Твердые препараты, содержащие тофоглифлозин, и способ их получения

Настоящее изобретение предлагает способ получения фармацевтической композиции, которая представляет собой таблетку и содержит кристаллическую форму моногидрата тофоглифлозина в качестве активного ингредиента. Способ включает смешение вспомогательного вещества и моногидрата тофоглифлозина для подготовки порошковой смеси и получение таблетки из порошковой смеси прямым прессованием. Вспомогательное вещество включает наполнитель, разрыхлитель и скользящее вещество. Кристаллическая форма моногидрата тофоглифлозина включает кристаллическую форму I, кристаллическую форму II или их смесь. Композиция практически не содержит силикат кальция. Предпочтительно, фармацевтическая композиция, которая представляет собой таблетку, полученную описанным способом, включает в качестве вспомогательных компонентов гидрат лактозы, кристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия и гидрогенизированное масло и/или стеарат магния. Таблетка моногидрата тофоглифлозина, полученная прямым прессованием, характеризуется улучшенными свойствами распадаемости и растворимости. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 4 ил., 17 табл., 12 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0001] Настоящее изобретение касается твердых препаратов, содержащих тофоглифлозин, то есть 1,1-ангидро-1-C-[5-(4-этилфенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-β-D-глюкопиранозу, представляющую собой производное спирокеталя, и способ получения препаратов.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] Производное спирокеталя, имеющее определенную структуру, было известно как полезное для предупреждения или лечения диабета (патентные документы 1 и 2). Например, WO 2006/080421 (патентный документ 1) описывает соединение, представленное следующей формулой (I), международное непатентованное название которого - тофоглифлозин (химическое название: 1,1-ангидро-1-C-[5-(4-этилфенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-β-D-глюкопираноза), и указывает, что соединение обладает превосходной ингибирующей активностью против SGLT2.

[0003] [Химическая формула 1]

(I)

[0004] Далее, WO 2009/154276 (патентный документ 2) описывает кристалл моногидрата, сокристалл с ацетатом натрия и сокристалл с ацетатом калия, соединения, представленного формулой (I). В документе также указано, что кристалл моногидрата (в дальнейшем именуемый кристаллическая форма I) имеет пики при углах дифракции (2θ) приблизительно 3,5°, 6,9°, 10,4°, 13,8°, 16,0°, 17,2°, 18,4°, 20,8°, 21,4° и 24,4° на порошковой рентгеновской дифрактограмме; сокристалл с ацетатом натрия имеет пики при углах дифракции (2θ) приблизительно 4,9°, 8,7°, 9,3°, 11,9°, 12,9°, 14,7°, 16,0°, 17,1°, 17,7°, 19,6°, 21,6° и 22,0° на порошковой рентгеновской дифрактограмме и сокристалл с ацетатом калия имеет пики при углах дифракции (2θ) приблизительно 5,0°, 10,0°, 10,4°, 12,4°, 14,5°, 15,1°, 19,0°, 20,1°, 21,4° и 25,2° на порошковой рентгеновской дифрактограмме.

[0005] Кроме того, WO 2012/115249 (патентный документ 3) описывает кристалл моногидрата соединения, представленного формулой (I), и кристалл моногидрата (в дальнейшем именуемый кристаллическая форма II) характеризуется наличием пиков при углах дифракции (2θ) приблизительно 4,0°, 7,5°, 10,8°, 12,7°, 14,0°, 14,7°, 18,0°, 18,8°, 19,5° и 22,7° на порошковой рентгеновской дифрактограмме. В документе также указано, что кристалл сольвата соединения, представленного формулой (I), со смесью ацетон-вода (в дальнейшем именуемый кристаллическая форма III) имеет пики при углах дифракции (2θ) приблизительно 11,0°, 12,3°, 19,2°, 20,2° и 21,6° на порошковой рентгеновской дифрактограмме.

[0006] Фармацевтический препарат, содержащий лекарственное средство с низкой температурой плавления, значительно ухудшается по качеству из-за плавления лекарственного средства во время хранения при высокой температуре, и это проблематично. В порошках или гранулах плавление лекарственного средства вызывает коагуляцию. В таблетках плавление лекарственного средства вызывает проблемы, такие как просачивание лекарственного средства, появление пятен или изменение в цвете при хранении и прилипание материала таблетки к таблетировочной машине при таблетировании (забивка). Для преодоления таких проблем JP 2006-160730 A (патентным документом 4) предложено получение гранул из смеси адсорбирующего носителя, такого как силикат кальция, соосажденные гидроксид магния-гидроксид алюминия или синтетический гидротальцид, с лекарственным средством, имеющим низкую температуру плавления, в качестве способа решения проблем, таких как просачивание вещества с низкой температурой плавления и коагуляция порошков и гранул, возникающие во время хранения при высокой температуре, а также дефекты таблетирования, такие как забивка. Кроме того, JP H10-287561 A описывает твердый препарат, полученный адсорбцией ибупрофена, имеющего низкую температуру плавления, на пористом носителе, таком как силикат кальция или неуплотненный кремниевый ангидрид.

[0007] JP S56-145214 A (патентный документ 6) описывает получение таблеток добавлением силикатов в качестве стабилизатора к веществу с низкой температурой плавления для повышения эвтектической точки и предупреждения плавления вещества, таким образом, уменьшения отклонения в содержании вещества с низкой температурой плавления от таблетки к таблетке и уменьшения изменений в свойствах, таких как растворимость и прочность. JP S63-243034 A (патентный документ 7) описывает твердый препарат, полученный смешением вещества, имеющего низкую температуру плавления, с силикатом кальция, который адсорбирует вещество, тем самым уменьшая забивку. JP 2000-239185 A (патентный документ 8) описывает фармацевтическую композицию, гранулированную с использованием неуплотненного кремниевого ангидрида для уменьшения, например, забивки и для влияния на стимулирующие компоненты (напр. горечь). JP 2005-104934 A (патентный документ 9) описывает композицию, полученную плавлением вещества, имеющего низкую температуру плавления, при первоначальным смешении его с силикатом кальция, с тем, чтобы предотвратить отклонение в содержании лекарственного вещества от таблетки к таблетке при таблетировании, вызываемое плавлением вещества с низкой температурой плавления, или предупредить увеличенное время распада (улучшить стабильность при хранении).

[0008] С производственной точки зрения таблетки в основном подразделяются на следующие группы: прессованные таблетки, которые изготавливают прессованием лекарственного препарата с приданием определенной формы, и литые таблетки, которые изготавливают увлажнением лекарственного препарата растворителем и формованием или литьем увлажненной смеси с приданием определенной формы. Производство прессованных таблеток является главным для всех лекарственных форм. Примеры типичных методов производства прессованных таблеток включают прямое прессование порошков (прямое прессование) и прессование с влажным гранулированием. Прямое прессование представляет собой способ, по которому смешивают лекарственное средство и вспомогательные вещества в форме порошков и смесь подвергают прямому прессованию в таблетки. Этот способ требует наименьшего количества стадий и экономичен, при том, что может вызвать проблемы, такие как неудовлетворительная прочность таблеток, порошковидная поверхность таблеток и отсутствие однородности состава от таблетки к таблетке или в каждой таблетке. Влажное гранулирование представляет собой способ, по которому лекарственное средство и вспомогательные вещества гранулируют методом увлажнения и гранулы прессуют в таблетки. Хотя этот способ требует многих стадий, он широко используется из-за множества преимуществ, которые он дает; например, лекарственное средство легко однородно распределить в таблетках, и покрытие поверхности плохо растворимого в воде лекарственного средства гидрофильным полимером (связывающим веществом) может улучшать растворимость и прочность таблеток, а также препятствовать появлению порошков на поверхностях таблеток (непатентный документ 1).

СПИСОК ПРОТИВОПОСТАВЛЕННЫХ МАТЕРИАЛОВ

ПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ

[0009]

Патентный документ 1: WO 2006/080421

Патентный документ 2: WO 2009/154276

Патентный документ 3: WO 2012/115249

Патентный документ 4: JP 2006-160730 A

Патентный документ 5: JP H10-287561 A

Патентный документ 6: JP S56-145214 A

Патентный документ 7: JP S63-243034 A

Патентный документ 8: JP 2000-239185 A

Патентный документ 9: JP 2005-104934 A

НЕПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ

[0010] Непатентный документ 1: Yamamoto, K, Editorial supervisor; "Basics of Science of Drug Formulation"; Elsevier Japan; December 5, 2008; pp 126-129

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ТЕХНИЧЕСКАЯ ПРОБЛЕМА

[0011] Ничего не сообщалось о твердых препаратах тофоглифлозина, представляющего собой соединение с низкой температурой плавления (кристаллическая форма I имеет температуру плавления около 71°C), которые могли бы применяться в качестве фармацевтических средств. К тому же, авторы настоящей заявки изучили производство твердых препаратов тофоглифлозина и обнаружили, что общепринятые методы производства и составы не дают твердых препаратов тофоглифлозина с удовлетворительными свойствами распадаемости и растворимости.

[0012] Исходя из вышесказанного, цель настоящего изобретения состоит в разработке твердых препаратов, содержащих тофоглифлозин, с улучшенными свойствами распадаемости и растворимости.

РЕШЕНИЕ ПРОБЛЕМЫ

[0013] Заявителями обнаружено, что смешение тофоглифлозина, по меньшей мере, с одним наполнителем, по меньшей мере, одним разрыхлителем и/или, по меньшей мере, одним скользящим веществом и затем таблетирование смеси прямым прессованием может давать таблетки с улучшенными свойствами распадаемости и растворимости. Кроме того заявители установили, что свойства распадаемости и растворимости могут быть улучшены доведением массовой доли силиката кальция до некоторого низкого уровня.

[0014] Настоящее изобретение достигнуто на основе таких результатов исследования и, конкретнее, настоящим изобретением предложено следующее [1]-[27].

[1] Фармацевтическая композиция, включающая тофоглифлозин в качестве активного ингредиента, где композиция представляет собой таблетку, полученную прямым прессованием порошковой смеси, по меньшей мере, одного вспомогательного вещества с тофоглифлозином, и вспомогательное вещество включает, по меньшей мере, один наполнитель.

[2] Фармацевтическая композиция по [1], где наполнитель выбирают из группы, состоящей из кукурузного крахмала, картофельного крахмала, пшеничного крахмала, рисового крахмала, частичного альфа-крахмала, альфа-крахмала, гидрата лактозы, фруктозы, глюкозы, маннита, безводного двухосновного фосфата кальция, кристаллической целлюлозы и осажденного карбоната кальция.

[3] Фармацевтическая композиция по [1] или [2], где вспомогательное вещество дополнительно включает, по меньшей мере, один разрыхлитель.

[4] Фармацевтическая композиция по [3], где разрыхлитель выбирают из группы, состоящей из крахмалгликолята натрия, карбоксиметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы кальция, карбоксиметилкрахмала натрия, кроскармеллозы натрия, кросповидона, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения и гидроксипропилкрахмала.

[5] Фармацевтическая композиция по любому из [1]-[4], где вспомогательное вещество дополнительно включает, по меньшей мере, одно скользящее вещество.

[6] Фармацевтическая композиция по [5], где скользящее вещество выбирают из группы, состоящей из стеарата магния, стеарата кальция, талька, сложного эфира сахарозы и жирной кислоты, стеарилфумарата натрия и гидрогенизированного масла.

[7] Фармацевтическая композиция по любому из [1]-[6], композиция практически не содержит силикат кальция.

[8] Фармацевтическая композиция по любому из [1]-[7], где тофоглифлозин состоит из кристаллической формы I, кристаллической формы II, кристаллической формы III, сокристалла с ацетатом натрия, сокристалла с ацетатом калия, аморфной формы или их смеси.

[9] Фармацевтическая композиция по [8], где тофоглифлозин состоит из кристаллической формы I, кристаллической формы II, аморфной формы или их смеси.

[10] Фармацевтическая композиция по любому из [1]-[9], где массовая доля активного ингредиента тофоглифлозина находится в диапазоне 2,5-40 мас. % по отношению к общей массе композиции.

[11] Фармацевтическая композиция по любому из [5]-[10], где скользящее вещество составляет менее 4,0 мас. % от общей массы композиции.

[12] Фармацевтическая композиция по любому из [3]-[11], где наполнитель составляет 20-80 мас. % от общей массы композиции и разрыхлитель составляет 1,0-4,0 мас. % от общей массы композиции.

[13] Фармацевтическая композиция по любому из [1]-[12], где вспомогательное вещество содержит наполнитель, разрыхлитель и скользящее вещество, наполнителем является гидрат лактозы и кристаллическая целлюлоза, разрыхлитель представляет собой кроскармеллозу натрия и скользящим веществом является гидрогенизированное масло, стеарат магния или их смесь.

[14] Способ производства фармацевтической композиции, которая представляет собой таблетку, включающую тофоглифлозин в качестве активного ингредиента, где способ включает:

смешение вспомогательного вещества и тофоглифлозина для подготовки порошковой смеси и

получение таблетки из порошковой смеси прямым прессованием,

где вспомогательное вещество включает, по меньшей мере, один наполнитель.

[15] Способ по [14], где наполнитель выбирают из группы, состоящей из кукурузного крахмала, картофельного крахмала, пшеничного крахмала, рисового крахмала, частичного альфа-крахмала, альфа-крахмала, гидрата лактозы, фруктозы, глюкозы, маннита, безводного двухосновного фосфата кальция, кристаллической целлюлозы и осажденного карбоната кальция.

[16] Способ по [14], где вспомогательное вещество дополнительно включает, по меньшей мере, один разрыхлитель.

[17] Способ по [16], где разрыхлитель выбирают из группы, состоящей из крахмалгликолята натрия, карбоксиметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза кальция, карбоксиметилкрахмал натрия, кроскармеллоза натрия, кросповидон, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения и гидроксипропилкрахмал.

[18] Способ по любому из [14]-[17], где вспомогательное вещество дополнительно включает, по меньшей мере, одно скользящее вещество.

[19] Способ по [18], где скользящее вещество выбирают из группы, состоящей из стеарата магния, стеарата кальция, талька, сложного эфира сахарозы и жирной кислоты, стеарилфумарата натрия и гидрогенизированного масла.

[20] Способ по любому из [14]-[19], где композиция практически не содержит силикат кальция.

[21] Способ по любому из [14]-[20], где тофоглифлозин включает кристаллическую форму I, кристаллическую форму II, кристаллическую форму III, сокристалл с ацетатом натрия, сокристалл с ацетатом калия, аморфную форму или их смесь.

[22] Способ по [21], где тофоглифлозин включает кристаллическую форму I, кристаллическую форму II, аморфную форму или их смесь.

[23] Способ по любому из [14]-[22], где массовая доля активного ингредиента тофоглифлозина находится в диапазоне 2,5-40 мас. % по отношению к общей массе композиции.

[24] Способ по любому из [18]-[23], где скользящее вещество составляет менее 4,0 мас. % от общей массы композиции.

[25] Способ по любому из [16]-[24], где наполнитель составляет 20-80 мас. % от общей массы композиции и разрыхлитель составляет 1,0-4,0 мас. % от общей массы композиции.

[26] Способ по любому из [14]-[25], где вспомогательное вещество включает гидрат лактозы, кристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия и гидрогенизированное масло и/или стеарат магния.

[27] Твердый препарат, включающий тофоглифлозин в качестве активного ингредиента, гидрат лактозы, кристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия и гидрогенизированное масло и/или стеарат магния.

[28] Твердый препарат по [27] с лекарственной формой, выбираемой из таблетки, капсулы или гранулы.

[0015] Специалисту в данной области техники должно быть понятно, что настоящее изобретение включает любой один или любую комбинацию двух или более вышеуказанных вариантов осуществления, если они технически не противоречат друг другу с учетом общих технических знаний специалиста в данной области.

ПОЛЕЗНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0016] В соответствии с настоящим изобретением предложены твердые препараты с улучшенными свойствами распадаемости и растворимости. Далее, изобретение представляет твердый препарат со свойствами распадаемости и растворимости, улучшенными путем доведения массовой доли силиката кальция, который представляет собой вспомогательное вещество твердого препарата, до низкого уровня. Применение способа по настоящему изобретению дает возможность обеспечить твердый препарат, позволяющий быстрое высвобождение лекарственного компонента.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0017] Фиг. 1 - диаграмма, показывающая соотношение между прочностью и временем растворения таблетки, содержащей 20 мас. % активного ингредиента гидрата тофоглифлозин (кристаллическая форма I) для случая, когда таблетку изготавливают прямым прессованием, и случая, когда таблетку изготавливают влажным гранулированием (пример испытания 2).

Используя значения функции f2, полученные в примере испытания 8, выполняют факторный анализ, применяя инженерию качества (метод Taguchi, L18). Фиг. 2 - диаграмма причинно-следственных связей, которая использует уровни состояний (состояние состава), приведенные в таблице 6.

Фиг. 3 - диаграмма, показывающая соотношение между временем распада и давлением прессования для каждого исходного продукта и продукта ускоренной деградации таблеток, содержащих 40 мас. % активного ингредиента гидрата тофоглифлозина (кристаллическая форма I), полученных прямым прессованием (пример испытания 1).

Фиг. 4 - диаграмма, показывающая соотношение между временем распада и давлением прессования для каждого исходного продукта и продукта ускоренной деградации таблеток, содержащих 40 мас. % активного ингредиента гидрата тофоглифлозина (кристаллическая форма I), изготовленных влажным гранулированием (пример испытания 1).

ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

[0018] Настоящее изобретение касается фармацевтической композиции, включающей тофоглифлозин в качестве активного ингредиента, композиция, представляющая собой таблетку, получена прямым прессованием порошковой смеси, по меньшей мере, одного вспомогательного вещества с тофоглифлозином, вспомогательное вещество включает, по меньшей мере, один наполнитель. Далее, настоящее изобретение касается способа получения композиции.

[0019] Термин "тофоглифлозин", как используется в настоящем изобретении, означает соединение, имеющее химическое название 1,1-ангидро-1-C-[5-(4-этилфенил)метил-2-(гидроксиметил)фенил]-β-D-глюкопираноза и представленное формулой (I).

[0020] [Химическая формула 2]

(I)

[0021] "Наполнитель", как используется в настоящем изобретении, в качестве примеров представлен сахаридами (напр. лактозой, гидратом лактозы, фруктозой, глюкозой), сахарными спиртами (напр. маннитом), крахмалами (напр. кукурузным крахмалом, картофельным крахмалом, пшеничным крахмалом, рисовым крахмалом, частичным альфа-крахмалом, альфа-крахмалом), целлюлозами (напр. кристаллической целлюлозой) и неорганическими солями (напр. силикатом кальция, безводным двухосновным фосфатом кальция, осажденным карбонатом кальция), конкретнее, кукурузным крахмалом, картофельным крахмалом, пшеничным крахмалом, рисовым крахмалом, частичным альфа-крахмалом, альфа-крахмалом, гидратом лактозы, фруктозой, глюкозой, маннитом, безводным двухосновным фосфатом кальция, кристаллической целлюлозой и осажденным карбонатом кальция, и более предпочтительно, лактозой и кристаллической целлюлозой.

[0022] "Разрыхлитель", как используется в настоящем изобретении, в качестве примеров представлен крахмалом, гликолятом натрия, карбоксиметилцеллюлозой, карбоксиметилцеллюлозой кальция, карбоксиметилкрахмалом натрия, кроскармеллозой натрия, кросповидоном, гидроксипропилцеллюлозой с низкой степенью замещения и гидроксипропилкрахмалом. Более предпочтительно такой разрыхлитель представляет собой, например кроскармеллозу натрия.

[0023] "Скользящее вещество", как используется в настоящем изобретении, в качестве примеров представлено стеаратом магния, стеаратом кальция, тальком, сложным эфиром сахарозы и жирной кислоты, стеарилфумаратом натрия и гидрогенизированным маслом. Более предпочтительно такое скользящее вещество представляет собой, например стеарат магния или гидрогенизированное масло.

[0024] В дополнение к вышеупомянутым ингредиентам твердый препарат по настоящему изобретению может содержать обычно используемые агенты, такие как связывающие вещества, смазывающие и окрашивающие вещества или вкусовые добавки, а также может содержать, при необходимости, стабилизаторы, эмульгаторы, вызывающие абсорбцию вещества, поверхностно-активные вещества, модификаторы pH, антисептики, антиоксиданты или тому подобное. Твердые препараты могут быть сформулированы объединением ингредиентов, обычно используемых в качестве сырья для твердых препаратов.

[0025] Подразумевается, что "вспомогательное вещество", как используется в настоящем изобретении, означает ингредиенты, обычно применяемые в качестве сырья для твердых препаратов, примеры которых могут включать наполнители, разрыхлители, скользящие вещества, связывающие вещества, смазывающие и окрашивающие вещества, вкусовые добавки, стабилизаторы, эмульгаторы, вызывающие абсорбцию вещества, поверхностно-активные вещества, модификаторы pH, антисептики и антиоксиданты.

[0026] "Твердый препарат", как используется здесь, означает лекарственные формы, такие как таблетки, порошки, тонкодисперсные гранулы, гранулы, покрытые оболочкой таблетки, капсулы, сухие сиропы, пастилки, суппозитории. Лекарственная форма означает саму форму конечного фармацевтического продукта или тому подобного. Лекарственная форма твердого препарата по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой капсулы, таблетки или гранулы и более предпочтительно, капсулы или таблетки, но другие формы могут быть использованы, если они содержат ингредиенты, обычно используемые в области технологии приготовления лекарственных средств, и имеют типичные формы и размеры.

[0027] Регулирование прочности таблеток возможно, например, в зависимости от типа вспомогательных веществ, применяемых в изготовлении таблеток, или давлений прессования. Давление прессования, используемое при формовании фармацевтической композиции по настоящему изобретению, находится в диапазоне, например, от 5 до 20 кН, конкретнее, от 6,5 до 18,5 кН и, еще точнее, от 8 до 12 кН. Далее, прочность таблетки фармацевтической композиции по настоящему изобретению находится в диапазоне, например, от 20 до 200 Н, конкретнее, от 30 до 150 Н и, еще точнее, от 50 до 100 Н.

[0028] В композиции можно использовать окрашивающие вещества, которые разрешены для добавления в лекарственные препараты. Используемые вкусовые добавки могут включать какао-порошок, ментол, ароматический порошок, мятное масло, борнейскую камфору и коричный порошок.

[0029] Конечно, такие таблетки или гранулы могут быть покрыты сахарной оболочкой или другой подходящей оболочкой, в зависимости от конкретного случая. Кроме того, при изготовлении жидкого препарата, такого как сироп или препарат для инъекции, при составлении препарата к соединению по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли добавляют такие вещества, как модификатор pH, растворитель и регулирующее тоничность вещество плюс агенты, такие как солюбилизатор и стабилизатор, в зависимости от конкретного случая.

[0030] "Кристаллическая форма I", как используется в настоящем изобретении, означает кристалл моногидрата соединения, представленного формулой (I). Кристалл моногидрата, как указано, имеет пики при углах дифракции (2θ) приблизительно 3,5°, 6,9°, 10,4°, 13,8°, 16,0°, 17,2°, 18,4°, 20,8°, 21,4° и 24,4° на порошковой рентгеновской дифрактограмме (патентный документ 2).

[0031] "Кристаллическая форма II", как используется в настоящем изобретении, означает кристалл моногидрата соединения, представленного формулой (I). Обнаружено, что кристалл моногидрата характеризуется наличием пиков при углах дифракции (2θ) приблизительно 4,0°, 7,5°, 10,8°, 12,7°, 14,0°, 14,7°, 18,0°, 18,8°, 19,5° и 22,7° на порошковой рентгеновской дифрактограмме (патентный документ 3).

[0032] "Кристаллическая форма III", как используется в настоящем изобретении, означает кристалл сольвата соединения, представленного формулой (I), со смесью ацетон-вода. Обнаружено, что кристалл сольвата со смесью ацетон-вода имеет пики при углах дифракции (2θ) приблизительно 11,0°, 12,3°, 19,2°, 20,2° и 21,6° на порошковой рентгеновской дифрактограмме (патентный документ 3).

[0033] "Сокристалл с ацетатом натрия", как используется в настоящем изобретении, означает сокристалл соединения, представленного формулой (I), с ацетатом натрия. Обнаружено, что сокристалл с ацетатом натрия имеет пики при углах дифракции (2θ) приблизительно 4,9°, 8,7°, 9,3°, 11,9°, 12,9°, 14,7°, 16,0°, 17,1°, 17,7°, 19,6°, 21,6° и 22,0° на порошковой рентгеновской дифрактограмме (патентный документ 2).

[0034] "Сокристалл с ацетатом калия", как используется в настоящем изобретении, означает сокристалл соединения, представленного формулой (I), с ацетатом калия. Обнаружено, что сокристалл с ацетатом калия имеет пики при углах дифракции (2θ) приблизительно 5,0°, 10,0°, 10,4°, 12,4°, 14,5°, 15,1°, 19,0°, 20,1°, 21,4° и 25,2° на порошковой рентгеновской дифрактограмме (патентный документ 2).

[0035] Предпочтительно тофоглифлозин, используемый в твердом препарате по настоящему изобретению, выбирают из группы, состоящей из кристаллической формы I, кристаллической формы II, кристаллической формы III, сокристалла с ацетатом натрия, a сокристалла с ацетатом калия, аморфной формы или их смеси. Более предпочтительно тофоглифлозин, используемый в твердом препарате по настоящему изобретению, выбирают из группы, состоящей из кристаллической формы I, кристаллической формы II, аморфной формы или их смеси. Еще предпочтительней тофоглифлозин, используемый в твердом препарате, представляет собой кристаллическую форму I. Соотношения кристаллических форм, содержащихся в тофоглифлозине, могут быть определены с применением NRI-измерения, ЯМР твердого тела, метода порошковой рентгеновской дифракции, рамановской спектрометрией или тому подобным.

[0036] Твердый препарат по настоящему изобретению изготавливают смешением не только тофоглифлозина и, по меньшей мере, одного наполнителя, но также, по меньшей мере, одного разрыхлителя и/или, по меньшей мере, одного скользящего вещества, и затем прямым прессованием смеси. Далее настоящее изобретение касается способа производства твердого препарата, который содержит тофоглифлозин, по меньшей мере, один наполнитель и, по меньшей мере, один разрыхлитель и/или, по меньшей мере, одно скользящее вещество и который формуют прямым прессованием.

[0037] "Прямое прессование", как используется в настоящем изобретении, означает способ, которым активный ингредиент и вспомогательные вещества в порошковой форме смешивают, и смесь непосредственно прессуют в таблетки. "Влажное гранулирование" означает способ, по которому лекарственное средство и вспомогательные вещества гранулируют влажным методом и гранулы прессуют в таблетки. "Влажный метод" означает способ получения гранулированной массы смешением лекарственного средства и вспомогательного вещества и затем напылением воды непосредственно на порошковую смесь или наложением водного раствора в пастообразной форме, в котором растворено или диспергировано связывающее вещество, на порошковую смесь.

[0038] Давление прессования, используемое при изготовлении таблеток, можно регулировать в зависимости от ингредиентов или требуемой прочности таблетки. Прочность таблеток можно регулировать в зависимости, например, от типа вспомогательного вещества, используемого при получении таблетки, или от давления прессования. Давление прессования, используемое при формовании фармацевтической композиции по настоящему изобретению, находится в диапазоне, например, от 5 до 20 кН, конкретнее, от 6,5 до 18,5 кН и, еще точнее, от 8 до 12 кН. Далее, прочность таблеток фармацевтической композиции по настоящему изобретению находится в диапазоне, например, от 20 до 200 Н, конкретнее, от 30 до 150 Н и, еще точнее, от 50 до 100 Н.

[0039] Доза твердого препарата по настоящему изобретению может быть выбрана с учетом уровня симптома, возраста, пола, массы тела, способа введения, типа соли, специфического типа заболевания и тому подобного.

[0040] "Практически не содержит силикат кальция", как используется в настоящем изобретении, означает, что твердый препарат изготовлен прямым прессованием так, что массовая доля силиката кальция в препарате предпочтительно составляет менее 2,5% или менее 2,0%, более предпочтительно, менее 1,75%, менее 1,5%, менее 1,25%, менее 1,0% или менее 0,75%.

[0041] В неограничивающем варианте осуществления настоящего изобретения предпочтительно, но не в порядке ограничения, этот твердый препарат практически не содержит не только силикат кальция, но также неуплотненный кремниевый ангидрид, гидратированный диоксид кремния, силикат кальция, соосажденные гидроксид магния-гидроксид алюминия, синтетический силикат алюминия, синтетический гидротальцид или алюмометасиликат магния.

[0042] "Массовая доля", как используется в настоящем изобретении, означает долю, которую сопоставляет массу активного ингредиента или вспомогательного вещества с общей массой фармацевтического препарата.

[0043] В варианте осуществления настоящего изобретения массовая доля тофоглифлозина в твердом препарате предпочтительно, но не в порядке ограничения, находится в диапазоне 1,0 мас. %-80 мас. %, 1,0 мас. %-70 мас. %, 1,0 мас. %-60 мас. %, 1,0 мас. %-50 мас. %, 2,5 мас. %-40 мас. %, 10 мас. %-40 мас. % или 20 мас. %-40 мас. %. Препарат может быть изготовлен с применением гидрата тофоглифлозина, и в этом случае массовую долю тофоглифлозина вычисляют исходя из массы тофоглифлозина, содержащегося в гидрате.

[0044] С точки зрения предупреждения дефектов таблетирования массовая доля тофоглифлозина в твердом препарате предпочтительно, но не в порядке ограничения, составляет 60 мас. % или менее, 50 мас. % или менее, 40 мас. % или менее, 30 мас. % или менее, или 20 мас. % или менее. При этом доля предпочтительно, но не в порядке ограничения, составляет 1,0 мас. % или более, 2,5 мас. % или более, или 5,0 мас. % или более.

[0045] В варианте осуществления настоящего изобретения массовая доля наполнителя в твердом препарате предпочтительно, но не в порядке ограничения, находится в диапазоне 5,0 мас. %-95 мас. %, 10 мас. %-90 мас. %, 15 мас. %-85 мас. % или 20 мас. %-80 мас. %.

[0046] В варианте осуществления настоящего изобретения общая массовая доля гидрата лактозы и кристаллической целлюлозы в твердом препарате предпочтительно, но не в порядке ограничения, находится в диапазоне 5,0 мас. %-95 мас. %, 10 мас. %-90 мас. %, 15 мас. %-85 мас. % или 20 мас. %-80 мас. %.

[0047] В варианте осуществления настоящего изобретения массовая доля разрыхлителя в твердом препарате предпочтительно, но не в порядке ограничения, составляет 50 мас. % или менее, 30 мас. % или менее, 20 мас. % или менее, 10 мас. % или менее, 8,0 мас. % или менее, 6,0 мас. % или менее, 4,0 мас. % или менее, 2,0 мас. % или менее или 1,0 мас. % или менее.

[0048] В варианте осуществления настоящего изобретения массовая доля кроскармеллозы в твердом препарате предпочтительно, но не в порядке ограничения, составляет 10 мас. % или менее, 8,0 мас. % или менее, 6,0 мас. % или менее, 4,0 мас. % или менее, 2,0 мас. % или менее, или 1,0 мас. % или менее. При этом доля предпочтительно, но не в порядке ограничения, составляет не менее 0,1 мас. % или не менее 0,5 мас. %.

[0049] В варианте осуществления настоящего изобретения массовая доля скользящего вещества в твердом препарате предпочтительно, но не в порядке ограничения, составляет менее 20 мас. %, менее 10 мас. %, менее 8,0 мас. %, менее 6,0 мас. %, менее 5,0 мас. %, менее 4,0 мас. %, менее 3,0 мас. % или менее 2,0 мас. %. При этом доля предпочтительно, но не в порядке ограничения, составляет не менее 0,1 мас. %, не менее 0,5 мас. % или не менее 1,0 мас. %.

[0050] В варианте осуществления настоящего изобретения общая массовая доля гидрогенизированного масла и стеарата магния в твердом препарат предпочтительно, но не в порядке ограничения, составляет менее 10 мас. %, менее 8,0 мас. %, менее 6,0 мас. %, менее 5,0 мас. %, менее 4,5 мас. %, менее 4,0 мас. %, менее 3,5 мас. %, менее 3,0 мас. % или менее 2,5 мас. %. При этом доля предпочтительно, но не в порядке ограничения, составляет не менее 0,1 мас. %, не менее 0,5 мас. %, не менее 1,0 мас. % или не менее 1,5 мас. %.

[0051] Неограничивающий вариант осуществления настоящего изобретения касается таблетки, которая содержит активный ингредиент тофоглифлозин в массовой доле 20%, гидрат лактозы в массовой доле 55%, кристаллическую целлюлозу в массовой доле 20%, кроскармеллозу натрия в массовой доле 2% и гидрогенизированное масло и стеарат магния в общей массовой доле 3%.

[0052] Когда термин "и/или" используется в описании в контексте выражения комбинации вспомогательных веществ, термин означает любую возможную комбинацию из "и" и "или". Конкретнее, например, выражение "наполнители, разрыхлители и/или скользящие вещества" означает следующие вариации вспомогательных веществ: (a) наполнители, (b) разрыхлители, (c) скользящие вещества, (d) наполнители и разрыхлители, (e) наполнители и скользящие вещества, (f) разрыхлители и скользящие вещества и (g) наполнители, разрыхлители и скользящие вещества.

[0053] Специалисту в данной области понятно, что настоящее изобретение включает любой один или любую комбинацию двух или более вышеуказанных вариантов осуществления, если они технически не противоречат друг другу с учетом общих технических знаний специалиста в данной области.

[0054] Упоминаемые документы предшествующего уровня техники полностью включены здесь в качестве ссылок.

ПРИМЕРЫ

[0055] Пример сравнения 1 (влажное гранулирование, концентрация гидрата тофоглифлозина=40%)

В соответствии с составом и количествами, приведенными в таблице 1, гидрат тофоглифлозина (кристаллическая форма I), гидрат лактозы, кристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения и гидроксипропилцеллюлозу смешивают в достаточной мере в ступке и затем к смеси добавляют 3,5 г очищенной воды для получения влажных гранул. Гранулы пропускают через сито с ячейкой 710 мкм и затем сушат в сушильном шкафу при температуре 50°C в течение 4 часов. После чего высушенные гранулы смешивают со стеаратом магния в полиэтиленовом пакете. Полученную в результате смесь прессуют, используя таблетирующее устройство, при каждом из давлений прессования, равном 500 кгс, 1000 кгс, 1500 кгс и 2000 кгс, формируя плоские таблетки (диаметр: 7,5 мм, масса таблетки: 200 мг). Забивка наблюдается при давлениях прессования 500 кгс и 1000 кгс. Незначительная забивка наблюдается при давлениях прессования 1500 кгс и 2000 кгс.

[0056] [Таблица 1]

Таблица 1 Состав и количество
Сырье	Состав (%)	Количество (г)
Гидрат тофоглифлозина (кристаллическая форма I)	40,0	8,0
Гидрат лактозы	34,0	6,8
Кристаллическая целлюлоза	15,0	3,0
Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения	7,5	1,5
Гидроксипропилцеллюлоза	3,0	0,6
Стеарат магния	0,5	0,1
Всего	100,0	20,0

[0057] Пример 1 (прямое прессование, концентрация гидрата тофоглифлозина=40%)

В соответствии с составом и количествами, приведенными в таблице 2, гидрат тофоглифлозина (кристаллическая форма I), гидрат лактозы, кристаллическую целлюлозу и гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения смешивают в достаточной мере в V-образном смесителе и добавляют стеарат магния, и вновь смешивают, получая порошковую смесь. Порошковую смесь прессуют, используя таблетирующее устройство, при каждом из давлений прессования, равном 500 кгс, 1000 кгс, 1500 кгс и 2000 кгс, формируя плоские таблетки (диаметр: 7,5 мм, масса таблетки: 200 мг). Забивка наблюдается при каждом давлении.

[0058] [Таблица 2]

Таблица 2 Состав и количества
Сырье	Состав (%)	Количество (г)
Гидрат тофоглифлозина (кристаллическая форма I)	40,0	8,0
Гидрат лактозы	27,5	5,5
Кристаллическая целлюлоза	25,0	5,0
Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения	6,5	1,3
Стеарат магния	1,0	0,2
Всего	100,0	20,0

[0059] Пример испытания 1 (результаты испытания на распадаемость и измерения прочности таблеток по примеру сравнения 1 и примеру 1)

Испытание на распадаемость и измерение прочности таблеток выполняют на таблетках, полученных в примере сравнения 1 и примере 1. В таблице 3 приведены результаты. Между двумя примерами не наблюдается почти никакого различия в прочности таблеток. Однако время распада в примере сравнения 1 составляет 14,5-20,6 минут, в то время как в примере 1 указанное время составляет 5,2-9,6 минут. Результаты подтверждают, что при изготовлении твердых лекарственных препаратов, содержащих 40 мас. % гидрата тофоглифлозина (кристаллическая форма I), таблетка, изготовленная прямым прессованием, имеет более короткое время распада, чем таблетка, изготовленная влажным гранулированием, хотя они имеют одинаковый уровень прочности таблеток.

[0060] [Таблица 3-1]

Таблица 3-1 Результаты испытания на распадаемость (таблетка без оболочки)
Давление прессования (кгс)	Время распада (мин)
Сравнительный 1	Пример 1
500	14,5 ± 0,3	5,2 ± 0,2
1000	19,1 ± 0,8	9,3 ± 0,3
1500	18,7 ± 1,0	9,2 ± 0,4
2000	20,6 ± 0,9	9,6 ± 0,2
*1: n=3, численная величина после "±" означает стандартное отклонение.

[0061] [Таблица 3-2]

Таблица 3-2 Результаты испытания на прочность таблеток (таблетка без оболочки)
Давление прессования (кгс)	Прочность таблеток (Н)
Сравнительный 1	Пример 1
500	136,3 ± 2,5	122,0 ± 2,0
1000	146,7 ± 4,7	141,0 ± 3,0
1500	135,7 ± 4,9	149,3 ±2,1
2000	146,0 ± 6,6	142,7 ± 3,1
*2: n=3, численная величина после "±" означает стандартное отклонение.

[0062] Для оценки влияния условий ускоренной деградации (жестких условий) на таблетки, полученные в примере сравнения 1 и примере 1, испытание на распадаемость выполняют на образцах, полученных хранением таблеток в течение 4 часов при 40°C-75% RH и затем еще в течение 2 часов при 60°C. Результаты приведены в таблицах 3-3, 3-4 и на Фиг. 3 и 4. Результаты показывают, что время распада продуктов ускоренной деградации, видимо, возрастает как для примера сравнения 1, так и примера 1. Лекарственное вещество представляет собой соединение с низкой температурой плавления, и поэтому был сделан вывод, что часть лекарственного вещества в таблетке расплавилась при хранении даже при температуре, не превышающей температуру плавления вещества, что привело к замедлению распада.

[0063] [Таблица 3-3]

Таблица 3-3 Результаты испытания на распадаемость (исходные)
Давление прессования (кгс)	Время распада (мин)
Сравнительный 1	Пример 1
500	14,5 ± 0,3	5,2 ± 0,2
1000	19,1 ± 0,8	9,3 ± 0,3
1500	18,7 ± 1,0	9,2 ± 0,4
2000	20,6 ± 0,9	9,6 ± 0,2
*1: n=3, численная величина после "±" означает стандартное отклонение.

[0064] [Таблица 3-4]

Таблица 3-4 Результаты испытания на распадаемость (ускоренная деградация)
Давление прессования (кгс)	Время распада (мин)
Сравнительный 1	Пример 1
500	19,9 ± 1,6	6,6 ± 0,5
1000	27,2 ± 1,7	12,8 ± 0,4
1500	28,8 ± 1,6	13,2 ± 0,4
2000	27,6 ± 2,7	14,1 ± 0,5
*2: n=3, численная величина после "±" означает стандартное отклонение.

[0065] Сравнительный Пример 2 (влажное гранулирование, тофоглифлозин гидрат концентрация=20%)

В соответствии с составом и количествами, приведенными в таблице 4, гидрат тофоглифлозина (кристаллическая форма I), гидрат лактозы, кристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения и гидроксипропилцеллюлозу смешивают в достаточной мере в ступке и затем к смеси добавляют 5,0 г очищенной воды для получения влажных гранул. Гранулы пропускают через сито с ячейкой 710 мкм и затем сушат в сушильном шкафу при температуре 50°C в течение 4 часов. После чего высушенные гранулы смешивают со стеаратом магния в полиэтиленовом пакете. Полученную в результате смесь прессуют, используя таблетирующее устройство, при каждом из давлений прессования, равном 300 кгс, 500 кгс, 1000 кгс и 1500 кгс, формируя плоские таблетки (диаметр: 7,5 мм, масса таблетки: 200 мг). При любом давлении прессования забивка не наблюдается.

[0066] [Таблица 4]

Таблица 4 Состав и количество
Сырье	Состав (%)	Количество (г)
Гидрат тофоглифлозина (кристаллическая форма I)	20,0	4,0
Гидрат лактозы	54,0	10,8
Кристаллическая целлюлоза	15,0	3,0
Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения	7,5	1,5
Гидроксипропилцеллюлоза	3,0	0,6
Стеарат магния	0,5	0,1
Всего	100,0	20,0

[0067] Пример 2 (прямое прессование, концентрация гидрата тофоглифлозина=20%)

В соответствии с составом и количествами, приведенными в таблице 5, гидрат тофоглифлозина (кристаллическая форма I), гидрат лактозы, кристаллическую целлюлозу и гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения смешивают в достаточной мере в V-образном смесителе и добавляют стеарат магния, и вновь смешивают, получая порошковую смесь. Порошковую смесь прессуют, используя таблетирующее устройство, при каждом из давлений прессования, равном 500 кгс, 1000 кгс и 1500 кгс, формируя плоские таблетки (диаметр: 7,5 мм, масса таблетки: 200 мг). При любом давлении прессования забивка не наблюдается.

[0068] [Таблица 5]

Таблица 5 Состав и количество
Сырье	Состав (%)	Количество (г)
Гидрат тофоглифлозина (кристаллическая форма I)	20,0	4,0
Гидрат лактозы	47,5	9,5
Кристаллическая целлюлоза	25,0	5,0
Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения	6,5	1,3
Стеарат магния	1,0	0,2
Всего	100,0	20,0

[0069] Пример испытания 2 (результаты испытания на распадаемость и измерения прочности таблеток по примеру сравнения 2 и примеру 2)

Испытание на распадаемость и измерение прочности таблеток выполняют на таблетках, полученных в примере сравнения 2 и примере 2. В таблице 6 приведены результаты. Время распада находится в диапазоне от 1,5 до 17,5 минут в сравнительном примере 2, в то время как в примере 2 указанное время находится в диапазоне от 0,7 до 2,7 минут. Прочность таблеток находится в диапазоне от 81,7 до 190,7 Н в сравнительном примере 2, тогда как в примере 2 она находится в диапазоне от 94,4 до 136,3 Н. Поскольку два примера различаются по прочности таблеток, сопоставляют соотношение прочности и времени распада для двух способов получения. Данные приведены на Фиг. 1. Результат подтверждает, что при одной и той же прочности время распада таблетки, изготовленной прямым прессованием, значительно короче, чем таблетки, изготовленной влажным гранулированием.

[0070] [Таблица 6-1]

Таблица 6-1 Результаты испытания на распадаемость (таблетка без оболочки)
Давление прессования (кгс)	Время распада (мин)
Сравнительный 2	Пример 2
300	1,5 ± 0,1	не выполнено
500	3,9 ± 0,3	0,7 ± 0,0
1000	9,4 ± 0,1	2,1 ± 0,0
1500	17,5 ± 1,0	2,7 ± 0,0
*1: n=3, численная величина после "±" означает стандартное отклонение.

[0071] [Таблица 6-2]

Таблица 6-2 Результаты испытания на прочность таблеток (таблетка без оболочки)
Давление прессования (кгс)	Прочность таблеток (Н)
Сравнительный 2	Пример 2
300	81,7 ± 5,9	не выполнено
500	120,7 ± 7,1	94,4 ± 3,1
1000	179,0 ± 1,7	123,7 ± 7,6
1500	190,7 ± 6,1	136,3 ± 1,5
*2: n=3, численная величина после "±" означает стандартное отклонение.

[0072] Примеры 3-9 (прямое прессование: исследование влияний состава, концентрация лекарственного вещества=20%)

В составах варьируют количества разрыхлителей и скользящих веществ, которые, как общеизвестно, влияют на свойства фармацевтических препаратов, чтобы оценить влияния на время распада. В следующих примерах лекарственные препараты получают, регулируя количество гидрата тофоглифлозина (кристаллическая форма I) так, что активный ингредиент тофоглифлозин содержится в количестве, указанном в таблице. В способе увеличение массовой доли гидрата тофоглифлозина из-за гидратной воды контролируют доведением массовой доли гидрата лактозы до такой величины, чтобы общая массовая доля составляла 100%.

[0073] В соответствии с составом и количествами, приведенными в таблице 7, гидрат тофоглифлозина (кристаллическая форма I), гидрат лактозы, кристаллическую целлюлозу и кроскармеллозу натрия смешивают в достаточной мере в смесителе с вращающимся барабаном и затем добавляют гидрогенизированное масло и стеарат магния, и вновь смешивают, получая порошковую смесь. Порошковую смесь прессуют, используя роторный таблеточный пресс, при каждом из давлений прессования, равном 6 кН, 8 кН, 10 кН, 12 кН и 14 кН, формируя R-таблетки (диаметр: 6,0 мм, масса таблетки: 100 мг). Дефекты, такие как забивка и порошковидная поверхность таблеток, не наблюдаются ни при каком давлении.

[0074] [Таблица 7-1]

Таблица 7-1 Состав
Ингредиенты	Пример 3	Пример 4	Пример 5	Пример 6	Пример 7	Пример 8	Пример 9
Тофоглифло-зин	20,0	20,0	20,0	20,0	20,0	20,0	20,0
Гидрат лактозы (наполни-тель)	55,0	56,0	53,0	56,0	54,0	56,5	52,5
Кристалли-ческая целлюлоза (наполни-тель)	20,0	20,0	20,0	20,0	20,0	20,0	20,0
Кроскармел-лоза натрия (разрыхли-тель)	2,0	1,0	4,0	2,0	2,0	2,0	2,0
Гидрогени-зированное масло	1,5	1,5	1,5	1,5	1,5	0,0	4,0
Стеарат магния (скользящее вещество)	1,5	1,5	1,5	0,5	2,5	1,5	1,5
Всего (%)	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0

[0075] [Таблица 7-2]

Таблица 7-2 Количество
Ингредиенты	Приме р 3	Пример 4	Пример 5	Пример 6	Пример 7	Пример 8	Пример 9
Тофоглифло-зин	1,000	1,000	1,000	1,000	1,000	1,000	1,000
Гидрат лактозы (наполни-тель)	2,750	2,800	2,650	2,800	2,700	2,825	2,625
Кристалли-ческая целлюлоза (наполни-тель)	1,000	1,000	1,000	1,000	1,000	1,000	1,000
Кроскармел-лоза натрия (разрыхли-тель)	0,100	0,050	0,200	0,100	0,100	0,100	0,100
Гидрогени-зированное масло	0,075	0,075	0,075	0,025	0,125	0,075	0,075
Стеарат магния (скользящее вещество)	0,075	0,075	0,075	0,5	2,5	1,5	1,5
Всего (кг)	5,000	5,000	5,000	5,000	5,000	5,000	5,000

[0076] Пример испытания 3 (результаты испытания на распадаемость и измерения прочности таблеток по примерам 3-9)

Испытание на распадаемость и измерение прочности таблеток выполняют на таблетках, полученных в примерах 3-9. Результаты приведены в таблице 8. По прочности никаких больших различий между таблетками не наблюдается, несмотря на различие в составе. В любом из примеров время распада в пределах 5 минут, это подтверждает, что таблетки распадаются быстро. В частности, замечено, что таблетки, изготовленные с составом, в котором общая массовая доля скользящих веществ, а именно, гидрогенизированного масла и стеарата магния, менее 4,0% (примеры 3, 4, 5, 6 и 8) распадаются быстрее, чем таблетки с составом, в котором общая массовая доля скользящих веществ равна 4,0% или больше (примеры 7 и 9), хотя у первых выше прочность таблеток, чем у вторых.

[0077] Таблица 8-1

Таблица 8-1 Результаты испытания на распадаемость (таблетка без оболочки)
Давление прессования	Пример 3	Пример 4	Пример 5	Пример 6	Пример 7	Пример 8	Пример 9
6 кН	1,5 ± 0,1	2,1 ± 0,1	2,2 ± 0,1	1,6 ± 0,0	2,4 ± 0,2	1,7 ± 0,1	3,0 ± 0,1
8 кН	1,9± 0,1	2,5± 0,2	2,7± 0,1	2,0± 0,1	3,0± 0,1	2,1± 0,2	3,5± 0,1
10 кН	2,4± 0,1	2,8± 0,1	2,8± 0,1	2,5± 0,1	3,0± 0,1	2,5± 0,1	3,7± 0,0
12 кН	2,8± 0,1	3,2± 0,1	3,2± 0,0	2,8± 0,1	3,4± 0,1	2,7± 0,1	4,0± 0,1
14 кН	3,1± 0,1	3,2± 0,1	3,2± 0,1	3,1± 0,0	3,5± 0,1	3,1± 0,1	4,0± 0,1
*1: n=6, единица=мин; заданное время=в пределах 5 мин; численная величина после "±" означает стандартное отклонение.

[0078] [Таблица 8-2]

Таблица 8-2 Результаты по прочности таблеток (таблетка без оболочки)
Давление прессования	Пример 3	Пример 4	Пример 5	Пример 6	Пример 7	Пример 8	Пример 9
6 кН	60,9± 3,5	63,8± 4,3	62,3± 2,4	63,6± 3,6	51,8± 3,5	62,1± 3,7	61,7± 3,0
8 кН	69,6± 2,9	69,3± 2,8	70,5± 3,8	70,1± 4,0	58,5± 2,6	70,8± 2,8	67,3± 2,6
10 кН	70,9± 4,6	73,9± 3,5	74,6± 5,2	72,3± 3,8	61,6± 3,5	77,8± 3,1	68,3± 3,0
12 кН	75,3± 3,6	не выпол-нено	76,2± 4,2	76,3± 4,1	62,7± 2,6	78,7± 3,5	69,8± 3,2
14 кН	78,6± 2,9	75,6± 3,4	78,5± 3,4	76,0± 4,0	65,3± 2,7	80,4± 3,4	71,5± 3,8
*1: n=20; единица=Н, целевое значение=50 Н или более; численная величина после "±" означает стандартное отклонение.

[0079] Пример испытания 4 (результаты испытания на растворимость для примеров 3-9)

Испытание на растворимость выполняют на таблетках, полученных при давлении прессования 10 кН в примерах 3-9. Результаты приведены в таблице 9. Всеми примерами подтверждается, что 85% или более тофоглифлозина растворяется в пределах 15 минут и что лекарственный компонент высвобождается быстро.

[0080] [Таблица 9]

Таблица 9 Результаты испытания на растворимость
	Пример 3	Пример 4	Пример 5	Пример 6	Пример 7	Пример 8	Пример 9
Степень растворения за 15 мин (%)	99,8± 2,7	104,4± 2,5	97,9± 1,3	99,3± 1,5	98,4± 0,9	97,1± 3,3	102,4± 2,1
*1: n=6; заданное значение=растворимость не менее 85% за 15 мин; численная величина после "±" означает стандартное отклонение.

[0081] Пример 3A (прямое прессование: исследование влияний ускорения на свойство растворимости, концентрация лекарственного вещества=20%)

Для оценки влияний ускорения на степень растворения за 15 минут, гидрат тофоглифлозина (кристаллическая форма I), гидрат лактозы, кристаллическую целлюлозу и кроскармеллозу натрия, в соответствии с составом и количествами, приведенными в таблицах 9-1 и 9-2 (состав тот же самый, что в примере 3), смешивают в достаточной мере в смесителе с вращающимся барабаном и затем добавляют гидрогенизированное масло и стеарат магния, и вновь смешивают, получая порошковую смесь. Количество гидрата тофоглифлозина (кристаллическая форма I) для использования регулируют так, чтобы активный ингредиент тофоглифлозин содержался в количестве, указанном в таблице. В способе увеличение массовой доли гидрата тофоглифлозина из-за гидратной воды контролируют доведением массовой доли гидрата лактозы до такой величины, чтобы общая массовая доля составляла 100%. Порошковую смесь прессуют, используя роторный таблеточный пресс, при каждом из давлений прессования, равном 10 кН, 14 кН и 18 кН, и формируя R-таблетки (диаметр: 6,0 мм, масса таблетки: 100 мг). Забивка не наблюдается ни при каком давлении.

[0082] [Таблица 9-1]

Таблица 9-1 Состав (%)
Ингредиенты	Пример 3A
Тофоглифлозин	20,0
Гидрат лактозы (наполнитель)	55,0
Кристаллическая целлюлоза (наполнитель)	20,0
Кроскармеллоза натрия (разрыхлитель)	2,0
Гидрогенизированное масло (скользящее вещество)	1,5
Стеарат магния (скользящее вещество)	1,5
Всего (%)	100,0

[0083] [Таблица 9-2]

Таблица 9-2 Количество
Ингредиенты	Пример 3A
Тофоглифлозин	3,000
Гидрат лактозы (наполнитель)	8,250
Кристаллическая целлюлоза (наполнитель)	3,000
Кроскармеллоза натрия (разрыхлитель)	0,300
Гидрогенизированное масло (скользящее вещество)	0,225
Стеарат магния (скользящее вещество)	0,225
Всего (%)	15,000

[0084] Пример испытания 4A (результаты испытания на растворимость примера 3A)

Таблетку, полученную при давлении прессования 10 кН, 14 кН и 18 кН в примере 3A, хранят при 40°C-75% RH или при 40°C в герметически закрытом контейнере, в течение 1 или 3 месяцев для проведения испытания на растворимость. Результаты приведены в таблицах 9-4. Всеми образцами подтверждается, что 85% или более тофоглифлозина растворяется в пределах 15 минут и что лекарственный компонент высвобождается быстро.

[0085] [Таблица 9-3]

Таблица 9-3 Результаты испытания на растворимость (степень растворения за 15 мин)
Давление прессования	10 кН	14 кН	18 кН
Исходный	100,5±0,3	97,5±0,5	99,4±1,3
1М при 40°C-75% RH	98,5±1,4	97,7±2,1	96,8±2,8
3М при 40°C-75% RH	97,7±3,1	97,9±2,1	97,5±1,7
1М, герметически закрытый при 40°C	99,8±1,6	99,1±0,9	99,4±1,8
3М, герметически закрытый при 40°C	99,3 ± 1,1	99,3 ± 1,7	99,3 ± 1,4
*1: единица=%; n=3; целевое значение=растворимость не менее 85% за 15 мин; численная величина после "±" означает стандартное отклонение.

[0086] Примеры 10-12 (прямое прессование: исследование влияний кристаллической формы лекарственного вещества, концентрация лекарственного вещества=20%)

Гидрат тофоглифлозина, используемый в получении таблеток, содержит три формы кристаллов: кристаллическую форму I, кристаллическую форму II и аморфные формы. Таблетки изготавливают, используя три типа лекарственного вещества, каждое из которых включает одну из кристаллических форм в наибольшей доле, для оценки влияний на время распада и прочность таблеток. При изготовлении лекарственных препаратов по нижеследующим примерам количество гидрата тофоглифлозина (кристаллическая форма I, кристаллическая форма II и аморфные формы) регулируют таким образом, чтобы активный ингредиент тофоглифлозин содержался в количестве, указанном в таблице. В способе увеличение массовой доли гидрата тофоглифлозина из-за гидратной воды контролируют доведением массовой доли гидрата лактозы до такой величины, чтобы общая массовая доля составляла 100%.

[0087] В соответствии с составом и количествами, приведенными в таблице 10, гидрат тофоглифлозина, гидрат лактозы, кристаллическую целлюлозу и кроскармеллозу натрия смешивают в достаточной мере в смесителе с вращающимся барабаном и затем добавляют гидрогенизированное масло и стеарат магния, и вновь смешивают, получая порошковую смесь. Порошковую смесь прессуют, используя роторный таблеточный пресс, при каждом из давлений прессования, равном 6 кН, 8 кН, 10 кН, 12 кН и 14 кН, формируя R-таблетки (диаметр: 6,0 мм, масса таблетки: 100 мг). Забивка не наблюдается ни при каком давлении.

[0088] [Таблица 10-1]

Таблица 10-1 Доли кристаллических форм в используемом лекарственном веществе
	Пример 10 (с высоким содержанием кристаллической формы I)	Пример 11 (с высоким содержанием кристаллической формы II)	Пример 12 (с высоким содержанием аморфной формы)
Доля кристаллической формы I (%)	93%	18%	47%
Доля кристаллической формы II (%)	< 0%	53%	< 0%
Доля аморфной формы (%)	8%	29%	58%

[0089] [Таблица 10-2]

Таблица 10-2 Состав и количество, используемые одновременно в примерах 10-12
Сырье	Состав (%)	Количество (г)
Тофоглифлозин	20,0	900,0
Гидрат лактозы	55,0	2475,0
Кристаллическая целлюлоза	20,0	900,0
Кроскармеллоза натрия	2,0	90,0
Гидрогенизированное масло	1,5	67,5
Стеарат магния	1,5	67,5
Всего	100,0	4500,0

[0090] Пример испытания 5 (результаты испытания на растворимость и измерений прочности таблеток по примерам 10-12)

Испытание на распадаемость и измерение прочности таблеток выполняют на таблетках, полученных в примерах 10-12. Результаты приведены в таблице 11. По прочности никаких больших различий между таблетками не наблюдается, несмотря на различие в составе. Это подтверждает, что в любом из примеров время распада в пределах 5 минут и что таблетки распадаются быстро.

[0091] [Таблица 11-1]

Таблица 11-1 Результаты испытания на распадаемость (таблетка без оболочки)
Давление прессования	Пример 10	Пример 11	Пример 12
6 кН	1,3±0,0	2,0±0,1	1,5±0,1
8 кН	1,9±0,1	2,7±0,3	2,2±0,1
10 кН	2,1±0,1	3,4±0,2	2,6±0,1
12 кН	2,4±0,1	4,1±0,1	3,2±0,1
14 кН	2,7±0,0	4,4±0,2	3,5±0,1
*1: n=6, единица=мин; заданное время=в пределах 5 мин; численная величина после "±" означает стандартное отклонение.

[0092] [Таблица 11-2]

Таблица 11-2 Результаты по прочности таблеток (таблетка без оболочки)
Давление прессования	Пример 10	Пример 11	Пример 12
6 кН	55,6±2,7	52,2±3,1	не выполнено
8 кН	58,2±3,1	59,3±3,0	53,1±2,7
10 кН	67,1±4,1	66,5±2,7	60,7±2,6
12 кН	64,0±4,3	67,3±3,3	57,5±2,5
14 кН	69,6±2,9	70,6±3,2	59,2±2,9
*1: n=20; единица=Н; целевое значение=не менее 50 Н; численная величина после "±" означает стандартное отклонение.

[0093] Пример сравнения 3 (исследуемый состав получен с использованием в качестве руководства информации в патентных документах)

Как описано в примере испытания 1, оказалось, что у твердого препарата, содержащего тофоглифлозин, кристаллическая форма I которого имеет температуру плавления около 71°C, возникает проблема с составом, характерная для соединения с низкой температурой плавления, а именно, замедление распадаемости таблеток. Таким образом, изобретатели пытались решить возможные проблемы с составом путем смешения гидрата тофоглифлозина (кристаллическая форма I) с силикатом кальция, исходя из патентных документов, раскрытых в разделе УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ. В соответствии с составом и количествами, приведенными в таблице 12, гидрат тофоглифлозина (кристаллическая форма I), гидрат лактозы, кристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия и силикат кальция смешивают в достаточной мере в V-образном смесителе и добавляют стеарат магния, тальк и гидрогенизированное масло и вновь смешивают, получая порошковую смесь. Количество гидрата тофоглифлозина (кристаллическая форма I) регулируют таким образом, чтобы активный ингредиент тофоглифлозин содержался в количестве, указанном в таблице. В способе увеличение массовой доли гидрата тофоглифлозина из-за гидратной воды контролируют доведением массовой доли гидрата лактозы до такой величины, чтобы общая массовая доля составляла 100%. Порошковую смесь прессуют, используя таблетирующее устройство, при давлении, 1000 кгс, формируя R-таблетки (диаметр: 6,0 мм, масса таблетки: 100 мг). Никакой дефект таблетирования не наблюдается при оценке обработки (отклонения массы таблетки), забивки и растрескивания.

[0094] [Таблица 12]

Таблица 12 Состав и количество
Сырье	Состав (%)	Количество (г)
Тофоглифлозин	20,0	60,0
Гидрат лактозы	42,0	126,0
Кристаллическая целлюлоза (Prosolv)	20,0	60,0
Кроскармеллоза натрия	6,0	18,0
Силикат кальция	5,0	15,0
Стеарат магния	2,5	7,5
Тальк	1,5	4,5
Гидрогенизированное масло	3,0	9,0
Всего	100,0	300,0

[0095] Пример испытания 6 (результаты испытания на растворимость для примера сравнения 3)

В отношении таблеток, полученных в примере сравнения 3, испытание на растворимость осуществляют на исходном продукте и на продукте ускоренной деградации, который был получен хранением исходного продукта при 50°C-75% RH в течение 2 недель. Далее функции f2 продуктов, исходного и ускоренной деградации, рассчитывают из степеней растворения за 5, 10, 15 и 20 минут, где наблюдаются наибольшие изменения в степенях (если функция f2 равна 50 или больше, образцы до и после ускоренной деградации считают сопоставимыми по свойству растворимости). Результаты приведены в таблице 13. Время 85% растворения исходного продукта равно 9,3 минуты, что подтверждает быструю растворимость лекарственного компонента. С другой стороны, время 85% растворения продукта ускоренной деградации составляет 39,4 минуты, это подтверждает, что ускорение вызывает большое замедление растворимости таблетки этого состава.

[0096] [Таблица 13]

Таблица 13 Результаты испытания на растворимость
	Пример сравнения 3
Исходный	9,3 мин
Ускоренная деградация	39,4 мин
Функция F2	10,1

[0097] Образцы 1-18 (состав для исследования случая замедления растворимости)

В соответствии с составом и количествами, приведенными в таблицах 14 и 15, гидрат тофоглифлозина (кристаллическая форма I), гидрат лактозы, кристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия и силикат кальция смешивают в достаточной мере в V-образном смесителе и добавляют стеарат магния, тальк и гидрогенизированное масло и вновь смешивают, получая порошковую смесь. Количество гидрата тофоглифлозина (кристаллическая форма I) регулируют таким образом, чтобы активный ингредиент тофоглифлозин содержался в количестве, указанном в таблице. В способе увеличение массовой доли гидрата тофоглифлозина из-за гидратной воды контролируют доведением массовой доли гидрата лактозы до такой величины, чтобы общая массовая доля составляла 100%. Порошковую смесь прессуют, используя таблетирующее устройство, при давлении, 1000 кгс, формируя R-таблетки (диаметр: 6,0 мм, масса таблетки: 100 мг). Никакой дефект таблетирования не наблюдается при оценке обработки (отклонение массы таблетки), забивки и растрескивания.

[0098] [Таблица 14-1]

Таблица 14-1 Состав (%)
Сырье	Образец 1	Образец 2	Образец 3	Образец 4	Образец 5	Образец 6	Образец 7	Образец 8	Образец 9
Тофоглифлозин	20,00	20,00	20,00	20,00	20,00	20,00	20,00	20,00	20,00
Гидрат лактозы	57,50	53,00	48,50	53,25	48,75	51,00	49,50	49,50	48,00
Кристаллическая целлюлоза (Ceolus PH-101)	20,00	20,00	20,00	20,00	20,00	20,00	20,00	20,00	20,00
Na-кроскармеллоза	2,00	2,00	2,00	4,00	4,00	4,00	6,00	6,00	6,00
Силикат Ca	0,00	1,25	2,50	0,00	1,25	2,50	0,00	1,25	2,50
Стеарат Mg	0,50	1,50	2,50	0,50	1,50	2,50	1,50	2,50	0,50
Тальк	0,00	0,75	1,50	0,75	1,50	0,00	0,00	0,75	1,50
Гидрогенизированное масло	0,00	1,50	3,00	1,50	3,00	0,00	3,00	0,00	1,50
Всего	100,00	100,00	100,00	100,00	100,00	100,00	100,00	100,00	100,00

[0099] [Таблица 14-2]

Таблица 14-2 Состав (%)
Сырье	Образец 10	Образец 11	Образец 12	Образец 13	Образец 14	Образец 15	Образец 16	Образец 17	Образец 18
Тофоглифлозин	20,00	20,00	20,00	20,00	20,00	20,00	20,00	20,00	20,00
Гидрат лактозы	52,50	53,25	53,25	53,00	50,75	49,25	47,75	50,75	48,50
Кристаллическая целлюлоза (Prosolv)	20,00	20,00	20,00	20,00	20,00	20,00	20,00	20,00	20,00
Na-кроскармеллоза	2,00	2,00	2,00	4,00	4,00	4,00	6,00	6,00	6,00
Силикат Ca	0,00	1,25	2,50	0,00	1,25	2,50	0,00	1,25	2,50
Стеарат Mg	2,50	0,50	1,50	1,50	2,50	0,50	2,50	0,50	1,50
Тальк	1,50	0,00	0,75	1,50	0,00	0,75	0,75	1,50	0,00
Гидрогенизированное масло	1,50	3,00	0,00	0,00	1,50	3,00	3,00	0,00	1,50
Всего	100,00	100,00	100,00	100,00	100,00	100,00	100,00	100,00	100,00

[0100] [Таблица 15-1]

Таблица 15-1 Количество (г)
Сырье	Образец 1	Образец 2	Образец 3	Образец 4	Образец 5	Образец 6	Образец 7	Образец 8	Образец 9
Тофоглифлозин	60,00	60,00	60,00	60,00	60,00	60,00	60,00	60,00	60,00
Гидрат лактозы	172,50	159,00	145,50	159,75	146,25	153,00	148,50	148,50	144,00
Кристаллическая целлюлоза (Ceolus PH-101)	60,00	60,00	60,00	60,00	60,00	60,00	60,00	60,00	60,00
Na-кроскармеллоза	6,00	6,00	6,00	12,00	12,00	12,00	18,00	18,00	18,00
Силикат Ca	0,00	3,75	7,50	0,00	3,75	7,50	0,00	3,75	7,50
Стеарат Mg	1,50	4,50	7,50	1,50	4,50	7,50	4,50	7,50	1,50
Тальк	0,00	2,25	4,50	2,25	4,50	0,00	0,00	2,25	4,50
Гидрогенизированное масло	0,00	4,50	9,00	4,50	9,00	0,00	9,00	0,00	4,50
Всего	300,00	300,00	300,00	300,00	300,00	300,00	300,00	300,00	300,00

[0101] [Таблица 15-2]

Таблица 15-2 Количество (г)
Сырье	Образец 10	Образец 11	Образец 12	Образец 13	Образец 14	Образец 15	Образец 16	Образец 17	Образец 18
Тофоглифлозин	60,00	60,00	60,00	60,00	60,00	60,00	60,00	60,00	60,00
Гидрат лактозы	157,50	159,75	159,75	159,00	152,25	147,75	143,25	152,25	145,50
Кристаллическая целлюлоза (Prosolv)	60,00	60,00	60,00	60,00	60,00	60,00	60,00	60,00	60,00
Na-кроскармеллоза	6,00	6,00	6,00	12,00	12,00	12,00	18,00	18,00	18,00
Силикат Ca	0,00	3,75	7,50	0,00	3,75	7,50	0,00	3,75	7,50
Стеарат Mg	7,50	1,50	4,50	4,50	7,50	1,50	7,50	1,50	4,50
Тальк	4,50	0,00	2,25	4,50	0,00	2,25	2,25	4,50	0,00
Гидрогенизированное масло	4,50	9,00	0,00	0,00	4,50	9,00	9,00	0,00	4,50
Всего	300,00	300,00	300,00	300,00	300,00	300,00	300,00	300,00	300,00

[0102] Пример испытания 7 (результаты испытания на растворимость образцов 1-18)

В отношении таблеток образцов 1-18, испытание на растворимость осуществляют на исходном продукте и на продукте ускоренной деградации, который был получен хранением исходного продукта при 50°C-75% RH в течение 2 недель. Далее функции f2 продуктов, исходного и ускоренной деградации, рассчитывают из степеней растворения за 5, 10, 15 и 20 минут, где наблюдаются наибольшие изменения в степени. Результаты приведены в таблице 16. Время 85% растворения исходных продуктов находится в диапазоне от 7,4 до 12,1 минут, что подтверждает быструю растворимость лекарственного компонента. С другой стороны, время 85% растворения продукта ускоренной деградации находится в диапазоне от 8,1 до 38,11 минут. Это подтверждает, что составы характеризуются большим замедлением растворимости в условиях ускоренной деградации.

[0103] [Таблица 16-1]

Таблица 16-1 Время растворения (мин) лекарственного компонента на 85%
	Образец 1	Образец 2	Образец 3	Образец 4	Образец 5	Образец 6	Образец 7	Образец 8	Образец 9
Исходный	9,7	7,4	8,9	7,6	9,4	8,4	10,2	8,9	8,4
Ускоренной деградации	9,0	8,8	9,6	9,8	8,6	19,6	8,1	9,8	22,4
Функция F2	61,8	55,5	58,0	52,3	55,6	19,2	41,3	63,3	19,8

[0104] [Таблица 16-2]

Таблица 16-2 Время растворения (мин) лекарственного компонента на 85%
	Образец 10	Образец 11	Образец 12	Образец 13	Образец 14	Образец 15	Образец 16	Образец 17	Образец 18
Исходный	10,8	9,9	9,1	12,1	9,1	9,2	10,4	9,3	8,7
Ускоренной деградации	13,4	9,1	10,9	9,1	13,7	21,0	9,5	9,3	38,1
Функция F2	52,6	47,5	59,5	49,4	40,7	21,6	59,3	76,2	10,5
*1: n=3; целевое значение=растворимость не менее 85% за 15 мин.

[0105] Пример испытания 8

Используя значения функции f2, полученные в примере испытания 7, выполняют факторный анализ, применяя инженерию качества (метод Taguchi, ортогональный массив L18: 2×3⁷) для описания случая замедления растворимости. Уровни состояний (состояние состава) показаны в таблице 17 и диаграмма причинно-следственных связей приведена на Фиг. 2. Фиг. 2 показывает, что SN-соотношение (значение f2) снижается при переходе уровня от C1 к C3. Это означает, что значение f2 снижается по мере того, как увеличивается количество силиката кальция, что дает основание предполагать влияние силиката кальция на замедление растворимости после ускорения.

[0106] [Таблица 17-1]

Таблица 17-1 Факторы анализа и уровни состояний
		Уровень 1 (C1)	Уровень 2 (C2)	Уровень 3 (C3)
A	Кристаллическая целлюлоза	PH-101	Prosolv	-
B	Na-Кроскармеллоза	2	4	6
C	Силикат кальция	0	1,25	2,5
D	Стеарат Mg	0,5	1,5	2,5
E	Тальк	0	0,75	1,5
F	Гидрогенизированное масло	0	1,5	3
G	не установлен	-	-	-
H	не установлен	-	-	-

[0107] [Таблица 17-2]

Таблица 17-2 Таблица распределения для примеров сравнения 4-21
Образец №	Регулирующий фактор
A	B	C	D	E	F	G	H
1	1	1	1	1	1	1	1	1
2	1	1	2	2	2	2	2	2
3	1	1	3	3	3	3	3	3
4	1	2	1	1	2	2	3	3
5	1	2	2	2	3	3	1	1
6	1	2	3	3	1	1	2	2
7	1	3	1	2	1	3	2	3
8	1	3	2	3	2	1	3	1
9	1	3	3	1	3	2	1	2
10	2	1	1	3	3	2	2	1
11	2	1	2	1	1	3	3	2
12	2	1	3	2	2	1	1	3
13	2	2	1	2	3	1	3	2
14	2	2	2	3	1	2	1	3
15	2	2	3	1	2	3	2	1
16	2	3	1	3	2	3	1	2
17	2	3	2	1	3	1	2	3
18	2	3	3	2	1	2	3	1

[0108] [Стандартный пример 1] Метод исследования распадаемости

Испытание проводят на указанном количестве таблеток, используя прибор для определения распадаемости (of Toyama Sangyo Co.) согласно методике, описанной в Japanese Pharmacopoeia для определения времени растворения каждой таблетки. Жидкостью для проведения испытания служит вода при температуре 37±2°C. Исходя из полученных значений, рассчитывают среднее значение и стандартное отклонение.

[0109] [Стандартный Пример 2] Метод измерения прочности таблеток

Испытание проводят на указанном количестве таблеток, используя прибор для определения прочности (of Pharma Test Co.), чтобы определить прочность каждой таблетки. Исходя из полученных измерений, рассчитывают среднее значение и стандартное отклонение.

[0110] [Метод исследования растворимости]

Время растворения определяют для указанного количества таблеток, используя прибор для определения растворимости (of Hanson Co.), при следующих условиях. Жидкостью для проведения испытания служит вода (900 мл, 37±2°C). Вращение лопасти устанавливают на 50 об/мин и время отбора проб устанавливают на 2, 5, 10, 15, 20, 30 и 60 минут. Полученные пробы анализируют, используя высокоэффективную жидкостную хроматографию.

[0111] [Метод расчета функции f2]

Степени растворения на 5, 10, 15 и 20 минутах, где наблюдаются наибольшие изменения степени, используют в уравнении, чтобы оценить схожесть кривых для таблеток, исходной и ускоренной деградации.

[0112] [Формула 1]

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

[0113] Использование способа по настоящему изобретению дает возможность обеспечить твердый препарат, позволяющий быстрое высвобождение лекарственного компонента.

1. Способ получения фармацевтической композиции в виде таблетки, включающей кристаллическую форму моногидрата тофоглифлозина в качестве активного ингредиента, заключающийся в том, что:

вспомогательное вещество и моногидрат тофоглифлозина смешивают для получения порошковой смеси и

получают таблетку из порошковой смеси прямым прессованием,

причем вспомогательное вещество включает, по меньшей мере, один наполнитель, по меньшей мере, один разрыхлитель и, по меньшей мере, одно скользящее вещество,

причем композиция практически не содержит силикат кальция и массовая доля силиката кальция в композиции составляет менее 2,5% или меньше, и

при этом кристаллическая форма моногидрата тофоглифлозина включает кристаллическую форму I, кристаллическую форму II или их смесь.

2. Способ по п. 1, где наполнитель выбирают из группы, состоящей из кукурузного крахмала, картофельного крахмала, пшеничного крахмала, рисового крахмала, частичного альфа-крахмала, альфа-крахмала, гидрата лактозы, фруктозы, глюкозы, маннита, безводного двухосновного фосфата кальция, кристаллической целлюлозы и осажденного карбоната кальция.

3. Способ по п. 1, где разрыхлитель выбирают из группы, состоящей из крахмалгликолята натрия, карбоксиметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы кальция, карбоксиметилкрахмала натрия, кроскармеллозы натрия, кросповидона, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения и гидроксипропилкрахмала.

4. Способ по п. 1, где скользящее вещество выбирают из группы, состоящей из стеарата магния, стеарата кальция, талька, сложного эфира сахарозы и жирной кислоты, стеарилфумарата натрия и гидрогенизированного масла.

5. Способ по п. 1, где массовая доля активного ингредиента моногидрата тофоглифлозина находится в диапазоне 2,5-40 мас.% по отношению к общей массе композиции.

6. Способ по п. 1, где массовая доля скользящего вещества составляет менее 4,0 мас.% от общей массы композиции.

7. Способ по п. 1, где массовая доля наполнителя составляет 20-80 мас.% от общей массы композиции и массовая доля разрыхлителя составляет 1,0-4,0 мас.% от общей массы композиции.

8. Способ по п. 1, где вспомогательное вещество включает гидрат лактозы, кристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия и гидрогенизированное масло и/или стеарат магния.

9. Фармацевтическая композиция, которая представляет собой таблетку, полученную способом по любому из пп. 1-8.

10. Фармацевтическая композиция по п. 9, которая содержит моногидрат тофоглифлозина в качестве активного ингредиента, гидрат лактозы, кристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия и гидрогенизированное масло и/или стеарат магния.