N-сульфонилгомосеринлактоновые производные, способы их получения и применения



N-сульфонилгомосеринлактоновые производные, способы их получения и применения
N-сульфонилгомосеринлактоновые производные, способы их получения и применения
N-сульфонилгомосеринлактоновые производные, способы их получения и применения
N-сульфонилгомосеринлактоновые производные, способы их получения и применения
N-сульфонилгомосеринлактоновые производные, способы их получения и применения
N-сульфонилгомосеринлактоновые производные, способы их получения и применения
N-сульфонилгомосеринлактоновые производные, способы их получения и применения
N-сульфонилгомосеринлактоновые производные, способы их получения и применения
N-сульфонилгомосеринлактоновые производные, способы их получения и применения
N-сульфонилгомосеринлактоновые производные, способы их получения и применения
N-сульфонилгомосеринлактоновые производные, способы их получения и применения
N-сульфонилгомосеринлактоновые производные, способы их получения и применения
N-сульфонилгомосеринлактоновые производные, способы их получения и применения
N-сульфонилгомосеринлактоновые производные, способы их получения и применения
N-сульфонилгомосеринлактоновые производные, способы их получения и применения
N-сульфонилгомосеринлактоновые производные, способы их получения и применения
N-сульфонилгомосеринлактоновые производные, способы их получения и применения
N-сульфонилгомосеринлактоновые производные, способы их получения и применения
N-сульфонилгомосеринлактоновые производные, способы их получения и применения
N-сульфонилгомосеринлактоновые производные, способы их получения и применения
N-сульфонилгомосеринлактоновые производные, способы их получения и применения
N-сульфонилгомосеринлактоновые производные, способы их получения и применения
N-сульфонилгомосеринлактоновые производные, способы их получения и применения
N-сульфонилгомосеринлактоновые производные, способы их получения и применения
N-сульфонилгомосеринлактоновые производные, способы их получения и применения
N-сульфонилгомосеринлактоновые производные, способы их получения и применения
N-сульфонилгомосеринлактоновые производные, способы их получения и применения
N-сульфонилгомосеринлактоновые производные, способы их получения и применения
N-сульфонилгомосеринлактоновые производные, способы их получения и применения
N-сульфонилгомосеринлактоновые производные, способы их получения и применения
N-сульфонилгомосеринлактоновые производные, способы их получения и применения
N-сульфонилгомосеринлактоновые производные, способы их получения и применения
N-сульфонилгомосеринлактоновые производные, способы их получения и применения
N-сульфонилгомосеринлактоновые производные, способы их получения и применения
N-сульфонилгомосеринлактоновые производные, способы их получения и применения
N-сульфонилгомосеринлактоновые производные, способы их получения и применения
N-сульфонилгомосеринлактоновые производные, способы их получения и применения
N-сульфонилгомосеринлактоновые производные, способы их получения и применения
N-сульфонилгомосеринлактоновые производные, способы их получения и применения
N-сульфонилгомосеринлактоновые производные, способы их получения и применения
N-сульфонилгомосеринлактоновые производные, способы их получения и применения
N-сульфонилгомосеринлактоновые производные, способы их получения и применения
N-сульфонилгомосеринлактоновые производные, способы их получения и применения
N-сульфонилгомосеринлактоновые производные, способы их получения и применения
N-сульфонилгомосеринлактоновые производные, способы их получения и применения
N-сульфонилгомосеринлактоновые производные, способы их получения и применения
N-сульфонилгомосеринлактоновые производные, способы их получения и применения

Владельцы патента RU 2700924:

ИНСТИТЬЮТ ОФ ФАРМАКОЛОДЖИ ЭНД ТОКСИКОЛОДЖИ ЭКЭДЕМИ ОФ МИЛИТАРИ МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ Пи.Эл.Эй. ЧАЙНА (CN)

Изобретение относится к гомосеринлактоновому производному формулы I или к его фармацевтически приемлемой соли, в которой R обозначает группу, выбранную из тиенила, фурила и пирролила, причем указанная группа может являться монозамещенной, дизамещенной или тризамещенной заместителем, выбранным из группы, включающей галоген, нитро и С1-6 алкил. Изобретение также относится к способу получения указанного производного формулы I, а также к фармацевтической композиции для регулирования чувства кворума у бактерий на основе производного формулы I. Технический результат – получено новое соединение формулы I и фармацевтическая композиция на его основе, которые могут найти применение в медицине для профилактики и/или лечения заболевания, вызываемого бактериальной инфекцией. 5 н. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл., 32 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к области медицинского и химического конструирования, а именно, к N-сульфонилгомосеринлактоновым производным, к способу их получения и к их применению в производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболевания, вызванного грам-отрицательной бактерией.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Бактерии в процессе роста с достижением кворума могут непрерывно генерировать химические сигнальные молекулы (также называемые аутоиндукторы), которые впоследствии секретируются во внеклеточную среду. Если концентрация сигнальных молекул достигает порога, экспрессия соответствующих генов бактерий, таких как гены, связанные с биолюминесценцией, образованием биопленок и вирулентностью, регулируется или активируется с целью адаптации к изменениям окружающей среды. Такая регуляторная система известна как система чувства кворума (QS) у бактерий.

Система QS впервые обнаружена в V. fischeri. При достижении высокой плотности бактерии начинают люминесцировать, чтобы схватить еду, избежать пожирателей и т.п. В результате исследования механизма данной системы показано, что в V. fischeri N-ацилгомосеринлактоны (AHL), синтезируемые белком LuxI, могут связываться с N-концом белка-рецептора AHL, кодируемого LuxR, с образованием специфической конфигурации, позволяющей C-концу белка-рецептора AHL связываться с целевой последовательностью ДНК с последующей активацией транскрипции и экспрессии гена, отвечающего за свечение. Подобные регуляторные системы обнаружены во многих грам-положительных или грам-отрицательных бактериях. Механизм таких регуляторных систем заключается в том, что при низкой плотности популяции бактерий продуцируется небольшое количество аутоиндуктора, который диффундирует из клетки и сразу разбавляется в окружающей среде. Если плотность популяции бактерий постепенно увеличивается и достигает порога, сигнальные молекулы проникают в клетки и связываются с соответствующим белком, регулирующим транскрипцию, образуя полимер транскрипционный регуляторный белок-сигнальная молекула, способный связываться с находящейся в хромосоме конкретной последовательностью ДНК, кодирующей сигнальную молекулу, обеспечивая экспрессию соответствующего целевого гена и, как следствие, продукцию большего количества сигнальных молекул. Предположение о наличии коммуникации бактерий и передачи информации между ними существует давно. Однако систематические исследования стали проводиться только в последние 10 лет. В настоящий момент данное явление продемонстрировано на многих бактериях.

В конце 1970 годов ученые обнаружили, что природные или искусственно синтезированные регуляторы чувства кворума у бактерий (включающие в себя агонисты и ингибиторы) могут препятствовать передаче сигнала и регулировать экспрессию гена вирулентности в бактериях. Регуляторы чувства кворума у бактерий лишают патогенные бактерии их патогенности путем регуляции экспрессии гена вирулентности, при этом не препятствуя нормальному физиологическому функционированию клеток in vivo, и, следовательно, могут служить основой для нового направления в разработке противобактериальных средств. Ингибиторы чувства кворума у бактерий можно использовать в сочетании с антибиотиками, что позволяет повысить чувствительность патогенных бактерий к антибиотикам и улучшить терапевтический эффект лекарственных средств, для лечения разных заболеваний, вызываемых грам-отрицательными бактериями, таких как эндокардит, перитонит, гастроэнтерит, холецистит, цистит, диарея, пиоторакс и сепсис.

Целью настоящего изобретения является обнаружение новых регуляторов чувства кворума у бактерий, которые можно использовать для профилактики и/или лечения заболевания, вызываемого грам-отрицательными бактериями, в частности, заболевания, вызываемого грам-отрицательными бактериями, устойчивыми к лекарственным средствам.

СОДЕРЖАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В первом аспекте изобретение предлагает гомосеринлактоновое производное формулы I, или его рацемат или оптический изомер, фармацевтически приемлемую соль, сольват, или гидрат,

где R обозначает группу, выбранную из гетероарила и бензила, причем указанная группа может являться монозамещенной или полизамещенной (например, дизамещенной или тризамещенной) заместителем, выбранным из группы, включающей в себя: галоген, трифторметил, нитро и C1-6 алкил.

В случае гомосеринлактонового производного, или его рацемата или оптического изомера, фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, предпочтительно R обозначает группу, выбранную из тиенила, фурила, пирролила, пиридила и бензила, причем указанная группа может являться монозамещенной или полизамещенной (например, дизамещенной или тризамещенной) заместителем, выбранным из галогена, трифторметила, нитро и C1-6 алкила.

В некоторых вариантах осуществления изобретения R обозначает тиенил, причем указанный тиенил может быть монозамещенным заместителем, выбранным из галогена, нитро и C1-6 алкила.

В некоторых вариантах осуществления изобретения R обозначает фурил, причем указанный фурил может быть монозамещенным заместителем, выбранным из галогена, нитро и C1-6 алкила, или дизамещенным галогеном.

В некоторых вариантах осуществления изобретения R обозначает пирролил.

В некоторых вариантах осуществления изобретения R обозначает пиридил.

В некоторых вариантах осуществления изобретения R обозначает бензил, причем указанный бензил может быть монозамещенным заместителем, выбранным из галогена, нитро, C1-6 алкила и трифторметила, или дизамещенным галогеном.

R предпочтительно выбран из группы, включающей в себя тиенил, хлортиенил, бромтиенил, нитротиенил, метилтиенил, фурил, нитрофурил, бромфурил, метилфурил, дибромфурил, пирролил, пиридил, хлорпиридил, фторбензил, хлорбензил, бромбензил, метилбензил, трифторметилбензил, нитробензил и дихлорбензил.

В случае гомосеринлактонового производного, или его рацемата или оптического изомера, фармацевтически приемлемой соли, сольвата, или гидрата, в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, гомосеринлактоновое производное предпочтительно выбрано из группы, включающей в себя:

(S)-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)тиофен-2-карбоксамид (соединение 1);

(S)-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)тиофен-3-карбоксамид (соединение 2);

(S)-5-хлор-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)тиофен-2-карбоксамид (соединение 3);

(S)-5-бром-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)тиофен-2-карбоксамид (соединение 4);

(S)-5-нитро-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)тиофен-2-карбоксамид (соединение 5);

(S)-4-бром-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)тиофен-2-карбоксамид (соединение 6);

(S)-4-метил-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)тиофен-2-карбоксамид (соединение 7);

(S)-3-метил-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)тиофен-2-карбоксамид (соединение 8);

(S)-3-хлор-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)тиофен-2-карбоксамид (соединение 9);

(S)-3-бром-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)тиофен-2-карбоксамид (соединение 10);

(S)-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)фуран-2-карбоксамид (соединение 11);

(S)-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)фуран-3-карбоксамид (соединение 12);

(S)-5-нитро-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)фуран-2-карбоксамид (соединение 13);

(S)-5-бром-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)фуран-2-карбоксамид (соединение 14);

(S)-2-метил-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)фуран-3-карбоксамид (соединение 15);

(S)-4,5-дибром-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)фуран-2-карбоксамид (соединение 16);

(S)-1H-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)пиррол-2-карбоксамид (соединение 17);

(S)-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)пиридин-4-карбоксамид (соединение 18);

(S)-6-хлор-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 19);

(S)-4-фтор-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)бензолацетамид (соединение 20);

(S)-4-хлор-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)бензолацетамид (соединение 21);

(S)-4-бром-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)бензолацетамид (соединение 22);

(S)-3-фтор-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)бензолацетамид (соединение 23);

(S)-3-хлор-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)бензолацетамид (соединение 24);

(S)-3-метил-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)бензолацетамид (соединение 25);

(S)-2-трифторметил-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)бензолацетамид (соединение 26);

(S)-2-фтор-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)бензолацетамид (соединение 27);

(S)-2-хлор-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)бензолацетамид (соединение 28);

(S)-2-бром-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)бензолацетамид (соединение 29);

(S)-2-метил-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)бензолацетамид (соединение 30);

(S)-2-нитро-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)бензолацетамид (соединение 31);

(S)-2,3-дихлор-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)бензолацетамид (соединение 32); и

(промежуточное соединение 1).

Во втором аспекте изобретение предлагает способ получения гомосеринлактонового производного, или его рацемата или оптического изомера, фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, включающий в себя следующие стадии: взаимодействие промежуточного соединения формулы 3 с ацилхлоридом, имеющим формулу RCOCl, с получением гомосеринлактонового производного, или его рацемата или оптического изомера, фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения,

3

где R имеет значения, определенные в первом аспекте настоящего изобретения.

В соответствии со способом получения, описанным во втором аспекте настоящего изобретения, промежуточное соединение формулы 3 получают путем взаимодействия гидробромида гомосеринлактона с N-ацетилсулианилилхлоридом.

В одном варианте осуществления изобретения способ получения проводят по следующей схеме:

где R имеет значения, определенные в первом аспекте настоящего изобретения.

В третьем аспекте изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую гомосеринлактоновое производное, или его рацемат или оптический изомер, фармацевтически приемлемую соль, сольват, или гидрат в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, и, необязательно, один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или наполнителей.

Фармацевтическая композиция, в соответствии с третьим аспектом настоящего изобретения, дополнительно содержит по меньшей мере, один антибиотик.

Антибиотик, входящий в состав фармацевтической композиции, в соответствии с третьим аспектом настоящего изобретения, предпочтительно включает в себя, без ограничения, β-лактамы (такие как меропенем, цефалексин, цефтазидим, цефпиром и др.), аминогликозиды (такие как амикацин, стрептомицин, тобрамицин, изепамицин и др.), гликопептиды (такие как ванкомицин, тейкопланин, полимиксин и др.), макролиды (такие как рокситромицин, кларитромицин, азитромицин и др.), тетрациклины (например, доксициклин, миноциклин, тигециклин и др.), хинолоны (например, норфлоксацин, ципрофлоксацин, гатифлоксацин, пазуфлоксацин и др.) и др.

В четвертом аспекте изобретение предлагает применение гомосеринлактонового производного, или его рацемата или оптического изомера, фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, как регулятора чувства кворума у бактерий в производстве лекарственного средства.

Регулятор чувства кворума у бактерий, используемый в способе применения, предлагаемом в четвертом аспекте настоящего изобретения, предпочтительно представляет собой агонист чувства кворума у бактерий или ингибитор чувства кворума у бактерий.

В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, или его рацемат или оптический изомер, фармацевтически приемлемую соль, сольват, или гидрат можно использовать в производстве лекарственного средства в качестве агониста чувства кворума у бактерий, где соединение выбрано из группы, включающей в себя:

(S)-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)фуран-2-карбоксамид (соединение 11);

(S)-2-фтор-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)бензолацетамид (соединение 27); и

(промежуточное соединение 1).

В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, или его рацемат или оптический изомер, фармацевтически приемлемую соль, сольват, или гидрат можно использовать в производстве лекарственного средства в качестве ингибитора чувства кворума у бактерий, где соединение выбрано из группы, включающей в себя:

(S)-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)тиофен-2-карбоксамид (соединение 1);

(S)-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)тиофен-3-карбоксамид (соединение 2);

(S)-5-хлор-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)тиофен-2-карбоксамид (соединение 3);

(S)-5-бром-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)тиофен-2-карбоксамид (соединение 4);

(S)-4-бром-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)тиофен-2-карбоксамид (соединение 6);

(S)-4-метил-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)тиофен-2-карбоксамид (соединение 7);

(S)-3-метил-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)тиофен-2-карбоксамид (соединение 8);

(S)-3-хлор-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)тиофен-2-карбоксамид (соединение 9);

(S)-3-бром-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)тиофен-2-карбоксамид (соединение 10);

(S)-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)фуран-2-карбоксамид (соединение 11);

(S)-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)фуран-3-карбоксамид (соединение 12);

(S)-5-нитро-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)фуран-2-карбоксамид (соединение 13);

(S)-2-метил-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)фуран-3-карбоксамид (соединение 15);

(S)-1H-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)пиррол-2-карбоксамид (соединение 17);

(S)-4-фтор-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)бензолацетамид (соединение 20); и

(S)-4-хлор-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)бензолацетамид (соединение 21).

В пятом аспекте изобретение предлагает применение гомосеринлактонового производного, или его рацемата или оптического изомера, фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения в производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболевания, вызванного бактериальной инфекцией.

В способе применения, предлагаемом в пятом аспекте настоящего изобретения, бактерия предпочтительно представляет собой грам-положительную бактерию или грам-отрицательную бактерию, предпочтительно грам-отрицательную бактерию.

В способе применения, предлагаемом в пятом аспекте настоящего изобретения, грам-отрицательная бактерия предпочтительно выбрана из группы, включающей в себя E. coli, Bacillus pneumoniae, Bacillus proteus, Bacillus dysenteriae, Brucella, Haemophilus influenzae, Hemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Acinetobacter spp., Yersinia spp., Pasteurella spp., Shigella spp., Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Vibrio Parahemolyticus, legionella pneumophila и Vibrio cholera.

В способе применения, предлагаемом в пятом аспекте настоящего изобретения, заболевание, вызываемое бактериальной инфекцией, предпочтительно включает в себя, без ограничения, такие заболевания, как эндокардит, перитонит, гастроэнтерит, холецистит, цистит, диарея, пиоторакс, сепсис и др.; предпочтительно заболевание вызывается устойчивым к лекарственным средствам штаммом бактерий, не чувствительным к антибиотикам.

В шестом аспекте изобретение предлагает применение гомосеринлактонового производного, или его рацемата или оптического изомера, фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения в производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболевания, вызываемого caused by чувством кворума у бактерий.

В способе применения, предлагаемом в шестом аспекте настоящего изобретения, заболевание, вызываемое чувством кворума у бактерий, предпочтительно включает в себя, без ограничения, разные заболевания, вызываемые грам-отрицательными бактериями, такими как E. coli, Bacillus pneumoniae, Bacillus proteus, Bacillus dysenteriae, Brucella, Haemophilus influenzae, Hemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Acinetobacter spp., Yersinia spp., Pasteurella spp., Shigella spp., Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Vibrio Parahemolyticus, legionella pneumophila и Vibrio cholera, где заболевания, вызываемые грам-отрицательными бактериями, включают в себя, без ограничения, эндокардит, перитонит, гастроэнтерит, холецистит, цистит, диарею, пиоторакс, сепсис и др.; предпочтительно заболевание вызывается устойчивым к лекарственным средствам штаммом бактерий, не чувствительным к антибиотикам.

В седьмом аспекте изобретение предлагает применение гомосеринлактонового производного, или его рацемата или оптического изомера, фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, в качестве исследовательского инструмента для изучения регуляторного механизма чувства кворума у бактерий in vivo или in vitro.

В восьмом аспекте изобретение предлагает способ профилактики и/или лечения заболевания, вызываемого бактериальной инфекцией, включающий в себя стадию введения индивидууму, нуждающемуся в этом, профилактически и/или терапевтически эффективного количества гомосеринлактонового производного, или его рацемата или оптического изомера, фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения.

В способе, предлагаемом в восьмом аспекте настоящего изобретения, бактерия предпочтительно представляет собой грам-положительную бактерию или грам-отрицательную бактерию, предпочтительно грам-отрицательную бактерию.

В способе, предлагаемом в восьмом аспекте настоящего изобретения, заболевание, вызываемое бактерией, предпочтительно включает в себя, без ограничения, разные заболевания, вызываемые грам-отрицательными бактериями, такие как E. coli, Bacillus pneumoniae, Bacillus proteus, Bacillus dysenteriae, Brucella, Haemophilus influenzae, Hemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Acinetobacter spp., Yersinia spp., Pasteurella spp., Shigella spp., Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Vibrio Parahemolyticus, legionella pneumophila и Vibrio cholera, где заболевания, вызываемые грам-отрицательными бактериями, включают в себя, без ограничения, эндокардит, перитонит, гастроэнтерит, холецистит, цистит, диарею, пиоторакс, сепсис и др.; предпочтительно заболевание вызывается устойчивым к лекарственным средствам штаммом бактерий, не чувствительным к антибиотикам.

В девятом аспекте изобретение предлагает способ профилактики и/или лечения заболевания, вызываемого чувством кворума у бактерий, включающий в себя стадию введения индивидууму, нуждающемуся в этом, профилактически и/или терапевтически эффективного количества гомосеринлактонового производного, или его рацемата или оптического изомера, фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения.

В способе, предлагаемом в девятом аспекте настоящего изобретения, заболевание, вызываемое чувством кворума у бактерий, предпочтительно включает в себя, без ограничения, разные заболевания, вызываемые грам-отрицательными бактериями, такими как E. coli, Bacillus pneumoniae, Bacillus proteus, Bacillus dysenteriae, Brucella, Haemophilus influenzae, Hemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Acinetobacter spp., Yersinia spp., Pasteurella spp., Shigella spp., Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Vibrio Parahemolyticus, legionella pneumophila и Vibrio cholera, где заболевания, вызываемые грам-отрицательными бактериями, включают в себя, без ограничения, эндокардит, перитонит, гастроэнтерит, холецистит, цистит, диарею, пиоторакс, сепсис, и др.; предпочтительно заболевание вызывается устойчивым к лекарственным средствам штаммом бактерий, не чувствительным к антибиотикам.

Изобретение также предлагает способ исследования регуляторного механизма чувства кворума у бактерий in vivo или in vitro, включающий в себя стадию применения гомосеринлактонового производного, или его рацемата или оптического изомера, фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, в качестве исследовательского инструмента.

Изобретение также предлагает гомосеринлактоновое производное, или его рацемат или оптический изомер, фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, для применения в качестве регулятора чувства кворума у бактерий (например, ингибитора или агониста чувства кворума у бактерий).

Изобретение также предлагает гомосеринлактоновое производное, или его рацемат или оптический изомер, фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, для применения в способе профилактики и/или лечения заболевания, вызываемого бактериальной инфекцией.

В некоторых вариантах осуществления изобретения бактерия предпочтительно представляет собой грам-положительную бактерию или грам-отрицательную бактерию, предпочтительно грам-отрицательную бактерию.

В некоторых вариантах осуществления изобретения грам-отрицательная бактерия предпочтительно выбрана из группы, включающей в себя E. coli, Bacillus pneumoniae, Bacillus proteus, Bacillus dysenteriae, Brucella, Haemophilus influenzae, Hemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Acinetobacter spp., Yersinia spp., Pasteurella spp., Shigella spp., Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Vibrio Parahemolyticus, legionella pneumophila и Vibrio cholera.

В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание, вызываемое бактериальной инфекцией, предпочтительно включает в себя, без ограничения, эндокардит, перитонит, гастроэнтерит, холецистит, цистит, диарею, пиоторакс, сепсис и др.

Изобретение также предлагает гомосеринлактоновое производное, или его рацемат или оптический изомер, фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, для применении в способе профилактики и/или лечения заболевания, вызываемого чувством кворума у бактерий.

В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание, вызываемое чувством кворума у бактерий, предпочтительно включает в себя, без ограничения, разные заболевания, вызываемые грам-отрицательными бактериями, такими как E. coli, Bacillus pneumoniae, Bacillus proteus, Bacillus dysenteriae, Brucella, Haemophilus influenzae, Hemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Acinetobacter spp., Yersinia spp., Pasteurella spp., Shigella spp., Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Vibrio Parahemolyticus, legionella pneumophila и Vibrio cholera, где заболевания, вызываемые грам-отрицательными бактериями, включают в себя, без ограничения, эндокардит, перитонит, гастроэнтерит, холецистит, цистит, диарею, пиоторакс, сепсис и др.; предпочтительно, заболевание вызывается устойчивым к лекарственным средствам штаммом бактерий, не чувствительным к антибиотикам.

Изобретение также предлагает гомосеринлактоновое производное, или его рацемат или оптический изомер, фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, для применения в качестве исследовательского инструмента для изучения регуляторного механизма чувства кворума у бактерий in vivo или in vitro.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Используемые в настоящем изобретении термины и фразы имеют традиционные значения, хорошо известные специалистам в данной области, однако, если они специально определяются в данном документе, указанные здесь значения будут превалировать.

В данном описании термин "гетероарил" относится к гетероароматической группе, содержащей 5-18 членов, предпочтительно 5-14 членов, более предпочтительно 5-10 членов, которая включает в себя моноциклическую гетероароматическую группу и полициклическую гетероароматическую группу, образованную путем конденсации моноциклической ароматической группы с одним или несколькими другими ароматическими циклами. Гетероарил содержит один или несколько циклических гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей в себя N, O и S. В данном описании термин "гетероарил" также включает в себя группы, образованную путем конденсации ароматического цикла с одним или несколькими неароматическими циклами (такими как алициклическая группа или алициклический гетероцикл), где связующая группа или связующий участок находится на ароматическом цикле. Примеры "гетероарила" включают в себя, без ограничения, пиридил, пирролил, фурил, тиенил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, индолил, бензофуранил, бензимидазоил, карбазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, хинолил, изохинолил, гуаниновую группу, фенотиазинил, феноксазолил и др.

В данном описании термин "галоген" имеет традиционные значения, хорошо известные в данной области, и, как правило, включает в себя F, Cl, Br, I, а также их изотопы, предпочтительно данный термин относится здесь к F, Cl или Br.

В данном описании термин "C1-6алкил" относится к линейному, разветвленному или циклическому алкилу, содержащему 1-6 атомов углерода, и включает в себя, без ограничения, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, нео-пентил, гексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и др.

В данном описании группы, представленные нижеследующими терминами, имеют традиционные значения, хорошо известные в данной области: тиенил, фурил, пирролил, пиридил, бензил, трифторметил, нитро и метил.

В данном описании термины "рацемат" и "оптический изомер" имеют традиционные значения, хорошо известные в данной области.

В соответствии с настоящим изобретением, индивидуум является млекопитающим, таким как жвачное животное, животное, относящееся к семейству лошадиных, козьих, свиней, собачьих, кошачьих, грызунов и приматов; где особенно предпочтительный индивидуум представляет собой человека.

В настоящием изобретении также можно использовать подходящие фармацевтически приемлемые соли или гидраты соединения формулы I или его изомера, где фармацевтически приемлемая соль включает в себя, без ограничения, соли, образованные соединением формулы I и неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, фосфористая кислота, бромистоводородная кислота и азотная кислота, или разными органическими кислотами, такими как малеиновая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, винная кислота, лимонная кислота, уксусная кислота, молочная кислота, метансульоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и пальмитиновая кислота. Некоторые соединения настоящего изобртеения можно кристаллизовать или перекристаллизовывать из воды или разных органических растворителей. При этом может образоваться ряд сольватов. Настоящее изобретение охватывает стехиометрические сольваты, в том числе гидраты, а также соединения, содержащие разное количество воды, полученные путем сушки с сублимацией при низком давлении.

В соответствии с настоящим изобретением, изомер соединения формулы I включает в себя некоторые соединения настоящего изобретения, которые могут присутствовать в виде оптических изомеров или таутомеров. Настоящее изобретение охватывает такие соединения во всех существующих формах, в частности, в виде чистых изомеров. Изомеры, присутствующие в виде одной формы, можно отделить от изомеров, присутствующих в виде другой формы, с помощью ряда традиционных методов, или отдельный изомер можно получить с помощью ряда традиционных способов синтеза, или с помощью способов стереоспецифического или асимметрического синтеза. Поскольку соединение формулы I предназначено для применения в фармацевтических целях, следует понимать, что наиболее предпочтительно получить данное соединение в чистом виде, например, с чистотой, составляющей, по меньшей мере, 60%, желательно с чистотой, составляющей 75%, более предпочтительно, с чистотой, составляющей 85%, и наиболее предпочтительно, с чистотой, составляющей, по меньшей мере, 98% (% представляет собой массовый процент). Неочищенные соединения можно использовать для получения соединений в более чистом виде, которые, в свою очередь, можно использовать для получения фармацевтической композиции. Неочищенные продукты содержат, по меньшей мере, 1%, более предпочтительно 5%, еще более предпочтительно 10% соединения формулы I или его фармацевтически приемлемого производного.

В соответствии с настоящим изобретением, соединения формулы I можно получить с помощью нижеследующего типичного, представленного в качестве примера, способа, включающего в себя следующие стадии:

1) Метионин добавляют к смешанному раствору, содержащему воду, 2-изопропанол и ледяную уксусную кислоту, и перемешивают до гомогенного состояния, после чего добавляют бромуксусную кислоту. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрируют с получением желтой маслообразной жидкости. Затем добавляют смешанный раствор, содержащий 2-изопропанол и толуол (1:1 об/об), и полученную смесь концентрируют при пониженном давлении с получением оранжевой маслообразной жидкости. К маслообразной жидкости добавляют диоксан и концентрированную хлористоводородную кислоту. Полученную смесь нагревают при 50°C в течение 20 мин, после чего нагреватель удаляют. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь помещают на баню со льдом. Желтое твердое вещество осаждают и подвергают вакуумной фильтрации. Осадок на фильтре промывают 2-изопропанолом, пока он не станет белым, с получением промежуточного соединения 1,

2) Промежуточное соединение 1 и триэтаноламин растворяют в этанольном растворе. При 0°C партиями добавляют п-ацетамидобензолсульфонилхлорид. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи участвующие в реакции вещества выливают в воду со льдом и интенсивно перемешивают в течение 1 ч. Выпавшее в осадок белое твердое вещество отфильтровывают и собирают, промывают ледяной водой, сушат в вакууме и перекристаллизовывают из этанола, получая белое твердое вещество (промежуточное соединение 2).

3) При перемешивании к раствору промежуточного соединения 2 в этаноле добавляют 6N HCl. После нагревания с обратным холодильником в течение 4 ч реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде и pH доводят до 7-8 водным раствором аммиака. После перемешивания в течение 1 ч выпавшее в осадок белое твердое вещество отфильтровывают и собирают, промывают ледяной водой, сушат в вакууме и перекристаллизовывают из этанола, получая белое твердое вещество (промежуточное соединение 3).

4) Промежуточное соединение 3 помещают в трехгорлую колбу и добавляют триэтаноламин. На бане со льдом при 0°C добавляют по каплям ацилхлорид (RCOCl) в течение 10 мин. Баню со льдом удаляют и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. На следующий день реакционную систему подвергают вакуумному фильтрованию при пониженном давлении, фильтрат промывают водой. В органической фазе выпадает в осадок светло-желтое твердое вещество, которое отфильтровывают, собирают, и сушат в вакууме, получая светло-желтое твердое вещество (соединение формулы I).

где R имеет значения, определенные в первом аспекте настоящего изобретения.

Изобретение также предлагает фармацевтическую композицию, содержащую, по меньшей мере, одно соединение формулы I и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль можно использовать отдельно или в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем в виде фармацевтической композиции. Если соединение используют в составе фармацевтической композиции, получают подходящую для введения форму, или лекарственную форму, содержащую эффективное количество соединения формулы I настоящего изобретения, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или наполнителей. Способ включает в себя смешивание, гранулирование, прессование или растворение компонентов с использованием подходящих средств.

Фармацевтическую композицию настоящего изобретения можно вводить с помощью одного из следующих способов: пероральное введение, вдыхание распыленного раствора, ректальное введение, интраназальное введение, вагинальное введение, местное введение, парентеральное введение, такое как подкожное, внутривенное, внутримышечное, внутрибрюшинное, интратекальное, внутрижелудочковое, внутригрудинное или внутричерепное введение, например, путем инъекции, или введение с помощью имплантируемого депо, где предпочтительным является пероральное введение, внутримышечная инъекция, внутрибрюшинное введение или внутрижелудочковое введение.

Фармацевтически приемлемый носитель, подходящий для получения фармацевтической композиции настоящего изобретения, включает в себя, без ограничения, ионообменное вещество, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточный белок, такой как человеческий сывороточный белок; забуферивающее вещество, такое как фосфат, глицерин, сорбиновая кислота, сорбат калия, неполная смесь глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соль или электролит, такой как протаминсульфат, динатрия гидрофосфат, калия гидрофосфат, натрия хлорид, соль цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, производное целлюлозы, полиэтиленгликоль, карбоксиметилцеллюлоза натрия, полиакрилат, пчелиный воск, ланосерин и т.п. Содержание носителя в фармацевтической композиции составляет примерно от 1% до 98% по массе, обычно оно составляет примерно 80% по массе. Для удобства применения местные анестетики, консерванты, буферы и т.п. можно непосредственно растворить в носителе.

Пероральные композиции, такие как таблетки и капсулы для перорального применения, могут содержать вспомогательные вещества, включающие в себя связующие средства, такие как сироп, аравийская камедь, сорбит, камедь Astragalus gummifer или поливинилпирролидон; наполнители, такие как лактоза, сахароза, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбит и аминоуксусная кислота; смазывающие средства, такие как стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль и диоксид кремния; разрыхлители, такие как картофельный крахмал; или приемлемые, усиливающие смазывание, средства, такие как лаурилсульфат натрия. Покрытие можно нанести на таблетку с помощью способов, хорошо известных в области фармацевтики.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде жидкой формы для перорального применения может находиться в виде суспензии в воде и масле, раствора, эмульсии, сиропа или эликсира, или в виде сухого продукта, к которому перед применением нужно добавить воду или другую подходящую среду. Жидкая композиция может содержать традиционные добавки, такие как суспендирующее средство, сорбит, метилцеллюлоза, глюкозный сироп, гель, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гелеобразный стеарат алюминия, гидрированный пищевой жир, эмульгатор, такой как лецитин, сорбитана моноолеат, аравийская камедь; или неводный носитель (который может включать в себя пищевое масло), такой как миндальное масло, жир, такой как глицерин, этиленгликоль или этанол; консервант, такой как метил- или пропилпарагидроксибензоат, сорбиновая кислота. При необходимости можно добавить ароматизирующие или окрашивающие средства. Суппозитории могут содержать традиционную суппозиторную основу, такую как кокосовое масло или другие глицериды. Жидкая лекарственная форма для парентерального введения обычно содержит соединение и, по меньшей мере, один стерилизованный или асептический носитель. Оптимальным носителем является вода. В зависимости от выбранного носителя и концентрации лекарственного средства, соединение может быть растворено или суспендировано в носителе. Чтобы получить раствор для инъекций, соединение вначале растворяют в воде и затем, после стерилизации и фильтрации, полученный раствор помещают в герметично закрывающиеся бутылки или ампулы. Лекарственные формы соединений настоящего изобретения, подходящие для местного нанесения на кожу, включают в себя мази, лосьоны или кремы, которые содержат активный ингредиент, суспендированный или растворенный в одном или нескольких носителях. Носители, используемые для получения мазей, включают в себя, без ограничения: минеральное масло, жидкий парафин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиэтиленоксид, полипропиленоксид, эмульгированный воск и воду; носители, используемые для получения лосьонов и кремов, включают в себя, без ограничения: минеральное масло, моностеарат сорбитана, твин 60, воскообразный сложный эфир гексадецилового спирта, ароматический гексадекановый спирт, 2-октилдодеканоил, бензиловый спирт и воду. В зависимости от способа введения, композиция может содержать 0,1 масс. %, более предпочтительно 10-60 масс. % активного ингредиента. Однако, если композиция находится в виде стандартной лекарственной формы, каждая единица формы предпочтительно содержит примерно от 50 до 500 мг активного ингредиента. В зависимости от способа и частоты введения, терапевтическая доза для взрослых может варьировать от 100 до 3000 мг в день, например, она может составлять 1500 мг в день.

Следует понимать, что оптимальные дозы и интервалы введения соединения формулы I зависят от тяжести заболевания или расстройства, свойств соединения и таких факторов, как лекарственная форма, способ и участок введения, а также вид конкретного млекопитающего, подлежащего лечению. Оптимальную для введения дозу может определить лечащий врач в клинике.

Полезные технические эффекты изобретения

Настоящее изобретение предлагает ряд новых регуляторов чувства кворума у бактерий, которые лишают патогенные бактерии их патогенности путем регуляции экспрессии генов вирулентности, при этом не препятствуя нормальному физиологическому функционированию клеток, и, следовательно, могут служить основой для нового направления в разработке противобактериальных средств. Среди них ингибиторы чувства кворума у бактерий можно использовать в сочетании с антибиотиками, что позволяет предотвращать и/или лечить разные заболевания, вызываемые грам-отрицательными бактериями, такие как эндокардит, перитонит, гастроэнтерит, холецистит, цистит, диарея, пиоторакс и сепсис; в частности, их можно использовать для профилактики и/или лечения заболевания, вызываемого устойчивой к лекарственным средствам грамм-отрицательной бактерией, не чувствительной к существующим антибиотикам.

Конкретные способы осуществления изобретения

Далее изобретение описывается посредством нижеследующих промежуточных соединений и примеров. Однако следует понимать, что указанные промежуточные соединения и примеры используются только для более подробного описания изобретения и не должны истолковываться как ограничивающие изобретение каким-либо образом.

В настоящем документе в общих чертах или подробно описаны материалы и способы, использующиеся в экспериментах. Хотя многие материалы и способы, используемые для достижения целей настоящего изобретения, хорошо известны в данной области, они также описываются здесь настолько подробно, насколько это возможно. Специалистам в данной области известно, что, если не указано иначе, материалы и способы, использующиеся в настоящем изобретении, хорошо известны в данной области.

В нижеследующих примерах температуру плавления соединений измеряют с помощью устройства для измерения температуры плавления типа YRT-4, где температуру не калибруют. Удельное вращение измеряют с помощью автоматического поляриметра Polaar 3005 от компании OA. Спектры 1H-ЯМР измеряют с помощью ЯМР-спектрометра Bruker ARX 400. Масс-спектры FAB измеряют с помощью масс-спектрометра высокого разрешения Zabspect.

[Получение промежуточных соединений]

[Получение промежуточного соединения 1] (L)-гомосеринлактона гидробромид

Промежуточное соединение 1

20,0 г (134 ммоль) L-метионина добавляют к перемешиваемому раствору, содержащему 80 мл воды, 80 мл 2-изопропанола и 32 мл ледяной уксусной кислоты, перемешивают до гомогенного состояния и добавляют 18,8 г (134 ммоль) бромуксусной кислоты. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрируют с получением желтой маслообразной жидкости. К полученной жидкости добавляют смешанный раствор 2-изопропанола и толуола (1:1 об/об, 70 мл). Полученную смесь перемешивают и понцентрируют, получая оранжевую маслообразную жидкость. К маслообразной жидкости добавляют 56 мл диоксана и 28 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Полученную смесь нагревают при 50°C в течение 15 мин, после чего нагреватель удаляют. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную систему помещают на баню со льдом и держат в течение 4 ч. Осаждается светло-желтое твердое вещество, которое отфильтровывают под вакуумом. Осадок на фильтре промывают 2-изопропанолом, пока он не станет белым, и получают 10,9 г продукта (промежуточное соединение 1) с выходом 45%.

1H-ЯМР (400 мГц, D2O) δppm: 8,76 (с, 3H), 4,46 (т, 1H, J=8,0 Гц, J=7,6 Гц), 4,35-4,31 (м, 2H), 2,56-2,51(м, 1H), 2,30-2,27(м, 1H); EI-MS (m/z): 102,1 [M+H]+; т.пл.220-224°C; [α]D25=-24,2 (c=0,1, H2O).

[Получение промежуточного соединения 2]

(s)-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)ацетамид

Промежуточное соединение 2

16,8 г (72 ммоль) п-ацетамидобензолсульфонилхлорида добавляют партиями к 120 мл этанольного раствора, содержащего 10,9 г (60 ммоль) гидробромида (L)-гомосеринлактона (промежуточное соединение 1) и 25,5 мл (120 ммоль) триэтаноламина, при 0°C. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи участвующие в реакции вещества на следующий день выливают в воду со льдом (200 мл) и перемешивают в течение 1 ч. Выпавшее в осадок белое твердое вещество отфильтровывают и собирают, промывают ледяной водой, сушат в вакууме и перекристаллизовывают из этанола, получая 12 г белого твердого вещества (промежуточное соединение 2), с выходом 67%.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δppm: 10,33 (с, 1H), 8,16 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,75 (с, 4H), 4,34-4,30 (м, 1H), 4,21 (м, 1H), 4,08 (м, 1H), 2,08-2,06 (м, 4H), 1,80(м, 1H); EI-MS (m/z): 299,34 [M+H]+; т.пл.174-176°C.

[Получение промежуточного соединения 3]

(s)-4-амино-N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)бензолсульфонамид

Промежуточное соединение 3

При перемешивании 20 мл 6N HCl добавляют к 40 мл этанольного раствора, содержащего 10 г (33 ммоль) (s)-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)ацетамида. После нагревания с обратным холодильником в течение 4 ч реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде и pH доводят до 7-8 с помощью 1N водного раствора аммиака. После перемешивания в течение 1 ч выпавшее в осадок белое твердое вещество отфильтровывают и собирают, промывают ледяной водой, сушат в вакууме и перекристаллизовывают из этанола, получая 5,2 г белого твердого вещества (промежуточное соединение 3) с выходом 57%.

1H-ЯМР (400 мГц, ДМСО) δppm: 7,72 (д, 1H, J=9,2 Гц), 7,45 (д, 2H, J=8,4 Гц), 6,61 (д, 2H, J=8,8 Гц), 5,95 (м, 2H), 4,21 (м, 2H), 4,09 (м, 1H), 2,06(м, 1H), 1,78 (м, 1H); EI-MS: m/z=256,4 [M+H]+; т.пл. 162-165°C.

ПРИМЕРЫ

[Пример 1]

(s)-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)тиофен-2-карбоксамид (соединение 1)

Соединение 1

0,52g г (2,03 ммоль) (s)-4-амино-N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение 3) помещают в трехгорлую колбу, содержащую 15 мл безводного дихлорметана, и добавляют 0,41 г (4,06 ммоль) триэтаноламина. При 0°C, на бане со льдом, медленно по каплям, в течение 10 мин добавляют 0,36 г (2,44 ммоль) тиофен-2-карбонилхлорида. Баню со льдом удаляют и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. На следующий день реакционную систему подвергают факуумной фильтрации при пониженном давлении и фильтрат промывают водой. В органической фазе осаждается светло-желтое твердое вещество, которое подвергают факуумной фильтрации при пониженном давлении и сушат в вакууме, получая 0,44 г светло-желтого твердого вещества (соединение 1) с выходом 60%.

1H-ЯМР (400 мГц, ДМСО) δppm: 10,57 (с, 1H), 8,25 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,22 (д, 1H, J=8,0 Гц), 8,07 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,93 (м, 3H), 7,82 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,26 (д, 1H, J=8,0 Гц), 4,37 (м, 1H), 4,23 (м, 1H), 4,11 (м, 1H), 2,14 (м, 1H), 1,84 (м, 1H); EI-MS: m/z=366,9 [M+H]+; т.пл. 114-119°C.

[Пример 2]

(s)-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)тиофен-3-карбоксамид (соединение 2)

Соединение 2

Синтез проводят по способу, описанному в примере 1, используя в качестве исходных веществ промежуточное соединение 3 и тиофен-3-карбонилхлорид, с получением твердого продукта цвета хаки (соединение 2).

1H-ЯМР (400 мГц, ДМСО) δppm: 10,38 (с, 1H), 8,42 (1H, с), 8,20 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,96 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,82 (м, 2H), 7,68 (д, 2H, J=8,0 Гц), 4,37 (м, 1H), 4,23 (м, 1H), 4,11 (м, 1H), 2,14 (м, 1H), 1,83 (м, 1H); EI-MS: m/z=367,0 [M+H]+; т.пл. 212-216°C.

[Пример 3]

(s)-5-хлор-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)тиофен-2-карбоксамид (соединение 3)

Соединение 3

Синтез проводят по способу, описанному в примере 1, используя в качестве исходных веществ промежуточное соединение 3 и 5-хлортиофен-2-карбонилхлорид, с получением оранжевого твердого продукта (соединение 3).

1H-ЯМР (400 мГц, ДМСО) δppm: 10,64 (с, 1H), 8,21 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,94 (м, 3H), 7,82 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,32 (с, 1H), 4,37 (м, 1H), 4,22 (м, 1H), 4,10 (м, 1H), 2,14 (м, 1H), 1,83 (м, 1H); EI-MS: m/z=401,1 [M+H]+; т.пл. 243-249°C.

[Пример 4]

(s)-5-бром-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)тиофен-2-карбоксамид (соединение 4)

Соединение 4

Cинтез проводят по способу, описанному в примере 1, используя в качестве исходных веществ промежуточное соединение 3 и 5-бромтиофен-2-карбонилхлорид, с получением оранжевого твердого продукта (соединение 4).

1H-ЯМР (400 мГц, ДМСО) δppm: 10,63 (с, 1H), 8,21 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,91 (м, 3H), 7,83 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,40 (с, 1H), 4,36 (м, 1H), 4,22 (м, 1H), 4,10 (м, 1H), 2,13 (м, 1H), 1,83 (м, 1H); EI-MS: m/z=445,0 [M+H]+; т.пл. 197-199°C.

[Пример 5]

(s)-5-нитро-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)тиофен-2-карбоксамид (соединение 5)

Соединение 5

Cинтез проводят по способу, описанному в примере 1, используя в качестве исходных веществ промежуточное соединение 3 и 5-нитро-тиофен-2-карбонилхлорид, с получением белого твердого продукта (соединение 5).

1H-ЯМР (400 мГц, ДМСО) δppm: 10,96 (с, 1H), 8,23 (д, 2H, J=8,0 Гц),8,10 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,93(м, 4H), 4,36 (м, 1H), 4,21(м, 1H), 4,09 (м, 1H), 2,13 (м, 1H), 1,83 (м, 1H); EI-MS: m/z=434,2 [M+Na]+; т.пл. 208-220°C.

[Пример 6]

(s)-4-бром-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)тиофен-2-карбоксамид (соединение 6)

Соединение 6

Cинтез проводят по способу, описанному в примере 1, используя в качестве исходных веществ промежуточное соединение 3 и 4-бромтиофен-2-карбонилхлорид, с получением оранжевого твердого продукта (соединение 6).

1H-ЯМР (400 мГц, ДМСО) δppm: 10,66 (с, 1H), 8,24 (д, 1H, J=8,0 Гц), 8,12 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,94 (м, 2H), 7,86 (м, 2H), 4,38 (м, 1H), 4,23 (м, 1H), 4,11 (м, 1H), 2,14 (м, 1H), 1,84 (м, 1H); EI-MS: m/z=445,0[M+H]+; т.пл. 197-203°C.

[Пример 7]

(s)-4-метил-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)тиофен-2-карбоксамид (соединение 7)

Соединение 7

Cинтез проводят по способу, описанному в примере 1, используя в качестве исходных веществ промежуточное соединение 3 и 4-метилтиофен-2-карбонилхлорид, с получением светло-желтого твердого продукта (соединение 7).

1H-ЯМР (400 мГц, ДМСО) δppm: 10,50 (с, 1H), 8,23 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,94 (м, 3H), 7,81 (д, 2H, J=8,0 Гц),7,51 (д, 1H, J=8,0 Гц), 4,37 (м, 1H), 4,23 (м, 1H), 4,11 (м, 1H), 2,14 (м, 1H), 1,83 (м, 1H); EI-MS (m/z): 381,1 [M+H]+; т.пл. 187-188°C.

[Пример 8]

(s)-3-метил-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)тиофен-2-карбоксамид (соединение 8)

Соединение 8

Cинтез проводят по способу, описанному в примере 1, используя в качестве исходных веществ промежуточное соединение 3 и 3-метилтиофен-2-карбонилхлорид, с получением белого твердого продукта (соединение 8).

1H-ЯМР (400 мГц, ДМСО) δppm: 10,36 (с, 1H), 8,23 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,88 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,79 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,72 (м, 1H), 7,06 (д, 1H, J=8,0 Гц), 4,36 (м, 1H), 4,.23 (м, 1H), 4,11 (м, 1H), 2,14 (м, 1H), 1,83 (м, 1H); EI-MS: m/z=381,0 [M+H]+; т.пл. 176-178°C.

[Пример 9]

(s)-3-хлор-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)тиофен-2-карбоксамид (соединение 9)

Соединение 9

Cинтез проводят по способу, описанному в примере 1, используя в качестве исходных веществ промежуточное соединение 3 и 3-хлортиофен-2-карбонилхлорид, с получением светло-желтого твердого продукта (соединение 9).

1H-ЯМР (400 мГц, ДМСО) δppm: 10,63 (с, 1H), 8,23 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,96 (м, 1H), 7,87 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,82 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,24(д, 1H, J=8,0 Гц), 4,37 (м, 1H), 4,23 (м, 1H), 4,11 (м, 1H), 2,13 (м, 1H), 1,83 (м, 1H); EI-MS: m/z=401,3 [M+H]+; т.пл. 219-221°C.

[Пример 10]

(s)-3-бром-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)тиофен-2-карбоксамид (соединение 10)

Соединение 10

Cинтез проводят по способу, описанному в примере 1, используя в качестве исходных веществ промежуточное соединение 3 и 3-хлортиофен-2-карбонилхлорид, с получением светло-желтого твердого продукта (соединение 10).

1H-ЯМР (400 мГц, ДМСО) δppm: 10,71 (с, 1H), 8,24 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,92 (м, 1H), 7,87 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,83 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,27 (д, 1H, J=8,0 Гц), 4,37 (м, 1H), 4,23 (м, 1H), 4,11 (м, 1H), 2,13 (м, 1H), 1,83 (м, 1H); EI-MS m/z=444,9 [M+H]+; т.пл. 151-154°C.

[Пример 11]

(s)-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)фуран-2-карбоксамид (соединение 11)

Соединение 11

Cинтез проводят по способу, описанному в примере 1, используя в качестве исходных веществ промежуточное соединение 3 и фуран-2-карбонилхлорид, с получением оранжевого твердого продукта (соединение 11).

1H-ЯМР (400 мГц, ДМСО) δppm: 10,49 (с, 1H), 8,18 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,96 (м, 3H),7,82 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,40 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,72(д, 1H, J=8,0 Гц), 4,36 (м, 1H), 4,23 (м, 1H), 4,11 (м, 1H), 2,17 (м, 1H), 1,86 (м, 1H); EI-MS: m/z=351,1 [M+H]+; т.пл. 195-196°C.

[Пример 12]

(s)-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)фуран-3-карбоксамид (соединение 12)

Соединение 12

Cинтез проводят по способу, описанному в примере 1, используя в качестве исходных веществ промежуточное соединение 3 и фуран-3-карбонилхлорид, с получением светло-желтого твердого продукта (соединение 12).

1H-ЯМР (400 мГц, ДМСО) δppm: 10,28 (с, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,21 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,92 (м, 5H), 7,02 (д, 1H, J=8,0 Гц), 4,36 (м, 1H), 4,23 (м, 1H), 4,10 (м, 1H), 2,13 (м, 1H), 1,82 (м, 1H); EI-MS: m/z=351,1 [M+H]+; т.пл. 202-209°C.

[Пример 13]

(s)-5-нитро-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)фуран-2-карбоксамид (соединение 13)

Соединение 13

Cинтез проводят по способу, описанному в примере 1, используя в качестве исходных веществ промежуточное соединение 3 и 5-нитрофуран-2-карбонилхлорид, с получением светло-желтого твердого продукта (соединение 13).

1H-ЯМР (400 мГц, ДМСО) δppm: 10,97 (с, 1H), 8,26 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,95 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,85 (м, 3H), 7,71 (д, 1H, J=8,0 Гц), 4,37 (м, 1H), 4,23 (м, 1H), 4,10 (м, 1H), 2,13 (м, 1H), 1,86 (м, 1H); EI-MS: m/z=396,0 [M+H]+; т.пл. 113-120°C.

[Пример 14]

(s)-5-бром-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)фуран-2-карбоксамид (соединение 14)

Соединение 14

Cинтез проводят по способу, описанному в примере 1, используя в качестве исходных веществ промежуточное соединение 3 и 5-бромфуран-2-карбонилхлорид, с получением светло-желтого твердого продукта (соединение 14).

1H-ЯМР (400 мГц, ДМСО) δppm: 10,56 (с, 1H), 8,24 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,94 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,81 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,45 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,87 (д, 1H, J=8,.0 Гц), 4,36 (м, 1H), 4,23 (м, 1H), 4,10 (м, 1H), 2,13 (м, 1H), 1,83 (м, 1H); EI-MS: m/z=453,1 [M+Na]+; т.пл. 190-196°C.

[Пример 15]

(s)-2-метил-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)фуран-3-карбоксамид (соединение 15)

Соединение 15

Cинтез проводят по способу, описанному в примере 1, используя в качестве исходных веществ промежуточное соединение 3 и 2-метилфуран-3-карбонилхлорид, с получением светло-желтого твердого продукта (соединение 15).

1H-ЯМР (400 мГц, ДМСО) δppm: 10,05 (с, 1H), 8,21 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,94 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,79 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,63 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,09 (д, 1H, J=8,0 Гц), 4,36 (м, 1H), 4,23 (м, 1H), 4,11 (м, 1H), 2,53 (с, 3H), 2,13 (м, 1H), 1,83 (м, 1H); EI-MS: m/z=365,0 [M+H]+; т.пл. 185-187°C.

[Пример 16]

(s)-4,5-дибром-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)фуран-2-карбоксамид (соединение 16)

Соединение 16

Cинтез проводят по способу, описанному в примере 1, используя в качестве исходных веществ промежуточное соединение 3 и 4,5-дибромфуран-2-карбонилхлорид, с получением светло-желтого твердого продукта (соединение 16).

1H-ЯМР (400 мГц, ДМСО) δppm: 10,66 (с, 1H), 8,23 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,94 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,82 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,69 (д, 1H, J=8,0 Гц), 4,36 (м, 1H), 4,23 (м, 1H), 4,11 (м, 1H), 2,14 (м, 1H), 1,85 (м, 1H); EI-MS: m/z=529,0 [M+Na]+; т.пл. 217-219°C.

[Пример 17]

(s)-1H-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)пиррол-2-карбоксамид (соединение 17)

Соединение 17

Cинтез проводят по способу, описанному в примере 1, используя в качестве исходных веществ промежуточное соединение 3 и пиррол-2-карбонилхлорид, с получением светло-желтого твердого продукта (соединение 17).

1H-ЯМР (400 мГц, ДМСО) δppm: 11,79 (д, 1H, J=8,0 Гц), 10,10 (с, 1H), 8,17 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,95 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,80 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,12 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,02 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,20 (д, 1H, J=8,0 Гц),4,36 (м, 1H), 4,23 (м, 1H), 4,11 (м, 1H), 2,13 (м, 1H), 1,83 (м, 1H); EI-MS: m/z=365,0 [M+H]+; т.пл. 170-174°C.

[Пример 18]

(s)-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)пиридин-4-карбоксамид (7-19) (соединение 18)

Соединение 18

Cинтез проводят по способу, описанному в примере 1, используя в качестве исходных веществ промежуточное соединение 3 и пиридин-4-карбонилхлорид, с получением белого твердого продукта (соединение 18).

1H-ЯМР (400 мГц, ДМСО) δppm: 10,86 (с, 1H), 8,81 (м, 2H), 8,23 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,97 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,86 (м, 4H), 4,36 (м, 1H), 4,23 (м, 1H), 4,11 (м, 1H), 2,14 (м, 1H), 1,83 (м, 1H); EI-MS: m/z=362,1 [M+H]+; т.пл. 174-185°C.

[Пример 19]

(s)-6-хлор-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 19)

Соединение 19

Cинтез проводят по способу, описанному в примере 1, используя в качестве исходных веществ промежуточное соединение 3 и 6-хлорпиридин-3-карбонилхлорид, с получением светло-желтого твердого продукта (соединение 19).

1H-ЯМР (400 мГц, ДМСО) δppm: 10,85 (с, 1H), 8,96 (д, 1H, J=8,0 Гц), 8,36 (д, 1H, J=8,0 Гц), 8,25 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,96 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,85 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,76 (д, 1H, J=8,0 Гц), 4,38 (м, 1H), 4,23 (м, 1H), 4,09 (м, 1H), 2,14 (м, 1H), 1,83 (м, 1H); EI-MS: m/z=396,1 [M+H]+; т.пл. 190-191°C.

[Пример 20]

(S)-4-фтор-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)бензолацетамид (соединение 20)

Соединение 20

Cинтез проводят по способу, описанному в примере 1, используя в качестве исходных веществ промежуточное соединение 3 и 4-фторфенилацетилхлорид, с получением светло-желтого твердого продукта (соединение 20).

1H-ЯМР (400 мГц, ДМСО) δppm: 10,58 (с, 1H), 8,18 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,77 (м, 4H), 7,36 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,17 (дд, 2H, J=8,0 Гц), 4,34 (м, 1H), 4,20 (м, 1H), 4,09 (м, 1H), 3,69 (с, 2H), 2,09 (м, 1H), 1,80 (м, 1H); EI-MS: m/z=393,1 [M+H]+; т.пл. 187-194°C.

[Пример 21]

(S)-4-хлор-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)бензолацетамид (соединение 21)

Соединение 21

Cинтез проводят по способу, описанному в примере 1, используя в качестве исходных веществ промежуточное соединение 3 и 4-хлорфенилацетилхлорид, с получением белого твердого продукта (соединение 21).

1H-ЯМР (400 мГц, ДМСО) δppm: 10,57 (с, 1H), 8,16 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,76 (м, 4H), 7,37 (м, 4H), 4,33 (м, 1H), 4,21 (м, 1H), 4,09 (м, 1H), 3,70 (с, 2H), 2,10 (м, 1H), 1,80 (м, 1H); EI-MS: m/z=409,2 [M+H]+; т.пл. 169-180°C.

[Пример 22]

(S)-4-бром-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)бензолацетамид (соединение 22)

Соединение 22

Cинтез проводят по способу, описанному в примере 1, используя в качестве исходных веществ промежуточное соединение 3 и 4-бромфенилацетилхлорид, с получением светло-желтого твердого продукта (соединение 22).

1H-ЯМР (400 мГц, ДМСО) δppm: 10,57 (с, 1H), 8,16 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,77 (м, 4H), 7,52 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,29 (д, 2H, J=8,0 Гц), 4,33 (м, 1H), 4,20 (м, 1H), 4,09 (м, 1H), 3,68 (с, 2H), 2,10 (м, 1H), 1,80 (м, 1H); EI-MS: m/z=453,3 [M+H]+; т.пл. 184-186°C.

[Пример 23]

(S)-3-фтор-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)бензолацетамид (соединение 23)

Соединение 23

Cинтез проводят по способу, описанному в примере 1, используя в качестве исходных веществ промежуточное соединение 3 и 3-фторфенилацетилхлорид, с получением светло-желтого твердого продукта (соединение 23).

1H-ЯМР (400 мГц, ДМСО) δppm: 10,58 (с, 1H), 8,16 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,76 (м, 4H), 7,37 (м, 1H), 7,18 (м, 3H), 4,32 (м, 1H), 4,21 (м, 1H), 4,09 (м, 1H), 3,73 (с, 2H),2,10 (м, 1H), 1,80 (м, 1H); EI-MS: m/z=393,2 [M+H]+; т.пл. 175-177°C.

[Пример 24]

(S)-3-хлор-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)бензолацетамид (соединение 24)

Соединение 24

Cинтез проводят по способу, описанному в примере 1, используя в качестве исходных веществ промежуточное соединение ение 3 и 3-хлорфенилацетилхлорид, с получением белого твердого продукта (соединение 24).

1H-ЯМР (400 мГц, ДМСО) δppm: 10,59 (с, 1H), 8,18 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,76 (м, 4H), 7,37 (м, 4H), 4,33 (м, 1H), 4,21 (м, 1H), 4,09 (м, 1H), 3,73 (с, 2H), 2,10 (м, 1H), 1,80 (м, 1H); EI-MS: m/z=409,1[M+H]+; т.пл. 188-190°C.

[Пример 25]

(S)-3-метил-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)бензолацетамид (соединение 25)

Соединение 25

Cинтез проводят по способу, описанному в примере 1, используя в качестве исходных веществ промежуточное соединение 3 и 3-метилфенилацетилхлорид, с получением белого твердого продукта (соединение 25).

1H-ЯМР (400 мГц, ДМСО) δppm: 10,58 (с, 1H), 8,18 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,78 (м, 4H), 7,16 (м, 4H), 4,33 (м, 1H), 4,20 (м, 1H), 4,08 (м, 1H), 3,73 (с, 2H), 2,11 (м, 1H), 1,80 (м, 1H); EI-MS: m/z=389,1 [M+H]+; т.пл. 191-193°C.

[Пример 26]

(S)-2-трифторметил-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)бензолацетамид (соединение 26)

Соединение 26

Cинтез проводят по способу, описанному в примере 1, используя в качестве исходных веществ промежуточное соединение 3 и 2-трифторметилфенилацетилхлорид, с получением белого твердого продукта (соединение 26).

1H-ЯМР (400 мГц, ДМСО) δppm: 10,63 (с, 1H), 8,18 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,74 (м, 6H), 7,53 (м, 2H), 4,33 (м, 1H), 4,22 (м, 1H), 4,08 (м, 1H), 3,98 (с, 2H), 2,10 (м, 1H), 1,81 (м, 1H); EI-MS: m/z=443,3 [M+H]+; т.пл. 197-198°C.

[Пример 27]

(S)-2-фтор-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)бензолацетамид (соединение 27)

Соединение 27

Cинтез проводят по способу, описанному в примере 1, используя в качестве исходных веществ промежуточное соединение 3 и 2-фторфенилацетилхлорид, с получением белого твердого продукта (соединение 27).

1H-ЯМР (400 мГц, ДМСО) δppm: 10,62 (с, 1H), 8,17 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,76 (м, 4H), 7,19 (м, 4H), 4,32 (м, 1H), 4,21 (м, 1H), 4,06 (м, 1H), 3,78 (с, 2H), 2,11 (м, 1H), 1,80 (м, 1H); EI-MS: m/z=393,3 [M+H]+; т.пл. 185-186°C.

[Пример 28]

(S)-2-хлор-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)бензолацетамид (соединение 28)

Соединение 28

Cинтез проводят по способу, описанному в примере 1, используя в качестве исходных веществ промежуточное соединение 3 и 2-хлорфенилацетилхлорид, с получением белого твердого продукта (соединение 28).

1H-ЯМР (400 мГц, ДМСО) δppm: 10,64 (с, 1H), 8,18 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,78 (м, 4H), 7,44 (м, 4H), 4,33 (м, 1H), 4,21 (м, 1H), 4,08 (м, 1H), 3,89 (с, 2H), 2,11 (м, 1H), 1,81 (м, 1H); EI-MS: m/z=409,2 [M+H]+; т.пл. 223-228°C.

[Пример 29]

(S)-2-бром-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)бензолацетамид (соединение 29)

Соединение 29

Cинтез проводят по способу, описанному в примере 1, используя в качестве исходных веществ промежуточное соединение 3 и 2-бромфенилацетилхлорид, с получением белого твердого продукта (соединение 29).

1H-ЯМР (400 мГц, ДМСО) δppm: 10,65 (с, 1H), 8,18 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,79 (м, 4H), 7,62 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,42 (м, 2H), 7,22 (м, 1H), 4,34 (м, 1H), 4,22 (м, 1H), 4,08 (м, 1H), 3,91 (с, 2H), 2,13 (м, 1H), 1,83 (м, 1H); EI-MS: m/z=475,2 [M+Na]+; т.пл. 227-229°C.

[Пример 30]

(S)-2-метил-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)бензолацетамид (соединение 30)

Соединение 30

Cинтез проводят по способу, описанному в примере 1, используя в качестве исходных веществ промежуточное соединение 3 и 2-метилфенилацетилхлорид, с получением белого твердого продукта (соединение 30).

1H-ЯМР (400 мГц, ДМСО) δppm: 10,56 (с, 1H), 8,17 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,78 (м, 4H), 7,16 (м, 4H), 4,35 (м, 1H), 4,21 (м, 1H), 4,08 (м, 1H), 3,73 (с, 2H), 2,10 (м, 1H), 1,81 (м, 1H); EI-MS: m/z=389,2 [M+H]+; т.пл. 208-210°C.

[Пример 31]

(S)-2-нитро-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)бензолацетамид (соединение 31)

Соединение 31

Cинтез проводят по способу, описанному в примере 1, используя в качестве исходных веществ промежуточное соединение 3 и 2-нитрофенилацетилхлорид, с получением оранжевого твердого продукта (соединение 31).

1H-ЯМР (400 мГц, ДМСО) δppm: 10,66 (с, 1H), 8,18 (д, 1H, J=8,0 Гц), 8,08 (д, 1H, J=8,0 Гц),7,75 (м, 5H), 7,59 (м, 2H), 4,34 (м, 1H), 4,21 (м, 1H), 4,18 (с, 2H), 4,08 (м, 1H), 2,11 (м, 1H), 1,81 (м, 1H); EI-MS: m/z=420,4 [M+H]+; т.пл. 216-219°C.

[Пример 32]

(S)-2,3-дихлор-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)бензолацетамид (соединение 32)

Соединение 32

Cинтез проводят по способу, описанному в примере 1, используя в качестве исходных веществ промежуточное соединение 3 и 2,3-дихлорфенилацетилхлорид, с получением светло-желтого твердого продукта (соединение 32).

1H-ЯМР (400 мГц, ДМСО) δppm: 10,67 (с, 1H), 8,17 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,77 (м, 4H), 7,56 (д, 1H, J=8,0 Гц),7,36 (м, 2H), 4,34 (м, 1H), 4,20 (м, 1H), 4,08 (м, 1H), 3,97 (с, 2H), 2,11 (м, 1H), 1,81 (м, 1H); EI-MS: m/z=443,3 [M+H]+; т.пл. 230-237°C.

[Экспериментальный пример] Анализ активности регуляторов чувства кворума у бактерий настоящего изобретения

Активность регуляторов чувства кворума у бактерий настоящего изобретения можно измерить с помощью следующих способов.

1. Способ предварительного скрининга

1.1 Подготовительная работа: тестируемые соединения (соединения 1-32, полученные в примерах 1-32, и промежуточные соединения 1-3) взвешивают и отдельно растворяют в 200 мкл ДМСО (диметилсульфоксид), чтобы получить раствор с концентрацией 0,065 M. Взвешивают 5,0 мг индуктора, N-гексаноилгомосеринлактона (C6-HSL, полученного от Sigma Company), и растворяют в 200 мкл ДМСО (с получением концентрации 0,125 M), после чего соединения и индуктор хранят при 4°C до последующего применения. C. violaceum CV026 (полученные от профессора McLean JC, Техасский государственный университет, указанные бактерии являются мутантами Tn-5 Chromobacterium violaceum дикого типа, ATCC31532; см. Latifi, A., et al., Mol. Microbiol, 17, 333-343 (1995) и Winson, M.K., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 9427-9431 (1995)) культивируют при встряхивании на шейкере при 30°C и 200 об/мин.

1.2 Способ предварительного скрининга соединений, обладающих агонистической активностью: 400 мкл C. violaceum CV026 добавляют к 5 мл расплавленной полутвердой культуральной среды LB (1% триптона, 1% NaCl и 0,5% дрожжевого экстракта) и перемешивают до однородного состояния; после перемешивания культуральную среду выливают в чашку с твердой LB; когда перемешанная культуральная среда отверждается, на определенные участки чашки наносят по 1 мкл образцов растворов тестируемых соединений (соединения 1-32, полученные в примерах 1-32); после высыхания образцов на воздухе чашку помешают в перевернутом положении в термостат, установленный на 30°C, и культивируют в течение 16-18 ч. Агонистическую активность соединения определяют по наличию пурпурного штамма C. violaceum CV026 на чашке с LB, а также по плотности пурпурного штамма.

1.3 Способ предварительного скрининга соединений, обладающих ингибиторной активностью: индуктор C6-HSL постепенно разводят в 1000 раз путем 2-кратных разведений; 15 мкл разведенного индуктора и 400 мкл C. violaceum CV026 в экспоненциальной фазе роста перемешивают до однородного состояния и добавляют к 5 мл расплавленной полутвердой культуральной среды LB; смесь индуктора, C. violaceum и полутвердой культуральной среды LB выливают на чашку с твердой LB; когда смесь отверждается, на определенные участки чашки наносят по 1 мкл образцов растворов тестируемых соединений (соединения 1-32, полученные в примерах 1-32, и промежуточные соединения 1-3); после высыхания образцов на воздухе чашку помешают в перевернутом положении в термостат, установленный на 30°C, и культивируют в течение 16-18 ч. Ингибиторную активность соединения предварительно определяют по размеру белого круга, появляющегося в результате ингибирования C. violaceum CV026 на чашке LB.

Результаты предварительного скрининга, демонстрирующие, что 17 соединений настоящего изобретения обладают регуляторной активностью в отношении чувства кворума у бактерий, приведены в таблице 1.

2. Измерение IC50 соединений, обладающих ингибиторной активностью в отношении чувства кворума C. violaceum

2.1 Лунки 12-луночного планшета помечают как соответствующие группе исходной концентрации, группам 2-, 4-, 8-, 16-, 32-, 64-, 128- и 256-кратных разведений, группе ДМСО, и группе холостого контроля, в направлении слева направо и сверху вниз, соответственно.

2.2 Моноклональный C. violaceum CV026, выращенный на чашке с твердой LB, культивируют до экспоненциальной фазы роста в 5 мл свежей жидкой культуральной среды LB и затем берут 50 мкл, высевают в 5 мл культуральной среды LB и культивируют до достижения значения оптической плотности OD примерно 1,0. Затем культуру перемешивают до гомогенного состояния с культуральной средой LB в соотношении 1:9 (при OD примерно 0,15) и добавляют в 12-луночный планшет в количестве 2 мл/лунку.

2.3 Соединения, которые по результатам предварительного скрининга обладают ингибиторной активностью в отношении чувства кворума, растворяют в ДМСО (до концентрации 0,065 М), соответственно, после чего 10 мкл смешивают с 10 мкл раствора ДМСО, получая 2-кратное разведение, и так далее. Каждое соединение постепенно разводят до максимального 256-кратного разведения (постепенное разведение в 2, 4, 8, 16, 32, 64, 128, 256 раз).

2.4 В каждую лунку добавляют 15 мкл 1000-кратного разведения индуктора C6-HSL (исходная концентрация 0,125 М) и 8 мкл раствора соединения, соответствующего каждому разведению; в группу ДМСО добавляют 8 мкл ДМСО; в группу холостого контроля добавляют 8 мкл культуральной среды LB. И наконец, обеспечивают однородное перемешивание 2 мл культуры в каждой лунке 12-луночного планшета.

2.5 12-Луночный планшет помещают в шейкер при 30°C и 130 об/мин и культивируют в течение 10-12 ч.

2.6 После завершения культивирования из каждой лунки берут 1 мл культуры, помещают в пробирку 1,5 мл EP и центрифугируют при 12000 об/мин в течение 10 мин. Супернатант культуры отсасывают и в каждую пробирку EP добавляют 500 мкл ДМСО, чтобы растворить пурпурный пигмент, присутствующий в культуре. После полного растворения пигмента центрифугируют при 12000 об/мин в течение 10 мин. 200 мкл супернатанта пигмента помещают в 96-луночный культуральный планшет и измеряют поглощение при 585 нм с помощью автоматического фотометра для микропланшет. Строят график зависимости поглощения от концентрации и определяют значение IC50. Конкретные результаты приведены в таблице 2.

Таблица 1. Результаты предварительного скрининга регуляторной активности в отношении чувства кворума у бактерий

№ соединения Регуляторная активность № соединения Регуляторная активность
Промежуточное соединение 1 + Промежуточное соединение 2 -
1 - 2 -
3 - 4 -
6 - 7 -
8 - 9 -
10 - 11 ±
12 - 13 -
15 - 17 -
20 - 21 -
27 +

В таблице 1 "+" означает, что соединение обладает агонистической активностью в отношении чувства кворума у бактерий, "-" означает, что соединение обладает ингибиторной активностью в отношении чувства кворума у бактерий, и "±" означает, что соединение обладает и агонистической, и ингибиторной активностью в отношении чувства кворума у бактерий.

Таблица 2. Значения IC50 (мкМ) соединений, обладающих ингибиторной активностью в отношении чувства кворума у бактерий

№ соединения IC50
8 69,22±1,42
9 9,19±0,34
10 13,51±0,54

Хотя варианты осуществления изобретения описаны в деталях, для специалистов в данной области должно быть ясно, что указанные детали можно модифицировать и изменять, причем все такие изменения входят в защищенный объем изобретения. Объем изобретения определяется формулой изобретения и ее эквивалентами.

1. Гомосеринлактоновое производное формулы I или его фармацевтически приемлемая соль

,

где R обозначает группу, выбранную из тиенила, фурила и пирролила, причем указанная группа может являться монозамещенной, дизамещенной или тризамещенной заместителем, выбранным из группы, включающей галоген, нитро и C1-6 алкил.

2. Гомосеринлактоновое производное или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 1, где R выбран из группы, включающей тиенил, хлортиенил, бромтиенил, нитротиенил, метилтиенил, фурил, нитрофурил, бромфурил, метилфурил, дибромфурил и пирролил.

3. Гомосеринлактоновое производное или его фармацевтически приемлемая соль, где гомосеринлактоновое производное выбрано из группы, включающей в себя следующие соединения:

(S)-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)тиофен-2-карбоксамид (соединение 1);

(S)-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)тиофен-3-карбоксамид (соединение 2);

(S)-5-хлор-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)тиофен-2-карбоксамид (соединение 3);

(S)-5-бром-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)тиофен-2-карбоксамид (соединение 4);

(S)-5-нитро-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)тиофен-2-карбоксамид (соединение 5);

(S)-4-бром-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)тиофен-2-карбоксамид (соединение 6);

(S)-4-метил-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)тиофен-2-карбоксамид (соединение 7);

(S)-3-метил-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)тиофен-2-карбоксамид (соединение 8);

(S)-3-хлор-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)тиофен-2-карбоксамид (соединение 9);

(S)-3-бром-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)тиофен-2-карбоксамид (соединение 10);

(S)-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)фуран-2-карбоксамид (соединение 11);

(S)-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)фуран-3-карбоксамид (соединение 12);

(S)-5-нитро-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)фуран-2-карбоксамид (соединение 13);

(S)-5-бром-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)фуран-2-карбоксамид (соединение 14);

(S)-2-метил-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)фуран-3-карбоксамид (соединение 15);

(S)-4,5-дибром-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)фуран-2-карбоксамид (соединение 16);

(S)-1H-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)пиррол-2-карбоксамид (соединение 17);

(S)-4-фтор-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)бензолацетамид (соединение 20);

(S)-4-хлор-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)бензолацетамид (соединение 21).

4. Способ получения гомосеринлактонового производного формулы I или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-3, включающий следующие стадии: добавления к соединению формулы 3 триэтиламина с последующим добавлением ацилхлорида, представленного формулой RCOCl при температуре 0°С, обеспечение взаимодействия результирующей смеси при комнатной температуре с получением гомосеринлактонового производного или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-3,

где R имеет значения, определенные в любом из пунктов 1-3.

5. Способ по пункту 4, где промежуточное соединение формулы 3 получают путем взаимодействия гидробромида гомосеринлактона с ацетилсулианилилхлоридом.

6. Фармацевтическая композиция для регулирования чувства кворума у бактерий, содержащая эффективное количество гомосеринлактонового производного или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-3, и, необязательно, один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или вспомогательных веществ.

7. Применение гомосеринлактонового производного или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-3 в производстве лекарственного средства в качестве ингибитора чувства кворума у бактерий.

8. Гомосеринлактоновое производное или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-3 для применения в качестве ингибитора чувства кворума у бактерий.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям, представляющим собой производные пирролидинона, которые являются ингибиторами метионинаминопептидазы и могут быть использованы для лечения опухолевых новообразований.

Настоящее изобретение относится к фунгицидным производным N-циклоалкил-N-{[2-(1-замещенный циклоалкил)фенил]метилен}карбоксамида и их тиокарбонильным производным формулы (I) и промежуточным соединениям для их получения, применению соединений формулы (I) в качестве фунгицидов, в частности в форме фунгицидных композиций, и к способу борьбы с фитопатогенными грибами растений с применением этих соединений или их композиций.

Группа изобретений относится к амидсодержащим производным 2-оксиндола общей формулы (I), где R1 означает Н, бензил, C1-С4-алкил, R2 означает Н, ОН, OR6, R3 означает СООН, CN, R4 означает Н, ОС1-С4-алкил, галоген, C1-C4-алкил, СООС1-С4-алкил, NHC(X)R7, R5 означает C5-С6-арил, C5-С6-гетероарил, NHC1-С4-алкил, NHC1-С4-галоидалкил, NHC3-С6-циклоалкил, NHC5-С6-арил, NHC5-С6-гетероарил, OC5-С6-арил, где C5-С6-гетероарил содержит 1 или 2 гетероатома, выбранные из О, N, S, R6 означает C1-С4-алкил, С(O)C1-С4-алкил, R7 означает С1-С4-алкил, С1-С4-галоидалкил, ОС1-С4-алкил, С3-С6-циклоалкил, C5-С6-арил, C5-С6-гетероарил, NHC1-С4-алкил, NHC1-С4-галоидалкил, NHC3-С6-циклоалкил, NHC5-С6-арил, NHC5-С6-гетероарил, OC5-С6-арил, где C5-С6-гетероарил содержит 1 или 2 гетероатома, выбранные из О, N, S, X означает О, S, способу получения данных соединений и их применению в качестве лекарственных средств, в качестве компонента фармацевтической композиции для лечения офтальмологических заболеваний, а также способу лечения офтальмологических заболеваний с использованием фармацевтической композиции на основе соединений формулы (I).

Комплексы // 2684934
Изобретение относится к комплексу палладия(II) формулы (1) и комплексу палладия(II) формулы (3) Значения R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R20, R21, R22, R23 и R24, m, E и X приведены в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям[Химическая формула 1] где[Химическая формула 2] представляет собой Y1 и Y2, каждый независимо, представляют собой N(RY) или O; Z1 представляет собой C(R4) или N; Z2a представляет собой C(R5a) или N; Z2b представляет собой C(R5a)(R5a') или N(R5b); Z2c представляет собой C(R5a) или N; Z3a представляет собой C(R6) или N; при условии, что, когда Z1 представляет собой N, тогда каждый из Z2a, Z2b и Z2c представляет собой C(R5a); когда Z1 представляет собой C(R4), тогда Z2c представляет собой N; и когда Z2a представляет собой N, тогда Z3a представляет собой C(R6); RY, каждый независимо, представляет собой атом водорода, гидрокси, циано, незамещенный алкил, незамещенный алкилокси; R4 и R6, каждый независимо, представляют собой атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный алкил, где заместители выбраны из алкилокси; R5a и R5a', каждый независимо, представляют собой атом водорода, галоген, карбокси, карбамоил, циано, замещенный или незамещенный алкил, где заместители выбраны из алкилокси и гидрокси, незамещенный алкилокси; R5b представляет собой незамещенный алкил; R1 представляет собой фенил, замещенный одним или более атомами галогена и необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из алкила, галогеналкила, алкилокси; R2a, каждый независимо, представляет собой атом водорода; R2b, каждый независимо, представляет собой атом водорода; X представляет собой N(R7a); R7a представляет собой атом водорода; R2c, каждый независимо, представляет собой атом водорода; R2d, каждый независимо, представляет собой атом водорода; R3 представляет собой группу, представленную формулой[Химическая формула 3] где Кольцо B представляет собой бензол или пиридин; Кольцо С представляет собой циклопентан; n равен 1; m представляет собой целое число от 0 до 1; p1 представляет собой целое число от 0 до 2; p2 равен 1 (значения остальных радикалов представлены в п.1 формулы), которые обладают антагонистической активностью в отношении рецептора P2X7.

Изобретение относится к соединению формулы: (I),в которой A обозначает насыщенный или ненасыщенный C5-6 карбоцикл или 5-10-членный гетероцикл; B обозначает бензол или 5-12-членный гетероцикл, содержащий 1-3 атома азота; C обозначает бензол, 5-12-членный гетероцикл или C3-6 карбоцикл; Y обозначает -C(=O)-, связанный с X2 или X5; X1 обозначает -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- или -N(W1)-; X2 обозначает атом углерода, связанный с Y, или -N=, -NH-, -C(W2)= или -CH(W2)-, не связанный с Y; X3 и X4 каждый независимо обозначает атом углерода или азота; X5 обозначает атом углерода, связанный с Y, или -CH=, не связанный с Y; причем 5-членное кольцо, включающее X1-X5, является ароматическим или неароматическим; W обозначает водород, галоген или C1-6 алкил; W1 обозначает водород, C1-6 алкил, C1-6 алкоксикарбонил или 5-8-членный гетероциклил-C1-4 алкил; W2 обозначает водород, галоген, C1-6 алкил или 5-8-членный гетероциклил-C1-4 алкил; L обозначает -(CR9R10)m-, -(CR9R10)m-O-, -NH-, -N(C1-6 алкил)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=CH2)- или C3-7 циклоалкилен, причем m означает целое число от 0 до 3 и R9 и R10 обозначают, каждый независимо, водород, гидрокси, галоген или C1-6 алкил; R1 обозначает нитро, амино, C1-6 алкилсульфонил, галогенC1-6 алкокси или любую из следующих структурных формул i) - iv):i), ii), iii) и iv) ;R2 обозначает водород, галоген, нитро, амино, C1-6алкокси, галогенC1-6алкокси, C1-6 алкилсульфонил или 5- или 6-членный гетероциклоалкил; R3 обозначает водород, галоген, циано, C1-6 алкил, галогенC1-6 алкил, цианоC1-6 алкил, C1-6 алкилкарбонил, C1-6 алкокси, галогенC1-6 алкокси, цианоC1-6 алкокси, C1-6 алкиламино, диC1-6 алкиламино, C1-6 алкилтио, C1-6 алкиламинокарбонил, диC1-6 алкиламинокарбонил, C2-8 алкинил, C6-10 арил, галогенC6-10 арил, 5-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероциклилкарбонил, причем гетероциклильная часть может быть замещена одним-тремя заместителями; R4 обозначает водород, галоген, гидрокси, циано, нитро, амино, оксо, аминосульфонил, сульфониламидо, C1-6 алкиламино, C1-6 алкил, галогенC1-6 алкил, цианоC1-6 алкил, C1-6 алкокси, галогенC1-6 алкокси, цианоC1-6 алкокси, C3-8 циклоалкилокси, C2-8 алкинил, C1-6 алкиламино-C1-6 алкокси, диC1-6 алкиламино-C1-6 алкокси, C1-6 алкоксикарбонил, карбамоил, карбамоил-C1-6 алкокси, C1-6 алкилтио, C1-6 алкилсульфинил, C1-6 алкилсульфонил, 5-10-членный гетероциклил, 5-10-членный гетероциклил-C1-6 алкил, 5-10-членный гетероциклил-C1-6 алкокси или 5-10-членный гетероциклилокси, причем гетероциклильная часть может быть замещена одним или двумя заместителями; R6 обозначает C1-6 алкил, галогенC1-6 алкил, C1-6 алкоксиC1-6 алкил, C1-6 алкилкарбонилC1-6 алкил, C2-7 алкенил, амино, аминоC1-6 алкил, C3-7 циклоалкил, 5-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероциклил-C1-6 алкил, или конденсирован с R5, образуя C3-4 алкилен, причем аминогруппа может быть замещена одним или двумя заместителями, R7 и R8 обозначают, каждый независимо, водород или C1-6 алкил; p означает 1 и q означает 0 или 1; r означает целое число от 0 до 3, и, когда r = 2 или больше, группы R3 являются одинаковыми или разными; и s означает целое число от 0 до 3, и, когда s = 2 или больше, группы R4 являются одинаковыми или разными, которое имеет ингибирующий эффект в отношении активации белка STAT3 и может быть использовано для профилактики или лечения заболеваний, связанных с активацией белка STAT3.

Изобретение относится к соединению формулы I, в которой A1 выбирают из N или CR1, A2 выбирают из N или CR2 при условии, что только один из A1 или A2 может представлять собой N; R1 и R2 каждый независимо выбирают из водорода, фтора, хлора; R4 выбирают из фтора, хлора, брома, йода, CF3, циано, (1-4C)алкила, или группы формулы: W-X-Y-Z, где W представляет собой (1-3C)алкилен; X представляет собой -O-; Y отсутствует; Z представляет собой водород; Q выбирают из группы формулы II, где A4a и A4b каждый независимо выбирают из N или CR9, где каждый присутствующий R9 независимо выбирают из водорода, галогена, (1-3C)алкила или (1-3C)алкокси; A4c представляет собой N или CR10; R10 выбирают из галогена, гидрокси или группы W1-X1-Y1-X4-Z1, где W1 отсутствует; X1 отсутствует или представляет собой -N(Rj)-, где Rj представляет собой водород; Y1 отсутствует или представляет собой связывающую группу формулы -[CRkRl]q-, в которой q представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 или 4, и Rk и Rl каждый независимо выбирают из водорода или (1-2C)алкила; X4 отсутствует или представляет собой -O-, -N(Rj)-, где Rj представляет собой водород; и Z1 представляет собой (1-6C)алкил, фенил, 5- или 6-членный гетероарил или 4-7-членный гетероциклил, содержащие 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из азота или серы; и где Z1 необязательно дополнительно замещен с помощью одной или более замещающих групп, независимо выбранных из галогена и (1-4C)алкила, пирролидинила, морфолинила; и где любая алкильная или гетероциклильная группа, присутствующая в замещающей группе на Z1, необязательно дополнительно замещена NRoRp или (1-2C)алкилом; где Ro и Rp выбирают из (1-2C)алкила; при условии, что R10 представляет собой только водород, галоген или т-бутил, когда, по меньшей мере, один из A4a и A4b представляет собой N или CR9, в котором R9 представляет собой определенный выше заместитель, но не являющийся водородом; или Q представляет собой группу формулы III, где A5 выбирают из N или CR5, где R5 выбирают из водорода; кольцо А представляет собой: конденсированное фенильное кольцо; конденсированное 5- или 6-членное карбоциклическое кольцо; конденсированное 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, включающее один или два гетероатома, независимо выбранных из N, S или O; или конденсированное 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, включающее один или два гетероатома, независимо выбранных из N, S или O; A6 выбирают из N, O, S, CR6, C(R6)2, NR60, где R6 выбирают из водорода и R60 представляет собой водород, O- или (1-6C)алкил; A7 выбирают из N, CR7, S, S(O)2 или C(R7)2; m представляет собой 0, 1 или 2; R7 и R11 каждый независимо представляет собой галоген, циано, оксо или группу W2-X2-Y2-X3-Z2, где W2 отсутствует или представляет собой связывающую группу формулы -[CRxRy]r-, в которой r представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 или 4, и Rx и Ry каждый независимо выбирают из водорода или (1-2C)алкила; X2 отсутствует, представляет собой -O-, -N(Rz)- или -N(Rz)-C(O)O, где Rz выбирают из водорода или метила; Y2 отсутствует или представляет собой связывающую группу формулы -[CRaaRbb]s-, в которой s представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 или 4, и Raa и Rbb каждый независимо выбирают из водорода или (1-2C)алкила; X3 отсутствует, представляет собой -O-, -C(O)O-, -N(Rcc)- или -N(Rcc)-C(O)O-, где Rcc выбирают из водорода или метила; и Z2 представляет собой водород, (1-6C)алкил, (2-6C)алкенил, 4-7-членный гетероциклил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы; и где Z2 необязательно дополнительно замещен с помощью одной или более замещающих групп, независимо выбранных из галогена, (1-4C)-алкокси, (1-4C)алкила, (3-8C)циклоалкила, при условии, что когда R7 представляет собой водород (то есть, когда W2, X2, Y2 и X3 отсутствуют и Z2 представляет собой водород), то тогда кольцо А представляет собой неконденсированное диоксановое кольцо, или к его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к новому соединению - 2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]ацетогидразиду малеиновой кислоты формулы I, обладающему противомикробной активностью.

Изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, где A1 представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты a) - c), где a) C6 арил, где кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, C1-6 алкоксикарбонил, циано, гидрокси-C1-6 алкил, карбамоил, нитро, амино, C1-6 алкоксикарбониламино-C1-6 алкил, моно(ди)C1-6 алкиламино, (C1-6 алкил)карбониламино, C1-6 алкилсульфониламино и C1-6 алкилсульфонил; b) тиазолил, и c) группа, выбранная из группы, состоящей из пиридила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила, где кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, циано и галоген-C1-6 алкокси; A2 представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты d) - f), где d) C6-10 арил, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, гидрокси-C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, циано, амино, нитро, карбокси, (C1-6 алкил)карбониламино, (C1-6 алкил)карбонилокси, (C1-6 алкил)карбонил и (C7-10 аралкилокси)карбонил; e) группа, состоящая из тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиранила, пиридила, 1-оксидопиридила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, фуразанила, морфонила, бензотиазолила, изохинолила, хинолила, 2,3-дигидробензофуранила, имидазо[1,2-a]пиридила, имидазо[1,2-a]пиразинила, бензо[1,3]диоксолила, бензотиенила, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразинила, где кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, циано, моно(ди)C1-6 алкиламино, C1-6 алкилсульфанил, амино, (C7-10 аралкилокси)карбонил, гидрокси-C1-6 алкил, гидрокси-C1-6 алкокси, C2-6 алкенил, морфолино и (C1-6 алкил)карбонил, и f) C3-6 циклоалкил; X представляет собой CH или N; Y представляет собой -CR1R2- или атом кислорода; R1 и R2, независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена или C1-6 алкил; R3 и R4, независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, гидрокси-C1-6 алкокси, C3-6 циклоалкил, C2-6 алкенил или циано при условии, что, когда Х представляет собой СН и R1 и R2 представляют собой атомы водорода, R3 и R4 при этом не представляют собой атомы водорода; и n равно 1 или 2.

Изобретение относится к соединению, выбранному из формулы 1, и его соли, где A представляет собой радикал, выбранный из группы, состоящей из А-1, А-2, А-3, А-4, А-6, А-7 и А-8; R1 представляет собой H или циклопропил; Z представляет собой O или S; L представляет собой -C(R12a)R12b-C(R13a)R13b-, где атом углерода, связанный с R12a и R12b, также связан с атомом азота карбоксамида в формуле 1; или 1,2-фенилен, необязательно имеющий до 4 заместителей, независимо выбранных из галогена и C1-C2алкила; G представляет собой N или C-R2a; каждый R2 независимо представляет собой галоген, нитро, циано, C1-C2алкил или C1-C2галогеналкил; n равняется 0, 1, 2 или 3; R2a представляет собой H, галоген, C1-C2алкил, C1-C2галогеналкил или C1-C2алкокси; B1 представляет собой CH или N; B2 представляет собой CH или N; R3 представляет собой галоген, C1-C3алкил или C1-C3галогеналкил; R4 представляет собой C1-C3галогеналкил; R5 представляет собой H; R6 представляет собой C1-C2алкил; R7 представляет собой C1-C3алкил или C1-C3галогеналкил; R8 представляет собой H или C1-C2алкил; R9 представляет собой галоген, C1-C3алкил или C1-C3галогеналкил; R11 представляет собой C1-C3алкил; m равняется 0, 1 или 2; каждый из R12a и R12b независимо представляет собой H, C1-C2алкил; R12a и R12b, взятые вместе, представляют собой C2-C4алкандиил; R13a представляет собой H, галоген, C1-C2алкил, C1-C2алкокси или C1-C2алкоксиамино; R13b представляет собой H, галоген; или R13a и R13b, взятые вместе, представляют собой C2-C4алкандиил; Q представляет собой 5-членное ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее члены кольца, выбранные из атомов углерода и до 3 гетероатомов, независимо выбранных из до 1 атома O, до 3 атомов N, где до 1 члена кольца, представляющего собой атом углерода, независимо выбран из C(=O), причем кольцо необязательно замещено одним заместителем R14c, R14n R15c или и R15n; R20 представляет собой C1-C3алкил; R21 представляет собой C1-C3алкил или C1-C3галогеналкил; и R22 представляет собой H.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (А) или к его фармацевтически приемлемой соли, где X1 представляет собой СН или N; X2 представляет собой S; Z представляет собой -C(=O)NH-, -С(=O)O-; n равен от 0 до 1; R1 представляет собой (C1-С6)алкил, галоген или трифторметил; R2 представляет собой (С1-С6)алкил или трифторметил; R3 представляет собой С6арил, который может быть незамещенным или содержать заместитель, выбранный из группы, состоящей из: C1 алкокси, который может быть дополнительно замещен галогеном, галогена, окси-С6 арила, замещенного галогеном, С6 арила, замещенного галогеном, морфолинила, пирролидинила, и ди-С1-С6-алкиламино, при этом в случае, когда С6 арил замещен морфолинилом, он может содержать второй заместитель, представляющий собой галоген.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой антиаритмическое средство, включающее (4-(2-хлорфенил)-3-(этоксикарбонил)-5-(метоксикарбонил)-6-метил-2-[[2-[N-(7-метокси-2-оксо-2Н-хромен-4-ил)ацетил)амино]этокси]метил]-1,4-дигидропиридин в качестве активного вещества.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой антикоагулянтное средство непрямого действия, включающее 2-оксо-3-(3-оксо-1-фенилбутил)-2Н-хромен-4-ил 2-(7-метокси-2-оксо-2Н-хромен-8-ил)-ацетат в качестве активного вещества.

Изобретение относится к гибридным кумаринам формулы 1-3, обладающим антикоагулянтной активностью непрямого действия. Технический результат – получены новые соединения, которые могут найти свое применение в медицине при лечении сердечно-сосудистых заболеваний.

Изобретение относится к соединению формулы I, в которой A1 выбирают из N или CR1, A2 выбирают из N или CR2 при условии, что только один из A1 или A2 может представлять собой N; R1 и R2 каждый независимо выбирают из водорода, фтора, хлора; R4 выбирают из фтора, хлора, брома, йода, CF3, циано, (1-4C)алкила, или группы формулы: W-X-Y-Z, где W представляет собой (1-3C)алкилен; X представляет собой -O-; Y отсутствует; Z представляет собой водород; Q выбирают из группы формулы II, где A4a и A4b каждый независимо выбирают из N или CR9, где каждый присутствующий R9 независимо выбирают из водорода, галогена, (1-3C)алкила или (1-3C)алкокси; A4c представляет собой N или CR10; R10 выбирают из галогена, гидрокси или группы W1-X1-Y1-X4-Z1, где W1 отсутствует; X1 отсутствует или представляет собой -N(Rj)-, где Rj представляет собой водород; Y1 отсутствует или представляет собой связывающую группу формулы -[CRkRl]q-, в которой q представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 или 4, и Rk и Rl каждый независимо выбирают из водорода или (1-2C)алкила; X4 отсутствует или представляет собой -O-, -N(Rj)-, где Rj представляет собой водород; и Z1 представляет собой (1-6C)алкил, фенил, 5- или 6-членный гетероарил или 4-7-членный гетероциклил, содержащие 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из азота или серы; и где Z1 необязательно дополнительно замещен с помощью одной или более замещающих групп, независимо выбранных из галогена и (1-4C)алкила, пирролидинила, морфолинила; и где любая алкильная или гетероциклильная группа, присутствующая в замещающей группе на Z1, необязательно дополнительно замещена NRoRp или (1-2C)алкилом; где Ro и Rp выбирают из (1-2C)алкила; при условии, что R10 представляет собой только водород, галоген или т-бутил, когда, по меньшей мере, один из A4a и A4b представляет собой N или CR9, в котором R9 представляет собой определенный выше заместитель, но не являющийся водородом; или Q представляет собой группу формулы III, где A5 выбирают из N или CR5, где R5 выбирают из водорода; кольцо А представляет собой: конденсированное фенильное кольцо; конденсированное 5- или 6-членное карбоциклическое кольцо; конденсированное 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, включающее один или два гетероатома, независимо выбранных из N, S или O; или конденсированное 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, включающее один или два гетероатома, независимо выбранных из N, S или O; A6 выбирают из N, O, S, CR6, C(R6)2, NR60, где R6 выбирают из водорода и R60 представляет собой водород, O- или (1-6C)алкил; A7 выбирают из N, CR7, S, S(O)2 или C(R7)2; m представляет собой 0, 1 или 2; R7 и R11 каждый независимо представляет собой галоген, циано, оксо или группу W2-X2-Y2-X3-Z2, где W2 отсутствует или представляет собой связывающую группу формулы -[CRxRy]r-, в которой r представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 или 4, и Rx и Ry каждый независимо выбирают из водорода или (1-2C)алкила; X2 отсутствует, представляет собой -O-, -N(Rz)- или -N(Rz)-C(O)O, где Rz выбирают из водорода или метила; Y2 отсутствует или представляет собой связывающую группу формулы -[CRaaRbb]s-, в которой s представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 или 4, и Raa и Rbb каждый независимо выбирают из водорода или (1-2C)алкила; X3 отсутствует, представляет собой -O-, -C(O)O-, -N(Rcc)- или -N(Rcc)-C(O)O-, где Rcc выбирают из водорода или метила; и Z2 представляет собой водород, (1-6C)алкил, (2-6C)алкенил, 4-7-членный гетероциклил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы; и где Z2 необязательно дополнительно замещен с помощью одной или более замещающих групп, независимо выбранных из галогена, (1-4C)-алкокси, (1-4C)алкила, (3-8C)циклоалкила, при условии, что когда R7 представляет собой водород (то есть, когда W2, X2, Y2 и X3 отсутствуют и Z2 представляет собой водород), то тогда кольцо А представляет собой неконденсированное диоксановое кольцо, или к его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к замещенному оксимом амидному соединению, представленному формулой (I), или его приемлемой в сельском хозяйстве соли, где G1 представляет собой структуру, представленную любой одной из структур G1-1 - G1-4, G1-7 - G1-9, G1-11 - G1-13, G1-16, G1-20, G1-27, G1-30, G1-32, G1-33, G1-44 и G1-50, приведенных в формуле изобретения; G2 представляет собой структуру, представленную G2-2; W представляет собой атом кислорода или атом серы; R1 представляет собой C1-C6-алкил, C1-C4-галогеналкил, (C1-C4)-алкил, замещенный R18, C3-C6-циклоалкил, E-2, E-14, C3-C6-алкенил, C3-C4-галогеналкенил, C3-C6-алкинил или фенил, R2 представляет собой атом водорода, C1-C4-алкил или фенил или вместе с R3 может образовывать указанное ниже кольцо, R3 представляет собой атом водорода или метил, или R3 вместе с R2 может образовывать C2-C5-алкиленовую цепь с образованием 3-6-членного кольца вместе с атомом углерода, связанным с R2 и R3, R4 представляет собой атом водорода, C1-C4-алкил, (C1-C2)-алкил, замещенный R19, циклопропил, аллил, пропаргил, C1-C4-алкилкарбонил, C1-C4-алкоксикарбонил или C1-C4-галогеналкилтио, R5 представляет собой C1-C4-алкил; m является целым числом от 1, 2 или 3, n является целым числом 0, 1 или 2, и p является целым числом 0, 1 или 2, и r представляет собой 0.

Изобретение относится к соединению формулы I в любой из его стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойством ингибирования натрий-кальциевого обмена (NCX).

Изобретение относится к новым соединениям 2,4-пиримидиндиамина формулы (I) .Технический результат: получены новые соединения, которые могут применяться в лечении аутоиммунных заболеваний.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I), его N-оксидам по пиридиновому кольцу и их фармацевтически приемлемым солям: , где: R1 и R2 являются разными или одинаковыми и независимо выбраны из группы, состоящей из: линейного (С1-С6)-алкила, возможно замещенного одним заместителем, выбранным из (С3-С7)-циклоалкила; (С1-С6)-галогеналкила; (С3-С7)-циклоалкила; R3 представляет собой Н или представляет собой один или два заместителя, независимо выбранных из атомов галогена; Z представляет собой группу (СН2)m, где m равно 0; А представляет собой фенильное кольцо, возможно замещенное одним заместителем R4, который выбран из группы, состоящей из: линейного (С1-С6)-алкила, замещенного одним морфолинилом; разветвленного (С1-С6)-алкила, возможно замещенного одним (С3-С7)-циклоалкилом; (С1-С6)-галогеналкила; (С1-С6)-алкилтио; атома галогена; и OR7, где R7 выбран из группы, состоящей из Н; (С1-С10)-алкила, возможно замещенного радикалом, выбранным из (С3-С7)-циклоалкила, морфолинила, фенила и пиридинила; и (С1-С10)-алкила, замещенного одной группой ОН; (С1-С6)-галогеналкила; (С3-С7)-циклоалкила; W выбран из группы, состоящей из: -NR9SO2R10, -CH2NR13SO2R14, -SO2NR15R16, -NHSO2R17, -OSO2R18, -NHCOR26, где R9, R10, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R26 определены в формуле изобретения.

Изобретение относится к N,N’-(Алкандиил)бис[лабда-7(9),13,14-триен-4-карбоксамидам] формулы (Iа,б), где n=2 (Iа); n=6 (Iб), обладающим противоопухолевой активностью. Технический результат: получены новые соединения, обладающие способностью к подавлению роста опухолевых клеток человека.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где A выбран из , , , , ; каждый из T11-13 независимо выбран из N, C(R13); где T11-13 представляют собой C(R13) или один или два из T11-13 представляют собой N, а остальные из T11-13 представляют собой C(R13); T14 и T17 представляют собой N; каждый из T15 и T16 представляют собой СН; каждый из E11-12 независимо выбран из N(СН3); L1 представляет собой одинарную связь; L2 выбран из одинарной связи или C(=O)NН; R11 выбран из H или метила; R12 выбран из Н, метила, F, Cl; R13 выбран из Н, метила, трифторметила, трифторметокси, F, Cl, CN, метиламинокарбонила, метилсульфонила, морфолинилсульфонила, 2-имидазолила или диметиламино; Q12 выбран из фенила; где структурная единица и B выбраны из структур, указанных в п.1 формулы.

Изобретение относится к гомосеринлактоновому производному формулы I или к его фармацевтически приемлемой соли, в которой R обозначает группу, выбранную из тиенила, фурила и пирролила, причем указанная группа может являться монозамещенной, дизамещенной или тризамещенной заместителем, выбранным из группы, включающей галоген, нитро и С1-6 алкил. Изобретение также относится к способу получения указанного производного формулы I, а также к фармацевтической композиции для регулирования чувства кворума у бактерий на основе производного формулы I. Технический результат – получено новое соединение формулы I и фармацевтическая композиция на его основе, которые могут найти применение в медицине для профилактики иили лечения заболевания, вызываемого бактериальной инфекцией. 5 н. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл., 32 пр.

Наверх