Патент ссср 271413

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента «¹

Заявлено 22.1.1969 (№ 1298927;23-4) 1iл. 12р, 9

Приоритет 26.1.1968, соглас:0 заявке МПК С 07с1 8, поданной в Патентное Нс 70i!:5! 1 0 9А,6 ство Италии

Комитет по делам изобретоиий и открытий при Совета Министров

СССР . ДЕ, 547.783.07(088,8) Опубликовано 12.К.1970. Бюллетень М 1i опнса!II! 51 2.Х1 i. 1 9 . 0

Авторы изобретения

Иностранцы

Луиджи Бернарди, Роберто Де Кастиглионе и Онофрио Гоффредо

3 Ита 7!il ) Иностранная фирма

«Сосиете Фарвтацойтиче Италия» (Италия 3

Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЬ!Х ГИДАНТОИНЛ

СН вЂ” СН. !! ,т=сн С С тЧ02 б

Спосоо заключается в том, ITD соединение сбщей формулы

R !

HN — СН вЂ” COOR", Изобретение относится к области получения новых производных гидаптоина, которь3е могут найти применение в качестве физиологи icски активных веществ.

Предлагается способ получения произв:;дных гидантоина общей формулы

R"

l сн

Ц вЂ” 3Ч С= О !

О =с — м —.? . где К вЂ” водород или низший алкил;

R — водород; и R и R вместе могут образовывать цикл из чяти или шести атомов;

Х вЂ” группа ХНе или где R и Г имеют вышеуказанные значения, а R — алхил, одвсргают взаимодействию с н-HI Tðофенилхлорф0рмиаTо5м в инертном орган;I÷åcêîì растворителе при температуре оТ вЂ” — 20 до -+ 30 С. Полученный при этом продукт обрабатывают гидразингидратом при «ипя енин прсдпочтительчо в спиртовом растворе, и образовавшееся при этом производное

3-ампногидантоина выделяют обычным способом иi7!i переводят в соответствующее произ)Q в дное нитрофурфурплпдена путем взаимодействия с 5-питро-2-фурфуролом предпочтительно при нагревании до — 85 С и выделяют целевой продукт известными приемами.

15 П р» м е р 1. 3-(5-Нитрофурфурилиденамино)-гидантоин. Растворяют 41,25 г этилглицината в 100 сл абсолютного хлороформа: раствор охлаждают до — 15 С и добавляют li него каплями нри покачивании раствор 53,64 г

20 и-нитрофснилхлорформиата в 100 с.5н3 аосилютног0 хлороформа, причем температура должна быть — 5 С.

После выдерживан33я раствора при — 5 С в течение 2 час и при комнатной температуре в

25 течение ночи его фильтруют, разбавляют 70роформс i и промывают в холоде 0,5 н. хлорнстоводородной I IIc.T0T0!1!, а потом водой. Носле сушки чад сульфатом натрия растворитель выпаривают при пош3жснном давлении и кристаллизуют из эфира твердый остаток.

271413

10

Получается 43,62 г этил-и-нитрофенилоксикарбонилглицината, плавящегося при температуре 94 — 96 С. Перекристаллизованный из эфира продукт плавится при температуре 98—

100 С.

В течение 3 час кипятят раствор 10,56 г этил-и-нитрофенилоксикарбонилглицината и

1,97 сл 99 — 100%-ного гидрата гидразина в

100 см абсолютного этанола, а затем дают ему отстояться в течение ночи при 0 С. Осадок отфильтровывают, промывают этанолом, а затем эфиром. Получают 1,99 г 3-аминогидантоина, плавящегося,при 195 — 197 С. Взвесь из 1,15 г 3-аминогидантоина и 2,4 г 5-нитро2-фур фуролдиацетата в 140 см водного раствора, содержащего 8% уксусной кислоты и

12% концентрированной серной кислоты (по объему) и 14 сиз этанола, перемешивают в темноте в течение 30 мин в масляной ванне, предварительно нагретой до 85 С.

После охлаждения осадок фильтруют и моют этанолом, а затем эфиром. Получают 2,4 г

3-(5- нитрофурфурилиденамино) - гидантоина. плавящегося при 165 — 175 С (с разложением), взвешенного в 10 cnfn диметилформамида, который отделяют от нерастворимого остатка путем фильтрации.

Раствор разбавляют этанолом и, таким образом, получают осадок, взвешенный в 30 си кипящей уксусной кислоты, а затем его отфильтровывают в тепле от нерастворимого компонента.

Из тепловатого кислого раствора отделяют

1 г продукта, плавящегося при 220 — 221 С.

Пример 2. 1-Метил-3-(5-иитрофурфурилиденамино)-гидантоин. В 100 cni> абсолютного хлороформа растворяют 37,49 г этилсаркозината, охлаждают раствор до — 15 С и при покачивании добавляют раствор 32,25 г нитрофенилхлорформиата.

Действия, как в примере 1, получают путем кристаллизации смеси эфира и петролейного эфира 41,24 г этил-и-нитрофенилоксикарбонилсаркозината, плавящегося при 58 — 59 С.

В течение 8 час нагревают в вертикальном холодильнике раствор 36,85 г этил-и-нитрофенилоксикарбонилсаркозината в 300 слй абсолютного этанола и 6,4 см 99 — 100%-ного гидрата гидразина.

Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и маслянистый остаток трижды промывают кипящим эфиром путем декантации, а затем кристаллизуют из смеси этанола и эфира, Получают 10,2 г 1-метил-3-аминогидантоина, плавящегося при 93 — 95 С. Перекристаллизованный из смеси хлористого метилена и петролейного эфира продукт плавится при

94 — 96 С.

Взвесь 1,29 г 1-метил-3-аминогидантоина и

2,4 г 5-нитро-2-фурфуролдиацетата в 140 с,из водного раствора, содержащего 8% уксусной кислоты и 12% концентрированной серной кислсты (по объему) и 14 смз этанола пере15

55 мешивают (покачиванием) в течение 30 лия в темноте на масляной ванне, предварительно нагретой до 85 С.

После охлаждения осадок отфильтровывают, промывают этанолом, а затем эфиром.

Получают 1,48 г 1-метил-3-(5-нитрофурфурилиденамино) -гидантоина, плавящегося при

174 С.

После перекристаллизации из смеси диметилформамида и этанола продукт плавится при 175 С.

Пример 3. D,L,-2,4-Дикето-З-(5 -нитрофурфурилиденамино)-имидазо - (1,5-а)-пиперидин.

K р аствору 5,188 г Р,L-этилпипеколината в.

40 вл> абсолютного хлороформа добавляют при покачивании 3,235 г н-нитрофенилхлорформиата при — 5 С.

Спустя 40 мин при комнатной температуре, добавляют еще 3,235 г и-нитрофенилхлорформиата при — 5 С, а затем 4,58 сл триэтиламина. После этого раствору дают отстояться в течение 4 час при комнатной температуре, а затем промывают его 0,5 н. хлористоводородной кислотой, а готом водой. После сушки. над сульфатом натрия растворитель BbIIIBDHвают при пониженном давлении и кристаллизуют из этанола остаток. Получают 10 г этили-нитрофенилоксикарбонил -D,L-пипеколината, плавящегося при 80 — 82 С.

В течение 6 час нагревают в вертикальном холодильнике раствор 14,35 г этил-и-ннтрофенилоксикарбонил-Р,1-пипеколината в 32 си> абсолютного этанола и 32 сл> 98%-ного гидразин гидрата. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и остаток растворяют в хлороформе.

Отделяют фильтрацией из хлороформенного раствора оранжево-красный нерастворимый остаток и выпаривают растворитель.

Полученный в результате этого маслянистый остаток растворяют в 60 слИ воды, а затем нагревают раствор в течение 0,5 час в. вертикальном холодильнике.

После этого растворитель выпаривают при почиженном давлении и кристаллизуют остаток из смеси эфира с петролейным эфиром.

Получают 5,5 г D,1 -2,4-дикето-3-аминоимидазо- (1,5-а) -пиперидина, плавящегося при 98—

100 С.

Затем в течение 1 час взвесь смешивают в: темноте путем покачивания при 85 С, содержащую 1,40 г D,L-2,4-дикето-3-аминоимидазо(1,5-а) -пипередина и 2,0 г 5-нитро-2-фурфуролдиацетата в 140 смз водного раствора, содержащего 8% уксусной кислоты и 12% концентрированной серной кислоты (по объему).

После охлаждения отфильтровывают остаток, моют водой и рекристаллизуют из смеси метанола и воды (1: 1).

Получают 2 г D,1-дикето-3-(5 -нитрофурфурилиденамино) - нми газо - (1,5-а) пиперидина,. плавящегося при 169 — 170 С.

27141 3

Предмет изобретения

10 го

Составитель Филиппова

Редактор Т. Рыбалова Техред А. А. Камышиикова Корректор Т. А. Абрамова

Заказ 3880/ 19 Тираж 480 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Я-35, Раушская наб., д. 4, 5

Типография, пр. Сапунова, 2

П р и и е р 4. 1-Изопропил-3-(5-нитрофурфурилиденамино)-гидантоин. К раствору 7,25 . этил-N-изопропилглицината в 45 смз абсолютного хлороформа добавляют в два приема аналогично примеру 3 10,06 г и-нитрофенилхлорформиата и 6,94 смз триэтиламина. Действуя, как в предыдущем примере, получают

15 г этил — и-нитрофенилоксикарбонил-N-изопропилглицината.

B течение 6 час нагревают в вертикальном холодильнике раствор 3,1 г этил-п-нитрофенилоксикарбонил — N - изопропилглицината в

7,5 слгз абсолютного этанола и 7,5 слгв 98 0-ного гидразингидрата.

Действуя, как в примере 3, получают 1,1 г

1-изопропил-3-аминогидантоина в виде маслянистого остатка.

Взвесь 1,1 г 1-изопропил-3-аминогидантоина и 2,43 г 5-нитро-2-фурфуролдиацетата в 80 сдгв водного раствора, содержащего 8% уксусной кислоты и 12% концентрированной серной кислоты (по объему) и 8 слгв этанола, перемешивают покачиванием в течение 1 час в те:гноте при 85 С.

Действуя, как в примере 3, получают перекристаллизацией из смеси метанола с водой (1: 1) 1,6 г 1-изопропил-3- (5 -нитрофурфурилиденамино) -гидантоина, плавящегося при

180 †1 С.

Пример 5. Аналогично примеру 4 получают следующие продукты:

1-и - Пропил - 3-(5 -нитрофурфурилиденамино) -гидантоин; т. пл. 184 — 186 С.

1-втор-Бутил-3- (5 - нитрофурфурилиденамино)-гидантоин; т. пл. 156 †1 С.

1-Изобутил - 3- (5 - нитрофурфурилиденамино) -гидантоин; т. пл. 165 — 166 С.

1-трет-Бутил - 3- (5 -нитрофурфурилиденамино)-гидантоин; т. пл. 194 — 195 С.

1-и-Бутил - 3(5 -нитрофурфурилиденамино)гидантоин; т. пл. 134 — 135 С.

1. Способ получения производных гпдантоина общей формулы

5 где R — водород илп низший алкил;

à — водород; а R и R вместе могут образовывать цикл пз15 пяти или шести атомов;

Х вЂ” группа ХН или отлгичающийся тем. что соединение общей форхгулы

R R

1 l

NH — СН вЂ” COOR", где R и R имеют вышеуказанные значения, а

К" — алкил, подвергают взаимодействию сгг-нитрофенилхлорформиатом B инертном органическом растворителе при температуре от — 20 до -+ 30 С, образовавшийся продукт обрабатывают гидразингидратом при кипячении. и полученное при этом соединение либо отбирают, либо подвергают взаимодействию с

5-нитро-2-фурфуролом с последующим выделением целевого продукта обычным способом.

40 2. Способ по п. 1, от гичаюи ийся тем, что обработку 5-нитро-2-фурфуролом ведут при нагревании до 85 С.