Способ оценки риска преждевременных родов у женщин с привычным невынашиванием беременности

Авторы патента:

Досова Снежана Юрьевна (RU)

Дадабаев Владимир Кадырович (RU)

Стольникова Ирина Ивановна (RU)

Радьков Олег Валентинович (RU)

G01N33/6869 - Исследование или анализ материалов особыми способами, не отнесенными к предыдущим группам

G01N33/68 - с использованием протеинов, пептидов или аминокислот

G01N33/573 - ферментов или изоферментов

Владельцы патента RU 2701109:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Тверской государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (RU)

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для оценки риска преждевременных родов у женщин с привычным невынашиванием беременности. В сроке гестации 8-10 недель определяют в сыворотке периферической крови уровень интерлейкина 1 (IL 1), интерлейкина 6 (IL 6), маркера воспаления - лиганд фактора некроза опухолей, вызывающий апоптоз (TRAIL). Производят последующее внесение этих данных в уравнение для расчета риска преждевременных родов: р (преждевременных родов)=1/1+e^Z, где р (преждевременных родов) - величина риска преждевременных родов, е - основание натуральных логарифмов (число Эйлера=2,718). Значение z рассчитывается по формуле: z=1,207*П1+0,723*П2-1,823*П3+5,361, где 1,207, 0,723 и -1,823 - значения коэффициентов для IL 1, IL 6 и TRAIL. 5,361 - константа уравнения. П1, П2 и П3 -значения уровней IL 1, IL 6 и TRAIL в сыворотке крови. При значении р (преждевременные роды), большем чем 0,470, риск преждевременных родов считается высоким. При меньшем чем 0,470, риск преждевременных родов считается низким. Способ обеспечивает повышение достоверности прогнозирования преждевременных родов за счет использования модели, включающей данные о концентрации в крови пациентки IL 1, IL 6 и TRAIL, которые являются определяющими при развитии преждевременных родов, и использования бинарной логистической регрессии для расчета индивидуального риска. 3 пр.

Известны различные факторы риска преждевременных родов, многочисленные исследования посвящены данной проблеме, чрезвычайно актуальной в настоящее время. Частота привычного невынашивания в популяции, составляет около 1-2% от числа беременностей. При этом женщины, имеющие привычное невынашивание в анамнезе, безусловно, входят в группу риска по развитию преждевременных родов при последующей беременности, а преждевременные роды, как известно, приводят к осложнениям как со стороны матери (аномалии родовой деятельности, оперативное родоразрешение, кровотечение, инфекции), так и со стороны плода (инфекционные, неврологические осложнения). Частота преждевременных родов в общей популяции по данным литература составляет 5-7%, в случае отягощенного привычным невынашиванием беременности анамнеза, этот показатель значительно выше - 35-36%. Учитывая чрезвычайную актуальность данной проблемы, нами предложен способ прогнозирования преждевременных родов у женщин с привычным невынашиванием беременности.

Известны способы оценки риска преждевременных родов:

1. Патент №2132069 Российской Федерации (аналог). Способ прогнозирования исхода беременности при угрожающих преждевременных родах - основан на определении при угрожающих преждевременных родах периферической крови беременных женщин содержания CD 16+ и CD3+ клеток. Вычисляют показатель их соотношения по формуле CD16+/CD3+. При значении показателей меньше или равных 0,11 прогнозируют наступление преждевременных родов. Однако данный способ имеет недостатки:

проводится уже при развернутой клинике угрозе прерывания беременности точность способа составляет всего 78%;

не учитывает анамнестические данные пациентки;

точность способа составляет всего 78%;

2. Способ прогнозирования преждевременных родов при урогенитальной инфекции (Патент №2334233 Российской Федерации (аналог)), который включает исследование содержимого цервикального канала, при этом исследуют эпителиальные клетки слизистой оболочки, в которых с помощью полимеразной цепной реакции определяют уровень экспрессии гена толл-подобного рецептора 2 типа (TLR2), и при его увеличении более чем в пять раз по сравнению с его уровнем, установленным при нормально протекающей беременности, прогнозируют преждевременные роды. Способ имеет недостатки:

инвазивный метод забор материала для исследования (манипуляции в области влагалища и шейки матки, что может провоцировать несвоевременное излитие околоплодных вод);

применение способа ограничивается только группой женщин с урогенитальной инфекцией;

низкая специфичность метода, поскольку неосложненная беременность тоже может протекать на фоне урогенитальной инфекцией, которая, в свою очередь, влияет на экспрессию TLR2 в цервикальном канале.

3. Наиболее близким аналогом к заявляемому является способ прогнозирования преждевременных родов путем определения уровня провоспалительного цитокина IL 6 в слизи цервикального канала на сроках 28-35 недель беременности (Тетруашвили Н.К., Сухих Г.Т. Роль цитокинов в невынашивании беременности // Материалы V Российского форума «Мать и дитя». - М., 2003, С. 231-232).

Недостатки способа:

методически трудно определять цитокины в слизи цервикального канала;

цитокины могут быть частично инактивированы антителами, что снижает информативность способа;

исследование проводится только в 3 триместре беременности;

уровень цитокинов не имеет референсных значений, которые могут быть приняты за норму во всех лабораторных исследованиях.

При создании изобретения решалась задача повышения степени достоверности прогнозирования преждевременных родов.

Технический результат - повышение достоверности прогнозирования преждевременных родов с помощью данных расчета показателя индивидуального риска путем использования модели, оценивающей этот риск, значения которого:

- рассчитаны на основании фактических данных уровней IL 1, IL 6 и TRAIL, полученных от конкретной пациентки;

- отражают данные о концентрации в крови пациентки IL 1, IL 6 и TRAIL, которые являются определяющими при развитии преждевременных родов.

Поставленная задача решается благодаря тому, что определяется содержание провоспалительных цитокинов (IL 1, IL 6) и маркер апоптоза (TRAIL) в сыворотке крови в 1 триместре беременности у женщин с отягощенным анамнезом, что, учитывая высокую частоту встречаемости хронических воспалительных заболеваний у пациенток с привычным невынашиванием беременности и угрозой преждевременных родов, является чрезвычайно важным. Техническим результатом является повышение точности расчетов, использование бинарной логистической регрессии для расчета индивидуального риска, что делает подход персонифицированным.

Новизна метода заключается в определении у пациенток высокого риска преждевременных родов уже в первом триместре беременности уровня цитокинов и маркеров воспаления, с последующим включением этих данных в модель расчета индивидуального риска преждевременных родов у конкретной пациентки.

Способ заключался в следующем. Проводят забор 5 мл венозной крови натощак утром у пациенток с привычным невынашиванием беременности в 8-10 недель беременности, посредством иммуноферментного анализа на иммуноферментном анализаторе «Униплан» (Россия) с использованием коммерческих наборов (Biosource (Бельгия)) для определения уровня содержания интерлейкинов 1 и 6 и маркера апоптоза: TRAIL. Единицы измерения - пг/мл.

С помощью метода бинарной логистической регрессии рассчитываются коэффициенты бета (В) для предикторов преждевременных родов, включаемые в модель индивидуальной оценки риска преждевременных родов:

Коэффициент В1 для первого предиктора (П1), для IL 1, составил 1,207 и был значимым (р=0,036).

Коэффициент В2 для второго предиктора (П2), для IL 6, составил 0,723 и был значимым (р=0,020).

Коэффициент В3 для третьего предиктора (П3), для TRAIL, составил -1,823 и был значимым (р=0,031).

Константа для уравнения бинарной логистической регрессии (коэффициент В0) составила 5,361 (р=0,303).

Итоговое уравнение модели для расчета индивидуального риска преждевременных родов выглядит следующим образом:

р (преждевременных родов)=1/1+e^z,

где р (преждевременных родов) - это значение риска наступления преждевременных родов; е - основание натуральных логарифмов (число Эйлера=2,718);

значение z рассчитывается по формуле:

z=В1*П1+В2*П2+В3*П3+Константа В0,

где B1, В2 и В3-значения коэффициентов В для IL 1, IL 6 и TRAIL, В0 -константа уравнения, а П1, П2 и П3-фактические значения уровней IL 1, IL 6 и TRAIL в сыворотке крови у конкретной пациентки.

Введение фактических данных конкретной пациентки в уравнение z=1,207*П1+0,723*П2-1,823*П3+5,361 и последующее вычисление р (преждевременных родов) позволяет оценить степень индивидуального риска преждевременных родов.

Выходной диагностически значимой информацией является значение р (преждевременных родов) и при его уровне большем чем 0,470 определяется риск преждевременных родов как высокий, а значение р (преждевременных родов) менее 0,470 указывает на низкий риск преждевременных родов.

Оценено качество модели оценки риска преждевременных родов. Чувствительность - 80,8% 95% доверительный интервал (ДИ) (48,2-90,4%) и специфичность - 69,8% 95% ДИ (34,2-73,9%). Отношение правдоподобия положительного - 1,99 95% ДИ (1,18-3,12) и отрицательного результата - 0,27 95% ДИ (0,10-0,83). Таким образом, качество модели для расчета индивидуального риска преждевременных родов является «очень хорошей».

Для выяснения клинической значимости способа заявителями обследовано 68 беременных с привычным невынашиванием беременности со сроками беременности в 8-10 недель, у которых роды были преждевременными (основная группа) и 73 пациентки со срочными родами (контрольная группа).

В группе пациенток с преждевременными родами уровень р (преждевременные роды) составил 0,671 и колебался в пределах 0,481-0,864. В контрольной группе средний уровень р (преждевременные роды) составил 0,187 с колебаниями 0,104-0,327. Различия показателей в группах были статистически значимы (р<0,05).

Пример №1

Пациентка 32 года с привычным невынашиванием беременности, срок гестации - 8-10 недель беременности. Содержание биохимических параметров в сыворотке крови: IL 6 - 6,1 пг/мл, TRAIL - 133,2 пг/мл, IL 1 - 59,6 пг/мл.

Поставив данные значения в искомое уравнение, получаем z=1,207*6,1+0,723*133,2-1,823*59,6+5,361=-0,911, таким образом р=1/1+е^-0,911=0,530. Делаем вывод: риск преждевременных родов у данной пациентки высокий. Самопроизвольные роды произошли в сроке гестации 32 недели. Способ подтвердил высокие тестовые характеристики.

Пример №2

Пациентка 29 лет с привычным невынашиванием беременности, срок гестации - 8-10 недель беременности. Содержание биохимических параметров в сыворотке крови: IL 6 - 5,8 пг/мл, TRAIL - 129,1 пг/мл, IL 1 - 55,4 пг/мл.

Поставив значения в искомое уравнение, получаем z=1,207*5,8+0,723*129,1-1,823*55,4+5,361= -2,24, таким образом р=1/1+е^-2,24=0,902. Риск преждевременных родов также высокий. Беременность завершилась преждевременными родами в сроке 28 недель. Способ подтвердил высокие тестовые характеристики.

Пример №3

Пациентка 34 лет, срок гестации 8-10 недель. Содержание биохимических параметров в сыворотке крови: IL 6 - 4,0 пг/мл, TRAIL - 80,1 пг/мл, IL 1 - 31,3 пг/мл

Поставив значения в искомое уравнение, получаем z=1,207*4,0+0,723*80,1-1823*31,3+5,361=6,912, таким образом р=1/1+е^6,912=0,001. Делаем вывод: риск преждевременных родов - низкий.

Беременность завершилась самопроизвольными срочными родами при сроке гестации 39-40 недель. Способ также подтвердил высокие тестовые характеристики.

Способ оценки риска преждевременных родов у женщин с привычным невынашиванием беременности, заключающийся в том, что в сроке гестации 8-10 недель определяют в сыворотке периферической крови уровень интерлейкина 1 (IL 1), интерлейкина 6 (IL 6), маркера воспаления - лиганд фактора некроза опухолей, вызывающий апоптоз (TRAIL), с последующим внесением этих данных в уравнение для расчета риска преждевременных родов: р (преждевременных родов)=1/1+e^Z, где р (преждевременных родов) - величина риска преждевременных родов, е - основание натуральных логарифмов (число Эйлера=2,718), а значение z рассчитывается по формуле: z=1,207*П1+0,723*П2-1,823*П3+5,361, где 1,207, 0,723 и -1,823 - значения коэффициентов для IL 1, IL 6 и TRAIL, 5,361 - константа уравнения, а П1, П2 и П3 - значения уровней IL 1, IL 6 и TRAIL в сыворотке крови и при значении р (преждевременные роды), большем чем 0,470, риск преждевременных родов считается высоким, а при меньшем чем 0,470, риск преждевременных родов считается низким.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к иммуногенным эпитопам URLC10, и может быть использовано в медицине для лечения пациента, страдающего раком.

Способ определения суммарного содержания фенольных соединений в растительных объектах // 2700787

Изобретение относится к области физиологии и биохимии растений и может быть использовано при определении содержания фенольных соединений (ФС) в растительных объектах.

Методы предсказания, обнаружения и уменьшения неспецифической интерференции белков в способах анализа с использованием одиночных вариабельных доменов иммуноглобулинов // 2700630

Изобретение относится к биотехнологии. Описано соединение для применения в терапии, которое является полипептидом, имеющим период полужизни, выраженный как t1/2-бета у человека по меньшей мере 3 дня.

Новый иммуногенный экстракт грибов и паттерн-распознающий рецептор растений // 2700621

Изобретение относится к области биохимии, в частности к способу увеличения устойчивости растения к грибковой инфекции, вызываемой грибами семейства Sclerotiniaceae, включающему повышение в указанном растении экспрессии белка AtRLP30, а также к способу получения трансгенного растения с повышенной устойчивостью к грибковой инфекции, вызываемой грибами семейства Sclerotiniaceae, включающему трансформацию растения или растительной клетки с помощью нуклеотидной последовательности, кодирующей AtRLP30 или AtRLP30-подобный белок.

Способ определения предрасположенности к развитию ожирения у детей в условиях избыточной контаминации алюминием // 2700565

Изобретение относится к области медицины, в частности к педиатрии и эндокринологии, и предназначено для определения предрасположенности к развитию ожирения у детей в условиях избыточной контаминации алюминием.

Метод иммуноокрашивания биологического материала для конфокальной микроскопии // 2700410

Изобретение относится к улучшенному методу иммуноокрашивания биологического материала для использования в конфокальной микроскопии. Метод включает подготовку материала, фиксацию, удаление фиксатора, блокирование неспецифического связывания антител, инкубацию с первичными антителами в блокирующем буфере, отмывку от первичных антител, инкубацию с вторичными антителами в блокирующем буфере, отмывку от вторичных антител, дегидратацию, просветление и визуализацию объекта, согласно изобретению.

Способ прогнозирования содержания гамма-глобулинов у стажированных работников, экспонированных ртутью // 2700161

Изобретение относится к области медицины, в частности к профилактической медицине. Способ прогнозирования значений концентрации γ-глобулинов в сыворотке крови у стажированных работающих в условиях экспозиции ртутью без признаков патологии заключается в том, что у работающих со стажем более 5 лет в условиях экспозиции ртутью в сыворотке крови определяют уровень концентрации γ-глобулинов, возраст и стаж через 4-5 лет от момента обследования и рассчитывают прогнозируемое через 4-5 лет значение концентрации гамма-глобулинов в сыворотке крови по формуле: У=-9,53741910669737+3,09239290658057×G-0,520188215494694×A-0,086297296913493l×(G)2+0,0151682705492217×(А)2+0,0010103652826421×(W)2, где У - прогнозируемое значение концентрации фракции гамма-глобулинов в сыворотке крови (%), -9,53741910669737 - константа; 3,09239290658057; 0,0010103652826421; 0,0862972969134931; 0,0151682705492217; 0,520188215494694 - коэффициенты предикторов; G - уровень γ-глобулинов на момент обследования (%); W - рассчитанный стаж работы в условиях экспозиции ртутью на момент прогнозирования уровня гамма-глобулинов (в пределах 4-5 лет) (лет); А - рассчитанный возраст на момент прогнозирования уровня гамма-глобулинов (через 4-5 лет) (лет).

Способ диагностики плацентарной недостаточности инфекционно-воспалительного генеза в сроке 34-36 недель беременности // 2699666

Изобретение относится к области медицины, а именно к акушерству, и может быть использовано для диагностики плацентарной недостаточности у беременной в сроке 34-36 недель на фоне инфекционно-воспалительного процесса.

Способ определения мальпозиции транспедикулярных стержней у пациентов с остеопорозом позвонков // 2699662

Изобретение относится к медицине, а именно к клинической лабораторной диагностике. Способ определения мальпозиции транспедикулярных стержней у пациентов с остеопорозом позвонков путем исследования спинномозговой жидкости лабораторным методом заключается в том, что в спинномозговой жидкости определяют концентрацию церулоплазмина, причем исследование проводят на любом этапе послеоперационного наблюдения после наложения устройства внешней фиксации и при уровне концентрации церулоплазмина в ликворе менее 0,2 г/л делают заключение о наличии мальпозиции, а при концентрации церулоплазмина 0,2 г/л и выше - о ее отсутствии.

Способ определения мальпозиции транспедикулярных стержней в интраоперационном периоде // 2699660

Изобретение относится к медицине, а именно к клинической лабораторной диагностике. Способ определения мальпозиции транспедикулярных стержней в интраоперационном периоде путем исследования спинномозговой жидкости лабораторным методом заключается в том, что после проведения стержней в тело позвонка в спинномозговой жидкости определяют концентрацию гаптоглобина и при уровне концентрации гаптоглобина в ликворе 0,1 г/л и выше делают заключение, о наличии мальпозиции транспедикулярных стержней, а при концентрации менее 0,1 г/л - об отсутствии мальпозиции.

Улучшенные антитела, связывающие аβ-протофибриллы // 2700104

Изобретение относится к области биохимии, в частности к антителу, которое обладает высокой аффинностью в отношении Aβ-протофибрилл. Также раскрыты применение указанного антитела для лечения или профилактики болезни Альцгеймера и других нарушений, связанных с Aβ-протофибриллами; способ уменьшения количества Aβ-протофибрилл; способ лечения или профилактики болезни Альцгеймера и других нарушений, связанных с Aβ-протофибриллами; способ измерения количества Aβ-протофибрилл; способ диагностики болезни Альцгеймера и других нарушений, связанных с Aβ-протофибриллами.

Способ прогнозирования и/или профилактики избыточного веса, ожирения и/или их осложнений посредством анализа экспрессии генов // 2699997

Предложенная группа изобретений относится к области медицины, в частности онкологии и молекулярной биологии. Предложен способ получения данных, применимых для прогнозирования избыточного веса, ожирения и/или их осложнений, который предусматривает обнаружение и/или количественное определение уровней мРНК генов Lrp11, Gls и Ubash3b в биологическом образце, выделенном из субъекта, причем увеличение экспрессии генов Lrp11, Gls и Ubash3b по отношению к контрольному эталонному значению связано с неблагоприятным прогнозом.

Способ определения глубины некроза миокарда у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента st // 2699276

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использовано для определения глубины некроза миокарда по комплексу показателей у пациентов с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST (ОКСпST).

Способ определения биологического возраста трупа женщины // 2699047

Изобретение относится к медицине и предназначено для определения биологического возраста трупа женщины. Проводят гистологическое исследование участков ампулы маточной трубы, морфометрический анализ полученных гистологических образцов, включающий определение площади поперечного среза стенки ампулы маточной трубы и площади просвета ампулы маточной трубы, определяют соотношение площади поперечного среза стенки ампулы маточной трубы к площади ее просвета и при результате, равном 0,12 и менее, делают вывод о биологическом возрасте трупа 75 лет и старше; при результате, равном 0,36 и более, делают вывод о биологическом возрасте трупа 50 лет и моложе.

Количественная оценка неправильно свернутого tnfr2:fc // 2698671

Изобретение относится к области биотехнологии. Описана группа изобретений, включающая способ определения TNFR2:Fc с дисульфидной связью Cys78-Cys88 в образце, содержащем TNFR2:Fc с дисульфидными связями Cys74-Cys88/Cys78-Cys96 и TNFR2:Fc с дисульфидной связью Cys78-Cys88, способ очистки TNFR2:Fc с дисульфидными связями Cys74-Cys88/Cys78-Cys96, способ получения и очистки TNFR2:Fc с дисульфидными связями Cys74-Cys88/Cys78-Cys96 и TNFR2:Fc с дисульфидной связью Cys78-Cys88 и композиция TNFR2:Fc для лечения заболевания, выбранного из анкилозирующего спондилита, ювенильного ревматоидного артрита, псориаза, псориатического артрита и ревматоидного артрита.

Способ определения антител, вызывающих комплемент-зависимую цитотоксичность // 2698205

Изобретение относится к определению комплемент-зависимой цитотоксичности композиции. Способ определения комплемент-зависимой цитотоксичности композиции, содержащей первый сайт связывания, который специфически связывается с первым эпитопом первого антигена, конъюгированный с первым полипептидом Fc-области человеческого происхождения, и второй сайт связывания, который специфически связывается со вторым эпитопом второго антигена, конъюгированный со вторым полипептидом Fc-области человеческого происхождения, включает следующие стадии: инкубацию человеческой клетки, экспрессирующей первый антиген или первый антиген и второй антиген, с композицией, добавление к смеси стадии (а) кроличьего комплемента, определение клеточного лизиса и, таким образом, определение комплемент-зависимой цитотоксичности композиции.

Способ оценки цитотоксичности аптамера // 2696849

Изобретение относится к биотехнологии и может быть использовано в фармакологии и медицине для оценки цитотоксичности новых синтезированных веществ, в частности аптамеров противоопухолевого действия.

Способ прогнозирования послеоперационного спаечного процесса брюшины в эксперименте // 2696828

Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальной медицине, и может быть использовано для прогнозирования послеоперационного спаечного процесса в эксперименте.

Способ оценки течения раневого процесса у больных с синдромом диабетической стопы // 2696565

Изобретение относится к области медицины, в частности, к хирургии и представляет собой способ оценки готовности к выполнению пластического закрытия раны у больных с синдромом диабетической стопы путем исследования биологической жидкости, отличающийся тем, что у больного после оперативного вмешательства в сыворотке крови, взятой из вены, ближайшей к очагу воспаления, определяют содержание фактора некроза опухоли (ФНО) один раз в три дня и при его значении ниже 8,21 пг/мл делают вывод о возможности выполнения пластического закрытия раны: проведения аутодермопластики или наложения 2-х швов.

Способ диагностирования in vitro болезни альцгеймера на основании редокс-статуса альбумина в спинномозговой жидкости // 2696485

Группа изобретений относится к медицине, а именно к неврологии и может быть использована для диагностирования in vitro болезни Альцгеймера. Для этого в образце спинномозговой жидкости субъекта определяют содержание меркаптоальбумина и сравнивают его с содержанием меркаптоальбумина у здоровых субъектов.

Способ ковалентной иммобилизации лизоцима для последующего применения иммобилизованного лизоцима для снижения бактериальной обсемененности биологических жидкостей // 2694883

Изобретение относится к технологиям производства и использования сорбентов, применяемых в том числе для медицинских целей, а именно для экстракорпоральной терапии больных с сепсисом с использованием сорбции биологических жидкостей.