Новое бициклическое или трициклическое гетероциклическое соединение

Изобретение относится к новому бициклическому или трициклическому гетероциклическому соединению формулы (I, где кольцо A представляет собой необязательно замещенную ароматическую группу, один из X¹ и X² представляет собой атом углерода, а другой представляет собой атом азота, X³ представляет собой атом азота или CR², X⁴ представляет собой атом азота или CR³, X⁵ представляет собой атом серы или -CH=CH-, Z¹ представляет собой атом кислорода, -C(R⁶)(R⁷)-, -NH-, -C(R⁶)(R⁷)-NH-, -NH-C(R⁶)(R⁷)-, -C(R⁶)(R⁷)-O-, -O-C(R⁶)(R⁷)- или простую связь, один из Z² и Z³ представляет собой CH, а другой представляет собой атом азота, или оба представляют собой атомы азота, и другие символы имеют значения, определенные в описании изобретения, или его фармакологически приемлемой соли. Соединение обладает ингибирующим действием в отношении Кинуренин Аминотрансферазы-II (KAT-II), и может использоваться для получения лекарственного средства для лечения когнитивного нарушения, нейродегенеративного заболевания или шизофрении. 5 н. и 17 з.п. ф-лы, 3 табл., 728 пр.

 

[0001]

Настоящее изобретение относится к бициклическому или трициклическому гетероциклическому соединению. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новому бициклическому или трициклическому гетероциклическому соединению, обладающему ингибирующим действием в отношении Кинуренин Аминотрансферазы-II (далее иногда также указана как KAT-II), и полезному в качестве лекарственного средства для лечения когнитивного нарушения, нейродегенеративного заболевания или шизофрении, и к его применению.

Предпосылки создания изобретения

[0002]

Рецептор N-метил-D-аспарагиновой кислоты (далее иногда также указывается как NMDAR) и никотиновый ацетилхолиновый рецептор (далее иногда также указывается как nAChR) известны как вовлеченные в некоторые процессы, связанные с когнитивными функциями. Исследования на животных показали, что активация NMDAR или nAChR вызывает улучшение некоторых психических заболеваний, включая шизофрению, деменцию, депрессию и подверженность стрессу (см. не-патентный документ 1 для NMDAR, не-патентные документы 2 и 3 для nAChR).

[0003]

Кинурениновая кислота (далее иногда также указывается как KYNA) представляет собой эндогенный метаболит триптофана, продуциремый в головном мозге кинурениновым путем. Триптофан метаболизируется посредством индоламин 2,3-диоксигеназы (IDO) и т.п. с образованием кинуренина, и кинуренин метаболизируется с образованием KYNA. Существуют 4 типа известных ферментов, которые катализируют реакцию образования KYNA из кинуренина. Это кинуренин-аминотрансферазы 1, 2, 3 и 4. Из них, KAT-II играет ключевую роль в продукции KYNA в головном мозге, и известно, что концентрация KYNA существенно снижается в гиппокампе у мышей с KAT-II ʺнокаутомʺ по сравнению с мышами дикого типа (см. не-патентный документ 4).

[0004]

KYNA известен как антагонист NMDAR и никотинового ацетилхолинового α7 рецептора (далее иногда также указывается как α7nAChR). Поэтому считают, что KYNA преимущественно вовлечен в контроль пресинаптической активности ГАМК-эргического нейрона, глутаминергического нейрона через α7nAChR в головном мозге и контроль постсинаптической активности глутаминергического нейрона через NMDAR (см. не-патентные документы 5, 6 и 7).

[0005]

Поэтому ожидают, что ингибитор KAT-II будет полезным для лечения заболеваний центральной нервной системы, таких как шизофрения, синдром дефицита внимания/гиперактивности, болезнь Альцгеймера, большая депрессия и подобные, через активацию NMDAR и/или nAChR, обусловленную снижением концентрации KYNA в головном мозге. Ниже указаны документы описывающие взаимосвязь между KAT-II и/или KYNA и деменцией, депрессией или подверженностью стрессу.

[0006]

Исследования на млекопитающих подтвердили, что повышение концентрации KYNA в головном мозге вызывает расстройства когнитивных функций, таких как контекстное научение, кратковременная память и подобные, и что повышение концентрации KYNA может быть вовлечено в когнитивную дисфункцию, такую как шизофрения и подобные (см. не-патентные документы 8-10).

[0007]

R. Schwarcz et al. показали, что местная инъекция KYNA в головной мозг грызунов подавляет высвобождение допамина, ацетилхолина или глутаминовой кислоты на этом участке, и предположили, что возможно это ослабление продукции KYNA в головном мозге улучшает когнитивную функцию при шизофрении (см. не-патентный документ 11 для допамина, не-патентный документ 12 для ацетилхолина, не-патентный документ 13 для глутаминовой кислоты).

[0008]

Были сообщения о том, что концентрация KYNA в цереброспинальной жидкости у пациентов, страдающих шизофренией, и у пациентов, страдающих биполярным расстройством, существенно выше, чем у здоровых добровольцев и пациентов, не страдающих психическими заболеваниями, и результаты подтверждают, что KYNA вовлечен в патофизиологию шизофрении и биполярного расстройства (см. не-патентный документ 14 для шизофрении и не-патентный документ 15 для биполярного расстройства).

[0009]

Были сообщения о том, что введение ингибитора KAT-II снижает концентрацию KYNA в диализатах головного мозга дозозависимым образом, и ингибиторы KAT-II демонстрируют активность в модели ангедонии [хронического умеренного стресса], которая представляет собой один тип модели депрессии, и были сообщения о том, что ингибиторы KAT-II могут быть подходящими для когнитивной функции и негативных симптомов шизофрении (см. не-патентный документ 16).

[0010]

Сообщалось о том, что BTBR мышь, которая представляет собой один тип мышей с расстройством аутического спектра, демонстрирует высокую концентрацию KYNA в префронтальной коре головного мозга по сравнению с C57 Bl/6J мышью (см. не-патентный документ 17).

[0011]

Известно, что у умерших пациентов с болезнью Альцгеймера концентрация KYNA является существенно высокой в чечевицеобразном и хвостатом ядре головного мозга по сравнению с контрольной группой пациентов, не страдающих деменцией. Были сообщения о том, что ингибирование NMDAR посредством KYNA возможно вызывает расстройство памяти, запоминания и когнитивной функции у пациентов с болезнью Альцгеймера (см. не-патентный документ 18).

[0012]

Были сообщения о том, что пациенты, имеющие ишемические цереброваскулярные заболевания (церебральный инфаркт) и демонстрирующие более высокое кинуренин/триптофан отношение, показывают ухудшение когнитивной функции, и предполагается взаимосвязь между воспалительными реакциями, характеризующимися повышенной IDO активностью, и цереброваскулярной деменцией (см. не-патентный документ 19).

[0013]

Были сообщения о том, что концентрация кинурениновой кислоты в лобной коре исследуемого после смерти головного мозга у подгруппы, такой как с ВИЧ энцефалопатией (ВИЧ в головном мозге) и т.п., у ВИЧ-1 (вирус иммунодефицита человека 1) инфицированных пациентов существенно выше, чем у контрольной группы. Кроме того, предполагают, что снижение продукции кинурениновой кислоты может быть полезным для лекарственного средства против деменции (см. не-патентный документ 20).

[0014]

В качестве соединения, обладающего ингибиторной активностью в отношении KAT-II, например, сообщалось о следующем соединении.

[0015]

R. Schwarcz et al. раскрыли, что новое кинурениновое производное, обладающее активностью ингибитора KAT-II, является эффективным для лечения когнитивного нарушения, связанного со старением головного мозга и перинатальным повреждением головного мозга (см. патентный документ 1).

[0016]

M. M. Claffey et al. и A. B. Dounay et al. раскрывают, что соединения, представленные следующими формулами, являются ингибиторами KAT-II и являются полезными для лечения шизофрении и нарушения познавательных способностей, связанного с другим нейродегенеративным и/или неврологическим расстройством (см. патентные документы 2-4).

[0017]

[0018]

Однако не было сообщений об ингибиторном действии бициклического или трициклического гетероциклического соединения в отношении KAT-II, таком, как у соединения по настоящему изобретению.

[0019]

Тиадиазолопиримидоновые производные, представленные следующими структурными формулами, и подобные продаются различными компаниями (например, AKos Consulting & Solutions GmbH, Ambinter, Aurora Fine Chemicals, ChemDiv, Inc.). Однако ингибиторное действие в отношении KAT-II и другие фармакологические активности этих соединений вообще не были раскрыты.

[0020]

[Перечень документов]

[патентные документы]

[0021]

патентный документ 1: WO 1995/004714

патентный документ 2: WO 2010/146488

патентный документ 3: WO 2012/073143

патентный документ 4: WO 2013/186666

[не-патентные документы]

[0022]

не-патентный документ 1: R.G.M. Morris et al., ʺPhilosophical transactions of the Royal Society of Londonʺ vol. 329, pages 187-204, 1990

не-патентный документ 2: E.X. Albuquerque et al., ʺPhysiological Reviewsʺ vol. 89, pages 73-120, 2009

не-патентный документ 3: D.S. McGehee, ʺTrends in Neurosciencesʺ vol. 25, pages 171-172, 2002

не-патентный документ 4: M.C. Potter et al., ʺNeuropsychopharmacologyʺ vol. 35, pages 1734-1742, 2010

не-патентный документ 5: R. Schwarcz et al., ʺNature Reviews Neuroscienceʺ vol. 13, pages 465-477, 2012

не-патентный документ 6: M. Alkondon et al., ʺThe Journal of Neuroscienceʺ vol. 24, pages 4635-4648, 2004

не-патентный документ 7: G. Henderson et al., ʺJournal of Physiologyʺ vol. 430, pages 189-212, 1990

не-патентный документ 8: A.C. Chess et al., ʺBehavioural Brain Researchʺ vol. 170, pages 326-332, 2006

не-патентный документ 9: A.C. Chess et al., ʺSchizophrenia Bulletinʺ vol. 33, pages 797-804, 2007

не-патентный документ 10: A.C. Chess et al., ʺBehavioural Brain Researchʺ vol. 201, pages 325-331, 2009

не-патентный документ 11: A. Rassoulpour et al., ʺJournal of Neurochemistryʺ vol. 93, pages 762-765, 2005

не-патентный документ 12: A. Zmarowski et al., ʺEuropean Journal of Neuroscienceʺ vol. 29, pages 529-538, 2009

не-патентный документ 13: H.-Q. Wu et al., ʺJournal of Molecular Neuroscienceʺ vol. 40, pages 204-210, 2010

не-патентный документ 14: K.R. Linderholm et al., ʺSchizophrenia Bulletinʺ vol. 38, pages 426-432, 2012

не-патентный документ 15: S.K. Olssona et al., ʺBipolar Disordersʺ vol. 14, pages 719-726, 2012

не-патентный документ 16: B. Campbell et al., ʺAdvancing Drug Discovery for Schizophreniaʺ The New York Academy of Sciences March 9-11, 2011 (Final program, pages 17-18)

не-патентный документ 17: S.M. McTighe et al., ʺPLoS ONEʺ vol. 8, e62189, 2013

не-патентный документ 18: H. Baran et al., ʺJournal of Neural Transmissionʺ vol. 106, pages 165-181, 1999

не-патентный документ 19: A.B. Gold et al., ʺJournal of Neuroinflammationʺ vol. 8, 17, 2011

не-патентный документ 20: H. Baran et al., ʺInternational Journal of Tryptophan Researchʺ vol. 5, pages 49-64, 2012

Сущность изобретения

Задачи, решаемые настоящим изобретением

[0023]

Задачей, которую решает настоящее изобретение, является обеспечение нового соединения, обладающего превосходным ингибирующим действием на KAT-II, способа его получения, его применения и фармацевтической композиции, содержащей указанное выше соединение, и т.п.

Средства решения задач

[0024]

Авторы настоящего изобретения провели глубокие исследования в попытке решить указанные выше задачи и обнаружили новое бициклическое или трициклическое гетероциклическое соединение, обладающее превосходным ингибиторным действием в отношении KAT-II, и было создано настоящее изобретение.

А именно, настоящее изобретение относится к соединению, представленному формулой (I):

[0025]

[0026]

где кольцо A представляет собой необязательно замещенную ароматическую группу,

один из X¹ и X² представляет собой атом углерода, а другой представляет собой атом азота,

X³ представляет собой атом азота или CR²,

X⁴ представляет собой атом азота или CR³,

X⁵ представляет собой атом серы или -CH=CH-,

Z¹ представляет собой атом кислорода, -C(R⁶)(R⁷)-, -NH-, -C(R⁶)(R⁷)-NH-, -NH-C(R⁶)(R⁷)-, -C(R⁶)(R⁷)-O-, -O-C(R⁶)(R⁷)- или простую связь (где левый конец означает связь с кольцом A, а правый конец означает связь со смежным карбонилом),

один из Z² и Z³ представляет собой CH, а другой представляет собой атом азота, или оба представляют собой атомы азота,

R¹ представляет собой атом водорода, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу или атом галогена,

R² представляет собой атом водорода, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный амино, необязательно замещенный арил, необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный алкокси или необязательно замещенный циклоалкокси,

или R¹ и R² связаны друг с другом с образованием, вместе со смежным X² и атомом углерода, необязательно замещенного кольца,

R³ представляет собой атом водорода, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил или атом галогена,

R⁴ и R⁵, каждый независимо, представляют собой атом водорода или необязательно замещенный алкил,

или R⁴ и R⁵ связаны друг с другом с образованием, вместе со смежным Z² и Z³, необязательно замещенного азот-содержащего неароматического гетероцикла,

R⁶ и R⁷, каждый независимо, представляют собой атом водорода, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный циклоалкил,

или R⁶ и R⁷ связаны друг с другом с образованием, вместе со смежным атомом углерода, необязательно замещенного циклоалкана,

часть, представленная следующей формулой в указанной выше формуле (I):

[0027]

[0028]

представляет собой

(A) когда X¹ представляет собой атом углерода и X² представляет собой атом азота, группу, представленную следующей формулой (i-a):

[0029]

и

[0030]

(B) когда X¹ представляет собой атом азота и X² представляет собой атом углерода, группу, представленную следующей формулой (i-b):

[0031]

;

[0032]

при условии, что (a) когда часть, представленная следующей формулой в указанной выше формуле (I):

[0033]

[0034]

представляет собой группу, представленную формулой (ii-a):

[0035]

,

[0036]

(a-1) Z² представляет собой атом азота и Z³ представляет собой CH или атом азота;

(a-2) Z² представляет собой CH и Z³ представляет собой атом азота, и часть, представленная следующей формулой в формуле (I):

[0037]

[0038]

представляет собой группу, представленную формулой (v-x):

[0039]

; или

[0040]

(a-3) Z² представляет собой CH и Z³ представляет собой атом азота, и часть, представленная следующей формулой в формуле (I):

[0041]

[0042]

представляет собой группу, представленную формулой (v-y):

[0043]

,

[0044]

и часть, представленная следующей формулой в формуле (I):

[0045]

[0046]

представляет собой группу, представленную формулой (iii-a), (iii-b) или (iii-c):

[0047]

[0048]

где R^6x и R^7x каждый представляют собой необязательно замещенный алкил, или R^6x и R^7x связаны друг с другом с образованием, вместе со смежным атомом углерода, необязательно замещенного циклоалкана, R^8x представляет собой галогеноалкил или атом фтора, и

(b) когда часть, представленная следующей формулой в указанной выше формуле (I):

[0049]

[0050]

представляет собой группу, представленную формулой (ii-b):

[0051]

,

[0052]

(b-1) Z² представляет собой атом азота и Z³ представляет собой CH или атом азота; или

(b-2) Z² представляет собой CH и Z³ представляет собой атом азота,

R⁴ и R⁵ связаны друг с другом с образованием, вместе со смежным Z² и Z³, необязательно замещенного азот-содержащего неароматического гетероцикла, и часть, представленная следующей формулой в формуле (I):

[0053]

[0054]

представляет собой группу, представленную формулой (iii-d):

[0055]

,

[0056]

или его фармакологически приемлемой соли.

[0057]

Настоящее изобретение также относится к способу лечения или профилактики различных заболеваний (например, шизофрении) с вовлечением KAT-II, который включает введение эффективного количества соединения, представленного указанной выше формулой (I) (далее также указывается как соединение (I)), или фармакологически приемлемой соли пациенту.

[0058]

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей указанное выше соединение (I) или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, и к применению указанного выше соединения (I) или его фармакологически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции.

Эффект изобретения

[0059]

Поскольку соединение, представленное формулой (I), или его фармакологически приемлемая соль обеспечивает превосходное ингибиторное действие в отношении KAT-II, фармацевтическая композиция, содержащая такое соединение в качестве активного ингредиента, является полезной для профилактики или лечения различных заболеваний (например, шизофрении) с вовлечением KAT-II.

Описание вариантов осуществления

[0060]

Ниже представлено определение каждого термина, используемого в настоящем описании.

[0061]

Термин ʺалкилʺ означает линейную или разветвленную насыщенную углеводородную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода (C₁-C₆), и конкретные примеры включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, изобутил, пентил, гексил и их различные изомеры с разветвленной цепью.

[0062]

Термин ʺалкенилʺ означает линейную или разветвленную ненасыщенную углеводородную группу, содержащую 1 или 2 углерод-углеродные двойные связи и от 2 до 6 атомов углерода (C₂-C₆), и конкретные примеры включают винил, пропенил, изопропенил, бутенил, пентенил, гексенил и их различные изомеры с разветвленной цепью.

[0063]

Термин ʺалкилиденʺ означает линейную или разветвленную двухвалентную углеводородную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода (C₁-C₆), и конкретные примеры включают, метилиден, этилиден, пропилиден, бутилиден, пентилиден, гексилиден и их различные изомеры с разветвленной цепью.

[0064]

Термин ʺциклоалкилʺ означает 3-8-членную (C₃-C₈) моноциклическую алициклическую насыщенную углеводородную группу, и конкретные примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

[0065]

Термин ʺциклоалканʺ означает 3-8-членный (C₃-C₈) моноциклический алициклический насыщенный углеводород, и конкретные примеры включают циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан и циклооктан.

[0066]

Термин ʺциклоалкенилʺ означает 3-8-членную (C₃-C₈) моноциклическую алициклическую углеводородную группу, содержащую 1 или 2 углерод-углеродные двойные связи, и конкретные примеры включают циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил.

[0067]

Термин ʺциклоалкенʺ означает 3-8-членный (C₃-C₈) моноциклический алициклический углеводород, содержащий 1 или 2 углерод-углеродные двойные связи, и конкретные примеры включают циклопропен, циклобутен, циклопентен, циклогексен, циклогептен и циклооктен.

[0068]

Термин ʺарилʺ означает моноциклическую или бициклическую ароматическую углеводородную группу, содержащую 6-11 образующих кольцо атомов углерода (C₆-C₁₁), и конкретные примеры включают моноциклический арил, такой как фенил и подобные; и необязательно частично насыщенный бициклический арил, содержащий 9-11 образующих кольцо атомов углерода (C₉-C₁₁), такой как нафтил, тетрагидронафтил, инденил, инданил и подобные.

[0069]

Термин ʺаренʺ означает моноциклический или бициклический ароматический углеводород, содержащий 6-11 образующих кольцо атомов углерода (C₆-C₁₁), и конкретные примеры включают моноциклический арен, такой как бензол и подобные; и необязательно частично насыщенный бициклический арен, содержащий 9-11 образующих кольцо атомов углерода (C₉-C₁₁), такой как нафталин, тетрагидронафталин, инден, индан и подобные.

[0070]

Термин ʺнеароматическая гетероциклическая группаʺ означает 4- 12-членную моноциклическую или бициклическую неароматическую гетероциклическую группу, содержащую, помимо атома углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, и конкретные примеры включают 4-7-членную моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу, содержащую, помимо атом углерода, 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, такую как азетидинил, пирролидил, пиразолидинил, пиперидил, оксетанил, тетрагидрофурил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиенил, дигидроимидазолил, имидазолидинил, тетрагидропиразинил, пиперазинил, морфолинил и подобные; и 6-12-членную бициклическую неароматическую гетероциклическую группу, содержащую, помимо атома углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, такую как азабицикло[3.1.0]гексил и подобные.

[0071]

Термин ʺазот-содержащая неароматическая гетероциклическая группаʺ означает указанную выше неароматическую гетероциклическую группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, и конкретные примеры включают азетидинил, пирролидил, пиразолидинил, пиперидил, дигидроимидазолил, имидазолидинил, тетрагидропиразинил, пиперазинил, морфолинил и азабицикло[3.1.0]гексил.

[0072]

Термин ʺнеароматический гетероциклʺ означает 4-12-членный моноциклический или бициклический неароматический гетероцикл, содержащий, помимо атома углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, и конкретные примеры включают 4-7-членный моноциклический неароматический гетероцикл, содержащий, помимо атома углерода, 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, такой как азетидин, пирролидин, пиразолидин, пиперидин, оксетан, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, тетрагидротиофен, дигидроимидазол, имидазолидин, тетрагидропиразин, пиперазин, морфолин и подобные; и 6-12-членный бициклический неароматический гетероцикл, содержащий, помимо атома углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, такой как азабицикло[3.1.0]гексан и подобные.

[0073]

Термин ʺазот-содержащий неароматический гетероциклʺ означает указанный выше неароматический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота, и конкретные примеры включают азетидин, пирролидин, пиразолидин, пиперидин, дигидроимидазол, имидазолидин, тетрагидропиразин, пиперазин, морфолин и азабицикло[3.1.0]гексан.

[0074]

Термин ʺгетероарилʺ означает 5-11-членную моноциклическую или бициклическую ароматическую гетероциклическую группу, содержащую, помимо атома углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, и конкретные примеры включают 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий, помимо атома углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, такой как пирролил, фурил, тиенил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиразил, пиримидинил, пиридазинил и подобные; и необязательно частично насыщенный 8-11-членный бициклический гетероарил, содержащий, помимо атома углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, такой как индолинил, изоиндолинил, дигидробензофуранил, дигидроизобензофуранил, бензодиоксоланил, тиенoпиридил, тиазолoпиридил, тиазолoпиримидинил, тиазолoпиридазил, тиадиазолопиридил, тиадиазолопиримидинил, хинолил, тетрагидрохинолил, изохинолил, тетрагидроизохинолил, пиридопиримидинил, пиримидопиридазил, триазолoпиридил и подобные.

[0075]

Термин ʺазот-содержащий гетероарилʺ означает указанный выше гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота, и конкретные примеры включают 5-6-членный моноциклический азот-содержащий гетероарил, такой как пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиразил, пиримидинил, пиридазинил и подобные; и необязательно частично насыщенный 8-11-членный бициклический азот-содержащий гетероарил, такой как индолинил, изоиндолинил, тиенoпиридил, тиазолoпиридил, тиазолoпиримидинил, тиазолoпиридазил, тиадиазолопиридил, тиадиазолопиримидинил, хинолил, тетрагидрохинолил, изохинолил, тетрагидроизохинолил, пиридопиримидинил, пиримидопиридазил, триазолoпиридил и подобные.

[0076]

Термин ʺгетероаренʺ означает 5-11-членный моноциклический или бициклический ароматический гетероцикл, содержащий, помимо атома углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, и конкретные примеры включают 5-6-членный моноциклический гетероарен, содержащий, помимо атома углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, такой как пиррол, фуран, тиофен, пиразол, имидазол, оксазол, изоксазол, оксадиазол, тиазол, изотиазол, тиадиазол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин и подобные; и необязательно частично насыщенный 8-11-членный бициклический гетероарен, содержащий, помимо атома углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, такой как индолин, изоиндолин, дигидробензофуран, дигидроизобензофуран, бензодиоксолан, тиенoпиридин, тиазолoпиридин, тиазолoпиримидин, тиазолoпиридазин, тиадиазолопиридин, тиадиазолопиримидин, хинолин, тетрагидрохинолин, изохинолин, тетрагидроизохинолин, пиридопиримидин, пиримидопиридазин, триазолoпиридин и подобные.

[0077]

Термин ʺазот-содержащий гетероаренʺ означает указанный выше гетероарен, содержащий по меньшей мере один атом азота, и конкретные примеры включают 5-6-членный моноциклический азот-содержащий гетероарен, такой как пиррол, пиразол, имидазол, оксазол, изоксазол, оксадиазол, тиазол, изотиазол, тиадиазол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин и подобные; и 8-11-членный бициклический азот-содержащий гетероарен, такой как индолин, изоиндолин, тиенoпиридин, тиазолoпиридин, тиазолoпиримидин, тиазолoпиридазин, тиадиазолопиридин, тиадиазолопиримидин, хинолин, тетрагидрохинолин, изохинолин, тетрагидроизохинолин, пиридопиримидин, пиримидопиридазин, триазолoпиридин и подобные.

[0078]

Термин ʺароматическая группаʺ означает 5-11-членную моноциклическую или бициклическую ароматическую группу, необязательно содержащую, помимо атома углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, и конкретные примеры включают указанные выше арил, гетероарил, более конкретно, моноциклический арил, такой как фенил и подобные; необязательно частично насыщенный бициклический арил, содержащий 9-11 образующих кольцо атомов углерода (C₉-C₁₁), такой как нафтил, тетрагидронафтил, инденил, инданил и подобные; 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий, помимо атома углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, такой как пирролил, фурил, тиенил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиразил, пиримидинил, пиридазинил и подобные; и необязательно частично насыщенный 8-11-членный бициклический гетероарил, содержащий, помимо атома углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, такой как индолинил, изоиндолинил, дигидробензофуранил, дигидроизобензофуранил, бензодиоксоланил, тиенoпиридил, тиазолoпиридил, тиазолoпиримидинил, тиазолoпиридазил, тиадиазолопиридил, тиадиазолопиримидинил, хинолил, тетрагидрохинолил, изохинолил, тетрагидроизохинолил, пиридопиримидинил, пиримидопиридазил, триазолoпиридил и подобные.

[0079]

Термин ʺароматическое кольцоʺ означает 5-11-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее, помимо атома углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, и конкретные примеры включают указанные выше арен, гетероарен, более конкретно, моноциклический арен, такой как бензол и подобные; необязательно частично насыщенный бициклический арен, содержащий 9-11 образующих кольцо атомов углерода (C₉-C₁₁), такой как нафталин, тетрагидронафталин, инден, индан и подобные; 5-6-членный моноциклический гетероарен, содержащий, помимо атома углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, такой как пиррол, фуран, тиофен, пиразол, имидазол, оксазол, изоксазол, оксадиазол, тиазол, изотиазол, тиадиазол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин и подобные; и необязательно частично насыщенный 8-11-членный бициклический гетероарен, содержащий, помимо атома углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, такой как индолин, изоиндолин, дигидробензофуран, дигидроизобензофуран, бензодиоксолан, тиенoпиридин, тиазолoпиридин, тиазолoпиримидин, тиазолoпиридазин, тиадиазолопиридин, тиадиазолопиримидин, хинолин, тетрагидрохинолин, изохинолин, тетрагидроизохинолин, пиридопиримидин, пиримидопиридазин, триазолoпиридин и подобные.

[0080]

Термин ʺкольцоʺ означает 5-11-членное моноциклическое или бициклическое кольцо, необязательно содержащее, помимо атома углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, и конкретные примеры включают указанные выше циклоалкан, арен, неароматический гетероцикл и гетероарен.

[0081]

Термин ʺатом галогенаʺ или ʺгалогеноʺ означает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом иода.

[0082]

Термин ʺалкоксиʺ означает группу, где атом кислорода связан с указанным выше линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода (C₁-C₆), и конкретные примеры включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси, изобутокси, пентилокси, гексилокси и их различные изомеры с разветвленной цепью.

[0083]

Термин ʺалкоксифенилʺ означает фенил, замещенный 1, 2 или 3 алкокси группами, указанными выше, и конкретные примеры включают метоксифенил и диметоксифенил.

[0084]

Термин ʺциклоалкоксиʺ означает группу, где атом кислорода связан с указанной выше 3-8-членной (C₃-C₈) моноциклической алициклической насыщенной углеводородной группой, и конкретные примеры включают циклопропокси, циклобутокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и циклооктилокси.

[0085]

Термины ʺгалогеноалкилʺ, ʺгалогеноциклоалкилʺ и ʺгалогеноалкоксиʺ означают указанные выше алкил, циклоалкил и алкокси, каждый замещенный 1-7 атомами галогена, соответственно, и конкретные примеры включают трифторметил, хлорциклопропил и трифторметокси, соответственно.

[0086]

Термин ʺалканоилʺ означает группу, содержащую 2-7 атомов углерода (C₂-C₇), где карбонил связан с указанным выше линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода (C₁-C₆), и конкретные примеры включают ацетил, пропаноил, бутирил и их различные изомеры с разветвленной цепью.

[0087]

Термин ʺаралкилʺ означает группу, где указанный выше линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода (C₁-C₆), связан с указанной выше моноциклической или бициклической ароматической углеводородной группой, содержащей 6-11 образующих кольцо атомов углерода (C₆-C₁₁), и конкретные примеры включают фенилметил.

[0088]

Каждая аббревиатура, используемая в настоящем описании, означает следующее, если конкретно не указано иное:

Boc: трет-бутоксикарбонил

D: дейтерий (²H)

DBU: 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен

DME: 1,2-диметоксиэтан

DMF: N,N-диметилформамид

EDC гидрохлорид: 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид

HATU: O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,Nʹ,Nʹ-тетраметилуроний гексафторфосфат

HOBt моногидрат: 1-гидроксибензотриазол моногидрат

ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография

mCPBA: метахлорпербензойная кислота

ТГФ: тетрагидрофуран

ТСХ: тонкослойная хроматография

реагент Лоуссона: 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфид.

[0089]

Далее каждый символ в формуле (I), представленной указанным выше соединением, объясняется путем представления конкретных примеров.

[0090]

Ароматическая группа в ʺнеобязательно замещенной ароматической группеʺ для кольца A имеет значение, определенное выше, и конкретные примеры включают арил и гетероарил. Предпочтительный арил или гетероарил включает фенил, тетрагидронафтил, инданил, фурил, тиенил, пиразолил, изоксазолил, тиазолил, пиридил, пиримидинил, пиразил, индолинил, тетрагидрохинолил, тиенoпиридил, дигидробензофуранил, бензодиоксоланил и триазолoпиридил. Из них фенил, тиенил и бензодиоксоланил являются более предпочтительными, и фенил является особенно предпочтительным.

[0091]

Z¹ имеет значение, определенное выше, из которых атом кислорода, -C(R⁶)(R⁷)-, -C(R⁶)(R⁷)-NH-, -NH-C(R⁶)(R⁷)- или -O-C(R⁶)(R⁷)- являются предпочтительными.

[0092]

Z² и Z³ имеют значения, определенные выше. Предпочтительно, один представляет собой CH, а другой представляет собой атом азота.

[0093]

Когда R¹ представляет собой ʺнеобязательно замещенный алкилʺ, алкильная часть этой группы имеет значение, определенное выше, и предпочтительно представляет собой C₁-C₆ алкил, более предпочтительно C₁-C₄ алкил.

[0094]

Когда R¹ представляет собой ʺнеобязательно замещенный циклоалкилʺ, циклоалкильная часть этой группы имеет значение, определенное выше, и предпочтительно представляет собой C₃-C₈ циклоалкил, более предпочтительно C₃-C₆ циклоалкил.

[0095]

Когда R¹ представляет собой ʺнеобязательно замещенный арилʺ, арильная часть этой группы имеет значение, определенное выше, предпочтительно фенил.

[0096]

Когда R¹ представляет собой ʺнеобязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группуʺ, неароматическая гетероциклическая группа, являющаяся частью указанной группы, имеет значение, определенное выше, и предпочтительно представляет собой 4-7-членную моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу, содержащую, помимо атома углерода, 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода и атома азота. Из них пирролидил, пиперидил, оксетанил, тетрагидрофурил, дигидропиранил, тетрагидропиранил или морфолинил является более предпочтительным, и пирролидил, оксетанил или тетрагидропиранил является особенно предпочтительным.

[0097]

Когда R¹ представляет собой ʺатом галогенаʺ, атом галогена имеет значение, определенное выше, и предпочтительно представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома или атом иода, более предпочтительно атом фтора, атом хлора или атом брома.

[0098]

Предпочтительный примеры R¹ включают атом водорода, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу и атом галогена. Из них атом водорода, необязательно замещенный C₁-C₄ алкил, необязательно замещенный C₃-C₆ циклоалкил, необязательно замещенная неароматическая гетероциклическая группа, которая выбрана из группы, состоящей из пирролидила, оксетанила и тетрагидропиранила, атом фтора и атом хлора являются более предпочтительными.

[0099]

Когда R² представляет собой ʺнеобязательно замещенный алкилʺ, алкильная часть этой группы имеет значение, определенное выше, и предпочтительно представляет собой C₁-C₆ алкил, более предпочтительно C₁-C₄ алкил.

[0100]

Когда R² представляет собой ʺнеобязательно замещенный циклоалкилʺ, циклоалкильная часть этой группы имеет значение, определенное выше, и предпочтительно представляет собой C₃-C₈ циклоалкил, более предпочтительно C₃-C₆ циклоалкил.

[0101]

Когда R² представляет собой ʺнеобязательно замещенный арилʺ, арильная часть этой группы имеет значение, определенное выше, предпочтительно фенил.

[0102]

Когда R² представляет собой ʺнеобязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группуʺ, неароматическая гетероциклическая группа, являющаяся частью указанной группы, имеет значение, определенное выше, и предпочтительно представляет собой 4-7-членную моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу, содержащую, помимо атома углерода, 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода и атома азота. Из них азетидинил, пирролидил, пиперидил, оксетанил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, пиперазинил и морфолинил являются более предпочтительными, и азетидинил, пирролидил, пиперидил, оксетанил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил и морфолинил являются особенно предпочтительными.

[0103]

Когда R² представляет собой ʺнеобязательно замещенный гетероарилʺ, гетероарильная часть этой группы имеет значение, определенное выше, и предпочтительно представляет собой 5-6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, содержащую, помимо атома углерода, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота. Из них тиенил, пиразолил, оксадиазолил, пиридил и пиримидинил являются более предпочтительными, и тиенил, оксадиазолил, пиридил и пиримидинил являются особенно предпочтительными.

[0104]

Когда R² представляет собой ʺнеобязательно замещенный алкоксиʺ, алкокси часть указанной группы имеет значение, определенное выше, и предпочтительно представляет собой C₁-C₆ алкокси, более предпочтительно C₁-C₄ алкокси.

[0105]

Когда R² представляет собой ʺнеобязательно замещенный циклоалкоксиʺ, циклоалкокси часть указанной группы имеет значение, определенное выше, и предпочтительно представляет собой C₃-C₈ циклоалкокси, более предпочтительно C₃-C₆ циклоалкокси.

[0106]

Предпочтительный примеры R² включают атом водорода, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный амино, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу, которая выбрана из группы, состоящей из азетидинила, пирролидила, пиперидила, оксетанила, тетрагидрофурила, тетрагидропиранила, пиперазинила и морфолинила, необязательно замещенный гетероарил, который выбран из группы, состоящей из тиенила, пиразолила, оксадиазолила, пиридила и пиримидинила, необязательно замещенный C₁-C₆ алкокси и необязательно замещенный C₃-C₈ циклоалкокси. Из них атом водорода, необязательно замещенный C₁-C₄ алкил, необязательно замещенный C₃-C₆ циклоалкил, необязательно замещенный амино, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенная неароматическая гетероциклическая группа, которая выбрана из группы, состоящей из азетидинила, пирролидила, пиперидила, тетрагидрофурила, тетрагидропиранила и морфолинила, необязательно замещенный гетероарил, который выбран из группы, состоящей из тиенила, оксадиазолила, пиридила и пиримидинила, и необязательно замещенный C₁-C₄ алкокси являются более предпочтительными.

[0107]

Когда R¹ и R² связаны друг с другом с образованием, вместе со смежным X² и атомом углерода, ʺнеобязательно замещенного кольцаʺ, кольцевая часть указанной группы имеет значение, определенное выше, и предпочтительно представляет собой циклоалкен, арен, неароматический гетероцикл или гетероарен. Указанный циклоалкен имеет значение, определенное выше, и моноциклический алициклический ненасыщенный углеводород, содержащий 1 или 2 углерод-углеродные двойные связи и 5-8 атомов углерода (C₅-C₈), является предпочтительным, и циклогексен является более предпочтительным. Указанный арен имеет значение, определенное выше, и бензол является предпочтительным. Указанный неароматический гетероцикл имеет значение, определенное выше, и 4-7-членный неароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома азота, помимо атома углерода, является предпочтительным, который более предпочтительно представляет собой пирролидин, пиперидин, дигидроимидазол, имидазолидин, тетрагидропиразин или пиперазин, особенно предпочтительно пиперидин, дигидроимидазол или имидазолидин. Указанный гетероарен имеет значение, определенное выше, и 5-6-членный моноциклический гетероарен, содержащий, помимо атома углерода, 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома серы и атома азота, является предпочтительным, более предпочтительным является тиофен или пиридин.

[0108]

Предпочтительный примеры ʺнеобязательно замещенного кольцаʺ, образованного группами R¹ и R², связанными друг с другом, и вместе со смежным X² и атомом углерода, включают необязательно замещенный циклогексен, необязательно замещенный бензол, необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу, которая выбрана из группы, состоящей из пирролидина, пиперидина, дигидроимидазола, имидазолидина, тетрагидропиразина и пиперазина, необязательно замещенный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиофена и пиридина, более предпочтительным является необязательно замещенный бензол или необязательно замещенная неароматическая гетероциклическая группа, которая выбрана из группы, состоящей из пиперидина, дигидроимидазола и имидазолидина.

[0109]

Когда R³ представляет собой ʺнеобязательно замещенный алкилʺ, алкильная часть этой группы имеет значение, определенное выше, и предпочтительно представляет собой C₁-C₆ алкил, более предпочтительно C₁-C₄ алкил.

[0110]

Когда R³ представляет собой ʺнеобязательно замещенный циклоалкилʺ, циклоалкильная часть этой группы имеет значение, определенное выше, и предпочтительно представляет собой C₃-C₈ циклоалкил, более предпочтительно C₃-C₆ циклоалкил.

[0111]

Когда R³ представляет собой ʺатом галогенаʺ, атом галогена имеет значение, определенное выше, и предпочтительно представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома или атом иода, более предпочтительно атом фтора, атом хлора или атом брома.

[0112]

Когда R⁴ или R⁵ представляет собой ʺнеобязательно замещенный алкилʺ, алкильная часть этой группы имеет значение, определенное выше, и предпочтительно представляет собой C₁-C₆ алкил, более предпочтительно C₁-C₄ алкил.

[0113]

Когда R⁴ и R⁵ связаны друг с другом с образованием, вместе со смежным Z² и Z³, ʺнеобязательно замещенного азот-содержащего неароматического гетероциклаʺ, азот-содержащий неароматический гетероцикл как часть указанной группы имеет значение, определенное выше, при этом 4-8-членная моноциклическая или бициклическая неароматическая гетероциклическая группа, содержащая, помимо атома углерода, по меньшей мере один атом азота и содержащая 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода и атома азота, является предпочтительной, более предпочтительным является азетидин, пирролидин, пиразолидин, пиперидин, морфолин или азабицикло[3.1.0]гексан, особенно предпочтительным является пирролидин или пиперидин, и наиболее предпочтительным является пирролидин.

[0114]

Когда R⁶ или R⁷ представляет собой ʺнеобязательно замещенный алкилʺ, алкильная часть этой группы имеет значение, определенное выше, и предпочтительно представляет собой C₁-C₆ алкил, более предпочтительно C₁-C₄ алкил.

[0115]

Когда R⁶ или R⁷ представляет собой ʺнеобязательно замещенный циклоалкилʺ, циклоалкильная часть этой группы имеет значение, определенное выше, и предпочтительно представляет собой C₃-C₈ циклоалкил, более предпочтительно C₃-C₆ циклоалкил.

[0116]

Предпочтительный примеры R⁶ и R⁷ включают атом водорода, необязательно замещенный C₁-C₄ алкил и необязательно замещенный C₃-C₆ циклоалкил, более предпочтительно атом водорода и необязательно замещенный C₁-C₄ алкил.

[0117]

Когда R⁶ и R⁷ связаны друг с другом с образованием, вместе со смежным атомом углерода, ʺнеобязательно замещенного циклоалканаʺ, циклоалкановая часть указанной группы имеет значение, определенное выше, при этом C₃-C₈ циклоалкан является предпочтительным, более предпочтительным является C₃-C₆ циклоалкан.

[0118]

Когда ʺкольцоʺ или ʺгруппаʺ, обозначенная любым символом в указанной выше формуле (I) или комбинацией любого символа, представляет собой ʺнеобязательно замещенную ароматическую группуʺ, ʺнеобязательно замещенный алкилʺ, ʺнеобязательно замещенный циклоалкилʺ, ʺнеобязательно замещенный арилʺ, ʺнеобязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группуʺ, ʺнеобязательно замещенный аминоʺ, ʺнеобязательно замещенный гетероарилʺ, ʺнеобязательно замещенный алкоксиʺ, ʺнеобязательно замещенный циклоалкоксиʺ, ʺнеобязательно замещенное кольцоʺ, ʺнеобязательно замещенный азот-содержащий неароматический гетероциклʺ или ʺнеобязательно замещенный циклоалканʺ, эти ʺкольцоʺ и ʺгруппаʺ могут быть незамещенными или могут содержать один или несколько одинаковых или различных заместителей в замещаемом положении(положениях) каждого ʺкольцаʺ или ʺгруппыʺ. Указанное выше ʺкольцоʺ или ʺгруппаʺ содержит заместитель(заместители), количество которых предпочтительно составляет 1-7, более предпочтительно 1, 2 или 3.

[0119]

Примеры указанного выше заместителя ʺкольцаʺ или ʺгруппыʺ включают

(1) алкил, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга 1-7 группами, выбранными из группы, состоящей из фенила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 алкокси группами, атома галогена, гидрокси, амино, необязательно замещенного 1 или 2 алкильными группами, и алкокси (предпочтительно алкил, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из фенила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 алкокси группами, атома галогена, гидрокси, амино, необязательно замещенного 1 или 2 алкильными группами, и алкокси);

(2) арил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 алкокси группами (предпочтительно, фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 алкокси группами);

(3) неароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную одинаковыми или отличными друг от друга 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкокси и алкоксикарбонила (предпочтительно неароматическую гетероциклическую группу, которая выбрана из группы, состоящей из азетидинила, пирролидила, пиперидила, оксетанила, тетрагидрофурила, тетрагидропиранила и морфолинила, и необязательно замещенную одинаковыми или отличными друг от друга 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкокси и алкоксикарбонила);

(4) гетероарил, необязательно замещенный 1 или 2 оксо группами (предпочтительно, пиридин или изоиндолинил, необязательно замещенный 1 или 2 оксо группами);

(5) циано;

(6) атом галогена;

(7) гидрокси;

(8) оксо;

(9) амино, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогеноалкила, алкоксиалкила, алкоксикарбонила и фенилалкоксикарбонила;

(10) алкилсульфонил;

(11) фенилсульфонил;

(12) алкокси, необязательно замещенный 1-7 атомами галогена (предпочтительно, алкокси, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена);

(13) алканоилокси;

(14) алкоксикарбонил; и

(15) алкилиден.

[0120]

Заместитель указанного выше ʺкольцаʺ или ʺгруппыʺ, обозначенный любым символом или комбинацией любого символа, более конкретно описан ниже.

[0121]

Примеры предпочтительного заместителя кольца A (необязательно замещенная ароматическая группа) включают

(1) алкил, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга 1-7 группами, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, амино, необязательно замещенного 1 или 2 алкильными группами, и алкокси (предпочтительно алкил, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, амино, необязательно замещенного 1 или 2 алкильными группами, и алкокси);

(2) циано;

(3) атом галогена;

(4) амино, необязательно замещенный 1 или 2 алкильными группами; и

(5) алкокси, необязательно замещенный 1-7 атомами галогена (предпочтительно алкокси, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена).

Из заместителей, указанных выше, более предпочтительным заместителем является (1) алкил или (2) атом галогена.

[0122]

Когда R¹ представляет собой ʺнеобязательно замещенный алкилʺ, примеры предпочтительного заместителя такой группы включают

(1) арил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 алкокси группами (предпочтительно, фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 алкокси группами);

(2) неароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную одинаковыми или отличными друг от друга 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила и алкоксикарбонила (предпочтительно неароматическую гетероциклическую группу, которая выбрана из группы, состоящей из пирролидила, пиперидила, оксетанила, тетрагидрофурила и тетрагидропиранила, и необязательно замещенную одинаковыми или отличными друг от друга 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила и алкоксикарбонила);

(3) атом галогена;

(4) гидрокси;

(5) амино, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогеноалкила и алкоксикарбонила; и

(6) алкокси.

[0123]

Когда R¹ представляет собой ʺнеобязательно замещенный циклоалкилʺ, ʺнеобязательно замещенный арилʺ или ʺнеобязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группуʺ, примеры предпочтительного заместителя такой группы включают

(1) алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 алкокси группами;

(2) арил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 алкокси группами (предпочтительно, фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 алкокси группами);

(3) неароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную одинаковыми или отличными друг от друга 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила и алкоксикарбонила (предпочтительно, неароматическую гетероциклическую группу, которая выбрана из группы, состоящей из пирролидила, пиперидила, оксетанила, тетрагидрофурила и тетрагидропиранила, и необязательно замещенную одинаковыми или отличными друг от друга 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила и алкоксикарбонила);

(4) атом галогена;

(5) гидрокси;

(6) амино, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогеноалкила и алкоксикарбонила; и

(7) алкокси.

[0124]

Из указанных выше заместителей для R¹ более предпочтительные заместители включают

(1) неароматическую гетероциклическую группу, выбранную из группы, состоящей из оксетанила и тетрагидропиранила;

(2) атом галогена;

(3) амино, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила и галогеноалкила; и

(4) алкокси.

[0125]

Когда R² представляет собой ʺнеобязательно замещенный алкилʺ или ʺнеобязательно замещенный алкоксиʺ, предпочтительные заместители такой группы включают

(1) арил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 алкокси группами (предпочтительно, фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 алкокси группами);

(2) неароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 алкокси группами (предпочтительно неароматическую гетероциклическую группу, которая выбрана из группы, состоящей из азетидинила, пирролидила, пиперидила и морфолинила, и необязательно замещена 1, 2 или 3 алкокси группами, и неароматическую гетероциклическую группу);

(3) гетероарил, необязательно замещенный 1 или 2 оксо группами (предпочтительно, пиридин или изоиндолинил, необязательно замещенный 1 или 2 оксо группами);

(4) циано;

(5) атом галогена;

(6) гидрокси;

(7) оксо;

(8) амино, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогеноалкила, алкоксиалкила и алкоксикарбонила;

(9) алкилсульфонил;

(10) фенилсульфонил;

(11) алкокси, необязательно замещенный 1-7 атомами галогена (предпочтительно, алкокси, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена);

(12) алканоилокси; и

(13) алкилиден.

Из них более предпочтительные заместители включают

(1) фенил;

(2) неароматическую гетероциклическую группу, выбранную из группы, состоящей из пиперидила и морфолинила;

(3) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридина и изоиндолинила;

(4) циано;

(5) атом галогена;

(6) гидрокси;

(7) оксо;

(8) амино, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила и алкоксиалкила;

(9) фенилсульфонил; и

(10) алкокси.

[0126]

Когда R² представляет собой ʺнеобязательно замещенный циклоалкилʺ, ʺнеобязательно замещенный аминоʺ, ʺнеобязательно замещенный арилʺ, ʺнеобязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группуʺ, ʺнеобязательно замещенный гетероарилʺ или ʺнеобязательно замещенный циклоалкоксиʺ, примеры предпочтительного заместителя такой группы включают

(1) алкил, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга 1-7 группами, выбранными из группы, состоящей из фенила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 алкокси группами, атома галогена, гидрокси, амино, необязательно замещенного 1 или 2 алкильными группами, и алкокси (предпочтительно, алкил, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из фенила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 алкокси группами, атома галогена, гидрокси, амино, необязательно замещенного 1 или 2 алкильными группами, и алкокси);

(2) арил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 алкокси группами (предпочтительно, фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 алкокси группами);

(3) неароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 алкокси группами (предпочтительно неароматическую гетероциклическую группу, которая выбрана из группы, состоящей из азетидинила, пирролидила, пиперидила и морфолинила, и необязательно замещена 1, 2 или 3 алкокси группами);

(4) гетероарил, необязательно замещенный 1 или 2 оксо группами (предпочтительно, пиридин или изоиндолинил, необязательно замещенный 1 или 2 оксо группами);

(5) циано;

(6) атом галогена;

(7) гидрокси;

(8) оксо;

(9) амино, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогеноалкила, алкоксиалкила и алкоксикарбонила;

(10) алкилсульфонил;

(11) фенилсульфонил;

(12) алкокси, необязательно замещенный 1-7 атомами галогена (предпочтительно, алкокси, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена);

(13) алканоилокси; и

(14) алкилиден.

Из перечисленных выше более предпочтительные заместители, когда R² представляет собой ʺнеобязательно замещенный алкилʺ или ʺнеобязательно замещенный алкоксиʺ, включают

(1) фенил;

(2) неароматическую гетероциклическую группу, выбранную из группы, состоящей из пиперидила и морфолинила;

(3) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридина и изоиндолинила;

(4) циано;

(5) атом галогена;

(6) гидрокси;

(7) оксо;

(8) амино, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила и алкоксиалкила;

(9) фенилсульфонил; и

(10) алкокси.

[0127]

Когда R² представляет собой ʺнеобязательно замещенный циклоалкилʺ, ʺнеобязательно замещенный аминоʺ, ʺнеобязательно замещенный арилʺ, ʺнеобязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группуʺ, ʺнеобязательно замещенный гетероарилʺ или ʺнеобязательно замещенный циклоалкоксиʺ, более предпочтительные заместители включают

(1) алкил, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга 1-7 группами, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и алкокси (предпочтительно, алкил, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и алкокси);

(2) фенил;

(3) неароматическую гетероциклическую группу, выбранную из группы, состоящей из пиперидила и морфолинила;

(4) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридина и изоиндолинила;

(5) циано;

(6) атом галогена;

(7) гидрокси;

(8) оксо;

(9) амино, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила и алкоксиалкила;

(10) фенилсульфонил; и

(11) алкокси.

[0128]

Когда R¹ и R² связаны друг с другом с образованием, вместе со смежным X² и атомом углерода, ʺнеобязательно замещенного кольцаʺ, предпочтительный заместитель на кольце включает

(1) алкил, необязательно замещенный 1-7 атомами галогена (предпочтительно, алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена); и

(2) атом галогена.

[0129]

Когда R³ представляет собой ʺнеобязательно замещенный алкилʺ или ʺнеобязательно замещенный циклоалкилʺ, предпочтительный заместитель такой группы включает атом галогена.

[0130]

Когда каждый из R⁴ и R⁵ представляет собой ʺнеобязательно замещенный алкилʺ, и когда R⁴ и R⁵ связаны друг с другом с образованием, вместе со смежным Z² и Z³, ʺнеобязательно замещенного азот-содержащего неароматического гетероциклаʺ, предпочтительный заместитель в такой группе или на кольце включает, соответственно,

(1) атом галогена; и

(2) амино, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкоксикарбонила и фенилалкоксикарбонила.

Из них атом галогена является более предпочтительным.

[0131]

Когда каждый из R⁶ и R⁷ представляет собой ʺнеобязательно замещенный алкилʺ или ʺнеобязательно замещенный циклоалкилʺ и когда R⁶ и R⁷ связаны друг с другом с образованием, вместе со смежным атомом углерода, ʺнеобязательно замещенного циклоалканаʺ, предпочтительный заместитель в такой группе или на кольце включает, соответственно, атом галогена и алкокси.

[0132]

Один вариант осуществления настоящего изобретения (далее иногда сокращенно указан как вариант осуществления A) представляет собой соединение, где часть, представленная следующей формулой в указанной выше формуле (I):

[0133]

[0134]

(далее иногда сокращенно указана как частичная структура A) представляет собой группу, представленную следующей формулой (iv-a), (iv-b), (iv-c), (iv-d), (iv-e), (iv-f) или (iv-g):

[0135]

[0136]

где символы имеют значения, определенные выше, или его фармакологически приемлемую соль.

[0137]

Из соединений указанного выше варианта осуществления A, соединение, где частичная структура A представляет собой группу, представленную указанной выше формулой (iv-a), (iv-c) или (iv-d), или его фармакологически приемлемая соль является более предпочтительным, соединение, где частичная структура A представляет собой группу, представленную указанной выше формулой (iv-a), или его фармакологически приемлемая соль является особенно предпочтительным.

[0138]

Когда соединение (I) по настоящему изобретению, включая указанный выше вариант осуществления A, объясняется более конкретно, можно указать соединение формулы (I), где

кольцо A представляет собой 5-11-членную моноциклическую или бициклическую ароматическую группу, необязательно содержащую, помимо атома углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота (указанная ароматическая группа является необязательно замещенной одинаковыми или отличными друг от друга 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из (1) алкила, необязательно замещенного одинаковыми или отличными друг от друга 1-7 группами, выбранными из группы, состоящей из амино, необязательно замещенного 1 или 2 алкильными группами, алкокси и атома галогена; (2) циано; (3) амино, необязательно замещенного 1 или 2 алкильными группами; (4) алкокси, необязательно замещенного 1-7 атомами галогена; и (5) атома галогена),

R¹ представляет собой (a) атом водорода; (b) алкил, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга 1-7 группами, выбранными из группы, состоящей из амино (указанный амино необязательно замещен одинаковыми или отличными друг от друга 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогеноалкила и алкоксикарбонила), гидрокси, алкокси, атома галогена, фенила, алкоксифенила и 4-7-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы, содержащей, помимо атома углерода, 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота (указанная неароматическая гетероциклическая группа является необязательно замещенной одинаковыми или отличными друг от друга 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила и алкоксикарбонила); (c) циклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 алкоксиалкильными группами; (d) атом галогена; (e) фенил; или (f) 4-7-членную моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу, содержащую, помимо атома углерода, 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота (указанная неароматическая гетероциклическая группа является необязательно замещенной одинаковыми или отличными друг от друга 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила и алкоксикарбонила),

R² представляет собой (a) атом водорода; (b) алкил, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга 1-7 группами, выбранными из группы, состоящей из алкилидена, циано, амино (указанный амино является необязательно замещенным одинаковыми или отличными друг от друга 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкоксиалкила, галогеноалкила и алкоксикарбонила), гидрокси, алкокси, алкилсульфонилокси, оксо, фенилсульфонила, атома галогена, фенила, 5-11-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего, помимо атома углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота (указанный гетероарил является необязательно замещенным 1 или 2 оксо группами), и 4-7-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы, содержащей, помимо атома углерода, 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота (указанная неароматическая гетероциклическая группа необязательно замещена алкокси группой); (c) циклоалкил, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкоксиалкила, галогеноалкила, циано, гидрокси, алкокси, алканоилокси и атома галогена; (d) амино, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила и алкоксифенилалкила; (e) алкокси, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из амино (указанный амино является необязательно замещенным одинаковыми или отличными друг от друга 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила и алкоксикарбонила) и атома галогена; (f) циклоалкокси, необязательно замещенный алкилом; (g) фенил, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила (указанный алкил является необязательно замещенным одинаковыми или отличными друг от друга 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкиламино, диалкиламино, гидрокси и атома галогена), алкокси, необязательно замещенного 1, 2 или 3 атомами галогена, алкилсульфонила и атома галогена; (h) 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий, помимо атома углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота (указанный гетероарил является необязательно замещенным одинаковыми или отличными друг от друга 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкокси и атома галогена); или (i) 4-7-членную моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу, содержащую, помимо атома углерода, 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота (указанная неароматическая гетероциклическая группа является необязательно замещенной одинаковыми или отличными друг от друга 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогеноалкила и алкокси),

или R¹ и R² связаны друг с другом с образованием, вместе со смежным X² и атомом углерода, кольца, выбранного из группы, состоящей из 4-7-членного (C₄-C₇) циклоалкена, бензола, 4-7-членного моноциклического неароматического гетероцикла, содержащего, помимо атома углерода, 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, и 5-6-членного моноциклического гетероарена, содержащего, помимо атома углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота (указанное кольцо является необязательно замещенным одинаковыми или отличными друг от друга 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогеноалкила, алкоксикарбонила и атома галогена),

R³ представляет собой (a) атом водорода; (b) алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена; (c) циклоалкил; или (d) атом галогена,

R⁴ и R⁵, каждый независимо, представляют собой атом водорода или алкил,

или R⁴ и R⁵ связаны друг с другом с образованием, вместе со смежным Z² и Z³, 4-12-членного моноциклического или бициклического азот-содержащего неароматического гетероцикла, содержащего, помимо атома углерода, по меньшей мере один атом азота и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота (указанный азот-содержащий неароматический гетероцикл является необязательно замещенным одинаковыми или отличными друг от друга 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из амино, необязательно замещенного группой, выбранной из группы, состоящей из алкоксикарбонила и фенилалкоксикарбонила, и атома галогена), и

R⁶ и R⁷, каждый независимо, представляют собой (a) атом водорода; (b) алкил, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкокси и атома галогена; или (c) циклоалкил,

или R⁶ и R⁷ связаны друг с другом с образованием, вместе со смежным атомом углерода, циклоалкана, или его фармакологически приемлемую соль.

[0139]

Из вариантов осуществления, более предпочтительный вариант осуществления представляет собой соединение, где

кольцо A представляет собой ароматическую группу, выбранную из группы, состоящей из фенила, тетрагидронафтила, инданила, фурила, тиенила, пиразолила, изоксазолила, тиазолила, пиридила, пиримидинила, пиразила, индолинила, тетрагидрохинолила, тиенoпиридила, дигидробензофуранила, бензодиоксоланила и триазолoпиридина (указанная ароматическая группа является необязательно замещенной одинаковыми или отличными друг от друга 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из (1) алкила, необязательно замещенного группой, выбранной из группы, состоящей из амино, необязательно замещенного 1 или 2 алкильными группами, и алкокси; (2) галогеноалкила; (3) циано; (4) амино, необязательно замещенного 1 или 2 алкильными группами; (5) алкокси; (6) галогеноалкокси и (7) атома галогена),

R¹ представляет собой (a) атом водорода; (b) алкил, необязательно замещенный группой, выбранной из группы, состоящей из амино (указанный амино является необязательно замещенным одинаковыми или отличными друг от друга 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогеноалкила и алкоксикарбонила), гидрокси, алкокси, алкоксифенила и неароматической гетероциклической группы, выбранной из группы, состоящей из пирролидила, пиперидила, оксетанила, тетрагидрофурила и тетрагидропиранила (указанная неароматическая гетероциклическая группа необязательно замещена группой, выбранной из группы, состоящей из алкила и алкоксикарбонила); (c) галогеноалкил; (d) циклоалкил, необязательно замещенный алкоксиалкилом; (e) атом галогена; (f) фенил; или (g) неароматическую гетероциклическую группу, выбранную из группы, состоящей из пирролидила, пиперидила, оксетанила, тетрагидрофурила, дигидропиранила, тетрагидропиранила и морфолинила (указанная неароматическая гетероциклическая группа необязательно замещена группой, выбранной из группы, состоящей из алкила и алкоксикарбонила),

R² представляет собой (a) атом водорода; (b) алкил, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкилидена, циано, амино (указанный амино является необязательно замещенным одинаковыми или отличными друг от друга 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкоксиалкила, галогеноалкила и алкоксикарбонила), гидрокси, алкокси, алкилсульфонилокси, оксо, изоиндолинила, необязательно замещенного 1 или 2 оксо группами, и неароматической гетероциклической группы, выбранной из группы, состоящей из азетидинила, пирролидила, пиперидила и морфолинила (указанная неароматическая гетероциклическая группа необязательно замещена алкокси группой); (c) галогеноалкил, необязательно замещенный группой, выбранной из группы, состоящей из амино (указанный амино является необязательно замещенным одинаковыми или отличными друг от друга 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила и алкоксикарбонила), алкокси, фенилсульфонила, фенила и пиридила; (d) циклоалкил, необязательно замещенный группой, выбранной из группы, состоящей из алкила, алкоксиалкила, галогеноалкила, циано, гидрокси, алкокси и алканоилокси; (e) галогеноциклоалкил; (f) амино, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила и алкоксифенилалкила; (g) алкокси, необязательно замещенный амино группой (указанный амино является необязательно замещенным одинаковыми или отличными друг от друга 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила и алкоксикарбонила); (h) галогеноалкокси; (i) циклоалкокси, необязательно замещенный алкилом; (j) фенил, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила (указанный алкил является необязательно замещенным одинаковыми или отличными друг от друга 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из диалкиламино, гидрокси и атома галогена), алкокси, необязательно замещенного 1, 2 или 3 атомами галогена, алкилсульфонила и атома галогена; (k) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, пиразолила, оксадиазолила, пиридила и пиримидинила (указанный гетероарил является необязательно замещенным одинаковыми или отличными друг от друга 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкокси и атома галогена); или (l) неароматическую гетероциклическую группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинила, пирролидила, пиперидила, оксетанила, тетрагидрофурила, тетрагидропиранила, пиперазинила и морфолинила (указанная неароматическая гетероциклическая группа необязательно замещена группой, выбранной из группы, состоящей из алкила, галогеноалкила и алкокси),

или R¹ и R² связаны друг с другом с образованием, вместе со смежным X² и атомом углерода, кольца, выбранного из группы, состоящей из (1) 4-7-членного (C₄-C₇) циклоалкена, (2) бензола, (3) неароматического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из пирролидина, пиперидина, дигидроимидазола, имидазолидина и пиперазина, и (4) гетероарена, выбранного из группы, состоящей из тиофена и пиридина (указанное кольцо является необязательно замещенным одинаковыми или отличными друг от друга 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогеноалкила, алкоксикарбонила и атома галогена),

R³ представляет собой (a) атом водорода; (b) алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена; (c) циклоалкил; или (d) атом галогена,

R⁴ представляет собой атом водорода или алкил,

R⁵ представляет собой алкил,

или R⁴ и R⁵ связаны друг с другом с образованием, вместе со смежным Z² и Z³, азот-содержащего неароматического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из азетидина, пирролидина, пиразолидина, пиперидина, морфолина и азабицикло[3.1.0]гексана (указанный азот-содержащий неароматический гетероцикл является необязательно замещенным одинаковыми или отличными друг от друга 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из амино, необязательно замещенного группой, выбранной из группы, состоящей из алкоксикарбонила и фенилалкоксикарбонила, и атома галогена),

R⁶ и R⁷, каждый независимо, представляют собой (a) атом водорода; (b) алкил, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкокси и атома галогена; или (c) циклоалкил,

или R⁶ и R⁷ связаны друг с другом с образованием, вместе со смежным атомом углерода, циклоалкана, или его фармакологически приемлемую соль.

[0140]

Особенно предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения, включая описанный выше вариант осуществления A (далее иногда сокращенно указан как вариант осуществления B), представляет собой соединение, где часть, представленная следующей формулой в указанной выше формуле (I):

[0141]

[0142]

(далее иногда указывается как частичная структура B) представляет собой следующую формулу (v):

[0143]

[0144]

где символы имеют значения, определенные выше, или его фармакологически приемлемую соль.

[0145]

Когда соединение (I) по настоящему изобретению, включающее указанный выше вариант осуществления B, объясняется более конкретно, можно указать соединение формулы (I), где

кольцо A представляет собой 5-11-членную моноциклическую или бициклическую ароматическую группу, необязательно содержащую, помимо атома углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота (указанная ароматическая группа является необязательно замещенной одинаковыми или отличными друг от друга 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из (1) алкила, необязательно замещенного одинаковыми или отличными друг от друга 1-7 группами, выбранными из группы, состоящей из амино, необязательно замещенного 1 или 2 алкильными группами, алкокси и атома галогена; (2) циано; (3) амино, необязательно замещенного 1 или 2 алкильными группами; (4) алкокси; и (5) атома галогена),

R¹ представляет собой (a) атом водорода; (b) алкил, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга 1-7 группами, выбранными из группы, состоящей из амино (указанный амино является необязательно замещенным одинаковыми или отличными друг от друга 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогеноалкила и алкоксикарбонила), гидрокси, алкокси, атома галогена, фенила, алкоксифенила и 4-7-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы, содержащей, помимо атома углерода, 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота (указанная неароматическая гетероциклическая группа является необязательно замещенной одинаковыми или отличными друг от друга 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила и алкоксикарбонила); (c) циклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 алкоксиалкильными группами; (d) атом галогена; (e) фенил; или (f) 4-7-членную моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу, содержащую, помимо атома углерода, 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота (указанная неароматическая гетероциклическая группа является необязательно замещенной одинаковыми или отличными друг от друга 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила и алкоксикарбонила),

R² представляет собой (a) атом водорода; (b) алкил, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга 1-7 группами, выбранными из группы, состоящей из алкилидена, амино (указанный амино является необязательно замещенным одинаковыми или отличными друг от друга 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкоксиалкила, галогеноалкила и алкоксикарбонила), гидрокси, алкокси, алкилсульфонилокси, оксо, фенилсульфонила, атома галогена, фенила, 5-11-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего, помимо атома углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота (указанный гетероарил является необязательно замещенным 1 или 2 оксо группами), и 4-7-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы, содержащей, помимо атома углерода, 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота (указанная неароматическая гетероциклическая группа необязательно замещена алкокси группой); (c) циклоалкил, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкоксиалкила, галогеноалкила, циано, гидрокси, алкокси и атома галогена; (d) амино, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила и алкоксифенилалкила; (e) алкокси, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из амино (указанный амино является необязательно замещенным одинаковыми или отличными друг от друга 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила и алкоксикарбонила) и атома галогена; (f) фенил, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила (указанный алкил является необязательно замещенным одинаковыми или отличными друг от друга 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкиламино, диалкиламино, гидрокси и атома галогена), алкокси, необязательно замещенного 1, 2 или 3 атомами галогена, алкилсульфонила и атома галогена, (g) 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий, помимо атома углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота (указанный гетероарил является необязательно замещенным одинаковыми или отличными друг от друга 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкокси и атома галогена); или (h) 4-7-членную моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу, содержащую, помимо атома углерода, 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота (указанная неароматическая гетероциклическая группа является необязательно замещенной одинаковыми или отличными друг от друга 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогеноалкила и алкокси),

или R¹ и R² связаны друг с другом с образованием, вместе со смежным X² и атомом углерода, кольца, выбранного из группы, состоящей из 4-7-членного (C₄-C₇) циклоалкена, бензола, 4-7-членного моноциклического неароматического гетероцикла, содержащего, помимо атома углерода, 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, и 5-6-членного моноциклического гетероарена, содержащего, помимо атома углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота (указанное кольцо является необязательно замещенным одинаковыми или отличными друг от друга 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогеноалкила, алкоксикарбонила и атома галогена),

R³ представляет собой (a) атом водорода; (b) алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена; (c) циклоалкил; или (d) атом галогена,

R⁴ и R⁵, каждый независимо, представляют собой атом водорода или алкил,

или R⁴ и R⁵ связаны друг с другом с образованием, вместе со смежным Z² и Z³, 4-12-членного моноциклического или бициклического азот-содержащего неароматического гетероцикла, содержащего, помимо атома углерода, по меньшей мере один атом азота и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота (указанный азот-содержащий неароматический гетероцикл является необязательно замещенным одинаковыми или отличными друг от друга 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из амино, необязательно замещенного группой, выбранной из группы, состоящей из алкоксикарбонила и фенилалкоксикарбонила, и атома галогена), и

R⁶ и R⁷, каждый независимо, представляют собой (a) атом водорода; (b) алкил, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкокси и атома галогена; или (c) циклоалкил,

или R⁶ и R⁷ связаны друг с другом с образованием, вместе со смежным атомом углерода, циклоалкана, или его фармакологически приемлемую соль.

[0146]

Из вариантов осуществления, более предпочтительный вариант осуществления представляет собой соединение, где

кольцо A представляет собой ароматическую группу, выбранную из группы, состоящей из фенила, тетрагидронафтила, фурила, тиенила, пиразолила, изоксазолила, тиазолила, пиридила, пиримидинила, пиразила, дигидробензофуранила, бензодиоксоланила и триазолoпиридина (указанная ароматическая группа является необязательно замещенной одинаковыми или отличными друг от друга 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из (1) алкила, необязательно замещенного группой, выбранной из группы, состоящей из амино, необязательно замещенного 1 или 2 алкильными группами, и алкокси; (2) галогеноалкила; (3) циано; (4) амино, необязательно замещенного 1 или 2 алкильными группами; (5) алкокси; и (6) атома галогена),

R¹ представляет собой (a) атом водорода; (b) алкил, необязательно замещенный группой, выбранной из группы, состоящей из амино (указанный амино является необязательно замещенным одинаковыми или отличными друг от друга 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогеноалкила и алкоксикарбонила), гидрокси, алкокси, алкоксифенила и неароматической гетероциклической группы, выбранной из группы, состоящей из пирролидила, пиперидила, оксетанила, тетрагидрофурила и тетрагидропиранила (указанная неароматическая гетероциклическая группа необязательно замещена группой, выбранной из группы, состоящей из алкила и алкоксикарбонила); (c) галогеноалкил; (d) циклоалкил, необязательно замещенный алкоксиалкилом; (e) атом галогена; (f) фенил; или (g) неароматическую гетероциклическую группу, выбранную из группы, состоящей из пирролидила, пиперидила, оксетанила, тетрагидрофурила, дигидропиранила, тетрагидропиранила и морфолинила (указанная неароматическая гетероциклическая группа необязательно замещена группой, выбранной из группы, состоящей из алкила и алкоксикарбонила),

R² представляет собой (a) атом водорода; (b) алкил, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкилидена, амино (указанный амино является необязательно замещенным одинаковыми или отличными друг от друга 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкоксиалкила, галогеноалкила и алкоксикарбонила), гидрокси, алкокси, алкилсульфонилокси, оксо, изоиндолинила, необязательно замещенного 1 или 2 оксо группами, и неароматической гетероциклической группы, выбранной из группы, состоящей из азетидинила, пирролидила, пиперидила и морфолинила (указанная неароматическая гетероциклическая группа необязательно замещена алкокси группой); (c) галогеноалкил, необязательно замещенный группой, выбранной из группы, состоящей из амино (указанный амино является необязательно замещенным одинаковыми или отличными друг от друга 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила и алкоксикарбонила), алкокси, фенилсульфонила, фенила и пиридила; (d) циклоалкил, необязательно замещенный группой, выбранной из группы, состоящей из алкоксиалкила, галогеноалкила, циано, гидрокси и алкокси; (e) галогеноциклоалкил; (f) амино, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила и алкоксифенилалкила; (g) алкокси, необязательно замещенный амино группой (указанный амино является необязательно замещенным одинаковыми или отличными друг от друга 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила и алкоксикарбонила); (h) галогеноалкокси; (i) фенил, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила (указанный алкил является необязательно замещенным одинаковыми или отличными друг от друга 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из диалкиламино, гидрокси и атома галогена), алкокси, необязательно замещенного 1, 2 или 3 атомами галогена, алкилсульфонила и атома галогена; (j) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, пиразолила, оксадиазолила, пиридила и пиримидинила (указанный гетероарил является необязательно замещенным одинаковыми или отличными друг от друга 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкокси и атома галогена); или (k) неароматическую гетероциклическую группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинила, пирролидила, пиперидила, тетрагидрофурила, тетрагидропиранила, пиперазинила и морфолинила (указанная неароматическая гетероциклическая группа необязательно замещена группой, выбранной из группы, состоящей из алкила, галогеноалкила и алкокси),

или R¹ и R² связаны друг с другом с образованием, вместе со смежным X² и атомом углерода, кольца, выбранного из группы, состоящей из (1) 4-7-членного (C₄-C₇) циклоалкена, (2) бензола, (3) неароматического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из пирролидина, пиперидина, дигидроимидазола, имидазолидина и пиперазина, и (4) гетероарена, выбранного из группы, состоящей из тиофена и пиридина (указанное кольцо является необязательно замещенным одинаковыми или отличными друг от друга 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогеноалкила, алкоксикарбонила и атома галогена),

R³ представляет собой (a) атом водорода; (b) алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена; (c) циклоалкил; или (d) атом галогена,

R⁴ представляет собой атом водорода или алкил,

R⁵ представляет собой алкил,

или R⁴ и R⁵ связаны друг с другом с образованием, вместе со смежным Z² и Z³, азот-содержащего неароматического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина и азабицикло[3.1.0]гексана (указанный азот-содержащий неароматический гетероцикл является необязательно замещенным одинаковыми или отличными друг от друга 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из амино, необязательно замещенного группой, выбранной из группы, состоящей из алкоксикарбонила и фенилалкоксикарбонила, и атома галогена),

R⁶ и R⁷, каждый независимо, представляют собой (a) атом водорода; (b) алкил, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкокси и атома галогена; или (c) циклоалкил,

или R⁶ и R⁷ связаны друг с другом с образованием, вместе со смежным атомом углерода, циклоалкана, или его фармакологически приемлемую соль.

[0147]

Из соединений указанного выше варианта осуществления B, соединение, где Z¹ представляет собой группу, представленную формулой -C(R⁶)(R⁷)-NH-, является более предпочтительным.

[0148]

В варианте осуществления настоящего изобретения, включающем указанный выше вариант осуществления A, другой предпочтительный вариант осуществления (далее иногда сокращенно указан как вариант осуществления C) представляет собой, например, соединение, где часть, представленная следующей формулой:

[0149]

[0150]

(частичная структура B) представлена формулой (vi):

[0151]

[0152]

где символы имеют значения, определенные выше, или его фармакологически приемлемую соль.

[0153]

Когда соединение (I) по настоящему изобретению, включающее указанный выше вариант осуществления C, объясняется более конкретно, можно указать соединение формулы (I), где

кольцо A представляет собой 5-11-членную моноциклическую или бициклическую ароматическую группу, необязательно содержащую, помимо атома углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота (указанная ароматическая группа является необязательно замещенной одинаковыми или отличными друг от друга 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из (1) алкила, необязательно замещенного 1-7 атомами галогена; (2) алкокси, необязательно замещенного 1-7 атомами галогена; и (3) атома галогена),

R¹ представляет собой (a) атом водорода; (b) алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 алкоксифенильными группами; (c) атом галогена; или (d) 4-7-членную моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу, содержащую, помимо атома углерода, 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота,

R² представляет собой (a) алкил, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга 1-7 группами, выбранными из группы, состоящей из циано, атома галогена и 4-7-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы, содержащей, помимо атома углерода, 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота; (b) циклоалкил, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкоксиалкила, галогеноалкила, циано, гидрокси, алкокси, алканоилокси и атома галогена; (c) амино, необязательно замещенный 1 или 2 алкильными группами; (d) алкокси, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена; (e) циклоалкокси, необязательно замещенный алкилом; (f) фенил, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкокси, необязательно замещенного 1, 2 или 3 атомами галогена, и атома галогена; (g) 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий, помимо атома углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота (указанный гетероарил является необязательно замещенным 1, 2 или 3 алкильными группами); или (h) 4-7-членную моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу, содержащую, помимо атома углерода, 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота (указанная неароматическая гетероциклическая группа необязательно замещена 1, 2 или 3 алкильными группами),

или R¹ и R² связаны друг с другом с образованием, вместе со смежным X² и атомом углерода, кольца, выбранного из группы, состоящей из 4-7-членного (C₄-C₇) циклоалкена и бензола (указанное кольцо является необязательно замещенным 1, 2 или 3 атомами галогена),

R³ представляет собой атом водорода,

R⁴ и R⁵, каждый независимо, представляют собой атом водорода или алкил,

или R⁴ и R⁵ связаны друг с другом с образованием, вместе со смежным Z² и Z³, 4-7-членного моноциклического азот-содержащего неароматического гетероцикла, содержащего, помимо атома углерода, по меньшей мере один атом азота и 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота,

R⁶ и R⁷, каждый независимо, представляют собой атом водорода или алкил,

или R⁶ и R⁷ связаны друг с другом с образованием, вместе со смежным атомом углерода, циклоалкана, или его фармакологически приемлемую соль.

[0154]

Из вариантов осуществления, более предпочтительный вариант осуществления представляет собой соединение, где

кольцо A представляет собой ароматическую группу, выбранную из группы, состоящей из фенила, тетрагидронафтила, инданила, индолинила, тетрагидрохинолила и тиенoпиридила (указанная ароматическая группа является необязательно замещенной одинаковыми или отличными друг от друга 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогеноалкила, алкокси, галогеноалкокси и атома галогена),

R¹ представляет собой атом водорода, алкил, необязательно замещенный алкоксифенилом, атом галогена или тетрагидропиранил,

R² представляет собой (a) алкил, необязательно замещенный группой, выбранной из группы, состоящей из циано и морфолинила; (b) галогеноалкил; (c) циклоалкил, необязательно замещенный группой, выбранной из группы, состоящей из алкила, алкоксиалкила, галогеноалкила, циано, гидрокси, алкокси и алканоилокси; (d) галогеноциклоалкил; (e) амино, необязательно замещенный 1 или 2 алкильными группами; (f) галогеноалкокси; (g) циклоалкокси, необязательно замещенный алкилом; (h) фенил, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкокси, необязательно замещенного 1, 2 или 3 атомами галогена, и атома галогена; (i) оксадиазолил, необязательно замещенный алкилом; или (j) неароматическую гетероциклическую группу, выбранную из группы, состоящей из пиперидила, оксетанила и тетрагидропиранила (указанная неароматическая гетероциклическая группа необязательно замещена алкилом),

или R¹ и R² связаны друг с другом с образованием, вместе со смежным X² и атомом углерода, кольца, выбранного из группы, состоящей из 4-7-членного (C₄-C₇) циклоалкена и бензола (указанное кольцо необязательно замещено атомом галогена),

R³ представляет собой атом водорода,

R⁴ и R⁵ каждый представляют собой алкил,

или R⁴ и R⁵ связаны друг с другом с образованием, вместе со смежным Z² и Z³, азот-содержащего неароматического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из пирролидина и пиперидина,

R⁶ и R⁷, каждый независимо, представляют собой атом водорода или алкил,

или R⁶ и R⁷ связаны друг с другом с образованием, вместе со смежным атомом углерода, циклоалкана, или его фармакологически приемлемую соль.

[0155]

Из соединений указанного выше варианта осуществления C, соединение, где R⁴ и R⁵ связаны друг с другом с образованием, вместе со смежным атомом азота и атомом углерода, пирролидина, является более предпочтительным.

В соединении (I) по настоящему изобретению, включающем каждый вариант осуществления, указанный выше, предпочтительные примеры части, представленной следующей формулой:

[0156]

[0157]

(частичная структура A) включают группу, представленную следующей формулой (iv-a), (iv-b), (iv-c), (iv-d) или (iv-e):

[0158]

[0159]

где символы имеют значения, определенные выше. Из них группа, представленная формулой (iv-a), (iv-c) или (iv-d), является более предпочтительной, и группа, представленная формулой (iv-a), является особенно предпочтительной.

[0160]

Примеры варианта осуществления в настоящем изобретении, отличного от представленных выше (далее иногда сокращенно указан как вариант осуществления D), включают соединение указанной выше формулы (I), где часть, представленная следующей формулой:

[0161]

[0162]

(частичная структура A), представляет собой циклическую группу, представленную следующей формулой:

[0163]

и

[0164]

часть, представленная следующей формулой:

[0165]

[0166]

представляет собой группу, представленную следующей формулой:

[0167]

,

[0168]

а именно, соединение, представленное следующей формулой (I-I):

[0169]

[0170]

где кольцо A-1 представляет собой C₆-C₁₁ моноциклический или бициклический арил или 5-11-членный моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий, помимо атома углерода, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота,

Z^1a представляет собой атом кислорода, -C(R^6a)(R^7a)-, -NH-, -C(R^6a)(R^7a)-NH-, -NH-C(R^6a)(R^7a)-, -C(R^6a)(R^7a)-O-, -O-C(R^6a)(R^7a)- или простую связь (где левый конец означает связь с кольцом A-1, а правый конец означает связь со смежным карбонилом),

(a) один из Z^2a и Z^3a представляет собой CH, а другой представляет собой атом азота, или (b) оба представляют собой атомы азота,

R^1a представляет собой (a) атом водорода; (b) алкил, необязательно замещенный 1-7 группами, выбранными из группы, состоящей из амино (указанный амино является необязательно замещенным 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогеноалкила и алкоксикарбонила), гидрокси, алкокси, атома галогена, фенила, алкоксифенила и 4-7-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы, содержащей, помимо атома углерода, 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода и атома азота (указанная неароматическая гетероциклическая группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила и алкоксикарбонила); (c) циклоалкил; (d) фенил; или (e) 4-7-членную моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу, содержащую, помимо атома углерода, 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода и атома азота (указанная неароматическая гетероциклическая группа необязательно замещена by 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила и алкоксикарбонила),

R^2a представляет собой (a) атом водорода; (b) алкил, необязательно замещенный 1-7 группами, выбранными из группы, состоящей из циано, амино (указанный амино является необязательно замещенным 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкоксиалкила, галогеноалкила и алкоксикарбонила), гидрокси, алкокси, алкилсульфонилокси, оксо, фенилсульфонила, атома галогена, фенила, пиридила, изоиндолила, необязательно замещенного 1 или 2 оксо группами, и 4-7-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы, содержащей, помимо атома углерода, 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода и атома азота (указанная неароматическая гетероциклическая группа необязательно замещена алкокси группой); (c) циклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкоксиалкила, галогеноалкила, циано, гидрокси, алкокси, алканоилокси и атома галогена; (d) амино, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила и алкоксифенила; (e) алкокси, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из амино (указанный амино является необязательно замещенным 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила и алкоксикарбонила) и атома галогена; (f) циклоалкокси, необязательно замещенный алкилом; (g) фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила (указанный алкил является необязательно замещенным 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкиламино, диалкиламино, гидрокси и атома галогена), алкокси, необязательно замещенного 1, 2 или 3 атомами галогена, алкилсульфонила и атома галогена; (h) 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий, помимо атома углерода, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота (указанный гетероарил является необязательно замещенным 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкокси и атома галогена); или (i) 4-7-членную моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу, содержащую, помимо атома углерода, 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода и атома азота (указанная неароматическая гетероциклическая группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогеноалкила и алкокси),

или R^1a и R^2a связаны друг с другом с образованием, вместе со смежным атомом азота и атомом углерода, (a) 4-7-членного моноциклического азот-содержащего неароматического гетероцикла, содержащего 1 или 2 атома азота помимо атома углерода (указанный азот-содержащий неароматический гетероцикл является необязательно замещенным 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогеноалкила, алкоксикарбонила и атома галогена); или (b) 5-6-членного моноциклического азот-содержащего гетероарена, содержащего, помимо атома углерода, по меньшей мере один атом азота и 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома серы и атома азота (указанный азот-содержащий гетероарен является необязательно замещенным 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогеноалкила, алкоксикарбонила и атома галогена),

R^4a и R^5a, каждый независимо, представляют собой атом водорода или алкил,

или R^4a и R^5a связаны друг с другом с образованием, вместе со смежным Z^2a и Z^3a, 4-7-членного моноциклического азот-содержащего неароматического гетероцикла, содержащего, помимо атома углерода, по меньшей мере один атом азота и 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода и атома азота (указанный азот-содержащий неароматический гетероцикл является необязательно замещенным 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из амино, необязательно замещенного группой, выбранной из группы, состоящей из алкоксикарбонила и фенилалкоксикарбонила, и атома галогена), и

R^6a и R^7a, каждый независимо, представляют собой (a) атом водорода; (b) алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкокси и атома галогена; или (c) циклоалкил, или R^6a и R^7a связаны друг с другом с образованием, вместе со смежным атомом углерода, циклоалкана,

R^8a, R^8b и R^8c, каждый независимо, представляют собой (a) атом водорода; (b) алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкиламино, диалкиламино, алкокси и атома галогена; (c) циано; (d) амино, необязательно замещенный 1 или 2 алкильными группами; (e) алкокси, необязательно замещенный 1-7 атомами галогена; или (f) атом галогена, и

n имеет значение 0 или 1, или его фармакологически приемлемую соль.

[0171]

Z^2a и Z^3a в указанной выше формуле (I-I) имеют значения, определенные выше, и предпочтительным является, когда (a) Z^2a представляет собой CH и Z^3a представляет собой атом азота, или (b) Z^2a представляет собой атом азота и Z^3a представляет собой CH.

[0172]

Когда кольцо A-1 в указанной выше формуле (I-I) представляет собой ʺC₆-C₁₁ моноциклический или бициклический арилʺ, предпочтительные примеры арила включают фенил, инданил и тетрагидронафтил, из которых фенил является более предпочтительным. В указанной выше формуле (I-I) конкретные примеры ʺC₆-C₁₁ моноциклического или бициклического арила или 5-11-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего, помимо атома углерода, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азотаʺ для кольца A-1 включают фенил, инданил, тетрагидронафтил, фурил, тиенил, пиразолил, изоксазолил, тиазолил, дигидробензофуранил, бензодиоксоланил и тетрагидрохинолил. Из них фенил, тиенил или бензодиоксоланил является предпочтительным, и фенил является особенно предпочтительным.

[0173]

Предпочтительные примеры Z^1a в указанной выше формуле (I-I) включают атом кислорода, -C(R^6a)(R^7a)-, -NH-, -C(R^6a)(R^7a)-NH-, -NH-C(R^6a)(R^7a)-, -C(R^6a)(R^7a)-O- и -O-C(R^6a)(R^7a)-, из которых более предпочтительным является атом кислорода, -C(R^6a)(R^7a)-, -C(R^6a)(R^7a)-NH-, -NH-C(R^6a)(R^7a)- или -O-C(R^6a)(R^7a)-.

[0174]

Предпочтительные примеры R^1a в указанной выше формуле (I-I) включают (a) атом водорода; (b) алкил, необязательно замещенный 1-7 группами, выбранными из группы, состоящей из амино (указанный амино является необязательно замещенным 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогеноалкила и алкоксикарбонила), гидрокси, алкокси, атома галогена, фенила, алкоксифенила и неароматической гетероциклической группы, выбранной из группы, состоящей из пирролидила, пиперидила, оксетанила и тетрагидропиранила (указанная неароматическая гетероциклическая группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила и алкоксикарбонила); (c) циклоалкил; (d) фенил; или (e) неароматическую гетероциклическую группу, выбранную из группы, состоящей из пирролидила, пиперидила, морфолинила, оксетанила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила (указанная неароматическая гетероциклическая группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила и алкоксикарбонила). Из этих R^1a более предпочтительными являются (a) атом водорода; (b) алкил, необязательно замещенный 1-7 группами, выбранными из группы, состоящей из амино (указанный амино является необязательно замещенным 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила и галогеноалкила), алкокси, атома галогена и неароматической гетероциклической группы, выбранной из группы, состоящей из оксетанила и тетрагидропиранила; (c) циклоалкил; или (d) неароматическая гетероциклическая группа, выбранная из группы, состоящей из пирролидила, оксетанила и тетрагидропиранила, особенно предпочтительными являются (a) атом водорода; (b) алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкокси и оксетанила; (c) циклоалкил; или (d) тетрагидропиранил.

[0175]

Предпочтительные примеры R^2a в указанной выше формуле (I-I) включают (a) атом водорода; (b) алкил, необязательно замещенный 1-7 группами, выбранными из группы, состоящей из циано, амино (указанный амино является необязательно замещенным 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкоксиалкила, галогеноалкила и алкоксикарбонила), гидрокси, алкокси, алкилсульфонилокси, оксо, фенилсульфонила, атома галогена, фенила, пиридила, изоиндолила, необязательно замещенного 1 или 2 оксо группами, и моноциклической неароматической гетероциклической группы, выбранной из группы, состоящей из азетидинила, пирролидила, пиперидила и морфолинила (указанная неароматическая гетероциклическая группа необязательно замещена алкокси группой); (c) циклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкоксиалкила, галогеноалкила, циано, гидрокси, алкокси и атома галогена; (d) амино, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила и алкоксифенила; (e) алкокси, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из амино (указанный амино является необязательно замещенным 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила и алкоксикарбонила) и атома галогена; (f) циклоалкокси, необязательно замещенный алкилом; (g) фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила (указанный алкил является необязательно замещенным 1-7 группами, выбранными из группы, состоящей из алкиламино, диалкиламино, гидрокси и атома галогена), алкокси, необязательно замещенного 1, 2 или 3 атомами галогена, алкилсульфонила и атома галогена; (h) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, пиразолила, оксадиазолила, пиридила и пиримидинила (указанный гетероарил является необязательно замещенным 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкокси и атома галогена); и (i) неароматическую гетероциклическую группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинила, пирролидила, пиперидила, тетрагидрофурила, тетрагидропиранила, пиперазинила и морфолинила (указанная неароматическая гетероциклическая группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогеноалкила и алкокси). Из этих R^2a более предпочтительными являются (a) атом водорода; (b) алкил, необязательно замещенный 1-7 группами, выбранными из группы, состоящей из циано, амино (указанный амино является необязательно замещенным 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила и алкоксиалкила), гидрокси, алкокси, оксо, фенилсульфонила, атома галогена, фенила, пиридила, изоиндолила, необязательно замещенного 1 или 2 оксо группами, пиперидила и морфолинила; (c) циклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкоксиалкила, галогеноалкила, циано, гидрокси, алкокси и атома галогена; (d) амино, необязательно замещенный 1 или 2 алкильными группами; (e) алкокси; (f) фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 атомами галогена, алкокси и атома галогена; (g) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, оксадиазолила, пиридила и пиримидинила (указанный гетероарил является необязательно замещенным 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила и атома галогена); или (h) неароматическая гетероциклическая группа, выбранная из группы, состоящей из азетидинила, пирролидила, пиперидила, тетрагидрофурила, тетрагидропиранила, пиперазинила и морфолинила (указанная неароматическая гетероциклическая группа необязательно замещена одной группой, выбранной из группы, состоящей из алкила, галогеноалкила и алкокси), и особенно предпочтительными являются (a) атом водорода; (b) алкил, необязательно замещенный 1-7 группами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, оксо, фенилсульфонила, атома галогена, фенила и пиперидила; (c) циклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена; (d) фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена; (e) оксадиазолил, необязательно замещенный алкилом; или (f) неароматическая гетероциклическая группа, выбранная из группы, состоящей из азетидинила и пиперидила (указанная неароматическая гетероциклическая группа необязательно замещена алкокси группой).

[0176]

Когда R^1a и R^2a в указанной выше формуле (I-I) связаны друг с другом с образованием, вместе со смежным атомом азота и атомом углерода, кольца, предпочтительные примеры кольца включают неароматический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пирролидина, пиперидина, дигидроимидазола, имидазолидина и пиперазина (указанный неароматический гетероцикл является необязательно замещенным 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогеноалкила, алкоксикарбонила и атома галогена). Из них более предпочтительным является неароматический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиперидина, дигидроимидазола, имидазолидина и пиперазина (указанный неароматический гетероцикл является необязательно замещенным 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила и атома галогена), и особенно предпочтительным является неароматический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиперидина и пиперазина (указанный неароматический гетероцикл является необязательно замещенным 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила и атома галогена).

[0177]

Предпочтительные примеры R^4a и R^5a в указанной выше формуле (I-I) включают алкил. Другие предпочтительные примеры R^4a и R^5a включают кольцо, которое они образуют, когда являются связанными друг с другом, вместе со смежными Z^2a и Z^3a. Примеры такого кольца включают азот-содержащий неароматический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из азетидина, пирролидина и пиперидина (указанный азот-содержащий неароматический гетероцикл является необязательно замещенным 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из амино, необязательно замещенного одной группой, выбранной из группы, состоящей из алкоксикарбонила и фенилалкоксикарбонила, и атома галогена). Из них более предпочтительным является азот-содержащий неароматический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пирролидина и пиперидина (указанный азот-содержащий неароматический гетероцикл является необязательно замещенным 1, 2 или 3 атомами галогена).

[0178]

Предпочтительные примеры R^6a и R^7a в указанной выше формуле (I-I) включают, каждый независимо, атом водорода и алкил.

[0179]

Предпочтительные примеры R^8a, R^8b и R^8c в указанной выше формуле (I-I) включают, каждый независимо, (a) атом водорода; (b) алкил, необязательно замещенный одной группой, выбранной из группы, состоящей из диалкиламино и алкокси; (c) циано; (d) амино, необязательно замещенный 1 или 2 алкильными группами; (e) алкокси; и (f) атом галогена. Из них более предпочтительными являются атом водорода, алкил и атом галогена, и особенно предпочтительными являются атом водорода и атом галогена.

[0180]

В указанной выше формуле (I-I) n предпочтительно имеет значение 1.

[0181]

Из описанного выше варианта осуществления D, предпочтительные примеры включают соединение, где часть, представленная следующей формулой в формуле (I-I) указанного варианта осуществления D:

[0182]

[0183]

представляет собой группу, представленную следующей формулой:

[0184]

,

[0185]

а именно, соединение, представленное следующей формулой (I-II):

[0186]

[0187]

где символы имеют значения, определенные выше, или его фармакологически приемлемую соль.

[0188]

В указанной выше формуле (I-II) конкретные примеры ʺC₆-C₁₁ моноциклического или бициклического арила или 5-11-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего, помимо атома углерода, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азотаʺ для кольца A-1 включают фенил, фурил, тиенил, пиразолил, изоксазолил, тиазолил, дигидробензофуранил и бензодиоксоланил. Из них предпочтительными являются фенил, тиенил и бензодиоксоланил, и особенно предпочтительным является фенил.

[0189]

Предпочтительные примеры R^1a в указанной выше формуле (I-II) включают (a) атом водорода; (b) алкил, необязательно замещенный 1-7 группами, выбранными из группы, состоящей из амино (указанный амино является необязательно замещенным 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогеноалкила и алкоксикарбонила), гидрокси, алкокси, атома галогена, фенила, алкоксифенила и неароматической гетероциклической группы, выбранной из группы, состоящей из пирролидила, пиперидила, оксетанила и тетрагидропиранила (указанная неароматическая гетероциклическая группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила и алкоксикарбонила); (c) циклоалкил; (d) фенил; или (e) неароматическую гетероциклическую группу, выбранную из группы, состоящей из пирролидила, пиперидила, морфолинила, оксетанила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила (указанная неароматическая гетероциклическая группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила и алкоксикарбонила). Из этих R^1a более предпочтительными являются (a) атом водорода; (b) алкил, необязательно замещенный 1-7 группами, выбранными из группы, состоящей из амино (указанный амино является необязательно замещенным 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила и галогеноалкила), алкокси, атома галогена и неароматической гетероциклической группы, выбранной из группы, состоящей из оксетанила и тетрагидропиранила; (c) циклоалкил; или (d) неароматическая гетероциклическая группа, выбранная из группы, состоящей из пирролидила, оксетанила и тетрагидропиранила, и особенно предпочтительными являются (a) атом водорода; (b) алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкокси и оксетанила; (c) циклоалкил; или (d) тетрагидропиранил.

[0190]

Предпочтительные примеры R^2a в указанной выше формуле (I-II) включают (a) атом водорода; (b) алкил, необязательно замещенный 1-7 группами, выбранными из группы, состоящей из циано, амино (указанный амино является необязательно замещенным 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкоксиалкила, галогеноалкила и алкоксикарбонила), гидрокси, алкокси, алкилсульфонилокси, оксо, фенилсульфонила, атома галогена, фенила, пиридила, изоиндолила, необязательно замещенного 1 или 2 оксо группами, и моноциклической неароматической гетероциклической группы, выбранной из группы, состоящей из азетидинила, пирролидила, пиперидила и морфолинила (указанная неароматическая гетероциклическая группа необязательно замещена алкокси группой); (c) циклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкоксиалкила, галогеноалкила, циано, гидрокси, алкокси и атома галогена; (d) амино, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила и алкоксифенила; (e) алкокси, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из амино (указанный амино является необязательно замещенным 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила и алкоксикарбонила) и атома галогена; (f) циклоалкокси, необязательно замещенный алкилом; (g) фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила (указанный алкил является необязательно замещенным 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкиламино, диалкиламино, гидрокси и атома галогена), алкокси, необязательно замещенного 1, 2 или 3 атомами галогена, алкилсульфонила и атома галогена; (h) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, пиразолила, оксадиазолила, пиридила и пиримидинила (указанный гетероарил является необязательно замещенным 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкокси и атома галогена); и (i) неароматическую гетероциклическую группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинила, пирролидила, пиперидила, тетрагидрофурила, тетрагидропиранила, пиперазинила и морфолинила (указанная неароматическая гетероциклическая группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогеноалкила и алкокси). Из этих R^2a более предпочтительными являются (a) атом водорода; (b) алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из циано, амино (указанный амино является необязательно замещенным 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила и алкоксиалкила), гидрокси, алкокси, оксо, фенилсульфонила, атома галогена, фенила, пиридила, изоиндолила, необязательно замещенного 1 или 2 оксо группами, пиперидила и морфолинила; (c) циклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкоксиалкила, галогеноалкила, циано, гидрокси, алкокси и атома галогена; (d) амино, необязательно замещенный 1 или 2 алкильными группами; (e) алкокси; (f) фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 атомами галогена, алкокси и атома галогена; (g) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, оксадиазолила, пиридила и пиримидинила (указанный гетероарил является необязательно замещенным 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила и атома галогена); или (h) неароматическая гетероциклическая группа, выбранная из группы, состоящей из азетидинила, пирролидила, пиперидила, тетрагидрофурила, тетрагидропиранила, пиперазинила и морфолинила (указанная неароматическая гетероциклическая группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогеноалкила и алкокси), и особенно предпочтительными являются (a) атом водорода; (b) алкил, необязательно замещенный 1-7 группами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, оксо, фенилсульфонила, атома галогена, фенила и пиперидила; (c) циклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена; (d) фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена; (e) оксадиазолил, необязательно замещенный алкилом; или (f) неароматическая гетероциклическая группа, выбранная из группы, состоящей из азетидинила и пиперидила (указанная неароматическая гетероциклическая группа необязательно замещена алкокси группой).

[0191]

Когда R^1a и R^2a в указанной выше формуле (I-II) связаны друг с другом с образованием, вместе со смежным атомом азота и атомом углерода, кольца, предпочтительные примеры кольца включают неароматический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пирролидина, пиперидина, дигидроимидазола, имидазолидина и пиперазина (указанный неароматический гетероцикл является необязательно замещенным 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогеноалкила, алкоксикарбонила и атома галогена). Из них более предпочтительным является неароматический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиперидина, дигидроимидазола, имидазолидина и пиперазина (указанный неароматический гетероцикл является необязательно замещенным 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила и атома галогена), и особенно предпочтительным является неароматический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиперидина и пиперазина (указанный неароматический гетероцикл является необязательно замещенным 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила и атома галогена).

[0192]

Предпочтительные примеры R^4a и R^5a в указанной выше формуле (I-II) включают алкил. Другие предпочтительные примеры R^4a и R^5a включают кольцо, которое они образуют, когда являются связанными друг с другом, вместе со смежным атомом азота и атомом углерода. Примеры такого кольца включают азот-содержащий неароматический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из азетидина, пирролидина и пиперидина (указанный азот-содержащий неароматический гетероцикл является необязательно замещенным 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из амино, необязательно замещенного одной группой, выбранной из группы, состоящей из алкоксикарбонила и фенилалкоксикарбонила, и атома галогена). Из них более предпочтительным является азот-содержащий неароматический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пирролидина и пиперидина (указанный азот-содержащий неароматический гетероцикл является необязательно замещенным 1, 2 или 3 атомами галогена).

[0193]

Предпочтительные примеры R^6a и R^7a в указанной выше формуле (I-II) включают, каждый независимо, атом водорода и алкил.

[0194]

Предпочтительные примеры R^8a, R^8b и R^8c в указанной выше формуле (I-II) включают, каждый независимо, (a) атом водорода; (b) алкил, необязательно замещенный одной группой, выбранной из группы, состоящей из диалкиламино и алкокси; (c) циано; (d) амино, необязательно замещенный 1 или 2 алкильными группами; (e) алкокси; и (f) атом галогена. Из них более предпочтительными являются атом водорода, алкил и атом галогена, и особенно предпочтительным является атом водорода или атом галогена.

[0195]

В указанной выше формуле (I-II) n предпочтительно имеет значение 1.

[0196]

В вариантах осуществления настоящего изобретения, примеры предпочтительного варианта осуществления включают соединение (I-I) и соединение (I-II), определенные выше, где R^4a и R^5a связаны друг с другом с образованием, вместе со смежным Z^2a и Z^3a или атомом азота и атомом углерода, пирролидина, и R^6a и R^7a оба представляют собой атомы водорода, или его фармакологически приемлемую соль.

[0197]

В вариантах осуществления настоящего изобретения примеры другого предпочтительного варианта осуществления включают соединение, где R^4a представляет собой C₁-C₆ алкил, R^5a представляет собой C₁-C₆ алкил, и R^6a и R^7a оба представляют собой атомы водорода, или его фармакологически приемлемую соль.

[0198]

Из описанного выше варианта осуществления D другие предпочтительные примеры включают соединение, где часть, представленная следующей формулой в формуле (I-I) указанного варианта осуществления D:

[0199]

[0200]

представляет собой циклическую группу, представленную следующей формулой:

[0201]

,

[0202]

и часть, представленная следующей формулой,:

[0203]

[0204]

представляет собой группу, представленную следующей формулой:

[0205]

,

[0206]

а именно, соединение, представленное следующей формулой (I-III):

[0207]

[0208]

где R^1b представляет собой (a) атом водорода; (b) алкил, необязательно замещенный 1-7 группами, выбранными из группы, состоящей из амино (указанный амино является необязательно замещенным 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогеноалкила и алкоксикарбонила), гидрокси, алкокси, атома галогена, фенила, алкоксифенила и 4-7-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы, содержащей, помимо атома углерода, 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода и атома азота (указанная неароматическая гетероциклическая группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила и алкоксикарбонила); (c) циклоалкил; (d) фенил; или (e) 4-7-членную моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу, содержащую, помимо атома углерода, 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода и атома азота (указанная неароматическая гетероциклическая группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила и алкоксикарбонила),

R^2b представляет собой (a) атом водорода; (b) алкил, необязательно замещенный 1-7 группами, выбранными из группы, состоящей из циано, амино (указанный амино является необязательно замещенным одинаковыми или отличными друг от друга 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкоксиалкила, галогеноалкила и алкоксикарбонила), гидрокси, алкокси, алкилсульфонилокси, оксо, фенилсульфонила, атома галогена, фенила, пиридила, изоиндолила, необязательно замещенного 1 или 2 оксо группами, и 4-7-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы, содержащей, помимо атома углерода, 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода и атома азота (указанная неароматическая гетероциклическая группа необязательно замещена алкокси группой); (c) циклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкоксиалкила, галогеноалкила, циано, гидрокси, алкокси, алканоилокси и атома галогена; (d) амино, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила и алкоксифенила; (e) алкокси, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из амино (указанный амино является необязательно замещенным 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила и алкоксикарбонила) и атома галогена; (f) циклоалкокси, необязательно замещенный алкилом; (g) фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила (указанный алкил является необязательно замещенным 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкиламино, диалкиламино, гидрокси и атома галогена), алкокси, необязательно замещенного 1, 2 или 3 атомами галогена, алкилсульфонила и атома галогена; (h) 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий, помимо атома углерода, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота (указанный гетероарил является необязательно замещенным 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкокси и атома галогена); или (i) 4-7-членную моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу, содержащую, помимо атома углерода, 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода и атома азота (указанная неароматическая гетероциклическая группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогеноалкила и алкокси),

и другие символы имеют значения, определенные выше, или его фармакологически приемлемую соль.

[0209]

В указанной выше формуле (I-III) конкретные примеры ʺC₆-C₁₁ моноциклического или бициклического арила или 5-11-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего, помимо атома углерода, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азотаʺ для кольца A-1 включают фенил, инданил, тетрагидронафтил и тетрагидрохинолил. Из них фенил является особенно предпочтительным.

[0210]

Предпочтительные примеры Z^1a в указанной выше формуле (I-III) включают атом кислорода, -C(R^6a)(R^7a)-, -NH-, -C(R^6a)(R^7a)-NH- и -C(R^6a)(R^7a)-O-. Из них атом кислорода и -C(R^6a)(R^7a)- являются более предпочтительными.

[0211]

Предпочтительные примеры R^1b в указанной выше формуле (I-III) включают (a) атом водорода; (b) алкил, необязательно замещенный 1-7 группами, выбранными из группы, состоящей из амино (указанный амино является необязательно замещенным 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогеноалкила и алкоксикарбонила), гидрокси, алкокси, атома галогена, фенила, алкоксифенила и неароматической гетероциклической группы, выбранной из группы, состоящей из пирролидила, пиперидила, оксетанила и тетрагидропиранила (указанная неароматическая гетероциклическая группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила и алкоксикарбонила); (c) неароматическую гетероциклическую группу, выбранную из группы, состоящей из пирролидила, пиперидила, морфолинила, оксетанила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила (указанная неароматическая гетероциклическая группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила и алкоксикарбонила). Из этих R^1b более предпочтительными являются (a) атом водорода; (b) алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 алкоксифенильными группами; или (c) тетрагидропиранил, и особенно предпочтительным является (a) атом водорода; или (b) алкил.

[0212]

Предпочтительные примеры R^2b в указанной выше формуле (I-III) включают (a) алкил, необязательно замещенный 1-7 группами, выбранными из группы, состоящей из циано, амино (указанный амино является необязательно замещенным 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкоксиалкила, галогеноалкила и алкоксикарбонила), гидрокси, алкокси, алкилсульфонилокси, оксо, фенилсульфонила, атома галогена, фенила, пиридила, изоиндолила, необязательно замещенного 1 или 2 оксо группами, и моноциклической неароматической гетероциклической группы, выбранной из группы, состоящей из азетидинила, пирролидила, пиперидила и морфолинила (указанная неароматическая гетероциклическая группа необязательно замещена алкокси группой); (b) циклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкоксиалкила, галогеноалкила, циано, гидрокси, алкокси и атома галогена; (c) амино, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила и алкоксифенила; (d) алкокси, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из амино (указанный амино является необязательно замещенным 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила и алкоксикарбонила) и атома галогена; (e) циклоалкокси, необязательно замещенный алкилом; (f) фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила (указанный алкил является необязательно замещенным 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкиламино, диалкиламино, гидрокси и атома галогена), алкокси, необязательно замещенного 1, 2 или 3 атомами галогена, алкилсульфонила и атома галогена; (g) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, пиразолила, оксадиазолила, пиридила и пиримидинила (указанный гетероарил является необязательно замещенным 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкокси и атома галогена); и (h) неароматическую гетероциклическую группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинила, пирролидила, пиперидила, тетрагидрофурила, тетрагидропиранила, пиперазинила и морфолинила (указанная неароматическая гетероциклическая группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогеноалкила и алкокси). Из этих R^2b более предпочтительными являются (a) алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из циано, атома галогена и морфолинила; (b) циклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкоксиалкила, галогеноалкила, циано, алкокси и атома галогена; (c) амино, необязательно замещенный 1 или 2 алкильными группами; (d) алкокси, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена; (e) фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкокси, необязательно замещенного 1, 2 или 3 атомами галогена, и атома галогена; (f) оксадиазолил, необязательно замещенный алкилом; или (g) неароматическая гетероциклическая группа, выбранная из группы, состоящей из пиперидила, оксетанила и тетрагидропиранила (указанная неароматическая гетероциклическая группа необязательно замещена алкилом), и особенно предпочтительными являются (a) алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из циано и атома галогена; (b) циклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкоксиалкила, галогеноалкила, циано, алкокси и атома галогена; (c) фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила и атома галогена; (d) оксадиазолил, необязательно замещенный алкилом; или (e) неароматическая гетероциклическая группа, выбранная из группы, состоящей из оксетанила и тетрагидропиранила (указанная неароматическая гетероциклическая группа необязательно замещена алкилом).

[0213]

Предпочтительные примеры R^6a и R^7a в указанной выше формуле (I-III) включают, каждый независимо, атом водорода и алкил.

[0214]

Предпочтительные примеры R^8a, R^8b и R^8c в указанной выше формуле (I-III) включают, каждый независимо, (a) атом водорода; (b) алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкиламино, диалкиламино, алкокси и атома галогена; (c) алкокси, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена; или (d) атом галогена. Из них более предпочтительными являются (a) атом водорода; (b) алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена; (c) алкокси, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена; или (d) атом галогена, и особенно предпочтительными являются атом водорода, алкил или атом галогена.

[0215]

В указанной выше формуле (I-III) n предпочтительно имеет значение 1.

[0216]

Из соединений (I-III), определенных выше, примеры предпочтительного соединения включают соединение, где кольцо A-1 представляет собой фенил,

Z^1a представляет собой атом кислорода,

R^1b представляет собой (a) атом водорода; (b) алкил, необязательно замещенный фенилом (указанный фенил необязательно замещен 1, 2 или 3 алкокси группами); или (c) тетрагидропиранил,

R^2b представляет собой (a) алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из циано, атома галогена и морфолинила; (b) циклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкоксиалкила, галогеноалкила, циано, алкокси и атома галогена; (c) амино, необязательно замещенный 1 или 2 алкильными группами; (d) алкокси, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена; (e) циклоалкокси, необязательно замещенный алкилом; (f) фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкокси, необязательно замещенного 1, 2 или 3 атомами галогена, и атома галогена; (g) оксадиазолил, необязательно замещенный алкилом; или (h) неароматическую гетероциклическую группу, выбранную из группы, состоящей из пиперидила, оксетанила и тетрагидропиранила (указанная неароматическая гетероциклическая группа необязательно замещена 1, 2 или 3 алкильными группами),

R^8a, R^8b и R^8c, каждый независимо, представляют собой (a) атом водорода, (b) алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена, (c) алкокси, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена, или (d) атом галогена, и

n имеет значение 1.

[0217]

Конкретные примеры соединения (I) или его фармакологически приемлемой соли по настоящему изобретению включают, без ограничения, соединения, описанные далее в Примерах, и их фармакологически приемлемые соли. Из них, примеры предпочтительного соединения или его фармакологически приемлемой соли включают соединения, выбранные из группы, состоящей из следующих:

фениловый эфир (R)-2-[6-метил-5-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты;

фениловый эфир (R)-2-(5-этил-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-1-карбоновой кислоты;

фениловый эфир (R)-2-[7-оксо-5-(пропан-2-ил)-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты;

фениловый эфир (R)-2-(5-этил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-1-карбоновой кислоты;

фениловый эфир (R)-2-[5-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты; и

фениловый эфир (R)-2-[6-метил-7-оксо-5-(пропан-2-ил)-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты; или фармакологически приемлемая соль такого соединения,

или соединения, выбранные из группы, состоящей из следующих:

(R)-N-бензил-1-(6-метил-7-оксо-5-фенил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид;

(R)-N-бензил-1-(6-метил-7-оксо-5-трифторметил-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид;

(R)-N-бензил-1-[5-(2,6-дифторфенил)-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид;

(R)-N-бензил-1-[6-метил-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид;

(R)-N-бензил-1-[7-оксо-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-5-трифторметил-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид;

(R)-N-бензил-1-[5-(1-фторциклопропил)-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид;

(R)-N-бензил-1-(5-дифторметил-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид;

(R)-N-бензил-1-[6-метил-7-оксо-5-(пиперидин-1-ил)-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид;

(R)-N-бензил-1-[5-(2-фторфенил)-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид;

(R)-N-бензил-1-[5-(2-фторпропан-2-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид;

(R)-N-бензил-1-[5-(2-фторфенил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид;

(R)-N-бензил-1-(7-оксо-5-трифторметил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид;

(R)-N-бензил-1-(5-дифторметил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид;

(R)-N-бензил-1-[5-(2,6-дифторфенил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид;

(R)-N-бензил-1-[5-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид;

(R)-N-бензил-1-[5-(2-гидроксипропан-2-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид; и

(R)-N-бензил-1-[7-оксо-5-(пиперидин-1-ил)-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид; или фармакологически приемлемая соль такого соединения.

[0218]

Соединение (I) по настоящему изобретению может присутствовать в форме таутомера или смеси таутомеров. Соединение (I) по настоящему изобретению может присутствовать в форме стереоизомера, такого как энантиомер, диастереомер и подобные или их смеси. Соединение (I) по настоящему изобретению охватывает смесь таутомера или стереоизомера и его чистого или по существу чистого изомера.

[0219]

Когда соединение (I) получают в форме диастереомера или энантиомера, его можно разделить способом, традиционно используемым в соответствующей области техники, например, методом хроматографии и фракционированной кристаллизации.

[0220]

Настоящее изобретение охватывает соединение (I), где один или несколько атомов замещены одним или несколькими изотопами. Примеры изотопов включают ²H(D), ³H, ¹³C и ¹⁴C.

[0221]

Примеры фармакологически приемлемой соли соединения (I) включают соли щелочных металлов, таких как литий, натрий, калий и подобные; соли металлов группы 2, таких как магний, кальций и подобные; соли с алюминием или цинком; соли с амином, таким как аммиак, холин, диэтаноламин, лизин, этилендиамин, трет-бутиламин, трет-октиламин, трис(гидроксиметил)аминометан, N-метил-глюкозамин, триэтаноламин, дегидроабиэтиламин и подобные; соли с неорганическими кислотами, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, соли серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты и подобные; соли с органическими кислотами, такими как мурвьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота и подобные; и соли с кислотными аминокислотами, такими как аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и подобные.

[0222]

Кроме того, фармакологически приемлемая соль соединения (I) охватывает внутримолекулярную соль, гидрат, сольват соединения (I).

[0223]

Соединение (I) или его фармакологически приемлемую соль по настоящему изобретению можно вводить перорально или парентерально. Кроме того, его можно использовать в виде традиционно используемого лекарственного препарата, такого как таблетка, гранула, капсула, порошок, препарат для инъекций, препарат для ингаляции и подобные.

[0224]

Хотя доза соединения (I) или его фармакологически приемлемой соли по настоящему изобретению варьируется в зависимости от способа введения, возраста, массы тела и состояния пациента, как правило, она предпочтительно составляет 0,001-500 мг/кг, особенно 0,01-10 мг/кг.

[0225]

Соединение (I) или его фармакологически приемлемая соль по настоящему изобретению обладает превосходной ингибиторной активностью в отношении KAT-II. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение (I) или его фармакологически приемлемую соль по настоящему изобретению, является полезной для лечения или профилактики заболевания или симптома (например, деменции, депрессии, подверженности стрессу), где предполагается, что ингибирование KAT-II активности будет улучшать патологию. Более конкретные примеры такого заболевания и симптома включают, например, шизофрению, биполярное расстройство, дефицит внимания/гиперактивность, болезнь Альцгеймера, большую депрессию, аутизм, цереброваскулярную деменцию, ВИЧ энцефалопатию и возрастную когнитивную дисфункцию. Предпочтительно, фармацевтическая композиция, содержащая соединение (I) или его фармакологически приемлемую соль по настоящему изобретению, является полезной для лечения или профилактики шизофрении, дефицита внимания/гиперактивности, болезни Альцгеймера или большой депрессии, особенно для лечения или профилактики шизофрении.

[0226]

Терапевтический или профилактический способ, включающий введение эффективного количества соединения (I) или его фармакологически приемлемой соли по настоящему изобретению пациенту (индивидууму, который является мишенью лечения или профилактики) также относится к указанному выше объекту и охватывается настоящим изобретением.

[0227]

Также, применение соединения (I) или его фармакологически приемлемой соли по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, обладающего ингибиторным действием в отношении KAT-II, также относится к указанному выше объекту и охватывается настоящим изобретением.

[0228]

В соответствии с настоящим изобретением, соединение (I) или его фармакологически приемлемую соль можно получить следующим способом, но способ не ограничивается этим.

[0229]

На каждой стадии получения соединения (I), описанной ниже, когда необходима защита функциональной группы, содержащейся в соединении, функциональную группу можно соответствующим образом защитить обычно используемым для этого способом. Защитные группы и общее описание их использования можно найти в T.W. Greene et al., ʺProtective Groups in Organic Synthesisʺ, John Wiley & Sons, New York, 2006. Защитную группу удаляют обычным способом на последующей стадии.

[0230]

[Получение соединения (I)]

Из Соединений (I), соединение, представленное формулой (I-a):

[0231]

[0232]

где символы имеют значения, определенные выше, можно получить путем взаимодействия соединения, представленного формулой (II):

[0233]

[0234]

где символы имеют значения, определенные выше, с соединением, представленным формулой (III-a):

[0235]

[0236]

где G¹ представляет собой удаляемую группу, и другие символы имеют значения, определенные выше, в растворителе в присутствии основания.

G¹ представлен примерами удаляемой группы, которые включают атом галогена (в частности, атом хлора), необязательно замещенный арилокси (в частности, метоксифенилокси).

Примеры основания включают амин, такой как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]-ундец-7-ен (DBU) и подобные.

Растворитель может представлять собой любой растворитель, при условии, что он не влияет на реакцию, и его примеры включают галогенированный углеводород, такой как метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и подобные; простой эфир, такой как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и подобные; алкилнитрил, такой как ацетонитрил, пропионитрил и подобные; или состоящий из них смешанный растворитель.

Количество соединения (III-a) для использования в этой реакции составляет 0,5-20 моль, предпочтительно 1,0-7,0 моль, на 1 моль соединения (II). Количество основания, которое можно использовать, составляет 0,5-30 моль, предпочтительно 0,9-7,0 моль, на 1 моль соединения (II). Эту реакцию можно осуществлять при 0-150°C, предпочтительно при 20-90°C.

[0237]

Из Соединений (I), соединение, представленное формулой (I-b):

[0238]

[0239]

где G² представляет собой -C(R⁶)(R⁷)- или простую связь, и другие символы имеют значения, определенные выше, можно получить путем взаимодействия указанного выше соединения (II) с соединением, представленным формулой (III-b):

[0240]

[0241]

где символы имеют значения, определенные выше, в растворителе в присутствии основания.

Примеры основания включают амин, такой как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]-ундец-7-ен (DBU) и подобные.

Растворитель может представлять собой любой растворитель, при условии, что он не влияет на реакцию, и его примеры включают галогенированный углеводород, такой как метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и подобные.

Количество соединения (III-b) для использования в этой реакции составляет 0,5-10 моль, предпочтительно 1,0-1,5 моль, на 1 моль соединения (II). Количество основания, которое можно использовать, составляет 0,5-15 моль, предпочтительно 0,8-2,0 моль, на 1 моль соединения (II). Эту реакцию можно осуществлять при 0-50°C, предпочтительно при 10-30°C.

[0242]

Альтернативно, соединение (I-b) можно получить из указанного выше соединения (II) в соответствии со способом, описанным ниже. Соединение (II) подвергают взаимодействию с агентом карбонилирования с получением реакционноспособного промежуточного соединения. Кроме того, реакционноспособное промежуточное соединение подвергают взаимодействию с соединением, представленным формулой (III-c):

[0243]

[0244]

где символы имеют значения, определенные выше, таким образом можно получить соединение (I-b).

Взаимодействие соединения (II) и агента карбонилирования можно осуществить в растворителе в присутствии основания.

Примеры агента карбонилирования включают трифосген, фосген и карбонилдиимидазол. Примеры основания включают амин, такой как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин и подобные. Растворитель может представлять собой любой растворитель, при условии, что он не влияет на реакцию, и его примеры включают галогенированный углеводород, такой как метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и подобные; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол, ксилол и подобные. Количество в расчете на карбонил агента карбонилирования для использования в этой реакции составляет 0,5-10 моль, предпочтительно 1,5-2,5 моль, на 1 моль соединения (II). Количество основания, которое можно использовать, составляет 0,5-15 моль, предпочтительно 1,8-3,0 моль, на 1 моль соединения (II). Эту реакцию можно осуществлять при температуре от -20 до 50°C, предпочтительно 0-30°C.

Взаимодействие полученного реакционноспособного промежуточного соединения и соединения (III-c) можно осуществить в растворителе в присутствии основания.

Примеры основания включают амин, такой как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, N,N-диметил-4-аминопиридин и подобные. Растворитель может представлять собой любой растворитель, при условии, что он не влияет на реакцию, и его примеры включают галогенированный углеводород, такой как метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и подобные. Количество соединения (III-c) для использования в этой реакции составляет 1,0-10 моль, предпочтительно 3,0-7,0 моль, на 1 моль соединения (II). Количество основания, которое можно использовать, составляет 1,0-15 моль, предпочтительно 3,0-8,0 моль, на 1 моль соединения (II). Эту реакцию можно осуществлять при 0-50°C, предпочтительно при 10-30°C.

[0245]

Из Соединений (I) соединение, представленное формулой (I-c):

[0246]

[0247]

где кольцо A-a представляет собой необязательно замещенный азот-содержащий гетероарил, где связь кольца представляет собой атом азота, можно получить из указанного выше соединения (II) в соответствии со способом, описанным ниже. Соединение (II) подвергают взаимодействию с соединением, представленным формулой (IV):

[0248]

[0249]

где G³ и G⁴, каждый независимо, представляют собой удаляемую группу, и другие символы имеют значения, определенные выше, с получением реакционноспособного промежуточного соединения. Кроме того, реакционноспособное промежуточное соединение подвергают взаимодействию с соединением, представленным формулой (V):

[0250]

[0251]

где символы имеют значения, определенные выше, таким образом, может быть получено соединение(I-c).

Удаляемые группы для G³ и G⁴, каждая независимо, представляют собой, например, атом галогена (в частности, атом хлора).

Взаимодействие соединения (II) и соединения (IV) можно осуществить в растворителе в присутствии основания.

Примеры основания включают амин, такой как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин и подобные. Растворитель может представлять собой любой растворитель, при условии, что он не влияет на реакцию, и его примеры включают галогенированный углеводород, такой как метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и подобные. Количество соединения (IV) для использования в этой реакции составляет 0,5-10 моль, предпочтительно 1,0-1,2 моль, на 1 моль соединения (II). Количество основания, которое можно использовать, составляет 0,5-15 моль, предпочтительно 1,0-1,3 моль, на 1 моль соединения (II). Эту реакцию можно осуществлять при 0-50°C, предпочтительно при 10-30°C.

Взаимодействие полученного реакционноспособного промежуточного соединения и соединения (V) можно осуществить в растворителе, с использованием или без добавки, в присутствии основания.

Примеры основания включают карбонат щелочного металла, такой как карбонат калия, карбонат цезия, карбонат натрия и подобные; гидрид щелочного металла, такой как гидрид натрия и подобные. В качестве добавки можно указать иодид щелочного металла, такой как иодид калия, иодид натрия и подобные. Растворитель может представлять собой любой растворитель, при условии, что он не влияет на реакцию, и его примеры включают простой эфир, такой как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и подобные; алкилнитрил, такой как ацетонитрил, пропионитрил и подобные; или состоящий из них смешанный растворитель. Количество соединения (V) для использования в этой реакции составляет 1,0-3,0 моль, предпочтительно 1,1-1,8 моль, на 1 моль соединения (II). Количество основания, которое можно использовать, составляет 1,0-15 моль, предпочтительно 1,2-2,0 моль, на 1 моль соединения (II). Количество добавки, которое можно использовать, составляет 1,0-10 моль, предпочтительно 1,1-2,5 моль, на 1 моль соединения (II). Эту реакцию можно осуществлять при 20-120°C, предпочтительно при 60-100°C.

[0252]

Из Соединений (I) соединение, представленное формулой (I-d):

[0253]

[0254]

где символы имеют значения, определенные выше, можно получить путем взаимодействия соединения, представленного формулой (VI):

[0255]

[0256]

где символы имеют значения, определенные выше, в растворителе в присутствии агента конденсации, в присутствии основания.

Примеры агента конденсации включают хлортриалкилсилан, такой как хлортриметилсилан и подобные, N,O-бис(триалкилсилил)ацетамид, такой как N,O-бис(триметилсилил)ацетамид и подобные. Примеры основания включают амин, такой как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин и подобные. Растворитель может представлять собой любой растворитель, при условии, что он не влияет на реакцию, и его примеры включают галогенированный углеводород, такой как метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и подобные; амид, такой как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, N-метилпирролидон и подобные. Количество агента конденсации для использования в этой реакции составляет 1,0-500 моль, предпочтительно 5,0-100 моль, на 1 моль соединения (VI). Количество основания, которое можно использовать, составляет 3,0-1500 моль, предпочтительно 15-300 моль, на 1 моль соединения (VI). Эту реакцию можно осуществлять при 0-50°C, предпочтительно при 10-30°C.

[0257]

Альтернативно, соединение (I-d) можно получить путем взаимодействия соединения (VI) в растворителе (например, уксусной кислоте) в присутствии кислоты (например, концентрированной серной кислота).

[0258]

Альтернативно, соединение (I-d) можно получить путем взаимодействия соединения, представленного формулой (VII):

[0259]

[0260]

где символы имеют значения, определенные выше, с соединением, представленным формулой (VIII-a):

[0261]

[0262]

где символы имеют значения, определенные выше, в растворителе в присутствии основания.

Примеры основания включают амин, такой как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин и подобные. Растворитель может представлять собой любой растворитель, при условии, что он не влияет на реакцию, и его примеры включают галогенированный углеводород, такой как метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и подобные.

Количество соединения (VIII-a) для использования в этой реакции составляет 3,0-100 моль, предпочтительно 5,0-30 моль, на 1 моль соединения (VII). Количество основания, которое можно использовать, составляет 3,0-100 моль, предпочтительно 5,0-30 моль, на 1 моль соединения (VII). Эту реакцию можно осуществлять при 0-150°C, предпочтительно при 20-100°C.

[0263]

Альтернативно, соединение (I-d) можно получить путем взаимодействия указанного выше соединения (VII) с соединением, представленным формулой (VIII-b):

[0264]

[0265]

где G⁵ представляет собой алкил, и другие символы имеют значения, определенные выше, без растворителя в присутствии ангидрида кислоты (например, уксусного ангидрида).

Количество соединения (VIII-b) для использования в этой реакции составляет 1,0-30 моль, предпочтительно 5,0-20 моль, на 1 моль соединения (VII). Количество ангидрида кислоты, которое можно использовать, составляет 1,0-30 моль, предпочтительно 5,0-20 моль, на 1 моль соединения (VII). Эту реакцию можно осуществлять при 60-180°C, предпочтительно при 100-150°C.

[0266]

Из Соединений (I) соединение, представленное формулой (I-e):

[0267]

[0268]

где R^2x представляет собой необязательно замещенную азот-содержащую неароматическую гетероциклическую группу, где связь группы представляет собой атом азота, необязательно замещенный амино, необязательно замещенный алкокси или необязательно замещенный циклоалкокси, и другие символы имеют значения, определенные выше, можно получить путем взаимодействия соединения, представленного формулой (IX):

[0269]

[0270]

где G⁶ представляет собой удаляемую группу, и другие символы имеют значения, определенные выше, с соединением, представленным формулой (X):

HR^2x (X)

где символы имеют значения, определенные выше.

Примеры удаляемой группы для G⁶ включают алкилсульфинил (в частности, метилсульфинил) и алкилсульфонил (в частности, метилсульфонил).

Когда R^2x представляет собой необязательно замещенную азот-содержащую неароматическую гетероциклическую группу, где связь группы представляет собой атом азота или необязательно замещенный амино, эту реакцию можно осуществлять в растворителе.

Растворитель может представлять собой любой растворитель, при условии, что он не влияет на реакцию, и его примеры включают простой эфир, такой как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и подобные.

Количество соединения (X) для использования в этой реакции составляет 1,0-20 моль, предпочтительно 3,0-8,0 моль, на 1 моль соединения (IX). Эту реакцию можно осуществлять при 0-60°C, предпочтительно при 10-30°C.

[0271]

Когда R^2x представляет собой необязательно замещенный алкокси или необязательно замещенный циклоалкокси, эту реакцию можно осуществлять в растворителе в присутствии основания.

Примеры основания включают трет-бутоксид щелочного металла, такой как трет-бутоксид калия, трет-бутоксид натрия и подобные; и гидрид щелочного металла, такой как гидрид натрия и подобные.

Растворитель может представлять собой любой растворитель, при условии, что он не влияет на реакцию, и его примеры включают амид, такой как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, N-метилпирролидон и подобные.

Количество соединения (X) для использования в этой реакции составляет 1,0-3,0 моль, предпочтительно 1,2-1,8 моль, на 1 моль соединения (IX). Количество основания, которое можно использовать, составляет 0,9-2,7 моль, предпочтительно 1,1-1,7 моль, на 1 моль соединения (IX). Эту реакцию можно осуществлять при 20-100°C, предпочтительно при 40-80°C.

[0272]

Из Соединений (I) соединение, представленное формулой (I-f):

[0273]

[0274]

где символы имеют значения, определенные выше, можно получить путем взаимодействия соединения, представленного формулой (XI):

[0275]

[0276]

где G⁷ представляет собой удаляемую группу, и другие символы имеют значения, определенные выше, с соединением, представленным формулой (XII):

[0277]

[0278]

где символы имеют значения, определенные выше, или его солью.

Примеры удаляемой группы для G⁷ включают атом галогена (в частности, атом брома), алкилсульфинил (в частности, метилсульфинил) и алкилсульфонил (в частности, метилсульфонил).

Эту реакцию можно осуществлять в растворителе в присутствии основания, в присутствии соли меди и в присутствии лиганда.

Примеры основания включают трехзамещенный фосфат щелочного металла, такой как трехзамещенный фосфат натрия, трехзамещенный фосфат калия и подобные. Примеры соли меди включают галогенид меди (I), такой как иодид меди (I) и подобные. Примеры лиганда включают диамин, такой как транс-N,Nʹ-диметилциклогексан-1,2-диамин, транс-циклогексан-1,2-диамин и подобные. Растворитель может представлять собой любой растворитель, при условии, что он не влияет на реакцию, и его примеры включают простой эфир, такой как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и подобные.

Количество соединения (XII) для использования в этой реакции составляет 0,5-10 моль, предпочтительно 1,0-6,0 моль, на 1 моль соединения (XI). Количество основания, которое можно использовать, составляет 1,0-10 моль, предпочтительно 1,2-3,0 моль, на 1 моль соединения (XI). Количество соли меди, которое можно использовать, составляет 0,05-1,0 моль, предпочтительно 0,1-0,3 моль, на 1 моль соединения (XI). Количество лиганда, которое можно использовать, составляет 0,05-1,0 моль, предпочтительно 0,1-0,3 моль, на 1 моль соединения (XI). Эту реакцию можно осуществлять при 50-150°C, предпочтительно при 80-120°C.

Альтернативно, эту реакцию можно осуществлять в растворителе или без растворителя, в присутствии основания.

Примеры основания включают амин, такой как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин и подобные. Растворитель может представлять собой любой растворитель, при условии, что он не влияет на реакцию, и его примеры включают простой эфир, такой как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и подобные.

Количество соединения (XII) для использования в этой реакции составляет 0,5-10 моль, предпочтительно 1,0-6,0 моль, на 1 моль соединения (XI). Количество основания, которое можно использовать, составляет 0,9-10 моль, предпочтительно 1,0-5,0 моль, на 1 моль соединения (XI). Эту реакцию можно осуществлять при 80-200°C, предпочтительно при 120-180°C.

[0279]

Из Соединений (I) соединение, представленное формулой (I-g):

[0280]

[0281]

где символы имеют значения, определенные выше, можно получить путем взаимодействия соединения, представленного формулой (XIII):

[0282]

[0283]

где E¹ представляет собой удаляемую группу, и другие символы имеют значения, определенные выше, с соединением, представленным формулой (XIV):

[0284]

[0285]

где символы имеют значения, определенные выше, в растворителе или без растворителя, в присутствии основания.

Примеры удаляемой группы для E¹ включают атом галогена (в частности, атом брома), необязательно замещенный алкилсульфинил (в частности, метилсульфинил, бензилсульфинил) и необязательно замещенный алкилсульфонил (в частности, метилсульфонил, бензилсульфонил).

Примеры основания включают амин, такой как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин и подобные; и карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и подобные. Растворитель может представлять собой любой растворитель, при условии, что он не влияет на реакцию, и его примеры включают простой эфир, такой как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и подобные; амид, такой как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1,3-диметил-2-имидазолидинон и N-метилпирролидон и подобные; амин, такой как пиридин и подобные; или состоящий из них смешанный растворитель.

Количество соединения (XIV) для использования в этой реакции составляет 0,9-30 моль, предпочтительно 1,2-5,0 моль, на 1 моль соединения (XIII). Количество основания, которое можно использовать, составляет 1,0-100 моль, предпочтительно 1,2-10 моль, на 1 моль соединения (XIII). Эту реакцию можно осуществлять при 60°C-180°C, предпочтительно при 100°C-150°C.

[0286]

Из Соединений (I) соединение, представленное формулой (I-h):

[0287]

[0288]

где E² представляет собой -C(R⁶)(R⁷)- или простую связь, и другие символы имеют значения, определенные выше, можно получить из указанного выше соединения (XIII) в соответствии со способом, описанным ниже.

[0289]

Соединение (XIII) и соединение, представленное формулой (XV-a):

[0290]

[0291]

где символы имеют значения, определенные выше, подвергают взаимодействию с получением соединения, представленного формулой (XVI-a):

[0292]

[0293]

где символы имеют значения, определенные выше. Соединение (XVI-a) подвергают взаимодействию с соединением, представленным формулой (XVII):

[0294]

[0295]

где символы имеют значения, определенные выше, таким образом, может быть получено соединение(I-h).

[0296]

Соединение (XVI-a) можно получить путем взаимодействия соединения (XIII) и соединения (XV-a), аналогично способу получения указанного выше соединения (I-g) из соединения (XIII) и соединения (XIV).

[0297]

Соединение (I-h) можно получить путем взаимодействия соединения (XVI-a) и соединения (XVII) в растворителе с использованием или без активатора, в присутствии агента конденсации, в присутствии основания.

Примеры агента конденсации включают 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (EDC гидрохлорид) и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,Nʹ,Nʹ-тетраметилуроний гексафторфосфат (HATU). Примеры активатора включают 1-гидроксибензотриазол моногидрат (HOBt моногидрат), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAt). Примеры основания включают амин, такой как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин и подобные. Растворитель может представлять собой любой растворитель, при условии, что он не влияет на реакцию, и его примеры включают простой эфир, такой как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и подобные; амид, такой как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1,3-диметил-2-имидазолидинон и N-метилпирролидон и подобные; или состоящий из них смешанный растворитель.

Количество соединения (XVII) для использования в этой реакции составляет 0,9-5,0 моль, предпочтительно 1,2-3,0 моль, на 1 моль соединения (XVI-a). Количество агента конденсации, которое можно использовать, составляет 0,9-5,0 моль, предпочтительно 1,2-3,0 моль, на 1 моль соединения (XVI-a). Количество основания, которое можно использовать, составляет 0,9-5,0 моль, предпочтительно 1,2-3,0 моль, на 1 моль соединения (XVI-a). Количество активатора, которое можно использовать, составляет 0,9-5,0 моль, предпочтительно 1,2-3,0 моль, на 1 моль соединения (XVI-a). Эту реакцию можно осуществлять при 0°C-80°C, предпочтительно при 10-40°C.

[0298]

Альтернативно, соединение (I-h) можно получить из указанного выше соединения (XIII) в соответствии со способом, описанным ниже.

[0299]

Соединение (XIII) и соединение, представленное формулой (XV-b):

[0300]

[0301]

где E³ представляет собой защищающую карбоновую кислоту группу, и другие символы имеют значения, определенные выше, подвергают взаимодействию с получением соединения, представленного формулой (XVI-b):

[0302]

[0303]

где символы имеют значения, определенные выше. E³ соединения (XVI-b) удаляют с получением соединения (XVI-a). Его подвергают взаимодействию с указанным выше соединением (XVII) с получением соединения (I-h).

Примеры защитной группы для E³ включают необязательно замещенный алкил (трет-бутил и т.п.).

[0304]

Соединение (XVI-b) можно получить путем взаимодействия указанного выше соединения (XIII) и соединения (XV-b), аналогично способу получения соединения (I-g) из соединения (XIII) и соединения (XIV).

[0305]

Соединение (XVI-a) можно получить традиционным способом, таким как обработка кислотой, обработка основанием и подобные, в соответствии с типом группы E³ соединения (XVI-b).

Например, соединение (XVI-b), где E³ представляет собой трет-бутил, можно прдвергнуть процедуре удаления защиты в растворителе в присутствии кислоты.

Примеры кислоты включают трифторуксусную кислоту, муравьиную кислоту, хлористоводородную кислоту. Растворитель может представлять собой любой растворитель, при условии, что он не влияет на реакцию, и его примеры включают галогенированный углеводород, такой как метиленхлорид, хлороформ и 1,2-дихлорэтан и подобные. Эту реакцию можно осуществлять при 0°C-100°C.

[0306]

Соединение (I-h) можно получить путем взаимодействия соединения (XVI-a) и соединения (XVII) в растворителе с использованием или без активатора, в присутствии агента конденсации, в присутствии основания, как указано выше.

[0307]

Из Соединений (I) соединение, представленное формулой (I-i):

[0308]

[0309]

где E⁴ представляет собой атом кислорода или NH, и другие символы имеют значения, определенные выше, можно получить из указанного выше соединения (XIII) в соответствии со способом, описанным ниже.

[0310]

Соединение (XIII) и соединение, представленное формулой (XVIII):

[0311]

[0312]

где символы имеют значения, определенные выше, подвергают взаимодействию с получением соединения, представленного формулой (XIX):

[0313]

[0314]

где символы имеют значения, определенные выше. Соединение (XIX) подвергают окислению традиционным способом, таким образом, может быть получено соединение(I-i).

[0315]

Соединение (XIX) можно получить путем взаимодействия соединения (XIII) и соединения (XVIII), аналогично способу получения указанного выше соединения (I-g) из соединения (XIII) и соединения (XIV).

[0316]

Соединение (I-i) можно получить путем взаимодействия, например, соединения (XIX) в растворителе (например, метиленхлориде), в присутствии диметилсульфоксида, в присутствии оксалилхлорида, в присутствии основания (например, триэтиламина).

[0317]

Из Соединений (I) соединение, представленное формулой (I-j):

[0318]

[0319]

где символы имеют значения, определенные выше, можно получить путем удаления группы E⁵ соединения, представленного формулой (XX):

[0320]

[0321]

где E⁵ представляет собой гидрокси-защитную группу, и другие символы имеют значения, определенные выше, традиционным способом, таким как обработка кислотой, обработка основанием и подобные, в соответствии с типом этой группы.

Примеры защитной группы для E⁵ включают необязательно замещенный алкил (п-метоксибензил и т.п.).

Например, соединение (XX), где E⁵ представляет собой п-метоксибензил, можно прдвергнуть процедуре удаления защиты в растворителе (например, метиленхлориде) или без растворителя, с использованием или без воды и с использованием или без триалкилсилана (например, триэтилсилана), в присутствии кислоты (например, трифторуксусной кислоты). Эту реакцию можно осуществлять при 0°C-100°C.

[0322]

Из Соединений (I) соединение, представленное формулой (I-k):

[0323]

[0324]

где символы имеют значения, определенные выше, можно получить путем взаимодействия соединения, представленного формулой (XXI):

[0325]

[0326]

где символы имеют значения, определенные выше, в растворителе в присутствии триметилсилил трифторметансульфоната и основания.

Примеры основания включают амин, такой как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин и подобные. Растворитель может представлять собой любой растворитель, при условии, что он не влияет на реакцию, и его примеры включают галогенированный углеводород, такой как метиленхлорид, хлороформ и 1,2-дихлорэтан и подобные. Эту реакцию можно осуществлять при 0°C-50°C.

[0327]

Из Соединений (I) соединение, представленное формулой (I-m):

[0328]

[0329]

где R^2z представляет собой необязательно замещенный алкенил или необязательно замещенный циклоалкил, и другие символы имеют значения, определенные выше, можно получить путем взаимодействия соединения, представленного формулой (XXII):

[0330]

[0331]

где E⁶ представляет собой атом галогена, и другие символы имеют значения, определенные выше, с соединением, представленным формулой (XXIII):

R^2z-E⁷ (XXIII)

где E⁷ представляет собой триалкилстаннил или дигидроксиборил, и другие символы имеют значения, определенные выше, с получением соединения, представленного формулой (XXIV):

[0332]

[0333]

где символы имеют значения, определенные выше, и группу E³ соединения (XXIV) удаляют с получением соединения, представленного формулой (XXV):

[0334]

[0335]

где символы имеют значения, определенные выше. Это соединение подвергают взаимодействию с указанным выше соединением (XVII), таким образом, может быть получено соединение(I-m).

[0336]

Соединение (XXIV) можно получить путем взаимодействия соединения (XXII) и соединения (XXIII) в растворителе в присутствии соединений палладия, в присутствии или в отсутствие лиганда, в присутствии или в отсутствие основания.

Примеры соединений палладия включают трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), ацетат палладия(II), хлорид палладия(II), бис(трифенилфосфин)дихлорпалладий (II), [1,1ʹ-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II), бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий (II), дихлорбис(трициклогексилфосфин)палладий (II). Примеры лиганда включают фосфиновый лиганд, такой как трифенилфосфин, 2-ди-трет-бутилфосфино-2ʹ,4ʹ,6ʹ-триизопропилбифенил, 2-дициклогексил-фосфино-2ʹ,6ʹ-диметоксибифенил, 2-ди-трет-бутилфосфино-3,4,5,6-тетраметил-2ʹ,4ʹ,6ʹ-триизопропил-1,1ʹ-бифенил и подобные. Примеры основания включают карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и подобные; фосфат щелочного металла, такой как трехзамещенный фосфат натрия, дигидрофосфат натрия и трехзамещенный фосфат калия и подобные; фторид щелочного металла, такой как фторид калия, фторид цезия и подобные. Растворитель может представлять собой любой растворитель, при условии, что он не влияет на реакцию, и его примеры включают простой эфир, такой как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан и подобные; спирт, такой как трет-бутанол и подобные; ароматический углеводород, такой как толуол, ксилол и подобные; амид, такой как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, N-метилпирролидон и подобные; воду или состоящий из них смешанный растворитель.

Количество соединения (XXIII) для использования в этой реакции составляет 0,9-10 моль, предпочтительно 1,2-3,0 моль, на 1 моль соединения (XXII). Количество палладиевого соединения, которое можно использовать, составляет 0,001-1,0 моль, предпочтительно 0,01-0,3 моль, на 1 моль соединения (XXII). Количество лиганда, которое можно использовать, составляет 0,001-3,0 моль, предпочтительно 0,01-1,0 моль, на 1 моль соединения (XXII). Количество основания, которое можно использовать, составляет 0,9-10 моль, предпочтительно 1,0-3,0 моль, на 1 моль соединения (XXII). Эту реакцию можно осуществлять при 50-180°C, предпочтительно при 60-150°C.

[0337]

Соединение (XXV) можно получить путем обработки соединения (XXIV) традиционным способом, который аналогичен способу удаления E³ из указанного выше соединения (XVI-b).

[0338]

Соединение (I-m) можно получить путем взаимодействия соединения (XXV) и соединения (XVII) в растворителе в присутствии агента конденсации, в присутствии основания, в присутствии или в отсутствие активатора, аналогично способу взаимодействия указанного выше соединения (XVI-a) и соединения (XVII).

[0339]

Соединение (I), полученное описанным выше способом получения, можно подвергнуть процедуре взаимопреобразования заместителей традиционным способом. В качестве способа взаимопреобразования заместителей, можно указать, например, следующие способы 1-28.

Эти способы также могут быть применимы для промежуточного соединения, полученного в процессе получения соединения (I).

[0340]

Способ 1:

Соединение (I), содержащее необязательно замещенный амино в качестве заместителя, необязательно замещенную азот-содержащую неароматическую гетероциклическкую группу, где связь группы представляет собой атом азота, или необязательно замещенный азот-содержащий гетероарил, где связь группы представляет собой атом азота, можно получить, например, путем взаимодействия соответствующего соединения (I), содержащего атом галогена (в частности, атом хлора) в качестве заместителя, в растворителе (например, алкилнитриле, таком как ацетонитрил и подобные), в присутствии основания (например, карбоната щелочного металла, такого как карбонат калия и подобные), с соответствующим необязательно замещенным амином, необязательно замещенной азот-содержащей неароматической гетероциклической группой или необязательно замещенным азот-содержащим гетероареном для осуществления аминирования.

[0341]

Способ 2:

Соединение (I), где X² представляет собой атом азота, и R¹ представляет собой необязательно замещенный алкил, можно получить путем взаимодействия, например, соответствующего соединения (I), где X² представляет собой атом азота, и R¹ представляет собой атом водорода, с соответствующим алкилиодидом в растворителе (например, алкилнитриле, таком как ацетонитрил и подобные), в присутствии основания (например, карбоната щелочного металла, такого как карбонат калия и подобные).

[0342]

Способ 3:

Соединение (I), где X² представляет собой атом азота, и R¹ представляет собой необязательно замещенный алкил, можно получить путем взаимодействия соединения (I), где X² представляет собой атом азота и R¹ представляет собой атом водорода, в растворителе в присутствии соответствующего необязательно замещенного алкилгалогенида, в присутствии основания.

Примеры основания включают карбонат щелочного металла, такой как карбонат калия и подобные. Растворитель может представлять собой любой растворитель, при условии, что он не влияет на реакцию, и его примеры включают амид, такой как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, N-метилпирролидон и подобные.

Количество алкилгалогенида для использования в этой реакции составляет 0,9-5,0 моль, предпочтительно 1,0-2,0 моль, на 1 моль соединения (I). Количество основания, которое можно использовать, составляет 0,9-3,0 моль, предпочтительно 1,0-2,0 моль, на 1 моль соединения (I). Эту реакцию можно осуществлять при 0-120°C, предпочтительно при 15-80°C.

[0343]

Способ 4:

Соединение (I), где X² представляет собой атом азота и R¹ представляет собой атом водорода, можно получить путем взаимодействия соединения (I), где X² представляет собой атом азота, и R¹ представляет собой алкоксифенилметил, в растворителе в присутствии кислоты, в присутствии или в отсутствие гидрирующего агента.

Примеры кислоты включают трифторуксусную кислоту. Примеры гидрирующего агента включают триалкилсилан, такой как триэтилсилан и подобные. Растворитель может представлять собой любой растворитель, при условии, что он не влияет на реакцию, и его примеры включают растворяющее количество указанной выше кислоты, растворяющее количество указанного выше триалкилсилана, воду или состоящий из них смешанный растворитель.

[0344]

Способ 5:

Соединение (I), где R¹ представляет собой атом водорода, можно получить путем взаимодействия, например, соответствующего соединения (I), где R¹ представляет собой 2,4-диметоксибензил, в растворителе в присутствии или в отсутствие триалкилсилана, в присутствии или в отсутствие иодтриалкилсилана.

Примеры триалкилсилана включают триэтилсилан. Примеры иодтриалкилсилана включают триметилсилилиодид. Растворитель может представлять собой любой растворитель, при условии, что он не влияет на реакцию, и его примеры включают алкилнитрил, такой как ацетонитрил, пропионитрил и подобные; галогенированный углеводород, такой как метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и подобные; трифторуксусноую кислоту; воду; и состоящий из них смешанный растворитель.

[0345]

Способ 6:

Соединение (I), где R¹ или R³ представляет собой атом галогена, можно получить путем взаимодействия соединения (I), где R¹ или R³ представляет собой атом водорода, в растворителе в присутствии галогенирующего агента.

Примеры галогенирующего агента включают соответствующий N-галогеносукцинимид. Растворитель может представлять собой любой растворитель, при условии, что он не влияет на реакцию, и его примеры включают простой эфир, такой как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и подобные, амид, такой как N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон и подобные.

[0346]

Способ 7:

Соединение (I), где R² представляет собой пиразолил, можно получить путем взаимодействия соединения (I), где R² представляет собой гидразино, в растворителе (например, алкиловом спирте, таком как этанол и подобные, воде или состоящем из них смешанном растворителе) в присутствии 1,1,3,3-тетраметоксипропана, в присутствии кислоты (например, неорганической кислоты, такой как хлористоводородная кислота и подобные).

[0347]

Способ 8:

Соединение (I), где R² представляет собой необязательно замещенный циклопропан, можно получить путем взаимодействия соединения (I), где R² представляет собой соответствующий необязательно замещенный алкенил, в растворителе (например, ароматическом углеводороде, таком как толуол и подобные), в присутствии метилениодида, в присутствии диэтилцинка.

[0348]

Способ 9:

Соединение (I), где R¹ и R² связаны друг с другом с образованием, вместе со смежным X² и атомом углерода, необязательно замещенного азот-содержащего неароматического гетероцикла, можно получить путем взаимодействия соединения (I), где R¹ представляет собой аминоалкил, необязательно содержащий дополнительный заместитель(заместители), и R² представляет собой галогеноалкил, необязательно содержащий дополнительный заместитель(заместители), в растворителе (например, простом эфире, таком как тетрагидрофуран и подобные, воде или состоящем из них смешанном растворителе), в присутствии основания (например, карбоната щелочного металла, такого как гидрокарбонат натрия и подобные).

[0349]

Способ 10:

Соединение (I), где R¹ и R² связаны друг с другом с образованием, вместе со смежным X² и атомом углерода, необязательно замещенного азот-содержащего неароматического гетероцикла, можно получить из соединения (I), где R¹ представляет собой (трет-бутоксикарбониламино)алкил, необязательно содержащий дополнительный заместитель(заместители), и R² представляет собой гидроксиалкил, необязательно содержащий дополнительный заместитель(заместители), в соответствии со способом, описанным ниже. Соединение (I), где R¹ представляет собой (трет-бутоксикарбониламино)алкил, необязательно содержащий дополнительный заместитель(заместители), и R² представляет собой гидроксиалкил, необязательно содержащий дополнительный заместитель(заместители), подвергают взаимодействию в растворителе (например, галогенированном углеводороде, таком как метиленхлорид и подобные), в присутствии метансульфонилхлорида, в присутствии основания (например, триалкиламина, такого как триэтиламин и подобные) с получением соединения, где соответствующий R² представляет собой метансульфонилоксиалкил, необязательно содержащий дополнительный заместитель(заместители). Это соединение подвергают взаимодействию в растворителе (например, галогенированном углеводороде, таком как метиленхлорид и подобные, в кислоте в количестве, необходимом для растворения, или меньше, или состоящем из них смешанном растворителе) в присутствии кислоты (например, трифторуксусной кислоты), таким образом, может быть получено соединение(I), где R¹ и R² связаны друг с другом с образованием, вместе со смежным X² и атомом углерода, необязательно замещенного азот-содержащего неароматического гетероцикла.

[0350]

Способ 11:

Соединение (I), где R¹ и R² связаны друг с другом с образованием, вместе со смежным атомом азота и атомом углерода, необязательно замещенного азот-содержащего неароматического гетероцикла, можно получить путем взаимодействия соединения (I), где X² представляет собой атом азота, и R¹ представляет собой атом водорода, и R² представляет собой (гидроксиалкил)амино, необязательно содержащий дополнительный заместитель(заместители), в присутствии растворяющего количества концентрированной серной кислоты.

[0351]

Способ 12:

Соединение (I), где R¹ и R² связаны друг с другом с образованием, вместе со смежным атомом азота и атомом углерода, необязательно замещенного азот-содержащего неароматического гетероцикла, можно получить путем взаимодействия соединения (I), где X² представляет собой атом азота, и R¹ представляет собой атом водорода, и R² представляет собой (гем-диалкоксиалкил)амино, необязательно содержащий дополнительный заместитель(заместители), в присутствии растворяющего количества концентрированной серной кислоты.

[0352]

Способ 13:

Соединение (I), где R¹ и R² связаны друг с другом с образованием, вместе со смежным атомом азота и атомом углерода, необязательно замещенного азот-содержащего неароматического гетероцикла, можно получить путем взаимодействия соединения (I), где X² представляет собой атом азота, и R¹ представляет собой атом водорода, и R² представляет собой гидроксиалкил, необязательно содержащий дополнительный заместитель(заместители), в растворителе (например, амиде, таком как N,N-диметилформамид и подобные) в присутствии метил трифеноксифосфоний иодида, в присутствии основания (например, триалкиламина, такого как триэтиламин и подобные).

[0353]

Способ 14:

Соединение (I), содержащее гидрокси в качестве заместителя, можно получить путем гидролиза соединения (I), содержащего алканоилокси в качестве заместителя, традиционным способом.

Гидролиз можно осуществить путем взаимодействия соединения (I), содержащего алканоилокси в качестве заместителя, в растворителе (например, тетрагидрофуране, 1,4-диоксане, метаноле, этаноле, воде или с использованием комбинации таких растворителей), в присутствии основания (например, гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и подобные; алкоксида щелочного металла, такого как метоксид натрия, этоксид натрия и подобные).

[0354]

Способ 15:

Соединение (I), содержащее гидрокси в качестве заместителя, можно получить путем взаимодействия соединения (I), содержащего алкоксикарбонил в качестве заместителя, в растворителе (например, простом эфире, таком как тетрагидрофуран и подобные) в присутствии восстановителя (например, литийалюминийгидрида).

[0355]

Способ 16:

Соединение (I), содержащее гидрокси в качестве заместителя, можно получить путем взаимодействия соединения (I), содержащего метокси в качестве заместителя, в растворителе (например, галогенированном углеводороде, таком как метиленхлорид и подобные) в присутствии трибромида бора.

[0356]

Способ 17:

Соединение (I), содержащее гидрокси в качестве заместителя, можно получить путем взаимодействия соединения (I), содержащего галоген (например, атом фтора) в качестве заместителя, в растворителе (например, алкилнитриле, таком как ацетонитрил и подобные, воде или состоящем из них смешанном растворителе), в присутствии основания (например, карбоната щелочного металла, такого как гидрокарбонат натрия и подобные).

[0357]

Способ 18:

Соединение (I), содержащее оксо в качестве заместителя, можно получить путем взаимодействия соединения (I), содержащего гидрокси в качестве заместителя, в растворителе (например, галогенированном углеводороде, таком как хлороформ и подобные), в присутствии окислителя (например, диоксида марганца).

[0358]

Способ 19:

Соединение (I), содержащее необязательно замещенный алкокси в качестве заместителя, можно получить путем взаимодействия соединения (I), содержащего гидрокси в качестве заместителя, в растворителе (например, амиде, таком как N,N-диметилформамид и подобные), в присутствии соответствующего необязательно замещенного алкилгалогенида (например, алкилиодида), в присутствии основания (например, гидрида щелочного металла, такого как гидрид натрия и подобные).

[0359]

Способ 20:

Соединение (I), содержащее необязательно замещенный алкокси в качестве заместителя, можно получить путем взаимодействия соединения (I), содержащего атом галогена (например, атом фтора) в качестве заместителя, в присутствии растворяющего количества соответствующего необязательно замещенного алкилового спирта, в присутствии основания (например, карбоната щелочного металла, такого как карбонат калия и подобные).

[0360]

Способ 21:

Соединение (I), содержащее необязательно замещенный амино в качестве заместителя, можно получить путем взаимодействия соединения (I), содержащего атом галогена (например, атом хлора) в качестве заместителя, в растворителе (например, алкилнитриле, таком как ацетонитрил и подобные) в присутствии соответствующего необязательно замещенного амина, в присутствии основания (например, карбоната щелочного металла, такого как карбонат калия и подобные), в присутствии добавки (например, иодида щелочного металла, такого как иодид калия и подобные).

[0361]

Способ 22:

Соединение (I), содержащее необязательно замещенный амино в качестве заместителя, можно получить из соединения (I), содержащего гидрокси в качестве заместителя, в соответствии со способом, описанным ниже. Соединение (I), содержащее гидрокси в качестве заместителя, подвергают взаимодействию в растворителе (например, галогенированном углеводороде, таком как метиленхлорид и подобные) в присутствии метансульфонилхлорида, в присутствии основания (например, триалкиламина, такого как триэтиламин и подобные) с получением соединения, содержащего метансульфонилокси в качестве соответствующего заместителя. Это соединение подвергают взаимодействию в растворителе (например, алкилнитриле, таком как ацетонитрил и подобные), в присутствии избыточного количества соответствующего необязательно замещенного амина, в присутствии или в отсутствие добавки (например, иодида щелочного металла, такого как иодид натрия и подобные), таким образом, может быть получено соединение(I), содержащее необязательно замещенный амино в качестве заместителя.

[0362]

Способ 23:

Соединение (I), содержащее карбобензоксиамино в качестве заместителя, можно получить из соединения (I), содержащего гидрокси в качестве заместителя, в соответствии со способом, описанным ниже. Соединение (I), содержащее гидрокси в качестве заместителя, подвергают взаимодействию в растворителе (например, в простом эфире, таком как тетрагидрофуран и подобные, ароматическом углеводороде, таком как толуол и подобные, или состоящем из них смешанном растворителе) в присутствии дифенилфосфорилазида, в присутствии триарилфосфина, такого как трифенилфосфин и подобные, в присутствии диалкилазодикарбоксилата, такого как диэтилазодикарбоксилат и подобные, с получением соединения, содержащего азидную группу в качестве соответствующего заместителя. Это соединение подвергают взаимодействию в растворителе (например, алкиловом спирте, таком как метанол и подобные), в присутствии хлорида олова (II) с получением соединения, содержащего амино в качестве заместителя. Это соединение подвергают взаимодействию в растворителе (например, в диалкилкетоне, таком как ацетон и подобные, воде или состоящем из них смешанном растворителе) в присутствии N-(карбобензокси)сукцинимида, в присутствии основания (например, карбоната щелочного металла, такого как гидрокарбонат натрия и подобные), таким образом, может быть получено соединение(I), содержащее карбобензоксиамино в качестве заместителя.

[0363]

Способ 24:

Соединение (I), содержащее необязательно замещенный алкиламино, можно получить путем взаимодействия соединения (I), содержащего NH, в растворителе (например, галогенированном углеводороде, таком как метиленхлорид и подобные) в присутствии соответствующего соединения, содержащего карбонил, в присутствии восстановителя (например, боргидридного соединения, такого как триацетоксиборогидрид натрия и подобные).

[0364]

Способ 25:

Соединение (I), содержащее NH, можно получить путем взаимодействия соединения (I), содержащего трет-бутоксикарбониламино, в растворителе (например, в галогенированном углеводороде, таком как метиленхлорид и подобные, в кислоте в количестве, необходимом для растворения, или меньше, или в состоящем из них смешанном растворителе), в присутствии кислоты (например, трифторуксусной кислоты).

[0365]

Способ 26:

Соединение (I), содержащее NH, можно получить путем взаимодействия соединения (I), содержащего карбобензоксиамино, в растворителе (например, галогенированном углеводороде, таком как метиленхлорид и подобные), в присутствии иодтриалкилсилана, такого как триметилсилилиодид и подобные.

[0366]

Способ 27:

Соединение (I), содержащее необязательно замещенную азот-содержащую неароматическую гетероциклическкую группу в качестве заместителя, можно получить путем взаимодействия соединения (I), содержащего атом галогена (например, атом хлора) в качестве заместителя, в растворителе (например, алкилнитриле, таком как ацетонитрил и подобные), в присутствии соответствующего необязательно замещенного азот-содержащего неароматического гетероциклического соединения, в присутствии основания (например, карбоната щелочного металла, такого как карбонат калия и подобные) в присутствии или в отсутствие добавки (например, иодида щелочного металла, такого как иодид калия и подобные).

[0367]

Способ 28:

Соединение (I), содержащее фталимидоил в качестве заместителя, можно получить путем взаимодействия соединения (I), содержащего гидрокси в качестве заместителя, в растворителе (например, в простом эфире, таком как тетрагидрофуран и подобные, в ароматическом углеводороде, таком как толуол и подобные, или в состоящем из них смешанном растворителе) в присутствии фталимида, в присутствии триарилфосфина, такого как трифенилфосфин и подобные, в присутствии диалкилазодикарбоксилата, такого как диизопропилазодикарбоксилат и подобные.

[0368]

[Получение промежуточного соединения]

[0369]

Из указанных выше соединений (VII) по настоящему изобретению соединение, представленное формулой (VII-a):

[0370]

[0371]

где символы имеют значения, определенные выше, можно получить, например, способом, показанным на следующей схеме 1.

Схема 1:

[0372]

[0373]

На этой схеме, G⁸ представляет собой алкил, и другие символы имеют значения, определенные выше.

Соединение (1-1) и соединение (1-2) подвергают взаимодействию с получением соединения (1-3). Это соединение подвергают циклизации с получением соединения (1-4) или его соли. Это соединение преобразовывают с получением соединения (1-5). Это соединение подвергают взаимодействию с соединением (1-6) с получением соединения (VII-a).

[0374]

Стадия 1-1:

Соединение (1-3) можно получить путем взаимодействия соединения (1-1) и соединения (1-2) в растворителе в присутствии агента конденсации, в присутствии основания.

Примеры агента конденсации включают алкиловый эфир хлормурвьиной кислоты, такой как метилхлороформиат, этилхлороформиат, пропилхлороформиат, изопропилхлороформиат, бутилхлороформиат, изобутилхлороформиат и подобные. Примеры основания включают амин, такой как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин и подобные. Растворитель может представлять собой любой растворитель, при условии, что он не влияет на реакцию, и его примеры включают простой эфир, такой как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и подобные.

Количество соединения (1-2) для использования в этой реакции составляет 0,5-2,0 моль, предпочтительно 0,9-1,0 моль, на 1 моль соединения (1-1). Количество агента конденсации, которое можно использовать, составляет 0,8-3,0 моль, предпочтительно 1,0-1,1 моль, на 1 моль соединения (1-1). Количество основания, которое можно использовать, составляет 1,5-5,0 моль, предпочтительно 2,0-2,5 моль, на 1 моль соединения (1-1). Эту реакцию можно осуществлять при температуре от -20 до 60°C, предпочтительно 0-30°C.

[0375]

Стадия 1-2:

Соединение (1-4) или его соль можно получить путем взаимодействия соединения (1-3) в растворителе в присутствии сульфатирующего агента, в присутствии основания, и, если желательно, преобразования полученного продукта в его соль.

Примеры сульфатирующего агента включают реагент Лоуссона (2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфид). Примеры основания включают амин, такой как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин и подобные. Растворитель может представлять собой любой растворитель, при условии, что он не влияет на реакцию, и его примеры включают ароматический углеводород, такой как толуол, ксилол и подобные; простой эфир, такой как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и подобные.

Количество сульфатирующего агента для использования в этой реакции составляет 0,4-2,0 моль, предпочтительно 0,5-0,7 моль, на 1 моль соединения (1-3). Количество основания, которое можно использовать, составляет 1,0-20 моль, предпочтительно 2,0-7,0 моль, на 1 моль соединения (1-3). Эту реакцию можно осуществлять при 50-180°C, предпочтительно при 80-130°C.

[0376]

Стадия 1-3:

Соединение (1-5) можно получить путем гидролиза соединения (1-4) традиционным способом.

Гидролиз можно осуществить, например, путем обработки соединения (1-4) основанием в растворителе.

Примеры основания включают гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия и подобные. Растворитель может представлять собой любой растворитель, при условии, что он не влияет на реакцию, и его примеры включают алкиловый спирт, такой как метанол, этанол, изопропиловый спирт и подобные; воду; или состоящий из них смешанный растворитель.

Количество основания для использования в этой реакции составляет 1,0-10 моль, предпочтительно 2,0-5,0 моль, на 1 моль соединения (1-4). Эту реакцию можно осуществлять при 20-100°C, предпочтительно при 60-90°C.

[0377]

Стадия 1-4:

Соединение (VII-a) можно получить путем взаимодействия соединения (1-5) и соединения (1-6) или его соли в растворителе в присутствии агента конденсации, в присутствии или в отсутствие активатора, в присутствии или в отсутствие основания.

Примеры агента конденсации включают карбодиимид, такой как 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (EDC гидрохлорид) и подобные, соль урония, такую как O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,Nʹ,Nʹ-тетраметилуроний гексафторфосфат (HATU) и подобные. Примеры активатора включают 1-гидроксибензотриазол моногидрат (HOBt моногидрат). Растворитель может представлять собой любой растворитель, при условии, что он не влияет на реакцию, и его примеры включают амид, такой как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, N-метилпирролидон и подобные.

Количество соединения (1-6) для использования в этой реакции составляет 0,5-10 моль, предпочтительно 1,0-5,0 моль, на 1 моль соединения (1-5). Количество агента конденсации, которое можно использовать, составляет 1,0-10 моль, предпочтительно 1,2-5,0 моль, на 1 моль соединения (1-5). Количество активатора, которое можно использовать, составляет 1,0-10 моль, предпочтительно 1,2-5,0 моль, на 1 моль соединения (XVII). Количество основания, которое можно использовать, составляет 1,0-20 моль, предпочтительно 1,2-10 моль, на 1 моль соединения (1-5). Эту реакцию можно осуществлять при 0-50°C, предпочтительно при 10-30°C.

[0378]

Из указанных выше соединений (VI) по настоящему изобретению соединение, представленное формулой (VI-a):

[0379]

[0380]

где символы имеют значения, определенные выше, можно получить, например, способом, показанным на следующей схеме 2.

Схема 2:

[0381]

[0382]

[На этой схеме символы имеют значения, определенные выше.]

Соединение (VI-a) можно получить путем взаимодействия соединения (VII-a) и соединения (2-1) или его реакционноспособного производного.

[0383]

Стадия 2-1:

Соединение (VI-a) можно получить путем обработки соединения (VII-a) и соединения (2-1), как показано выше на Схеме 1, стадия 1-4.

Альтернативно, соединение (VI-a) можно получить путем взаимодействия соединения (VII-a) и реакционноспособного производного указанного выше соединения (2-1) в растворителе в присутствии основания.

Примеры основания включают амин, такой как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин и подобные. Растворитель может представлять собой любой растворитель, при условии, что он не влияет на реакцию, и его примеры включают галогенированный углеводород, такой как метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и подобные; алкилнитрил, такой как ацетонитрил, пропионитрил и подобные; или состоящий из них смешанный растворитель.

Количество реакционноспособного производного соединения (2-1) для использования в этой реакции составляет 1,0-5,0 моль, предпочтительно 1,1-3,0 моль, на 1 моль соединения (VII-a). Количество основания, которое можно использовать, составляет 1,0-10 моль, предпочтительно 1,1-5,0 моль, на 1 моль соединения (VII-a). Эту реакцию можно осуществлять при 0-50°C, предпочтительно при 10-30°C.

Реакционноспособное производное соединения (2-1), подходящее для использования, может представлять собой коммерчески доступное реакционноспособное производное.

Альтернативно, реакционноспособное производное соединения (2-1) можно получить путем взаимодействия соединения (2-1) или его соли в растворителе или без растворителя, в присутствии галогенирующего агента, в присутствии или в отсутствие активатора.

Примеры галогенирующего агента включают оксалилхлорид, тионилхлорид. Примеры активатора включают N,N-диметилформамид. Растворитель может представлять собой любой растворитель, при условии, что он не влияет на реакцию, и его примеры включают галогенированный углеводород, такой как метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и подобные; алкилнитрил, такой как ацетонитрил, пропионитрил и подобные.

Количество галогенирующего агента для использования в этой реакции составляет 0,5-2,0 моль, предпочтительно 0,8-1,2 моль, на 1 моль соединения (2-1) или его соли. Количество активатора, которое можно использовать, представляет собой каталитическое количество на 1 моль соединения (2-1) или его соли. Эту реакцию можно осуществлять при 0-100°C, предпочтительно 10-30°C.

[0384]

Из указанных выше соединений (IX) по настоящему изобретению соединение, представленное формулой (IX-a):

[0385]

[0386]

где G^6a представляет собой алкилсульфинил или алкилсульфонил, и другие символы имеют значения, определенные выше, можно получить, например, способом, показанным на следующей схеме 3.

Схема 3:

[0387]

[0388]

[На этой схеме G^6a представляет собой алкилсульфинил или алкилсульфонил, G⁹ представляет собой алкил, G¹⁰ представляет собой щелочной металл, G¹¹ представляет собой алкил, G¹² представляет собой удаляемую группу, и другие символы имеют значения, определенные выше.]

Соединение (VII) и соединение (3-1) подвергают взаимодействию с получением соединения (3-2). Это соединение подвергают взаимодействию с соединением (3-3) с получением соединения (3-4). Соединение (3-4) подвергают окислению, таким образом, может быть получено соединение(IX-a).

[0389]

Стадия 3-1:

Соединение (3-2) можно получить путем взаимодействия соединения (VII) и соединения (3-1) в растворителе.

Щелочной металл для G¹⁰ предпочтительно представляет собой натрий или калий, и калий является особенно предпочтительным. Растворитель может представлять собой любой растворитель, при условии, что он не влияет на реакцию, и его примеры включают алкиловый спирт, такой как метанол, этанол, изопропиловый спирт и подобные. Количество соединения (3-1) для использования в этой реакции составляет 1,0-10 моль, предпочтительно 2,0-5,0 моль, на 1 моль соединения (VII). Эту реакцию можно осуществлять при 40-150°C, предпочтительно при 60-100°C.

[0390]

Стадия 3-2:

Соединение (3-4) можно получить путем взаимодействия соединения (3-2) и соединения (3-3) в растворителе в присутствии основания.

Алкил для G¹¹ предпочтительно представляет собой C₁-C₆ алкил, и особенно предпочтительным является метил. Примеры удаляемой группы для G¹² включают атом галогена (в частности, атом иода). Примеры основания включают карбонат щелочного металла, такой как карбонат калия, карбонат цезия, карбонат натрия и подобные. Растворитель может представлять собой любой растворитель, при условии, что он не влияет на реакцию, и его примеры включают амид, такой как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, N-метилпирролидон и подобные.

Количество соединения (3-3) для использования в этой реакции составляет 1,0-5,0 моль, предпочтительно 1,2-1,8 моль, на 1 моль соединения (3-2). Количество основания, которое можно использовать, составляет 1,0-5,0 моль, предпочтительно 1,2-1,8 моль, на 1 моль соединения (3-2). Эту реакцию можно осуществлять при 0-50°C, предпочтительно при 10-40°C.

[0391]

Стадия 3-3:

Соединение (IX-a) можно получить путем обработки соединения (3-4) окислителем в растворителе.

Примеры окислителя включают метахлорпербензойную кислоту (mCPBA). Растворитель может представлять собой любой растворитель, при условии, что он не влияет на реакцию, и его примеры включают галогенированный углеводород, такой как метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и подобные.

Когда в этой реакции получают соединение (IX-a), где G^6a представляет собой алкилсульфинил, количество окислителя, которое можно использовать, составляет 0,9-1,5 моль, предпочтительно 1,0-1,2 моль, на 1 моль соединения (3-4). Когда в этой реакции получают соединение (IX-a), где G^6a представляет собой алкилсульфонил, количество окислителя, которое можно использовать, составляет 2,0-5,0 моль, предпочтительно 2,4-3,5 моль, на 1 моль соединения (3-4). Эту реакцию можно осуществлять при температуре от -20 до 30°C, предпочтительно от -10 до 10°C.

[0392]

Указанное выше соединение (II) по настоящему изобретению можно получить из соединения (I-z), содержащего карбобензокси, например, способом, показанным на следующей схеме 4.

Схема 4:

[0393]

[0394]

[На этой схеме символы имеют значения, определенные выше.]

Соединение (II) можно получить путем де-карбобензоксилирования соединения (I-z) традиционным способом.

Соединение (II) можно получить, например, путем обработки соединения (I-z) иодсиланом в растворителе в присутствии или в отсутствие силанового соединения.

Примеры иодсилана включают иодтриалкилсилан, такой как триметилсилилиодид и подобные. Примеры силанового соединения включают триалкилсилан, такой как триэтилсилан и подобные. Растворитель может представлять собой любой растворитель, при условии, что он не влияет на реакцию, и его примеры включают алкилнитрил, такой как ацетонитрил, пропионитрил и подобные.

Количество иодсилана для использования в этой реакции составляет 1,0-10 моль, предпочтительно 1,5-5,0 моль, на 1 моль соединения (I-z). Количество силанового соединения, которое можно использовать, составляет 1,0-20 моль, предпочтительно 3,0-10 моль, на 1 моль соединения (I-z). Эту реакцию можно осуществлять при 0-50°C, предпочтительно при 10-30°C.

Соединение (II) можно получить путем обработки соединения (I-z) гидроксидом палладия на углероде в атмосфере водорода, в растворителе (например, метаноле).

Альтернативно, соединение (II) можно получить путем обработки соединения (I-z) кислотой (например, раствором бромистоводородной-уксусной кислоты, раствором серной кислоты-уксусной кислоты) в растворителе (например, в метиленхлориде, уксусной кислоте или состоящем из них смешанном растворителе).

[0395]

Из указанных выше соединений (II) по настоящему изобретению соединение, представленное формулой (II-a):

[0396]

[0397]

где символы имеют значения, определенные выше, можно получить, например, способом, показанным на следующей схеме 5-1 или 5-2.

Схема 5-1:

[0398]

[0399]

[На этой схеме G¹³ представляет собой гидрокси-защитную группу, G¹⁴ представляет собой удаляемую группу, G¹⁵ представляет собой амино-защитную группу, и другие символы имеют значения, определенные выше.]

Соединение (5-1) и соединение (5-2) подвергают взаимодействию с получением соединения (5-3). Соединение (5-3) подвергают реакции циклизации с получением соединения (5-4). Это соединение подвергают процедуре удаления защиты с получением соединения (II-a).

В качестве гидрокси-защитной группы для G¹³ можно использовать традиционно используемые гидрокси-защитные группы, и, например, можно указать метил, метоксибензил, диметоксибензил. В качестве удаляемой группы для G¹⁴ можно использовать традиционно используемые удаляемые группы, и, например, можно указать атом галогена (в частности, атом хлора, атом брома). В качестве амино-защитной группы для G¹⁵ можно использовать традиционно используемые амино-защитные группы, и, например, можно указать карбобензокси, трет-бутоксикарбонил, нитрофенилсульфонил.

[0400]

Стадия 5-1:

Таким же образом, как показано выше на Схеме 2, стадия 2-1, соединение (5-3) можно получить путем преобразования соединения (5-2) в реакционноспособное производное соединения (5-2) и взаимодействия реакционноспособного производного с соединением (5-1).

[0401]

Стадия 5-2:

Соединение (5-4) можно получить таким же способом, как показано выше на Схеме 1, стадия 1-2, путем взаимодействия соединения (5-3) в растворителе в присутствии сульфатирующего агента, в присутствии основания.

[0402]

Стадия 5-3:

Соединение (II-a) можно получить путем удаления защитных групп G¹³ и G¹⁵ соединения (5-4) традиционным способом, в соответствии с типом каждой из используемых защитных групп.

Когда метил, метоксибензил или диметоксибензил используют в качестве защитной группы G¹³, например, такую защитную группу можно удалить путем обработки соединения (5-4) триалкилсиланом (например, триэтилсиланом) и иодтриалкилсиланом (например, триметилсилилиодидом) в растворителе (например, алкилнитриле, таком как ацетонитрил и подобные).

Когда карбобензокси используют в качестве защитной группы G¹⁵, например, такую защитную группу можно удалить путем обработки соединения (5-4) триалкилсиланом (например, триэтилсиланом) и иодтриалкилсиланом (например, триметилсилилиодидом) в растворителе (например, алкилнитриле, таком как ацетонитрил и подобные).

Когда трет-бутоксикарбонил используют в качестве защитной группы G¹⁵, например, такую защитную группу можно удалить путем обработки соединения (5-4) кислотой (например, трифторуксусной кислотой) в растворителе (например, галогенированном углеводороде, таком как метиленхлорид и подобные) или без растворителя.

Когда нитрофенилсульфонил используют в качестве защитной группы G¹⁵, например, такую защитную группу можно удалить путем обработки соединения (5-4) арилтиолом (например, метилбензолтиолом) в растворителе (например, алкилнитриле, таком как ацетонитрил и подобные), в присутствии основания (например, карбоната щелочного металла, такого как карбонат цезия и подобные).

Схема 5-2:

[0403]

[0404]

[На этой схеме G^14a представляет собой атом галогена, и другие символы имеют значения, определенные выше.]

Соединение (5-5) восстанавливают с получением соединения (5-6). Это соединение преобразовывают с получением соединения (5-7). Это соединение подвергают взаимодействию с соединением (5-2) с получением соединения (5-8). Это соединение подвергают взаимодействию с соединением (5-9) с получением соединения (5-10). Это соединение преобразовывают с получением соединения (5-11). Это соединение подвергают взаимодействию с соединением (5-12) с получением соединения (5-13). Соединение (5-13) подвергают окислению с получением соединения (5-14). Это соединение подвергают взаимодействию с соединением (5-9) с получением соединения (5-4). Это соединение подвергают процедуре удаления защиты с получением соединения (II-a).

[0405]

Стадия 5-4:

Соединение (5-6) можно получить путем взаимодействия соединения (5-5) в растворителе (например, в смешанном растворителе, состоящем из алкилового спирта, такого как метанол и подобные, и галогенированного углеводорода, такого как хлороформ и подобные) в присутствии палладия на углероде, в атмосфере водорода.

Количество палладия на углероде для использования в этой реакции составляет 0,001-1,0 моль, предпочтительно 0,01-0,5 моль, на 1 моль соединения (5-5). Эту реакцию можно осуществлять при 0-80°C, предпочтительно при 20-60°C.

[0406]

Стадия 5-5:

Соединение (5-7) можно получить путем обработки соединения (5-6) галогенирующим агентом (например, N-галогеносукцинимидом), который соответствует для образования G^14a, в растворителе (например, амиде, таком как N,N-диметилформамид и подобные).

Количество галогенирующего агента для использования в этой реакции составляет 0,9-3,0 моль, предпочтительно 1,0-2,0 моль, на 1 моль соединения (5-6). Эту реакцию можно осуществлять при температуре от -20 до 100°C, предпочтительно от 0 до 60°C.

[0407]

Стадия 5-6:

Таким же образом, как показано выше на Схеме 2, стадия 2-1, соединение (5-8) можно получить путем преобразования соединения (5-2) в реакционноспособное производное соединения (5-2) и взаимодействия реакционноспособного производного с соединением (5-7).

[0408]

Стадия 5-7:

Соединение (5-10) можно получить путем взаимодействия соединения (5-8) и соединения (5-9) в растворителе (например, простом эфире, таком как тетрагидрофуран и подобные) в присутствии эфира азодикарбоновой кислоты (например, диизопропилазодикарбоксилата), в присутствии триарилфосфина (например, трифенилфосфина).

Количество соединения (5-9) для использования в этой реакции составляет 0,9-5,0 моль, предпочтительно 1,0-2,0 моль, на 1 моль соединения (5-8). Количество эфира азодикарбоновой кислоты, которое можно использовать, составляет 0,9-5,0 моль, предпочтительно 1,0-2,0 моль, на 1 моль соединения (5-8). Количество триарилфосфина, которое можно использовать, составляет 0,9-5,0 моль, предпочтительно 1,0-2,0 моль, на 1 моль соединения (5-8). Эту реакцию можно осуществлять при 0-120°C, предпочтительно при 15-80°C.

[0409]

Стадия 5-8:

Соединение (5-11) можно получить таким же способом, как показано на схеме 1, стадия 1-2, путем взаимодействия соединения (5-10) в растворителе в присутствии сульфатирующего агента, в присутствии основания.

[0410]

Стадия 5-9:

Соединение (5-13) можно получить таким же способом, как показано на схеме 3, стадия 3-2, путем взаимодействия соединения (5-11) и соединения (5-12) в растворителе в присутствии основания.

[0411]

Стадия 5-10:

Соединение (5-14) можно получить таким же способом, как показано на схеме 3, стадия 3-3, путем обработки соединения (5-13) окислителем в растворителе.

[0412]

Стадия 5-11:

Соединение (5-4) можно получить путем взаимодействия соединения (5-14) и соединения (5-9) в растворителе (например, амиде, таком как N,N-диметилформамид и подобные), в присутствии основания (например, гидрида щелочного металла, такого как гидрид натрия и подобные).

Количество соединения (5-9) для использования в этой реакции составляет 0,9-5,0 моль, предпочтительно 1,0-2,0 моль, на 1 моль соединения (5-14). Количество основания, которое можно использовать, составляет 0,9-5,0 моль, предпочтительно 1,0-2,0 моль, на 1 моль соединения (5-14). Эту реакцию можно осуществлять при температуре от -40 до 80°C, предпочтительно от -20 до 40°C.

[0413]

Стадия 5-12:

Соединение (II-a) можно получить таким же способом, как показано на схеме 5-1, стадия 5-3, путем удаления защитной группы соединения (5-4) традиционным способом.

[0414]

Из указанных выше соединений (II) по настоящему изобретению соединение, представленное формулой (II-b):

[0415]

[0416]

где символы имеют значения, определенные выше, можно получить, например, способом, показанным на следующих схемах 6-1, 6-2.

Схема 6-1:

[0417]

[0418]

Схема 6-2:

[0419]

[0420]

[На этой схеме символы имеют значения, определенные выше.]

Соединение (6-1) и соединение (6-2) подвергают взаимодействию с получением соединения (6-3). Это соединение подвергают циклизации с получением соединения (6-4) или его соли. Это соединение преобразовывают с получением соединения (6-5). Это соединение подвергают взаимодействию с соединением (6-6) с получением соединения (6-7). Это соединение подвергают взаимодействию с соединением (6-8) или его реакционноспособным производным с получением соединения (6-9). Это соединение подвергают циклизации с получением соединения (6-10). Это соединение преобразовывают с получением соединения (II-b).

Альтернативно, соединение (6-7) и соединение (6-11a) или соединение (6-11b) подвергают взаимодействию с получением соединения (6-10). Это соединение преобразовывают с получением соединения (II-b).

[0421]

Стадия 6-1:

Соединение (6-3) можно получить таким же способом, как показано на схеме 1, стадия 1-1, путем взаимодействия соединения (6-1) и соединения (6-2) в растворителе в присутствии агента конденсации, в присутствии основания.

[0422]

Стадия 6-2:

Соединение (6-4) или его соль можно получить таким же способом, как показано на схеме 1, стадия 1-2, путем взаимодействия соединения (6-3) в растворителе в присутствии сульфатирующего агента, в присутствии основания, и, если желательно, преобразования полученного продукта в его соль.

[0423]

Стадия 6-3:

Соединение (6-5) можно получить таким же способом, как показано на схеме 1, стадия 1-3, путем гидролиза соединения (6-4) или его соли традиционным способом.

[0424]

Стадия 6-4:

Соединение (6-7) можно получить таким же способом, как показано на схеме 1, стадия 1-4, путем взаимодействия соединения (6-5) и соединения (6-6) или его соли в растворителе в присутствии агента конденсации, в присутствии или в отсутствие активатора, в присутствии или в отсутствие основания.

[0425]

Стадия 6-5:

Соединение (6-9) можно получить таким же способом, как показано на схеме 2, стадия 2-1, путем взаимодействия соединения (6-7) и соединения (6-8) или его реакционноспособного производного.

[0426]

Стадия 6-6:

Соединение (6-10) можно получить путем взаимодействия соединения (6-9) в растворителе в присутствии агента конденсации, в присутствии основания, так же, как в способе получения соединения (I-d) из соединения (VI).

[0427]

Стадия 6-7:

Соединение (II-b) можно получить таким же способом, как показано на схеме 5, стадия 5-3, путем удаления защитной группы G¹⁵ соединения (6-10) традиционным способом в соответствии с типом используемой защитной группы.

[0428]

Стадия 6-8:

Соединение (6-10) можно получить путем взаимодействия соединения (6-7) с соединением (6-11a) или соединением (6-11b) так же, как в способе получения соединения (I-d) из соединения (VII) и соединения (VIII-a) или соединения (VIII-b).

[0429]

Из указанных выше соединений (II) по настоящему изобретению соединение, представленное формулой (II-c):

[0430]

[0431]

где символы имеют значения, определенные выше, можно получить, например, способом, показанным на следующей схеме 7.

Схема 7:

[0432]

[0433]

[На этой схеме G¹⁶ представляет собой алкил, и другие символы имеют значения, определенные выше.]

Соединение (7-1) и соединение (7-2) подвергают взаимодействию с получением соединения (7-3). Это соединение подвергают циклизации с получением соединения (7-4). Это соединение подвергают взаимодействию с соединением (7-5) с получением соединения (7-6). Это соединение преобразовывают с получением соединения (II-c).

[0434]

Стадия 7-1:

Соединение (7-3) можно получить путем взаимодействия соединения (7-1) и соединения (7-2) в растворителе в присутствии агента конденсации, в присутствии или в отсутствие активатора, в присутствии или в отсутствие основания.

Примеры агента конденсации включают карбодиимид, такой как 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (EDC гидрохлорид) и подобные. Примеры активатора включают 1-гидроксибензотриазол моногидрат (HOBt моногидрат). Растворитель может представлять собой любой растворитель, при условии, что он не влияет на реакцию, и его примеры включают амид, такой как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, N-метилпирролидон и подобные.

Количество соединения (7-2) для использования в этой реакции составляет 0,5-2,0 моль, предпочтительно 0,8-1,5 моль, на 1 моль соединения (7-1). Количество агента конденсации, которое можно использовать, составляет 1,0-2,0 моль, предпочтительно 1,1-1,5 моль, на 1 моль соединения (7-1). Количество активатора, которое можно использовать, составляет 1,0-2,0 моль, предпочтительно 1,1-1,5 моль, на 1 моль соединения (7-1). Количество основания, которое можно использовать, составляет 1,0-2,0 моль, предпочтительно 1,1-1,5 моль, на 1 моль соединения (7-1). Эту реакцию можно осуществлять при 0-50°C, предпочтительно при 10-30°C.

[0435]

Стадия 7-2:

Соединение (7-4) можно получить путем взаимодействия соединения (7-3) в растворителе в присутствии кислоты.

Примеры кислоты включают алкилсульфоновую кислоту, такую как метансульфоновая кислота и подобные. Растворитель может представлять собой любой растворитель, при условии, что он не влияет на реакцию, и его примеры включают ароматический углеводород, такой как толуол, ксилол и подобные.

Количество кислоты для использования в этой реакции составляет 1,0-5,0 моль, предпочтительно 1,2-1,8 моль, на 1 моль соединения (7-3). Эту реакцию можно осуществлять при 50-180°C, предпочтительно при 80-150°C.

[0436]

Стадия 7-3:

Соединение (7-6) можно получить путем взаимодействия соединения (7-4) и соединения (7-5) без растворителя в присутствии кислоты.

Примеры кислоты включают серную кислоту.

Количество соединения (7-5) для использования в этой реакции составляет 0,9-5,0 моль, предпочтительно 1,2-2,0 моль, на 1 моль соединения (7-4). Количество кислоты, которое можно использовать, составляет 10-200 моль, предпочтительно 40-80 моль, на 1 моль соединения (7-4). Эту реакцию можно осуществлять при 30-120°C, предпочтительно при 60-100°C.

[0437]

Стадия 7-4:

Соединение (II-c) можно получить таким же способом, как показано на схеме 5, стадия 5-3, путем удаления защитной группы G¹⁵ соединения (7-6) традиционным способом в соответствии с типом используемой защитной группы.

[0438]

Из указанных выше соединений (XI) по настоящему изобретению соединение, представленное формулой (XI-a):

[0439]

[0440]

где G^7a представляет собой атом галогена, и другие символы имеют значения, определенные выше, можно получить, например, способом, показанным на следующей схеме 8.

Схема 8:

[0441]

[0442]

[На этой схеме, символы имеют значения, определенные выше.]

Соединение (8-1) и соединение (8-2) подвергают взаимодействию с получением соединения (8-3). Это соединение подвергают взаимодействию с соединением (8-4) или его реакционноспособным производным с получением соединения (8-5). Это соединение подвергают циклизации с получением соединения (XI-a).

[0443]

Стадия 8-1:

Соединение (8-3) можно получить таким же способом, как показано на схеме 1, стадия 1-4, путем взаимодействия соединения (8-1) и соединения (8-2) или его соли в растворителе в присутствии агента конденсации, в присутствии или в отсутствие активатора, в присутствии или в отсутствие основания.

[0444]

Стадия 8-2:

Соединение (8-5) можно получить таким же способом, как показано на схеме 2, стадия 2-1, путем взаимодействия соединения (8-3) и соединения (8-4) или его реакционноспособного производного.

[0445]

Стадия 8-3:

Соединение (XI-a) можно получить путем взаимодействия соединения (8-5) в растворителе в присутствии агента конденсации, в присутствии основания, так же, как в способе получения соединения (I-d) из соединения (VI).

[0446]

Указанное выше соединение (XII) в настоящем изобретении можно получить, например, способом, показанным на следующей схеме 9.

Схема 9:

[0447]

[0448]

[На этой схеме символы имеют значения, определенные выше.]

Соединение (XII) можно получить путем взаимодействия соединения (9-1) или его соли с соединением (9-2) или его реакционноспособным производным.

[0449]

Стадия 9-1:

Соединение (XII) можно получить таким же способом, как показано на схеме 2, стадия 2-1, путем взаимодействия соединения (9-1) или его соли с соединением (9-2) или его реакционноспособным производным.

[0450]

Из указанных выше соединений (XII) по настоящему изобретению соединение, представленное формулой (XII-a):

[0451]

[0452]

где символы имеют значения, определенные выше, можно получить, например, способом, показанным на следующей схеме 10.

Схема 10:

[0453]

[0454]

[На этой схеме символы имеют значения, определенные выше.]

[0455]

Стадия 10-1:

Соединение (XII-a) можно получить путем взаимодействия соединения (10-1) с агентом карбонилирования (например, трифосгеном) в растворителе (например, толуоле) в присутствии основания (например, пиридина) с получением реакционноспособного промежуточного соединения и затем взаимодействия реакционноспособного промежуточного соединения с соединением (10-2) или его солью в растворителе (например, метиленхлориде) в присутствии основания (например, триэтиламина).

[0456]

Из указанных выше соединений (XIII) по настоящему изобретению соединение, представленное формулой (XIII-a):

[0457]

[0458]

где E^1a представляет собой алкилсульфинил, алкоксифенилалкилсульфинил, алкилсульфонил или алкоксифенилалкилсульфонил, и другие символы имеют значения, определенные выше, можно получить, например, способом, показанным на следующей схеме 11.

Схема 11:

[0459]

[0460]

[На этой схеме L^1a представляет собой алкилсульфанил или алкоксифенилалкилсульфанил, L^2a представляет собой алкил, и другие символы имеют значения, определенные выше.]

Соединение (11-1) и соединение (11-2) или его соль подвергают взаимодействию с получением соединения (11-3). Это соединение подвергают взаимодействию с соединением (11-4a) или его реакционноспособным производным с получением соединения (11-5). Это соединение подвергают циклизации с получением соединения (11-6). Это соединение подвергают окислению с получением соединения (XIII-a).

Альтернативно, соединение (11-6) можно получить путем взаимодействия соединения (11-3) и соединения (11-4b) или соединения (11-4c).

[0461]

Стадия 11-1:

Соединение (11-3) можно получить таким же способом, как показано на схеме 1, стадия 1-4, путем взаимодействия соединения (11-1) и соединения (11-2) или его соли в растворителе в присутствии агента конденсации, в присутствии или в отсутствие активатора, в присутствии или в отсутствие основания.

[0462]

Стадия 11-2:

Соединение (11-5) можно получить таким же способом, как показано на схеме 2, стадия 2-1, путем взаимодействия соединения (11-3) и соединения (11-4a) или его реакционноспособного производного.

[0463]

Стадия 11-3:

Соединение (11-6) можно получить путем взаимодействия соединения (11-5) в растворителе в присутствии агента конденсации, в присутствии основания, так же, как в способе получения соединения (I-d) из соединения (VI).

[0464]

Стадия 11-4:

Соединение (XIII-a) можно получить путем обработки соединения (11-6) окислителем в растворителе.

Примеры окислителя включают метахлорпербензойную кислоту (mCPBA). Растворитель может представлять собой любой растворитель, при условии, что он не влияет на реакцию, и его примеры включают галогенированный углеводород, такой как метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и подобные.

Когда путем такого взаимодействия получают соединение (XIII-a), где E^1a представляет собой алкилсульфинил или алкоксифенилалкилсульфинил, количество окислителя, которое можно использовать, составляет 0,9-1,5 моль, предпочтительно 1,0-1,2 моль, на 1 моль соединения (11-6). Когда путем такого взаимодействия получают соединение (XIII-a), где E^1a представляет собой алкилсульфонил или алкоксифенилалкилсульфонил, количество окислителя, которое можно использовать, составляет 2,0-5,0 моль, предпочтительно 2,4-3,5 моль, на 1 моль соединения (11-6). Эту реакцию можно осуществлять при температуре от -20 до 30°C, предпочтительно от -10 до 30°C.

[0465]

Стадия 11-5:

Соединение (11-6) можно получить путем взаимодействия соединения (11-3) с соединением (11-4b) или соединением (11-4c) так же, как в способе получения соединения (I-d) из соединения (VII) и соединения (VIII-a) или соединения (VIII-b).

[0466]

Из указанных выше соединений (XIII) по настоящему изобретению соединение, представленное формулой (XIII-b):

[0467]

[0468]

где E^1b представляет собой атом галогена, и другие символы имеют значения, определенные выше, можно получить, например, способом, показанным на следующей схеме 12.

Схема 12:

[0469]

[0470]

[На этой схеме L^1b представляет собой атом водорода или NH₂, и другие символы имеют значения, определенные выше.]

Соединение (12-1) и соединение (12-2a) или его реакционноспособное производное подвергают взаимодействию с получением соединения (12-3). Это соединение подвергают циклизации с получением соединения (12-4). Указанный L^1b подвергают галогенированию с получением соединения (XIII-b).

Альтернативно, соединение (12-4) можно получить путем взаимодействия соединения (12-1) и соединения (12-2b) или соединения (12-2c).

[0471]

Стадия 12-1:

Соединение (12-3) можно получить таким же способом, как показано на схеме 2, стадия 2-1, путем взаимодействия соединения (12-1) и соединения (12-2a) или его реакционноспособного производного.

[0472]

Стадия 12-2:

Соединение (12-4) можно получить путем взаимодействия соединения (12-3) в растворителе в присутствии агента конденсации, в присутствии основания так же, как в способе получения соединения (I-d) из соединения (VI).

[0473]

Стадия 12-3:

Соединение (XIII-b) можно получить путем обработки соединения (12-4), где L^1b представляет собой атом водорода, галогенирующим агентом в растворителе.

Примеры галогенирующего агента включают N-галогеносукцинимид, который соответствует E^1b. Растворитель может представлять собой любой растворитель, при условии, что он не влияет на реакцию, и его примеры включают алкилнитрил, такой как ацетонитрил, пропионитрил и подобные.

Количество галогенирующего агента для использования в этой реакции составляет 0,9-3,0 моль, предпочтительно 1,0-2,0 моль, на 1 моль соединения (12-4). Эту реакцию можно осуществлять при 0-100°C, предпочтительно при 20-80°C.

Альтернативно, соединение (XIII-b) можно получить путем взаимодействия соединения (12-4), где L^1b представляет собой NH₂, в растворителе (алкилнитриле, таком как ацетонитрил и подобные), в присутствии галогенида меди(I), который соответствует E^1b, и алкилового эфира азотистой кислоты (трет-бутилнитрита и т.п.).

Количество галогенида меди(I) для использования в этой реакции составляет 0,9-5,0 моль, предпочтительно 1,0-2,0 моль, на 1 моль соединения (12-4). Количество алкилового эфира азотистой кислоты, которое можно использовать, составляет 0,9-5,0 моль, предпочтительно 1,0-2,0 моль, на 1 моль соединения (12-4). Эту реакцию можно осуществлять при 0-120°C, предпочтительно при 20-80°C.

[0474]

Стадия 12-4:

Соединение (12-4) можно получить путем взаимодействия соединения (12-1) с соединением (12-2b) или соединением (12-2c) так же, как в способе получения соединения (I-d) из соединения (VII) и соединения (VIII-a) или соединения (VIII-b).

[0475]

Альтернативно, соединение (XIII-b) можно получить, например, способом, показанным на следующей схеме 13.

Схема 13:

[0476]

[0477]

[На этой схеме символы имеют значения, определенные выше.]

Соединение (13-1) и соединение (13-2) или его соль подвергают взаимодействию с получением соединения (13-3). Это соединение подвергают взаимодействию с соединением (13-4a) или его реакционноспособным производным с получением соединения (13-5). Это соединение подвергают циклизации с получением соединения (XIII-b).

Альтернативно, соединение (13-3) можно получить путем галогенирования L^1b соединения (13-6).

Соединение (XIII-b) можно получить путем взаимодействия соединения (13-3) и соединения (13-4b) или соединения (13-4c).

[0478]

Стадия 13-1:

Соединение (13-3) можно получить таким же способом, как показано на схеме 1, стадия 1-4, путем взаимодействия соединения (13-1) и соединения (13-2) или его соли в растворителе в присутствии агента конденсации, в присутствии или в отсутствие активатора, в присутствии или в отсутствие основания.

[0479]

Стадия 13-2:

Соединение (13-5) можно получить таким же способом, как показано на схеме 2, стадия 2-1, путем взаимодействия соединения (13-3) и соединения (13-4a) или его реакционноспособного производного.

[0480]

Стадия 13-3:

Соединение (XIII-b) можно получить путем взаимодействия соединения (13-5) в растворителе в присутствии агента конденсации, в присутствии основания так же, как в способе получения соединения (I-d) из соединения (VI).

[0481]

Стадия 13-4:

Соединение (13-3) можно получить таким же способом, как показано на схеме 12, стадия 12-3, путем галогенирования, соответствующего группе E^1b соединения (13-3) и группе L^1b соединения (13-6).

[0482]

Стадия 13-5:

Соединение (XIII-b) можно получить путем взаимодействия соединения (13-3) с соединением (13-4b) или соединением (13-4c), так же, как в способе получения соединения (I-d) из соединения (VII) и соединения (VIII-a) или соединения (VIII-b).

[0483]

Из указанных выше соединений (XIII) по настоящему изобретению соединение, представленное формулой (XIII-c):

[0484]

[0485]

где R^2x представляет собой необязательно замещенный амино, необязательно замещенный алкокси или необязательно замещенную азот-содержащую неароматическую гетероциклическую группу, где связь кольца представляет собой атом азота, и другие символы имеют значения, определенные выше, можно получить, например, способом, показанным на следующей схеме 14.

Схема 14:

[0486]

[0487]

[На этой схеме L^4a представляет собой алкил, и другие символы имеют значения, определенные выше.]

Соединение (14-1) и соединение (14-2) подвергают взаимодействию с получением соединения (14-3). Это соединение преобразовывают с получением соединения (14-4). Это соединение подвергают взаимодействию с соединением (14-5) с получением соединения (14-6). Это соединение подвергают окислению с получением соединения (XIII-c).

Альтернативно, соединение (14-4) подвергают окислению с получением соединения (14-7). Это соединение подвергают взаимодействию с соединением (14-5) с получением соединения (XIII-c).

[0488]

Стадия 14-1:

Соединение (14-3) можно получить путем взаимодействия соединения (14-1) и соединения (14-2) в растворителе (например, алкиловом спирте, таком как этанол и подобные), в присутствии основания (например, амина, такого как DBU и подобные).

Количество соединения (14-2) для использования в этой реакции составляет 0,9-3,0 моль, предпочтительно 1,0-2,0 моль, на 1 моль соединения (14-1). Количество основания, которое можно использовать, составляет 1,0-5,0 моль, предпочтительно 1,0-3,0 моль, на 1 моль соединения (14-1). Эту реакцию можно осуществлять при 0-100°C, предпочтительно при 20-80°C.

[0489]

Стадия 14-2:

Соединение (14-4) можно получить путем взаимодействия соединения (14-3) в растворителе (например, в смешанном растворителе, состоящем из галогенированного углеводорода, такого как 1,2-дихлорэтан и подобные, и амида, такого как N,N-диметилформамид и подобные), в присутствии хлорирующего агента (например, оксалилхлорида, оксихлорида фосфора).

Количество хлорирующего агента для использования в этой реакции составляет 0,9-3,0 моль, предпочтительно 1,0-2,0 моль, на 1 моль соединения (14-3). Эту реакцию можно осуществлять при 0-100°C, предпочтительно при 20-80°C.

[0490

Стадия 14-3:

Соединение (14-6), где R^2x представляет собой необязательно замещенный амино или необязательно замещенную азот-содержащую неароматическую гетероциклическую группу, где связь кольца представляет собой атом азота, можно получить путем взаимодействия соединения (14-4) с соответствующим соединением (14-5) в растворителе (например, простом эфире, таком как тетрагидрофуран и подобные), в присутствии основания (например, триалкиламина, такого как N,N-диизопропилэтиламин и подобные).

Количество соединения (14-5) для использования в этой реакции составляет 1,0-10 моль, предпочтительно 1,2-3,0 моль, на 1 моль соединения (14-4). Количество основания, которое можно использовать, составляет 1,2-10 моль, предпочтительно 1,2-3,0 моль, на 1 моль соединения (14-4). Эту реакцию можно осуществлять при 0-100°C, предпочтительно при 20-60°C.

Соединение (14-6), где R^2x представляет собой необязательно замещенный алкокси, можно получить путем взаимодействия соединения (14-4) с соответствующим соединением (14-5) в растворителе (например, амиде, таком как N,N-диметилформамид и подобные), в присутствии основания (например, гидрида щелочного металла, такого как гидрид натрия и подобные).

Количество соединения (14-5) для использования в этой реакции составляет 0,9-5,0 моль, предпочтительно 1,2-2,0 моль, на 1 моль соединения (14-4). Количество основания, которое можно использовать, составляет 0,9-5,0 моль, предпочтительно 1,2-2,0 моль, на 1 моль соединения (14-4). Эту реакцию можно осуществлять при 0-100°C, предпочтительно при 2-60°C.

[0491]

Стадия 14-4:

Соединение (XIII-c) можно получить таким же способом, как показано на схеме 11, стадия 11-4, путем обработки соединения (14-6) окислителем.

[0492]

Стадия 14-5:

Соединение (14-7) можно получить таким же способом, как показано на схеме 11, стадия 11-4, путем обработки соединения (14-4) окислителем.

[0493]

Стадия 14-6:

Соединение (XIII-c) можно получить путем взаимодействия соединения (14-7) и соединения (14-5) таким же способом, как на стадии 14-3.

[0494]

Из указанных выше соединений (XIII) по настоящему изобретению, соединение, представленное формулой (XIII-d):

[0495]

[0496]

где R^2y представляет собой необязательно замещенный арил, и другие символы имеют значения, определенные выше, можно получить, например, способом, показанным на следующей схеме 15.

Схема 15:

[0497]

[0498]

[На этой схеме L^2b и L^2c каждый представляет собой атом водорода, или L^2b и L^2c связаны друг с другом с образованием алкилена, и другие символы имеют значения, определенные выше.]

Соединение (15-1) и соединение (15-2) подвергают взаимодействию с получением соединения (15-3). Это соединение подвергают окислению с получением соединения (XIII-d).

[0499]

Стадия 15-1:

Соединение (15-3) можно получить путем взаимодействия соединения (15-1) и соединения (15-2) в растворителе в присутствии соединения палладия и основания, в присутствии или в отсутствие лиганда.

Примеры соединения палладия включают трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), ацетат палладия(II), хлорид палладия(II), бис(трифенилфосфин)дихлорпалладий (II), [1,1ʹ-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(II), дихлорбис(трициклогексилфосфин)палладий(II). Примеры основания включают карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и подобные; фосфат щелочного металла, такой как трехзамещенный фосфат натрия, динатрий гидрофосфат, трехзамещенный фосфат калия и подобные; фторид щелочного металла, такой как фторид калия, фторид цезия и подобные. Примеры лиганда включают фосфиновый лиганд, такой как трифенилфосфин, 2-ди-трет-бутилфосфино-2ʹ,4ʹ,6ʹ-триизопропилбифенил, 2-дициклогексил-фосфино-2ʹ,6ʹ-диметоксибифенил, 2-ди-трет-бутилфосфино-3,4,5,6-тетраметил-2ʹ,4ʹ,6ʹ-триизопропил-1,1ʹ-бифенил и подобные. Растворитель может представлять собой любой растворитель, при условии, что он не влияет на реакцию, и его примеры включают простой эфир, такой как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан и подобные; спирт, такой как трет-бутанол и подобные; ароматический углеводород, такой как толуол, ксилол и подобные; воду или состоящий из них смешанный растворитель.

Количество соединения (15-2) для использования в этой реакции составляет 0,9-5,0 моль, предпочтительно 1,2-2,0 моль, на 1 моль соединения (15-1). Количество палладиевого соединения, которое можно использовать, составляет 0,001-1,0 моль, предпочтительно 0,01-0,1 моль, на 1 моль соединения (15-1). Количество основания, которое можно использовать, составляет 0,9-5,0 моль, предпочтительно 1,0-3,0 моль, на 1 моль соединения (15-1). Количество лиганда, которое можно использовать, составляет 0,001-1,0 моль, предпочтительно 0,01-0,1 моль, на 1 моль соединения (15-1). Эту реакцию можно осуществлять при 20-150°C, предпочтительно при 50-100°C.

[0500]

Стадия 15-2:

Соединение (XIII-d) можно получить таким же способом, как показано на схеме 11, стадия 11-4, путем обработки соединения (15-3) окислителем.

[0501]

Из указанных выше соединений (XIII) по настоящему изобретению соединение, представленное формулой (XIII-e):

[0502]

[0503]

где символы имеют значения, определенные выше, можно получить, например, способом, показанным на следующей схеме 16.

Схема 16:

[0504]

[0505]

[На этой схеме L^1c представляет собой атом галогена, L^2d представляет собой алкил, L^4b представляет собой алкил, L^4c представляет собой алкил, L^5a представляет собой алкил, L^6a представляет собой щелочной металл, L^7a представляет собой алкил или алкоксифенилалкил, L^8a представляет собой удаляемую группу, и другие символы имеют значения, определенные выше.]

Соединение (16-1) и соединение (16-2) подвергают взаимодействию и затем осуществляют взаимодействие соединения (16-3) с получением соединения (16-4). Это соединение восстанавливают с получением соединения (16-5). Это соединение подвергают галогенированию с получением соединения (16-6). Это соединение подвергают взаимодействию с соединением (16-7) с получением соединения (16-8). Это соединение подвергают взаимодействию с соединением (16-9) с получением соединения (16-10). Это соединение подвергают окислению с получением соединения (XIII-e).

[0506]

Стадия 16-1:

Соединение (16-4) можно получить путем взаимодействия соединения (16-1) и соединения (16-2) без растворителя и затем взаимодействия полученного соединения с соединением (16-3) в растворителе (например, алкиловом спирте, таком как этанол и подобные), в присутствии основания (например, триалкиламина, такого как триэтиламин и подобные).

Количество соединения (16-2) для использования в этой реакции составляет 1,0-5,0 моль, предпочтительно 1,2-3,0 моль, на 1 моль соединения (16-1). Количество соединения (16-3), которое можно использовать, составляет 1,0-3,0 моль, предпочтительно 1,2-2,0 моль, на 1 моль соединения (16-1). Количество основания, которое можно использовать, составляет 1,0-5,0 моль, предпочтительно 1,2-3,0 моль, на 1 моль соединения (16-1). Эту реакцию можно осуществлять при 20-150°C, предпочтительно при 40-100°C.

[0507]

Стадия 16-2:

Соединение (16-5) можно получить путем взаимодействия соединения (16-4) в растворителе (например, в смешанном растворителе, состоящем из алкилового спирта, такого как метанол и подобные, и галогенированного углеводорода, такого как хлороформ и подобные), в присутствии палладия на углероде, в атмосфере водорода.

Количество палладия на углероде для использования в этой реакции составляет 0,001-1,0 моль, предпочтительно 0,01-0,5 моль, на 1 моль соединения (16-4). Эту реакцию можно осуществлять при 0-80°C, предпочтительно при 20-60°C.

[0508]

Стадия 16-3:

Соединение (16-6) можно получить путем обработки соединения (16-5) галогенирующим агентом (например, N-галогеносукцинимидом), соответственно до L^1c, в растворителе (например, амиде, таком как N,N-диметилформамид и подобные).

Количество галогенирующего агента для использования в этой реакции составляет 0,9-3,0 моль, предпочтительно 1,0-2,0 моль, на 1 моль соединения (16-5). Эту реакцию можно осуществлять при температуре от -20 до 100°C, предпочтительно от 0 до 60°C.

[0509]

Стадия 16-4:

Соединение (16-8) можно получить путем взаимодействия соединения (16-6) и соединения (16-7) в растворителе (например, амиде, таком как N,N-диметилформамид и подобные).

Количество соединения (16-7) для использования в этой реакции составляет 1,0-3,0 моль, предпочтительно 1,2-2,0 моль, на 1 моль соединения (16-6). Эту реакцию можно осуществлять при 80-200°C, предпочтительно при 100-150°C.

[0510]

Стадия 16-5:

Соединение (16-10) можно получить путем взаимодействия соединения (16-8) с соединением (16-9), содержащим группу L^7a, соответствующую L^1a, в растворителе в присутствии основания.

Примеры удаляемой группы для L^8a включают атом галогена. Примеры основания включают карбонат щелочного металла, такой как гидрокарбонат натрия, карбонат натрия и подобные. Растворитель может представлять собой любой растворитель, при условии, что он не влияет на реакцию, и его примеры включают амид, такой как N,N-диметилформамид и подобные.

Количество алкилирующего агента или алкоксифенилалкилирующего агента для использования в этой реакции составляет 0,9-3,0 моль, предпочтительно 1,0-2,0 моль, на 1 моль соединения (16-8). Количество основания, которое можно использовать, составляет 0,9-3,0 моль, предпочтительно 1,0-2,0 моль, на 1 моль соединения (16-8). Эту реакцию можно осуществлять при температуре от -20 до 60°C, предпочтительно от 0 до 30°C.

[0511]

Стадия 16-6:

Соединение (XIII-e) можно получить таким же способом, как показано на схеме 11, стадия 11-4, путем обработки соединения (16-9) окислителем.

[0512]

Из указанных выше соединений (XIII) по настоящему изобретению соединение, представленное формулой (XIII-f):

[0513]

[0514]

где символы имеют значения, определенные выше, можно получить, например, способом, показанным на следующей схеме 17.

Схема 17:

[0515]

[0516]

[На этой схеме L^4d представляет собой алкил, и другие символы имеют значения, определенные выше.]

Соединение (17-1) и соединение (17-2) подвергают взаимодействию с получением соединения (17-3). Это соединение подвергают взаимодействию с соединением (17-4) с получением соединения (17-5). Это соединение гидролизуют с получением соединения (17-6). Это соединение подвергают взаимодействию с соединением (17-7) с получением соединения (17-8). Это соединение подвергают галогенированию с получением соединения (XIII-f).

[0517]

Стадия 17-1:

Соединение (17-3) можно получить путем взаимодействия соединения (17-1) и соединения (17-2) в растворителе в присутствии основания.

Примеры основания включают алкоксид щелочного металла, который соответствует L^4d, такой как алкоксид натрия и подобные. Растворитель может представлять собой любой растворитель, при условии, что он не влияет на реакцию, и его примеры включают алкиловый спирт, соответствующий L^4d.

Количество соединения (17-2) для использования в этой реакции составляет 0,9-2,0 моль, предпочтительно 1,1-1,6 моль, на 1 моль соединения (17-1). Количество основания, которое можно использовать, составляет 0,9-2,0 моль, предпочтительно 1,1-1,6 моль, на 1 моль соединения (17-1). Эту реакцию можно осуществлять при 0-120°C, предпочтительно при 20-80°C.

[0518]

Стадия 17-2:

Соединение (17-5) можно получить путем взаимодействия соединения (17-3) и соединения (17-4) в растворителе (например, в галогенированном углеводороде, таком как тетрахлорид углерода и подобные, в алкиловом спирте, соответствующем L^4d), в присутствии сульфурилхлорида.

Количество соединения (17-4) для использования в этой реакции составляет 0,9-2,0 моль, предпочтительно 1,0-1,5 моль, на 1 моль соединения (17-3). Количество сульфурилхлорида, которое можно использовать, составляет 0,9-2,0 моль, предпочтительно 1,0-1,5 моль, на 1 моль соединения (17-3). Эту реакцию можно осуществлять при 0-80°C, предпочтительно при 20-60°C.

[0519]

Стадия 17-3:

Соединение (17-6) можно получить таким же способом, как показано на схеме 1, стадия 1-3, с осуществлением гидролиза традиционным способом.

[0520]

Стадия 17-4:

Соединение (17-8) можно получить путем взаимодействия соединения (17-6) и соединения (17-7) в растворителе (например, в смешанном растворителе, состоящем из ароматического углеводорода, такого как толуол и подобные, и амида, такого как N-метилпирролидон и подобные).

Количество соединения (17-7) для использования в этой реакции составляет 0,9-3,0 моль, предпочтительно 1,0-2,0 моль, на 1 моль соединения (17-6). Эту реакцию можно осуществлять при 80-200°C, предпочтительно при 100-150°C.

[0521]

Стадия 17-5:

Соединение (XIII-f) можно получить таким же способом, как показано на схеме 12, стадия 12-3, путем взаимодействия соединения (17-8) в растворителе в присутствии галогенида меди(I), который соответствует E^1b, и алкилового эфира азотистой кислоты.

[0522]

Из указанных выше соединений (XIII) по настоящему изобретению соединение, представленное формулой (XIII-g):

[0523]

[0524]

где символы имеют значения, определенные выше, можно получить, например, способом, показанным на следующей схеме 18.

Схема 18:

[0525]

[0526]

[На этой схеме L^4f представляет собой алкил, и другие символы имеют значения, определенные выше.]

Соединение (18-1) и соединение (18-2) подвергают взаимодействию с получением соединения (XIII-g).

[0527]

Стадия 18-1:

Соединение (XIII-g) можно получить путем взаимодействия соединения (18-1) и соединения (18-2) в присутствии полифосфорной кислоты.

Количество соединения (18-2) для использования в этой реакции составляет 0,9-3,0 моль, предпочтительно 1,0-2,0 моль, на 1 моль соединения (18-1). Эту реакцию можно осуществлять при 60-200°C, предпочтительно при 80-120°C.

[0528]

Из указанных выше соединений (XIII) по настоящему изобретению соединение, представленное формулой (XIII-h):

[0529]

[0530]

где символы имеют значения, определенные выше, можно получить, например, способом, показанным на следующей схеме 19.

Схема 19:

[0531]

[0532]

[На этой схеме символы имеют значения, определенные выше.]

Соединение (19-1) и соединение (19-2) подвергают взаимодействию с получением соединения (19-3). Это соединение подвергают окислению с получением соединения (XIII-h).

[0533]

Стадия 19-1:

Соединение (19-3) можно получить путем взаимодействия соединения (19-1) и соединения (19-2) в растворителе (например, простом эфире, таком как тетрагидрофуран и подобные) и затем взаимодействия полученного соединения в присутствии фосфорной кислоты.

Количество соединения (19-2) для использования в этой реакции составляет 0,9-2,0 моль, предпочтительно 1,0-1,5 моль, на 1 моль соединения (19-1). Эту реакцию можно осуществлять при 0-200°C, предпочтительно при 20-120°C.

[0534]

Стадия 19-2:

Соединение (XIII-h) можно получить таким же способом, как показано на схеме 11, стадия 11-4, путем обработки соединения (19-3) окислителем.

[0535]

Из указанных выше соединений (XIV) по настоящему изобретению соединение, представленное формулой (XIV-a):

[0536]

[0537]

где символы имеют значения, определенные выше, можно получить, например, способом, показанным на следующей схеме 20.

Схема 20:

[0538]

[0539]

[На этой схеме L^5b представляет собой алкилоксикарбонил или аралкилоксикарбонил, и другие символы имеют значения, определенные выше.]

Соединение (20-1) и соединение (XVII) подвергают взаимодействию с получением соединения (20-2). Группу L^5b, содержащуюся в этом соединении, удаляют с получением соединения (XIV-a).

[0540]

Стадия 20-1:

Соединение (20-2) можно получить таким же способом, как показано на схеме 1, стадия 1-4, путем взаимодействия соединения (20-1) и соединения (XVII).

[0541]

Стадия 20-2:

Соединение (XIV-a) можно получить путем удаления группы L^5b соединения (20-2) традиционным способом, таким как обработка кислотой, гидрирование и подобные, в соответствии с типом группы L^5b.

[0542]

Указанное выше соединение (XVIII) в настоящем изобретении можно получить, например, способом, показанным на следующей схеме 21.

Схема 21:

[0543]

[0544]

[На этой схеме L^5c представляет собой алкилоксикарбонил или аралкилоксикарбонил, и другие символы имеют значения, определенные выше.]

Соединение (21-1) и соединение (21-2) подвергают взаимодействию с получением соединения (21-3). Это соединение восстанавливают с получением соединения (21-4). Группу L^5c, содержащуюся в этом соединении, удаляют с получением соединения (XVIII).

[0545]

Стадия 21-1:

Соединение (21-3) можно получить путем взаимодействия соединения (21-1) и соединения (21-2) в растворителе (например, амиде, таком как N,N-диметилформамид и подобные), в присутствии основания (например, карбоната щелочного металла, такого как карбонат калия и подобные), в присутствии иодида калия.

Количество соединения (21-2) для использования в этой реакции составляет 0,9-2,0 моль, предпочтительно 1,0-1,5 моль, на 1 моль соединения (21-1). Количество основания, которое можно использовать, составляет 0,9-2,0 моль, предпочтительно 1,0-1,5 моль, на 1 моль соединения (21-1). Количество иодида калия, которое можно использовать, составляет 0,9-2,0 моль, предпочтительно 1,0-1,5 моль, на 1 моль соединения (21-1). Эту реакцию можно осуществлять при 0-80°C, предпочтительно при 20-60°C.

[0546]

Стадия 21-2:

Соединение (21-4) можно получить путем взаимодействия соединения (21-3) в растворителе (например, алкиловом спирте, таком как метанол и подобные), в присутствии гидрирующего агента (например, боргидридного соединения, такого как борогидрид натрия и подобные).

Количество гидрирующего агента для использования в этой реакции составляет 0,9-2,0 моль, предпочтительно 1,0-1,5 моль, на 1 моль соединения (21-3). Эту реакцию можно осуществлять при 20-150°C, предпочтительно при 50-100°C.

[0547]

Стадия 21-3:

Соединение (XVIII) можно получить путем удаления группы L^5c соединения (21-4) традиционным способом, таким как обработка кислотой, гидрирование и подобные, в соответствии с типом группы L^5c.

[0548]

Из указанных выше соединений (XX) по настоящему изобретению соединение, представленное формулой (XX-a):

[0549]

[0550]

где символы имеют значения, определенные выше, можно получить, например, способом, показанным на следующей схеме 22.

Схема 22:

[0551]

[0552]

[На этой схеме L^8b представляет собой удаляемую группу, и другие символы имеют значения, определенные выше.]

Соединение (22-1) подвергают циклизации с получением соединения (22-2). Это соединение подвергают взаимодействию с соединением (22-3) с получением соединения (22-4). Это соединение подвергают окислению с получением соединения (22-5). Это соединение подвергают взаимодействию с соединением (XIV) с получением соединения (XX-a).

[0553]

Стадия 22-1:

Соединение (22-2) можно получить путем взаимодействия соединения (22-1) в растворителе в присутствии агента конденсации, в присутствии основания так же, как в способе получения соединения (I-d) из соединения (VI).

[0554]

Стадия 22-2:

Соединение (22-4) можно получить путем взаимодействия соединения (22-2) и соединения (22-3) традиционным способом в соответствии с типом группы E⁵.

Примеры удаляемой группы для L^8b включают атом галогена.

[0555]

Стадия 22-3:

Соединение (22-5) можно получить таким же способом, как показано на схеме 11, стадия 11-4, путем обработки соединения (22-4) окислителем.

[0556]

Стадия 22-4:

Соединение (XX-a) можно получить путем взаимодействия соединения (22-5) и соединения (XIV) так же, как в способе получения соединения (I-g) из соединения (XIII) и соединения (XIV).

[0557]

Из указанных выше соединений (XX) по настоящему изобретению соединение, представленное формулой (XX-b):

[0558]

[0559]

где символы имеют значения, определенные выше, можно получить, например, способом, показанным на следующей схеме 23.

Схема 23:

[0560]

[0561]

[На этой схеме L^1d представляет собой атом галогена, L^2e представляет собой алкил, L^4h представляет собой алкил, L^6b представляет собой щелочной металл, и другие символы имеют значения, определенные выше.]

Соединение (23-1) подвергают галогенированию с получением соединения (23-2). Это соединение подвергают взаимодействию с соединением (23-3) с получением соединения (23-4). Группу L^2e, содержащуюся в этом соединении, удаляют с получением соединения (23-5). Это соединение подвергают взаимодействию с соединением (23-6) с получением соединения (23-7). Это соединение подвергают окислению с получением соединения (23-8). Это соединение подвергают взаимодействию с соединением (23-9) с получением соединения (23-10). Это соединение подвергают взаимодействию с соединением (XIV) с получением соединения (XX-b).

[0562]

Стадия 23-1:

Соединение (23-2) можно получить таким же способом, как показано на схеме 12, стадия 12-3, путем обработки соединения (23-1) галогенирующим агентом в растворителе.

[0563]

Стадия 23-2:

Соединение (23-4) можно получить таким же способом, как показано на схеме 16, стадия 16-4, путем взаимодействия соединения (23-2) и соединения (23-3) в растворителе.

[0564]

Стадия 23-3:

Соединение (23-5) можно получить путем удаления защитной группы соединения (23-4) традиционным способом в соответствии с типом группы L^2e.

[0565]

Стадия 23-4:

Соединение (23-7) можно получить таким же способом, как показано на схеме 16, стадия 16-5, путем взаимодействия соединения (23-5) и соединения (23-6).

[0566]

Стадия 23-5:

Соединение (23-8) можно получить таким же способом, как показано на схеме 11, стадия 11-4, путем обработки соединения (23-7) окислителем.

[0567]

Стадия 23-6:

Соединение (23-10) можно получить путем взаимодействия соединения (23-8) и соединения (23-9) традиционным способом в соответствии с типом группы E⁵.

[0568]

Стадия 23-7:

Соединение (XX-b) можно получить путем взаимодействия соединения (23-10) и соединения (XIV) так же, как в способе получения соединения (I-g) из соединения (XIII) и соединения (XIV).

[0569]

Указанное выше соединение (XXI) в настоящем изобретении можно получить, например, способом, показанным на следующей схеме 24.

Схема 24:

[0570]

[0571]

[На этой схеме символы имеют значения, определенные выше.]

Соединение (24-1) и соединение (XIV) подвергают взаимодействию с получением соединения (24-2). Это соединение подвергают взаимодействию с соединением (24-3) или его реакционноспособным производным с получением соединения (XXI).

[0572]

Стадия 24-1:

Соединение (24-2) можно получить путем взаимодействия соединения (24-1) и соединения (XIV) так же, как в способе получения соединения (I-g) из соединения (XIII) и соединения (XIV).

[0573]

Стадия 24-2:

Соединение (XXI) можно получить таким же способом, как показано на схеме 2, стадия 2-1, путем взаимодействия соединения (24-2) и соединения (24-3) или его реакционноспособного производного.

[0574]

Из указанных выше соединений (XXII) по настоящему изобретению соединение, представленное формулой (XXII-a):

[0575]

[0576]

где символы имеют значения, определенные выше, можно получить, например, способом, показанным на следующей схеме 25.

Схема 25:

[0577]

[0578]

[На этой схеме L^8c представляет собой удаляемую группу, и другие символы имеют значения, определенные выше.]

Соединение (25-1) и соединение (25-2) подвергают взаимодействию с получением соединения (25-3). Это соединение подвергают взаимодействию с соединением (25-4) с получением соединения (25-5). Это соединение подвергают взаимодействию с соединением (25-6) с получением соединения (25-7). Это соединение подвергают окислению с получением соединения (25-8). Это соединение подвергают взаимодействию с соединением (XV-b) с получением соединения (XXII-a).

[0579]

Стадия 25-1:

Соединение (25-3) можно получить таким же способом, как показано на схеме 16, стадия 16-4, путем взаимодействия соединения (25-1) и соединения (25-2) в растворителе.

[0580]

Стадия 25-2:

Соединение (25-5) можно получить таким же способом, как показано на схеме 16, стадия 16-5, путем взаимодействия соединения (25-3) и соединения (25-4).

[0581]

Стадия 25-3:

Соединение (25-7) можно получить путем взаимодействия соединения (25-5) и соединения (25-6) традиционным способом в соответствии с типом группы R¹.

Примеры удаляемой группы для L^8c включают атом галогена.

[0582]

Стадия 25-4:

Соединение (25-8) можно получить таким же способом, как показано на схеме 11, стадия 11-4, путем обработки соединения (25-7) окислителем.

[0583]

Стадия 25-5:

Соединение (XXII-a) можно получить путем взаимодействия соединения (25-8) и соединения (XV-b) так же, как в способе получения соединения (I-g) из соединения (XIII) и соединения (XIV).

Другие исходные соединения описанных выше способов получения ([Получение соединения (I)] и [Получение промежуточного соединения]) являются коммерчески доступными или могут быть легко получены способом, хорошо известным среднему специалисту в данной области.

Примеры

[0584]

Настоящее изобретение объясняется более подробно ниже путем ссылки на Примеры и т.п., которые не следует рассматривать как ограничивающие. Необходимо отметить, что %, указанный в следующих далее Примерах и т.п., означает массовый % (% масс.), если специально не указано иное, и отношение растворителей в колоночной хроматографии означает объемное отношение.

[0585]

Пример 1:

бензиловый эфир (R)-2-[6-метил-5-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0586]

[0587]

К раствору (50,0 мл) соединения (1,68 г), полученного в Ссылочном примере 10, в 1,2-дихлорэтане добавляли хлортриметилсилан (2,30 мл) и триэтиламин (7,50 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли воду и 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=50/50-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (1,45 г).

MS (ESI) m/z; 453 [M+H]⁺

[0588]

Пример 2:

бензиловый эфир (R)-2-[6-метил-5-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0589]

[0590]

Соединение (760 мг), полученное в Ссылочном примере 11, обрабатывали способом, подобным способу Примера 1, с получением указанного в заголовке соединения (700 мг).

MS (ESI) m/z; 453 [M+H]⁺

[0591]

Пример 3:

бензиловый эфир (R)-2-[6-метил-5-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0592]

[0593]

Соединение (1800 мг), полученное в Ссылочном примере 12 обрабатывали способом, подобным способу Примера 1, с получением указанного в заголовке соединения (1300 мг).

MS (ESI) m/z; 453 [M+H]⁺

[0594]

Пример 4:

бензиловый эфир (R)-2-(5-хлорметил-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0595]

[0596]

Соединение (775 мг), полученное в Ссылочном примере 13, обрабатывали способом, подобным способу Примера 1, с получением указанного в заголовке соединения (626 мг).

MS (ESI) m/z; 419 [M+H]⁺

[0597]

Пример 5:

бензиловый эфир (R)-2-[6-метил-7-оксо-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0598]

[0599]

Соединение (1960 мг), полученное в Ссылочном примере 15, обрабатывали способом, подобным способу Примера 1, с получением указанного в заголовке соединения (1600 мг).

MS (ESI) m/z; 455 [M+H]⁺

[0600]

Пример 6:

бензиловый эфир (R)-2-[7-оксо-6-(пропан-2-ил)-5-трифторметил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0601]

[0602]

К раствору (60 мл) соединения (2,45 г), полученного в Ссылочном примере 8, в метиленхлориде добавляли по каплям трифторуксусный ангидрид (6,7 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли по каплям пиридин (2,50 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли по каплям 1,2-дихлорэтан (10 мл), трифторуксусный ангидрид (13,4 г) и пиридин (5,00 г) и реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в этилацетате и раствор промывали при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=80/20-60/40) с получением указанного в заголовке соединения (2,46 г).

MS (ESI) m/z; 467 [M+H]⁺

[0603]

Пример 7:

бензиловый эфир (R)-2-(5-этил-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0604]

[0605]

Смесь соединения (3,00 г), полученного в Ссылочном примере 7, уксусного ангидрида (8,5 г) и триметилортопропионата (11,2 г) перемешивали с нагреванием при 120°C в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=100/0-60/40) с получением указанного в заголовке соединения (0,47 г).

MS (ESI) m/z; 399 [M+H]⁺

[0606]

Пример 8:

бензиловый эфир (R)-2-{6-метил-5-[(морфолин-4-ил)метил]-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0607]

[0608]

К раствору (3,0 мл) соединения (259 мг), полученного в Примере 4, в ацетонитриле добавляли карбонат калия (171 мг) и морфолин (80,6 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=100/0-95/5) с получением указанного в заголовке соединения (285 мг).

MS (ESI) m/z; 470 [M+H]⁺

[0609]

Пример 9:

(R)-N-бензил-2-(5-этил-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-1-карбоксамид

[0610]

[0611]

К раствору (9 мл) соединения (300 мг), полученного в Ссылочном примере 21, и N,N-диизопропилэтиламина (0,24 мл) в метиленхлориде добавляли по каплям бензилизоцианат (0,15 мл) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли 0,5 моль/л хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=90/10-20/80) с получением указанного в заголовке соединения (483 мг).

MS (ESI) m/z; 398 [M+H]⁺

[0612]

Пример 10:

(R)-N-(2-хлорбензил)-2-(5-этил-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-1-карбоксамид

[0613]

[0614]

Соединение (150 мг), полученное в Ссылочном примере 21, обрабатывали способом, подобным способу Примера 9, с получением указанного в заголовке соединения (210 мг).

MS (ESI) m/z; 432 [M+H]⁺

[0615]

Пример 11:

(R)-N-(2-хлорбензил)-2-[7-оксо-6-(пропан-2-ил)-5-трифторметил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоксамид

[0616]

[0617]

Соединение (150 мг), полученное в Ссылочном примере 20, обрабатывали способом, подобным способу Примера 9, с получением указанного в заголовке соединения (120 мг).

MS (ESI) m/z; 500 [M+H]⁺

[0618]

Пример 12:

(R)-2-(5-этил-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)-N-(1-фенилциклопропил)пирролидин-1-карбоксамид

[0619]

[0620]

К раствору (60 мл) 1-фенилциклопропиламина (2,00 г) в хлороформе добавляли триэтиламин (4,11 мл) и 4-метоксифенилхлороформиат (1,92 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток промывали диэтиловым эфиром, фильтровали и сушили с получением 4-метоксифенилового эфира (1-фенилциклопропил)-карбаминовой кислоты (2,59 г). К раствору (6,0 мл) соединения (80 мг), полученного в Ссылочном примере 21, и DBU (0,32 мл) в ацетонитриле добавляли 4-метоксифениловый эфир (1-фенилциклопропил)-карбаминовой кислоты (595 мг) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 85°C в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли 0,5 моль/л хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=100/0-95/5) с получением указанного в заголовке соединения (65 мг).

MS (ESI) m/z; 424 [M+H]⁺

[0621]

Пример 13:

(R)-5-этил-2-{1-[((R)-индан-1-ил)аминокарбонил]пирролидин-2-ил}-6-метил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[0622]

[0623]

Соединение (80 мг), полученное в Ссылочном примере 21, обрабатывали способом, подобным способу Примера 12, с получением указанного в заголовке соединения (100 мг).

MS (ESI) m/z; 424 [M+H]⁺

[0624]

Пример 14:

(R)-2-{1-[2-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)ацетил]пирролидин-2-ил}-5-этил-6-метил-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[0625]

[0626]

К раствору (7,5 мл) соединения (200 мг), полученного в Ссылочном примере 21, и N,N-диизопропилэтиламина (0,16 мл) в метиленхлориде добавляли по каплям хлорацетилхлорид (65 мкл) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли 0,5 моль/л хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. К раствору (7,5 мл) остатка в ацетонитриле добавляли иодид калия (150 мг), карбонат калия (205 мг) и 1,2,3,4-тетрагидрохинолин (145 мкл) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 80°C в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=90/10-20/80) с получением указанного в заголовке соединения (330 мг).

MS (ESI) m/z; 438 [M+H]⁺

[0627]

Пример 15:

(R)-2-(5-этил-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)-N-(1-метил-1-фенилэтил)пирролидин-1-карбоксамид

[0628]

[0629]

К раствору (15 мл) трифосгена (110 мг) в метиленхлориде добавляли пиридин (0,1 мл) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 минут. Добавляли соединение (150 мг), полученное в Ссылочном примере 21, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, добавляли метиленхлорид (10 мл), 4-диметиламинопиридин (370 мг) и 2-фенилпропан-2-амин (390 мг) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 0,5 моль/л хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=60/40-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (30 мг).

MS (ESI) m/z; 426 [M+H]⁺

[0630]

Пример 16:

(R)-5-этил-2-{1-[((R)-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-ил)аминокарбонил]пирролидин-2-ил}-6-метил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[0631]

[0632]

Соединение (150 мг), полученное в Ссылочном примере 21, обрабатывали способом, подобным способу Примера 15, с получением указанного в заголовке соединения (67 мг).

MS (ESI) m/z; 438 [M+H]⁺

[0633]

Пример 17:

(R)-2-(5-этил-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)-N-((R)-1-фенилэтил)пирролидин-1-карбоксамид

[0634]

[0635]

Соединение (150 мг), полученное в Ссылочном примере 21, обрабатывали способом, подобным способу Примера 15, с получением указанного в заголовке соединения (120 мг).

MS (ESI) m/z; 412 [M+H]⁺

[0636]

Пример 18:

(R)-2-(7-оксо-6-(пропан-2-ил)-5-трифторметил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)-N-(1-фенилциклопропил)пирролидин-1-карбоксамид

[0637]

[0638]

Соединение (150 мг), полученное в Ссылочном примере 20, обрабатывали способом, подобным способу Примера 15, с получением указанного в заголовке соединения (41 мг).

MS (ESI) m/z; 492 [M+H]⁺

[0639]

Пример 19:

фениловый эфир (R)-2-[6-метил-5-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0640]

[0641]

К раствору (5,0 мл) соединения (80 мг), полученного в Ссылочном примере 16, в метиленхлориде добавляли N,N-диизопропилэтиламин (55 мкл) и фенилхлороформиат (40 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-20/80) с получением указанного в заголовке соединения (50 мг).

MS (ESI) m/z; 439 [M+H]⁺

[0642]

Пример 20:

4-метилфениловый эфир (R)-2-[6-метил-5-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0643]

[0644]

Соединение (50 мг), полученное в Ссылочном примере 16, обрабатывали способом, подобным способу Примера 19, с получением указанного в заголовке соединения (68 мг).

MS (ESI) m/z; 453 [M+H]⁺

[0645]

Пример 21:

4-метоксифениловый эфир (R)-2-[6-метил-5-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0646]

[0647]

Соединение (30 мг), полученное в Ссылочном примере 16, обрабатывали способом, подобным способу Примера 19, с получением указанного в заголовке соединения (27 мг).

MS (ESI) m/z; 469 [M+H]⁺

[0648]

Пример 22:

6-метил-5-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-2-[(R)-1-(фенилацетил)пирролидин-2-ил]-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[0649]

[0650]

Соединение (70 мг), полученное в Ссылочном примере 16, обрабатывали способом, подобным способу Примера 19, с получением указанного в заголовке соединения (90 мг).

MS (ESI) m/z; 437 [M+H]⁺

[0651]

Пример 23:

6-метил-5-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-2-[(R)-1-(3-метилфенилацетил)пирролидин-2-ил]-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[0652]

[0653]

Соединение (70 мг), полученное в Ссылочном примере 16, обрабатывали способом, подобным способу Примера 19, с получением указанного в заголовке соединения (90 мг).

MS (ESI) m/z; 451 [M+H]⁺

[0654]

Пример 24:

фениловый эфир (R)-2-[6-метил-5-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0655]

[0656]

Соединение (330 мг), полученное в Ссылочном примере 17, обрабатывали способом, подобным способу Примера 19, с получением указанного в заголовке соединения (440 мг).

MS (ESI) m/z; 439 [M+H]⁺

[0657]

Пример 25:

фениловый эфир (R)-2-[6-метил-5-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0658]

[0659]

Соединение (100 мг), полученное в Ссылочном примере 18, обрабатывали способом, подобным способу Примера 19, с получением указанного в заголовке соединения (130 мг).

MS (ESI) m/z; 439 [M+H]⁺

[0660]

Пример 26:

6-метил-5-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2-[(R)-1-(фенилацетил)пирролидин-2-ил]-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[0661]

[0662]

Соединение (100 мг), полученное в Ссылочном примере 18, обрабатывали способом, подобным способу Примера 19, с получением указанного в заголовке соединения (130 мг).

MS (ESI) m/z; 437 [M+H]⁺

[0663]

Пример 27:

фениловый эфир (R)-2-[6-метил-7-оксо-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0664]

[0665]

Соединение (200 мг), полученное в Ссылочном примере 19, обрабатывали способом, подобным способу Примера 19, с получением указанного в заголовке соединения (270 мг).

MS (ESI) m/z; 441 [M+H]⁺

[0666]

Пример 28:

фениловый эфир (R)-2-(5-этил-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0667]

[0668]

Соединение (64 мг), полученное в Ссылочном примере 21, обрабатывали способом, подобным способу Примера 19, с получением указанного в заголовке соединения (69 мг).

MS (ESI) m/z; 385 [M+H]⁺

[0669]

Пример 29:

5-этил-6-метил-2-[(R)-1-(фенилацетил)пирролидин-2-ил]-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[0670]

[0671]

Соединение (100 мг), полученное в Ссылочном примере 21, обрабатывали способом, подобным способу Примера 19, с получением указанного в заголовке соединения (53 мг).

MS (ESI) m/z; 383 [M+H]⁺

[0672]

Пример 30:

2-[(R)-1-(фенилацетил)пирролидин-2-ил]-6-(пропан-2-ил)-5-трифторметил-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[0673]

[0674]

Соединение (210 мг), полученное в Ссылочном примере 20, обрабатывали способом, подобным способу Примера 19, с получением указанного в заголовке соединения (85 мг).

MS (ESI) m/z; 451 [M+H]⁺

[0675]

Пример 31:

фениловый эфир (R)-2-{6-метил-5-[(морфолин-4-ил)метил]-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0676]

[0677]

Соединение (43 мг), полученное в Ссылочном примере 22, обрабатывали способом, подобным способу Примера 19, с получением указанного в заголовке соединения (28 мг).

MS (ESI) m/z; 456 [M+H]⁺

[0678]

Пример 32:

фениловый эфир (R)-2-[5-метил-7-оксо-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0679]

[0680]

Соединение (60 мг), полученное в Ссылочном примере 23, обрабатывали способом, подобным способу Примера 19, с получением указанного в заголовке соединения (14 мг).

MS (ESI) m/z; 441 [M+H]⁺

[0681]

Пример 33:

3-метилфениловый эфир (R)-2-[6-метил-5-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0682]

[0683]

К раствору (2,0 мл) трифосгена (38 мг) в толуоле добавляли 3-крезол (35 мг) и пиридин (33 мкл) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, добавляли метиленхлорид (5,0 мл), триэтиламин (100 мкл) и соединение (50 мг), полученное в Ссылочном примере 16, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (50 мг).

MS (ESI) m/z; 453 [M+H]⁺

[0684]

Пример 34:

2-метилфениловый эфир (R)-2-[6-метил-5-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0685]

[0686]

Соединение (70 мг), полученное в Ссылочном примере 16, обрабатывали способом, подобным способу Примера 33, с получением указанного в заголовке соединения (66 мг).

MS (ESI) m/z; 453 [M+H]⁺

[0687]

Пример 35:

3-метоксифениловый эфир (R)-2-[6-метил-5-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0688]

[0689]

Соединение (50 мг), полученное в Ссылочном примере 16, обрабатывали способом, подобным способу Примера 33, с получением указанного в заголовке соединения (50 мг).

MS (ESI) m/z; 469 [M+H]⁺

[0690]

Пример 36:

3-метилфениловый эфир (R)-2-[6-метил-7-оксо-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0691]

[0692]

Соединение (100 мг), полученное в Ссылочном примере 19, обрабатывали способом, подобным способу Примера 33, с получением указанного в заголовке соединения (130 мг).

MS (ESI) m/z; 455 [M+H]⁺

[0693]

Пример 37:

3-метоксифениловый эфир (R)-2-[6-метил-7-оксо-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0694]

[0695]

Соединение (80 мг), полученное в Ссылочном примере 19, обрабатывали способом, подобным способу Примера 33, с получением указанного в заголовке соединения (115 мг).

MS (ESI) m/z; 471 [M+H]⁺

[0696]

Пример 38:

3-(трифторметокси)фениловый эфир (R)-2-[6-метил-7-оксо-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0697]

[0698]

Соединение (50 мг), полученное в Ссылочном примере 19, обрабатывали способом, подобным способу Примера 33, с получением указанного в заголовке соединения (57 мг).

MS (ESI) m/z; 525 [M+H]⁺

[0699]

Пример 39:

3-фторфениловый эфир (R)-2-[6-метил-7-оксо-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0700]

[0701]

Соединение (50 мг), полученное в Ссылочном примере 19, обрабатывали способом, подобным способу Примера 33, с получением указанного в заголовке соединения (44 мг).

MS (ESI) m/z; 459 [M+H]⁺

[0702]

Пример 40:

3-хлорфениловый эфир (R)-2-[6-метил-7-оксо-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0703]

[0704]

Соединение (50 мг), полученное в Ссылочном примере 19, обрабатывали способом, подобным способу Примера 33, с получением указанного в заголовке соединения (60 мг).

MS (ESI) m/z; 475 [M+H]⁺

[0705]

Пример 41:

3-(трифторметил)фениловый эфир (R)-2-[6-метил-7-оксо-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0706]

[0707]

Соединение (50 мг), полученное в Ссылочном примере 19, обрабатывали способом, подобным способу Примера 33, с получением указанного в заголовке соединения (60 мг).

MS (ESI) m/z; 509 [M+H]⁺

[0708]

Пример 42:

бензиловый эфир (R)-2-[6-(2,4-диметоксибензил)-7-оксо-5-(пропан-2-ил)-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0709]

[0710]

К раствору (15 мл) соединения (1,80 г), полученного в Ссылочном примере 26, в метиленхлориде добавляли хлортриметилсилан (3,8 мл) и триэтиламин (13,2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-50/50) с получением указанного в заголовке соединения (1,46 г).

MS (ESI) m/z; 549 [M+H]⁺

[0711]

Пример 43:

бензиловый эфир (R)-2-[5-циклопропил-6-(2,4-диметоксибензил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0712]

[0713]

Соединение (1,27 г), полученное в Ссылочном примере 27, обрабатывали способом, подобным способу Примера 42, с получением указанного в заголовке соединения (1,05 г).

MS (ESI) m/z; 547 [M+H]⁺

[0714]

Пример 44:

бензиловый эфир (R)-2-[6-(2,4-диметоксибензил)-7-оксо-5-фенил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0715]

[0716]

Соединение (1,74 г), полученное в Ссылочном примере 28, обрабатывали способом, подобным способу Примера 42, с получением указанного в заголовке соединения (1,80 г).

MS (ESI) m/z; 583 [M+H]⁺

[0717]

Пример 45:

бензиловый эфир (R)-2-[6-(2,4-диметоксибензил)-5-(2-фторфенил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0718]

[0719]

Соединение (1,90 г), полученное в Ссылочном примере 29, обрабатывали способом, подобным способу Примера 42, с получением указанного в заголовке соединения (1,90 г).

MS (ESI) m/z; 601 [M+H]⁺

[0720]

Пример 46:

бензиловый эфир (R)-2-[5-(2,4-дифторфенил)-6-(2,4-диметоксибензил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0721]

[0722]

Соединение (1,47 г), полученное в Ссылочном примере 30, обрабатывали способом, подобным способу Примера 42, с получением указанного в заголовке соединения (1,22 г).

MS (ESI) m/z; 619 [M+H]⁺

[0723]

Пример 47:

бензиловый эфир (R)-2-{6-(2,4-диметоксибензил)-7-оксо-5-[2-(трифторметокси)фенил]-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0724]

[0725]

Соединение (1,90 г), полученное в Ссылочном примере 31, обрабатывали способом, подобным способу Примера 42, с получением указанного в заголовке соединения (1,46 г).

MS (ESI) m/z; 667 [M+H]⁺

[0726]

Пример 48:

бензиловый эфир (R)-2-[6-(2,4-диметоксибензил)-5-(2-метилфенил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0727]

[0728]

Соединение (1,45 г), полученное в Ссылочном примере 32, обрабатывали способом, подобным способу Примера 42, с получением указанного в заголовке соединения (1,40 г).

MS (ESI) m/z; 597 [M+H]⁺

[0729]

Пример 49:

бензиловый эфир (R)-2-[6-(2,4-диметоксибензил)-5-(2-метоксифенил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0730]

[0731]

Соединение (1,90 г), полученное в Ссылочном примере 33, обрабатывали способом, подобным способу Примера 42, с получением указанного в заголовке соединения (1,65 г).

MS (ESI) m/z; 613 [M+H]⁺

[0732]

Пример 50:

бензиловый эфир (R)-2-[6-(2,4-диметоксибензил)-5-(1-фторциклопропил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0733]

[0734]

Соединение (1,80 г), полученное в Ссылочном примере 35, обрабатывали способом, подобным способу Примера 42, с получением указанного в заголовке соединения (1,75 г).

MS (ESI) m/z; 565 [M+H]⁺

[0735]

Пример 51:

бензиловый эфир (R)-2-[5-(1-хлорциклопропил)-6-(2,4-диметоксибензил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0736]

[0737]

Соединение (180 мг), полученное в Ссылочном примере 36, обрабатывали способом, подобным способу Примера 42, с получением указанного в заголовке соединения (175 мг).

MS (ESI) m/z; 581 [M+H]⁺

[0738]

Пример 52:

бензиловый эфир (R)-2-[5-(1,1-дифторэтил)-6-(2,4-диметоксибензил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0739]

[0740]

Соединение (335 мг), полученное в Ссылочном примере 37, обрабатывали способом, подобным способу Примера 42, с получением указанного в заголовке соединения (348 мг).

MS (ESI) m/z; 571 [M+H]⁺

[0741]

Пример 53:

бензиловый эфир (R)-2-[5-(4,4-дифторциклогексил)-6-(2,4-диметоксибензил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0742]

[0743]

Соединение (1,90 г), полученное в Ссылочном примере 38, обрабатывали способом, подобным способу Примера 42, с получением указанного в заголовке соединения (1,54 г).

MS (ESI) m/z; 625 [M+H]⁺

[0744]

Пример 54:

бензиловый эфир (R)-2-[6-(2,4-диметоксибензил)-5-(1-фторциклогексил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0745]

[0746]

Соединение (1,34 г), полученное в Ссылочном примере 39, обрабатывали способом, подобным способу Примера 42, с получением указанного в заголовке соединения (0,80 г).

MS (ESI) m/z; 607 [M+H]⁺

[0747]

Пример 55:

бензиловый эфир (R)-2-[5-(3,3-дифторциклобутил)-6-(2,4-диметоксибензил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0748]

[0749]

Соединение (1,68 г), полученное в Ссылочном примере 40, обрабатывали способом, подобным способу Примера 42, с получением указанного в заголовке соединения (1,30 г).

MS (ESI) m/z; 597 [M+H]⁺

[0750]

Пример 56:

бензиловый эфир (R)-2-[6-(2,4-диметоксибензил)-5-(1-этоксициклопропил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0751]

[0752]

Соединение (1,40 г), полученное в Ссылочном примере 41, обрабатывали способом, подобным способу Примера 42, с получением указанного в заголовке соединения (0,69 г).

MS (ESI) m/z; 591 [M+H]⁺

[0753]

Пример 57:

бензиловый эфир (R)-2-[5-(1-цианоциклопропил)-6-(2,4-диметоксибензил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0754]

[0755]

Соединение (4,10 г), полученное в Ссылочном примере 42, обрабатывали способом, подобным способу Примера 42, с получением указанного в заголовке соединения (1,85 г).

MS (ESI) m/z; 572 [M+H]⁺

[0756]

Пример 58:

бензиловый эфир (R)-2-[5-(2-цианопропан-2-ил)-6-(2,4-диметоксибензил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0757]

[0758]

Соединение (581 мг), полученное в Ссылочном примере 43, обрабатывали способом, подобным способу Примера 42, с получением указанного в заголовке соединения (438 мг).

MS (ESI) m/z; 574 [M+H]⁺

[0759]

Пример 59:

бензиловый эфир (R)-2-[6-(2,4-диметоксибензил)-5-[1-(фторметил)циклопропил]-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0760]

[0761]

Соединение (379 мг), полученное в Ссылочном примере 44, обрабатывали способом, подобным способу Примера 42, с получением указанного в заголовке соединения (370 мг).

MS (ESI) m/z; 579 [M+H]⁺

[0762]

Пример 60:

бензиловый эфир (R)-2-[6-(2,4-диметоксибензил)-7-оксо-5-[1-(трифторметил)циклопропил]-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0763]

[0764]

Соединение (1,46 г), полученное в Ссылочном примере 45, обрабатывали способом, подобным способу Примера 42, с получением указанного в заголовке соединения (1,15 г).

MS (ESI) m/z; 615 [M+H]⁺

[0765]

Пример 61:

бензиловый эфир (R)-2-[6-(2,4-диметоксибензил)-7-оксо-5-трифторметил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0766]

[0767]

Соединение (580 мг), полученное в Ссылочном примере 47, обрабатывали способом, подобным способу Примера 42, с получением указанного в заголовке соединения (498 мг).

MS (ESI) m/z; 575 [M+H]⁺

[0768]

Пример 62:

бензиловый эфир (R)-2-[5-дифторметил-6-(2,4-диметоксибензил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0769]

[0770]

Соединение (560 мг), полученное в Ссылочном примере 48, обрабатывали способом, подобным способу Примера 42, с получением указанного в заголовке соединения (499 мг).

MS (ESI) m/z; 557 [M+H]⁺

[0771]

Пример 63:

фениловый эфир (R)-2-[7-оксо-5-(пропан-2-ил)-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0772]

[0773]

К раствору (19 мл) соединения (960 мг), полученного в Примере 42, в ацетонитриле добавляли триэтилсилан (1,67 мл) и триметилсилилиодид (1,20 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли триэтиламин (1,95 мл) и фенилхлороформиат (663 мкл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 1,0 моль/л водный раствор гидроксида натрия (4,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Смесь подкисляли при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (379 мг).

MS (ESI) m/z; 385 [M+H]⁺

[0774]

Пример 64:

фениловый эфир (R)-2-(5-циклопропил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0775]

[0776]

Соединение (1050 мг), полученное в Примере 43, обрабатывали способом, подобным способу Примера 63, с получением указанного в заголовке соединения (275 мг).

MS (ESI) m/z; 383 [M+H]⁺

[0777]

Пример 65:

фениловый эфир (R)-2-(7-оксо-5-фенил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0778]

[0779]

Соединение (700 мг), полученное в Примере 44, обрабатывали способом, подобным способу Примера 63, с получением указанного в заголовке соединения (280 мг).

MS (ESI) m/z; 419 [M+H]⁺

[0780]

Пример 66:

фениловый эфир (R)-2-[5-(2-фторфенил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0781]

[0782]

Соединение (1000 мг), полученное в Примере 45, обрабатывали способом, подобным способу Примера 63, с получением указанного в заголовке соединения (310 мг).

MS (ESI) m/z; 437 [M+H]⁺

[0783]

Пример 67:

фениловый эфир (R)-2-[5-(2,4-дифторфенил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0784]

[0785]

Соединение (600 мг), полученное в Примере 46, обрабатывали способом, подобным способу Примера 63, с получением указанного в заголовке соединения (168 мг).

MS (ESI) m/z; 455 [M+H]⁺

[0786]

Пример 68:

фениловый эфир (R)-2-{7-оксо-5-[2-(трифторметокси)фенил]-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0787]

[0788]

Соединение (700 мг), полученное в Примере 47, обрабатывали способом, подобным способу Примера 63, с получением указанного в заголовке соединения (410 мг).

MS (ESI) m/z; 503 [M+H]⁺

[0789]

Пример 69:

фениловый эфир (R)-2-[5-(2-метилфенил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0790]

[0791]

Соединение (700 мг), полученное в Примере 48, обрабатывали способом, подобным способу Примера 63, с получением указанного в заголовке соединения (170 мг).

MS (ESI) m/z; 433 [M+H]⁺

[0792]

Пример 70:

фениловый эфир (R)-2-[5-(2-метоксифенил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0793]

[0794]

Соединение (800 мг), полученное в Примере 49, обрабатывали способом, подобным способу Примера 63, с получением указанного в заголовке соединения (360 мг).

MS (ESI) m/z; 449 [M+H]⁺

[0795]

Пример 71:

фениловый эфир (R)-2-[5-(1-фторциклопропил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0796]

[0797]

Соединение (1,75 г), полученное в Примере 50, обрабатывали способом, подобным способу Примера 63, с получением указанного в заголовке соединения (1,00 г).

MS (ESI) m/z; 401 [M+H]⁺

[0798]

Пример 72:

фениловый эфир (R)-2-[5-(1-хлорциклопропил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0799]

[0800]

Соединение (230 мг), полученное в Примере 51, обрабатывали способом, подобным способу Примера 63, с получением указанного в заголовке соединения (33 мг).

MS (ESI) m/z; 417, 419 [M+H]⁺

[0801]

Пример 73:

фениловый эфир (R)-2-[5-(1,1-дифторэтил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0802]

[0803]

Соединение (336 мг), полученное в Примере 52, обрабатывали способом, подобным способу Примера 63, с получением указанного в заголовке соединения (86,0 мг).

MS (ESI) m/z; 407 [M+H]⁺

[0804]

Пример 74:

фениловый эфир (R)-2-[5-(4,4-дифторциклогексил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0805]

[0806]

Соединение (750 мг), полученное в Примере 53, обрабатывали способом, подобным способу Примера 63, с получением указанного в заголовке соединения (190 мг).

MS (ESI) m/z; 461 [M+H]⁺

[0807]

Пример 75:

фениловый эфир (R)-2-[5-(1-фторциклогексил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0808]

[0809]

Соединение (800 мг), полученное в Примере 54, обрабатывали способом, подобным способу Примера 63, с получением указанного в заголовке соединения (40,0 мг).

MS (ESI) m/z; 443 [M+H]⁺

[0810]

Пример 76:

фениловый эфир (R)-2-[5-(3,3-дифторциклобутил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0811]

[0812]

Соединение (1300 мг), полученное в Примере 55, обрабатывали способом, подобным способу Примера 63, с получением указанного в заголовке соединения (100 мг).

MS (ESI) m/z; 433 [M+H]⁺

[0813]

Пример 77:

фениловый эфир (R)-2-[5-(1-этоксициклопропил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0814]

[0815]

Соединение (690 мг), полученное в Примере 56, обрабатывали способом, подобным способу Примера 63, с получением указанного в заголовке соединения (37,0 мг).

MS (ESI) m/z; 427 [M+H]⁺

[0816]

Пример 78:

фениловый эфир (R)-2-[5-(1-цианоциклопропил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0817]

[0818]

Соединение (1850 мг), полученное в Примере 57, обрабатывали способом, подобным способу Примера 63, с получением указанного в заголовке соединения (711 мг).

MS (ESI) m/z; 408 [M+H]⁺

[0819]

Пример 79:

фениловый эфир (R)-2-[5-(2-цианопропан-2-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0820]

[0821]

Соединение (300 мг), полученное в Примере 58, обрабатывали способом, подобным способу Примера 63, с получением указанного в заголовке соединения (129 мг).

MS (ESI) m/z; 410 [M+H]⁺

[0822]

Пример 80:

фениловый эфир (R)-2-{5-[1-(фторметил)циклопропил]-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0823]

[0824]

Соединение (370 мг), полученное в Примере 59, обрабатывали способом, подобным способу Примера 63, с получением указанного в заголовке соединения (70,0 мг).

MS (ESI) m/z; 415 [M+H]⁺

[0825]

Пример 81:

фениловый эфир (R)-2-{7-оксо-5-[1-(трифторметил)циклопропил]-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0826]

[0827]

Соединение (575 мг), полученное в Примере 60, обрабатывали способом, подобным способу Примера 63, с получением указанного в заголовке соединения (279 мг).

MS (ESI) m/z; 451 [M+H]⁺

[0828]

Пример 82:

фениловый эфир (R)-2-(7-оксо-5-трифторметил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0829]

[0830]

Соединение (478 мг), полученное в Примере 61, обрабатывали способом, подобным способу Примера 63, с получением указанного в заголовке соединения (116 мг).

MS (ESI) m/z; 411 [M+H]⁺

[0831]

Пример 83:

фениловый эфир (R)-2-(5-дифторметил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0832]

[0833]

Соединение (267 мг), полученное в Примере 62, обрабатывали способом, подобным способу Примера 63, с получением указанного в заголовке соединения (122 мг).

MS (ESI) m/z; 393 [M+H]⁺

[0834]

Пример 84:

фениловый эфир N-метил-N-{(R)-1-[7-оксо-5-(пропан-2-ил)-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]этил}карбаминовой кислот

[0835]

[0836]

К реакционной смеси, включающей трифторуксусную кислоту (6,50 мл), триэтилсилан (360 мкл) и воду (360 мкл), добавляли соединение (800 мг), полученное в Ссылочном примере 49, при 0°C и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, добавляли 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты (10,0 мл) и смесь промывали гексаном. Водный слой нейтрализовали при помощи 1,0 моль/л водного раствора гидроксида натрия, добавляли гидрокарбонат натрия (160 мг) и фенилхлороформиат (220 мкл) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь подкисляли при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и экстрагировали один раз хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. К остатку добавляли диизопропиловый эфир и твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (420 мг).

MS (ESI) m/z; 373 [M+H]⁺

[0837]

Пример 85:

фениловый эфир N-{(R)-1-[5-(1-хлорциклопропил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]этил}-N-метилкарбаминовой кислот

[0838]

[0839]

Соединение (765 мг), полученное в Ссылочном примере 50, обрабатывали способом, подобным способу Примера 84, с получением указанного в заголовке соединения (310 мг).

MS (ESI) m/z; 405, 407 [M+H]⁺

[0840]

Пример 86:

3-метилфениловый эфир (R)-2-(7-оксо-5-фенил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0841]

[0842]

К раствору (20 мл) соединения (700 мг), полученного в Примере 44, в ацетонитриле добавляли триэтилсилан (1,20 мл) и триметилсилилиодид (0,35 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи (реакционная смесь 1). К раствору (10,0 мл) трифосгена (290 мг) в толуоле добавляли м-крезол (260 мг) и пиридин (0,25 мл) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут (реакционная смесь 2). Растворитель указанной выше реакционной смеси 2 выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток растворяли в метиленхлориде (5,0 мл) и добавляли к указанной выше реакционной смеси 1 при комнатной температуре. Затем добавляли триэтиламин (1,0 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь подкисляли при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (310 мг).

MS (ESI) m/z; 433 [M+H]⁺

[0843]

Пример 87:

3-метилфениловый эфир (R)-2-[5-(2-фторфенил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0844]

[0845]

Соединение (900 мг), полученное в Примере 45, обрабатывали способом, подобным способу Примера 86, с получением указанного в заголовке соединения (250 мг).

MS (ESI) m/z; 451 [M+H]⁺

[0846]

Пример 88:

3-метилфениловый эфир (R)-2-[5-(2,4-дифторфенил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0847]

[0848]

Соединение (600 мг), полученное в Примере 46, обрабатывали способом, подобным способу Примера 86, с получением указанного в заголовке соединения (225 мг).

MS (ESI) m/z; 469 [M+H]⁺

[0849]

Пример 89:

3-метилфениловый эфир (R)-2-{7-оксо-5-[2-(трифторметокси)фенил]-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0850]

[0851]

Соединение (700 мг), полученное в Примере 47, обрабатывали способом, подобным способу Примера 86, с получением указанного в заголовке соединения (450 мг).

MS (ESI) m/z; 517 [M+H]⁺

[0852]

Пример 90:

3-метилфениловый эфир (R)-2-[5-(3-метилфенил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0853]

[0854]

Соединение (700 мг), полученное в Примере 48, обрабатывали способом, подобным способу Примера 86, с получением указанного в заголовке соединения (150 мг).

MS (ESI) m/z; 447 [M+H]⁺

[0855]

Пример 91:

3-метилфениловый эфир (R)-2-[5-(2-метоксифенил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0856]

[0857]

Соединение (800 мг), полученное в Примере 49, обрабатывали способом, подобным способу Примера 86, с получением указанного в заголовке соединения (430 мг).

MS (ESI) m/z; 463 [M+H]⁺

[0858]

Пример 92:

3-метилфениловый эфир (R)-2-[5-(1-фторциклопропил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0859]

[0860]

Соединение (490 мг), полученное в Примере 50, обрабатывали способом, подобным способу Примера 86, с получением указанного в заголовке соединения (245 мг).

MS (ESI) m/z; 415 [M+H]⁺

[0861]

Пример 93:

3-метилфениловый эфир (R)-2-[5-(1-хлорциклопропил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0862]

[0863]

Соединение (50 мг), полученное в Примере 51, обрабатывали способом, подобным способу Примера 86, с получением указанного в заголовке соединения (27 мг).

MS (ESI) m/z; 431, 433 [M+H]⁺

[0864]

Пример 94:

3-метилфениловый эфир (R)-2-[5-(1-цианоциклопропил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0865]

[0866]

Соединение (350 мг), полученное в Примере 57, обрабатывали способом, подобным способу Примера 86, с получением указанного в заголовке соединения (31,0 мг).

MS (ESI) m/z; 422 [M+H]⁺

[0867]

Пример 95:

бензиловый эфир (R)-2-{6-(2,4-диметоксибензил)-5-[1-(метоксиметил)циклопропил]-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0868]

[0869]

Соединение (2,50 г), полученное в Ссылочном примере 51, обрабатывали способом, подобным способу Примера 42, с получением указанного в заголовке соединения (2,30 г).

MS (ESI) m/z; 591 [M+H]⁺

[0870]

Пример 96:

фениловый эфир (R)-2-{5-[1-(метоксиметил)циклопропил]-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0871]

[0872]

К раствору (10 мл) соединения (500 мг), полученного в Ссылочном примере 52, в метиленхлориде добавляли триэтиламин (0,28 мл) и фенилхлороформиат (0,26 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли 1,0 моль/л водный раствор гидроксида натрия (8,0 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакционную смесь подкисляли при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (130 мг).

MS (ESI) m/z; 427 [M+H]⁺

[0873]

Пример 97:

2-[(R)-1-(фенилацетил)пирролидин-2-ил]-5-[1-(трифторметил)циклопропил]-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[0874]

[0875]

Соединение (45,0 мг), полученное в Ссылочном примере 53, обрабатывали способом, подобным способу Примера 96, с получением указанного в заголовке соединения (45,0 мг).

MS (ESI) m/z; 449 [M+H]⁺

[0876]

Пример 98:

2-{(R)-1-[2-(3-метилфенил)ацетил]пирролидин-2-ил}-5-[1-(трифторметил)циклопропил]-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[0877]

[0878]

Соединение (60,0 мг), полученное в Ссылочном примере 53, обрабатывали способом, подобным способу Примера 96, с получением указанного в заголовке соединения (40,0 мг).

MS (ESI) m/z; 463 [M+H]⁺

[0879]

Пример 99:

3-метилфениловый эфир (R)-2-{5-[1-(метоксиметил)циклопропил]-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0880]

[0881]

К раствору (15 мл) трифосгена (0,39 г) в толуоле добавляли м-крезол (0,36 г) и пиридин (0,33 мл) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, добавляли метиленхлорид (10 мл), триэтиламин (1,4 мл) и соединение (0,50 г), полученное в Ссылочном примере 52, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли 1,0 моль/л водный раствор гидроксида натрия (8,0 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакционную смесь подкисляли при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (190 мг).

MS (ESI) m/z; 441 [M+H]⁺

[0882]

Пример 100:

бензиловый эфир (R)-2-[6-(2,4-диметоксибензил)-5-(1-метилциклопропокси)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0883]

[0884]

К раствору (5,0 мл) соединения (567 мг), полученного в Ссылочном примере 56, в DMF добавляли 1-метилциклопропанол (104 мг) и гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 48 мг) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-50/50) и колоночной хроматографией на NH силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=60/40-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (239 мг).

MS (ESI) m/z; 577 [M+H]⁺

[0885]

Пример 101:

бензиловый эфир (R)-2-[6-(2,4-диметоксибензил)-7-оксо-5-(2,2,2-трифторэтокси)-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0886]

[0887]

К раствору (4,0 мл) соединения (250 мг), полученного в Ссылочном примере 56, в DMF добавляли 2,2,2-трифторэтанол (40 мкл) и трет-бутоксид калия (59 мг) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-30/70) с получением указанного в заголовке соединения (87 мг).

MS (ESI) m/z; 605 [M+H]⁺

[0888]

Пример 102:

бензиловый эфир (R)-2-[6-(2,4-диметоксибензил)-5-(N,N-диметиламино)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0889]

[0890]

К раствору (3,0 мл) соединения (190 мг), полученного в Ссылочном примере 56, в ТГФ добавляли 2,0 моль/л диметиламин ТГФ раствора (0,85 мл) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=60/40-40/60) с получением указанного в заголовке соединения (129 мг).

MS (ESI) m/z; 550 [M+H]⁺

[0891]

Пример 103:

бензиловый эфир (R)-2-[6-(2,4-диметоксибензил)-7-оксо-5-(пиперидин-1-ил)-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0892]

[0893]

Соединение (216 мг), полученное в Ссылочном примере 56, обрабатывали способом, подобным способу Примера 102, с получением указанного в заголовке соединения (150 мг).

MS (ESI) m/z; 590 [M+H]⁺

[0894]

Пример 104:

фениловый эфир (R)-2-[5-(1-метилциклопропокси)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0895]

[0896]

Соединение (180 мг), полученное в Примере 100, обрабатывали способом, подобным способу Примера 63, с получением указанного в заголовке соединения (62 мг).

MS (ESI) m/z; 413 [M+H]⁺

[0897]

Пример 105:

фениловый эфир (R)-2-[7-оксо-5-(2,2,2-трифторэтокси)-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0898]

[0899]

Соединение (168 мг), полученное в Примере 101, обрабатывали способом, подобным способу Примера 63, с получением указанного в заголовке соединения (59 мг).

MS (ESI) m/z; 441 [M+H]⁺

[0900]

Пример 106:

фениловый эфир (R)-2-[5-(N,N-диметиламино)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0901]

[0902]

Соединение (126 мг), полученное в Примере 102, обрабатывали способом, подобным способу Примера 63, с получением указанного в заголовке соединения (68 мг).

MS (ESI) m/z; 386 [M+H]⁺

[0903]

Пример 107:

фениловый эфир (R)-2-[7-оксо-5-(пиперидин-1-ил)-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0904]

[0905]

Соединение (139 мг), полученное в Примере 103, обрабатывали способом, подобным способу Примера 63, с получением указанного в заголовке соединения (61 мг).

MS (ESI) m/z; 426 [M+H]⁺

[0906]

Пример 108:

бензиловый эфир (R)-2-[6-(2,4-диметоксибензил)-5-этил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0907]

[0908]

Соединение (0,92 г), полученное в Ссылочном примере 57, обрабатывали способом, подобным способу Примера 42, с получением указанного в заголовке соединения (0,89 г).

MS (ESI) m/z; 535 [M+H]⁺

[0909]

Пример 109:

бензиловый эфир (R)-2-[6-(2,4-диметоксибензил)-5-(1-метилциклопропил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0910]

[0911]

Соединение (1,27 г), полученное в Ссылочном примере 58, обрабатывали способом, подобным способу Примера 42, с получением указанного в заголовке соединения (1,08 г).

MS (ESI) m/z; 561 [M+H]⁺

[0912]

Пример 110:

бензиловый эфир (R)-2-[6-(2,4-диметоксибензил)-5-(3-метилоксетан-3-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0913]

[0914]

Соединение (2,1 г), полученное в Ссылочном примере 59, обрабатывали способом, подобным способу Примера 42, с получением указанного в заголовке соединения (1,29 г).

MS (ESI) m/z; 577 [M+H]⁺

[0915]

Пример 111:

фениловый эфир (R)-2-[6-(2,4-диметоксибензил)-5-этил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0916]

[0917]

К раствору (10 мл) соединения (200 мг), полученного в Ссылочном примере 60, в метиленхлориде добавляли триэтиламин (90 мкл) и фенилхлороформиат (90,0 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду и смесь подкисляли при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (200 мг).

MS (ESI) m/z; 521 [M+H]⁺

[0918]

Пример 112:

фениловый эфир (R)-2-[6-(2,4-диметоксибензил)-5-(1-метилциклопропил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0919]

[0920]

Соединение (320 мг), полученное в Ссылочном примере 61, обрабатывали способом, подобным способу Примера 111, с получением указанного в заголовке соединения (142 мг).

MS (ESI) m/z; 547 [M+H]⁺

[0921]

Пример 113:

фениловый эфир (R)-2-[6-(2,4-диметоксибензил)-5-(3-метилоксетан-3-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0922]

[0923]

Соединение (70,0 мг), полученное в Ссылочном примере 62, обрабатывали способом, подобным способу Примера 111, с получением указанного в заголовке соединения (49 мг).

MS (ESI) m/z; 563 [M+H]⁺

[0924]

Пример 114:

фениловый эфир (R)-2-(5-этил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0925]

[0926]

К соединению (180 мг), полученному в Примере 111, добавляли смешанный растворитель, состоящий из триэтилсилана (0,35 мл), воды (0,35 мл) и трифторуксусной кислоты (6,3 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=100/0-95/5) с получением указанного в заголовке соединения (118 мг).

MS (ESI) m/z; 371 [M+H]⁺

[0927]

Пример 115:

фениловый эфир (R)-2-[5-(1-метилциклопропил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0928]

[0929]

Соединение (142 мг), полученное в Примере 112, обрабатывали способом, подобным способу Примера 114, с получением указанного в заголовке соединения (80,0 мг).

MS (ESI) m/z; 397 [M+H]⁺

[0930]

Пример 116:

фениловый эфир (R)-2-[5-(3-метилоксетан-3-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0931]

[0932]

Соединение (49,0 мг), полученное в Примере 113, обрабатывали способом, подобным способу Примера 114, с получением указанного в заголовке соединения (28,0 мг).

MS (ESI) m/z; 413 [M+H]⁺

[0933]

Пример 117:

бензиловый эфир (R)-2-[5-(2-фторпропан-2-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0934]

[0935]

К раствору (30 мл) соединения (1,30 г), полученного в Ссылочном примере 64, в метиленхлориде добавляли хлортриметилсилан (22,8 мл) и триэтиламин (75,2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 дней. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=100/0-95/5) с получением указанного в заголовке соединения (0,40 г).

MS (ESI) m/z; 417 [M+H]⁺

[0936]

Пример 118:

фениловый эфир (R)-2-[5-(2-фторпропан-2-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0937]

[0938]

К раствору (15 мл) соединения (300 мг), полученного в Примере 117, в ацетонитриле добавляли триэтилсилан (0,69 мл) и триметилсилилиодид (0,21 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли триэтиламин (0,60 мл) и фенилхлороформиат (0,23 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли 1,0 моль/л водный раствор гидроксида натрия (0,8 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Смесь подкисляли при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (97 мг).

MS (ESI) m/z; 403 [M+H]⁺

[0939]

Пример 119:

3-метилфениловый эфир (R)-2-[5-(2-фторпропан-2-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0940]

[0941]

(1) К раствору (5,0 мл) соединения (100 мг), полученного в Примере 117, в ацетонитриле добавляли триэтилсилан (0,23 мл) и триметилсилилиодид (70 мкл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи.

(2) К раствору (5,0 мл) трифосгена (57 мг) в толуоле добавляли м-крезол (52 мг) и пиридин (50 мкл) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, остаток растворяли в метиленхлориде (5,0 мл) и к реакционной смеси добавляли раствор, описанный в (1), при комнатной температуре. Затем добавляли триэтиламин (0,20 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь подкисляли при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (34 мг).

MS (ESI) m/z; 417 [M+H]⁺

[0942]

Пример 120:

фениловый эфир (R)-2-[5-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0943]

[0944]

К раствору (24,0 мл) соединения (2,40 г), полученного в Примере 584, в метиленхлориде (24,0 мл) добавляли триэтилсилан (1,75 мл) и триметилсилилиодид (1,56 мл) при 0°C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты (28,8 мл) и гексан (24,0 мл) для разделения смеси. Водный слой доводили до pH около 4 при помощи 4,0 моль/л водного раствора гидроксида натрия (7,20 мл). К полученному водному слою последовательно добавляли ТГФ (12,0 мл), гидрокарбонат натрия (2,30 г) и фенилхлороформиат (0,868 мл) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли 5% водный раствор лимонной кислоты (60,0 мл) и смесь экстрагировали три раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией (Capcellpak C18 UG80 ϕ30 мм × 250 мм, 5 мкм, A: 0,05% трифторуксусной кислоты-вода, B: 0,05% трифторуксусной кислот-ацетонитрил, 35 мл/мин, B: 35-50%) и растворитель выпаривали при помощи сушки вымораживанием. Полученный остаток разделяли на хиральной колонке (CHIRALPAK ID ϕ30 мм × 250 мм, растворитель: метанол-ТГФ-уксусная кислота 85:15:0,5) и растворитель выпаривали, с получением указанного в заголовке соединения (729 мг).

MS (ESI) m/z; 425 [M+H]⁺

[0945]

Пример 121:

бензиловый эфир (R)-2-[5-(1-ацетоксициклопропил)-6-(2,4-диметоксибензил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0946]

[0947]

Соединение (6,38 г), полученное в Ссылочном примере 67, обрабатывали способом, подобным способу Примера 42, с получением указанного в заголовке соединения (6,20 г).

MS (ESI) m/z; 605 [M+H]⁺

[0948]

Пример 122:

бензиловый эфир (R)-2-[6-(2,4-диметоксибензил)-5-(1-гидроксициклопропил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0949]

[0950]

К раствору (60,0 мл) соединения (6,20 г), полученного в Примере 121, в ТГФ добавляли 1,0 моль/л водный раствор гидроксида натрия (12,2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализовали при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (4,25 г).

MS (ESI) m/z; 563 [M+H]⁺

[0951]

Пример 123:

бензиловый эфир (R)-2-[6-(2,4-диметоксибензил)-5-(1-метоксициклопропил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0952]

[0953]

К раствору (50,0 мл) соединения (4,25 г), полученного в Примере 122, в DMF добавляли метилиодид (1,30 г) и гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 0,31 г) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (2,20 г).

MS (ESI) m/z; 577 [M+H]⁺

[0954]

Пример 124:

фениловый эфир (R)-2-[5-(1-метоксициклопропил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0955]

[0956]

Соединение (730 мг), полученное в Ссылочном примере 68, обрабатывали способом, подобным способу Примера 96, с получением указанного в заголовке соединения (400 мг).

MS (ESI) m/z; 413 [M+H]⁺

[0957]

Пример 125:

3-метилфениловый эфир (R)-2-[5-(1-метоксициклопропил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0958]

[0959]

Соединение (150 мг), полученное в Ссылочном примере 68, обрабатывали способом, подобным способу Примера 99, с получением указанного в заголовке соединения (33,0 мг).

MS (ESI) m/z; 427 [M+H]⁺

[0960]

Пример 126:

фениловый эфир (R)-2-(5-трет-бутил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0961]

[0962]

К раствору (5,0 мл) соединения (120 мг), полученного в Ссылочном примере 78, в метиленхлориде добавляли триэтиламин (80 мкл) и фенилхлороформиат (68 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли фенилхлороформиат (68 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду и смесь подкисляли при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (128 мг).

MS (ESI) m/z; 399 [M+H]⁺

[0963]

Пример 127:

фениловый эфир 2-[6-(2,4-диметоксибензил)-5-(2-фторфенил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пиразолидин-1-карбоновой кислоты

[0964]

[0965]

Раствор (30 мл) соединения (0,97 г), полученного в Ссылочном примере 87, соединения (0,59 г), полученного в Ссылочном примере 79, иодида меди(I) (80 мг), транс-N,Nʹ-диметилциклогексан-1,2-диамина (60 мг) и трехзамещенного фосфата калия (0,91 г) в 1,4-диоксане нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, к смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-50/50) с получением указанного в заголовке соединения (0,35 г).

MS (ESI) m/z; 588 [M+H]⁺

[0966]

Пример 128:

фениловый эфир 2-[6-(2,4-диметоксибензил)-5-(1-метоксициклопропил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пиразолидин-1-карбоновой кислоты

[0967]

[0968]

Соединение (0,68 г), полученное в Ссылочном примере 88, обрабатывали способом, подобным способу Примера 127, с получением указанного в заголовке соединения (0,26 г).

MS (ESI) m/z; 564 [M+H]⁺

[0969]

Пример 129:

фениловый эфир 2-[5-(2-фторфенил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пиразолидин-1-карбоновой кислоты

[0970]

[0971]

К раствору (6,0 мл) соединения (350 мг), полученного в Примере 127, в метиленхлориде добавляли смесь триэтилсилана (0,58 мл), воды (0,38 мл) и трифторуксусной кислоты (6,0 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь нейтрализовали при помощи насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=100/0-95/5) с получением указанного в заголовке соединения (170 мг).

MS (ESI) m/z; 438 [M+H]⁺

[0972]

Пример 130:

фениловый эфир 2-[5-(1-метоксициклопропил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пиразолидин-1-карбоновой кислоты

[0973]

[0974]

Соединение (260 мг), полученное в Примере 128, обрабатывали способом, подобным способу Примера 129, с получением указанного в заголовке соединения (60,0 мг).

MS (ESI) m/z; 414 [M+H]⁺

[0975]

Пример 131:

фениловый эфир 2-[5-(2-фторпропан-2-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пиразолидин-1-карбоновой кислоты

[0976]

[0977]

Раствор (25 мл) соединения (250 мг), полученного в Ссылочном примере 91, соединения (930 мг), полученного в Ссылочном примере 79, иодида меди(I) (33 мг), транс-N,Nʹ-диметилциклогексан-1,2-диамина (25 мг) и трехзамещенного фосфата калия (386 мг) в 1,4-диоксане нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, к смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=100/0-95/5) с получением указанного в заголовке соединения (78,0 мг).

MS (ESI) m/z; 404 [M+H]⁺

[0978]

Пример 132:

3-метилфениловый эфир 2-[5-(2-фторпропан-2-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пиразолидин-1-карбоновой кислоты

[0979]

[0980]

Соединение (300 мг), полученное в Ссылочном примере 91, и соединение (420 мг), полученное в Ссылочном примере 82, обрабатывали способом, подобным способу Примера 131, с получением указанного в заголовке соединения (49,0 мг).

MS (ESI) m/z; 418 [M+H]⁺

[0981]

Пример 133:

5-(2-фторпропан-2-ил)-2-[2-(фенилацетил)пиразолидин-1-ил]-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[0982]

[0983]

Смесь соединения (200 мг), полученного в Ссылочном примере 91, соединения (400 мг), полученного в Ссылочном примере 80, и N,N-диизопропилэтиламина (1,20 мл) нагревали при 150°C в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, нейтрализовали при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=100/0-95/5) с получением указанного в заголовке соединения (78,0 мг).

MS (ESI) m/z; 402 [M+H]⁺

[0984]

Пример 134:

5-(2-фторпропан-2-ил)-2-{2-[2-(3-метилфенил)ацетил]пиразолидин-1-ил}-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[0985]

[0986]

Соединение (200 мг), полученное в Ссылочном примере 91, и соединение (560 мг), полученное в Ссылочном примере 81, обрабатывали способом, подобным способу Примера 133, с получением указанного в заголовке соединения (100 мг).

MS (ESI) m/z; 416 [M+H]⁺

[0987]

Пример 135:

фениловый эфир (R)-2-[6-метил-7-оксо-5-(пропан-2-ил)-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0988]

[0989]

К раствору (5,0 мл) соединения (379 мг), полученного в Примере 63, в ацетонитриле добавляли карбонат калия (205 мг) и метилиодид (307 мкл) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 60°C в течение 1 часа. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, к смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/20-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (303 мг).

MS (ESI) m/z; 399 [M+H]⁺

[0990]

Пример 136:

фениловый эфир (R)-2-[5-(1-фторциклопропил)-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0991]

[0992]

Соединение (100 мг), полученное в Примере 71, обрабатывали способом, подобным способу Примера 135, с получением указанного в заголовке соединения (71 мг).

MS (ESI) m/z; 415 [M+H]⁺

[0993]

Пример 137:

фениловый эфир (R)-2-[6-(2-фторфенил)-4-оксо-4,5-дигидро[1,3]тиазолo[4,5-c]пиридин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0994]

[0995]

К раствору (9,5 мл) соединения (300 мг), полученного в Ссылочном примере 97, в ацетонитриле добавляли триэтилсилан (619 мкл) и триметилсилилиодид (355 мкл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. К реакционной смеси добавляли триэтиламин (541 мкл) и фенилхлороформиат (162 мкл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Добавляли триэтиламин (90 мкл) и фенилхлороформиат (81 мкл) и реакционную смесь снова перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляли воду (475 мкл) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Затем добавляли 1,0 моль/л водный раствор гидроксида натрия (6,5 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали льдом, подкисляли при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: этилацетат/MeOH=100/0-95/5), к полученному продукту добавляли гексан/диэтиловый эфир/этилацетат=2/2/1 и твердое вещество собирали фильтрованием, с получением указанного в заголовке соединения (106 мг).

MS (ESI) m/z; 436 [M+H]⁺

[0996]

Пример 138:

фениловый эфир (R)-2-(4-оксо-6-трифторметил-4,5-дигидро[1,3]тиазолo[4,5-c]пиридин-2-ил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

[0997]

[0998]

Соединение (71 мг), полученное в Ссылочном примере 98, обрабатывали способом, подобным способу Примера 137, с получением указанного в заголовке соединения (36 мг).

MS (ESI) m/z; 410 [M+H]⁺

[0999]

Пример 139:

фениловый эфир (R)-2-[5-оксо-7-(пропан-2-ил)-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[1000]

[1001]

К раствору (10,0 мл) соединения (200 мг), полученного в Ссылочном примере 114, в метиленхлориде добавляли N,N-диизопропилэтиламин (120 мкл) и фенилхлороформиат (120 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (280 мг).

MS (ESI) m/z; 385 [M+H]⁺

[1002]

Пример 140:

4-фторфениловый эфир (R)-2-[5-оксо-7-(пропан-2-ил)-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[1003]

[1004]

Соединение (200 мг), полученное в Ссылочном примере 114, обрабатывали способом, подобным способу Примера 139, с получением указанного в заголовке соединения (300 мг).

MS (ESI) m/z; 403 [M+H]⁺

[1005]

Пример 141:

2-хлорфениловый эфир (R)-2-[5-оксо-7-(пропан-2-ил)-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[1006]

[1007]

Соединение (200 мг), полученное в Ссылочном примере 114, обрабатывали способом, подобным способу Примера 139, с получением указанного в заголовке соединения (310 мг).

MS (ESI) m/z; 419 [M+H]⁺

[1008]

Пример 142:

2-[(R)-1-(фенилацетил)пирролидин-2-ил]-7-(пропан-2-ил)-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-5-он

[1009]

[1010]

Соединение (258 мг), полученное в Ссылочном примере 114, обрабатывали способом, подобным способу Примера 139, с получением указанного в заголовке соединения (360 мг).

MS (ESI) m/z; 383 [M+H]⁺

[1011]

Пример 143:

2-{(R)-1-[2-(4-фторфенил)ацетил]пирролидин-2-ил}-7-(пропан-2-ил)-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-5-он

[1012]

[1013]

Соединение (200 мг), полученное в Ссылочном примере 114, обрабатывали способом, подобным способу Примера 139, с получением указанного в заголовке соединения (210 мг).

MS (ESI) m/z; 401 [M+H]⁺

[1014]

Пример 144:

бензиловый эфир (R)-2-[5-оксо-7-(пропан-2-ил)-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[1015]

[1016]

Соединение (100 мг), полученное в Ссылочном примере 114, обрабатывали способом, подобным способу Примера 139, с получением указанного в заголовке соединения (150 мг).

MS (ESI) m/z; 399 [M+H]⁺

[1017]

Пример 145:

2-[(R)-1-(2-феноксиацетил)пирролидин-2-ил]-7-(пропан-2-ил)-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-5-он

[1018]

[1019]

Соединение (200 мг), полученное в Ссылочном примере 114, обрабатывали способом, подобным способу Примера 139, с получением указанного в заголовке соединения (218 мг).

MS (ESI) m/z; 399 [M+H]⁺

[1020]

Пример 146:

фениловый эфир (R)-2-(7-этил-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

[1021]

[1022]

Соединение (100 мг), полученное в Ссылочном примере 115, обрабатывали способом, подобным способу Примера 139, с получением указанного в заголовке соединения (143 мг).

MS (ESI) m/z; 371 [M+H]⁺

[1023]

Пример 147:

фениловый эфир (R)-2-(6,7-диметил-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

[1024]

[1025]

Соединение (100 мг), полученное в Ссылочном примере 116, обрабатывали способом, подобным способу Примера 139, с получением указанного в заголовке соединения (135 мг).

MS (ESI) m/z; 371 [M+H]⁺

[1026]

Пример 148:

фениловый эфир (R)-2-(6-этил-7-метил-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

[1027]

[1028]

Соединение (100 мг), полученное в Ссылочном примере 117, обрабатывали способом, подобным способу Примера 139, с получением указанного в заголовке соединения (138 мг).

MS (ESI) m/z; 385 [M+H]⁺

[1029]

Пример 149:

фениловый эфир (R)-2-(5-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-[1,3,4]тиадиазоло[2,3-b]хиназолин-2-ил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

[1030]

[1031]

Соединение (200 мг), полученное в Ссылочном примере 118, обрабатывали способом, подобным способу Примера 139, с получением указанного в заголовке соединения (280 мг).

MS (ESI) m/z; 397 [M+H]⁺

[1032]

Пример 150:

4-фторфениловый эфир (R)-2-(5-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-[1,3,4]тиадиазоло[2,3-b]хиназолин-2-ил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

[1033]

[1034]

Соединение (230 мг), полученное в Ссылочном примере 118, обрабатывали способом, подобным способу Примера 139, с получением указанного в заголовке соединения (320 мг).

MS (ESI) m/z; 415 [M+H]⁺

[1035]

Пример 151:

2-[(R)-1-(фенилацетил)пирролидин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5H-[1,3,4]тиадиазоло[2,3-b]хиназолин-5-он

[1036]

[1037]

Соединение (200 мг), полученное в Ссылочном примере 118, обрабатывали способом, подобным способу Примера 139, с получением указанного в заголовке соединения (280 мг).

MS (ESI) m/z; 395 [M+H]⁺

[1038]

Пример 152:

фениловый эфир (R)-2-[5-оксо-7-(пропан-2-ил)-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты

[1039]

[1040]

Соединение (130 мг), полученное в Ссылочном примере 119, обрабатывали способом, подобным способу Примера 139, с получением указанного в заголовке соединения (187 мг).

MS (ESI) m/z; 399 [M+H]⁺

[1041]

Пример 153:

фениловый эфир (R)-2-[6-хлор-5-оксо-7-(пропан-2-ил)-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[1042]

[1043]

Соединение (150 мг), полученное в Ссылочном примере 120, обрабатывали способом, подобным способу Примера 139, с получением указанного в заголовке соединения (210 мг).

MS (ESI) m/z; 419, 421 [M+H]⁺

[1044]

Пример 154:

6-хлор-2-[(R)-1-(фенилацетил)пирролидин-2-ил]-7-(пропан-2-ил)-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-5-он

[1045]

[1046]

Соединение (150 мг), полученное в Ссылочном примере 120, обрабатывали способом, подобным способу Примера 139, с получением указанного в заголовке соединения (160 мг).

MS (ESI) m/z; 417, 419 [M+H]⁺

[1047]

Пример 155:

фениловый эфир (R)-2-(7-фтор-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[2,3-b]хиназолин-2-ил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

[1048]

[1049]

Соединение (250 мг), полученное в Ссылочном примере 121, обрабатывали способом, подобным способу Примера 139, с получением указанного в заголовке соединения (230 мг).

MS (ESI) m/z; 411 [M+H]⁺

[1050]

Пример 156:

7-фтор-2-[(R)-1-(фенилацетил)пирролидин-2-ил]-5H-[1,3,4]тиадиазоло[2,3-b]хиназолин-5-он

[1051]

[1052]

Соединение (300 мг), полученное в Ссылочном примере 121, обрабатывали способом, подобным способу Примера 139, с получением указанного в заголовке соединения (226 мг).

MS (ESI) m/z; 409 [M+H]⁺

[1053]

Пример 157:

(R)-N-бензил-2-[5-оксо-7-(пропан-2-ил)-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоксамид

[1054]

[1055]

К раствору (10,0 мл) соединения (300 мг), полученного в Ссылочном примере 114, и N,N-диизопропилэтиламина (180 мкл) в метиленхлориде добавляли по каплям бензилизоцианат (150 мг) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли 0,5 моль/л хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=50/50-20/80) с получением указанного в заголовке соединения (430 мг).

MS (ESI) m/z; 398 [M+H]⁺

[1056]

Пример 158:

(R)-N-(2-хлорбензил)-2-[5-оксо-7-(пропан-2-ил)-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоксамид

[1057]

[1058]

Соединение (100 мг), полученное в Ссылочном примере 114, обрабатывали способом, подобным способу Примера 157, с получением указанного в заголовке соединения (180 мг).

MS (ESI) m/z; 432, 434 [M+H]⁺

[1059]

Пример 159:

(R)-N-(4-хлорбензил)-2-[5-оксо-7-(пропан-2-ил)-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоксамид

[1060]

[1061]

Соединение (100 мг), полученное в Ссылочном примере 114, обрабатывали способом, подобным способу Примера 157, с получением указанного в заголовке соединения (100 мг).

MS (ESI) m/z; 432, 434 [M+H]⁺

[1062]

Пример 160:

(R)-2-[5-оксо-7-(пропан-2-ил)-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил]-N-фенилпирролидин-1-карбоксамид

[1063]

[1064]

Соединение (200 мг), полученное в Ссылочном примере 114, обрабатывали способом, подобным способу Примера 157, с получением указанного в заголовке соединения (290 мг).

MS (ESI) m/z; 384 [M+H]⁺

[1065]

Пример 161:

(R)-N-бензил-2-(7-этил-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)пирролидин-1-карбоксамид

[1066]

[1067]

Соединение (150 мг), полученное в Ссылочном примере 115, обрабатывали способом, подобным способу Примера 157, с получением указанного в заголовке соединения (183 мг).

MS (ESI) m/z; 384 [M+H]⁺

[1068]

Пример 162:

(R)-N-бензил-2-(6,7-диметил-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)пирролидин-1-карбоксамид

[1069]

[1070]

Соединение (150 мг), полученное в Ссылочном примере 116, обрабатывали способом, подобным способу Примера 157, с получением указанного в заголовке соединения (174 мг).

MS (ESI) m/z; 384 [M+H]⁺

[1071]

Пример 163:

(R)-N-(2-хлорфенил)-2-(6,7-диметил-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)пирролидин-1-карбоксамид

[1072]

[1073]

Соединение (150 мг), полученное в Ссылочном примере 116, обрабатывали способом, подобным способу Примера 157, с получением указанного в заголовке соединения (230 мг).

MS (ESI) m/z; 418, 420 [M+H]⁺

[1074]

Пример 164:

(R)-N-бензил-2-(6-этил-7-метил-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)пирролидин-1-карбоксамид

[1075]

[1076]

Соединение (150 мг), полученное в Ссылочном примере 117, обрабатывали способом, подобным способу Примера 157, с получением указанного в заголовке соединения (187 мг).

MS (ESI) m/z; 398 [M+H]⁺

[1077]

Пример 165:

2-[(R)-1-(2,3-дигидро-1H-индол-1-илацетил)пирролидин-2-ил]-7-(пропан-2-ил)-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-5-он

[1078]

[1079]

К раствору (10,0 мл) соединения (200 мг), полученного в Ссылочном примере 114, и N,N-диизопропилэтиламина (120 мг) в метиленхлориде добавляли по каплям хлорацетилхлорид (90 мг) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=100/0-95/5) с получением вязкого вещества (250 мг). К раствору (10,0 мл) полученного вязкого вещества в ТГФ добавляли индолин (100 мг) и гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 40 мг) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 70°C в течение 8 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, к смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=100/0-95/5) с получением указанного в заголовке соединения (36 мг).

MS (ESI) m/z; 424 [M+H]⁺

[1080]

Пример 166:

2-{(R)-1-[(3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)ацетил]пирролидин-2-ил}-7-(пропан-2-ил)-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-5-он

[1081]

[1082]

К раствору (10,0 мл) соединения (200 мг), полученного в Ссылочном примере 114, и N,N-диизопропилэтиламина (110 мг) в метиленхлориде добавляли по каплям хлорацетилхлорид (90 мг) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. К раствору (10,0 мл) остатка в ацетонитриле добавляли иодид калия (160 мг), карбонат калия (130 мг) и 1,2,3,4-тетрагидрохинолин (130 мг) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 80°C в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=100/0-95/5) с получением указанного в заголовке соединения (200 мг).

MS (ESI) m/z; 438 [M+H]⁺

[1083]

Пример 167:

(R)-N-(1-фенилциклопропил)-2-[5-оксо-7-(пропан-2-ил)-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоксамид

[1084]

[1085]

К раствору (10 мл) трифосгена (100 мг) в метиленхлориде добавляли пиридин (92 мкл) при 0°C и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут. Добавляли соединение (150 мг), полученное в Ссылочном примере 114, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, добавляли метиленхлорид (10 мл), 4-диметиламинопиридин (350 мг) и 1-фенилциклопропиламин (490 мг) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=100/0-95/5) с получением указанного в заголовке соединения (88 мг).

MS (ESI) m/z; 424 [M+H]⁺

[1086]

Пример 168:

(R)-N-((R)-индан-1-ил)-2-[5-оксо-7-(пропан-2-ил)-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоксамид

[1087]

[1088]

Соединение (150 мг), полученное в Ссылочном примере 114, обрабатывали способом, подобным способу Примера 167, с получением указанного в заголовке соединения (100 мг).

MS (ESI) m/z; 424 [M+H]⁺

[1089]

Пример 169:

(R)-2-[5-оксо-7-(пропан-2-ил)-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил]-N-((R)-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-ил)пирролидин-1-карбоксамид

[1090]

[1091]

Соединение (150 мг), полученное в Ссылочном примере 114, обрабатывали способом, подобным способу Примера 167, с получением указанного в заголовке соединения (43,0 мг).

MS (ESI) m/z; 438 [M+H]⁺

[1092]

Пример 170:

2-[(R)-1-(2,3-дигидро-индол-1-карбонил)пирролидин-2-ил]-7-(пропан-2-ил)-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-5-он

[1093]

[1094]

Соединение (150 мг), полученное в Ссылочном примере 114, обрабатывали способом, подобным способу Примера 167, с получением указанного в заголовке соединения (136 мг).

MS (ESI) m/z; 410 [M+H]⁺

[1095]

Пример 171:

(R)-2-(6,7-диметил-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)-N-((R)-1-фенилэтил)пирролидин-1-карбоксамид

[1096]

[1097]

Соединение (150 мг), полученное в Ссылочном примере 116, обрабатывали способом, подобным способу Примера 167, с получением указанного в заголовке соединения (119 мг).

MS (ESI) m/z; 398 [M+H]⁺

[1098]

Пример 172:

(R)-2-(6,7-диметил-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)-N-(1-метил-1-фенилэтил)пирролидин-1-карбоксамид

[1099]

[1100]

Соединение (150 мг), полученное в Ссылочном примере 116, обрабатывали способом, подобным способу Примера 167, с получением указанного в заголовке соединения (18,0 мг).

MS (ESI) m/z; 412 [M+H]⁺

[1101]

Пример 173:

(R)-2-(6,7-диметил-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)-N-(1-фенилциклопропил)пирролидин-1-карбоксамид

[1102]

[1103]

Соединение (150 мг), полученное в Ссылочном примере 116, обрабатывали способом, подобным способу Примера 167, с получением указанного в заголовке соединения (75,0 мг).

MS (ESI) m/z; 410 [M+H]⁺

[1104]

Пример 174:

(R)-2-(6,7-диметил-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)-N-((R)-индан-1-ил)пирролидин-1-карбоксамид

[1105]

[1106]

Соединение (150 мг), полученное в Ссылочном примере 116, обрабатывали способом, подобным способу Примера 167, с получением указанного в заголовке соединения (190 мг).

MS (ESI) m/z; 410 [M+H]⁺

[1107]

Пример 175:

(R)-2-(6,7-диметил-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)-N-(тиенo[2,3-b]пиридин-3-ил)-пирролидин-1-карбоксамид

[1108]

[1109]

Соединение (150 мг), полученное в Ссылочном примере 116, обрабатывали способом, подобным способу Примера 167, с получением указанного в заголовке соединения (10,5 мг).

MS (ESI) m/z; 427 [M+H]⁺

[1110]

Пример 176:

фениловый эфир 2-(5-оксо-7-пропил-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)пиразолидин-1-карбоновой кислоты

[1111]

[1112]

К раствору (5,0 мл) соединения (300 мг), полученного в Ссылочном примере 122, в 1,4-диоксане добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,76 мл) и пиразолидин дигидрохлорид (180 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,20 мл) и фенилхлороформиат (0,19 г) добавляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После подтверждения завершения реакции добавляли воду и 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой промывали один раз водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=100/0-95/5) и концентрировали, с получением указанного в заголовке соединения (210 мг).

MS (ESI) m/z; 386 [M+H]⁺

[1113]

Пример 177:

3-метилфениловый эфир (R)-2-[5-(4,4-дифторциклогексил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[1114]

[1115]

Соединение (750 мг), полученное в Примере 53, обрабатывали способом, подобным способу Примера 86, с получением указанного в заголовке соединения (160 мг).

MS (ESI) m/z; 475 [M+H]⁺

[1116]

Пример 178:

(R)-N-бензил-1-(6-метил-7-оксо-5-фенил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[1117]

[1118]

К раствору (350 мл) соединения (35,0 г), полученного в Ссылочном примере 268, в DMF добавляли (D)-пролин (20,0 г) и карбонат цезия (86,2 г) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 80°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и подкисляли при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты. Добавляли хлорид натрия и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Хлороформ выпаривали при пониженном давлении из фильтрата, к полученной смеси добавляли N,N-диизопропилэтиламин (40 мл), бензиламин (24,6 г), EDC гидрохлорид (44,1 г) и HOBt моногидрат (35,2 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду, смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=100/0-90/10). К полученному продукту добавляли этилацетат и твердое вещество собирали фильтрованием и сушили, с получением указанного в заголовке соединения (33,0 г).

MS (ESI) m/z; 446 [M+H]⁺

[1119]

Пример 179:

(R)-N-бензил-1-[5-(2-фторпропан-2-ил)-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1120]

[1121]

Соединение (157 мг), полученное в Ссылочном примере 303, обрабатывали способом, подобным способу Примера 178, с получением указанного в заголовке соединения (170 мг).

MS (ESI) m/z; 430 [M+H]⁺

[1122]

Пример 180:

(R)-N-бензил-1-(5,6-диметил-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[1123]

[1124]

Соединение (125 мг), полученное в Ссылочном примере 305, обрабатывали способом, подобным способу Примера 178, с получением указанного в заголовке соединения (34 мг).

MS (ESI) m/z; 384 [M+H]⁺

[1125]

Пример 181:

(R)-N-бензил-1-(5-этил-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[1126]

[1127]

Соединение (160 мг), полученное в Ссылочном примере 304, обрабатывали способом, подобным способу Примера 178, с получением указанного в заголовке соединения (70 мг).

MS (ESI) m/z; 398 [M+H]⁺

[1128]

Пример 182:

(R)-1-(5-этил-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)-N-(2-фторбензил)пирролидин-2-карбоксамид

[1129]

[1130]

Соединение (337 мг), полученное в Ссылочном примере 304, обрабатывали способом, подобным способу Примера 178, с получением указанного в заголовке соединения (450 мг).

MS (ESI) m/z; 416 [M+H]⁺

[1131]

Пример 183:

(R)-1-(5-этил-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)-N-(3-фторбензил)пирролидин-2-карбоксамид

[1132]

[1133]

Соединение (337 мг), полученное в Ссылочном примере 304, обрабатывали способом, подобным способу Примера 178, с получением указанного в заголовке соединения (425 мг).

MS (ESI) m/z; 416 [M+H]⁺

[1134]

Пример 184:

(R)-1-(5-этил-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)-N-(4-фторбензил)пирролидин-2-карбоксамид

[1135]

[1136]

Соединение (337 мг), полученное в Ссылочном примере 304, обрабатывали способом, подобным способу Примера 178, с получением указанного в заголовке соединения (420 мг).

MS (ESI) m/z; 416 [M+H]⁺

[1137]

Пример 185:

(R)-N-бензил-1-(5,6-диэтил-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[1138]

[1139]

Соединение (839 мг), полученное в Ссылочном примере 306, обрабатывали способом, подобным способу Примера 178, с получением указанного в заголовке соединения (659 мг).

MS (ESI) m/z; 412 [M+H]⁺

[1140]

Пример 186:

(R)-N-бензил-1-(6-циклопропил-5-метил-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[1141]

[1142]

Соединение (270 мг), полученное в Ссылочном примере 307, обрабатывали способом, подобным способу Примера 178, с получением указанного в заголовке соединения (300 мг).

MS (ESI) m/z; 410 [M+H]⁺

[1143]

Пример 187:

(R)-1-(6-циклопропил-5-метил-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)-N-(2-фторбензил)пирролидин-2-карбоксамид

[1144]

[1145]

Соединение (108 мг), полученное в Ссылочном примере 307, обрабатывали способом, подобным способу Примера 178, с получением указанного в заголовке соединения (135 мг).

MS (ESI) m/z; 428 [M+H]⁺

[1146]

Пример 188:

(R)-1-(6-циклопропил-5-метил-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)-N-(3-фторбензил)пирролидин-2-карбоксамид

[1147]

[1148]

Соединение (108 мг), полученное в Ссылочном примере 307, обрабатывали способом, подобным способу Примера 178, с получением указанного в заголовке соединения (135 мг).

MS (ESI) m/z; 428 [M+H]⁺

[1149]

Пример 189:

(R)-1-(6-циклопропил-5-метил-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)-N-(4-фторбензил)пирролидин-2-карбоксамид

[1150]

[1151]

Соединение (1,08 г), полученное в Ссылочном примере 307, обрабатывали способом, подобным способу Примера 178, с получением указанного в заголовке соединения (875 мг).

MS (ESI) m/z; 428 [M+H]⁺

[1152]

Пример 190:

(R)-N-бензил-1-(6-метил-7-оксо-5-трифторметил-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[1153]

[1154]

Соединение (120 мг), полученное в Ссылочном примере 309, обрабатывали способом, подобным способу Примера 178, с получением указанного в заголовке соединения (85 мг).

MS (ESI) m/z; 438 [M+H]⁺

[1155]

Пример 191:

(R)-N-бензил-1-[5-дифторметил-6-(2-метокси-этил)-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1156]

[1157]

Соединение (276 мг), полученное в Ссылочном примере 313, обрабатывали способом, подобным способу Примера 178, с получением указанного в заголовке соединения (218 мг).

MS (ESI) m/z; 464 [M+H]⁺

[1158]

Пример 192:

(R)-N-бензил-1-[5-дифторметил-7-оксо-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1159]

[1160]

Соединение (254 мг), полученное в Ссылочном примере 316, обрабатывали способом, подобным способу Примера 178, с получением указанного в заголовке соединения (73 мг).

MS (ESI) m/z; 490 [M+H]⁺

[1161]

Пример 193:

(R)-1-[5-дифторметил-7-оксо-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]-N-((R)-1-фенилэтил)пирролидин-2-карбоксамид

[1162]

[1163]

Соединение (175 мг), полученное в Ссылочном примере 316, обрабатывали способом, подобным способу Примера 178, с получением указанного в заголовке соединения (89 мг).

MS (ESI) m/z; 504 [M+H]⁺

[1164]

Пример 194:

(R)-N-бензил-1-[6-метил-7-оксо-5-(пиридин-2-ил)-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1165]

[1166]

Соединение (170 мг), полученное в Ссылочном примере 326, обрабатывали способом, подобным способу Примера 178, с получением указанного в заголовке соединения (125 мг).

MS (ESI) m/z; 447 [M+H]⁺

[1167]

Пример 195:

(R)-N-бензил-1-(6-метил-7-оксо-5-пропил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[1168]

[1169]

Соединение (760 мг), полученное в Ссылочном примере 333, обрабатывали способом, подобным способу Примера 178, с получением указанного в заголовке соединения (185 мг).

MS (ESI) m/z; 412 [M+H]⁺

[1170]

Пример 196:

(R)-N-бензил-1-[6-метил-7-оксо-5-(пропан-2-ил)-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1171]

[1172]

Соединение (1,96 г), полученное в Ссылочном примере 334, обрабатывали способом, подобным способу Примера 178, с получением указанного в заголовке соединения (1,81 г).

MS (ESI) m/z; 412 [M+H]⁺

[1173]

Пример 197:

(R)-N-бензил-1-(6-этил-5-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[1174]

[1175]

Соединение (250 мг), полученное в Ссылочном примере 335, обрабатывали способом, подобным способу Примера 178, с получением указанного в заголовке соединения (175 мг).

MS (ESI) m/z; 398 [M+H]⁺

[1176]

Пример 198:

(R)-N-бензил-1-[5-метил-7-оксо-6-(пропан-2-ил)-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1177]

[1178]

Соединение (195 мг), полученное в Ссылочном примере 336, обрабатывали способом, подобным способу Примера 178, с получением указанного в заголовке соединения (140 мг).

MS (ESI) m/z; 412 [M+H]⁺

[1179]

Пример 199:

(R)-N-бензил-1-(6-циклопентил-5-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[1180]

[1181]

Соединение (140 мг), полученное в Ссылочном примере 337, обрабатывали способом, подобным способу Примера 178, с получением указанного в заголовке соединения (180 мг).

MS (ESI) m/z; 438 [M+H]⁺

[1182]

Пример 200:

(R)-N-бензил-1-[5-метил-7-оксо-6-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1183]

[1184]

Соединение (210 мг), полученное в Ссылочном примере 338, обрабатывали способом, подобным способу Примера 178, с получением указанного в заголовке соединения (160 мг).

MS (ESI) m/z; 452 [M+H]⁺

[1185]

Пример 201:

(R)-N-бензил-1-(5-метил-7-оксо-6-фенил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[1186]

[1187]

Соединение (215 мг), полученное в Ссылочном примере 339, обрабатывали способом, подобным способу Примера 178, с получением указанного в заголовке соединения (230 мг).

MS (ESI) m/z; 446 [M+H]⁺

[1188]

Пример 202:

(R)-N-бензил-1-[6-циклопропил-7-оксо-5-трифторметил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1189]

[1190]

Соединение (320 мг), полученное в Ссылочном примере 340, обрабатывали способом, подобным способу Примера 178, с получением указанного в заголовке соединения (300 мг).

MS (ESI) m/z; 464 [M+H]⁺

[1191]

Пример 203:

(R)-N-бензил-1-[6-метил-7-оксо-5-(2,4,6-трифторфенил)-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1192]

[1193]

К раствору (5,0 мл) соединения (249 мг), полученного в Ссылочном примере 269, в DMF добавляли (D)-пролин (119 мг) и карбонат калия (380 мг) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 80°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и подкисляли при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты. Добавляли хлорид натрия и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Хлороформ выпаривали при пониженном давлении из фильтрата, к полученной смеси добавляли N,N-диизопропилэтиламин (193 мкл), бензиламин (150 мкл), EDC гидрохлорид (264 мг) и HOBt моногидрат (211 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=100/0-90/10) с получением указанного в заголовке соединения (171 мг).

MS (ESI) m/z; 500 [M+H]⁺

[1194]

Пример 204:

(R)-N-бензил-1-[5-(2,6-дифторфенил)-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1195]

[1196]

Соединение (325 мг), полученное в Ссылочном примере 270, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (382 мг).

MS (ESI) m/z; 482 [M+H]⁺

[1197]

Пример 205:

(R)-N-бензил-1-[5-метоксиметил-7-оксо-6-(пропан-2-ил)-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1198]

[1199]

Соединение (150 мг), полученное в Ссылочном примере 272, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (196 мг).

MS (ESI) m/z; 442 [M+H]⁺

[1200]

Пример 206:

(R)-N-бензил-1-[5-метил-7-оксо-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1201]

[1202]

Соединение (350 мг), полученное в Ссылочном примере 274, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (200 мг).

MS (ESI) m/z; 454 [M+H]⁺

[1203]

Пример 207:

(R)-N-бензил-1-[6-(2-метокси-2-метилпропил)-5-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1204]

[1205]

Соединение (340 мг), полученное в Ссылочном примере 275, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (120 мг).

MS (ESI) m/z; 456 [M+H]⁺

[1206]

Пример 208:

(R)-1-[5-(1,1-дифтор-2-метоксиэтил)-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]-N-((R)-1-фенилэтил)пирролидин-2-карбоксамид

[1207]

[1208]

Соединение (84 мг), полученное в Ссылочном примере 282, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (87 мг).

MS (ESI) m/z; 478 [M+H]⁺

[1209]

Пример 209:

(R)-N-бензил-1-[6-метил-5-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1210]

[1211]

Соединение (217 мг), полученное в Ссылочном примере 285, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (170 мг).

MS (ESI) m/z; 452 [M+H]⁺

[1212]

Пример 210:

(R)-N-бензил-1-[6-метил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1213]

[1214]

Соединение (283 мг), полученное в Ссылочном примере 286, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (130 мг).

MS (ESI) m/z; 452 [M+H]⁺

[1215]

Пример 211:

(R)-N-бензил-1-[6-метил-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1216]

[1217]

Соединение (160 мг), полученное в Ссылочном примере 287, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (114 мг).

MS (ESI) m/z; 452 [M+H]⁺

[1218]

Пример 212:

(R)-1-[6-метил-5-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]-N-((R)-1-фенилэтил)пирролидин-2-карбоксамид

[1219]

[1220]

Соединение (133 мг), полученное в Ссылочном примере 287, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (159 мг).

MS (ESI) m/z; 466 [M+H]⁺

[1221]

Пример 213:

(R)-N-(4-фторбензил)-1-[6-метил-5-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1222]

[1223]

Соединение (133 мг), полученное в Ссылочном примере 287, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (171 мг).

MS (ESI) m/z; 470 [M+H]⁺

[1224]

Пример 214:

(R)-N-[(R)-1-(4-фторфенил)этил]-1-[6-метил-5-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1225]

[1226]

Соединение (133 мг), полученное в Ссылочном примере 287, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (177 мг).

MS (ESI) m/z; 484 [M+H]⁺

[1227]

Пример 215:

(R)-N-бензил-1-[6-этил-5-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1228]

[1229]

Соединение (300 мг), полученное в Ссылочном примере 288, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (280 мг).

MS (ESI) m/z; 466 [M+H]⁺

[1230]

Пример 216:

(R)-1-[6-этил-5-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]-N-((R)-1-фенилэтил)пирролидин-2-карбоксамид

[1231]

[1232]

Соединение (160 мг), полученное в Ссылочном примере 288, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (170 мг).

MS (ESI) m/z; 480 [M+H]⁺

[1233]

Пример 217:

(R)-1-[6-этил-5-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]-N-(4-фторбензил)пирролидин-2-карбоксамид

[1234]

[1235]

Соединение (160 мг), полученное в Ссылочном примере 288, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (180 мг).

MS (ESI) m/z; 484 [M+H]⁺

[1236]

Пример 218:

(R)-1-[6-этил-5-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]-N-((R)-1-фенилэтил)-азетидин-2-карбоксамид

[1237]

[1238]

Соединение (200 мг), полученное в Ссылочном примере 288, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (156 мг).

MS (ESI) m/z; 466 [M+H]⁺

[1239]

Пример 219:

(R)-N-бензил-1-[5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-7-оксо-6-(пропан-2-ил)-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1240]

[1241]

Соединение (170 мг), полученное в Ссылочном примере 289, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (213 мг).

MS (ESI) m/z; 480 [M+H]⁺

[1242]

Пример 220:

(R)-N-бензил-1-[6-циклопропил-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1243]

[1244]

Соединение (240 мг), полученное в Ссылочном примере 290, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (240 мг).

MS (ESI) m/z; 478 [M+H]⁺

[1245]

Пример 221:

(R)-N-бензил-1-[6-(2,2-дифторэтил)-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1246]

[1247]

Соединение (170 мг), полученное в Ссылочном примере 291, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (197 мг).

MS (ESI) m/z; 502 [M+H]⁺

[1248]

Пример 222:

(R)-N-бензил-1-[6-(2-метоксиэтил)-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1249]

[1250]

Соединение (300 мг), полученное в Ссылочном примере 292, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (280 мг).

MS (ESI) m/z; 496 [M+H]⁺

[1251]

Пример 223:

(R)-N-бензил-1-[5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-7-оксо-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1252]

[1253]

Соединение (320 мг), полученное в Ссылочном примере 293, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (305 мг).

MS (ESI) m/z; 522 [M+H]⁺

[1254]

Пример 224:

(R)-N-бензил-1-{6-[1-(метоксиметил)циклопропил]-5-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид

[1255]

[1256]

Соединение (340 мг), полученное в Ссылочном примере 296, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (190 мг).

MS (ESI) m/z; 454 [M+H]⁺

[1257]

Пример 225:

(R)-N-бензил-1-[5-(1-цианоциклобутил)-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1258]

[1259]

Соединение (282 мг), полученное в Ссылочном примере 298, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (304 мг).

MS (ESI) m/z; 449 [M+H]⁺

[1260]

Пример 226:

(R)-N-бензил-1-[5-(2-метоксипропан-2-ил)-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1261]

[1262]

Соединение (130 мг), полученное в Ссылочном примере 299, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (101 мг).

MS (ESI) m/z; 442 [M+H]⁺

[1263]

Пример 227:

(R)-N-бензил-1-{6-[(3-метилоксетан-3-ил)метил]-7-оксо-5-трифторметил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид

[1264]

[1265]

Соединение (270 мг), полученное в Ссылочном примере 300, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (120 мг).

MS (ESI) m/z; 508 [M+H]⁺

[1266]

Пример 228:

(R)-N-бензил-1-(5-циклопропил-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[1267]

[1268]

Соединение (2,00 г), полученного в Ссылочном примере 301, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (2,35 г).

MS (ESI) m/z; 410 [M+H]⁺

[1269]

Пример 229:

(R)-1-(5,6-диметил-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)-N-(2-метилбензил)пирролидин-2-карбоксамид

[1270]

[1271]

Соединение (250 мг), полученное в Ссылочном примере 305, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (277 мг).

MS (ESI) m/z; 398 [M+H]⁺

[1272]

Пример 230:

(R)-1-(5-этил-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)-N-((R)-1-фенилэтил)пирролидин-2-карбоксамид

[1273]

[1274]

Соединение (300 мг), полученное в Ссылочном примере 304, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (290 мг).

MS (ESI) m/z; 412 [M+H]⁺

[1275]

Пример 231:

(R)-1-(5-этил-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)-N-((S)-1-фенилэтил)пирролидин-2-карбоксамид

[1276]

[1277]

Соединение (300 мг), полученное в Ссылочном примере 304, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (283 мг).

MS (ESI) m/z; 412 [M+H]⁺

[1278]

Пример 232:

(R)-N-бензил-2-{[Nʹ-(5-этил-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)-Nʹ-метил]амино}пропионамид

[1279]

[1280]

Соединение (300 мг), полученное в Ссылочном примере 304, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (33 мг).

MS (ESI) m/z; 386 [M+H]⁺

[1281]

Пример 233:

(R)-N-бензил-1-(5-этил-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)азетидин-2-карбоксамид

[1282]

[1283]

Соединение (250 мг), полученное в Ссылочном примере 304, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (307 мг).

MS (ESI) m/z; 384 [M+H]⁺

[1284]

Пример 234:

(R)-N-бензил-1-(5-этил-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пиперидин-2-карбоксамид

[1285]

[1286]

Соединение (800 мг), полученное в Ссылочном примере 304, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (59 мг).

MS (ESI) m/z; 412 [M+H]⁺

[1287]

Пример 235:

(R)-1-(5-этил-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)-N-(2-метилбензил)пиперидин-2-карбоксамид

[1288]

[1289]

Соединение (353 мг), полученное в Ссылочном примере 304, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (114 мг).

MS (ESI) m/z; 426 [M+H]⁺

[1290]

Пример 236:

(R)-N-бензил-1-(5,6-диэтил-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пиперидин-2-карбоксамид

[1291]

[1292]

Соединение (350 мг), полученное в Ссылочном примере 306, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (57 мг).

MS (ESI) m/z; 426 [M+H]⁺

[1293]

Пример 237:

(R)-1-(6-циклопропил-5-метил-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)-N-(2-метилбензил)пирролидин-2-карбоксамид

[1294]

[1295]

Соединение (368 мг), полученное в Ссылочном примере 307, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (169 мг).

MS (ESI) m/z; 424 [M+H]⁺

[1296]

Пример 238:

(R)-N-бензил-1-(6-циклопентил-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[1297]

[1298]

Соединение (300 мг), полученное в Ссылочном примере 308, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (340 мг).

MS (ESI) m/z; 424 [M+H]⁺

[1299]

Пример 239:

(R)-N-бензил-1-(6-метил-7-оксо-5-трифторметил-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пиперидин-2-карбоксамид

[1300]

[1301]

Соединение (350 мг), полученное в Ссылочном примере 309, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (104 мг).

MS (ESI) m/z; 452 [M+H]⁺

[1302]

Пример 240:

(R)-N-бензил-1-(6-этил-7-оксо-5-трифторметил-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[1303]

[1304]

Соединение (250 мг), полученное в Ссылочном примере 311, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (256 мг).

MS (ESI) m/z; 452 [M+H]⁺

[1305]

Пример 241:

(R)-N-бензил-1-[6-(2-метоксиэтил)-7-оксо-5-трифторметил-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1306]

[1307]

Соединение (6,10 г), полученное в Ссылочном примере 312, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (5,30 г).

MS (ESI) m/z; 482 [M+H]⁺

[1308]

Пример 242:

(R)-1-[6-(2-метоксиэтил)-7-оксо-5-трифторметил-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]-N-((R)-1-фенилэтил)пирролидин-2-карбоксамид

[1309]

[1310]

Соединение (91 мг), полученное в Ссылочном примере 312, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (71 мг).

MS (ESI) m/z; 496 [M+H]⁺

[1311]

Пример 243:

(R)-N-бензил-1-{6-[1-(метоксиметил)циклопропил]-7-оксо-5-трифторметил-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид

[1312]

[1313]

Соединение (210 мг), полученное в Ссылочном примере 314, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (195 мг).

MS (ESI) m/z; 508 [M+H]⁺

[1314]

Пример 244:

(R)-N-бензил-1-[7-оксо-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-5-трифторметил-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1315]

[1316]

Соединение (6,04 г), полученное в Ссылочном примере 315, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (6,51 г).

MS (ESI) m/z; 508 [M+H]⁺

[1317]

Пример 245:

(R)-N-1-[7-оксо-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-5-трифторметил-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]-N-((R)-1-фенилэтил)пирролидин-2-карбоксамид

[1318]

[1319]

Соединение (12,0 г), полученное в Ссылочном примере 315, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (9,09 г).

MS (ESI) m/z; 522 [M+H]⁺

[1320]

Пример 246:

(R)-N-(4-фторбензил)-1-[7-оксо-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-5-трифторметил-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1321]

[1322]

Соединение (300 мг), полученное в Ссылочном примере 315, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (190 мг).

MS (ESI) m/z; 526 [M+H]⁺

[1323]

Пример 247:

(R)-N-бензил-1-[7-оксо-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-5-трифторметил-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]азетидин-2-карбоксамид

[1324]

[1325]

Соединение (185 мг), полученное в Ссылочном примере 315, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (100 мг).

MS (ESI) m/z; 494 [M+H]⁺

[1326]

Пример 248:

(R)-N-(2-метилбензил)-1-[7-оксо-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-5-трифторметил-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]азетидин-2-карбоксамид

[1327]

[1328]

Соединение (185 мг), полученное в Ссылочном примере 315, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (95 мг).

MS (ESI) m/z; 508 [M+H]⁺

[1329]

Пример 249:

(R)-1-[7-оксо-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-5-трифторметил-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]-N-((R)-1-фенилэтил)азетидин-2-карбоксамид

[1330]

[1331]

Соединение (200 мг), полученное в Ссылочном примере 315, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (98 мг).

MS (ESI) m/z; 508 [M+H]⁺

[1332]

Пример 250:

(R)-N-бензил-1-[7-оксо-6-((R)-тетрагидрофуран-3-ил)-5-трифторметил-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1333]

[1334]

Соединение (380 мг), полученное в Ссылочном примере 317, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (330 мг).

MS (ESI) m/z; 494 [M+H]⁺

[1335]

Пример 251:

(R)-N-бензил-1-[6-(оксетан-3-ил)-7-оксо-5-трифторметил-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1336]

[1337]

Соединение (260 мг), полученное в Ссылочном примере 318, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (110 мг).

MS (ESI) m/z; 480 [M+H]⁺

[1338]

Пример 252:

(R)-N-бензил-1-[7-оксо-6-(пирролидин-1-ил)-5-трифторметил-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1339]

[1340]

Соединение (280 мг), полученное в Ссылочном примере 319, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (210 мг).

MS (ESI) m/z; 493 [M+H]⁺

[1341]

Пример 253:

(R)-N-бензил-1-[6-(морфолин-4-ил)-7-оксо-5-трифторметил-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1342]

[1343]

Соединение (290 мг), полученное в Ссылочном примере 320, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (200 мг).

MS (ESI) m/z; 509 [M+H]⁺

[1344]

Пример 254:

(R)-N-бензил-1-{5-дифторметил-7-оксо-6-[(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид

[1345]

[1346]

Соединение (300 мг), полученное в Ссылочном примере 328, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (190 мг).

MS (ESI) m/z; 504 [M+H]⁺

[1347]

Пример 255:

(R)-1-{5-дифторметил-7-оксо-6-[(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}-N-((R)-1-фенилэтил)пирролидин-2-карбоксамид

[1348]

[1349]

Соединение (300 мг), полученное в Ссылочном примере 328, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (300 мг).

MS (ESI) m/z; 518 [M+H]⁺

[1350]

Пример 256:

(R)-N-бензил-1-(6-циклопентил-5-метил-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)азетидин-2-карбоксамид

[1351]

[1352]

Соединение (137 мг), полученное в Ссылочном примере 337, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (66 мг).

MS (ESI) m/z; 424 [M+H]⁺

[1353]

Пример 257:

(R)-N-бензил-1-[6-метил-7-оксо-5-((RS)-тетрагидрофуран-2-ил)-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1354]

[1355]

Смесь соединения (260 мг), полученное в Ссылочном примере 271, соединение (630 мг), полученное в Ссылочном примере 341, и N,N-диизопропилэтиламин (1,00 г) нагревали при 150°C в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=100/0-90/10), к полученному продукту добавляли диэтиловый эфир и твердое вещество собирали фильтрованием, с получением указанного в заголовке соединения (115 мг).

MS (ESI) m/z; 440 [M+H]⁺

[1356]

Пример 258:

(R)-N-бензил-1-[6-циклопропил-5-метоксиметил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1357]

[1358]

Соединение (263 мг), полученное в Ссылочном примере 273, обрабатывали способом, подобным способу Примера 257, с получением указанного в заголовке соединения (277 мг).

MS (ESI) m/z; 440 [M+H]⁺

[1359]

Пример 259:

(R)-N-бензил-1-[6-метил-7-оксо-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1360]

[1361]

Соединение (200 мг), полученное в Ссылочном примере 281, обрабатывали способом, подобным способу Примера 257, с получением указанного в заголовке соединения (215 мг).

MS (ESI) m/z; 454 [M+H]⁺

[1362]

Пример 260:

(R)-N-бензил-1-[6-(2-метоксиэтил)-5-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1363]

[1364]

Соединение (300 мг), полученное в Ссылочном примере 295, обрабатывали способом, подобным способу Примера 257, с получением указанного в заголовке соединения (100 мг).

MS (ESI) m/z; 428 [M+H]⁺

[1365]

Пример 261:

(R)-N-бензил-1-[5-(1-цианоциклопентил)-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1366]

[1367]

Соединение (155 мг), полученное в Ссылочном примере 297, обрабатывали способом, подобным способу Примера 257, с получением указанного в заголовке соединения (140 мг).

MS (ESI) m/z; 463 [M+H]⁺

[1368]

Пример 262:

(R)-N-бензил-1-(5-метоксиметил-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[1369]

[1370]

Соединение (242 мг), полученное в Ссылочном примере 302, обрабатывали способом, подобным способу Примера 257, с получением указанного в заголовке соединения (146 мг).

MS (ESI) m/z; 414 [M+H]⁺

[1371]

Пример 263:

(R)-N-бензил-1-[6-метил-7-оксо-5-((RS)-тетрагидрофуран-3-ил)-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1372]

[1373]

Соединение (200 мг), полученное в Ссылочном примере 322, обрабатывали способом, подобным способу Примера 257, с получением указанного в заголовке соединения (95 мг).

MS (ESI) m/z; 440 [M+H]⁺

[1374]

Пример 264:

(R)-N-бензил-1-[6-(1-метилпиперидин-4-ил)-7-оксо-5-трифторметил-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1375]

[1376]

Соединение (220 мг), полученное в Ссылочном примере 332, обрабатывали способом, подобным способу Примера 257, с получением указанного в заголовке соединения (95 мг).

MS (ESI) m/z; 521 [M+H]⁺

[1377]

Пример 265:

(R)-N-[дидейтерио(фенил)метил]-1-(6-метил-7-оксо-5-фенил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[1378]

[1379]

К раствору (6,0 мл) соединения (233 мг), полученного в Ссылочном примере 268, в DMF добавляли (D)-пролин (110 мг) и карбонат цезия (479 мг) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 70°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и нейтрализовали при помощи концентрированной хлористоводородной кислоты. К реакционной смеси добавляли N,N-диизопропилэтиламин (223 мкл), бензил-α,α-D₂-амин (140 мг), EDC гидрохлорид (245 мг) и HOBt моногидрат (196 мг) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=50/50-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (210 мг).

MS (ESI) m/z; 448 [M+H]⁺

[1380]

Пример 266:

(R)-N-бензил-1-[5-(1,1-дифторэтил)-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1381]

[1382]

Соединение (327 мг), полученное в Ссылочном примере 276, обрабатывали способом, подобным способу Примера 265, с получением указанного в заголовке соединения (389 мг).

MS (ESI) m/z; 434 [M+H]⁺

[1383]

Пример 267:

(R)-1-[5-(1,1-дифторэтил)-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]-N-((R)-1-фенилэтил)пирролидин-2-карбоксамид

[1384]

[1385]

Соединение (194 мг), полученное в Ссылочном примере 276, обрабатывали способом, подобным способу Примера 265, с получением указанного в заголовке соединения (226 мг).

MS (ESI) m/z; 448 [M+H]⁺

[1386]

Пример 268:

(R)-N-бензил-1-[5-(1-фторциклопропил)-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1387]

[1388]

Соединение (220 мг), полученное в Ссылочном примере 277, обрабатывали способом, подобным способу Примера 265, с получением указанного в заголовке соединения (225 мг).

MS (ESI) m/z; 428 [M+H]⁺

[1389]

Пример 269:

(R)-N-бензил-1-[5-(1-хлорциклопропил)-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1390]

[1391]

Соединение (54 мг), полученное в Ссылочном примере 278, обрабатывали способом, подобным способу Примера 265, с получением указанного в заголовке соединения (54 мг).

MS (ESI) m/z; 444, 446 [M+H]⁺

[1392]

Пример 270:

(R)-1-[5-(1-фторциклопропил)-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]-N-((R)-1-фенилэтил)пирролидин-2-карбоксамид

[1393]

[1394]

Соединение (153 мг), полученное в Ссылочном примере 277, обрабатывали способом, подобным способу Примера 265, с получением указанного в заголовке соединения (166 мг).

MS (ESI) m/z; 442 [M+H]⁺

[1395]

Пример 271:

(R)-1-[5-(1-хлорциклопропил)-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]-N-((R)-1-фенилэтил)пирролидин-2-карбоксамид

[1396]

[1397]

Соединение (38 мг), полученное в Ссылочном примере 278, обрабатывали способом, подобным способу Примера 265, с получением указанного в заголовке соединения (44 мг).

MS (ESI) m/z; 458, 460 [M+H]⁺

[1398]

Пример 272:

(R)-N-бензил-1-[5-(1,1-дифторпропил)-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1399]

[1400]

Соединение (254 мг), полученное в Ссылочном примере 279, обрабатывали способом, подобным способу Примера 265, с получением указанного в заголовке соединения (303 мг).

MS (ESI) m/z; 448 [M+H]⁺

[1401]

Пример 273:

(R)-N-бензил-1-{5-[дифтор(пиридин-2-ил)метил]-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид

[1402]

[1403]

Соединение (500 мг), полученное в Ссылочном примере 280, обрабатывали способом, подобным способу Примера 265, с получением указанного в заголовке соединения (472 мг).

MS (ESI) m/z; 497 [M+H]⁺

[1404]

Пример 274:

(R)-1-{5-[дифтор(пиридин-2-ил)метил]-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}-N-((R)-1-фенилэтил)пирролидин-2-карбоксамид

[1405]

[1406]

Соединение (356 мг), полученное в Ссылочном примере 280, обрабатывали способом, подобным способу Примера 265, с получением указанного в заголовке соединения (328 мг).

MS (ESI) m/z; 511 [M+H]⁺

[1407]

Пример 275:

(R)-N-бензил-1-[5-(1,1-дифтор-2-метоксиэтил)-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1408]

[1409]

Соединение (129 мг), полученное в Ссылочном примере 282, обрабатывали способом, подобным способу Примера 265, с получением указанного в заголовке соединения (152 мг).

MS (ESI) m/z; 464 [M+H]⁺

[1410]

Пример 276:

(R)-N-бензил-1-{6-этил-5-[2-(метилсульфонил)фенил]-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид

[1411]

[1412]

Соединение (157 мг), полученное в Ссылочном примере 283, обрабатывали способом, подобным способу Примера 265, с получением указанного в заголовке соединения (125 мг).

MS (ESI) m/z; 538 [M+H]⁺

[1413]

Пример 277:

1-{6-этил-5-[2-(метилсульфонил)фенил]-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}-N-((R)-1-фенилэтил)пирролидин-2-карбоксамид

[1414]

[1415]

Соединение (146 мг), полученное в Ссылочном примере 283, обрабатывали способом, подобным способу Примера 265, с получением указанного в заголовке соединения (120 мг).

MS (ESI) m/z; 552 [M+H]⁺

[1416]

Пример 278:

(R)-1-(6-этил-7-оксо-5-пиримидин-2-ил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)-N-((R)-1-фенилэтил)пирролидин-2-карбоксамид

[1417]

[1418]

Соединение (251 мг), полученное в Ссылочном примере 284, обрабатывали способом, подобным способу Примера 265, с получением указанного в заголовке соединения (117 мг).

MS (ESI) m/z; 476 [M+H]⁺

[1419]

Пример 279:

(R)-N-бензил-1-[5-(1,1-дифтор-2-метоксиэтил)-6-этил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1420]

[1421]

Соединение (135 мг), полученное в Ссылочном примере 294, обрабатывали способом, подобным способу Примера 265, с получением указанного в заголовке соединения (135 мг).

MS (ESI) m/z; 478 [M+H]⁺

[1422]

Пример 280:

(R)-N-бензил-1-[6-этил-7-оксо-5-(пиридин-2-ил)-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1423]

[1424]

Соединение (300 мг), полученное в Ссылочном примере 330, обрабатывали способом, подобным способу Примера 265, с получением указанного в заголовке соединения (371 мг).

MS (ESI) m/z; 461 [M+H]⁺

[1425]

Пример 281:

(R)-N-бензил-1-(5-дифторметил-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[1426]

[1427]

Соединение (247 мг), полученное в Ссылочном примере 310, обрабатывали способом, подобным способу Примера 265, с получением указанного в заголовке соединения (333 мг).

MS (ESI) m/z; 420 [M+H]⁺

[1428]

Пример 282:

(R)-1-(5-дифторметил-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)-N-((R)-1-фенилэтил)пирролидин-2-карбоксамид

[1429]

[1430]

Соединение (200 мг), полученное в Ссылочном примере 310, обрабатывали способом, подобным способу Примера 265, с получением указанного в заголовке соединения (253 мг).

MS (ESI) m/z; 434 [M+H]⁺

[1431]

Пример 283:

(R)-1-[5-дифторметил-6-(2-метоксиэтил)-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]-N-((R)-1-фенилэтил)пирролидин-2-карбоксамид

[1432]

[1433]

Соединение (317 мг), полученное в Ссылочном примере 313, обрабатывали способом, подобным способу Примера 265, с получением указанного в заголовке соединения (284 мг).

MS (ESI) m/z; 478 [M+H]⁺

[1434]

Пример 284:

(R)-1-[5-дифторметил-6-(2-метоксиэтил)-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]-N-(4-фторбензил)пирролидин-2-карбоксамид

[1435]

[1436]

Соединение (250 мг), полученное в Ссылочном примере 313, обрабатывали способом, подобным способу Примера 265, с получением указанного в заголовке соединения (283 мг).

MS (ESI) m/z; 482 [M+H]⁺

[1437]

Пример 285:

(R)-N-бензил-1-[6-этил-5-(3-фторпиридин-4-ил)-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1438]

[1439]

Соединение (400 мг), полученное в Ссылочном примере 323, обрабатывали способом, подобным способу Примера 265, с получением указанного в заголовке соединения (311 мг).

MS (ESI) m/z; 479 [M+H]⁺

[1440]

Пример 286:

(R)-N-бензил-1-[6-этил-5-(4-фторпиридин-2-ил)-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1441]

[1442]

Соединение (200 мг), полученное в Ссылочном примере 324, обрабатывали способом, подобным способу Примера 265, с получением указанного в заголовке соединения (114 мг).

MS (ESI) m/z; 479 [M+H]⁺

[1443]

Пример 287:

(R)-1-[6-этил-5-(4-фторпиридин-2-ил)-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]-N-((R)-1-фенилэтил)пирролидин-2-карбоксамид

[1444]

[1445]

Соединение (200 мг), полученное в Ссылочном примере 324, обрабатывали способом, подобным способу Примера 265, с получением указанного в заголовке соединения (113 мг).

MS (ESI) m/z; 493 [M+H]⁺

[1446]

Пример 288:

(R)-N-бензил-1-[5-(4-хлорпиридин-2-ил)-6-этил-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1447]

[1448]

Соединение (140 мг), полученное в Ссылочном примере 325, обрабатывали способом, подобным способу Примера 265, с получением указанного в заголовке соединения (147 мг).

MS (ESI) m/z; 495, 497 [M+H]⁺

[1449]

Пример 289:

(R)-N-бензил-1-(5-дифторметил-6-этил-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[1450]

[1451]

Соединение (12,1 г), полученное в Ссылочном примере 327, обрабатывали способом, подобным способу Примера 265, с получением указанного в заголовке соединения (12,4 г).

MS (ESI) m/z; 434 [M+H]⁺

[1452]

Пример 290:

(R)-1-(5-дифторметил-6-этил-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)-N-((R)-1-фенилэтил)пирролидин-2-карбоксамид

[1453]

[1454]

Соединение (250 мг), полученное в Ссылочном примере 327, обрабатывали способом, подобным способу Примера 265, с получением указанного в заголовке соединения (287 мг).

MS (ESI) m/z; 448 [M+H]⁺

[1455]

Пример 291:

(R)-1-(5-дифторметил-6-этил-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)-N-(4-фторфенил)пирролидин-2-карбоксамид

[1456]

[1457]

Соединение (250 мг), полученное в Ссылочном примере 327, обрабатывали способом, подобным способу Примера 265, с получением указанного в заголовке соединения (314 мг).

MS (ESI) m/z; 452 [M+H]⁺

[1458]

Пример 292:

(R)-N-бензил-2-{[Nʹ-(5-дифторметил-6-этил-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)-Nʹ-метил]амино}пропионамид

[1459]

[1460]

Соединение (200 мг), полученное в Ссылочном примере 327, обрабатывали способом, подобным способу Примера 265, с получением указанного в заголовке соединения (150 мг).

MS (ESI) m/z; 422 [M+H]⁺

[1461]

Пример 293:

(R)-N-бензил-2-[Nʹ-(5-дифторметил-6-этил-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)амино]пропионамид

[1462]

[1463]

Соединение (200 мг), полученное в Ссылочном примере 327, обрабатывали способом, подобным способу Примера 265, с получением указанного в заголовке соединения (89 мг).

MS (ESI) m/z; 408 [M+H]⁺

[1464]

Пример 294:

(R)-N-бензил-1-{6-[3-(Nʹ,Nʹ-диметиламино)пропил]-7-оксо-5-трифторметил-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид

[1465]

[1466]

Соединение (190 мг), полученное в Ссылочном примере 331, обрабатывали способом, подобным способу Примера 265, с получением указанного в заголовке соединения (90 мг).

MS (ESI) m/z; 509 [M+H]⁺

[1467]

Пример 295:

(R)-1-(6-метил-7-оксо-5-фенил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)-N-((R)-1-фенилэтил)пирролидин-2-карбоксамид

[1468]

[1469]

К раствору (3,0 мл) соединения (172 мг), полученного в Ссылочном примере 268, в DMF добавляли (D)-пролин (89 мг) и карбонат калия (143 мг) и реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и нейтрализовали при помощи концентрированной хлористоводородной кислоты (173 мкл). К реакционной смеси добавляли N,N-диизопропилэтиламин (135 мкл), (R)-N-бензил-1-фенилэтиламин (139 мкл), EDC гидрохлорид (149 мг) и HOBt моногидрат (119 мг) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (167 мг).

MS (ESI) m/z; 460 [M+H]⁺

[1470]

Пример 296:

(R)-N-бензил-1-{6-[(оксетан-3-ил)метил]-7-оксо-5-трифторметил-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид

[1471]

[1472]

Соединение (90 мг), полученное в Ссылочном примере 321, обрабатывали способом, подобным способу Примера 295, с получением указанного в заголовке соединения (72 мг).

MS (ESI) m/z; 494 [M+H]⁺

[1473]

Пример 297:

(R)-1-{6-[(оксетан-3-ил)метил]-7-оксо-5-трифторметил-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}-N-((R)-1-фенилэтил)пирролидин-2-карбоксамид

[1474]

[1475]

Соединение (90 мг), полученное в Ссылочном примере 321, обрабатывали способом, подобным способу Примера 295, с получением указанного в заголовке соединения (59 мг).

MS (ESI) m/z; 508 [M+H]⁺

[1476]

Пример 298:

(R)-N-бензил-1-[5-(3-фторпиридин-2-ил)-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1477]

[1478]

Соединение (213 мг), полученное в Ссылочном примере 329, обрабатывали способом, подобным способу Примера 295, с получением указанного в заголовке соединения (185 мг).

MS (ESI) m/z; 465 [M+H]⁺

[1479]

Пример 299:

(R)-N-[(R)-циклопропил(фенил)метил]-1-(5-дифторметил-6-этил-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[1480]

[1481]

К раствору (4,0 мл) соединения (200 мг), полученного в Ссылочном примере 124, в DMF добавляли (R)-циклопропилфенилметиламин гидрохлорид (160 мг), N,N-диизопропилэтиламин (304 мкл), EDC гидрохлорид (167 мг) и HOBt моногидрат (133 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-20/80) с получением указанного в заголовке соединения (225 мг).

MS (ESI) m/z; 474 [M+H]⁺

[1482]

Пример 300:

(R)-1-(5-дифторметил-6-этил-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)-N-((S)-2-метокси-1-фенилэтил)пирролидин-2-карбоксамид

[1483]

[1484]

Соединение (200 мг), полученное в Ссылочном примере 124, обрабатывали способом, подобным способу Примера 299, с получением указанного в заголовке соединения (197 мг).

MS (ESI) m/z; 478 [M+H]⁺

[1485]

Пример 301:

(R)-1-(5-дифторметил-6-этил-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-N-((S)-2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)-2-карбоксамид

[1486]

[1487]

Соединение (200 мг), полученное в Ссылочном примере 124, обрабатывали способом, подобным способу Примера 299, с получением указанного в заголовке соединения (201 мг).

MS (ESI) m/z; 502 [M+H]⁺

[1488]

Пример 302:

(R)-N-(3-цианобензил)-1-(5-дифторметил-6-этил-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[1489]

[1490]

К раствору (0,5 мл) соединения (48 мг), полученного в Ссылочном примере 124, в DMF добавляли 3-цианобензиламин (16 мг), EDC гидрохлорид (35 мг), HOBt моногидрат (24 мг) и N,N-диизопропилэтиламин (23 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После подтверждения завершения реакции к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали на колонке Waters XTerra(R) (растворитель: 10 ммоль/л водный раствор карбоната аммония/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (21 мг).

MS (ESI) m/z; 459 [M+H]⁺

[1491]

Пример 303:

(R)-1-(5-дифторметил-6-этил-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)-N-[(2,3-дигидробензофуран-5-ил)метил]пирролидин-2-карбоксамид

[1492]

[1493]

Соединение (48 мг), полученное в Ссылочном примере 124, обрабатывали способом, подобным способу Примера 302, с получением указанного в заголовке соединения (36 мг).

MS (ESI) m/z; 476 [M+H]⁺

[1494]

Пример 304:

(R)-N-[(бензо[1,3]диоксо-5-ил)метил]-1-(5-дифторметил-6-этил-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[1495]

[1496]

Соединение (48 мг), полученное в Ссылочном примере 124, обрабатывали способом, подобным способу Примера 302, с получением указанного в заголовке соединения (43 мг).

MS (ESI) m/z; 478 [M+H]⁺

[1497]

Пример 305:

(R)-1-(5-дифторметил-6-этил-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)-N-(3-фторбензил)пирролидин-2-карбоксамид

[1498]

[1499]

Соединение (48 мг), полученное в Ссылочном примере 124, обрабатывали способом, подобным способу Примера 302, с получением указанного в заголовке соединения (43 мг).

MS (ESI) m/z; 452 [M+H]⁺

[1500]

Пример 306:

(R)-1-(5-дифторметил-6-этил-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)-N-[4-(Nʹ,Nʹ-диметиламино)бензил]пирролидин-2-карбоксамид

[1501]

[1502]

Соединение (48 мг), полученное в Ссылочном примере 124, обрабатывали способом, подобным способу Примера 302, с получением указанного в заголовке соединения (41 мг).

MS (ESI) m/z; 477 [M+H]⁺

[1503]

Пример 307:

(R)-1-(5-дифторметил-6-этил-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)-N-[(фуран-2-ил)метил]пирролидин-2-карбоксамид

[1504]

[1505]

Соединение (48 мг), полученное в Ссылочном примере 124, обрабатывали способом, подобным способу Примера 302, с получением указанного в заголовке соединения (43 мг).

MS (ESI) m/z; 424 [M+H]⁺

[1506]

Пример 308:

(R)-1-(5-дифторметил-6-этил-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)-N-(4-метоксибензил)пирролидин-2-карбоксамид

[1507]

[1508]

Соединение (48 мг), полученное в Ссылочном примере 124, обрабатывали способом, подобным способу Примера 302, с получением указанного в заголовке соединения (43 мг).

MS (ESI) m/z; 464 [M+H]⁺

[1509]

Пример 309:

(R)-1-(5-дифторметил-6-этил-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)-N-[(тиофен-2-ил)метил]пирролидин-2-карбоксамид

[1510]

[1511]

Соединение (48 мг), полученное в Ссылочном примере 124, обрабатывали способом, подобным способу Примера 302, с получением указанного в заголовке соединения (46 мг).

MS (ESI) m/z; 440 [M+H]⁺

[1512]

Пример 310:

(R)-1-(5-дифторметил-6-этил-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)-N-(3,4-диметоксибензил)пирролидин-2-карбоксамид

[1513]

[1514]

Соединение (48 мг), полученное в Ссылочном примере 124, обрабатывали способом, подобным способу Примера 302, с получением указанного в заголовке соединения (29 мг).

MS (ESI) m/z; 494 [M+H]⁺

[1515]

Пример 311:

(R)-1-(5-дифторметил-6-этил-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)-N-[(5-метил-изоксазол-3-ил)метил]пирролидин-2-карбоксамид

[1516]

[1517]

Соединение (48 мг), полученное в Ссылочном примере 124, обрабатывали способом, подобным способу Примера 302, с получением указанного в заголовке соединения (39 мг).

MS (ESI) m/z; 439 [M+H]⁺

[1518]

Пример 312:

(R)-1-(5-дифторметил-6-этил-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)-N-(2-фторбензил)пирролидин-2-карбоксамид

[1519]

[1520]

Соединение (48 мг), полученное в Ссылочном примере 124, обрабатывали способом, подобным способу Примера 302, с получением указанного в заголовке соединения (44 мг).

MS (ESI) m/z; 452 [M+H]⁺

[1521]

Пример 313:

(R)-1-(5-дифторметил-6-этил-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)-N-[(2,5-диметил-2H-пиразол-3-ил)метил]пирролидин-2-карбоксамид

[1522]

[1523]

Соединение (48 мг), полученное в Ссылочном примере 124, обрабатывали способом, подобным способу Примера 302, с получением указанного в заголовке соединения (45 мг).

MS (ESI) m/z; 452 [M+H]⁺

[1524]

Пример 314:

(R)-1-(5-дифторметил-6-этил-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)-N-[(1,3-тиазол-2-ил)метил]пирролидин-2-карбоксамид

[1525]

[1526]

Соединение (48 мг), полученное в Ссылочном примере 124, обрабатывали способом, подобным способу Примера 302, с получением указанного в заголовке соединения (44 мг).

MS (ESI) m/z; 441 [M+H]⁺

[1527]

Пример 315:

(R)-1-(5-дифторметил-6-этил-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)-N-[3-(Nʹ,Nʹ-диметиламино)бензил]пирролидин-2-карбоксамид

[1528]

[1529]

Соединение (48 мг), полученное в Ссылочном примере 124, обрабатывали способом, подобным способу Примера 302, с получением указанного в заголовке соединения (44 мг).

MS (ESI) m/z; 477 [M+H]⁺

[1530]

Пример 316:

(R)-N-(4-цианобензил)-1-(5-дифторметил-6-этил-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[1531]

[1532]

Соединение (48 мг), полученное в Ссылочном примере 124, обрабатывали способом, подобным способу Примера 302, с получением указанного в заголовке соединения (40 мг).

MS (ESI) m/z; 459 [M+H]⁺

[1533]

Пример 317:

(R)-1-(5-дифторметил-6-этил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)-N-[2-(Nʹ,Nʹ-диметиламино)бензил]пирролидин-2-карбоксамид

[1534]

[1535]

Соединение (48 мг), полученное в Ссылочном примере 124, обрабатывали способом, подобным способу Примера 302, с получением указанного в заголовке соединения (47 мг).

MS (ESI) m/z; 477 [M+H]⁺

[1536]

Пример 318:

(R)-1-(5-дифторметил-6-этил-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)-N-{2-[(Nʹ,Nʹ-диметиламино)метил]бензил}пирролидин-2-карбоксамид

[1537]

[1538]

Соединение (48 мг), полученное в Ссылочном примере 124, обрабатывали способом, подобным способу Примера 302, с получением указанного в заголовке соединения (49 мг).

MS (ESI) m/z; 491 [M+H]⁺

[1539]

Пример 319:

(R)-1-(5-дифторметил-6-этил-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)-N-[2-(метоксиметил)бензил]пирролидин-2-карбоксамид

[1540]

[1541]

Соединение (48 мг), полученное в Ссылочном примере 124, обрабатывали способом, подобным способу Примера 302, с получением указанного в заголовке соединения (31 мг).

MS (ESI) m/z; 478 [M+H]⁺

[1542]

Пример 320:

(R)-1-(5-дифторметил-6-этил-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)-N-[4-(метоксиметил)бензил]пирролидин-2-карбоксамид

[1543]

[1544]

Соединение (48 мг), полученное в Ссылочном примере 124, обрабатывали способом, подобным способу Примера 302, с получением указанного в заголовке соединения (48 мг).

MS (ESI) m/z; 478 [M+H]⁺

[1545]

Пример 321:

(R)-N-бензил-1-{5-[(3-метоксиазетидин-1-ил)метил]-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид

[1546]

[1547]

Соединение (148 мг), полученное в Ссылочном примере 355, обрабатывали способом, подобным способу Примера 178, с получением указанного в заголовке соединения (18 мг).

MS (ESI) m/z; 469 [M+H]⁺

[1548]

Пример 322:

(R)-N-бензил-1-{6-метил-5-[(морфолин-4-ил)метил]-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид

[1549]

[1550]

Соединение (68 мг), полученное в Ссылочном примере 351, обрабатывали способом, подобным способу Примера 257, с получением указанного в заголовке соединения (51 мг).

MS (ESI) m/z; 469 [M+H]⁺

[1551]

Пример 323:

(R)-N-бензил-1-{5-[(Nʹ,Nʹ-диметиламино)метил]-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид

[1552]

[1553]

Соединение (306 мг), полученное в Ссылочном примере 352, обрабатывали способом, подобным способу Примера 257, с получением указанного в заголовке соединения (252 мг).

MS (ESI) m/z; 427 [M+H]⁺

[1554]

Пример 324:

(R)-N-бензил-1-{6-метил-7-оксо-5-[(пирролидин-1-ил)метил]-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид

[1555]

[1556]

Соединение (346 мг), полученное в Ссылочном примере 356, обрабатывали способом, подобным способу Примера 257, с получением указанного в заголовке соединения (217 мг).

MS (ESI) m/z; 453 [M+H]⁺

[1557]

Пример 325:

(R)-N-бензил-1-{6-метил-7-оксо-5-[(пиперидин-1-ил)метил]-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид

[1558]

[1559]

Соединение (359 мг), полученное в Ссылочном примере 357, обрабатывали способом, подобным способу Примера 257, с получением указанного в заголовке соединения (357 мг).

MS (ESI) m/z; 467 [M+H]⁺

[1560]

Пример 326:

(R)-N-бензил-1-{5-[(Nʹ-этил-Nʹ-метиламино)метил]-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид

[1561]

[1562]

Соединение (206 мг), полученное в Ссылочном примере 353, обрабатывали способом, подобным способу Примера 295, с получением указанного в заголовке соединения (110 мг).

MS (ESI) m/z; 441 [M+H]⁺

[1563]

Пример 327:

(R)-1-{5-[(азетидин-1-ил)метил]-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}-N-бензилпирролидин-2-карбоксамид

[1564]

[1565]

Соединение (227 мг), полученное в Ссылочном примере 354, обрабатывали способом, подобным способу Примера 295, с получением указанного в заголовке соединения (59 мг).

MS (ESI) m/z; 439 [M+H]⁺

[1566]

Пример 328:

(R)-N-бензил-1-{5-[(1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)метил]-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид

[1567]

[1568]

Соединение (296 мг), полученное в Ссылочном примере 358, обрабатывали способом, подобным способу Примера 295, с получением указанного в заголовке соединения (143 мг).

MS (ESI) m/z; 501 [M+H]⁺

[1569]

Пример 329:

(R)-N-бензил-1-{5-[(Nʹ,Nʹ-диметиламино)метил]-6-этил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид

[1570]

[1571]

Соединение (214 мг), полученное в Ссылочном примере 359, обрабатывали способом, подобным способу Примера 295, с получением указанного в заголовке соединения (184 мг).

MS (ESI) m/z; 441 [M+H]⁺

[1572]

Пример 330:

(R)-N-бензил-1-{6-этил-5-[(Nʹ-этил-Nʹ-метиламино)метил]-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид

[1573]

[1574]

Соединение (267 мг), полученное в Ссылочном примере 360, обрабатывали способом, подобным способу Примера 295, с получением указанного в заголовке соединения (134 мг).

MS (ESI) m/z; 455 [M+H]⁺

[1575]

Пример 331:

(R)-N-бензил-1-{5-[(Nʹ,Nʹ-диметиламино)метил]-7-оксо-6-(пропан-2-ил)-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид

[1576]

[1577]

Соединение (120 мг), полученное в Ссылочном примере 361, обрабатывали способом, подобным способу Примера 295, с получением указанного в заголовке соединения (89 мг).

MS (ESI) m/z; 455 [M+H]⁺

[1578]

Пример 332:

(R)-N-бензил-1-[5-{[Nʹ-(2-метоксиэтил)-Nʹ-метиламино]метил}-7-оксо-6-(пропан-2-ил)-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1579]

[1580]

Соединение (142 мг), полученное в Ссылочном примере 362, обрабатывали способом, подобным способу Примера 295, с получением указанного в заголовке соединения (136 мг).

MS (ESI) m/z; 499 [M+H]⁺

[1581]

Пример 333:

(R)-N-бензил-1-[6-метил-5-{[Nʹ-метил-Nʹ-(2,2,2-трифторэтил)амино]метил}-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1582]

[1583]

Соединение (747 мг), полученное в Ссылочном примере 363, обрабатывали способом, подобным способу Примера 295, с получением указанного в заголовке соединения (216 мг).

MS (ESI) m/z; 495 [M+H]⁺

[1584]

Пример 334:

(R)-N-бензил-1-[6-(2-метоксиэтил)-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид

[1585]

[1586]

К раствору (4,0 мл) соединения (174 мг), полученного в Ссылочном примере 374, в DMF добавляли (D)-пролин (81 мг) и карбонат цезия (344 мг) и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали при помощи концентрированной хлористоводородной кислоты (180 мкл). К реакционной смеси добавляли N,N-диизопропилэтиламин (163 мкл), бензиламин (102 мкл), EDC гидрохлорид (180 мг) и HOBt моногидрат (143 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=100/0-95/5). К раствору (2,0 мл) полученного продукта в этилацетате добавляли хлористый водород (4,0 моль/л раствор в этилацетате, 57 мкл) и смесь перемешивали в течение 5 минут. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли этилацетат и твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (75 мг).

MS (ESI) m/z; 512 [M+H]⁺

[1587]

Пример 335:

(R)-N-бензил-1-[5-(Nʹ,Nʹ-диметиламино)-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1588]

[1589]

Соединение (278 мг), полученное в Ссылочном примере 370, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (241 мг).

MS (ESI) m/z; 413 [M+H]⁺

[1590]

Пример 336:

(R)-N-бензил-1-[6-метил-7-оксо-5-(пирролидин-1-ил)-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1591]

[1592]

Соединение (274 мг), полученное в Ссылочном примере 371, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (108 мг).

MS (ESI) m/z; 439 [M+H]⁺

[1593]

Пример 337:

(R)-N-бензил-1-[6-метил-7-оксо-5-(пиперидин-1-ил)-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1594]

[1595]

Соединение (205 мг), полученное в Ссылочном примере 372, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (96 мг).

MS (ESI) m/z; 453 [M+H]⁺

[1596]

Пример 338:

(R)-N-бензил-1-[5-(3-метоксиазетидин-1-ил)-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1597]

[1598]

Соединение (277 мг), полученное в Ссылочном примере 373, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (74 мг).

MS (ESI) m/z; 455 [M+H]⁺

[1599]

Пример 339:

(R)-N-бензил-1-[6-метил-5-(морфолин-4-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1600]

[1601]

Соединение (214 мг), полученное в Ссылочном примере 376, обрабатывали способом, подобным способу Примера 257, с получением указанного в заголовке соединения (166 мг).

MS (ESI) m/z; 455 [M+H]⁺

[1602]

Пример 340:

(R)-N-бензил-1-{5-[Nʹ-(4-метоксибензил)-Nʹ-(пропан-2-ил)амино]-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид

[1603]

[1604]

Соединение (49,0 мг), полученное в Ссылочном примере 379, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (38,0 мг).

MS (ESI) m/z; 547 [M+H]⁺

[1605]

Пример 341:

(R)-N-бензил-1-{6-метил-7-оксо-5-[(пропан-2-ил)амино]-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид

[1606]

[1607]

Соединение (98 мг), полученное в Примере 340, растворяли в смеси трифторуксусной кислоты/воды/триэтилсилана=90/5/5(об/об) (2 мл) и смесь перемешивали с нагреванием при 65°C в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=100/0-90/10). К полученному продукту добавляли диизопропиловый эфир и твердое вещество собирали фильтрованием, с получением указанного в заголовке соединения (80 мг).

MS (ESI) m/z; 427 [M+H]⁺

[1608]

Пример 342:

(R)-N-бензил-1-{6-метил-7-оксо-5-[(пропан-2-ил)окси]-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид

[1609]

[1610]

Соединение (207 мг), полученное в Ссылочном примере 383, обрабатывали способом, подобным способу Примера 178, с получением указанного в заголовке соединения (160 мг).

MS (ESI) m/z; 428 [M+H]⁺

[1611]

Пример 343:

(R)-N-бензил-1-[5-этокси-6-(2-метоксиэтил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1612]

[1613]

Соединение (122 мг), полученное в Ссылочном примере 384, обрабатывали способом, подобным способу Примера 178, с получением указанного в заголовке соединения (77 мг).

MS (ESI) m/z; 458 [M+H]⁺

[1614]

Пример 344:

(R)-N-бензил-1-{6-(2-метоксиэтил)-7-оксо-5-[(пропан-2-ил)окси]-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид

[1615]

[1616]

Соединение (180 мг), полученное в Ссылочном примере 385, обрабатывали способом, подобным способу Примера 178, с получением указанного в заголовке соединения (124 мг).

MS (ESI) m/z; 472 [M+H]⁺

[1617]

Пример 345:

(R)-N-бензил-1-[5-(2-фторфенил)-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1618]

[1619]

Соединение (147 мг), полученное в Ссылочном примере 389, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (164 мг).

MS (ESI) m/z; 464 [M+H]⁺

[1620]

Пример 346:

(R)-N-бензил-1-[5-(2-метоксифенил)-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1621]

[1622]

Соединение (326 мг), полученное в Ссылочном примере 390, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (250 мг).

MS (ESI) m/z; 476 [M+H]⁺

[1623]

Пример 347:

(R)-N-бензил-1-[6-метил-7-оксо-5-(2,3,4,5,6-пентадейтериофенил)-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1624]

[1625]

Соединение (350 мг), полученное в Ссылочном примере 391, обрабатывали способом, подобным способу Примера 265, с получением указанного в заголовке соединения (363 мг).

MS (ESI) m/z; 451 [M+H]⁺

[1626]

Пример 348:

трет-бутиловый эфир (S)-3-{2-[(R)-2-(бензилкарбамоил)пирролидин-1-ил]-7-оксо-5-трифторметил-7H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-6-ил}пирролидин-1-карбоновой кислоты

[1627]

[1628]

Соединение (500 мг), полученное в Ссылочном примере 413, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (522 мг).

MS (ESI) m/z; 593 [M+H]⁺

[1629]

Пример 349:

трет-бутиловый эфир (R)-3-{2-[(R)-2-(бензилкарбамоил)пирролидин-1-ил]-7-оксо-5-трифторметил-7H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-6-ил}пирролидин-1-карбоновой кислоты

[1630]

[1631]

Соединение (500 мг), полученное в Ссылочном примере 414, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (486 мг).

MS (ESI) m/z; 593 [M+H]⁺

[1632]

Пример 350:

трет-бутиловый эфир 4-[{2-[(R)-2-(бензилкарбамоил)пирролидин-1-ил]-7-оксо-5-трифторметил-7H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-6-ил}метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты

[1633]

[1634]

Соединение (2,40 г), полученное в Ссылочном примере 415, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (2,20 г).

MS (ESI) m/z; 521 [M+H-Boc]⁺

[1635]

Пример 351:

трет-бутиловый эфир (RS)-3-[{2-[(R)-2-(бензилкарбамоил)пирролидин-1-ил]-7-оксо-5-трифторметил-7H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-6-ил}метил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[1636]

[1637]

Соединение (1,36 г), полученное в Ссылочном примере 416, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (1,27 г).

MS (ESI) m/z; 507 [M+H-Boc]⁺

[1638]

Пример 352:

трет-бутиловый эфир (S)-2-[{2-[(R)-2-(бензилкарбамоил)пирролидин-1-ил]-7-оксо-5-трифторметил-7H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-6-ил}метил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[1639]

[1640]

Соединение (899 мг), полученное в Ссылочном примере 417, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (790 мг).

MS (ESI) m/z; 507 [M+H-Boc]⁺

[1641]

Пример 353:

трет-бутиловый эфир (R)-2-[{2-[(R)-2-(бензилкарбамоил)пирролидин-1-ил]-7-оксо-5-трифторметил-7H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-6-ил}метил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[1642]

[1643]

Соединение (1,30 г), полученное в Ссылочном примере 418, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (1,29 г).

MS (ESI) m/z; 507 [M+H-Boc]⁺

[1644]

Пример 354:

трет-бутиловый эфир 4-[{2-[N-((R)-1-бензиламино-1-оксопропан-2-ил)-N-метиламино]-7-оксо-5-трифторметил-7H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-6-ил}метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты

[1645]

[1646]

Соединение (700 мг), полученное в Ссылочном примере 415, обрабатывали способом, подобным способу Примера 265, с получением указанного в заголовке соединения (540 мг).

MS (ESI) m/z; 509 [M+H-Boc]⁺

[1647]

Пример 355:

трет-бутиловый эфир N-[2-{2-[(R)-2-(бензилкарбамоил)пирролидин-1-ил]-7-оксо-5-трифторметил-7H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-6-ил}этил]-N-метилкарбаминовой кислоты

[1648]

[1649]

Соединение (250 мг), полученное в Ссылочном примере 419, обрабатывали способом, подобным способу Примера 295, с получением указанного в заголовке соединения (256 мг).

MS (ESI) m/z; 581 [M+H]⁺

[1650]

Пример 356:

(R)-N-бензил-1-[7-оксо-6-((S)-пирролидин-3-ил)-5-трифторметил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1651]

[1652]

К раствору (7,5 мл) соединения (469 мг), полученного в Примере 348, в метиленхлориде добавляли трифторуксусную кислоту (7,5 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали, добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали три раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=100/0-95/5), к полученному продукту добавляли (гексан-этилацетат=1:1) и твердое вещество собирали фильтрованием и сушили, с получением указанного в заголовке соединения (296 мг).

MS (ESI) m/z; 493 [M+H]⁺

[1653]

Пример 357:

(R)-N-бензил-1-[7-оксо-6-((R)-пирролидин-3-ил)-5-трифторметил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1654]

[1655]

Соединение (485 мг), полученное в Примере 349, обрабатывали способом, подобным способу Примера 356, с получением указанного в заголовке соединения (319 мг).

MS (ESI) m/z; 493 [M+H]⁺

[1656]

Пример 358:

(R)-N-бензил-1-{7-оксо-6-[(пиперидин-4-ил)метил]-5-трифторметил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид

[1657]

[1658]

Соединение (2,20 г), полученное в Примере 350, обрабатывали способом, подобным способу Примера 356, с получением указанного в заголовке соединения (1,75 г).

MS (ESI) m/z; 521 [M+H]⁺

[1659]

Пример 359:

(R)-N-бензил-1-{7-оксо-6-[((RS)-пирролидин-3-ил)метил]-5-трифторметил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид

[1660]

[1661]

Соединение (950 мг), полученное в Примере 351, обрабатывали способом, подобным способу Примера 356, с получением указанного в заголовке соединения (800 мг).

MS (ESI) m/z; 507 [M+H]⁺

[1662]

Пример 360:

(R)-N-бензил-1-{7-оксо-6-[((S)-пирролидин-2-ил)метил]-5-трифторметил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид

[1663]

[1664]

Соединение (799 мг), полученное в Примере 352, обрабатывали способом, подобным способу Примера 356, с получением указанного в заголовке соединения (625 мг).

MS (ESI) m/z; 507 [M+H]⁺

[1665]

Пример 361:

(R)-N-бензил-1-{7-оксо-6-((R)-пирролидин-2-ил)метил}-5-трифторметил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид

[1666]

[1667]

Соединение (1,29 г), полученное в Примере 353, обрабатывали способом, подобным способу Примера 356, с получением указанного в заголовке соединения (653 мг).

MS (ESI) m/z; 507 [M+H]⁺

[1668]

Пример 362:

(R)-N-бензил-2-[Nʹ-метил-Nʹ-{7-оксо-6-[(пиперидин-4-ил)метил]-5-трифторметил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}амино]пропионамид

[1669]

[1670]

Соединение (540 мг), полученное в Примере 354, обрабатывали способом, подобным способу Примера 356, с получением указанного в заголовке соединения (340 мг).

MS (ESI) m/z; 509 [M+H]⁺

[1671]

Пример 363:

(R)-N-бензил-1-[6-(2-метиламиноэтил)-7-оксо-5-трифторметил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1672]

[1673]

Соединение (256 мг), полученное в Примере 355, обрабатывали способом, подобным способу Примера 356, с получением указанного в заголовке соединения (155 мг).

MS (ESI) m/z; 481 [M+H]⁺

[1674]

Пример 364:

(R)-N-бензил-1-[6-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)-7-оксо-5-трифторметил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1675]

[1676]

К раствору (7,0 мл) соединения (247 мг), полученного в Примере 356, в метиленхлориде добавляли 35-38% водный раствор формальдегида (204 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, к реакционной смеси добавляли триацетоксиборогидрид натрия (319 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали три раза метиленхлоридом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=100/0-93/7), к полученному продукту добавляли (гексан/этилацетат=1:1) и твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (187 мг).

MS (ESI) m/z; 507 [M+H]⁺

[1677]

Пример 365:

(R)-N-бензил-1-[6-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)-7-оксо-5-трифторметил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1678]

[1679]

Соединение (174 мг), полученное в Примере 357, обрабатывали способом, подобным способу Примера 364, с получением указанного в заголовке соединения (121 мг).

MS (ESI) m/z; 507 [M+H]⁺

[1680]

Пример 366:

(R)-N-бензил-1-{6-[(1-метилпиперидин-4-ил)метил]-7-оксо-5-трифторметил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид

[1681]

[1682]

Соединение (300 мг), полученное в Примере 358, обрабатывали способом, подобным способу Примера 364, с получением указанного в заголовке соединения (180 мг).

MS (ESI) m/z; 535 [M+H]⁺

[1683]

Пример 367:

(R)-N-бензил-1-[7-оксо-6-{[1-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]метил}-5-трифторметил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1684]

[1685]

Соединение (250 мг), полученное в Примере 358, обрабатывали способом, подобным способу Примера 364, с получением указанного в заголовке соединения (78,0 мг).

MS (ESI) m/z; 563 [M+H]⁺

[1686]

Пример 368:

(R)-N-бензил-1-{6-[((RS)-1-метилпирролидин-3-ил)метил]-7-оксо-5-трифторметил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид

[1687]

[1688]

Соединение (300 мг), полученное в Примере 359, обрабатывали способом, подобным способу Примера 364, с получением указанного в заголовке соединения (250 мг).

MS (ESI) m/z; 521 [M+H]⁺

[1689]

Пример 369:

(R)-N-бензил-1-{6-[((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метил]-7-оксо-5-трифторметил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид

[1690]

[1691]

Соединение (231 мг), полученное в Примере 360, обрабатывали способом, подобным способу Примера 364, с получением указанного в заголовке соединения (202 мг).

MS (ESI) m/z; 521 [M+H]⁺

[1692]

Пример 370:

(R)-N-бензил-1-{6-[((R)-1-метилпирролидин-2-ил)метил]-7-оксо-5-трифторметил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид

[1693]

[1694]

Соединение (300 мг), полученное в Примере 361, обрабатывали способом, подобным способу Примера 364, с получением указанного в заголовке соединения (250 мг).

MS (ESI) m/z; 521 [M+H]⁺

[1695]

Пример 371:

(R)-N-бензил-2-[Nʹ-метил-Nʹ-{6-[(1-метилпиперидин-4-ил)метил]-7-оксо-5-трифторметил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}амино]пропионамид

[1696]

[1697]

Соединение (270 мг), полученное в Примере 362, обрабатывали способом, подобным способу Примера 364, с получением указанного в заголовке соединения (160 мг).

MS (ESI) m/z; 523 [M+H]⁺

[1698]

Пример 372:

(R)-N-бензил-1-{6-[2-(Nʹ,Nʹ-диметиламино)этил]-7-оксо-5-трифторметил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид

[1699]

[1700]

Соединение (85,0 мг), полученное в Примере 363, обрабатывали способом, подобным способу Примера 364, с получением указанного в заголовке соединения (75,0 мг).

MS (ESI) m/z; 495 [M+H]⁺

[1701]

Пример 373:

(R)-N-бензил-1-[6-{2-[Nʹ-метил-Nʹ-(2,2,2-трифторэтил)амино]этил}-7-оксо-5-трифторметил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид

[1702]

[1703]

К раствору (6,0 мл) соединения (300 мг), полученного в Примере 363, в DMF добавляли N,N-диизопропилэтиламин (240 мг) и 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат (220 мг) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=99/1-95/5). К раствору полученного неочищенного продукта (300 мг) в ацетоне добавляли хлористый водород (4,0 моль/л раствор в этилацетате, 0,15 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, к полученному продукту добавляли гексан и твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (130 мг).

MS (ESI) m/z; 563 [M+H]⁺

[1704]

Пример 374:

трет-бутиловый эфир N-[(R)-1-{2-[(R)-2-(бензилкарбамоил)пирролидин-1-ил]-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-5-ил}этил]-N-метилкарбаминовой кислоты

[1705]

[1706]

К раствору (2,8 мл) соединения (162 мг), полученного в Ссылочном примере 424, в DMF добавляли (D)-пролин (72 мг) и карбонат калия (116 мг) и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и нейтрализовали при помощи концентрированной хлористоводородной кислоты (494 мкл). К реакционной смеси добавляли N,N-диизопропилэтиламин (110 мкл), бензиламин (92 мкл), EDC гидрохлорид (120 мг) и HOBt моногидрат (96 мг) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (195 мг).

MS (ESI) m/z; 527 [M+H]⁺

[1707]

Пример 375:

трет-бутиловый эфир N-[(S)-1-{2-[(R)-2-(бензилкарбамоил)пирролидин-1-ил]-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-5-ил}этил]-N-метилкарбаминовой кислоты

[1708]

[1709]

Соединение (191 мг), полученное в Ссылочном примере 425, обрабатывали способом, подобным способу Примера 374, с получением указанного в заголовке соединения (180 мг).

MS (ESI) m/z; 527 [M+H]⁺

[1710]

Пример 376:

(R)-N-бензил-1-{5-[(R)-1-(Nʹ,Nʹ-диметиламино)этил]-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид

[1711]

[1712]

К раствору (0,5 мл) соединения (100 мг), полученного в Примере 374, в метиленхлориде добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали, к раствору (1,6 мл) остатка в метиленхлориде добавляли 35-38% водный раствор формальдегида (65 мкл) и триацетоксиборогидрид натрия (101 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали три раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=100/0-90/10) и полученный неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (Capcelpak C18; 0,05% трифторуксусной кислоты-вода/ацетонитрил=55/45-45/55). К полученному продукту добавляли диизопропиловый эфир и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (38 мг).

MS (ESI) m/z; 441 [M+H]⁺

[1713]

Пример 377:

(R)-N-бензил-1-{5-[(S)-1-(Nʹ,Nʹ-диметиламино)этил]-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид

[1714]

[1715]

Соединение (95 мг), полученное в Примере 375, обрабатывали способом, подобным способу Примера 376, с получением указанного в заголовке соединения (54 мг).

MS (ESI) m/z; 441 [M+H]⁺

[1716]

Пример 378:

трет-бутиловый эфир N-[2-{2-[(R)-2-(бензилкарбамоил)пирролидин-1-ил]-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-5-ил}-2,2-дифторэтил]-N-метилкарбаминовой кислоты

[1717]

[1718]

К раствору (4,0 мл) соединения (246 мг), полученного в Ссылочном примере 427, в DMF добавляли (D)-пролин (101 мг) и карбонат калия (201 мг) и реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и нейтрализовали при помощи концентрированной хлористоводородной кислоты (239 мкл). К реакционной смеси добавляли N,N-диизопропилэтиламин (202 мкл), бензиламин (127 мкл), EDC гидрохлорид (222 мг) и HOBt моногидрат (178 мг) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=20/30-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (286 мг).

MS (ESI) m/z; 563 [M+H]⁺

[1719]

Пример 379:

(R)-N-бензил-1-{5-[1,1-дифтор-2-(метиламино)этил]-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид

[1720]

[1721]

К раствору (1,0 мл) соединения (286 мг), полученного в Примере 378, в метиленхлориде добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь концентрировали, добавляли водный раствор карбоната натрия и смесь экстрагировали три раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=100/0-90/10) с получением указанного в заголовке соединения (200 мг).

MS (ESI) m/z; 463 [M+H]⁺

[1722]

Пример 380:

(R)-N-бензил-1-{5-[2-(Nʹ,Nʹ-диметиламино)-1,1-дифторэтил]-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид

[1723]

[1724]

К раствору (1,8 мл) соединения (100 мг), полученного в Примере 379, в метиленхлориде добавляли 35-38% водный раствор формальдегида (74 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа, к реакционной смеси добавляли триацетоксиборогидрид натрия (114 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали три раза метиленхлоридом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=100/0-90/10), к полученному продукту добавляли диизопропиловый эфир и твердое вещество собирали фильтрованием, с получением указанного в заголовке соединения (94 мг).

MS (ESI) m/z; 477 [M+H]⁺

[1725]

Пример 381:

(R)-N-бензил-1-[6-((S)-1-гидроксипропан-2-ил)-7-оксо-5-трифторметил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1726]

[1727]

К раствору (4 мл) соединения (260 мг), полученного в Ссылочном примере 434, в DMF добавляли (D)-пролин (132 мг) и карбонат калия (211 мг) и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 2,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и подкисляли при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты. Добавляли хлорид натрия и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Хлороформ выпаривали при пониженном давлении из фильтрата, к полученной смеси добавляли N,N-диизопропилэтиламин (199 мкл), бензиламин (125 мкл), EDC гидрохлорид (219 мг) и HOBt моногидрат (175 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=100/0-90/10). К полученному продукту добавляли этилацетат/гексан=3/1 и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (218,8 мг).

MS (ESI) m/z; 482 [M+H]⁺

[1728]

Пример 382:

(R)-N-бензил-1-[6-((R)-1-гидроксипропан-2-ил)-7-оксо-5-трифторметил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1729]

[1730]

Соединение (92 мг), полученное в Ссылочном примере 435, обрабатывали способом, подобным способу Примера 381, с получением указанного в заголовке соединения (102 мг).

MS (ESI) m/z; 482 [M+H]⁺

[1731]

Пример 383:

(R)-N-бензил-1-{6-[(S)-1-(Nʹ,Nʹ-диметиламино)пропан-2-ил]-7-оксо-5-трифторметил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид

[1732]

[1733]

К раствору (8,0 мл) соединения (215 мг), полученного в Примере 381, и триэтиламина (106 мкл) в метиленхлориде добавляли по каплям метансульфонилхлорид (52 мкл) при охлаждении льдом. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 часа реакционную смесь концентрировали. Полученный неочищенный продукт растворяли в ацетонитриле (6,5 мл) и добавляли иодид натрия (134 мг) и диметиламин (2,0 моль/л ТГФ раствор, 4,47 мл). После перемешивания с нагреванием при 65°C в течение 2 часов реакционную смесь концентрировали. К остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали два раза метиленхлоридом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=100/0-93/7). К полученному продукту добавляли этилацетат/гексан=1/1 и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (123 мг).

MS (ESI) m/z; 509 [M+H]⁺

[1734]

Пример 384:

(R)-N-бензил-1-{6-[(R)-1-(Nʹ,Nʹ-диметиламино)пропан-2-ил]-7-оксо-5-трифторметил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид

[1735]

[1736]

К раствору (2,0 мл) соединения (100 мг), полученного в Примере 382, и триэтиламина (76 мкл) в метиленхлориде добавляли по каплям метансульфонилхлорид (38 мкл) при охлаждении льдом. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов реакционную смесь концентрировали. Полученный неочищенный продукт растворяли в ацетонитриле (3,0 мл) и добавляли иодид натрия (62 мг) и диметиламин (2,0 моль/л ТГФ раствор, 2,08 мл). После перемешивания с нагреванием при 65°C в течение 2 часов реакционную смесь концентрировали. К остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали два раза метиленхлоридом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=100/0-93/7). Полученный продукт растворяли в этилацетате (2,0 мл), добавляли хлористый водород (4,0 моль/л раствор в этилацетате, 39 мкл) и смесь перемешивали в течение 30 минут. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и осажденное твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (42 мг).

MS (ESI) m/z; 509 [M+H]⁺

[1737]

Пример 385:

(R)-N-бензил-1-[5-(2-гидроксиэтил)-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1738]

[1739]

К раствору (18 мл) соединения (750 мг), полученного в Ссылочном примере 445, в DMF добавляли (D)-пролин (480 мг) и карбонат калия (760 мг) и смесь нагревали при 80°C в течение 1 часа. После охлаждения до 0°C добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (920 мкл) и смесь нейтрализовали. К реакционной смеси добавляли N,N-диизопропилэтиламин (540 мг), бензиламин (600 мг), EDC гидрохлорид (800 мг) и HOBt моногидрат (640 мг) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=100/0-90/10) с получением указанного в заголовке соединения (620 мг).

MS (ESI) m/z; 414 [M+H]⁺

[1740]

Пример 386:

(R)-N-бензил-1-[6-этил-5-(2-гидроксиэтил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1741]

[1742]

Соединение (543 мг), полученное в Ссылочном примере 446, обрабатывали способом, подобным способу Примера 385, с получением указанного в заголовке соединения (623 мг).

MS (ESI) m/z; 428 [M+H]⁺

[1743]

Пример 387:

(R)-N-бензил-1-[5-(2-гидроксиэтил)-7-оксо-6-(пропан-2-ил)-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1744]

[1745]

Соединение (446 мг), полученное в Ссылочном примере 447, обрабатывали способом, подобным способу Примера 385, с получением указанного в заголовке соединения (577 мг).

MS (ESI) m/z; 442 [M+H]⁺

[1746]

Пример 388:

(R)-N-бензил-1-{5-[2-(Nʹ,Nʹ-диметиламино)этил]-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид

[1747]

[1748]

К раствору (8,0 мл) соединения (480 мг), полученного в Примере 385, и триэтиламина (141 мг) в метиленхлориде добавляли по каплям метансульфонилхлорид (146 мг) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли хлороформ и смесь промывали водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный неочищенный продукт растворяли в ацетонитриле (5,0 мл) и добавляли иодид натрия (90 мг) и диметиламин (2,0 моль/л раствор в ТГФ, 3,0 мл). Реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 65°C в течение 2 часов и концентрировали. К остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали три раза метиленхлоридом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=100/0-90/10). К полученному продукту добавляли этилацетат и гексан и твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (110 мг).

MS (ESI) m/z; 441 [M+H]⁺

[1749]

Пример 389:

(R)-N-бензил-1-{6-метил-7-оксо-5-[2-(2-пиперидин-1-ил)этил]-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид

[1750]

[1751]

Соединение (240 мг), полученное в Примере 385, обрабатывали способом, подобным способу Примера 388, с получением указанного в заголовке соединения (105 мг).

MS (ESI) m/z; 481 [M+H]⁺

[1752]

Пример 390:

(R)-N-бензил-1-{5-[2-(Nʹ,Nʹ-диметиламино)этил]-6-этил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид

[1753]

[1754]

К раствору (1,0 мл) соединения (60 мг), полученного в Примере 386, и триэтиламина (23 мкл) в метиленхлориде добавляли по каплям метансульфонилхлорид (12 мкл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 1,5 часов, разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный неочищенный продукт растворяли в ацетонитриле (1,0 мл) и добавляли иодид натрия (21 мг) и диметиламин (2,0 моль/л раствор в ТГФ, 700 мкл). После перемешивания с нагреванием при 65°C в течение 3 часов реакционную смесь концентрировали. Добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали три раза метиленхлоридом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=100/0-90/10). Полученный продукт растворяли в этилацетате (2,0 мл) и добавляли хлористый водород (4,0 моль/л раствор в этилацетате, 31 мкл). Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (43 мг).

MS (ESI) m/z; 455 [M+H]⁺

[1755]

Пример 391:

(R)-N-бензил-1-{5-[2-(Nʹ,Nʹ-диметиламино)этил]-7-оксо-6-(пропан-2-ил)-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид

[1756]

[1757]

Соединение (100 мг), полученное в Примере 387, обрабатывали способом, подобным способу Примера 390, с получением указанного в заголовке соединения (73 мг).

MS (ESI) m/z; 469 [M+H]⁺

[1758]

Пример 392:

(R)-N-бензил-1-{5-[2-(метиламино)этил]-7-оксо-6-(пропан-2-ил)-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид

[1759]

[1760]

Соединение (100 мг), полученное в Примере 387, обрабатывали способом, подобным способу Примера 390, с получением указанного в заголовке соединения (37 мг).

MS (ESI) m/z; 455 [M+H]⁺

[1761]

Пример 393:

(R)-N-бензил-1-[6-этил-5-(3-гидроксипропил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1762]

[1763]

К раствору (10 мл) соединения (476 мг), полученного в Ссылочном примере 451, в DMF добавляли (D)-пролин (273 мг) и карбонат калия (437 мг) и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и нейтрализовали при помощи концентрированной хлористоводородной кислоты (527 мкл). К реакционной смеси добавляли N,N-диизопропилэтиламин (413 мкл), бензиламин (345 мкл), EDC гидрохлорид (454 мг) и HOBt моногидрат (363 мг) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали три раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=100/0-95/5). К полученному продукту добавляли диизопропиловый эфир и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (574 мг).

MS (ESI) m/z; 442 [M+H]⁺

[1764]

Пример 394:

(R)-N-бензил-1-{5-[3-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропил]-6-этил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид

[1765]

[1766]

К раствору соединения (50 мг), полученного в Примере 393, в ТГФ (1 мл) добавляли фталимидо (24 мг), трифенилфосфин (58 мг) и диизопропилазодикарбоксилат (1,9 моль/л раствор в толуоле, 116 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=50/50-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (57 мг).

MS (ESI) m/z; 571 [M+H]⁺

[1767]

Пример 395:

(R)-N-бензил-1-{5-[3-(Nʹ,Nʹ-диметиламино)пропил]-6-этил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид

[1768]

[1769]

К раствору соединения (57 мг), полученного в Примере 394, в этаноле (1,0 мл) добавляли гидразин моногидрат (49 мкл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь концентрировали, к остатку добавляли метиленхлорид и нерастворимые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали и полученный неочищенный продукт растворяли в метиленхлориде (1,5 мл). Добавляли 35-38% водный раствор формальдегида (86 мкл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли триацетоксиборогидрид натрия (106 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали три раза метиленхлоридом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=100/0-90/10). Полученный продукт растворяли в этилацетате (1 мл) и добавляли хлористый водород (4,0 моль/л раствор в этилацетате, 30 мкл). Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (18 мг).

MS (ESI) m/z; 469 [M+H]⁺

[1770]

Пример 396:

(R)-N-бензил-1-[6-(2-гидроксиэтил)-7-оксо-5-трифторметил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1771]

[1772]

К раствору (9 мл) соединения (468 мг), полученного в Ссылочном примере 453, в DMF добавляли (D)-пролин (247 мг) и карбонат калия (395 мг) и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и подкисляли при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты. Добавляли хлорид натрия и смесь экстрагировали пять раз хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Хлороформ выпаривали при пониженном давлении из фильтрата, к полученной смеси добавляли N,N-диизопропилэтиламин (374 мкл), бензиламин (312 мкл), EDC гидрохлорид (412 мг) и HOBt моногидрат (329 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и смесь экстрагировали пять раз хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (479 мг).

MS (ESI) m/z; 468 [M+H]⁺

[1773]

Пример 397:

(R)-N-бензил-1-[5-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1774]

[1775]

К раствору (3,0 мл) соединения (156 мг), полученного в Ссылочном примере 457, в DMF (3,0 мл) добавляли (D)-пролин (79 мг) и карбонат калия (126 мг) и реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и нейтрализовали при помощи концентрированной хлористоводородной кислоты (150 мкл). К реакционной смеси добавляли N,N-диизопропилэтиламин (119 мкл), бензиламин (100 мкл), EDC гидрохлорид (131 мг) и HOBt моногидрат (105 мг) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза метиленхлоридом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=100/0-95/5) с получением указанного в заголовке соединения (189 мг).

MS (ESI) m/z; 442 [M+H]⁺

[1776]

Пример 398:

(R)-N-бензил-1-{5-[2-(гидроксиметил)фенил]-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид

[1777]

[1778]

К раствору (5 мл) соединения (340 мг), полученного в Ссылочном примере 461, в DMF добавляли (D)-пролин (181 мг) и карбонат калия (580 мг) и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 1,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и подкисляли при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты. Добавляли хлорид натрия и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Хлороформ выпаривали при пониженном давлении из фильтрата, к полученной смеси добавляли N,N-диизопропилэтиламин (295 мкл), бензиламин (230 мкл), EDC гидрохлорид (403 мг) и HOBt моногидрат (322 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=100/0-97/3) с получением указанного в заголовке соединения (375,2 мг).

MS (ESI) m/z; 476 [M+H]⁺

[1779]

Пример 399:

(R)-N-бензил-1-{5-[3-(гидроксиметил)фенил]-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид

[1780]

[1781]

Соединение (192 мг), полученное в Ссылочном примере 462, обрабатывали способом, подобным способу Примера 398, с получением указанного в заголовке соединения (142 мг).

MS (ESI) m/z; 476 [M+H]⁺

[1782]

Пример 400:

(R)-N-бензил-1-{5-[4-(гидроксиметил)фенил]-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид

[1783]

[1784]

Соединение (136 мг), полученное в Ссылочном примере 463, обрабатывали способом, подобным способу Примера 398, с получением указанного в заголовке соединения (155 мг).

MS (ESI) m/z; 476 [M+H]⁺

[1785]

Пример 401:

(R)-N-бензил-1-[5-{2-[(Nʹ,Nʹ-диметиламино)метил]фенил}-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1786]

[1787]

К раствору (3,0 мл) соединения (150 мг), полученного в Примере 398, и триэтиламина (100 мкл) в метиленхлориде добавляли по каплям метансульфонилхлорид (37 мкл) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 30 минут. Добавляли диметиламин (2,0 моль/л раствор в ТГФ, 1,6 мл) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при комнатной температуре в течение 2 часов и концентрировали. К остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали три раза метиленхлоридом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=100/0-97/3) с получением указанного в заголовке соединения (154 мг).

MS (ESI) m/z; 503 [M+H]⁺

[1788]

Пример 402:

(R)-N-бензил-1-[5-{3-[(Nʹ,Nʹ-диметиламино)метил]фенил}-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1789]

[1790]

Соединение (142 мг), полученное в Примере 399, обрабатывали способом, подобным способу Примера 401, с получением указанного в заголовке соединения (60 мг).

MS (ESI) m/z; 503 [M+H]⁺

[1791]

Пример 403:

(R)-N-бензил-1-[5-{4-[(Nʹ,Nʹ-диметиламино)метил]фенил}-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1792]

[1793]

Соединение (155 мг), полученное в Примере 400, обрабатывали способом, подобным способу Примера 401, с получением указанного в заголовке соединения (74 мг).

MS (ESI) m/z; 503 [M+H]⁺

[1794]

Пример 404:

N-{[2-{2-[(R)-2-(бензилкарбамоил)пирролидин-1-ил]-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-5-ил}окси]этил}-N-метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

[1795]

[1796]

К раствору (9,5 мл) соединения (1,61 г), полученного в Ссылочном примере 465, в DMF добавляли (D)-пролин (690 мг) и карбонат цезия (3,0 г) и реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и нейтрализовали при помощи концентрированной хлористоводородной кислоты. К реакционной смеси добавляли N,N-диизопропилэтиламин (1,4 мл), бензиламин (880 мкл), EDC гидрохлорид (1,53 г) и HOBt моногидрат (1,23 г) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=50/50-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (542 мг).

MS (ESI) m/z; 543 [M+H]⁺

[1797]

Пример 405:

(R)-N-бензил-1-[6-метил-5-(2-метиламиноэтокси)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1798]

[1799]

К раствору (2,0 мл) соединения (200 мг), полученного в Примере 404, в метиленхлориде добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали, добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=100/0-90/10) с получением указанного в заголовке соединения (75 мг).

MS (ESI) m/z; 443 [M+H]⁺

[1800]

Пример 406:

(R)-N-бензил-1-{5-[2-(Nʹ,Nʹ-диметиламино)этокси]-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид

[1801]

[1802]

К раствору (1,5 мл) соединения (73 мг), полученного в Примере 405, в метиленхлориде добавляли 35-38% водный раствор формальдегида (57 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, к реакционной смеси добавляли триацетоксиборогидрид натрия (87 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали три раза метиленхлоридом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=100/0-90/10) с получением указанного в заголовке соединения (45 мг).

MS (ESI) m/z; 457 [M+H]⁺

[1803]

Пример 407:

(R)-N-бензил-1-[5-{2-[N-метил-N-(пропан-2-ил)амино]этокси}-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1804]

[1805]

Соединение (47 мг), полученное в Примере 405, и ацетон (31 мкл), обрабатывали способом, подобным способу Примера 406, с получением указанного в заголовке соединения (21 мг).

MS (ESI) m/z; 485 [M+H]⁺

[1806]

Пример 408:

(R)-N-бензил-1-[5-((1RS)-1-гидроксиэтил)-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1807]

[1808]

К раствору (2 мл) соединения (63 мг), полученного в Ссылочном примере 477, в DMF добавляли (D)-пролин (44 мг) и карбонат калия (79 мг) и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, подкисляли при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты, добавляли хлорид натрия и смесь экстрагировали три раза хлороформом. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток растворяли в DMF (2,0 мл), добавляли N,N-диизопропилэтиламин (51 мкл), бензиламин (31 мкл), EDC гидрохлорид (56 мг) и HOBt моногидрат (44 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли 0,5 моль/л хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=100/0-95/5) с получением указанного в заголовке соединения (46 мг).

MS (ESI) m/z; 414 [M+H]⁺

[1809]

Пример 409:

(R)-N-бензил-1-[5-(1-гидроксициклопропил)-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1810]

[1811]

Соединение (260 мг), полученное в Ссылочном примере 478, обрабатывали способом, подобным способу Примера 408, с получением указанного в заголовке соединения (70 мг).

MS (ESI) m/z; 426 [M+H]⁺

[1812]

Пример 410:

(R)-N-бензил-1-[5-(1-гидроксициклобутил)-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1813]

[1814]

Соединение (156 мг), полученное в Ссылочном примере 479, обрабатывали способом, подобным способу Примера 408, с получением указанного в заголовке соединения (100 мг).

MS (ESI) m/z; 440 [M+H]⁺

[1815]

Пример 411:

(R)-1-(5-ацетил-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)-N-бензилпирролидин-2-карбоксамид

[1816]

[1817]

К раствору (2 мл) соединения (100 мг), полученного в Примере 408, в хлороформе добавляли диоксид марганца (210 мг) и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 9 часов. Добавляли диоксид марганца (210 мг) и реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 4 часов. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю, фильтрат концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=50/50-0/100). К полученному продукту добавляли диизопропиловый эфир и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (78 мг).

MS (ESI) m/z; 412 [M+H]⁺

[1818]

Пример 412:

(R)-N-бензил-1-[5-(1-метоксициклопропил)-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1819]

[1820]

Соединение (200 мг), полученное в Ссылочном примере 482, обрабатывали способом, подобным способу Примера 408, с получением указанного в заголовке соединения (220 мг).

MS (ESI) m/z; 440 [M+H]⁺

[1821]

Пример 413:

(R)-N-бензил-1-[5-(1-метоксициклобутил)-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1822]

[1823]

Соединение (383 мг), полученное в Ссылочном примере 483, обрабатывали способом, подобным способу Примера 408, с получением указанного в заголовке соединения (280 мг).

MS (ESI) m/z; 454 [M+H]⁺

[1824]

Пример 414:

(R)-N-бензил-1-[6-(2,4-диметоксибензил)-5-(2-фторпропан-2-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1825]

[1826]

К раствору (10,0 мл) соединения (400 мг), полученного в Ссылочном примере 558, в DMF добавляли (D)-пролин (162 мг) и карбонат цезия (704 мг) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 70°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты. К полученной смеси добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,327 мл), бензиламин (0,206 мл), EDC гидрохлорид (360 мг) и HOBt моногидрат (288 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-20/80) с получением указанного в заголовке соединения (474 мг).

MS (ESI) m/z; 566 [M+H]⁺

[1827]

Пример 415:

(R)-N-бензил-1-[6-(2,4-диметоксибензил)-5-(2-фторпропан-2-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пиперидин-2-карбоксамид

[1828]

[1829]

Соединение (300 мг), полученное в Ссылочном примере 558, обрабатывали способом, подобным способу Примера 178, с получением указанного в заголовке соединения (62 мг).

MS (ESI) m/z; 580 [M+H]⁺

[1830]

Пример 416:

(R)-N-бензил-1-[6-(2,4-диметоксибензил)-5-(пропан-2-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]азетидин-2-карбоксамид

[1831]

[1832]

Соединение (500 мг), полученное в Ссылочном примере 560, обрабатывали способом, подобным способу Примера 178, с получением указанного в заголовке соединения (500 мг).

MS (ESI) m/z; 534 [M+H]⁺

[1833]

Пример 417:

(R)-N-бензил-1-[6-(2,4-диметоксибензил)-5-(пропан-2-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пиперидин-2-карбоксамид

[1834]

[1835]

Соединение (500 мг), полученное в Ссылочном примере 560, обрабатывали способом, подобным способу Примера 178, с получением указанного в заголовке соединения (111 мг).

MS (ESI) m/z; 562 [M+H]⁺

[1836]

Пример 418:

(R)-N-бензил-2-{Nʹ-[6-(2,4-диметоксибензил)-5-(пропан-2-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]-Nʹ-метиламино}пропионамид

[1837]

[1838]

Соединение (500 мг), полученное в Ссылочном примере 560, обрабатывали способом, подобным способу Примера 178, с получением указанного в заголовке соединения (352 мг).

MS (ESI) m/z; 536 [M+H]⁺

[1839]

Пример 419:

(R)-N-бензил-1-[6-(2,4-диметоксибензил)-7-оксо-5-фенил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1840]

[1841]

Соединение (160 мг), полученное в Ссылочном примере 562, обрабатывали способом, подобным способу Примера 178, с получением указанного в заголовке соединения (146 мг).

MS (ESI) m/z; 582 [M+H]⁺

[1842]

Пример 420:

(R)-1-[6-(2,4-диметоксибензил)-7-оксо-5-фенил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]-N-((R)-1-фенилэтил)пирролидин-2-карбоксамид

[1843]

[1844]

Соединение (160 мг), полученное в Ссылочном примере 562, обрабатывали способом, подобным способу Примера 178, с получением указанного в заголовке соединения (144 мг).

MS (ESI) m/z; 596 [M+H]⁺

[1845]

Пример 421:

(R)-N-бензил-1-[6-(2,4-диметоксибензил)-5-(2-фторфенил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1846]

[1847]

Соединение (391 мг), полученное в Ссылочном примере 563, обрабатывали способом, подобным способу Примера 178, с получением указанного в заголовке соединения (298 мг).

MS (ESI) m/z; 600 [M+H]⁺

[1848]

Пример 422:

(R)-1-[6-(2,4-диметоксибензил)-5-(2-фторфенил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]-N-((R)-1-фенилэтил)пирролидин-2-карбоксамид

[1849]

[1850]

Соединение (391 мг), полученное в Ссылочном примере 563, обрабатывали способом, подобным способу Примера 178, с получением указанного в заголовке соединения (348 мг).

MS (ESI) m/z; 614 [M+H]⁺

[1851]

Пример 423:

(R)-N-бензил-1-[6-(2,4-диметоксибензил)-5-(2-фторфенил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]азетидин-2-карбоксамид

[1852]

[1853]

Соединение (570 мг), полученное в Ссылочном примере 563, обрабатывали способом, подобным способу Примера 178, с получением указанного в заголовке соединения (45 мг).

MS (ESI) m/z; 586 [M+H]⁺

[1854]

Пример 424:

(R)-N-бензил-1-[6-(2,4-диметоксибензил)-5-(2-фторфенил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пиперидин-2-карбоксамид

[1855]

[1856]

Соединение (300 мг), полученное в Ссылочном примере 563, обрабатывали способом, подобным способу Примера 178, с получением указанного в заголовке соединения (95 мг).

MS (ESI) m/z; 614 [M+H]⁺

[1857]

Пример 425:

(R)-N-бензил-1-[5-(2-хлорфенил)-6-(2,4-диметоксибензил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1858]

[1859]

Соединение (274 мг), полученное в Ссылочном примере 564, обрабатывали способом, подобным способу Примера 178, с получением указанного в заголовке соединения (200 мг).

MS (ESI) m/z; 616, 618 [M+H]⁺

[1860]

Пример 426:

(R)-N-бензил-1-[6-(2,4-диметоксибензил)-5-(2-метоксифенил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1861]

[1862]

Соединение (159 мг), полученное в Ссылочном примере 565, обрабатывали способом, подобным способу Примера 178, с получением указанного в заголовке соединения (100 мг).

MS (ESI) m/z; 612 [M+H]⁺

[1863]

Пример 427:

(R)-N-бензил-1-[6-(2,4-диметоксибензил)-5-(2-метоксифенил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]-N-((R)-1-фенилэтил)пирролидин-2-карбоксамид

[1864]

[1865]

Соединение (159 мг), полученное в Ссылочном примере 565, обрабатывали способом, подобным способу Примера 178, с получением указанного в заголовке соединения (116 мг).

MS (ESI) m/z; 626 [M+H]⁺

[1866]

Пример 428:

(R)-N-бензил-1-{6-(2,4-диметоксибензил)-7-оксо-5-[2-(трифторметокси)фенил]-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид

[1867]

[1868]

Соединение (645 мг), полученное в Ссылочном примере 566, обрабатывали способом, подобным способу Примера 178, с получением указанного в заголовке соединения (485 мг).

MS (ESI) m/z; 666 [M+H]⁺

[1869]

Пример 429:

(R)-N-бензил-1-[6-(2,4-диметоксибензил)-5-(2-метилфенил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1870]

[1871]

Соединение (652 мг), полученное в Ссылочном примере 567, обрабатывали способом, подобным способу Примера 178, с получением указанного в заголовке соединения (507 мг).

MS (ESI) m/z; 596 [M+H]⁺

[1872]

Пример 430:

(R)-N-бензил-1-[5-(2,4-дифторфенил)-6-(2,4-диметоксибензил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1873]

[1874]

Соединение (287 мг), полученное в Ссылочном примере 568, обрабатывали способом, подобным способу Примера 178, с получением указанного в заголовке соединения (285 мг).

MS (ESI) m/z; 618 [M+H]⁺

[1875]

Пример 431:

(R)-1-[5-(2,4-дифторфенил)-6-(2,4-диметоксибензил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]-N-((R)-1-фенилэтил)пирролидин-2-карбоксамид

[1876]

[1877]

Соединение (287 мг), полученное в Ссылочном примере 568, обрабатывали способом, подобным способу Примера 178, с получением указанного в заголовке соединения (300 мг).

MS (ESI) m/z; 632 [M+H]⁺

[1878]

Пример 432:

(R)-N-бензил-1-[6-(2,4-диметоксибензил)-5-(5-метилтиофен-2-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1879]

[1880]

Соединение (265 мг), полученное в Ссылочном примере 577, обрабатывали способом, подобным способу Примера 178, с получением указанного в заголовке соединения (304 мг).

MS (ESI) m/z; 602 [M+H]⁺

[1881]

Пример 433:

(R)-N-бензил-1-[6-(2,4-диметоксибензил)-5-(3-фтор-5-метилтиофен-2-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1882]

[1883]

Соединение (408 мг), полученное в Ссылочном примере 583, обрабатывали способом, подобным способу Примера 178, с получением указанного в заголовке соединения (442 мг).

MS (ESI) m/z; 620 [M+H]⁺

[1884]

Пример 434:

(R)-N-бензил-1-[5-(3-бензолсульфонил-1,1-дифторпропил)-6-(2,4-диметоксибензил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1885]

[1886]

Соединение (440 мг), полученное в Ссылочном примере 585, обрабатывали способом, подобным способу Примера 178, с получением указанного в заголовке соединения (359 мг).

MS (ESI) m/z; 724 [M+H]⁺

[1887]

Пример 435:

(R)-N-бензил-1-[5-(1-хлорциклопропил)-6-(2,4-диметоксибензил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]азетидин-2-карбоксамид

[1888]

[1889]

Соединение (240 мг), полученное в Ссылочном примере 586, обрабатывали способом, подобным способу Примера 178, с получением указанного в заголовке соединения (191 мг).

MS (ESI) m/z; 566 [M+H]⁺

[1890]

Пример 436:

(R)-N-бензил-1-[5-(1-хлорциклопропил)-6-(2,4-диметоксибензил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пиперидин-2-карбоксамид

[1891]

[1892]

Соединение (300 мг), полученное в Ссылочном примере 586, обрабатывали способом, подобным способу Примера 178, с получением указанного в заголовке соединения (171 мг).

MS (ESI) m/z; 594 [M+H]⁺

[1893]

Пример 437:

(R)-N-бензил-1-[5-(3-фторфенил)-6-(4-метоксибензил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1894]

[1895]

Соединение (165 мг), полученное в Ссылочном примере 591, обрабатывали способом, подобным способу Примера 178, с получением указанного в заголовке соединения (129 мг).

MS (ESI) m/z; 570 [M+H]⁺

[1896]

Пример 438:

(R)-N-бензил-1-[5-(4-фторфенил)-6-(4-метоксибензил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1897]

[1898]

Соединение (101 мг), полученное в Ссылочном примере 592, обрабатывали способом, подобным способу Примера 178, с получением указанного в заголовке соединения (63 мг).

MS (ESI) m/z; 570 [M+H]⁺

[1899]

Пример 439:

(R)-N-бензил-1-[5-(2,5-дифторфенил)-6-(4-метоксибензил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1900]

[1901]

Соединение (284 мг), полученное в Ссылочном примере 594, обрабатывали способом, подобным способу Примера 178, с получением указанного в заголовке соединения (294 мг).

MS (ESI) m/z; 588 [M+H]⁺

[1902]

Пример 440:

(R)-N-бензил-1-[5-(3,4-дифторфенил)-6-(4-метоксибензил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1903]

[1904]

Соединение (300 мг), полученное в Ссылочном примере 595, обрабатывали способом, подобным способу Примера 178, с получением указанного в заголовке соединения (197 мг).

MS (ESI) m/z; 588 [M+H]⁺

[1905]

Пример 441:

(R)-N-бензил-1-[5-(3,5-дифторфенил)-6-(4-метоксибензил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1906]

[1907]

Соединение (225 мг), полученное в Ссылочном примере 596, обрабатывали способом, подобным способу Примера 178, с получением указанного в заголовке соединения (143 мг).

MS (ESI) m/z; 588 [M+H]⁺

[1908]

Пример 442:

(R)-N-бензил-1-[5-(4-фтор-2-метоксифенил)-6-(4-метоксибензил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1909]

[1910]

Соединение (159 мг), полученное в Ссылочном примере 597, обрабатывали способом, подобным способу Примера 178, с получением указанного в заголовке соединения (136 мг).

MS (ESI) m/z; 600 [M+H]⁺

[1911]

Пример 443:

(R)-N-бензил-1-[5-(2-этилфенил)-6-(4-метоксибензил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1912]

[1913]

Соединение (238 мг), полученное в Ссылочном примере 598, обрабатывали способом, подобным способу Примера 178, с получением указанного в заголовке соединения (254 мг).

MS (ESI) m/z; 580 [M+H]⁺

[1914]

Пример 444:

(R)-N-бензил-1-{6-(4-метоксибензил)-7-оксо-5-[2-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид

[1915]

[1916]

Соединение (164 мг), полученное в Ссылочном примере 599, обрабатывали способом, подобным способу Примера 178, с получением указанного в заголовке соединения (130 мг).

MS (ESI) m/z; 620 [M+H]⁺

[1917]

Пример 445:

(R)-N-бензил-1-[6-(2,4-диметоксибензил)-5-этил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1918]

[1919]

Соединение (341 мг), полученное в Ссылочном примере 559, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (418 мг).

MS (ESI) m/z; 534 [M+H]⁺

[1920]

Пример 446:

(R)-N-бензил-1-[5-(5-хлор-2-фторфенил)-6-(2,4-диметоксибензил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1921]

[1922]

Соединение (511 мг), полученное в Ссылочном примере 569, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (515 мг).

MS (ESI) m/z; 634, 636 [M+H]⁺

[1923]

Пример 447:

(R)-N-бензил-2-{Nʹ-[6-(2,4-диметоксибензил)-5-(1-метоксициклопропил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]-Nʹ-метиламино}пропионамид

[1924]

[1925]

Соединение (300 мг), полученное в Ссылочном примере 578, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (259 мг).

MS (ESI) m/z; 564 [M+H]⁺

[1926]

Пример 448:

(R)-N-бензил-1-{6-(2,4-диметоксибензил)-5-[1-(фторметил)циклопропил]-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид

[1927]

[1928]

Соединение (400 мг), полученное в Ссылочном примере 579, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (467 мг).

MS (ESI) m/z; 578 [M+H]⁺

[1929]

Пример 449:

(R)-N-бензил-1-{6-(2,4-диметоксибензил)-5-[1-(метоксиметил)циклопропил]-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид

[1930]

[1931]

Соединение (400 мг), полученное в Ссылочном примере 580, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (480 мг).

MS (ESI) m/z; 590 [M+H]⁺

[1932]

Пример 450:

(R)-N-бензил-1-[6-(2,4-диметоксибензил)-5-(2-фтор-5-метилфенил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1933]

[1934]

Соединение (525 мг), полученное в Ссылочном примере 581, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (542 мг).

MS (ESI) m/z; 614 [M+H]⁺

[1935]

Пример 451:

(R)-N-бензил-1-[6-(2,4-диметоксибензил)-5-(3-фторпиридин-2-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1936]

[1937]

Соединение (342 мг), полученное в Ссылочном примере 582, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (355 мг).

MS (ESI) m/z; 601 [M+H]⁺

[1938]

Пример 452:

(R)-N-бензил-1-[5-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(2,4-диметоксибензил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1939]

[1940]

Соединение (570 мг), полученное в Ссылочном примере 587, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (431 мг).

MS (ESI) m/z; 634, 636 [M+H]⁺

[1941]

Пример 453:

(R)-N-бензил-1-[6-(2,4-диметоксибензил)-7-оксо-5-трифторметил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1942]

[1943]

Соединение (528 мг), полученное в Ссылочном примере 588, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (534 мг).

MS (ESI) m/z; 574 [M+H]⁺

[1944]

Пример 454:

(R)-1-[6-(2,4-диметоксибензил)-7-оксо-5-трифторметил-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]-N-((R)-1-фенилэтил)пирролидин-2-карбоксамид

[1945]

[1946]

Соединение (415 мг), полученное в Ссылочном примере 588, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (455 мг).

MS (ESI) m/z; 588 [M+H]⁺

[1947]

Пример 455:

(R)-N-бензил-1-[5-(2,3-дифторфенил)-6-(4-метоксибензил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1948]

[1949]

Соединение (187 мг), полученное в Ссылочном примере 593, обрабатывали способом, подобным способу Примера 203, с получением указанного в заголовке соединения (220 мг).

MS (ESI) m/z; 588 [M+H]⁺

[1950]

Пример 456:

(R)-N-бензил-1-[6-(2,4-диметоксибензил)-5-метоксиметил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1951]

[1952]

Соединение (282 мг), полученное в Ссылочном примере 561, обрабатывали способом, подобным способу Примера 265, с получением указанного в заголовке соединения (219 мг).

MS (ESI) m/z; 550 [M+H]⁺

[1953]

Пример 457:

(R)-1-[6-(2,4-диметоксибензил)-5-(2-фторпропан-2-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]-N-((R)-1-фенилэтил)пирролидин-2-карбоксамид

[1954]

[1955]

Соединение (200 мг), полученное в Ссылочном примере 558, обрабатывали способом, подобным способу Примера 265, с получением указанного в заголовке соединения (232 мг).

MS (ESI) m/z; 580 [M+H]⁺

[1956]

Пример 458:

(R)-N-бензил-2-{Nʹ-[6-(2,4-диметоксибензил)-5-(2-фторпропан-2-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]-Nʹ-метиламино}пропионамид

[1957]

[1958]

Соединение (300 мг), полученное в Ссылочном примере 558, обрабатывали способом, подобным способу Примера 265, с получением указанного в заголовке соединения (271 мг).

MS (ESI) m/z; 554 [M+H]⁺

[1959]

Пример 459:

(R)-N-бензил-1-[6-(2,4-диметоксибензил)-5-(1-фторциклопропил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1960]

[1961]

Соединение (369 мг), полученное в Ссылочном примере 570, обрабатывали способом, подобным способу Примера 265, с получением указанного в заголовке соединения (457 мг).

MS (ESI) m/z; 564 [M+H]⁺

[1962]

Пример 460:

(R)-1-[6-(2,4-диметоксибензил)-5-(1-фторциклопропил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]-N-((R)-1-фенилэтил)пирролидин-2-карбоксамид

[1963]

[1964]

Соединение (255 мг), полученное в Ссылочном примере 570, обрабатывали способом, подобным способу Примера 265, с получением указанного в заголовке соединения (296 мг).

MS (ESI) m/z; 578 [M+H]⁺

[1965]

Пример 461:

(R)-N-бензил-1-[5-(1-хлорциклопропил)-6-(2,4-диметоксибензил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1966]

[1967]

Соединение (127 мг), полученное в Ссылочном примере 586, обрабатывали способом, подобным способу Примера 265, с получением указанного в заголовке соединения (117 мг).

MS (ESI) m/z; 581 [M+H]⁺

[1968]

Пример 462:

(R)-1-[5-(1-хлорциклопропил)-6-(2,4-диметоксибензил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]-N-((R)-1-фенилэтил)пирролидин-2-карбоксамид

[1969]

[1970]

Соединение (88 мг), полученное в Ссылочном примере 586, обрабатывали способом, подобным способу Примера 265, с получением указанного в заголовке соединения (76 мг).

MS (ESI) m/z; 595 [M+H]⁺

[1971]

Пример 463:

(R)-N-бензил-1-[5-(1,1-дифторэтил)-6-(2,4-диметоксибензил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1972]

[1973]

Соединение (528 мг), полученное в Ссылочном примере 571, обрабатывали способом, подобным способу Примера 265, с получением указанного в заголовке соединения (498 мг).

MS (ESI) m/z; 570 [M+H]⁺

[1974]

Пример 464:

(R)-1-[5-(1,1-дифторэтил)-6-(2,4-диметоксибензил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]-N-((R)-1-фенилэтил)пирролидин-2-карбоксамид

[1975]

[1976]

Соединение (570 мг), полученное в Ссылочном примере 571, обрабатывали способом, подобным способу Примера 265, с получением указанного в заголовке соединения (596 мг).

MS (ESI) m/z; 584 [M+H]⁺

[1977]

Пример 465:

(R)-N-бензил-1-[5-(1,1-дифтор-2-метоксиэтил)-6-(2,4-диметоксибензил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1978]

[1979]

Соединение (1,05 г), полученное в Ссылочном примере 572, обрабатывали способом, подобным способу Примера 265, с получением указанного в заголовке соединения (956 мг).

MS (ESI) m/z; 600 [M+H]⁺

[1980]

Пример 466:

(R)-1-[5-(1,1-дифтор-2-метоксиэтил)-6-(2,4-диметоксибензил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]-N-((R)-1-фенилэтил)пирролидин-2-карбоксамид

[1981]

[1982]

Соединение (250 мг), полученное в Ссылочном примере 572, обрабатывали способом, подобным способу Примера 265, с получением указанного в заголовке соединения (198 мг).

MS (ESI) m/z; 614 [M+H]⁺

[1983]

Пример 467:

(R)-N-бензил-1-{6-(2,4-диметоксибензил)-7-оксо-5-[1-(трифторметил)циклопропил]-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид

[1984]

[1985]

Соединение (600 мг), полученное в Ссылочном примере 573, обрабатывали способом, подобным способу Примера 265, с получением указанного в заголовке соединения (636 мг).

MS (ESI) m/z; 614 [M+H]⁺

[1986]

Пример 468:

(R)-N-бензил-2-[Nʹ-{6-(2,4-диметоксибензил)-7-оксо-5-[1-(трифторметил)циклопропил]-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}-Nʹ-метиламино]пропионамид

[1987]

[1988]

Соединение (470 мг), полученное в Ссылочном примере 573, обрабатывали способом, подобным способу Примера 265, с получением указанного в заголовке соединения (351 мг).

MS (ESI) m/z; 602 [M+H]⁺

[1989]

Пример 469:

(R)-N-бензил-1-{5-[дифтор(фенил)метил]-6-(2,4-диметоксибензил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид

[1990]

[1991]

Соединение (187 мг), полученное в Ссылочном примере 574, обрабатывали способом, подобным способу Примера 265, с получением указанного в заголовке соединения (190 мг).

MS (ESI) m/z; 632 [M+H]⁺

[1992]

Пример 470:

(R)-1-[5-(дифтор(фенил)метил)-6-(2,4-диметоксибензил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]-N-((R)-1-фенилэтил)пирролидин-2-карбоксамид

[1993]

[1994]

Соединение (91 мг), полученное в Ссылочном примере 574, обрабатывали способом, подобным способу Примера 265, с получением указанного в заголовке соединения (86 мг).

MS (ESI) m/z; 646 [M+H]⁺

[1995]

Пример 471:

(R)-N-бензил-1-[6-(2,4-диметоксибензил)-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1996]

[1997]

Соединение (695 мг), полученное в Ссылочном примере 575, обрабатывали способом, подобным способу Примера 265, с получением указанного в заголовке соединения (666 мг).

MS (ESI) m/z; 630 [M+H]⁺

[1998]

Пример 472:

(R)-N-бензил-1-[6-(2,4-диметоксибензил)-5-(2-фтор-3-метилфенил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[1999]

[2000]

Соединение (607 мг), полученное в Ссылочном примере 576, обрабатывали способом, подобным способу Примера 265, с получением указанного в заголовке соединения (642 мг).

MS (ESI) m/z; 614 [M+H]⁺

[2001]

Пример 473:

(R)-N-бензил-1-[6-(2,4-диметоксибензил)-7-оксо-5-пентафторэтил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2002]

[2003]

Соединение (115 мг), полученное в Ссылочном примере 584, обрабатывали способом, подобным способу Примера 265, с получением указанного в заголовке соединения (90 мг).

MS (ESI) m/z; 624 [M+H]⁺

[2004]

Пример 474:

(R)-1-[6-(2,4-диметоксибензил)-7-оксо-5-пентафторэтил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]-N-((R)-1-фенилэтил)пирролидин-2-карбоксамид

[2005]

[2006]

Соединение (115 мг), полученное в Ссылочном примере 584, обрабатывали способом, подобным способу Примера 265, с получением указанного в заголовке соединения (94 мг).

MS (ESI) m/z; 638 [M+H]⁺

[2007]

Пример 475:

(R)-N-бензил-2-{Nʹ-[6-(2,4-диметоксибензил)-7-оксо-5-фенил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]-Nʹ-метиламино}пропионамид

[2008]

[2009]

Соединение (554 мг), полученное в Ссылочном примере 562, обрабатывали способом, подобным способу Примера 265, с получением указанного в заголовке соединения (296 мг).

MS (ESI) m/z; 570 [M+H]⁺

[2010]

Пример 476:

(R)-N-бензил-2-{Nʹ-[6-(2,4-диметоксибензил)-5-(2-фторфенил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]-Nʹ-метиламино}пропионамид

[2011]

[2012]

Соединение (850 мг), полученное в Ссылочном примере 563, обрабатывали способом, подобным способу Примера 265, с получением указанного в заголовке соединения (550 мг).

MS (ESI) m/z; 588 [M+H]⁺

[2013]

Пример 477:

(R)-N-бензил-2-{Nʹ-[5-(1-хлорциклопропил)-6-(2,4-диметоксибензил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]-Nʹ-метиламино}пропионамид

[2014]

[2015]

Соединение (575 мг), полученное в Ссылочном примере 586, обрабатывали способом, подобным способу Примера 265, с получением указанного в заголовке соединения (368 мг).

MS (ESI) m/z; 568 [M+H]⁺

[2016]

Пример 478:

(R)-N-бензил-2-{Nʹ-[6-(2,4-диметоксибензил)-5-(1-фтор-циклопропил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]-Nʹ-метиламино}пропионамид

[2017]

[2018]

Соединение (770 мг), полученное в Ссылочном примере 570, обрабатывали способом, подобным способу Примера 265, с получением указанного в заголовке соединения (699 мг).

MS (ESI) m/z; 552 [M+H]⁺

[2019]

Пример 479:

(R)-N-бензил-1-[5-дифторметил-6-(2,4-диметоксибензил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2020]

[2021]

Соединение (1,60 г), полученное в Ссылочном примере 589, обрабатывали способом, подобным способу Примера 265, с получением указанного в заголовке соединения (1,75 г).

MS (ESI) m/z; 556 [M+H]⁺

[2022]

Пример 480:

(R)-1-[5-дифторметил-6-(2,4-диметоксибензил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]-N-((R)-1-фенилэтил)пирролидин-2-карбоксамид

[2023]

[2024]

Соединение (1,20 г), полученное в Ссылочном примере 589, обрабатывали способом, подобным способу Примера 265, с получением указанного в заголовке соединения (1,37 г).

MS (ESI) m/z; 570 [M+H]⁺

[2025]

Пример 481:

(R)-1-[6-(4-метоксибензил)-7-оксо-5-фенил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]-N-[дидейтерио(фенил)метил]пирролидин-2-карбоксамид

[2026]

[2027]

Соединение (350 мг), полученное в Ссылочном примере 590, обрабатывали способом, подобным способу Примера 265, с получением указанного в заголовке соединения (410 мг).

MS (ESI) m/z; 554 [M+H]⁺

[2028]

Пример 482:

(R)-N-бензил-1-[5-(2-фторпропан-2-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2029]

[2030]

Соединение (460 мг), полученное в Примере 414 растворяли в смеси (5,0 мл) трифторуксусной кислоты/воды/триэтилсилана=90/5/5(об/об) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=100/0-90/10) с получением указанного в заголовке соединения (304 мг).

MS (ESI) m/z; 416 [M+H]⁺

[2031]

Пример 483:

(R)-N-бензил-1-[5-(2-фторпропан-2-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пиперидин-2-карбоксамид

[2032]

[2033]

Соединение (61 мг), полученное в Примере 415, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (14 мг).

MS (ESI) m/z; 430 [M+H]⁺

[2034]

Пример 484:

(R)-N-бензил-1-[5-(пропан-2-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]азетидин-2-карбоксамид

[2035]

[2036]

Соединение (450 мг), полученное в Примере 416, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (240 мг).

MS (ESI) m/z; 384 [M+H]⁺

[2037]

Пример 485:

(R)-N-бензил-1-[5-(пропан-2-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пиперидин-2-карбоксамид

[2038]

[2039]

Соединение (110 мг), полученное в Примере 417, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (39 мг).

MS (ESI) m/z; 412 [M+H]⁺

[2040]

Пример 486:

(R)-N-бензил-2-{Nʹ-[5-(пропан-2-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]-Nʹ-метиламино}пропионамид

[2041]

[2042]

Соединение (350 мг), полученное в Примере 418, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (175 мг).

MS (ESI) m/z; 386 [M+H]⁺

[2043]

Пример 487:

(R)-N-бензил-1-(7-оксо-5-фенил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2044]

[2045]

Соединение (143 мг), полученное в Примере 419, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (98 мг).

MS (ESI) m/z; 432 [M+H]⁺

[2046]

Пример 488:

(R)-1-(7-оксо-5-фенил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)-N-((R)-1-фенилэтил)пирролидин-2-карбоксамид

[2047]

[2048]

Соединение (138 мг), полученное в Примере 420, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (84 мг).

MS (ESI) m/z; 446 [M+H]⁺

[2049]

Пример 489:

(R)-N-бензил-1-[5-(2-фторфенил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2050]

[2051]

Соединение (19,9 г), полученное в Примере 421, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (13,9 г).

MS (ESI) m/z; 450 [M+H]⁺

[2052]

Пример 490:

(R)-1-[5-(2-фторфенил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]-N-((R)-1-фенилэтил)пирролидин-2-карбоксамид

[2053]

[2054]

Соединение (339 мг), полученное в Примере 422, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (196 мг).

MS (ESI) m/z; 464 [M+H]⁺

[2055]

Пример 491:

(R)-N-бензил-1-[5-(2-фторфенил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]азетидин-2-карбоксамид

[2056]

[2057]

Соединение (44 мг), полученное в Примере 423, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (25 мг).

MS (ESI) m/z; 436 [M+H]⁺

[2058]

Пример 492:

(R)-N-бензил-1-[5-(2-фторфенил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пиперидин-2-карбоксамид

[2059]

[2060]

Соединение (92 мг), полученное в Примере 424, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (34 мг).

MS (ESI) m/z; 464 [M+H]⁺

[2061]

Пример 493:

(R)-N-бензил-1-[5-(2-хлорфенил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2062]

[2063]

Соединение (197 мг), полученное в Примере 425, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (137 мг).

MS (ESI) m/z; 466, 468 [M+H]⁺

[2064]

Пример 494:

(R)-N-бензил-1-[5-(2-метоксифенил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2065]

[2066]

Соединение (93 мг), полученное в Примере 426, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (41 мг).

MS (ESI) m/z; 462 [M+H]⁺

[2067]

Пример 495:

(R)-1-[5-(2-метоксифенил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]-N-((R)-1-фенилэтил)пирролидин-2-карбоксамид

[2068]

[2069]

Соединение (111 мг), полученное в Примере 427, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (63 мг).

MS (ESI) m/z; 476 [M+H]⁺

[2070]

Пример 496:

(R)-N-бензил-1-{7-оксо-5-[2-(трифторметокси)фенил]-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид

[2071]

[2072]

Соединение (482 мг), полученное в Примере 428, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (285 мг).

MS (ESI) m/z; 516 [M+H]⁺

[2073]

Пример 497:

(R)-N-бензил-1-[5-(2-метилфенил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2074]

[2075]

Соединение (498 мг), полученное в Примере 429, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (340 мг).

MS (ESI) m/z; 446 [M+H]⁺

[2076]

Пример 498:

(R)-N-бензил-1-[5-(2,4-дифторфенил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2077]

[2078]

Соединение (270 мг), полученное в Примере 430, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (195 мг).

MS (ESI) m/z; 468 [M+H]⁺

[2079]

Пример 499:

(R)-1-[5-(2,4-дифторфенил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]-N-((R)-1-фенилэтил)пирролидин-2-карбоксамид

[2080]

[2081]

Соединение (285 мг), полученное в Примере 431, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (179 мг).

MS (ESI) m/z; 482 [M+H]⁺

[2082]

Пример 500:

(R)-N-бензил-1-[5-(5-метилтиофен-2-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2083]

[2084]

Соединение (300 мг), полученное в Примере 432, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (218 мг).

MS (ESI) m/z; 452 [M+H]⁺

[2085]

Пример 501:

(R)-N-бензил-1-[5-(3-фтор-5-метилтиофен-2-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2086]

[2087]

Соединение (440 мг), полученное в Примере 433, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (319 мг).

MS (ESI) m/z; 470 [M+H]⁺

[2088]

Пример 502:

(R)-N-бензил-1-[5-(1-хлорциклопропил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]азетидин-2-карбоксамид

[2089]

[2090]

Соединение (180 мг), полученное в Примере 435, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (104 мг).

MS (ESI) m/z; 416 [M+H]⁺

[2091]

Пример 503:

(R)-N-бензил-1-[5-(1-хлорциклопропил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пиперидин-2-карбоксамид

[2092]

[2093]

Соединение (160 мг), полученное в Примере 436, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (50,0 мг).

MS (ESI) m/z; 444 [M+H]⁺

[2094]

Пример 504:

(R)-N-бензил-1-(5-этил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2095]

[2096]

Соединение (418 мг), полученное в Примере 445, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (220 мг).

MS (ESI) m/z; 384 [M+H]⁺

[2097]

Пример 505:

(R)-N-бензил-1-[5-(5-хлор-2-фторфенил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2098]

[2099]

Соединение (515 мг), полученное в Примере 446, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (254 мг).

MS (ESI) m/z; 484, 486 [M+H]⁺

[2100]

Пример 506:

(R)-N-бензил-2-{Nʹ-[5-(1-метоксициклопропил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]-Nʹ-метиламино}пропионамид

[2101]

[2102]

Соединение (259 мг), полученное в Примере 447, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (100 мг).

MS (ESI) m/z; 414 [M+H]⁺

[2103]

Пример 507:

(R)-N-бензил-1-{5-[1-(фторметил)циклопропил]-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид

[2104]

[2105]

Соединение (467 мг), полученное в Примере 448, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (230 мг).

MS (ESI) m/z; 428 [M+H]⁺

[2106]

Пример 508:

(R)-N-бензил-1-{5-[1-(метоксиметил)циклопропил]-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид

[2107]

[2108]

Соединение (480 мг), полученное в Примере 449, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (320 мг).

MS (ESI) m/z; 440 [M+H]⁺

[2109]

Пример 509:

(R)-N-бензил-1-[5-(2-фтор-5-метилфенил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2110]

[2111]

Соединение (541 мг), полученное в Примере 450, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (229 мг).

MS (ESI) m/z; 464 [M+H]⁺

[2112]

Пример 510:

(R)-N-бензил-1-[5-(3-фторпиридин-2-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2113]

[2114]

Соединение (344 мг), полученное в Примере 451, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (181 мг).

MS (ESI) m/z; 451 [M+H]⁺

[2115]

Пример 511:

(R)-N-бензил-1-(5-метоксиметил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2116]

[2117]

Соединение (180 мг), полученное в Примере 456, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (147 мг).

MS (ESI) m/z; 400 [M+H]⁺

[2118]

Пример 512:

(R)-1-[5-(2-фторпропан-2-ил)-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]-N-((R)-1-фенилэтил)пирролидин-2-карбоксамид

[2119]

[2120]

Соединение (220 мг), полученное в Примере 457, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (153 мг).

MS (ESI) m/z; 430 [M+H]⁺

[2121]

Пример 513:

(R)-N-бензил-2-{Nʹ-[5-(2-фторпропан-2-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]-Nʹ-метиламино}пропионамид

[2122]

[2123]

Соединение (259 мг), полученное в Примере 458, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (176 мг).

MS (ESI) m/z; 404 [M+H]⁺

[2124]

Пример 514:

(R)-N-бензил-1-[5-(1-фторциклопропил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2125]

[2126]

Соединение (457 мг), полученное в Примере 459, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (260 мг).

MS (ESI) m/z; 414 [M+H]⁺

[2127]

Пример 515:

(R)-1-[5-(1-фторциклопропил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2128]

[2129]

Соединение (296 мг), полученное в Примере 460, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (172 мг).

MS (ESI) m/z; 428 [M+H]⁺

[2130]

Пример 516:

(R)-N-бензил-1-[5-(1-хлорциклопропил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2131]

[2132]

Соединение (117 мг), полученное в Примере 461, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (48 мг).

MS (ESI) m/z; 430 [M+H]⁺

[2133]

Пример 517:

(R)-1-[5-(1-хлорциклопропил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]-N-((R)-1-фенилэтил)пирролидин-2-карбоксамид

[2134]

[2135]

Соединение (76 мг), полученное в Примере 462, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (42 мг).

MS (ESI) m/z; 444 [M+H]⁺

[2136]

Пример 518:

(R)-N-бензил-1-[5-(1,1-дифторэтил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2137]

[2138]

Соединение (478 мг), полученное в Примере 463, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (338 мг).

MS (ESI) m/z; 420 [M+H]⁺

[2139]

Пример 519:

(R)-1-[5-(1,1-дифторэтил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]-N-((R)-1-фенилэтил)пирролидин-2-карбоксамид

[2140]

[2141]

Соединение (575 мг), полученное в Примере 464, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (381 мг).

MS (ESI) m/z; 434 [M+H]⁺

[2142]

Пример 520:

(R)-N-бензил-1-[5-(1,1-дифтор-2-метоксиэтил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2143]

[2144]

Соединение (955 мг), полученное в Примере 465, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (649 мг).

MS (ESI) m/z; 450 [M+H]⁺

[2145]

Пример 521:

(R)-1-[5-(1,1-дифтор-2-метоксиэтил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]-N-((R)-1-фенилэтил)пирролидин-2-карбоксамид

[2146]

[2147]

Соединение (175 мг), полученное в Примере 466, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (130 мг).

MS (ESI) m/z; 464 [M+H]⁺

[2148]

Пример 522:

(R)-N-бензил-1-{7-оксо-5-[1-(трифторметил)циклопропил]-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид

[2149]

[2150]

Соединение (620 мг), полученное в Примере 467, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (427 мг).

MS (ESI) m/z; 464 [M+H]⁺

[2151]

Пример 523:

(R)-N-бензил-2-[Nʹ-метил-Nʹ-{7-оксо-5-[1-(трифторметил)циклопропил]-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}амино]пропионамид

[2152]

[2153]

Соединение (233 мг), полученное в Примере 468, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (210 мг).

MS (ESI) m/z; 452 [M+H]⁺

[2154]

Пример 524:

(R)-N-бензил-1-{5-[дифтор(фенил)метил]-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид

[2155]

[2156]

Соединение (190 мг), полученное в Примере 469, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (118 мг).

MS (ESI) m/z; 482 [M+H]⁺

[2157]

Пример 525:

(R)-1-[5-(дифтор(фенил)метил)-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]-N-((R)-1-фенилэтил)пирролидин-2-карбоксамид

[2158]

[2159]

Соединение (85 мг), полученное в Примере 470, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (51 мг).

MS (ESI) m/z; 496 [M+H]⁺

[2160]

Пример 526:

(R)-N-бензил-1-[5-(2-фтор-3-метоксифенил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2161]

[2162]

Соединение (640 мг), полученное в Примере 471, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (409 мг).

MS (ESI) m/z; 480 [M+H]⁺

[2163]

Пример 527:

(R)-N-бензил-1-[5-(2-фтор-3-метилфенил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2164]

[2165]

Соединение (620 мг), полученное в Примере 472, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (419 мг).

MS (ESI) m/z; 464 [M+H]⁺

[2166]

Пример 528:

(R)-N-бензил-1-[7-оксо-5-пентафторэтил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2167]

[2168]

Соединение (89 мг), полученное в Примере 473, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (60 мг).

MS (ESI) m/z; 474 [M+H]⁺

[2169]

Пример 529:

(R)-1-(7-оксо-5-пентафторэтил-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)-N-((R)-1-фенилэтил)пирролидин-2-карбоксамид

[2170]

[2171]

Соединение (90 мг), полученное в Примере 474, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (54 мг).

MS (ESI) m/z; 488 [M+H]⁺

[2172]

Пример 530:

(R)-N-бензил-1-[5-(3-бензолсульфонил-1,1-дифторпропил)-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2173]

[2174]

Соединение (340 мг), полученное в Примере 434, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (248 мг).

MS (ESI) m/z; 574 [M+H]⁺

[2175]

Пример 531:

(R)-N-бензил-2-[Nʹ-метил-Nʹ-(7-оксо-5-фенил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)амино]пропионамид

[2176]

[2177]

Соединение (280 мг), полученное в Примере 475, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (150 мг).

MS (ESI) m/z; 420 [M+H]⁺

[2178]

Пример 532:

(R)-N-бензил-2-{Nʹ-[5-(2-фторфенил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]-Nʹ-метиламино}пропионамид

[2179]

[2180]

Соединение (550 мг), полученное в Примере 476, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (318 мг).

MS (ESI) m/z; 438 [M+H]⁺

[2181]

Пример 533:

(R)-N-бензил-2-{Nʹ-[5-(1-хлорциклопропил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]-Nʹ-метиламино}пропионамид

[2182]

[2183]

Соединение (350 мг), полученное в Примере 477, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (196 мг).

MS (ESI) m/z; 418 [M+H]⁺

[2184]

Пример 534:

(R)-N-бензил-2-{Nʹ-[5-(1-фторциклопропил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]-Nʹ-метиламино}пропионамид

[2185]

[2186]

Соединение (680 мг), полученное в Примере 478, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (410 мг).

MS (ESI) m/z; 402 [M+H]⁺

[2187]

Пример 535:

(R)-N-бензил-1-[5-(3-хлор-2-фторфенил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2188]

[2189]

Соединение (431 мг), полученное в Примере 452, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (257 мг).

MS (ESI) m/z; 484, 486 [M+H]⁺

[2190]

Пример 536:

(R)-N-бензил-1-(7-оксо-5-трифторметил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2191]

[2192]

Соединение (534 мг), полученное в Примере 453, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (309 мг).

MS (ESI) m/z; 424 [M+H]⁺

[2193]

Пример 537:

(R)-1-(7-оксо-5-трифторметил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo{5,4-d]пиримидин-2-ил)-N-((R)-1-фенилэтил)пирролидин-2-карбоксамид

[2194]

[2195]

Соединение (455 мг), полученное в Примере 454, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (253 мг).

MS (ESI) m/z; 438 [M+H]⁺

[2196]

Пример 538:

(R)-1-(5-дифторметил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)-N-((R)-1-фенилэтил)пирролидин-2-карбоксамид

[2197]

[2198]

Соединение (1,30 г), полученное в Примере 480, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (900 мг).

MS (ESI) m/z; 420 [M+H]⁺

[2199]

Пример 539:

(R)-N-бензил-1-(5-дифторметил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2200]

[2201]

Соединение (1,70 г), полученное в Примере 479, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (1,29 г).

MS (ESI) m/z; 406 [M+H]⁺

[2202]

Пример 540:

(R)-N-бензил-1-[5-(3-фторфенил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2203]

[2204]

Соединение (125 мг), полученное в Примере 437, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (96 мг).

MS (ESI) m/z; 450 [M+H]⁺

[2205]

Пример 541:

(R)-N-бензил-1-[5-(4-фторфенил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2206]

[2207]

Соединение (56 мг), полученное в Примере 438, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (23 мг).

MS (ESI) m/z; 450 [M+H]⁺

[2208]

Пример 542:

(R)-N-бензил-1-[5-(2,5-дифторфенил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2209]

[2210]

Соединение (285 мг), полученное в Примере 439, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (160 мг).

MS (ESI) m/z; 468 [M+H]⁺

[2211]

Пример 543:

(R)-N-бензил-1-[5-(3,4-дифторфенил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2212]

[2213]

Соединение (194 мг), полученное в Примере 440, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (91 мг).

MS (ESI) m/z; 468 [M+H]⁺

[2214]

Пример 544:

(R)-N-бензил-1-[5-(3,5-дифторфенил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2215]

[2216]

Соединение (140 мг), полученное в Примере 441, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (62 мг).

MS (ESI) m/z; 468 [M+H]⁺

[2217]

Пример 545:

(R)-N-бензил-1-[5-(4-фтор-2-метоксифенил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2218]

[2219]

Соединение (118 мг), полученное в Примере 442, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (83 мг).

MS (ESI) m/z; 480 [M+H]⁺

[2220]

Пример 546:

(R)-N-бензил-1-[5-(2-этилфенил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2221]

[2222]

Соединение (248 мг), полученное в Примере 443, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (116 мг).

MS (ESI) m/z; 460 [M+H]⁺

[2223]

Пример 547:

(R)-N-бензил-1-{7-оксо-5-[2-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид

[2224]

[2225]

Соединение (125 мг), полученное в Примере 444, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (70 мг).

MS (ESI) m/z; 500 [M+H]⁺

[2226]

Пример 548:

(R)-N-бензил-1-[5-(2,3-дифторфенил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2227]

[2228]

Соединение (219 мг), полученное в Примере 455, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (141 мг).

MS (ESI) m/z; 468 [M+H]⁺

[2229]

Пример 549:

(R)-N-[дидейтерио(фенил)метил]-1-(7-оксо-5-фенил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2230]

[2231]

Соединение (410 мг), полученное в Примере 481, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (305 мг).

MS (ESI) m/z; 434 [M+H]⁺

[2232]

Пример 550:

(R)-N-бензил-1-{6-(4-метоксибензил)-7-оксо-5-[(R)-2-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид

[2233]

[2234]

Соединение (280 мг), полученное в Ссылочном примере 602, обрабатывали способом, подобным способу Примера 178, с получением указанного в заголовке соединения (200 мг).

MS (ESI) m/z; 613 [M+H]⁺

[2235]

Пример 551:

(R)-N-бензил-1-{6-(4-метоксибензил)-7-оксо-5-[(S)-2-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид

[2236]

[2237]

Соединение (360 мг), полученное в Ссылочном примере 603, обрабатывали способом, подобным способу Примера 178, с получением указанного в заголовке соединения (220 мг).

MS (ESI) m/z; 613 [M+H]⁺

[2238]

Пример 552:

(R)-N-бензил-1-{7-оксо-5-((R)-2-[(трифторметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид

[2239]

[2240]

Соединение (200 мг), полученное в Примере 550, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (115 мг).

MS (ESI) m/z; 493 [M+H]⁺

[2241]

Пример 553:

(R)-N-бензил-1-{7-оксо-5-[(S)-2-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид

[2242]

[2243]

Соединение (220 мг), полученное в Примере 551, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (100 мг).

MS (ESI) m/z; 493 [M+H]⁺

[2244]

Пример 554:

(R)-N-бензил-1-[6-(4-метоксибензил)-7-оксо-5-(2,2,2-трифторэтокси)-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2245]

[2246]

Соединение (168 мг), полученное в Ссылочном примере 605, обрабатывали способом, подобным способу Примера 178, с получением указанного в заголовке соединения (83 мг).

MS (ESI) m/z; 574 [M+H]⁺

[2247]

Пример 555:

(R)-N-бензил-1-[7-оксо-5-(2,2,2-трифторэтокси)-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2248]

[2249]

Соединение (60 мг), полученное в Примере 554, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (31 мг).

MS (ESI) m/z; 454 [M+H]⁺

[2250]

Пример 556:

(R)-N-бензил-1-[5-(1,1-дифторэтил)-7-оксо-6-(тридейтериометил)-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2251]

[2252]

К раствору (5 мл) соединения (230 мг), полученного в Примере 518, в DMF последовательно добавляли карбонат калия (114 мг) и тридейтериометилиодид (77 мкл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=60/40-20/80) с получением указанного в заголовке соединения (128 мг).

MS (ESI) m/z; 437 [M+H]⁺

[2253]

Пример 557:

(R)-N-бензил-1-[5-дифторметил-7-оксо-6-(тридейтериометил)-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2254]

[2255]

Соединение (110 мг), полученное в Примере 539, обрабатывали способом, подобным способу Примера 556, с получением указанного в заголовке соединения (57 мг).

MS (ESI) m/z; 423 [M+H]⁺

[2256]

Пример 558:

(R)-N-бензил-1-[5-(1,1-дифтор-2-метоксиэтил)-7-оксо-6-(тридейтериометил)-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2257]

[2258]

Соединение (640 мг), полученное в Примере 520, обрабатывали способом, подобным способу Примера 556, с получением указанного в заголовке соединения (227 мг).

MS (ESI) m/z; 467 [M+H]⁺

[2259]

Пример 559:

(R)-N-бензил-1-[7-оксо-5-фенил-6-(тридейтериометил)-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2260]

[2261]

Соединение (294 мг), полученное в Примере 487, обрабатывали способом, подобным способу Примера 556, с получением указанного в заголовке соединения (45 мг).

MS (ESI) m/z; 449 [M+H]⁺

[2262]

Пример 560:

N-[дидейтерио(фенил)метил]-1-[7-оксо-5-фенил-6-(тридейтериометил)-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2263]

[2264]

Соединение (185 мг), полученное в Примере 549, обрабатывали способом, подобным способу Примера 556, с получением указанного в заголовке соединения (26 мг).

MS (ESI) m/z; 451 [M+H]⁺

[2265]

Пример 561:

(R)-N-бензил-1-[6-метил-5-(5-метилтиофен-2-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2266]

[2267]

Соединение (110 мг), полученное в Примере 500, обрабатывали способом, подобным способу Примера 556, с получением указанного в заголовке соединения (42 мг).

MS (ESI) m/z; 466 [M+H]⁺

[2268]

Пример 562:

(R)-N-бензил-1-[5-(3-фтор-5-метилтиофен-2-ил)-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2269]

[2270]

Соединение (159 мг), полученное в Примере 501, обрабатывали способом, подобным способу Примера 556, с получением указанного в заголовке соединения (23 мг).

MS (ESI) m/z; 484 [M+H]⁺

[2271]

Пример 563:

(R)-N-бензил-1-[5-(1-фторметилциклопропил)-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2272]

[2273]

Соединение (200 мг), полученное в Примере 507, обрабатывали способом, подобным способу Примера 556, с получением указанного в заголовке соединения (130 мг).

MS (ESI) m/z; 442 [M+H]⁺

[2274]

Пример 564:

(R)-N-бензил-1-{5-[1-(метоксиметил)циклопропил]-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил}пирролидин-2-карбоксамид

[2275]

[2276]

Соединение (290 мг), полученное в Примере 508, обрабатывали способом, подобным способу Примера 556, с получением указанного в заголовке соединения (110 мг).

MS (ESI) m/z; 454 [M+H]⁺

[2277]

Пример 565:

(R)-N-бензил-1-[5-метоксиметил-7-оксо-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2278]

[2279]

К раствору (10 мл) соединения (190 мг), полученного в Ссылочном примере 610, в DMF добавляли (D)-пролин (130 мг) и карбонат калия (230 мг) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 80°C в течение 1,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, подкисляли при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. К полученному остатку добавляли бензиламин (85 мг), EDC гидрохлорид (150 мг), HOBt моногидрат (120 мг) и N,N-диизопропилэтиламин (100 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Добавляли 0,5 моль/л хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=50/50-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (120 мг).

MS (ESI) m/z; 484 [M+H]⁺

[2280]

Пример 566:

(R)-N-бензил-1-[6-метил-7-оксо-5-(пиразол-1-ил)-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2281]

[2282]

К раствору (3 мл) соединения (99 мг), полученного в Ссылочном примере 613, в DMF добавляли (D)-пролин (58 мг) и карбонат цезия (273 мг) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 90°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, подкисляли при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. К раствору полученного остатка в DMF (2,0 мл) добавляли бензиламин (73 мкл), EDC гидрохлорид (128 мг), HOBt моногидрат (103 мг) и N,N-диизопропилэтиламин (120 мкл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли 0,5 моль/л хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=100/0-95/5) с получением указанного в заголовке соединения (11,6 мг).

MS (ESI) m/z; 436 [M+H]⁺

[2283]

Пример 567:

трет-бутиловый эфир [(3S,5R)-5-бензилкарбамоил-1-(6-метил-7-оксо-5-фенил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты

[2284]

[2285]

К раствору (3,4 мл) соединения (200 мг), полученного в Ссылочном примере 268, в DMF добавляли (2R,4S)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пирролидин-2-карбоновую кислоту (226 мг) и карбонат цезия (533 мг) и реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 2,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, подкисляли при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и экстрагировали три раза хлороформом. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. К раствору полученного остатка в DMF (2,0 мл) добавляли бензиламин (107 мкл), EDC гидрохлорид (188 мг), HOBt моногидрат (150 мг) и N,N-диизопропилэтиламин (171 мкл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=50/50-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (237 мг).

MS (ESI) m/z; 561 [M+H]⁺

[2286]

Пример 568:

трет-бутиловый эфир [(3R,5R)-5-бензилкарбамоил-1-(6-метил-7-оксо-5-фенил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)-пирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты

[2287]

[2288]

Это соединение (200 мг) и (2R,4R)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пирролидин-2-карбоновую кислоту (226 мг), полученную в Ссылочном примере 268, обрабатывали способом, подобным способу Примера 567, с получением указанного в заголовке соединения (227 мг).

MS (ESI) m/z; 561 [M+H]⁺

[2289]

Пример 569:

(2R,4S)-4-амино-1-(6-метил-7-оксо-5-фенил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид

[2290]

[2291]

К раствору (3,9 мл) соединения (179 мг), полученного в Примере 567, в метаноле добавляли хлористый водород (4,0 моль/л раствор в этилацетате, 0,8 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (151 мг).

MS (ESI) m/z; 461 [M+H]⁺

[2292]

Пример 570:

(2R,4R)-4-амино-1-(6-метил-7-оксо-5-фенил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид

[2293]

[2294]

Соединение (189 мг), полученное в Примере 568, обрабатывали способом, подобным способу Примера 569, с получением указанного в заголовке соединения (178 мг).

MS (ESI) m/z; 461 [M+H]⁺

[2295]

Пример 571:

(R)-N-бензил-1-(5-циклопропил-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)-пиперидин-2-карбоксамид

[2296]

[2297]

К раствору (4 мл) соединения (250 мг), полученного в Ссылочном примере 617, в DMF добавляли (R)-пиперидин-2-карбоновую кислоту (339 мг) и карбонат калия (326 мг) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 120°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и подкисляли при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты. Добавляли хлорид натрия и смесь экстрагировали три раза хлороформом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. К полученному остатку добавляли N,N-диизопропилэтиламин (228 мкл), бензиламин (143 мкл), EDC гидрохлорид (251 мг) и HOBt моногидрат (201 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли этилацетат и смесь промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-0/100) и полученный неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (Capcelpak C18; 0,05% трифторуксусной кислоты-вода/ацетонитрил=55/45-45/55). К полученному продукту добавляли этилацетат/диэтиловый эфир и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (213 мг).

MS (ESI) m/z; 424 [M+H]⁺

[2298]

Пример 572:

(R)-N-бензил-1-(5-циклопропил-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)-4,4-дифторпирролидин-2-карбоксамид

[2299]

[2300]

Смешанный раствор соединения (62 мг), полученного в Ссылочном примере 617, соединения (121 мг), полученного в Ссылочном примере 618, и N,N-диизопропилэтиламина (2,0 мл) перемешивали с нагреванием при 120°C в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, подкисляли при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=100/0-95/5) и полученный неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (Capcelpak C18; 0,05% трифторуксусной кислоты-вода/ацетонитрил=55/45-45/55). К полученному продукту добавляли диэтиловый эфир и твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (15,5 мг).

MS (ESI) m/z; 446 [M+H]⁺

[2301]

Пример 573:

(R)-N-бензил-1-[5-(1-цианоциклопропил)-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2302]

[2303]

К раствору (1,8 мл) соединения (84 мг), полученного в Ссылочном примере 621, в метиленхлориде добавляли триметилсилил трифторметансульфонат (101 мкл) и триэтиламин (130 мкл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидроксида натрия и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=100/0-90/10) с получением указанного в заголовке соединения (56,8 мг).

MS (ESI) m/z; 435 [M+H]⁺

[2304]

Пример 574:

6-метил-2-[(R)-2-(2-феноксиацетил)пирролидин-1-ил]-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[2305]

[2306]

К раствору (3 мл) оксалилхлорида (63 мкл) в метиленхлориде добавляли диметилсульфоксид (100 мкл) при температуре -78°C и реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут. Раствор (6,0 мл) соединения (0,30 г), полученного в Ссылочном примере 125, в метиленхлориде и триэтиламине (0,46 мл) добавляли при температуре -78°C и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, давая смеси постепенно нагреться до комнатной температуры. Добавляли воду и смесь экстрагировали один раз этилацетатом. Органический слой промывали один раз водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=100/0-95/5) с получением указанного в заголовке соединения (0,19 г).

MS (ESI) m/z; 455 [M+H]⁺

[2307]

Пример 575:

5-этил-6-метил-2-[(R)-2-(2-феноксиацетил)пирролидин-1-ил][1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[2308]

[2309]

Соединение (80 мг), полученное в Ссылочном примере 126, обрабатывали способом, подобным способу Примера 574, с получением указанного в заголовке соединения (33 мг).

MS (ESI) m/z; 399 [M+H]⁺

[2310]

Пример 576:

5-метил-2-[(R)-2-(2-феноксиацетил)пирролидин-1-ил]-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[2311]

[2312]

Соединение (170 мг), полученное в Ссылочном примере 127, обрабатывали способом, подобным способу Примера 574, с получением указанного в заголовке соединения (110 мг).

MS (ESI) m/z; 455 [M+H]⁺

[2313]

Пример 577:

6-метил-5-[(морфолин-4-ил)метил]-2-[(R)-2-(2-феноксиацетил)пирролидин-1-ил][1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[2314]

[2315]

Соединение (127 мг), полученное в Ссылочном примере 128, обрабатывали способом, подобным способу Примера 574, с получением указанного в заголовке соединения (42,0 мг).

MS (ESI) m/z; 470 [M+H]⁺

[2316]

Пример 578:

5-(3-метоксиазетидин-1-ил)-6-метил-2-[(R)-2-(2-феноксиацетил)пирролидин-1-ил][1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[2317]

[2318]

Соединение (90 мг), полученное в Ссылочном примере 129, обрабатывали способом, подобным способу Примера 574, с получением указанного в заголовке соединения (20 мг).

MS (ESI) m/z; 456 [M+H]⁺

[2319]

Пример 579:

5-этил-6-метил-2-[(R)-2-(2-фениламиноацетил)пирролидин-1-ил][1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[2320]

[2321]

К раствору (2,0 мл) оксалилхлорида (52 мкл) в метиленхлориде добавляли диметилсульфоксид (86 мкл) при температуре -78°C и реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. Добавляли раствор (4 мл) соединения (200 мг), полученного в Ссылочном примере 130, в метиленхлориде и триэтиламин (350 мкл) при температуре -78°C и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, давая смеси постепенно нагреться до комнатной температуры. Добавляли воду и смесь экстрагировали один раз этилацетатом. Органический слой промывали один раз водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=100/0-95/5) с получением указанного в заголовке соединения (6,0 мг).

MS (ESI) m/z; 398 [M+H]⁺

[2322]

Пример 580:

6-(2,4-диметоксибензил)-5-(2-фторфенил)-2-[(R)-2-(2-феноксиацетил)пирролидин-1-ил][1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[2323]

[2324]

К раствору (4 мл) оксалилхлорида (0,13 мл) в метиленхлориде добавляли диметилсульфоксид (0,22 мл) при температуре -78°C и реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут. Добавляли раствор (8 мл) соединения (0,43 г), полученного в Ссылочном примере 131, в метиленхлориде и триэтиламин (1,0 мл) при температуре -78°C и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, давая смеси постепенно нагреться до комнатной температуры. Добавляли воду и смесь экстрагировали один раз этилацетатом. Органический слой промывали один раз водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=100/0-95/5) с получением указанного в заголовке соединения (0,25 г).

MS (ESI) m/z; 601 [M+H]⁺

[2325]

Пример 581:

5-(2-фторфенил)-2-[(R)-2-(2-феноксиацетил)пирролидин-1-ил][1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[2326]

[2327]

К раствору (5 мл) соединения (0,25 г), полученного в Примере 580, в метиленхлориде добавляли воду (0,5 мл) и трифторуксусную кислоту (5,0 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь нейтрализовали при помощи насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагировали один раз хлороформом. Органический слой промывали один раз водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=100/0-95/5). К полученному продукту добавляли этилацетат и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (0,17 г).

MS (ESI) m/z; 451 [M+H]⁺

[2328]

Пример 582:

(R)-N-бензил-1-[5-(2,6-дифторфенил)-6-(2,4-диметоксибензил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2329]

[2330]

К раствору (30,0 мл) соединения (3,00 г), полученного в Ссылочном примере 635, в N-метилпирролидоне добавляли (D)-пролин (1,45 г) и карбонат калия (3,47 г) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 80°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и подкисляли при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты. Добавляли хлорид натрия и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Хлороформ выпаривали при пониженном давлении из фильтрата, к полученной смеси добавляли N,N-диизопропилэтиламин (1,63 мл), бензиламин (981 мг), EDC гидрохлорид (1,80 г) и HOBt моногидрат (1,50 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. К остатку добавляли диизопропиловый эфир и твердое вещество собирали фильтрованием и сушили, с получением указанного в заголовке соединения (3,80 г).

MS (ESI) m/z; 618 [M+H]⁺

[2331]

Пример 583:

(R)-N-бензил-1-[5-(2,6-дифторфенил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2332]

[2333]

Соединение (3,78 г), полученное в Примере 582, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (2,52 г).

MS (ESI) m/z; 468 [M+H]⁺

[2334]

Пример 584:

бензиловый эфир (RS)-2-[5-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[2335]

[2336]

К раствору (5,00 мл) соединения (0,47 г), полученного в Ссылочном примере 66, в метиленхлориде добавляли хлортриметилсилан (0,66 мл) и триэтиламин (2,20 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли хлортриметилсилан (0,66 мл) и триэтиламин (2,20 мл) и смесь перемешивали в течение 3 дней. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=100/0-95/5) с получением указанного в заголовке соединения (0,31 г).

MS (ESI) m/z; 439 [M+H]⁺

[2337]

Пример 585:

(R)-N-бензил-1-[5-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2338]

[2339]

К раствору (20 мл) соединения (0,2 г), полученного в Ссылочном примере 643, в метиленхлориде добавляли mCPBA (69-75%, 0,18 г) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После подтверждения завершения реакции добавляли воду и к реакционной смеси добавляли водный раствор тиосульфата натрия и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой промывали один раз водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток промывали этилацетатом, фильтровали и сушили с получением белого твердого вещества. К полученному твердому веществу добавляли N,N-диизопропилэтиламин (3,7 мл) и соединение (0,52 г), полученное в Ссылочном примере 341, и реакционную смесь перемешивали при 160°C в течение 5 часов. После подтверждения завершения реакции к реакционной смеси добавляли воду и хлороформ и смесь нейтрализовали при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой промывали один раз водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=100/0-90/10) с получением указанного в заголовке соединения (60 мг).

MS (ESI) m/z; 438 [M+H]⁺

[2340]

Пример 586:

(R)-N-бензил-1-[7-оксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2341]

[2342]

Смесь соединения (180 мг), полученного в Ссылочном примере 654, и соединения (2,8 мл), полученного в Ссылочном примере 341, перемешивали с нагреванием при 150°C в течение 4 часов. Добавляли соединение (2,56 г), полученное в Ссылочном примере 341, и N,N-диизопропилэтиламин (1,4 мл) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 150°C в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли этилацетат. Смесь нейтрализовали при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=100/0-90/10). К полученному продукту добавляли диизопропиловый эфир и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (50 мг).

MS (ESI) m/z; 466 [M+H]⁺

[2343]

Пример 587:

(R)-N-бензил-1-(5-трет-бутил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2344]

[2345]

К смеси соединения (150 мг), полученного в Ссылочном примере 655, и карбоната калия (144 мг) в DMF (4,3 мл) добавляли по каплям бензилбромид (75 мкл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и добавляли воду (20 мл) при 0°C. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием, растворяли в хлороформе/метаноле (100/1) и полученный раствор сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. К остатку добавляли гексан/диэтиловый эфир=10/1 и твердое вещество собирали фильтрованием. К раствору (2,5 мл) полученного твердого вещества в DMF добавляли (D)-пролин (80 мг) и карбонат цезия (377 мг) и реакционную смесь нагревали при 75°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, подкисляли при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. К полученному остатку добавляли N,N-диизопропилэтиламин (121 мкл), бензиламин (76 мкл), EDC гидрохлорид (133 мг) и HOBt моногидрат (106 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Добавляли 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=95/5-55/45). Полученный продукт растворяли в смеси (2,878 мл) трифторуксусной кислоты/воды/триэтилсилана=90/5/5(об/об) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=100/0-95/5) и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (Capcelpak C18; 0,05% трифторуксусной кислоты-вода/ацетонитрил=55/45-45/55). К полученному продукту добавляли смешанный растворитель гексан-этилацетат (1:1) и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (121 мг).

MS (ESI) m/z; 412 [M+H]⁺

[2346]

Пример 588:

трет-бутиловый эфир 2-[(R)-2-(бензилкарбамоил)пирролидин-1-ил]-10-оксо-5,7,8,10-тетрагидро-6H-пиразинo[1,2-a][1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты

[2347]

[2348]

К раствору (22 мл) соединения (1070 мг), полученного в Ссылочном примере 661, в DMF добавляли (D)-пролин (499 мг) и карбонат калия (998 мг) и реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 1,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и нейтрализовали при помощи концентрированной хлористоводородной кислоты (1,2 мл). Добавляли N,N-диизопропилэтиламин (1,01 мл), бензиламин (631 мкл), EDC гидрохлорид (1010 мг) и HOBt моногидрат (781 мг) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=100/0-90/10) с получением указанного в заголовке соединения (536,4 мг).

MS (ESI) m/z; 511 [M+H]⁺

[2349]

Пример 589:

(R)-N-бензил-1-(10-оксо-5,7,8,10-тетрагидро-6H-пиразинo[1,2-a][1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2350]

[2351]

К раствору (2,3 мл) соединения (535 мг), полученного в Примере 588, в метиленхлориде добавляли трифторуксусную кислоту (4,6 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов и концентрировали. Остаток разбавляли водой и хлороформом и смесь доводили до pH 9 при помощи 2 моль/л водного раствора карбоната натрия и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=100/0-93/7) и колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=100/0-85/15), к полученному продукту добавляли гексан/этилацетат=1/1 и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (340,5 мг).

MS (ESI) m/z; 411 [M+H]⁺

[2352]

Пример 590:

(R)-N-бензил-1-(6-метил-10-оксо-5,7,8,10-тетрагидро-6H-пиразинo[1,2-a][1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2353]

[2354]

К раствору (1,5 мл) соединения (80 мг), полученного в Примере 589, в метиленхлориде добавляли 35-38% водный раствор формальдегида (67 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, к реакционной смеси добавляли триацетоксиборогидрид натрия (103 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали два раза метиленхлоридом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=100/0-93/7), к полученному продукту добавляли диэтиловый эфир и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (76,6 мг).

MS (ESI) m/z; 425 [M+H]⁺

[2355]

Пример 591:

(R)-N-бензил-1-[10-оксо-6-(пропан-2-ил)-5,7,8,10-тетрагидро-6H-пиразинo[1,2-a][1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2356]

[2357]

Соединение (80 мг), полученное в Примере 589, и ацетон (57 мкл) обрабатывали способом, подобным способу Примера 590, с получением указанного в заголовке соединения (67,7 мг).

MS (ESI) m/z; 453 [M+H]⁺

[2358]

Пример 592:

(R)-N-бензил-1-[10-оксо-6-(2,2,2-трифторэтил)-5,7,8,10-тетрагидро-6H-пиразинo[1,2-a][1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2359]

[2360]

К раствору (1,5 мл) соединения (85 мг), полученного в Примере 589, в DMF добавляли N,N-диизопропилэтиламин (108 мкл) и 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат (72 мг) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=99/1-85/15), к полученному продукту добавляли гексан/этилацетат=10/1 и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (38,2 мг).

MS (ESI) m/z; 493 [M+H]⁺

[2361]

Пример 593:

(R)-N-бензил-1-[6-(2,2-дифторэтил)-10-оксо-5,7,8,10-тетрагидро-6H-пиразинo[1,2-a][1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2362]

[2363]

К раствору соединения (90 мг), полученного в Примере 589, в смеси дихлорэтан-метиленхлорид (1,5 мл-1,0 мл) добавляли при охлаждении льдом N,N-диизопропилэтиламин (76 мкл) и дифторэтил трифторметансульфонат (56 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=99/1-85/15), к полученному продукту добавляли гексан/этилацетат=10/1 и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (80,8 мг).

MS (ESI) m/z; 475 [M+H]⁺

[2364]

Пример 594:

трет-бутиловый эфир [(S)-2-{2-[(R)-2-(бензилкарбамоил)пирролидин-1-ил]-5-гидроксиметил-7-оксо-7H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-6-ил}пропил]карбаминовой кислоты

[2365]

[2366]

К раствору (8 мл) соединения (500 мг), полученного в Ссылочном примере 670, в DMF добавляли (D)-пролин (215 мг) и карбонат калия (343 мг) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 80°C в течение 1,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и нейтрализовали при помощи концентрированной хлористоводородной кислоты (414 мкл). Добавляли N,N-диизопропилэтиламин (325 мкл), бензиламин (272 мкл), EDC гидрохлорид (357 мг) и HOBt моногидрат (252 мг) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, осадок собирали фильтрованием и фильтрат экстрагировали один раз этилацетатом. Осадок растворяли в этилацетате и объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=100/0-94/6), к полученному продукту добавляли гексан/этилацетат=1/1 и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (275,3 мг).

MS (ESI) m/z; 543 [M+H]⁺

[2367]

Пример 595:

трет-бутиловый эфир [(R)-2-{2-[(R)-2-(бензилкарбамоил)пирролидин-1-ил]-5-гидроксиметил-7-оксо-7H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-6-ил}пропил]карбаминовой кислоты

[2368]

[2369]

Соединение (635 мг), полученное в Ссылочном примере 671, обрабатывали способом, подобным способу Примера 594, с получением указанного в заголовке соединения (363,5 мг).

MS (ESI) m/z; 543 [M+H]⁺

[2370]

Пример 596:

трет-бутиловый эфир [(S)-2-{2-[(R)-2-(бензилкарбамоил)пирролидин-1-ил]-5-[(метилсульфонил)оксиметил]-7-оксо-7H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-6-ил}пропил]карбаминовой кислоты

[2371]

[2372]

К раствору (8 мл) соединения (170 мг), полученного в Примере 594, и триэтиламина (48 мкл) в метиленхлориде добавляли по каплям метансульфонилхлорид (26 мкл) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли триэтиламин (48 мкл) и метансульфонилхлорид (26 мкл) и реакционную смесь снова перемешивали в течение 1 часа. Добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали два раза метиленхлоридом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=95/5), к полученному продукту добавляли диэтиловый эфир и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (333,6 мг).

MS (ESI) m/z; 621 [M+H]⁺

[2373]

Пример 597:

трет-бутиловый эфир [(R)-2-{2-[(R)-2-(бензилкарбамоил)пирролидин-1-ил]-5-[(метилсульфонил)оксиметил]-7-оксо-7H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-6-ил}пропил]карбаминовой кислоты

[2374]

[2375]

Соединение (362 мг), полученное в Примере 595, обрабатывали способом, подобным способу Примера 596, с получением указанного в заголовке соединения (390 мг).

MS (ESI) m/z; 621 [M+H]⁺

[2376]

Пример 598:

(R)-N-бензил-1-[(S)-8-метил-10-оксо-5,7,8,10-тетрагидро-6H-пиразинo[1,2-a][1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2377]

[2378]

К раствору (1 мл) соединения (305 мг), полученного в Примере 596, в метиленхлориде добавляли по каплям трифторуксусную кислоту (1 мл) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (3 мл) и ТГФ (3 мл). При охлаждении льдом реакционную смесь доводили до pH 9-10 насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и экстрагировали два раза хлороформом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=98/2-88/12) с получением указанного в заголовке соединения (199 мг).

MS (ESI) m/z; 425 [M+H]⁺

[2379]

Пример 599:

(R)-N-бензил-1-[(R)-8-метил-10-оксо-5,7,8,10-тетрагидро-6H-пиразинo[1,2-a][1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2380]

[2381]

Соединение (390 мг), полученное в Примере 597, обрабатывали способом, подобным способу Примера 598, с получением указанного в заголовке соединения (211 мг).

MS (ESI) m/z; 425 [M+H]⁺

[2382]

Пример 600:

(R)-N-бензил-1-[(S)-6,8-диметил-10-оксо-5,7,8,10-тетрагидро-6H-пиразинo[1,2-a][1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2383]

[2384]

К раствору (2 мл) соединения (85 мг), полученного в Примере 598, в метиленхлориде добавляли по каплям 35% водный раствор формальдегида (69 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (106 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали два раза метиленхлоридом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=100/0-92/8), к полученному продукту добавляли гексан/диэтиловый эфир(1/2) и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (50 мг).

MS (ESI) m/z; 439 [M+H]⁺

[2385]

Пример 601:

(R)-N-бензил-1-[(R)-6,8-диметил-10-оксо-5,7,8,10-тетрагидро-6H-пиразинo[1,2-a][1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2386]

[2387]

Соединение (100 мг), полученное в Примере 599, обрабатывали способом, подобным способу Примера 600, с получением указанного в заголовке соединения (39,4 мг).

MS (ESI) m/z; 439 [M+H]⁺

[2388]

Пример 602:

(R)-N-бензил-1-(5-метил-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидроимидазо[1,2-a][1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2389]

[2390]

К раствору (11 мл) соединения (305 мг), полученного в Ссылочном примере 675, в N-метилпирролидоне добавляли (D)-пролин (390 мг) и карбонат калия (624 мг) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 130°C в течение 2 часов. Добавляли (D)-пролин (260 мг) и карбонат калия (468 мг) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 130°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, подкисляли при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и экстрагировали 4 раза хлороформом и 2 раза хлороформом/метанолом (10/1). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. К полученному остатку добавляли N,N-диизопропилэтиламин (295 мкл), бензиламин (185 мкл), EDC гидрохлорид (324 мг) и HOBt моногидрат (259 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и смесь экстрагировали 4 раза этилацетатом и 2 раза этилацетатом/метанолом (10/1). Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=100/0-90/10). К полученному продукту добавляли гексан/этилацетат(1/1) и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (131,2 мг).

MS (ESI) m/z; 411 [M+H]⁺

[2391]

Пример 603:

(R)-N-бензил-1-(5-метил-9-оксо-5,9-дигидроимидазо[1,2-a][1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2392]

[2393]

К раствору (1,5 мл) соединения (30 мг), полученного в Ссылочном примере 678, в N-метилпирролидоне добавляли (D)-пролин (26 мг) и карбонат калия (46 мг) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 130°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, подкисляли при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и экстрагировали 2 раза хлороформом и 3 раза хлороформом/метанолом (5/1). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. К полученному остатку добавляли N,N-диизопропилэтиламин (29 мкл), бензиламин (18 мкл), EDC гидрохлорид (32 мг) и HOBt моногидрат (26 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и смесь экстрагировали три раза этилацетатом. К водному слою добавляли хлорид натрия и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=99/1-90/10). К полученному продукту добавляли гексан/этилацетат (1/2) и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (15,8 мг).

MS (ESI) m/z; 409 [M+H]⁺

[2394]

Пример 604:

(R)-N-бензил-1-(5,5-дифтор-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидропирролo[1,2-a][1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2395]

[2396]

К раствору (2,0 мл) соединения (38 мг), полученного в Ссылочном примере 683, в DMF добавляли (D)-пролин (23 мг) и карбонат цезия (97 мг) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 70°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и нейтрализовали при помощи концентрированной хлористоводородной кислоты (49 мкл). Последовательно добавляли N,N-диизопропилэтиламин (45 мкл), бензиламин (28 мкл), EDC гидрохлорид (50 мг) и HOBt моногидрат (40 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=40/60-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (29,7 мг).

MS (ESI) m/z; 432 [M+H]⁺

[2397]

Пример 605:

(R)-N-бензил-1-(5,5-дифтор-10-оксо-5,7,8,10-тетрагидро-6H-пиридо[1,2-a][1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2398]

[2399]

К раствору (2,0 мл) соединения (61 мг), полученного в Ссылочном примере 689, в DMF добавляли (D)-пролин (34 мг) и карбонат цезия (148 мг) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 70°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и нейтрализовали при помощи концентрированной хлористоводородной кислоты (74 мкл). Последовательно добавляли N,N-диизопропилэтиламин (69 мкл), бензиламин (43 мкл), EDC гидрохлорид (76 мг) и HOBt моногидрат (60 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=40/60-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (56,9 мг).

MS (ESI) m/z; 446 [M+H]⁺

[2400]

Пример 606:

(R)-N-бензил-1-[5-(2-гидроксипропан-2-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2401]

[2402]

К раствору соединения (1000 мг), полученного в Примере 482, в смеси ацетонитрил-вода (40 мл-40 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (2,10 г) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 80°C в течение 6 часов. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, добавляли 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты (25 мл) и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=100/0-95/5). К полученному продукту добавляли этилацетат и твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (660 мг).

MS (ESI) m/z; 414 [M+H]⁺

[2403]

Пример 607:

(R)-N-бензил-1-[5-(2-метоксипропан-2-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2404]

[2405]

К раствору (30 мл) соединения (600 мг), полученного в Примере 482, в метаноле добавляли карбонат калия (4,00 г) и реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, добавляли этилацетат и воду и смесь нейтрализовали при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: этилацетат/гексан=50/50-100/0) с получением указанного в заголовке соединения (360 мг).

MS (ESI) m/z; 428 [M+H]⁺

[2406]

Пример 608:

бензиловый эфир [(2R,3S)-2-бензилкарбамоил-1-(6-метил-7-оксо-5-фенил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты

[2407]

[2408]

Смесь соединения (250 мг), полученного в Ссылочном примере 691, соединения (600 мг), полученного в Ссылочном примере 696, и N,N-диизопропилэтиламина (0,68 мл) в 1,4-диоксане (2,5 мл) перемешивали с нагреванием при 120°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, подкисляли при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=50/50-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (320 мг).

MS (ESI) m/z; 595 [M+H]⁺

[2409]

Пример 609:

бензиловый эфир [(2R,3R)-2-бензилкарбамоил-1-(6-метил-7-оксо-5-фенил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты

[2410]

[2411]

Соединение (0,25 г), полученное в Ссылочном примере 691, соединение (440 мг), полученное в Ссылочном примере 697, обрабатывали способом, подобным способу Примера 608, с получением указанного в заголовке соединения (0,36 г).

MS (ESI) m/z; 595 [M+H]⁺

[2412]

Пример 610:

(2R,3S)-3-амино-N-бензил-1-(6-метил-7-оксо-5-фенил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2413]

[2414]

К раствору (3,0 мл) соединения (300 мг), полученного в Примере 608, в метиленхлориде добавляли триметилсилилиодид (150 мкл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат и смесь экстрагировали 3 раза при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты. Водный слой нейтрализовали при помощи насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=100/0-95/5). К полученному продукту добавляли диизопропиловый эфир, твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (95,0 мг).

MS (ESI) m/z; 461 [M+H]⁺

[2415]

Пример 611:

(2R,3R)-3-амино-N-бензил-1-(6-метил-7-оксо-5-фенил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2416]

[2417]

Соединение (320 мг), полученное в Примере 609, обрабатывали способом, подобным способу Примера 610, с получением указанного в заголовке соединения (80,0 мг).

MS (ESI) m/z; 461 [M+H]⁺

[2418]

Пример 612:

(R)-N-бензил-1-(5,7-диэтил-4-оксо-4,5-дигидро[1,3]тиазолo[4,5-d]пиридазин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2419]

[2420]

К раствору (13 мл) соединения (300 мг), полученного в Ссылочном примере 709, в N-метилпирролидоне добавляли (D)-пролин (240 мг) и карбонат калия (440 мг) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 70°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, подкисляли при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. К раствору полученного остатка в N-метилпирролидоне добавляли N,N-диизопропилэтиламин (210 мг), бензиламин (170 мг), EDC гидрохлорид (300 мг) и HOBt моногидрат (240 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенный органический слой промывали 3 раза насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: этилацетат=100) с получением указанного в заголовке соединения (170 мг).

MS (ESI) m/z; 412 [M+H]⁺

[2421]

Пример 613:

(R)-N-бензил-1-[7-этил-4-оксо-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-4,5-дигидро[1,3]тиазолo[4,5-d]пиридазин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2422]

[2423]

Соединение (350 мг), полученное в Ссылочном примере 710, обрабатывали способом, подобным способу Примера 612, с получением указанного в заголовке соединения (150 мг).

MS (ESI) m/z; 468 [M+H]⁺

[2424]

Пример 614:

(R)-N-бензил-1-(7-циклопропил-5-этил-4-оксо-4,5-дигидро[1,3]тиазолo[4,5-d]пиридазин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2425]

[2426]

Соединение (300 мг), полученное в Ссылочном примере 711, обрабатывали способом, подобным способу Примера 612, с получением указанного в заголовке соединения (340 мг).

MS (ESI) m/z; 424 [M+H]⁺

[2427]

Пример 615:

(R)-N-бензил-1-(5-этил-7-метил-4-оксо-4,5-дигидро[1,3]тиазолo[4,5-d]пиридазин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2428]

[2429]

Соединение (400 мг), полученное в Ссылочном примере 712, обрабатывали способом, подобным способу Примера 612, с получением указанного в заголовке соединения (420 мг).

MS (ESI) m/z; 398 [M+H]⁺

[2430]

Пример 616:

(R)-N-бензил-1-(5-циклогексил-7-метил-4-оксо-4,5-дигидро[1,3]тиазолo[4,5-d]пиридазин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2431]

[2432]

Соединение (350 мг), полученное в Ссылочном примере 713, обрабатывали способом, подобным способу Примера 612, с получением указанного в заголовке соединения (230 мг).

MS (ESI) m/z; 452 [M+H]⁺

[2433]

Пример 617:

(R)-N-бензил-1-(4-оксо-7-трифторметил-4,5-дигидро[1,3]тиазолo[4,5-c]пиридин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2434]

[2435]

К раствору (1,4 мл) соединения (50,0 мг), полученного в Ссылочном примере 736, в DMF добавляли карбонат калия (46 мг) и 4-метоксибензилхлорид (27 мкл) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 70°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, добавляли воду и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=80/20-40/60). К раствору (0,70 мл) полученного продукта (31,9 мг) в DMF добавляли (D)-пролин (12 мг) и карбонат цезия (58 мг) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 70°C в течение 1,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, подкисляли при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. К полученному остатку добавляли N,N-диизопропилэтиламин (19 мкл), бензиламин (12 мкл), EDC гидрохлорид (21 мг) и HOBt моногидрат (16 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток растворяли в смеси (0,72 мл) трифторуксусной кислоты/воды/триэтилсилана=90/5/5(об/об) и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 4 дней, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=100/0-90/10). К полученному продукту добавляли смешанный растворитель гексан-диэтиловый эфир (1:1) и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (16,0 мг).

MS (ESI) m/z; 423 [M+H]⁺

[2436]

Пример 618:

(R)-N-бензил-1-[4-оксо-6-(пропан-2-ил)-7-трифторметил-4,5-дигидро[1,3]тиазолo[4,5-c]пиридин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2437]

[2438]

К раствору (1,9 мл) соединения (77,0 мг), полученного в Ссылочном примере 737, в DMF добавляли карбонат калия (63 мг) и 4-метоксибензилхлорид (37 мкл) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 80°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, добавляли воду и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=90/10-75/25). К раствору (1,20 мл) полученного продукта (60,0 мг) в DMF добавляли (D)-пролин (23 мг) и карбонат цезия (106 мг) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 70°C в течение 1,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, подкисляли при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. К полученному остатку добавляли N,N-диизопропилэтиламин (34 мкл), бензиламин (21 мкл), EDC гидрохлорид (37 мг) и HOBt моногидрат (30 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 1 моль/л хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. К раствору (0,70 мл) полученного остатка в метиленхлориде добавляли трифторуксусную кислоту (175 мкл) и триэтилсилан (42 мкл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=100/0-92/8). К полученному продукту добавляли смешанный растворитель гексан-диэтиловый эфир (4:1) и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (53,5 мг).

MS (ESI) m/z; 465 [M+H]⁺

[2439]

Пример 619:

(R)-N-бензил-1-[4-оксо-6-(пропан-2-ил)-4,5-дигидро[1,3]тиазолo[4,5-c]пиридин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2440]

[2441]

Соединение (261 мг), полученное в Ссылочном примере 738, обрабатывали способом, подобным способу Примера 618, с получением указанного в заголовке соединения (254 мг).

MS (ESI) m/z; 397 [M+H]⁺

[2442]

Пример 620:

(R)-N-бензил-1-(6-циклопропил-4-оксо-4,5-дигидро[1,3]тиазолo[4,5-c]пиридин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2443]

[2444]

Соединение (245 мг), полученное в Ссылочном примере 739, обрабатывали способом, подобным способу Примера 618, с получением указанного в заголовке соединения (143 мг).

MS (ESI) m/z; 395 [M+H]⁺

[2445]

Пример 621:

(R)-N-бензил-1-[6-(2-фторфенил)-4-оксо-4,5-дигидро[1,3]тиазолo[4,5-c]пиридин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2446]

[2447]

Соединение (158 мг), полученное в Ссылочном примере 740, обрабатывали способом, подобным способу Примера 618, с получением указанного в заголовке соединения (113 мг).

MS (ESI) m/z; 449 [M+H]⁺

[2448]

Пример 622:

(R)-N-бензил-1-[7-хлор-4-оксо-6-(пропан-2-ил)-4,5-дигидро[1,3]тиазолo[4,5-c]пиридин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2449]

[2450]

К раствору (3,3 мл) соединения (168 мг), полученного в Примере 619, в DMF добавляли раствор (0,5 мл) N-хлорсукцинимида (85 мг) в DMF при 0°C и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 1 часа. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, добавляли водный раствор тиосульфата натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут и экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=100/0-95/5). К полученному продукту добавляли смешанный растворитель гексан-этилацетат (1:1) и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (105 мг).

MS (ESI) m/z; 431, 433 [M+H]⁺

[2451]

Пример 623:

(R)-N-бензил-1-(7-хлор-6-циклопропил-4-оксо-4,5-дигидро[1,3]тиазолo[4,5-c]пиридин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2452]

[2453]

Соединение (105 мг), полученное в Примере 620, обрабатывали способом, подобным способу Примера 622, с получением указанного в заголовке соединения (25,4 мг).

MS (ESI) m/z; 429, 431 [M+H]⁺

[2454]

Пример 624:

(R)-N-бензил-1-[7-хлор-6-(2-фторфенил)-4-оксо-4,5-дигидро[1,3]тиазолo[4,5-c]пиридин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2455]

[2456]

Соединение (110 мг), полученное в Примере 621, обрабатывали способом, подобным способу Примера 622, с получением указанного в заголовке соединения (45,1 мг).

MS (ESI) m/z; 483, 485 [M+H]⁺

[2457]

Пример 625:

(R)-N-бензил-1-[6-(2-фторпропан-2-ил)-4-оксо-4,5-дигидро[1,3]тиазолo[4,5-c]пиридин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2458]

[2459]

К раствору (4,8 мл) соединения (130 мг), полученного в Ссылочном примере 747, в метиленхлориде добавляли трифторуксусную кислоту (480 мкл) и триэтилсилан (77 мкл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Добавляли гексан и осажденное твердое вещество собирали фильтрованием. Полученное твердое вещество очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=99/1-88/12). К полученному продукту добавляли смешанный растворитель гексан-этилацетат (2:1) и твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (60,9 мг).

MS (ESI) m/z; 415 [M+H]⁺

[2460]

Пример 626:

(R)-N-бензил-1-[7-хлор-6-(2-фторпропан-2-ил)-4-оксо-4,5-дигидро[1,3]тиазолo[4,5-c]пиридин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2461]

[2462]

Соединение (52 мг), полученное в Примере 625, обрабатывали способом, подобным способу Примера 622, с получением указанного в заголовке соединения (25,5 мг).

MS (ESI) m/z; 449, 451 [M+H]⁺

[2463]

Пример 627:

(R)-N-бензил-1-[6-(1-этоксивинил)-5-(4-метоксибензил)-4-оксо-4,5-дигидро[1,3]тиазолo[4,5-c]пиридин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2464]

[2465]

К раствору (1,3 мл) соединения (62 мг), полученного в Ссылочном примере 133, в хлороформе добавляли N,N-диизопропилэтиламин (36 мкл), бензиламин (22 мкл), EDC гидрохлорид (39 мг) и HOBt моногидрат (31 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Добавляли воду и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=100/0-95/5) с получением указанного в заголовке соединения (45,1 мг).

MS (ESI) m/z; 545 [M+H]⁺

[2466]

Пример 628:

(R)-N-бензил-1-[6-(1-этоксициклопропил)-5-(4-метоксибензил)-4-оксо-4,5-дигидро[1,3]тиазолo[4,5-c]пиридин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2467]

[2468]

(1) К раствору (0,5 мл) метилиодида (106 мг) в толуоле добавляли диэтилцинк (1,0 моль/л раствор в толуоле, 287 мкл) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 10 минут. Добавляли раствор (0,5 мл) соединения (43 мг), полученного в Примере 627, в толуоле и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 50°C в течение 12 часов. Затем добавляли дихлорэтан (0,5 мл) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 70°C в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, добавляли метилениодид (106 мг) и диэтилцинк (1,0 моль/л раствор в толуоле, 287 мкл) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 50°C в течение 12 часов.

(2) Отдельно, к диэтилцинку (1,0 моль/л раствор в толуоле, 215 мкл) добавляли трифторуксусную кислоту (18 мкл) при 0°C и смесь перемешивали в течение 15 минут и добавляли метилениодид (63 мг) с получением смесь. Эту смесь добавляли к реакционной смеси, описанной в (1) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и хлороформ при 0°C и смесь фильтровали через диатомовую землю. Фильтрат экстрагировали два раза хлороформом и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=100/0-95/5) с получением указанного в заголовке соединения (14,0 мг).

MS (ESI) m/z; 559 [M+H]⁺

[2469]

Пример 629:

(R)-N-бензил-1-[6-(1-этоксициклопропил)-4-оксо-4,5-дигидро[1,3]тиазолo[4,5-c]пиридин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2470]

[2471]

Соединение (14 мг), полученное в Примере 628, растворяли в смеси (556 мкл) трифторуксусной кислоты/воды/триэтилсилана=90/5/5(об/об) и смесь перемешивали при 60°C в течение 6 дней, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=100/0-88/12) с получением указанного в заголовке соединения (2,5 мг).

MS (ESI) m/z; 439 [M+H]⁺

[2472]

Пример 630:

(R)-N-бензил-1-(4-оксо-6-трифторметил-4,5-дигидро[1,3]тиазолo[4,5-c]пиридин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2473]

[2474]

(1) К смеси (2 мл) соединения (180 мг), полученного в Ссылочном примере 754, и карбоната калия (296 мг) в DMF добавляли 4-метоксибензилбромид (229 мкл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=90/10-70/30) с получением продукта (314 мг).

(2) Полученный продукт растворяли в метиленхлориде (9 мл) и добавляли mCPBA (69-75%, 172 мг) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 1 часа, добавляли водный раствор тиосульфата натрия и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали два раза метиленхлоридом. Водный слой фильтровали через диатомовую землю и экстрагировали два раза метиленхлоридом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. К остатку добавляли гексан/этилацетат=4/1 и твердое вещество собирали фильтрованием с полученыем неочищенного продукта (278 мг).

(3) Полученный неочищенный продукт растворяли в N-метилпирролидоне (6 мл), добавляли (D)-пролин (125 мг) и карбонат калия (224 мг) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 90°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли хлороформом и подкисляли при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты. Добавляли насыщенный солевой раствор и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. К раствору полученного остатка в N-метилпирролидоне добавляли N,N-диизопропилэтиламин (141 мкл), бензиламин (89 мкл), EDC гидрохлорид (156 мг) и HOBt моногидрат (124 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 21 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-35/75) с получением продукта (233 мг).

(4) Полученный продукт растворяли в смеси (4,0 мл) трифторуксусной кислоты/воды/триэтилсилана=90/5/5(об/об) и смесь перемешивали с нагреванием при 50°C в течение 1,5 часа. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=40/60-0/100), к полученному продукту добавляли диэтиловый эфир и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (166 мг).

MS (ESI) m/z; 423 [M+H]⁺

[2475]

Пример 631:

(R)-N-бензил-1-(5-метил-4-оксо-6-трифторметил-4,5-дигидро[1,3]тиазолo[4,5-c]пиридин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2476]

[2477]

К раствору (1,5 мл) соединения (60 мг), полученного в Примере 630, в DMF добавляли карбонат калия (29 мг), добавляли иодметан (13 мкл) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и воду и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=60/40-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (24 мг).

MS (ESI) m/z; 437 [M+H]⁺

[2478]

Пример 632:

(R)-N-бензил-1-(7-хлор-4-оксо-6-трифторметил-4,5-дигидро[1,3]тиазолo[4,5-c]пиридин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2479]

[2480]

(1) К смеси (1,8 мл) соединения (195 мг), полученного в Ссылочном примере 756, и карбоната калия (179 мг) в DMF добавляли 4-метоксибензилхлорид (106 мкл) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 70°C в течение 2,5 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=92/8-80/20) с получением продукта (238 мг).

(2) Полученный продукт растворяли в метиленхлориде (7,5 мл), добавляли mCPBA (69-75%, 151 мг) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 1,5 часа. Добавляли водный раствор тиосульфата натрия и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали два раза метиленхлоридом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта (234 мг).

(3) Полученный продукт растворяли в DMF (5,8 мл), добавляли (D)-пролин (121 мг) и карбонат калия (218 мг) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 85°C в течение 3,5 часов. Реакционную смесь охлаждали льдом, разбавляли хлороформом, подкисляли при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и экстрагировали два раза хлороформом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Хлороформ выпаривали при пониженном давлении из фильтрата, к полученной смеси добавляли N,N-диизопропилэтиламин (138 мкл), бензиламин (86 мкл), EDC гидрохлорид (151 мг) и HOBt моногидрат (121 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-30/70) с получением продукта (263 мг).

(4) Полученный продукт растворяли в смеси (3,2 мл) трифторуксусной кислоты/воды/триэтилсилана=90/5/5(об/об) и перемешивали с нагреванием при 50°C в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=40/60-0/100). К полученному продукту добавляли гексан/этилацетат=3/1 и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (187 мг).

MS (ESI) m/z; 457 [M+H]⁺

[2481]

Пример 633:

(R)-N-бензил-1-(7-циклопропил-4-оксо-6-трифторметил-4,5-дигидро[1,3]тиазолo[4,5-c]пиридин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2482]

[2483]

(1) К смеси (5,2 мл) соединения (720 мг), полученного в Ссылочном примере 757, и карбоната калия (508 мг) в DMF добавляли 4-метоксибензилбромид (300 мкл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и перемешивали с нагреванием при 70°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали льдом, нейтрализовали при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и разбавляли водой. Осажденное твердое вещество фильтровали и промывали водой. Полученное твердое вещество растворяли в хлороформе/метаноле=10/1 и полученный раствор сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. К полученному твердому веществу добавляли гексан/диэтиловый эфир=5/1 и твердое вещество собирали фильтрованием с получением продукта (888 мг).

(2) Полученный продукт (400 мг) растворяли в 1,4-диоксане (4 мл), последовательно добавляли циклопропилбороновую кислоту (201 мг), дихлорбис(трициклогексилфосфин)палладий(II) (115 мг), карбонат цезия (763 мг) и реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 6 часов. После подтверждения завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и фильтровали через диатомовую землю. Фильтрат промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=98/2-90/10) с получением продукта (234 мг).

(3) Полученный продукт растворяли в метиленхлориде (7 мл), добавляли mCPBA (69-75%, 140 мг) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 1,5 часа. Добавляли водный раствор тиосульфата натрия и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали два раза метиленхлоридом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта (193 мг).

(4) Полученный продукт растворяли в DMF (4,5 мл), добавляли (D)-пролин (95 мг) и карбонат калия (171 мг) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 90°C в течение 2,5 часов. Реакционную смесь охлаждали льдом, разбавляли хлороформом, подкисляли при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и экстрагировали два раза хлороформом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Хлороформ выпаривали при пониженном давлении из фильтрата, к полученной смеси добавляли N,N-диизопропилэтиламин (108 мкл), бензиламин (68 мкл), EDC гидрохлорид (118 мг) и HOBt моногидрат (95 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=80/20-40/60) с получением продукта (195 мг).

(5) Полученный продукт растворяли в смеси (3,2 мл) трифторуксусной кислоты/воды/триэтилсилана=90/5/5(об/об) и перемешивали с нагреванием при 50°C в течение 1,5 часа. Реакционную смесь концентрировали и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=40/60-0/100). К полученному продукту добавляли гексан/этилацетат=5/1 и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (130 мг).

MS (ESI) m/z; 463 [M+H]⁺

[2484]

Пример 634:

(R)-N-бензил-1-(5-оксо-7-пропил-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2485]

[2486]

Смесь соединения (1,38 г), полученного в Ссылочном примере 763, соединения (1,21 г), полученного в Ссылочном примере 341, и триэтиламина (1,6 г) в ТГФ (100 мл) перемешивали с нагреванием при 100°C в течение 1 часа. После подтверждения завершения реакции к реакционной смеси добавляли воду (20 мл) и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой промывали один раз водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=100/0-90/10). К полученному продукту добавляли диизопропиловый эфир и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (1,7 г).

MS (ESI) m/z; 398 [M+H]⁺

[2487]

Пример 635:

(R)-N-бензил-1-(5-оксо-7-пропил-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)пиперидин-2-карбоксамид

[2488]

[2489]

Соединение (600 мг), полученное в Ссылочном примере 763, обрабатывали способом, подобным способу Примера 634, с получением указанного в заголовке соединения (298 мг).

MS (ESI) m/z; 412 [M+H]⁺

[2490]

Пример 636:

(R)-1-(7-метил-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)-N-(1-метил-1-фенилэтил)пирролидин-2-карбоксамид

[2491]

[2492]

Соединение (870 мг), полученное в Ссылочном примере 764, обрабатывали способом, подобным способу Примера 634, с получением указанного в заголовке соединения (840 мг).

MS (ESI) m/z; 398 [M+H]⁺

[2493]

Пример 637:

(R)-N-бензил-1-(7-этил-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2494]

[2495]

Соединение (150 мг), полученное в Ссылочном примере 765, обрабатывали способом, подобным способу Примера 634, с получением указанного в заголовке соединения (187 мг).

MS (ESI) m/z; 384 [M+H]⁺

[2496]

Пример 638:

(R)-N-бензил-1-(5-оксо-7-фенил-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2497]

[2498]

Соединение (150 мг), полученное в Ссылочном примере 766, обрабатывали способом, подобным способу Примера 634, с получением указанного в заголовке соединения (158 мг).

MS (ESI) m/z; 432 [M+H]⁺

[2499]

Пример 639:

(R)-N-бензил-1-(5-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-[1,3,4]тиадиазоло[2,3-b]хиназолин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2500]

[2501]

Соединение (400 мг), полученное в Ссылочном примере 770, обрабатывали способом, подобным способу Примера 634, с получением указанного в заголовке соединения (400 мг).

MS (ESI) m/z; 410 [M+H]⁺

[2502]

Пример 640:

(R)-N-бензил-1-(6-фтор-5-оксо-7-пропил-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2503]

[2504]

Соединение (400 мг), полученное в Ссылочном примере 772, обрабатывали способом, подобным способу Примера 634, с получением указанного в заголовке соединения (424 мг).

MS (ESI) m/z; 416 [M+H]⁺

[2505]

Пример 641:

(R)-N-бензил-1-(6-фтор-5-оксо-7-пропил-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)пиперидин-2-карбоксамид

[2506]

[2507]

Соединение (400 мг), полученное в Ссылочном примере 772, обрабатывали способом, подобным способу Примера 634, с получением указанного в заголовке соединения (367 мг).

MS (ESI) m/z; 430 [M+H]⁺

[2508]

Пример 642:

(R)-N-бензил-1-(5-оксо-7-трифторметил-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2509]

[2510]

Соединение (150 мг), полученное в Ссылочном примере 774, обрабатывали способом, подобным способу Примера 634, с получением указанного в заголовке соединения (159 мг).

MS (ESI) m/z; 424 [M+H]⁺

[2511]

Пример 643:

(R)-N-бензил-1-(5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[2,3-b]хиназолин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2512]

[2513]

Соединение (300 мг), полученное в Ссылочном примере 775, обрабатывали способом, подобным способу Примера 634, с получением указанного в заголовке соединения (300 мг).

MS (ESI) m/z; 406 [M+H]⁺

[2514]

Пример 644:

(R)-N-бензил-1-(6-хлор-7-этил-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)пиперидин-2-карбоксамид

[2515]

[2516]

К раствору (1,5 мл) соединения (0,29 г), полученного в Ссылочном примере 778, в ТГФ добавляли соединение (0,25 г), полученное в Ссылочном примере 758, и N,N-диизопропилэтиламин (0,51 мл) и реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 10 часов. После подтверждения завершения реакции к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=80/20-0/100). К полученному продукту добавляли диизопропиловый эфир и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (0,21 г).

MS (ESI) m/z; 432 [M+H]⁺

[2517]

Пример 645:

(R)-N-бензил-4-(7-этил-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)морфолин-3-карбоксамид

[2518]

[2519]

Соединение (101 мг), полученное в Ссылочном примере 765, обрабатывали способом, подобным способу Примера 644, с получением указанного в заголовке соединения (63,0 мг).

MS (ESI) m/z; 400 [M+H]⁺

[2520]

Пример 646:

(R)-N-бензил-1-(6,7-диметил-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2521]

[2522]

Соединение (200 мг), полученное в Ссылочном примере 767, обрабатывали способом, подобным способу Примера 644, с получением указанного в заголовке соединения (185 мг).

MS (ESI) m/z; 384 [M+H]⁺

[2523]

Пример 647:

(R)-N-бензил-1-[7-метил-5-оксо-6-(пропан-2-ил)-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2524]

[2525]

Соединение (300 мг), полученное в Ссылочном примере 768, обрабатывали способом, подобным способу Примера 644, с получением указанного в заголовке соединения (319 мг).

MS (ESI) m/z; 412 [M+H]⁺

[2526]

Пример 648:

(R)-N-бензил-1-(7-метил-5-оксо-6-фенил-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2527]

[2528]

Соединение (150 мг), полученное в Ссылочном примере 769, обрабатывали способом, подобным способу Примера 644, с получением указанного в заголовке соединения (130 мг).

MS (ESI) m/z; 446 [M+H]⁺

[2529]

Пример 649:

(R)-N-бензил-1-(7-этил-6-фтор-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2530]

[2531]

Соединение (500 мг), полученное в Ссылочном примере 771, обрабатывали способом, подобным способу Примера 644, с получением указанного в заголовке соединения (570 мг).

MS (ESI) m/z; 402 [M+H]⁺

[2532]

Пример 650:

(R)-N-бензил-1-(7-этил-6-фтор-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)-4,4-дифторпирролидин-2-карбоксамид

[2533]

[2534]

Соединение (184 мг), полученное в Ссылочном примере 771, обрабатывали способом, подобным способу Примера 644, с получением указанного в заголовке соединения (109 мг).

MS (ESI) m/z; 438 [M+H]⁺

[2535]

Пример 651:

(R)-1-(6-фтор-5-оксо-7-пропил-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)-N-(1-фенилциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид

[2536]

[2537]

Соединение (200 мг), полученное в Ссылочном примере 772, обрабатывали способом, подобным способу Примера 644, с получением указанного в заголовке соединения (141 мг).

MS (ESI) m/z; 442 [M+H]⁺

[2538]

Пример 652:

(R)-N-бензил-1-[5-оксо-7-(пропан-2-ил)-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2539]

[2540]

Соединение (1,90 г), полученное в Ссылочном примере 773, обрабатывали способом, подобным способу Примера 644, с получением указанного в заголовке соединения (1,83 г).

MS (ESI) m/z; 398 [M+H]⁺

[2541]

Пример 653:

(R)-1-[5-оксо-7-(пропан-2-ил)-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил]-N-[(пиридин-2-ил)метил]пирролидин-2-карбоксамид

[2542]

[2543]

Соединение (342 мг), полученное в Ссылочном примере 773, обрабатывали способом, подобным способу Примера 644, с получением указанного в заголовке соединения (432 мг).

MS (ESI) m/z; 399 [M+H]⁺

[2544]

Пример 654:

(R)-1-(5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[2,3-b]хиназолин-2-ил)-N-[(пиридин-2-ил)метил]пирролидин-2-карбоксамид

[2545]

[2546]

Соединение (200 мг), полученное в Ссылочном примере 775, обрабатывали способом, подобным способу Примера 644, с получением указанного в заголовке соединения (240 мг).

MS (ESI) m/z; 407 [M+H]⁺

[2547]

Пример 655:

(R)-1-(5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[2,3-b]хиназолин-2-ил)-N-(1-фенилциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид

[2548]

[2549]

Соединение (200 мг), полученное в Ссылочном примере 775, обрабатывали способом, подобным способу Примера 644, с получением указанного в заголовке соединения (223 мг).

MS (ESI) m/z; 432 [M+H]⁺

[2550]

Пример 656:

(R)-N-бензил-1-(6-метил-8-оксо-8H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]тиенo[2,3-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2551]

[2552]

Соединение (300 мг), полученное в Ссылочном примере 776, обрабатывали способом, подобным способу Примера 644, с получением указанного в заголовке соединения (356 мг).

MS (ESI) m/z; 426 [M+H]⁺

[2553]

Пример 657:

(R)-N-бензил-1-(6-хлор-7-метил-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2554]

[2555]

Соединение (246 мг), полученное в Ссылочном примере 779, обрабатывали способом, подобным способу Примера 644, с получением указанного в заголовке соединения (278 мг).

MS (ESI) m/z; 404, 406 [M+H]⁺

[2556]

Пример 658:

(R)-N-бензил-1-[6-хлор-5-оксо-7-(пропан-2-ил)-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2557]

[2558]

Соединение (200 мг), полученное в Ссылочном примере 780, обрабатывали способом, подобным способу Примера 644, с получением указанного в заголовке соединения (227 мг).

MS (ESI) m/z; 432, 434 [M+H]⁺

[2559]

Пример 659:

(R)-N-бензил-1-[6-хлор-5-оксо-7-(пропан-2-ил)-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил]пиперидин-2-карбоксамид

[2560]

[2561]

Соединение (150 мг), полученное в Ссылочном примере 780, обрабатывали способом, подобным способу Примера 644, с получением указанного в заголовке соединения (182 мг).

MS (ESI) m/z; 446, 448 [M+H]⁺

[2562]

Пример 660:

(R)-N-бензил-1-(9-оксо-9H-пиридо[2,3-d][1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид

[2563]

[2564]

К раствору (5,0 мл) соединения (0,16 г), полученного в Ссылочном примере 777, в DMF добавляли соединение (0,14 г), полученное в Ссылочном примере 341, и N,N-диизопропилэтиламин (0,23 г) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 80°C в течение 1 часа. После подтверждения завершения реакции к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=100/0-95/5). Полученный продукт растворяли в метаноле (5 мл), добавляли хлористый водород (4,0 моль/л раствор в этилацетате, 1,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, к полученному продукту добавляли этилацетат и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (56 мг).

MS (ESI) m/z; 407 [M+H]⁺

[2565]

Пример 661:

(1SR,2RS,5RS)-N-бензил-3-(7-метил-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)-3-азабицикло[3,1,0]гексан-2-карбоксамид

[2566]

[2567]

К раствору (10 мл) соединения (0,97 г), полученного в Ссылочном примере 764, в DMF добавляли цис-3-азабицикло[3,1,0]гексан-2-карбоновую кислоту (0,5 г) и триэтиламин (1,2 г) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 80°C в течение 1 часа и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли бензиламин (0,43 г), EDC гидрохлорид (1,13 г), HOBt моногидрат (0,9 г) и N,N-диизопропилэтиламин (0,77 г) и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 1 часа. После подтверждения завершения реакции к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой промывали один раз насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=100/0-90/10). К полученному продукту добавляли диизопропиловый эфир и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (0,52 г).

MS (ESI) m/z; 382 [M+H]⁺

[2568]

Пример 662:

(R)-1-(7-этил-6-фтор-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)-N-[(пиридин-2-ил)метил]пирролидин-2-карбоксамид

[2569]

[2570]

К раствору (1,4 мл) соединения (180 мг), полученного в Ссылочном примере 134, в DMF добавляли (пиридин-2-ил)метиламин (0,065 мл), EDC гидрохлорид (166 мг), HOBt моногидрат (132 мг) и N,N-диизопропилэтиламин (0,15 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После подтверждения завершения реакции к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=100/0-90/10). К полученному продукту добавляли диизопропиловый эфир и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (175 мг).

MS (ESI) m/z; 403 [M+H]⁺

[2571]

Пример 663:

(R)-1-(7-этил-6-фтор-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)-N-[(5-метилпиридин-2-ил)метил]пирролидин-2-карбоксамид

[2572]

[2573]

Соединение (180 мг), полученное в Ссылочном примере 134, обрабатывали способом, подобным способу Примера 662, с получением указанного в заголовке соединения (63 мг).

MS (ESI) m/z; 417 [M+H]⁺

[2574]

Пример 664:

(R)-1-(7-этил-6-фтор-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)-N-[(4-метилпиридин-2-ил)метил]пирролидин-2-карбоксамид

[2575]

[2576]

Соединение (180 мг), полученное в Ссылочном примере 134, обрабатывали способом, подобным способу Примера 662, с получением указанного в заголовке соединения (125 мг).

MS (ESI) m/z; 417 [M+H]⁺

[2577]

Пример 665:

(R)-1-(7-этил-6-фтор-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)-N-[(6-метилпиридин-2-ил)метил]пирролидин-2-карбоксамид

[2578]

[2579]

Соединение (180 мг), полученное в Ссылочном примере 134, обрабатывали способом, подобным способу Примера 662, с получением указанного в заголовке соединения (152 мг).

MS (ESI) m/z; 417 [M+H]⁺

[2580]

Пример 666:

(R)-1-(7-этил-6-фтор-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)-N-[(5-фторпиридин-2-ил)метил]пирролидин-2-карбоксамид

[2581]

[2582]

Соединение (180 мг), полученное в Ссылочном примере 134, обрабатывали способом, подобным способу Примера 662, с получением указанного в заголовке соединения (133 мг).

MS (ESI) m/z; 421 [M+H]⁺

[2583]

Пример 667:

(R)-1-(7-метил-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)-N-(4-трифторметилбензил)пирролидин-2-карбоксамид

[2584]

[2585]

Соединение (200 мг), полученное в Ссылочном примере 135, обрабатывали способом, подобным способу Примера 662, с получением указанного в заголовке соединения (135 мг).

MS (ESI) m/z; 438 [M+H]⁺

[2586]

Пример 668:

(R)-N-(4-фторбензил)-1-(7-метил-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2587]

[2588]

Соединение (200 мг), полученное в Ссылочном примере 135, обрабатывали способом, подобным способу Примера 662, с получением указанного в заголовке соединения (115 мг).

MS (ESI) m/z; 388 [M+H]⁺

[2589]

Пример 669:

(R)-N-1-(7-метил-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)-N-((R)-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2590]

[2591]

Соединение (200 мг), полученное в Ссылочном примере 135, обрабатывали способом, подобным способу Примера 662, с получением указанного в заголовке соединения (135 мг).

MS (ESI) m/z; 410 [M+H]⁺

[2592]

Пример 670:

(R)-1-(7-метил-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)-N-(1-фенилциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид

[2593]

[2594]

Соединение (200 мг), полученное в Ссылочном примере 135, обрабатывали способом, подобным способу Примера 662, с получением указанного в заголовке соединения (135 мг).

MS (ESI) m/z; 396 [M+H]⁺

[2595]

Пример 671:

(R)-1-(7-этил-6-фтор-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)-N-(2-фторбензил)пирролидин-2-карбоксамид

[2596]

[2597]

К раствору (0,5 мл) соединения (37,0 мг), полученного в Ссылочном примере 134, в DMF добавляли 2-фторбензиламин (16 мг), EDC гидрохлорид (35 мг), HOBt моногидрат (24 мг) и N,N-диизопропилэтиламин (23 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После подтверждения завершения реакции к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой концентрировали и остаток очищали на колонке Waters XTerra(R) (растворитель: 10 ммоль/л водный раствор карбоната аммония/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (25,8 мг).

MS (ESI) m/z; 420 [M+H]⁺

[2598]

Пример 672:

(R)-1-(7-этил-6-фтор-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)-N-(3-фторбензил)пирролидин-2-карбоксамид

[2599]

[2600]

Соединение (37,0 мг), полученное в Ссылочном примере 134, обрабатывали способом, подобным способу Примера 671, с получением указанного в заголовке соединения (36,3 мг).

MS (ESI) m/z; 420 [M+H]⁺

[2601]

Пример 673:

(R)-N-(3,5-дифторбензил)-1-(7-этил-6-фтор-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2602]

[2603]

Соединение (37,0 мг), полученное в Ссылочном примере 134, обрабатывали способом, подобным способу Примера 671, с получением указанного в заголовке соединения (35,4 мг).

MS (ESI) m/z; 438 [M+H]⁺

[2604]

Пример 674:

(R)-N-(2,4-дифторбензил)-1-(7-этил-6-фтор-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2605]

[2606]

Соединение (37,0 мг), полученное в Ссылочном примере 134, обрабатывали способом, подобным способу Примера 671, с получением указанного в заголовке соединения (28,4 мг).

MS (ESI) m/z; 438 [M+H]⁺

[2607]

Пример 675:

(R)-N-(2,3-дифторбензил)-1-(7-этил-6-фтор-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2608]

[2609]

Соединение (37,0 мг), полученное в Ссылочном примере 134, обрабатывали способом, подобным способу Примера 671, с получением указанного в заголовке соединения (29,7 мг).

MS (ESI) m/z; 438 [M+H]⁺

[2610]

Пример 676:

(R)-N-(4-хлорбензил)-1-(7-этил-6-фтор-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2611]

[2612]

Соединение (37,0 мг), полученное в Ссылочном примере 134, обрабатывали способом, подобным способу Примера 671, с получением указанного в заголовке соединения (32,0 мг).

MS (ESI) m/z; 436, 438 [M+H]⁺

[2613]

Пример 677:

(R)-N-(3-хлорбензил)-1-(7-этил-6-фтор-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2614]

[2615]

Соединение (37,0 мг), полученное в Ссылочном примере 134, обрабатывали способом, подобным способу Примера 671, с получением указанного в заголовке соединения (32,5 мг).

MS (ESI) m/z; 436, 438 [M+H]⁺

[2616]

Пример 678:

(R)-N-(2-хлорбензил)-1-(7-этил-6-фтор-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2617]

[2618]

Соединение (37,0 мг), полученное в Ссылочном примере 134, обрабатывали способом, подобным способу Примера 671, с получением указанного в заголовке соединения (25,5 мг).

MS (ESI) m/z; 436, 438 [M+H]⁺

[2619]

Пример 679:

(R)-N-(3,4-дихлорбензил)-1-(7-этил-6-фтор-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2620]

[2621]

Соединение (37,0 мг), полученное в Ссылочном примере 134, обрабатывали способом, подобным способу Примера 671, с получением указанного в заголовке соединения (17,4 мг).

MS (ESI) m/z; 470, 472 [M+H]⁺

[2622]

Пример 680:

(R)-N-(2,3-дихлорбензил)-1-(7-этил-6-фтор-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2623]

[2624]

Соединение (37,0 мг), полученное в Ссылочном примере 134, обрабатывали способом, подобным способу Примера 671, с получением указанного в заголовке соединения (36,9 мг).

MS (ESI) m/z; 470, 472 [M+H]⁺

[2625]

Пример 681:

(R)-1-(7-этил-6-фтор-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)-N-(4-метоксибензил)пирролидин-2-карбоксамид

[2626]

[2627]

Соединение (37,0 мг), полученное в Ссылочном примере 134, обрабатывали способом, подобным способу Примера 671, с получением указанного в заголовке соединения (14,4 мг).

MS (ESI) m/z; 432 [M+H]⁺

[2628]

Пример 682:

(R)-1-(7-этил-6-фтор-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)-N-(3-метоксибензил)пирролидин-2-карбоксамид

[2629]

[2630]

Соединение (37,0 мг), полученное в Ссылочном примере 134, обрабатывали способом, подобным способу Примера 671, с получением указанного в заголовке соединения (19,4 мг).

MS (ESI) m/z; 432 [M+H]⁺

[2631]

Пример 683:

(R)-1-(7-этил-6-фтор-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)-N-(2-метоксибензил)пирролидин-2-карбоксамид

[2632]

[2633]

Соединение (37,0 мг), полученное в Ссылочном примере 134, обрабатывали способом, подобным способу Примера 671, с получением указанного в заголовке соединения (6,10 мг).

MS (ESI) m/z; 432 [M+H]⁺

[2634]

Пример 684:

(R)-1-(7-этил-6-фтор-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)-N-[(пиримидин-2-ил)метил]пирролидин-2-карбоксамид

[2635]

[2636]

Соединение (37,0 мг), полученное в Ссылочном примере 134, обрабатывали способом, подобным способу Примера 671, с получением указанного в заголовке соединения (26,8 мг).

MS (ESI) m/z; 404 [M+H]⁺

[2637]

Пример 685:

(R)-1-(7-этил-6-фтор-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)-N-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]пирролидин-2-карбоксамид

[2638]

[2639]

Соединение (37,0 мг), полученное в Ссылочном примере 134, обрабатывали способом, подобным способу Примера 671, с получением указанного в заголовке соединения (23,0 мг).

MS (ESI) m/z; 418 [M+H]⁺

[2640]

Пример 686:

(R)-1-(7-этил-6-фтор-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)-N-[([1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-ил)метил]пирролидин-2-карбоксамид

[2641]

[2642]

Соединение (37,0 мг), полученное в Ссылочном примере 134, обрабатывали способом, подобным способу Примера 671, с получением указанного в заголовке соединения (20,0 мг).

MS (ESI) m/z; 443 [M+H]⁺

[2643]

Пример 687:

(R)-1-(7-этил-6-фтор-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)-N-(4-фторбензил)пирролидин-2-карбоксамид

[2644]

[2645]

Соединение (37,0 мг), полученное в Ссылочном примере 134, обрабатывали способом, подобным способу Примера 671, с получением указанного в заголовке соединения (4,30 мг).

MS (ESI) m/z; 420 [M+H]⁺

[2646]

Пример 688:

(R)-N-(2,4-дихлорбензил)-1-(7-этил-6-фтор-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2647]

[2648]

Соединение (37,0 мг), полученное в Ссылочном примере 134, обрабатывали способом, подобным способу Примера 671, с получением указанного в заголовке соединения (22,4 мг).

MS (ESI) m/z; 470, 472 [M+H]⁺

[2649]

Пример 689:

(R)-N-(2,6-дихлорбензил)-1-(7-этил-6-фтор-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2650]

[2651]

Соединение (37,0 мг), полученное в Ссылочном примере 134, обрабатывали способом, подобным способу Примера 671, с получением указанного в заголовке соединения (1,0 мг).

MS (ESI) m/z; 470, 472 [M+H]⁺

[2652]

Пример 690:

(R)-N-бензил-1-[6-фтор-5-оксо-7-(пропан-2-ил)-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2653]

[2654]

К раствору (52 мл) соединения (1,83 г), полученного в Примере 652, в ацетонитриле добавляли 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан бистетрафторборат (3,26 г) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов. После подтверждения завершения реакции добавляли хлороформ и смесь промывали два раза водой, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=50/50-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (131 мг).

MS (ESI) m/z; 416 [M+H]⁺

[2655]

Пример 691:

(R)-N-бензил-1-(6-фтор-7-метил-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2656]

[2657]

(1) Соединение (1200 мг), полученное в Ссылочном примере 764, обрабатывали способом, подобным способу Примера 634, с получением (R)-N-бензил-1-(7-метил-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамида (1200 мг).

MS (ESI) m/z; 370 [M+H]⁺

(2) Соединение (360 мг), полученное в (1), обрабатывали способом, подобным способу Примера 690, с получением указанного в заголовке соединения (33,0 мг).

MS (ESI) m/z; 388 [M+H]⁺

[2658]

Пример 692:

(R)-N-бензил-1-(6-хлор-5-оксо-7-пропил-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2659]

[2660]

Смесь соединения (0,40 г), полученного в Примере 634, и N-хлорсукцинимида (0,14 г) в ацетонитриле (10 мл) перемешивали с нагреванием при 80°C в течение 5 часов. После подтверждения завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли хлороформ и смесь промывали два раза водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=100/0-90/10) с получением указанного в заголовке соединения (0,3 г).

MS (ESI) m/z; 432, 434 [M+H]⁺

[2661]

Пример 693:

(R)-N-бензил-1-(6-хлор-5-оксо-7-пропил-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)пиперидин-2-карбоксамид

[2662]

[2663]

Соединение (190 мг), полученное в Примере 635, обрабатывали способом, подобным способу Примера 692, с получением указанного в заголовке соединения (97 мг).

MS (ESI) m/z; 446, 448 [M+H]⁺

[2664]

Пример 694:

(1SR,2RS,5RS)-N-бензил-3-(6-хлор-7-метил-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)-3-азабицикло[3,1,0]гексан-2-карбоксамид

[2665]

[2666]

Соединение (300 мг), полученное в Примере 661, обрабатывали способом, подобным способу Примера 692, с получением указанного в заголовке соединения (217 мг).

MS (ESI) m/z; 416, 418 [M+H]⁺

[2667]

Пример 695:

(R)-N-бензил-1-(6-хлор-7-этил-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2668]

[2669]

Соединение (299 мг), полученное в Примере 637, обрабатывали способом, подобным способу Примера 692, с получением указанного в заголовке соединения (291 мг).

MS (ESI) m/z; 418, 420 [M+H]⁺

[2670]

Пример 696:

(R)-1-[6-хлор-5-оксо-7-(пропан-2-ил)-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил]-N-[(пиридин-2-ил)метил]пирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид

[2671]

[2672]

Смесь соединения (200 мг), полученного в Примере 653, и N-хлорсукцинимида (148 мг) в ацетонитриле (3,6 мл) перемешивали с нагреванием при 60°C в течение 23 часов. После подтверждения завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли хлороформ и смесь промывали два раза водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=100/0-90/10). Полученный остаток растворяли в этилацетате (8 мл), добавляли хлористый водород (4,0 моль/л раствор в этилацетате, 0,1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (48 мг).

MS (ESI) m/z; 433, 435 [M+H]⁺

[2673]

Пример 697:

(R)-N-бензил-1-(6-бром-7-метил-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2674]

[2675]

Смесь (R)-N-бензил-1-(7-метил-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамида (2,83 г), полученного способом Примера 691(1), и N-бромсукцинимида (1,4 г) в ацетонитриле (50 мл) перемешивали с нагреванием при 80°C в течение 3 часов. После подтверждения завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли хлороформ и смесь промывали один раз водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. К полученному продукту добавляли этилацетат и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (2,85 г).

MS (ESI) m/z; 448, 450 [M+H]⁺

[2676]

Пример 698:

(R)-N-бензил-1-[6-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-7-метил-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2677]

[2678]

К соединению (0,40 г), полученному в Примере 697, в смешанном растворителе ТГФ (10 мл)-вода (5,0 мл) добавляли 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2H-пиран (0,56 г), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (60 мг) и карбонат натрия (0,30 г) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 100°C в течение 4 часов. После подтверждения завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли хлороформ (200 мл) и смесь промывали один раз водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=100/0-90/10) с получением указанного в заголовке соединения (0,21 г).

MS (ESI) m/z; 452 [M+H]⁺

[2679]

Пример 699:

(R)-N-бензил-1-(7-этил-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиридин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2680]

[2681]

К раствору (2 мл) соединения (0,56 г), полученного в Ссылочном примере 785, в пиридине добавляли соединение (1,29 г), полученное в Ссылочном примере 341, и N,N-диизопропилэтиламин (3,7 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при 140°C. После подтверждения завершения реакции добавляли хлороформ и смесь промывали один раз при помощи 0,5 моль/л хлористоводородной кислоты и затем промывали один раз насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=100/0-95/5) с получением указанного в заголовке соединения (0,32 г).

MS (ESI) m/z; 383 [M+H]⁺

[2682]

Пример 700:

(R)-N-бензил-1-(7-метил-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиридин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2683]

[2684]

Соединение (300 мг), полученное в Ссылочном примере 786, обрабатывали способом, подобным способу Примера 699, с получением указанного в заголовке соединения (75,0 мг).

MS (ESI) m/z; 369 [M+H]⁺

[2685]

Пример 701:

(R)-N-бензил-1-(6,8-дихлор-7-этил-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиридин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2686]

[2687]

Смесь соединения (330 мг), полученного в Примере 699, и N-хлорсукцинимида (115 мг) в ацетонитриле (9 мл) перемешивали с нагреванием при 80°C в течение 2 часов. После подтверждения завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток очищали при помощи Capcellpak C18 UG80 30×250 мм (растворитель: 0,05% трифторуксусной кислоты-ацетонитрил/вода). Раствор полученного продукта экстрагировали хлороформом и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (30,0 мг).

MS (ESI) m/z; 451, 453 [M+H]⁺

[2688]

Пример 702:

(R)-N-бензил-1-(6,8-дихлор-7-метил-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиридин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2689]

[2690]

Соединение (100 мг), полученное в Примере 700, обрабатывали способом, подобным способу Примера 701, с получением указанного в заголовке соединения (20,0 мг).

MS (ESI) m/z; 437, 439 [M+H]⁺

[2691]

Пример 703:

(R)-N-бензил-1-(2-этил-3-метил-4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2692]

[2693]

Смесь соединения (0,16 г), полученного в Ссылочном примере 790, N,N-диизопропилэтиламина (1,1 мл) и соединения (0,44 г), полученного в Ссылочном примере 341, в пиридине (0,6 мл) перемешивали при 135°C в течение 8 часов. После подтверждения завершения реакции растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=100/0-95/5) с получением указанного в заголовке соединения (170 мг).

MS (ESI) m/z; 392 [M+H]⁺

[2694]

Пример 704:

(R)-N-бензил-1-(2,3-диметил-4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2695]

[2696]

Соединение (60 мг), полученное в Ссылочном примере 791, обрабатывали способом, подобным способу Примера 703, с получением указанного в заголовке соединения (55 мг).

MS (ESI) m/z; 378 [M+H]⁺

[2697]

Пример 705:

(R)-N-бензил-1-(3-этил-2-метил-4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2698]

[2699]

Соединение (1,56 г), полученного в Ссылочном примере 792, обрабатывали способом, подобным способу Примера 703, с получением указанного в заголовке соединения (1,57 г).

MS (ESI) m/z; 392 [M+H]⁺

[2700]

Пример 706:

(R)-N-бензил-1-[2-метил-4-оксо-3-(2,2,2-трифторэтил)-3,4-дигидропиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2701]

[2702]

Соединение (132 мг), полученное в Ссылочном примере 793, обрабатывали способом, подобным способу Примера 703, с получением указанного в заголовке соединения (141 мг).

MS (ESI) m/z; 446 [M+H]⁺

[2703]

Пример 707:

(R)-N-бензил-1-(3-метил-4-оксо-2-трифторметил-3,4-дигидропиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2704]

[2705]

Соединение (230 мг), полученное в Ссылочном примере 794, обрабатывали способом, подобным способу Примера 703, с получением указанного в заголовке соединения (312 мг).

MS (ESI) m/z; 432 [M+H]⁺

[2706]

Пример 708:

(R)-N-бензил-1-(3-этил-4-оксо-2-трифторметил-3,4-дигидропиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2707]

[2708]

Соединение (201 мг), полученное в Ссылочном примере 795, обрабатывали способом, подобным способу Примера 703, с получением указанного в заголовке соединения (224 мг).

MS (ESI) m/z; 446 [M+H]⁺

[2709]

Пример 709:

(R)-N-бензил-1-[3-(2,4-диметоксибензил)-4-оксо-2-(пропан-2-ил)-3,4-дигидропиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2710]

[2711]

Смесь соединения (160 мг), полученного в Ссылочном примере 800, N,N-диизопропилэтиламина (2,50 мл) и соединения (0,35 г), полученного в Ссылочном примере 341, перемешивали с нагреванием при 140°C в течение 3 часов. После подтверждения завершения реакции добавляли этилацетат и реакционную смесь подкисляли при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. К остатку добавляли диизопропиловый эфир и твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (250 мг).

MS (ESI) m/z; 542 [M+H]⁺

[2712]

Пример 710:

(R)-N-бензил-1-[3-(2,4-диметоксибензил)-2-(2-фторфенил)-4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2713]

[2714]

Соединение (300 мг), полученное в Ссылочном примере 801, обрабатывали способом, подобным способу Примера 709, с получением указанного в заголовке соединения (360 мг).

MS (ESI) m/z; 594 [M+H]⁺

[2715]

Пример 711:

(R)-N-бензил-1-[2-(1-хлорциклопропил)-4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2716]

[2717]

Соединение (200 мг), полученное в Ссылочном примере 802, обрабатывали способом, подобным способу Примера 709, с получением указанного в заголовке соединения (180 мг).

MS (ESI) m/z; 424, 426 [M+H]⁺

[2718]

Пример 712:

(R)-N-бензил-1-[4-оксо-2-(пропан-2-ил)-3,4-дигидропиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2719]

[2720]

К соединению (250 мг), полученному в Примере 709, добавляли смешанный раствор триэтилсилана (0,11 мл) и трифторуксусной кислоты (2,0 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, добавляли хлороформ и смесь промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=100/0-95/5) с получением указанного в заголовке соединения (130 мг).

MS (ESI) m/z; 392 [M+H]⁺

[2721]

Пример 713:

(R)-N-бензил-1-[2-(2-фторфенил)-4-оксо-3,4-дигидропиридо[3,2-d]пиримидин-6-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2722]

[2723]

Соединение (360 мг), полученное в Примере 710, обрабатывали способом, подобным способу Примера 712, с получением указанного в заголовке соединения (186 мг).

MS (ESI) m/z; 444 [M+H]⁺

[2724]

Пример 714:

(R)-N-бензил-1-(4-оксо-2-фенил-4H-пиримидо[1,2-b]пиридазин-7-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2725]

[2726]

К раствору (6 мл) соединения (0,20 г), полученного в Ссылочном примере 806, в ТГФ добавляли соединение (0,28 г), полученное в Ссылочном примере 341, и триэтиламин (0,24 г) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 100°C в течение 8 часов. После подтверждения завершения реакции к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали один раз хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=100/0-90/10) с получением указанного в заголовке соединения (0,30 г).

MS (ESI) m/z; 426 [M+H]⁺

[2727]

Пример 715:

(R)-N-бензил-1-(3-фтор-4-оксо-2-пропил-4H-пиримидо[1,2-b]пиридазин-7-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2728]

[2729]

К раствору (10 мл) соединения (0,40 г), полученного в Ссылочном примере 807, в ТГФ добавляли соединение (0,60 г), полученное в Ссылочном примере 341, и N,N-диизопропилэтиламин (0,86 г) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 100°C в течение 8 часов. После подтверждения завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали один раз хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=100/0-90/10). К полученному продукту добавляли этилацетат и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (0,46 г).

MS (ESI) m/z; 410 [M+H]⁺

[2730]

Пример 716:

(R)-N-бензил-1-(2-этил-3-фтор-4-оксо-4H-пиримидо[1,2-b]пиридазин-7-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2731]

[2732]

Соединение (400 мг), полученное в Ссылочном примере 808, обрабатывали способом, подобным способу Примера 715, с получением указанного в заголовке соединения (440 мг).

MS (ESI) m/z; 396 [M+H]⁺

[2733]

Пример 717:

(R)-N-бензил-1-(4-оксо-2-пропил-4H-пиримидо[1,2-b]пиридазин-7-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2734]

[2735]

Соединение (600 мг), полученное в Ссылочном примере 803, обрабатывали способом, подобным способу Примера 715, с получением указанного в заголовке соединения (586 мг).

MS (ESI) m/z; 392 [M+H]⁺

[2736]

Пример 718:

(R)-1-(4-оксо-2-пропил-4H-пиримидо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N-(1-фенилциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид

[2737]

[2738]

Соединение (300 мг), полученное в Ссылочном примере 803, обрабатывали способом, подобным способу Примера 715, с получением указанного в заголовке соединения (360 мг).

MS (ESI) m/z; 418 [M+H]⁺

[2739]

Пример 719:

(R)-N-бензил-1-(2-этил-4-оксо-4H-пиримидо[1,2-b]пиридазин-7-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2740]

[2741]

Соединение (400 мг), полученное в Ссылочном примере 804, обрабатывали способом, подобным способу Примера 715, с получением указанного в заголовке соединения (306 мг).

MS (ESI) m/z; 378 [M+H]⁺

[2742]

Пример 720:

(R)-N-бензил-1-[4-оксо-2-(пропан-2-ил)-4H-пиримидо[1,2-b]пиридазин-7-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2743]

[2744]

Соединение (300 мг), полученное в Ссылочном примере 805, обрабатывали способом, подобным способу Примера 715, с получением указанного в заголовке соединения (83 мг).

MS (ESI) m/z; 392 [M+H]⁺

[2745]

Пример 721:

(R)-1-(4-оксо-2-фенил-4H-пиримидо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N-(1-фенилциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид

[2746]

[2747]

Соединение (200 мг), полученное в Ссылочном примере 806, обрабатывали способом, подобным способу Примера 715, с получением указанного в заголовке соединения (260 мг).

MS (ESI) m/z; 452 [M+H]⁺

[2748]

Пример 722:

(R)-N-бензил-1-[3-фтор-4-оксо-2-(пропан-2-ил)-4H-пиримидо[1,2-b]пиридазин-7-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2749]

[2750]

К раствору (10 мл) соединения (1,02 г), полученного в Примере 720, в ацетонитриле добавляли 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан бистетрафторборат (1,10 г) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 6 часов. После подтверждения завершения реакции добавляли хлороформ и смесь промывали один раз водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=100/0-90/10). К полученному продукту добавляли гексан и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (116 мг).

MS (ESI) m/z; 410 [M+H]⁺

[2751]

Пример 723:

(R)-N-бензил-1-(3-хлор-4-оксо-2-пропил-4H-пиримидо[1,2-b]пиридазин-7-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2752]

[2753]

К раствору (10 мл) соединения (200 мг), полученного в Примере 717, в ацетонитриле добавляли N-хлорсукцинимид (63 мг) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 80°C в течение 5 часов. После подтверждения завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли хлороформ и смесь промывали один раз водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=100/0-90/10). К полученному продукту добавляли этилацетат и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (126 мг).

MS (ESI) m/z; 426, 428 [M+H]⁺

[2754]

Пример 724:

(R)-1-(3-хлор-4-оксо-2-пропил-4H-пиримидо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N-(1-фенилциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид

[2755]

[2756]

Соединение (300 мг), полученное в Примере 718, обрабатывали способом, подобным способу Примера 723, с получением указанного в заголовке соединения (200 мг).

MS (ESI) m/z; 452, 454 [M+H]⁺

[2757]

Пример 725:

(R)-N-бензил-1-(3-хлор-2-этил-4-оксо-4H-пиримидо[1,2-b]пиридазин-7-ил)пирролидин-2-карбоксамид

[2758]

[2759]

Соединение (200 мг), полученное в Примере 719, обрабатывали способом, подобным способу Примера 723, с получением указанного в заголовке соединения (129 мг).

MS (ESI) m/z; 412, 414 [M+H]⁺

[2760]

Пример 726:

(R)-N-бензил-1-[3-хлор-4-оксо-2-(пропан-2-ил)-4H-пиримидо[1,2-b]пиридазин-7-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2761]

[2762]

Соединение (1,10 г), полученное в Примере 720, обрабатывали способом, подобным способу Примера 723, с получением указанного в заголовке соединения (890 мг).

MS (ESI) m/z; 426, 428 [M+H]⁺

[2763]

Пример 727:

(R)-N-бензил-1-[6-(4-метоксибензил)-7-оксо-5-(пиперидин-1-ил)-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2764]

[2765]

К раствору (40,0 мл) соединения (2,00 г), полученного в Ссылочном примере 637, в N-метилпирролидоне добавляли (D)-пролин (1,65 г) и карбонат калия (3,96 г) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и подкисляли при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты. Добавляли хлорид натрия и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Хлороформ выпаривали при пониженном давлении из фильтрата, к полученной смеси добавляли N,N-диизопропилэтиламин (1,24 мл), бензиламин (775 мг), EDC гидрохлорид (1,37 г) и HOBt моногидрат (1,10 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-10/90) с получением указанного в заголовке соединения (2,39 г).

MS (ESI) m/z; 559 [M+H]⁺

[2766]

Пример 728:

(R)-N-бензил-1-[7-оксо-5-(пиперидин-1-ил)-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[2767]

[2768]

Соединение (2,39 г), полученное в Примере 727, обрабатывали способом, подобным способу Примера 482, с получением указанного в заголовке соединения (1,35 г).

MS (ESI) m/z; 439 [M+H]⁺

[2769]

Ссылочный пример 1:

этиловый эфир [(R)-1-(бензилоксикарбонил)пирролидин-2-карбонил]аминоцианоуксусной кислоты

[2770]

[2771]

К раствору (500 мл) N-карбобензокси-D-пролина (32 г) в ТГФ добавляли триэтиламин (28,5 г) и изобутилхлороформиат (18,4 г) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли раствор (30 мл) этилового эфира 2-амино-2-цианоуксусной кислоты (15,7 г) в ТГФ при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-20/80) с получением указанного в заголовке соединения (40,6 г).

MS (ESI) m/z; 360 [M+H]⁺

[2772]

Ссылочный пример 2:

этиловый эфир {(R)-2-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино]пропионил}аминоцианоуксусной кислоты

[2773]

[2774]

N-(трет-бутилкарбонил)-N-метил-D-аланин (5,00 г) обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 1, с получением указанного в заголовке соединения (7,44 г).

MS (ESI) m/z; 314 [M+H]⁺

[2775]

Ссылочный пример 3:

этиловый эфир 5-амино-2-[(R)-1-(бензилоксикарбонил)пирролидин-2-ил]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты 4-толуолсульфонат

[2776]

[2777]

Смесь соединения (40,6 г), полученного в Ссылочном примере 1, пиридина (46 мл) и реагента Лоуссона (27,5 г) в толуоле (600 мл) перемешивали с нагреванием при 100°C в течение 8 часов. Реакционной смеси давали охладиться и добавляли воду и смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-20/80) с получением указанного в заголовке соединения в свободной форме (16,0 г). К раствору (300 мл) полученной свободной формы в ацетонитриле добавляли моногидрат 4-толуолсульфоновой кислоты (8,1 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный кристалл промывали этилацетатом, собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (14,0 г).

MS (ESI) m/z; 376 [M+H]⁺

[2778]

Ссылочный пример 4:

этиловый эфир 5-амино-2-{(R)-1-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино]этил}-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты

[2779]

[2780]

Смесь соединения (7,44 г), полученного в Ссылочном примере 2, пиридина (14,4 мл) и реагента Лоуссона (8,63 г) в 1,4-диоксане (150 мл) перемешивали с нагреванием при 100°C в течение 24 часов. Реакционной смеси давали охладиться и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в хлороформе, адсорбировали на NH силикагеле и растворитель выпаривали. К остатку добавляли этилацетат и смесь фильтровали и промывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-20/80) с получением указанного в заголовке соединения (1,27 г).

MS (ESI) m/z; 330 [M+H]⁺

[2781]

Ссылочный пример 5:

5-амино-2-[(R)-1-(бензилоксикарбонил)пирролидин-2-ил]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

[2782]

[2783]

Суспензию (400 мл) соединения (18,6 г), полученного в Ссылочном примере 3, в хлороформе подщелачивали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и растворяли. Водный слой отделяли, экстрагировали два раза хлороформом и объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. К раствору (140 мл) остатка в этаноле добавляли 1,0 моль/л гидроксида натрия (140 мл) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 90°C в течение 2 часов. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, нейтрализовали при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (11,2 г).

MS (ESI) m/z; 348 [M+H]⁺

[2784]

Ссылочный пример 6:

5-амино-2-{(R)-1-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино]этил}-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

[2785]

[2786]

К раствору (70,0 мл) соединения (1,27 г), полученного в Ссылочном примере 4 в этаноле добавляли 1,0 моль/л водный раствор гидроксида натрия (15,5 мл) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 80°C в течение 3 часов. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, нейтрализовали при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и экстрагировали один раз хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,12 г).

MS (ESI) m/z; 302 [M+H]⁺

[2787]

Ссылочный пример 7:

бензиловый эфир (R)-2-[5-амино-4-(метилкарбамоил)-1,3-тиазол-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[2788]

[2789]

К раствору (15 мл) соединения (1,53 г), полученного в Ссылочном примере 5, в DMF добавляли N,N-диизопропилэтиламин (4,6 г), метиламин гидрохлорид (1,2 г), EDC гидрохлорид (3,4 г) и HOBt моногидрат (2,7 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-20/80) с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г).

MS (ESI) m/z; 361 [M+H]⁺

[2790]

Ссылочный пример 8:

бензиловый эфир (R)-2-{5-амино-4-[(пропан-2-ил)карбамоил]-1,3-тиазол-2-ил}пирролидин-1-карбоновой кислоты

[2791]

[2792]

Соединение (3,60 г), полученное в Ссылочном примере 5, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 7, с получением указанного в заголовке соединения (2,45 г).

MS (ESI) m/z; 389 [M+H]⁺

[2793]

Ссылочный пример 9:

бензиловый эфир (R)-2-{5-амино-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)карбамоил]-1,3-тиазол-2-ил}пирролидин-1-карбоновой кислоты

[2794]

[2795]

Соединение (500 мг), полученное в Ссылочном примере 5, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 7, с получением указанного в заголовке соединения (766 мг).

MS (ESI) m/z; 431 [M+H]⁺

[2796]

Ссылочный пример 10:

бензиловый эфир (R)-2-{4-(метилкарбамоил)-5-[(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-карбонил)амино]-1,3-тиазол-2-ил}пирролидин-1-карбоновой кислоты

[2797]

[2798]

К раствору (50 мл) этилового эфира 3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-карбоновой кислоты (9,45 г) в этаноле добавляли водный раствор(20 мл) гидроксида калия (4,0 г) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли ацетонитрил и твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением калиевой соли 3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-карбоновой кислоты (9,38 г). К раствору (60 мл) полученной калиевой соли 3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-карбоновой кислоты (2,8 г) в ацетонитриле добавляли оксалилхлорид (1,4 мл) и DMF (одну каплю) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь добавляли по каплям к раствору (90 мл) соединения (2,44 г), полученного в Ссылочном примере 7, и триэтиламина (3,8 мл) в метиленхлориде при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-20/80) с получением указанного в заголовке соединения (1,68 г).

MS (ESI) m/z; 471 [M+H]⁺

[2799]

Ссылочный пример 11:

бензиловый эфир (R)-2-{4-(метилкарбамоил)-5-[(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-карбонил)амино]-1,3-тиазол-2-ил}пирролидин-1-карбоновой кислоты

[2800]

[2801]

Соединение (1500 мг), полученное в Ссылочном примере 7, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 10, с получением указанного в заголовке соединения (760 мг).

MS (ESI) m/z; 471 [M+H]⁺

[2802]

Ссылочный пример 12:

бензиловый эфир (R)-2-{4-(метилкарбамоил)-5-[(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-карбонил)амино]-1,3-тиазол-2-ил}пирролидин-1-карбоновой кислоты

[2803]

[2804]

Соединение (2400 мг), полученное в Ссылочном примере 7, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 10, с получением указанного в заголовке соединения (1800 мг).

MS (ESI) m/z; 471 [M+H]⁺

[2805]

Ссылочный пример 13:

бензиловый эфир (R)-2-{5-[(2-хлорацетил)амино]-4-(метилкарбамоил)-1,3-тиазол-2-ил}пирролидин-1-карбоновой кислоты

[2806]

[2807]

К раствору (10 мл) соединения (830 мг), полученного в Ссылочном примере 7, и N,N-диизопропилэтиламина (0,48 мл) в метиленхлориде добавляли по каплям хлорацетилхлорид (0,22 мл) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=90/10-20/80) с получением указанного в заголовке соединения (775 мг).

MS (ESI) m/z; 437 [M+H]⁺

[2808]

Ссылочный пример 14:

бензиловый эфир (R)-2-{5-(ацетиламино)-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)карбамоил]-1,3-тиазол-2-ил}пирролидин-1-карбоновой кислоты

[2809]

[2810]

Соединение (766 мг), полученное в Ссылочном примере 9, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 13, с получением указанного в заголовке соединения (285 мг).

MS (ESI) m/z; 473 [M+H]⁺

[2811]

Ссылочный пример 15:

бензиловый эфир (R)-2-{4-(метилкарбамоил)-5-[(тетрагидро-2H-пиран-4-карбонил)амино]-1,3-тиазол-2-ил}пирролидин-1-карбоновой кислоты

[2812]

[2813]

К раствору (30 мл) тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты (1,36 г) в ацетонитриле добавляли оксалилхлорид (0,88 мл) и DMF (одну каплю) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь добавляли по каплям к раствору (60 мл) соединения (1,5 г), полученного в Ссылочном примере 7, и триэтиламина (2,4 мл) в метиленхлориде при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-20/80) с получением указанного в заголовке соединения (1,96 г).

MS (ESI) m/z; 473 [M+H]⁺

[2814]

Ссылочный пример 16:

6-метил-5-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-2-((R)-пирролидин-2-ил)-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[2815]

[2816]

К раствору (30 мл) соединения (0,80 г), полученного в Примере 1, в ацетонитриле добавляли триметилсилилиодид (0,38 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли воду и 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и смесь промывали этилацетатом, нейтрализовали при помощи насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=100/0-95/5) с получением указанного в заголовке соединения (0,40 г).

MS (ESI) m/z; 319 [M+H]⁺

[2817]

Ссылочный пример 17:

6-метил-5-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-2-((R)-пирролидин-2-ил)-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[2818]

[2819]

Соединение (700 мг), полученное в Примере 2, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 16, с получением указанного в заголовке соединения (330 мг).

MS (ESI) m/z; 319 [M+H]⁺

[2820]

Ссылочный пример 18:

6-метил-5-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2-((R)-пирролидин-2-ил)-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[2821]

[2822]

Соединение (1300 мг), полученное в Примере 3, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 16, с получением указанного в заголовке соединения (470 мг).

MS (ESI) m/z; 319 [M+H]⁺

[2823]

Ссылочный пример 19:

6-метил-2-((R)-пирролидин-2-ил)-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[2824]

[2825]

Соединение (1600 мг), полученное в Примере 5, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 16, с получением указанного в заголовке соединения (720 мг).

MS (ESI) m/z; 321 [M+H]⁺

[2826]

Ссылочный пример 20:

6-(пропан-2-ил)-2-((R)-пирролидин-2-ил)-5-трифторметил-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[2827]

[2828]

К раствору (10 мл) соединения (2,46 г), полученного в Примере 6, в метиленхлориде добавляли раствор 30% бромистого водорода-уксусной кислоты (9,3 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду и 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и смесь промывали этилацетатом, нейтрализовали при помощи 1,0 моль/л водного раствора гидроксида натрия и экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=100/0-95/5) с получением указанного в заголовке соединения (1,30 г).

MS (ESI) m/z; 333 [M+H]⁺

[2829]

Ссылочный пример 21:

5-этил-6-метил-2-((R)-пирролидин-2-ил)-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[2830]

[2831]

Соединение (100 мг), полученное в Примере 7, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 16, с получением указанного в заголовке соединения (23 мг).

MS (ESI) m/z; 265 [M+H]⁺

[2832]

Ссылочный пример 22:

6-метил-5-[(морфолин-4-ил)метил]-2-((R)-пирролидин-2-ил)-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[2833]

[2834]

Соединение (275 мг), полученное в Примере 8, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 16, с получением указанного в заголовке соединения (43 мг).

MS (ESI) m/z; 336 [M+H]⁺

[2835]

Ссылочный пример 23:

5-метил-2-((R)-пирролидин-2-ил)-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[2836]

[2837]

К раствору (5,0 мл) соединения (202 мг), полученного в Ссылочном примере 14, в уксусной кислоте добавляли концентрированную серную кислоту (2,0 мл) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 125°C в течение 25 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, нейтрализовали при помощи насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=100/0-95/5) с получением указанного в заголовке соединения (60 мг).

MS (ESI) m/z; 321 [M+H]⁺

[2838]

Ссылочный пример 24:

бензиловый эфир (R)-2-{5-амино-4-[(2,4-диметоксибензил)карбамоил]-1,3-тиазол-2-ил}пирролидин-1-карбоновой кислоты

[2839]

[2840]

К раствору (120 мл) соединения (11,16 г), полученного в Ссылочном примере 5, в DMF добавляли N,N-диизопропилэтиламин (6,3 г), 2,4-диметоксибензиламин (8,1 г), EDC гидрохлорид (9,3 г) и HOBt моногидрат (7,4 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-20/80) с получением указанного в заголовке соединения (16,0 г).

MS (ESI) m/z; 497 [M+H]⁺

[2841]

Ссылочный пример 25:

трет-бутиловый эфир N-[(R)-1-{5-амино-4-[(2,4-диметоксибензил)карбамоил]-1,3-тиазол-2-ил}этил]-N-метилкарбаминовой кислоты

[2842]

[2843]

Соединение (1,12 г), полученного в Ссылочном примере 6, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 24, с получением указанного в заголовке соединения (1,46 г).

MS (ESI) m/z; 451 [M+H]⁺

[2844]

Ссылочный пример 26:

бензиловый эфир (R)-2-{4-[(2,4-диметоксибензил)карбамоил]-5-(2-метилпропаноил)амино-1,3-тиазол-2-ил}пирролидин-1-карбоновой кислоты

[2845]

[2846]

К раствору (30 мл) соединения (1500 мг), полученного в Ссылочном примере 24, в метиленхлориде добавляли триэтиламин (630 мкл) и изобутирилхлорид (380 мкл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали хлороформом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1800 мг).

MS (ESI) m/z; 567 [M+H]⁺

[2847]

Ссылочный пример 27:

бензиловый эфир (R)-2-{5-[(циклопропилкарбонил)амино]-4-[(2,4-диметоксибензил)карбамоил]-1,3-тиазол-2-ил}пирролидин-1-карбоновой кислоты

[2848]

[2849]

Соединение (1,00 г), полученное в Ссылочном примере 24, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 26, с получением указанного в заголовке соединения (1,28 г).

MS (ESI) m/z; 565 [M+H]⁺

[2850]

Ссылочный пример 28:

бензиловый эфир (R)-2-{5-бензоиламино-4-[(2,4-диметоксибензил)карбамоил]-1,3-тиазол-2-ил}пирролидин-1-карбоновой кислоты

[2851]

[2852]

Соединение (1,50 г), полученное в Ссылочном примере 24, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 26, с получением указанного в заголовке соединения (1,74 г).

MS (ESI) m/z; 601 [M+H]⁺

[2853]

Ссылочный пример 29:

бензиловый эфир (R)-2-{4-[(2,4-диметоксибензил)карбамоил]-5-[(2-фторбензоил)амино]-1,3-тиазол-2-ил}пирролидин-1-карбоновой кислоты

[2854]

[2855]

Соединение (2,00 г), полученное в Ссылочном примере 24, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 26, с получением указанного в заголовке соединения (1,90 г).

MS (ESI) m/z; 619 [M+H]⁺

[2856]

Ссылочный пример 30:

бензиловый эфир (R)-2-{5-[(2,4-дифторбензоил)амино]-4-[(2,4-диметоксибензил)карбамоил]-1,3-тиазол-2-ил}пирролидин-1-карбоновой кислоты

[2857]

[2858]

Соединение (1,50 г), полученное в Ссылочном примере 24, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 26, с получением указанного в заголовке соединения (1,47 г).

MS (ESI) m/z; 637 [M+H]⁺

[2859]

Ссылочный пример 31:

бензиловый эфир (R)-2-{4-[(2,4-диметоксибензил)карбамоил]-5-[2-(трифторметокси)бензоиламино]-1,3-тиазол-2-ил}пирролидин-1-карбоновой кислоты

[2860]

[2861]

Соединение (1,50 г), полученное в Ссылочном примере 24, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 26, с получением указанного в заголовке соединения (1,90 г).

MS (ESI) m/z; 685 [M+H]⁺

[2862]

Ссылочный пример 32:

бензиловый эфир (R)-2-{4-[(2,4-диметоксибензил)карбамоил]-5-[(2-метилбензоил)амино]-1,3-тиазол-2-ил}пирролидин-1-карбоновой кислоты

[2863]

[2864]

Соединение (1,50 г), полученное в Ссылочном примере 24, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 26, с получением указанного в заголовке соединения (1,45 г).

MS (ESI) m/z; 615 [M+H]⁺

[2865]

Ссылочный пример 33:

бензиловый эфир (R)-2-{4-[(2,4-диметоксибензил)карбамоил]-5-[(2-метоксибензоил)амино]-1,3-тиазол-2-ил}пирролидин-1-карбоновой кислоты

[2866]

[2867]

Соединение (1,50 г), полученное в Ссылочном примере 24, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 26, с получением указанного в заголовке соединения (1,90 г).

MS (ESI) m/z; 631 [M+H]⁺

[2868]

Ссылочный пример 34:

трет-бутиловый эфир N-[(R)-1-{4-[(2,4-диметоксибензил)карбамоил]-5-[(пропан-2-ил)амино]-1,3-тиазол-2-ил}этил]-N-метилкарбаминовой кислоты

[2869]

[2870]

Соединение (700 мг), полученное в Ссылочном примере 25, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 26, с получением указанного в заголовке соединения (800 мг).

MS (ESI) m/z; 521 [M+H]⁺

[2871]

Ссылочный пример 35:

бензиловый эфир (R)-2-[4-[(2,4-диметоксибензил)карбамоил]-5-{[(1-фторциклопропил)карбонил]амино}-1,3-тиазол-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[2872]

[2873]

К раствору (10 мл) 1-фторциклопропилкарбоновой кислоты (540 мг) в метиленхлориде добавляли оксалилхлорид (440 мкл) и DMF (одну каплю) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь добавляли по каплям к раствору (20 мл) соединения (2,0 г), полученного в Ссылочном примере 24, и триэтиламина (2,3 мл) в метиленхлориде при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-20/80) с получением указанного в заголовке соединения (1,8 г).

MS (ESI) m/z; 583 [M+H]⁺

[2874]

Ссылочный пример 36:

бензиловый эфир (R)-2-[5-{[(1-хлорциклопропил)карбонил]амино}-4-[(2,4-диметоксибензил)карбамоил]-1,3-тиазол-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[2875]

[2876]

Соединение (200 мг), полученное в Ссылочном примере 24, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 35, с получением указанного в заголовке соединения (180 мг).

MS (ESI) m/z; 599 [M+H]⁺

[2877]

Ссылочный пример 37:

бензиловый эфир (R)-2-{5-[(2,2-дифторпропионил)амино]-4-[(2,4-диметоксибензил)карбамоил]-1,3-тиазол-2-ил}пирролидин-1-карбоновой кислоты

[2878]

[2879]

Соединение (312 мг), полученное в Ссылочном примере 24, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 35, с получением указанного в заголовке соединения (207 мг).

MS (ESI) m/z; 589 [M+H]⁺

[2880]

Ссылочный пример 38:

бензиловый эфир (R)-2-[5-{[(4,4-дифторциклогексан)карбонил]амино}-4-[(2,4-диметоксибензил)карбамоил]-1,3-тиазол-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[2881]

[2882]

Соединение (1,50 г), полученное в Ссылочном примере 24, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 35, с получением указанного в заголовке соединения (1,90 г).

MS (ESI) m/z; 643 [M+H]⁺

[2883]

Ссылочный пример 39:

бензиловый эфир (R)-2-[4-[(2,4-диметоксибензил)карбамоил]-5-{[(1-фторциклогексан)карбонил]амино}-1,3-тиазол-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[2884]

[2885]

Соединение (1,50 г), полученное в Ссылочном примере 24, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 35, с получением указанного в заголовке соединения (1,34 г).

MS (ESI) m/z; 625 [M+H]⁺

[2886]

Ссылочный пример 40:

бензиловый эфир (R)-2-[5-{[(3,3-дифторциклобутан)карбонил]амино}-4-[(2,4-диметоксибензил)карбамоил]-1,3-тиазол-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[2887]

[2888]

Соединение (1,50 г), полученное в Ссылочном примере 24, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 35, с получением указанного в заголовке соединения (1,68 г).

MS (ESI) m/z; 615 [M+H]⁺

[2889]

Ссылочный пример 41:

бензиловый эфир (R)-2-[4-[(2,4-диметоксибензил)карбамоил]-5-{[(1-этоксициклопропил)карбонил]амино}-1,3-тиазол-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[2890]

[2891]

Соединение (2,00 г), полученное в Ссылочном примере 24, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 35, с получением указанного в заголовке соединения (1,40 г).

MS (ESI) m/z; 609 [M+H]⁺

[2892]

Ссылочный пример 42:

бензиловый эфир (R)-2-[5-{[(1-цианоциклопропил)карбонил]амино}-4-[(2,4-диметоксибензил)карбамоил]-1,3-тиазол-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[2893]

[2894]

Соединение (3,50 г), полученное в Ссылочном примере 24, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 35, с получением указанного в заголовке соединения (4,10 г).

MS (ESI) m/z; 590 [M+H]⁺

[2895]

Ссылочный пример 43:

бензиловый эфир (R)-2-{5-[(2-циано-2-метилпропионил)амино]-4-[(2,4-диметоксибензил)карбамоил]-1,3-тиазол-2-ил}пирролидин-1-карбоновой кислоты

[2896]

[2897]

Соединение (700 мг), полученное в Ссылочном примере 24, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 35, с получением указанного в заголовке соединения (583 мг).

MS (ESI) m/z; 592 [M+H]⁺

[2898]

Ссылочный пример 44:

бензиловый эфир (R)-2-{4-[(2,4-диметоксибензил)карбамоил]-5-[{[1-(фторметил)циклопропил]карбонил}амино]-1,3-тиазол-2-ил}пирролидин-1-карбоновой кислоты

[2899]

[2900]

Соединение (500 мг), полученное в Ссылочном примере 24, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 35, с получением указанного в заголовке соединения (379 мг).

MS (ESI) m/z; 597 [M+H]⁺

[2901]

Ссылочный пример 45:

бензиловый эфир (R)-2-[4-[(2,4-диметоксибензил)карбамоил]-5-{[1-(трифторметил)циклопропилкарбонил]амино}-1,3-тиазол-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[2902]

[2903]

Соединение (1,50 г), полученное в Ссылочном примере 24, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 35, с получением указанного в заголовке соединения (1,46 г).

MS (ESI) m/z; 633 [M+H]⁺

[2904]

Ссылочный пример 46:

трет-бутиловый эфир N-[(R)-1-{5-{[(1-хлорциклопропил)карбонил]амино}-4-[(2,4-диметоксибензил)карбамоил]-1,3-тиазол-2-ил}этил]-N-метилкарбаминовой кислоты

[2905]

[2906]

Соединение (700 мг), полученное в Ссылочном примере 25, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 35, с получением указанного в заголовке соединения (815 мг).

MS (ESI) m/z; 553, 555 [M+H]⁺

[2907]

Ссылочный пример 47:

бензиловый эфир (R)-2-{4-[(2,4-диметоксибензил)карбамоил]-5-[(2,2,2-трифторацетил)амино]-1,3-тиазол-2-ил}пирролидин-1-карбоновой кислоты

[2908]

[2909]

К раствору (10 мл) соединения (486 мг), полученного в Ссылочном примере 24, в метиленхлориде добавляли по каплям трифторуксусный ангидрид (165 мкл) и пиридин (158 мкл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в хлороформе. Раствор промывали раствором 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (580 мг).

MS (ESI) m/z; 593 [M+H]⁺

[2910]

Ссылочный пример 48:

бензиловый эфир (R)-2-{5-[(2,2-дифторацетил)амино]-4-[(2,4-диметоксибензил)карбамоил]-1,3-тиазол-2-ил}пирролидин-1-карбоновой кислоты

[2911]

[2912]

Соединение (497 мг), полученное в Ссылочном примере 24, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 47, с получением указанного в заголовке соединения (567 мг).

MS (ESI) m/z; 575 [M+H]⁺

[2913]

Ссылочный пример 49:

трет-бутиловый эфир N-{(R)-1-[6-(2,4-диметоксибензил)-7-оксо-5-(пропан-2-ил)-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]этил}-N-метилкарбаминовой кислоты

[2914]

[2915]

Соединение (800 мг), полученное в Ссылочном примере 34, обрабатывали способом, подобным способу Примера 42, с получением указанного в заголовке соединения (740 мг).

MS (ESI) m/z; 503 [M+H]⁺

[2916]

Ссылочный пример 50:

трет-бутиловый эфир N-{(R)-1-[5-(1-хлорциклопропил)-6-(2,4-диметоксибензил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]этил}-N-метилкарбаминовой кислоты

[2917]

[2918]

Соединение (815 мг), полученное в Ссылочном примере 46, обрабатывали способом, подобным способу Примера 42, с получением указанного в заголовке соединения (765 мг).

MS (ESI) m/z; 535, 537 [M+H]⁺

[2919]

Ссылочный пример 51:

бензиловый эфир (R)-2-{4-[(2,4-диметоксибензил)карбамоил]-5-[{[1-(метоксиметил)циклопропил]карбонил}амино]-1,3-тиазол-2-ил}пирролидин-1-карбоновой кислоты

[2920]

[2921]

Соединение (2,50 г), полученное в Ссылочном примере 24, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 35, с получением указанного в заголовке соединения (2,50 г).

MS (ESI) m/z; 609 [M+H]⁺

[2922]

Ссылочный пример 52:

2-(R)-(пирролидин-2-ил)-5-[1-(метоксиметил)циклопропил]-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[2923]

[2924]

К раствору (30 мл) соединения (2,30 г), полученного в Примере 95, в ацетонитриле добавляли триметилсилилиодид (0,84 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат и смесь экстрагировали 3 раза раствором 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты. Водный слой нейтрализовали при помощи насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагировали 3 раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,00 г).

MS (ESI) m/z; 307 [M+H]⁺

[2925]

Ссылочный пример 53:

2-(R)-(пирролидин-2-ил)-5-[1-(трифторметил)циклопропил]-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[2926]

[2927]

Соединение (320 мг), полученное в Примере 60, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 52, с получением указанного в заголовке соединения (120 мг).

MS (ESI) m/z; 331 [M+H]⁺

[2928]

Ссылочный пример 54:

бензиловый эфир (R)-2-[6-(2,4-диметоксибензил)-5-меркапто-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[2929]

[2930]

К раствору (10 мл) соединения (1,48 г), полученного в Ссылочном примере 24, в этаноле добавляли этилксантогенат калия (1,43 г) и реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 17 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,56 г).

MS (ESI) m/z; 539 [M+H]⁺

[2931]

Ссылочный пример 55:

бензиловый эфир (R)-2-[6-(2,4-диметоксибензил)-5-метилсульфанил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[2932]

[2933]

К раствору (20 мл) соединения (1,53 г), полученного в Ссылочном примере 54, в DMF добавляли карбонат калия (590 мг) и метилиодид (0,27 мл) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-50/50) с получением указанного в заголовке соединения (1,13 г).

MS (ESI) m/z; 553 [M+H]⁺

[2934]

Ссылочный пример 56:

бензиловый эфир (R)-2-[6-(2,4-диметоксибензил)-5-((RS)-метилсульфинил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[2935]

[2936]

К раствору (5,0 мл) соединения (300 мг), полученного в Ссылочном примере 55, в метиленхлориде добавляли mCPBA (69-75%, 147 мг) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли водный раствор тиосульфата натрия и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=50/50-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (192 мг).

MS (ESI) m/z; 569 [M+H]⁺

[2937]

Ссылочный пример 57:

бензиловый эфир (R)-2-{4-[(2,4-диметоксибензил)карбамоил]-5-(пропиониламино)-1,3-тиазол-2-ил}пирролидин-1-карбоновой кислоты

[2938]

[2939]

Соединение (1,00 г), полученное в Ссылочном примере 24, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 26, с получением указанного в заголовке соединения (0,92 г).

MS (ESI) m/z; 553 [M+H]⁺

[2940]

Ссылочный пример 58:

бензиловый эфир (R)-2-[4-[(2,4-диметоксибензил)карбамоил]-5-{[(1-метилциклопропил)карбонил]амино}-1,3-тиазол-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[2941]

[2942]

Соединение (1,50 г), полученное в Ссылочном примере 24, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 35, с получением указанного в заголовке соединения (1,27 г).

MS (ESI) m/z; 579 [M+H]⁺

[2943]

Ссылочный пример 59:

бензиловый эфир (R)-2-{4-[(2,4-диметоксибензил)карбамоил]-5-[(3-метилоксетан-3-карбонил)амино]-1,3-тиазол-2-ил}пирролидин-1-карбоновой кислоты

[2944]

[2945]

К раствору (50,0 мл) 3-метилоксетан-3-карбоновой кислоты (1,00 г) в DMF добавляли соединение (2,80 г), полученное в Ссылочном примере 24, N,N-диизопропилэтиламин (2,50 мл) и HATU (3,30 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 дней. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=90/10-40/60) с получением указанного в заголовке соединения (2,10 г).

MS (ESI) m/z; 595 [M+H]⁺

[2946]

Ссылочный пример 60:

6-(2,4-диметоксибензил)-5-этил-2-((R)-пирролидин-2-ил)-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[2947]

[2948]

К раствору (70 мл) соединения (700 мг), полученного в Примере 108, в ацетонитриле добавляли триметилсилилиодид (0,38 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат и смесь экстрагировали 3 раза раствором 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты. Водный слой нейтрализовали при помощи насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагировали 3 раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=100/0-95/5) с получением указанного в заголовке соединения (480 мг).

MS (ESI) m/z; 401 [M+H]⁺

[2949]

Ссылочный пример 61:

6-(2,4-диметоксибензил)-5-(1-метилциклопропил)-2-((R)-пирролидин-2-ил)-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[2950]

[2951]

Соединение (548 мг), полученное в Примере 109, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 60, с получением указанного в заголовке соединения (320 мг).

MS (ESI) m/z; 427 [M+H]⁺

[2952]

Ссылочный пример 62:

6-(2,4-диметоксибензил)-5-(3-метилоксетан-3-ил)-2-((R)-пирролидин-2-ил)-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[2953]

[2954]

К раствору (10,0 мл) соединения (650 мг), полученного в Примере 110, в метаноле добавляли 10% гидроксид палладия на углероде (200 мг) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю и фильтрат концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=100/0-95/5) с получением указанного в заголовке соединения (70,0 мг).

MS (ESI) m/z; 443 [M+H]⁺

[2955]

Ссылочный пример 63:

бензиловый эфир (R)-2-{4-[(2,4-диметоксибензил)карбамоил]-5-[(2-фтор-2-метилпропионил)амино]-1,3-тиазол-2-ил}пирролидин-1-карбоновой кислоты

[2956]

[2957]

Соединение (2,0 г), полученное в Ссылочном примере 24, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 35, с получением указанного в заголовке соединения (2,0 г).

MS (ESI) m/z; 585 [M+H]⁺

[2958]

Ссылочный пример 64:

бензиловый эфир (R)-2-{4-карбамоил-5-[(2-фтор-2-метилпропионил)амино]-1,3-тиазол-2-ил}пирролидин-1-карбоновой кислоты

[2959]

[2960]

К соединению (2,0 г), полученному в Ссылочном примере 63, добавляли смесь триэтилсилана (3,3 мл), воды (3,3 мл) и трифторуксусной кислоты (60 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли хлороформ и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-50/50) с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г).

MS (ESI) m/z; 435 [M+H]⁺

[2961]

Ссылочный пример 65:

бензиловый эфир (RS)-2-(5-амино-4-карбамоил-1,3-тиазол-2-ил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

[2962]

[2963]

Соединение (1,0 г), полученное в Ссылочном примере 24, добавляли в смешанный растворитель, состоящий из триэтилсилана (2,0 мл) и трифторуксусной кислоты (18 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-20/80) с получением указанного в заголовке соединения (0,47 г).

MS (ESI) m/z; 347 [M+H]⁺

[2964]

Ссылочный пример 66:

бензиловый эфир (RS)-2-{4-карбамоил-5-[(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-карбонил)амино]-1,3-тиазол-2-ил}пирролидин-1-карбоновой кислоты

[2965]

[2966]

К раствору (50 мл) этилового эфира 3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-карбоновой кислоты (9,45 г) в этаноле добавляли водный раствор (20 мл) гидроксида калия (4,0 г) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли ацетонитрил и твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением калиевой соли 3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-карбоновой кислоты (9,38 г). К раствору (10 мл) полученной калиевой соли 3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-карбоновой кислоты (0,71 г) в ацетонитриле добавляли оксалилхлорид (0,36 мл) и DMF (одну каплю) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь добавляли по каплям к раствору (10 мл) соединения (0,34 г), полученного в Ссылочном примере 65, в пиридине при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь нейтрализовали при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (0,47 г).

MS (ESI) m/z; 457 [M+H]⁺

[2967]

Ссылочный пример 67:

бензиловый эфир (R)-2-{5-[(1-ацетоксициклопропилкарбонил)амино]-4-[(2,4-диметоксибензил)карбамоил]-1,3-тиазол-2-ил}пирролидин-1-карбоновой кислоты

[2968]

[2969]

Соединение (5,50 г), полученное в Ссылочном примере 24, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 35, с получением указанного в заголовке соединения (6,38 г).

MS (ESI) m/z; 623 [M+H]⁺

[2970]

Ссылочный пример 68:

5-(1-метоксициклопропил)-2-((R)-пирролидин-2-ил)-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[2971]

[2972]

Соединение (2,20 г), полученное в Примере 123, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 52, с получением указанного в заголовке соединения (0,88 г).

MS (ESI) m/z; 293 [M+H]⁺

[2973]

Ссылочный пример 69:

2-трет-бутил-5-нитро-3H-пиримидин-4-он

[2974]

[2975]

К нитроэтилацетату (2,0 г) добавляли N,N-диметилформамид диметилацеталь (3,6 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и перемешивали с нагреванием при 100°C в течение 1,5 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли этанол (40 мл), пиваламидин гидрохлорид (2,3 г) и триэтиламин (2,4 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 100°C в течение 8 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=100/0-90/10) с получением указанного в заголовке соединения (1,33 г).

MS (ESI) m/z; 198 [M+H]⁺

[2976]

Ссылочный пример 70:

5-амино-2-трет-бутил-3H-пиримидин-4-он

[2977]

[2978]

К смеси соединения (1,33 г), полученного в Ссылочном примере 69, в метаноле-хлороформе (20 мл-10 мл) добавляли 10% палладий на углероде (100 мг) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 8 часов. После подтверждения завершения реакции реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,20 г).

MS (ESI) m/z; 168 [M+H]⁺

[2979]

Ссылочный пример 71:

5-амино-6-бром-2-трет-бутил-3H-пиримидин-4-он

[2980]

[2981]

К раствору (30 мл) соединения (1,20 г), полученного в Ссылочном примере 70, в DMF добавляли раствор (5 мл) N-бромсукцинимида (1,32 г) в DMF при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли водный раствор тиосульфата натрия и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=80/20-30/70) с получением указанного в заголовке соединения (580 мг).

MS (ESI) m/z; 246, 248 [M+H]⁺

[2982]

Ссылочный пример 72:

бензиловый эфир (R)-2-[(4-бром-2-трет-бутил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)карбамоил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[2983]

[2984]

К раствору (10 мл) N-карбобензокси-D-пролина (650 мг) в метиленхлориде добавляли оксалилхлорид (220 мкл) и DMF (одну каплю) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь добавляли по каплям к раствору (20 мл) соединения (580 мг), полученного в Ссылочном примере 71, и триэтиламина (1,7 мл) в метиленхлориде при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. К остатку добавляли диизопропиловый эфир и твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (960 мг).

MS (ESI) m/z; 477, 479 [M+H]⁺

[2985]

Ссылочный пример 73:

бензиловый эфир (R)-2-{[4-бром-2-трет-бутил-6-(4-метоксибензилокси)пиримидин-5-ил]карбамоил}пирролидин-1-карбоновой кислоты

[2986]

[2987]

К раствору (20 мл) соединения (960 мг), полученного в Ссылочном примере 72, в ТГФ добавляли 4-метоксибензиловый спирт (420 мг), трифенилфосфин (790 мг) и раствор (1,6 мл) диизопропилазодикарбоксилата в 1,9 моль/л толуола при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-50/50) с получением указанного в заголовке соединения (1,46 г).

MS (ESI) m/z; 597, 599 [M+H]⁺

[2988]

Ссылочный пример 74:

бензиловый эфир (R)-2-(5-трет-бутил-7-тиоксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

[2989]

[2990]

К раствору (10 мл) соединения (1,46 г), полученного в Ссылочном примере 73, в толуоле добавляли пиридин (0,83 мл) и реагент Лоуссона (0,49 г) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 100°C в течение 8 часов. Добавляли дополнительное количество пиридина (0,43 мл) и реагента Лоуссона (0,25 г) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 100°C в течение 2 часов. Реакционной смеси давали охладиться и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=100/0-95/5) с получением указанного в заголовке соединения (0,41 г).

MS (ESI) m/z; 429 [M+H]⁺

[2991]

Ссылочный пример 75:

бензиловый эфир (R)-2-(5-трет-бутил-7-метилсульфанил-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

[2992]

[2993]

К раствору (5,0 мл) соединения (410 мг), полученного в Ссылочном примере 74, в DMF добавляли карбонат калия (200 мг) и метилиодид (90 мкл) при 0°C и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду и водный раствор тиосульфата натрия и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (380 мг).

MS (ESI) m/z; 443 [M+H]⁺

[2994]

Ссылочный пример 76:

бензиловый эфир (R)-2-(5-трет-бутил-7-метилсульфонил-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

[2995]

[2996]

К раствору (10 мл) соединения (380 мг), полученного в Ссылочном примере 75, в метиленхлориде добавляли mCPBA (69-75%, 440 мг) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли водный раствор тиосульфата натрия и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=80/20-50/50) с получением указанного в заголовке соединения (400 мг).

MS (ESI) m/z; 475 [M+H]⁺

[2997]

Ссылочный пример 77:

бензиловый эфир (R)-2-[5-трет-бутил-7-(4-метоксибензилокси)-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[2998]

[2999]

Раствор (2,0 мл) соединения (400 мг), полученного в Ссылочном примере 76, в DMF добавляли к раствору (5,0 мл) 4-метоксибензилового спирта (150 мг) и гидрида натрия (60% дисперсия в масле, 41 мг) в DMF при 0°C и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-50/50) с получением указанного в заголовке соединения (350 мг).

MS (ESI) m/z; 533 [M+H]⁺

[3000]

Ссылочный пример 78:

5-трет-бутил-2-((R)-пирролидин-2-ил)-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[3001]

[3002]

К раствору (10 мл) соединения (350 мг), полученного в Ссылочном примере 77, в ацетонитриле добавляли триметилсилилиодид (380 мкл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат и смесь экстрагировали 3 раза при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты. Водный слой нейтрализовали при помощи насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагировали 3 раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (120 мг).

MS (ESI) m/z; 279 [M+H]⁺

[3003]

Ссылочный пример 79:

фениловый эфир пиразолидин-1-карбоновой кислоты

[3004]

[3005]

К раствору (100 мл) пиразолидин дигидрохлорида (3,0 г) в метиленхлориде добавляли триэтиламин (8,7 мл) и фенилхлороформиат (2,9 г) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=100/0-95/5) с получением указанного в заголовке соединения (2,58 г).

MS (ESI) m/z; 193 [M+H]⁺

[3006]

Ссылочный пример 80:

2-фенил-1-(пиразолидин-1-ил)этанон

[3007]

[3008]

Пиразолидин дигидрохлорид (3,0 г) обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 79, с получением указанного в заголовке соединения (1,58 г).

MS (ESI) m/z; 191 [M+H]⁺

[3009]

Ссылочный пример 81:

1-(пиразолидин-1-ил)-2-(3-метилфенил)этанон

[3010]

[3011]

К раствору (30 мл) 3-метилфенилуксусной кислоты (2,8 г) в метиленхлориде добавляли оксалилхлорид (1,6 мл) и DMF (одну каплю) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь добавляли по каплям к раствору (100 мл) пиразолидин дигидрохлорида (3,0 г) и триэтиламина (11,5 мл) в метиленхлориде при 0°C и смесь перемешивали в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=100/0-95/5) с получением указанного в заголовке соединения (1,63 г).

MS (ESI) m/z; 205 [M+H]⁺

[3012]

Ссылочный пример 82:

3-метилфениловый эфир пиразолидин-1-карбоновой кислоты

[3013]

[3014]

К раствору трифосгена (3,0 г) в толуоле (30 мл) добавляли м-крезол (2,7 г) и пиридин (2,6 мл) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток растворяли в метиленхлориде и добавляли к раствору (100 мл) пиразолидин дигидрохлорида (3,0 г) и триэтиламина (10,1 мл) в метиленхлориде при 0°C и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=100/0-95/5) с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г).

MS (ESI) m/z; 207 [M+H]⁺

[3015]

Ссылочный пример 83:

5-амино-2-бром-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

[3016]

[3017]

К раствору (15 мл) 2-бром-5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты (3,2 г), синтезированной способом, описанным в US 2011/005996 A1, в метиленхлориде добавляли трифторуксусную кислоту (30 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,15 г).

MS (ESI) m/z; 223, 225 [M+H]⁺

[3018]

Ссылочный пример 84:

5-амино-2-бром-N-(2,4-диметоксибензил)-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[3019]

[3020]

К раствору (30 мл) соединения (2,15 г), полученного в Ссылочном примере 83, в DMF добавляли N,N-диизопропилэтиламин (2,60 мл), 2,4-диметоксибензиламин (2,50 г), EDC гидрохлорид (2,90 г) и HOBt моногидрат (2,30 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-20/80) с получением указанного в заголовке соединения (2,78 г).

MS (ESI) m/z; 372, 374 [M+H]⁺

[3021]

Ссылочный пример 85:

2-бром-N-(2,4-диметоксибензил)-5-[(2-фторбензоил)амино]-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[3022]

[3023]

К раствору (30 мл) соединения (2,78 г), полученного в Ссылочном примере 84, в метиленхлориде добавляли триэтиламин (1,60 мл) и 2-фторбензоилхлорид (1,30 г) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали хлороформом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-40/60) с получением указанного в заголовке соединения (2,88 г).

MS (ESI) m/z; 494, 496 [M+H]⁺

[3024]

Ссылочный пример 86:

2-бром-N-(2,4-диметоксибензил)-5-{[(1-метоксициклопропил)карбонил]амино}-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[3025]

[3026]

К раствору (10 мл) 1-метоксициклопропанкарбоновой кислоты (1,07 г) в метиленхлориде добавляли оксалилхлорид (780 мкл) и DMF (одну каплю) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь добавляли по каплям к раствору (20 мл) соединения (1,9 г), полученного в Ссылочном примере 84, и триэтиламина (3,6 мл) в метиленхлориде при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-40/60) с получением указанного в заголовке соединения (2,00 г).

MS (ESI) m/z; 470, 472 [M+H]⁺

[3027]

Ссылочный пример 87:

2-бром-6-(2,4-диметоксибензил)-5-(2-фторфенил)-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[3028]

[3029]

К раствору (50 мл) соединения (2,88 г), полученного в Ссылочном примере 85, в метиленхлориде добавляли хлортриметилсилан (15,0 мл) и триэтиламин (50,0 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-50/50) с получением указанного в заголовке соединения (1,41 г).

MS (ESI) m/z; 476, 478 [M+H]⁺

[3030]

Ссылочный пример 88:

2-бром-6-(2,4-диметоксибензил)-5-(1-метоксициклопропил)-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[3031]

[3032]

Соединение (1,70 г), полученное в Ссылочном примере 86, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 87, с получением указанного в заголовке соединения (0,68 г).

MS (ESI) m/z; 452, 454 [M+H]⁺

[3033]

Ссылочный пример 89:

2-бром-N-(2,4-диметоксибензил)-5-[(2-фтор-2-метилпропионил)амино]-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[3034]

[3035]

Соединение (1,90 г), полученное в Ссылочном примере 84, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 86, с получением указанного в заголовке соединения (2,10 г).

MS (ESI) m/z; 460, 462 [M+H]⁺

[3036]

Ссылочный пример 90:

2-бром-5-[(2-фтор-2-метилпропионил)амино]-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[3037]

[3038]

К соединению (1,90 г), полученному в Ссылочном примере 89, добавляли смесь триэтилсилана (4,20 мл), воды (4,20 мл) и трифторуксусной кислоты (60 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь нейтрализовали при помощи насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=80/20-40/60) с получением указанного в заголовке соединения (1,00 г).

MS (ESI) m/z; 310, 312 [M+H]⁺

[3039]

Ссылочный пример 91:

2-бром-5-(2-фторпропан-2-ил)-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[3040]

[3041]

К раствору (20 мл) соединения (1,00 г), полученного в Ссылочном примере 90, в метиленхлориде добавляли хлортриметилсилан (16,4 мл) и триэтиламин (54,0 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 14 дней. К реакционной смеси добавляли воду и 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=100/0-95/5) с получением указанного в заголовке соединения (0,55 г).

MS (ESI) m/z; 292, 294 [M+H]⁺

[3042]

Ссылочный пример 92:

3-амино-2-метокси-6-иодпиридин

[3043]

[3044]

К раствору (40 мл) 3-амино-2-метоксипиридина (5,00 г) в DMF добавляли раствор (20 мл) N-иодсукцинимида (9,97 г) в DMF при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2,5 часов. Добавляли раствор (5,0 мл) N-иодсукцинимида (1,81 г) в DMF и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Добавляли водный раствор тиосульфата натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут и экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=90/10-70/30) с получением указанного в заголовке соединения (2,54 г).

MS (ESI) m/z; 251 [M+H]⁺

[3045]

Ссылочный пример 93:

3-амино-4-хлор-2-метокси-6-иодпиридин

[3046]

[3047]

К раствору (25 мл) соединения (2,54 г), полученного в Ссылочном примере 92, в DMF добавляли раствор (10 мл) N-хлорсукцинимида (1,63 г) в DMF при 0°C и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 70°C в течение 1,5 часа. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, добавляли водный раствор тиосульфата натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут и экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=90/10-75/25) с получением указанного в заголовке соединения (1,75 г).

MS (ESI) m/z; 285 [M+H]⁺

[3048]

Ссылочный пример 94:

3-амино-4-хлор-6-(2-фторфенил)-2-метоксипиридин

[3049]

[3050]

К раствору (3,52 мл) соединения (500 мг), полученного в Ссылочном примере 93, в толуоле добавляли продукт присоединения [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II)-метиленхлорида (72 мг), раствор (1,76 мл) 2-фторфенилбороновой кислоты (295 мг) в этаноле и 2,0 моль/л водного раствора (3,52 мл) карбоната натрия и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 105°C в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=98/2-88/12) с получением указанного в заголовке соединения (416 мг).

MS (ESI) m/z; 253 [M+H]⁺

[3051]

Ссылочный пример 95:

бензиловый эфир (R)-2-{[4-хлор-6-(2-фторфенил)-2-метоксипиридин-3-ил]карбамоил}пирролидин-1-карбоновой кислоты

[3052]

[3053]

К раствору (8,8 мл) N-карбобензокси-D-пролина (1,18 г) в метиленхлориде добавляли по каплям оксалилхлорид (407 мкл) и DMF (одну каплю) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и добавляли по каплям к раствору (8,80 мл) соединения (600 мг), полученного в Ссылочном примере 94, и пиридина (955 мкл) в метиленхлориде при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 1 часа. Реакционную смесь подкисляли при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты (7 мл) и смесь разбавляли водой и экстрагировали два раза метиленхлоридом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=85/15-50/50), к полученному продукту добавляли гексан/диэтиловый эфир=2/1 и твердое вещество собирали фильтрованием с получением продукта (1,18 г).

MS (ESI) m/z; 484 [M+H]⁺

[3054]

Ссылочный пример 96:

бензиловый эфир (R)-2-{[4-хлор-2-(4-метоксибензилокси)-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]карбамоил}пирролидин-1-карбоновой кислоты

[3055]

[3056]

1,9 моль/л раствор (5,64 мл) диизопропилазодикарбоксилата в толуоле добавляли по каплям к раствору (35 мл) трифенилфосфина (2,81 г) в ТГФ при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут и к реакционной смеси добавляли по каплям раствор (5,0 мл) 4-хлор-3-нитро-6-(трифторметил)пиридин-2-ола (2,00 г), синтезированного способом, описанным в US 2007/197478 A1, в ТГФ и 4-метоксибензиловый спирт (1,23 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли гексан/диэтиловый эфир=2/1 и осажденное твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=95/5-85/15) с получением продукта (1,28 г).

Смесь полученного продукта (817 мг), хлорида аммония (145 мг) и железного порошка (503 мг) в метаноле (15 мл), ТГФ (15 мл) и воде (7,5 мл) перемешивали с нагреванием при 70°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через диатомовую землю и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=95/5-85/15) с получением продукта (666 мг).

Полученный продукт (255 мг), обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 95, с получением указанного в заголовке соединения (272 мг).

MS (ESI) m/z; 564 [M+H]⁺

[3057]

Ссылочный пример 97:

бензиловый эфир (R)-2-[6-(2-фторфенил)-4-метокси-[1,3]тиазолo[4,5-c]пиридин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[3058]

[3059]

К раствору (6,9 мл) соединения (600 мг), полученного в Ссылочном примере 95, в толуоле добавляли пиридин (579 мкл) и реагент Лоуссона (351 мг) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 110°C в течение 16 часов. Реакционной смеси давали охладиться, разбавляли хлороформом, подкисляли при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и экстрагировали два раза хлороформом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=90/10-65/35) с получением указанного в заголовке соединения (339 мг).

MS (ESI) m/z; 464 [M+H]⁺

[3060]

Ссылочный пример 98:

бензиловый эфир (R)-2-[4-(4-метоксибензилокси)-6-трифторметил-[1,3]тиазолo[4,5-c]пиридин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[3061]

[3062]

Соединение (252 мг), полученное в Ссылочном примере 96, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 97, с получением указанного в заголовке соединения (82 мг).

MS (ESI) m/z; 544 [M+H]⁺

[3063]

Ссылочный пример 99:

(R)-1-(2-нитрофенилсульфонил)пирролидин-2-карбоновая кислота

[3064]

[3065]

К раствору (90 мл) D-пролина (5,0 г) в 1,0 моль/л водном растворе гидроксида натрия добавляли 2-нитробензолсульфонилхлорид (9,62 г) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 8 часов. К реакционной смеси добавляли 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты (90 мл) и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (11,1 г).

MS (ESI) m/z; 301 [M+H]⁺

[3066]

Ссылочный пример 100:

(R)-1-(2-нитрофенилсульфонил)пиперидин-2-карбоновая кислота

[3067]

[3068]

(R)-пиперидин-2-карбоновую кислоту (4,0 г), обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 99, с получением указанного в заголовке соединения (3,6 г).

MS (ESI) m/z; 315 [M+H]⁺

[3069]

Ссылочный пример 101:

2-[(R)-1-(2-нитрофенилсульфонил)пирролидин-2-карбонил]гидразинкарботиоамид

[3070]

[3071]

К раствору (110 мл) соединения (11,1 г), полученного в Ссылочном примере 99, в DMF добавляли N,N-диизопропилэтиламин (5,8 г), тиосемикарбазид (3,4 г), EDC гидрохлорид (8,5 г) и HOBt моногидрат (6,8 г) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=100/0-90/10) с получением указанного в заголовке соединения (6,81 г).

MS (ESI) m/z; 374 [M+H]⁺

[3072]

Ссылочный пример 102:

2-[(R)-1-(2-нитрофенилсульфонил)пиперидин-2-карбонил]гидразинкарботиоамид

[3073]

[3074]

Соединение (4,1 г), полученное в Ссылочном примере 100, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 101, с получением указанного в заголовке соединения (1,75 г).

MS (ESI) m/z; 388 [M+H]⁺

[3075]

Ссылочный пример 103:

2-амино-5-[(R)-1-(2-нитрофенилсульфонил)пирролидин-2-ил]-[1,3,4]тиадиазол

[3076]

[3077]

К раствору (120 мл) соединения (5,80 г), полученного в Ссылочном примере 101, в толуоле добавляли метансульфоновую кислоту (2,30 г) при комнатной температуре и реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли хлороформ и воду и смесь нейтрализовали при помощи 1,0 моль/л водного раствора гидроксида натрия и экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=100/0-90/10) с получением указанного в заголовке соединения (4,27 г).

MS (ESI) m/z; 356 [M+H]⁺

[3078]

Ссылочный пример 104:

2-амино-5-[(R)-1-(2-нитрофенилсульфонил)пиперидин-2-ил]-[1,3,4]тиадиазол

[3079]

[3080]

Соединение (1,75 г), полученное в Ссылочном примере 102, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 103, с получением указанного в заголовке соединения (0,72 г).

MS (ESI) m/z; 370 [M+H]⁺

[3081]

Ссылочный пример 105:

2-{(R)-1-[(2-нитрофенил)сульфонил]пирролидин-2-ил}-7-(пропан-2-ил)-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-5-он

[3082]

[3083]

К раствору (25 мл) соединения (5,50 г), полученного в Ссылочном примере 103, в концентрированной серной кислоте добавляли метил 4-метил-3-оксопентаноат (3,20 г) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 80°C в течение 10 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, к смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=100/0-95/5) с получением указанного в заголовке соединения (5,10 г).

MS (ESI) m/z; 450 [M+H]⁺

[3084]

Ссылочный пример 106:

7-этил-2-{(R)-1-[(2-нитрофенил)сульфонил]пирролидин-2-ил}-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-5-он

[3085]

[3086]

Соединение (2,00 г), полученное в Ссылочном примере 103, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 105, с получением указанного в заголовке соединения (2,15 г).

MS (ESI) m/z; 436 [M+H]⁺

[3087]

Ссылочный пример 107:

6,7-диметил-2-{(R)-1-[(2-нитрофенил)сульфонил]пирролидин-2-ил}-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-5-он

[3088]

[3089]

Соединение (2,00 г), полученное в Ссылочном примере 103, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 105, с получением указанного в заголовке соединения (3,40 г).

MS (ESI) m/z; 436 [M+H]⁺

[3090]

Ссылочный пример 108:

6-этил-7-метил-2-{(R)-1-[(2-нитрофенил)сульфонил]пирролидин-2-ил}-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-5-он

[3091]

[3092]

Соединение (8,58 г), полученное в Ссылочном примере 103, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 105, с получением указанного в заголовке соединения (9,80 г).

MS (ESI) m/z; 450 [M+H]⁺

[3093]

Ссылочный пример 109:

2-{(R)-1-[(2-нитрофенил)сульфонил]пирролидин-2-ил}-6,7,8,9-тетрагидро-5H-[1,3,4]тиадиазоло[2,3-b]хиназолин-5-он

[3094]

[3095]

Соединение (2,00 г), полученное в Ссылочном примере 103, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 105, с получением указанного в заголовке соединения (2,15 г).

MS (ESI) m/z; 462 [M+H]⁺

[3096]

Ссылочный пример 110:

2-{(R)-1-[(2-нитрофенил)сульфонил]пиперидин-2-ил}-7-(пропан-2-ил)-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-5-он

[3097]

[3098]

Соединение (0,72 г), полученное в Ссылочном примере 104, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 105, с получением указанного в заголовке соединения (0,81 г).

MS (ESI) m/z; 464 [M+H]⁺

[3099]

Ссылочный пример 111:

6-хлор-2-{(R)-1-[(2-нитрофенил)сульфонил]пирролидин-2-ил}-7-(пропан-2-ил)-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-5-он

[3100]

[3101]

К раствору (50 мл) соединения (2,0 г), полученного в Ссылочном примере 105, в ацетонитриле добавляли N-хлорсукцинимид (0,6 г) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 80°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, к смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=100/0-95/5) с получением указанного в заголовке соединения (2,2 г).

MS (ESI) m/z; 484, 486 [M+H]⁺

[3102]

Ссылочный пример 112:

2-бром-5-[(R)-1-(2-нитрофенилсульфонил)-пирролидин-2-ил]-[1,3,4]тиадиазол

[3103]

[3104]

К раствору (100 мл) соединения (4,28 г), полученного в Ссылочном примере 103, в ацетонитриле добавляли изоамилнитрит (2,10 г) и бромид меди(II) (3,30 г) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли воду и водный раствор аммиака и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=80/20-50/50) с получением указанного в заголовке соединения (3,74 г).

MS (ESI) m/z; 419, 421 [M+H]⁺

[3105]

Ссылочный пример 113:

7-фтор-2-{(R)-1-[(2-нитрофенил)сульфонил]пирролидин-2-ил}-5H-[1,3,4]тиадиазоло[2,3-b]хиназолин-5-он

[3106]

[3107]

Смесь соединения (3,50 г), полученного в Ссылочном примере 112, и метил 2-амино-5-фторбензоата (1,42 г) перемешивали с нагреванием при 160°C в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, растворяли в хлороформе и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=100/0-95/5) с получением указанного в заголовке соединения (2,86 г).

MS (ESI) m/z; 476 [M+H]⁺

[3108]

Ссылочный пример 114:

7-(пропан-2-ил)-2-[(R)-пирролидин-2-ил]-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-5-он

[3109]

[3110]

К раствору (120 мл) соединения (5,10 г), полученного в Ссылочном примере 105, в ацетонитриле добавляли карбонат цезия (5,60 г) и 4-метилбензолтиол (1,70 г) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и этилацетат и смесь экстрагировали 3 раза при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты. Водный слой нейтрализовали при помощи насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=100/0-95/5) с получением указанного в заголовке соединения (2,47 г).

MS (ESI) m/z; 265 [M+H]⁺

[3111]

Ссылочный пример 115:

7-этил-2-[(R)-пирролидин-2-ил]-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-5-он

[3112]

[3113]

Соединение (2,13 г), полученноев Ссылочном примере 106, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 114, с получением указанного в заголовке соединения (1,09 г).

MS (ESI) m/z; 251 [M+H]⁺

[3114]

Ссылочный пример 116:

6,7-диметил-2-[(R)-пирролидин-2-ил]-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-5-он

[3115]

[3116]

Соединение (9,80 г), полученное в Ссылочном примере 107, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 114, с получением указанного в заголовке соединения (4,50 г).

MS (ESI) m/z; 251 [M+H]⁺

[3117]

Ссылочный пример 117:

6-этил-7-метил-2-[(R)-пирролидин-2-ил]-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-5-он

[3118]

[3119]

Соединение (1,74 г), полученное в Ссылочном примере 108, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 114, с получением указанного в заголовке соединения (0,83 г).

MS (ESI) m/z; 265 [M+H]⁺

[3120]

Ссылочный пример 118:

2-[(R)-пирролидин-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-5H-[1,3,4]тиадиазоло[2,3-b]хиназолин-5-он

[3121]

[3122]

Соединение (2,15 г), полученное в Ссылочном примере 109, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 114, с получением указанного в заголовке соединения (1,05 г).

MS (ESI) m/z; 277 [M+H]⁺

[3123]

Ссылочный пример 119:

2-[(R)-пиперидин-2-ил]-7-(пропан-2-ил)-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-5-он

[3124]

[3125]

Соединение (0,81 г), полученное в Ссылочном примере 110, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 114, с получением указанного в заголовке соединения (0,27 г).

MS (ESI) m/z; 279 [M+H]⁺

[3126]

Ссылочный пример 120:

6-хлор-7-(пропан-2-ил)-2-[(R)-пирролидин-2-ил]-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-5-он

[3127]

[3128]

Соединение (2,20 г), полученное в Ссылочном примере 111, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 114, с получением указанного в заголовке соединения (0,88 г).

MS (ESI) m/z; 299, 301 [M+H]⁺

[3129]

Ссылочный пример 121:

7-фтор-2-[(R)-пирролидин-2-ил]-5H-[1,3,4]тиадиазоло[2,3-b]хиназолин-5-он

[3130]

[3131]

Соединение (3,00 г), полученное в Ссылочном примере 113, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 114, с получением указанного в заголовке соединения (1,65 г).

MS (ESI) m/z; 291 [M+H]⁺

[3132]

Ссылочный пример 122:

2-бром-7-пропил-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-5-он

[3133]

[3134]

Смесь 2-амино-5-бром[1,3,4]тиадиазола (10 г) и этил 3-оксогексаноата (10,6 г) в полифосфорной кислоте (60 г) перемешивали с нагреванием при 100°C в течение 5 часов. После подтверждения завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, растворяли путем добавления воды и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой промывали один раз водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=80/20-50/50) и концентрировали. К полученному продукту добавляли диизопропиловый эфир и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (6,2 г).

MS (ESI) m/z; 274, 276 [M+H]⁺

[3135]

Ссылочный пример 123:

трет-бутиловый эфир (R)-1-[5-дифторметил-6-этил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоновой кислоты

[3136]

[3137]

К соединению (5,39 г), полученному в Ссылочном примере 327, добавляли трет-бутиловый эфир (D)-пролина (3,78 г) и N,N-диизопропилэтиламин (3,85 мл) и реакционную смесь нагревали при 120°C в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли 15% водный раствор лимонной кислоты и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=90/10-50/50) с получением указанного в заголовке соединения (5,96 г).

MS (ESI) m/z; 401 [M+H]⁺

[3138]

Ссылочный пример 124:

(R)-1-[5-дифторметил-6-этил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоновая кислота

[3139]

[3140]

К раствору (38 мл) соединения (5,96 г), полученного в Ссылочном примере 123, в метиленхлориде добавляли трифторуксусную кислоту (38 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали, подвергали азеотропной перегонке с толуолом и к остатку добавляли диизопропиловый эфир. Твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (4,25 г).

MS (ESI) m/z; 345 [M+H]⁺

[3141]

Ссылочный пример 125:

2-[(R)-2-((RS)-1-гидрокси-2-феноксиэтил)пирролидин-1-ил]-6-метил-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3142]

[3143]

К соединению (0,39 г), полученному в Ссылочном примере 281, добавляли соединение (1,0 г), полученное в Ссылочном примере 625, и N,N-диизопропилэтиламин (2,2 мл) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 120°C в течение 8 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляли хлороформ и смесь нейтрализовали при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты. Хлороформный слой промывали один раз водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=100/0-95/5). К полученному продукту добавляли этилацетат и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (0,36 г).

MS (ESI) m/z; 457 [M+H]⁺

[3144]

Ссылочный пример 126:

5-этил-2-[(R)-2-((RS)-1-гидрокси-2-феноксиэтил)пирролидин-1-ил]-6-метил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3145]

[3146]

Соединение (300 мг), полученное в Ссылочном примере 304, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 125, с получением указанного в заголовке соединения (149 мг).

MS (ESI) m/z; 401 [M+H]⁺

[3147]

Ссылочный пример 127:

2-[(R)-2-((RS)-1-гидрокси-2-феноксиэтил)пирролидин-1-ил]-5-метил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3148]

[3149]

Соединение (190 мг), полученное в Ссылочном примере 274, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 125, с получением указанного в заголовке соединения (180 мг).

MS (ESI) m/z; 457 [M+H]⁺

[3150]

Ссылочный пример 128:

2-[(R)-2-((RS)-1-гидрокси-2-феноксиэтил)пирролидин-1-ил]-6-метил-5-[(морфолин-4-ил)метил][1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3151]

[3152]

Соединение (200 мг), полученное в Ссылочном примере 351, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 125, с получением указанного в заголовке соединения (137 мг).

MS (ESI) m/z; 472 [M+H]⁺

[3153]

Ссылочный пример 129:

2-[(R)-2-((RS)-1-гидрокси-2-феноксиэтил)пирролидин-1-ил]-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)-6-метил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3154]

[3155]

Соединение (200 мг), полученное в Ссылочном примере 373, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 125, с получением указанного в заголовке соединения (100 мг).

MS (ESI) m/z; 458 [M+H]⁺

[3156]

Ссылочный пример 130:

5-этил-2-{(R)-2-[(RS)-(1-гидрокси-2-фениламино)этил]пирролидин-1-ил}-6-метил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3157]

[3158]

К соединению (600 мг), полученному в Ссылочном примере 304, добавляли соединение (1,4 г), полученное в Ссылочном примере 629, и N,N-диизопропилэтиламин (4,0 мл) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 120°C в течение 8 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли хлороформ и смесь нейтрализовали при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты. Хлороформный слой промывали один раз водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=100/0-95/5). К полученному продукту добавляли этилацетат и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (284 мг).

MS (ESI) m/z; 400 [M+H]⁺

[3159]

Ссылочный пример 131:

6-(2,4-диметоксибензил)-5-(2-фторфенил)-2-[(R)-2-((RS)-1-гидрокси-2-феноксиэтил)пирролидин-1-ил][1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3160]

[3161]

К соединению (0,38 г), полученноик в Ссылочном примере 563, добавляли соединение (0,4 г), полученное в Ссылочном примере 625, и N,N-диизопропилэтиламин (3,0 мл) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 140°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли хлороформ и смесь нейтрализовали при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты. Хлороформный слой промывали один раз водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=50/50-20/80) с получением указанного в заголовке соединения (0,43 г).

MS (ESI) m/z; 603 [M+H]⁺

[3162]

Ссылочный пример 132:

трет-бутиловый эфир (R)-1-[6-(1-этоксивинил)-5-(4-метоксибензил)-4-оксо-4,5-дигидро[1,3]тиазолo[4,5-c]пиридин-2-ил]пирролидин-2-карбоновой кислоты

[3163]

[3164]

К раствору (0,60 мл) соединения (85 мг), полученного в Ссылочном примере 752, в DMF добавляли дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (2,3 мг) и (1-этоксиэтенил)трибутилстаннан (64 мг) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 90°C в течение 1,5 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли водный раствор фторида калия и осажденное твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат экстрагировали два раза этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (82,0 мг).

MS (ESI) m/z; 512 [M+H]⁺

[3165]

Ссылочный пример 133:

(R)-1-[6-(1-этоксивинил)-5-(4-метоксибензил)-4-оксо-4,5-дигидро[1,3]тиазолo[4,5-c]пиридин-2-ил]пирролидин-2-карбоновая кислота

[3166]

[3167]

К раствору метилиодида (335 мг) в толуоле (0,35 мл) добавляли диэтилцинк (1,1 моль/л раствор в толуоле, 569 мкл) при 0°C и реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут. Добавляли раствор соединения (80 мг), полученного в Ссылочном примере 132, в толуоле (1,75 мл) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 80°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. К полученному продукту добавляли диэтиловый эфир и твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (63,5 мг).

MS (ESI) m/z; 456 [M+H]⁺

[3168]

Ссылочный пример 134:

(R)-N-бензил-1-(7-этил-6-фтор-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоновая кислота

[3169]

[3170]

К раствору (80 мл) соединения (4,6 г), полученного в Ссылочном примере 771, в ТГФ добавляли D-пролин-трет-бутиловый эфир (3,8 г) и триэтиламин (8,3 г) и реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 часов. После подтверждения завершения реакции к реакционной смеси добавляли воду (20 мл) и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой промывали один раз водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. К остатку добавляли метиленхлорид (30 мл) и трифторуксусную кислоту (39 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После подтверждения завершения реакции растворитель выпаривали при пониженном давлении. К полученному продукту добавляли диизопропиловый эфир и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (4,1 г).

MS (ESI) m/z; 313 [M+H]⁺

[3171]

Ссылочный пример 135:

(R)-N-бензил-1-(7-метил-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоновая кислота

[3172]

[3173]

Соединение (1000 мг), полученное в Ссылочном примере 764, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 134, с получением указанного в заголовке соединения (850 мг).

MS (ESI) m/z; 281 [M+H]⁺

[3174]

Ссылочный пример 136:

5-амино-N-метил-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[3175]

[3176]

К раствору (520 мл) 5-амино-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты (52,0 г) в DMF добавляли EDC гидрохлорид (78,5 г), HOBt моногидрат (63,0 г), N,N-диизопропилэтиламин (72,0 мл) и метиламин (12 моль/л водный раствор, 46,0 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. К остатку добавляли гексан и твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (56,8 г).

MS (ESI) m/z; 204 [M+H]⁺

[3177]

Ссылочный пример 137:

5-амино-N-этил-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[3178]

[3179]

5-Амино-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (8,97 г) обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 136, с получением указанного в заголовке соединения (8,87 г).

MS (ESI) m/z; 218 [M+H]⁺

[3180]

Ссылочный пример 138:

5-амино-2-метилсульфанил-N-(пропан-2-ил)-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[3181]

[3182]

5-Амино-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (1,50 г) обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 136, с получением указанного в заголовке соединения (1,70 г).

MS (ESI) m/z; 232 [M+H]⁺

[3183]

Ссылочный пример 139:

5-амино-N-циклопропил-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[3184]

[3185]

5-Амино-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (5,00 г) обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 136, с получением указанного в заголовке соединения (5,59 г).

MS (ESI) m/z; 230 [M+H]⁺

[3186]

Ссылочный пример 140:

5-амино-N-циклопентил-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[3187]

[3188]

5-Амино-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (2,00 г) обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 136, с получением указанного в заголовке соединения (2,75 г).

MS (ESI) m/z; 258 [M+H]⁺

[3189]

Ссылочный пример 141:

5-амино-N-(2-метоксиэтил)-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[3190]

[3191]

5-Амино-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (3,00 г) обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 136, с получением указанного в заголовке соединения (3,97 г).

MS (ESI) m/z; 248 [M+H]⁺

[3192]

Ссылочный пример 142:

5-амино-N-[1-(метоксиметил)циклопропил]-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[3193]

[3194]

5-Амино-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (900 мг) обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 136, с получением указанного в заголовке соединения (1,10 г).

MS (ESI) m/z; 274 [M+H]⁺

[3195]

Ссылочный пример 143:

5-амино-2-метилсульфанил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[3196]

[3197]

5-Амино-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (1,50 г) обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 136, с получением указанного в заголовке соединения (2,15 г).

MS (ESI) m/z; 274 [M+H]⁺

[3198]

Ссылочный пример 144:

5-амино-N-[(3-метилоксетан-3-ил)метил]-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[3199]

[3200]

5-Амино-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (940 мг) обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 136, с получением указанного в заголовке соединения (800 мг).

MS (ESI) m/z; 274 [M+H]⁺

[3201]

Ссылочный пример 145:

5-амино-2-метилсульфанил-N-[(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[3202]

[3203]

5-Амино-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (800 мг) обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 136, с получением указанного в заголовке соединения (1,04 г).

MS (ESI) m/z; 288 [M+H]⁺

[3204]

Ссылочный пример 146:

5-амино-N-(2-метокси-2-метилпропил)-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[3205]

[3206]

5-Амино-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (850 мг) обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 136, с получением указанного в заголовке соединения (1,20 г).

MS (ESI) m/z; 276 [M+H]⁺

[3207]

Ссылочный пример 147:

5-амино-N-(2,2-дифторэтил)-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[3208]

[3209]

5-Амино-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (1,50 г) обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 136, с получением указанного в заголовке соединения (1,87 г).

MS (ESI) m/z; 254 [M+H]⁺

[3210]

Ссылочный пример 148:

5-амино-2-метилсульфанил-N-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[3211]

[3212]

5-Амино-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (300 мг) обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 136, с получением указанного в заголовке соединения (355 мг).

MS (ESI) m/z; 272 [M+H]⁺

[3213]

Ссылочный пример 149:

5-амино-2-метилсульфанил-N-фенил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[3214]

[3215]

5-Амино-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (1,00 г) обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 136, с получением указанного в заголовке соединения (1,32 г).

MS (ESI) m/z; 266 [M+H]⁺

[3216]

Ссылочный пример 150:

5-амино-2-метилсульфанил-N-((R)-тетрагидрофуран-3-ил)-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[3217]

[3218]

5-Амино-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (730 мг) обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 136, с получением указанного в заголовке соединения (750 мг).

MS (ESI) m/z; 260 [M+H]⁺

[3219]

Ссылочный пример 151:

5-амино-2-метилсульфанил-N-(оксетан-3-ил)-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[3220]

[3221]

5-Амино-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (1,74 г) обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 136, с получением указанного в заголовке соединения (1,80 г).

MS (ESI) m/z; 246 [M+H]⁺

[3222]

Ссылочный пример 152:

5-амино-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[3223]

[3224]

5-Амино-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (800 мг) обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 136, с получением указанного в заголовке соединения (1,10 г).

MS (ESI) m/z; 287 [M+H]⁺

[3225]

Ссылочный пример 153:

5-амино-N-[3-(Nʹ,Nʹ-диметиламино)пропил]-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[3226]

[3227]

5-Амино-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (600 мг) обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 136, с получением указанного в заголовке соединения (330 мг).

MS (ESI) m/z; 275 [M+H]⁺

[3228]

Ссылочный пример 154:

5-амино-2-метилсульфанил-N-(пирролидин-1-ил)-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[3229]

[3230]

5-Амино-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (900 мг) обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 136, с получением указанного в заголовке соединения (950 мг).

MS (ESI) m/z; 259 [M+H]⁺

[3231]

Ссылочный пример 155:

5-амино-2-метилсульфанил-N-(морфолин-4-ил)-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[3232]

[3233]

5-Амино-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (800 мг) обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 136, с получением указанного в заголовке соединения (1,10 г).

MS (ESI) m/z; 275 [M+H]⁺

[3234]

Ссылочный пример 156:

5-(бензоиламино)-N-метил-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[3235]

[3236]

К раствору (700 мл) соединения (25,0 г), полученного в Ссылочном примере 136, в метиленхлориде добавляли триэтиламин (35,0 мл) и бензоилхлорид (24,2 г) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали хлороформом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. К остатку добавляли диизопропиловый эфир и твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (24,2 г).

MS (ESI) m/z; 308 [M+H]⁺

[3237]

Ссылочный пример 157:

N-метил-2-метилсульфанил-5-[(2,4,6-трифторбензоил)амино]-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[3238]

[3239]

Соединение (203 мг), полученное в Ссылочном примере 136, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 156, с получением указанного в заголовке соединения (138 мг).

MS (ESI) m/z; 362 [M+H]⁺

[3240]

Ссылочный пример 158:

5-[(2,6-дифторбензоил)амино]-N-метил-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[3241]

[3242]

Соединение (291 мг), полученное в Ссылочном примере 136, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 156, с получением указанного в заголовке соединения (418 мг).

MS (ESI) m/z; 344 [M+H]⁺

[3243]

Ссылочный пример 159:

5-[(циклопропилкарбонил)амино]-N-метил-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[3244]

[3245]

Соединение (3,50 г), полученное в Ссылочном примере 136, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 156, с получением указанного в заголовке соединения (4,64 г).

MS (ESI) m/z; 272 [M+H]⁺

[3246]

Ссылочный пример 160:

5-[(метоксиацетил)амино]-N-метил-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[3247]

[3248]

Соединение (500 мг), полученное в Ссылочном примере 136, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 156, с получением указанного в заголовке соединения (697 мг).

MS (ESI) m/z; 276 [M+H]⁺

[3249]

Ссылочный пример 161:

N-метил-2-метилсульфанил-5-{[((RS)-тетрагидрофуран-2-ил)карбонил]амино}-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[3250]

[3251]

Соединение (500 мг), полученное в Ссылочном примере 136, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 156, с получением указанного в заголовке соединения (760 мг).

MS (ESI) m/z; 302 [M+H]⁺

[3252]

Ссылочный пример 162:

N-(4-этилкарбамоил-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамид

[3253]

[3254]

Соединение (500 мг), полученное в Ссылочном примере 137, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 156, с получением указанного в заголовке соединения (715 мг).

MS (ESI) m/z; 323 [M+H]⁺

[3255]

Ссылочный пример 163:

5-[(метоксиацетил)амино]-2-метилсульфанил-N-(пропан-2-ил)-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[3256]

[3257]

Соединение (820 мг), полученное в Ссылочном примере 138, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 156, с получением указанного в заголовке соединения (881 мг).

MS (ESI) m/z; 304 [M+H]⁺

[3258]

Ссылочный пример 164:

N-циклопропил-5-[(метоксиацетил)амино]-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[3259]

[3260]

Соединение (700 мг), полученное в Ссылочном примере 139, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 156, с получением указанного в заголовке соединения (897 мг).

MS (ESI) m/z; 302 [M+H]⁺

[3261]

Ссылочный пример 165:

5-(ацетиламино)-N-(2-метоксиэтил)-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[3262]

[3263]

Соединение (500 мг), полученное в Ссылочном примере 141, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 156, с получением указанного в заголовке соединения (360 мг).

MS (ESI) m/z; 290 [M+H]⁺

[3264]

Ссылочный пример 166:

5-(ацетиламино)-N-[1-(метоксиметил)циклопропил]-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[3265]

[3266]

Соединение (600 мг), полученное в Ссылочном примере 142, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 156, с получением указанного в заголовке соединения (600 мг).

MS (ESI) m/z; 316 [M+H]⁺

[3267]

Ссылочный пример 167:

5-(ацетиламино)-2-метилсульфанил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[3268]

[3269]

Соединение (2,15 г), полученное в Ссылочном примере 143, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 156, с получением указанного в заголовке соединения (1,60 г).

MS (ESI) m/z; 316 [M+H]⁺

[3270]

Ссылочный пример 168:

5-(ацетиламино)-N-(2-метокси-2-метилпропил)-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[3271]

[3272]

Соединение (600 мг), полученное в Ссылочном примере 146, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 156, с получением указанного в заголовке соединения (570 мг).

MS (ESI) m/z; 318 [M+H]⁺

[3273]

Ссылочный пример 169:

N-метил-2-метилсульфанил-5-{[(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)карбонил]амино}-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[3274]

[3275]

К раствору (2,00 мл) тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты (585 мг) в метиленхлориде добавляли оксалилхлорид (762 мкл) и DMF (одну каплю) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в метиленхлориде (1,00 мл) и добавляли по каплям к раствору (3,00 мл) соединения (500 мг), полученного в Ссылочном примере 136, и триэтиламина (697 мкл) в метиленхлориде при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-20/80) с получением указанного в заголовке соединения (555 мг).

MS (ESI) m/z; 316 [M+H]⁺

[3276]

Ссылочный пример 170:

5-{[(1-цианоциклопентил)карбонил]амино}-N-метил-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[3277]

[3278]

Соединение (404 мг), полученное в Ссылочном примере 136, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 169, с получением указанного в заголовке соединения (561 мг).

MS (ESI) m/z; 325 [M+H]⁺

[3279]

Ссылочный пример 171:

5-{[(1-цианоциклобутил)карбонил]амино}-N-метил-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[3280]

[3281]

Соединение (203 мг), полученное в Ссылочном примере 136, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 169, с получением указанного в заголовке соединения (309 мг).

MS (ESI) m/z; 311 [M+H]⁺

[3282]

Ссылочный пример 173:

5-[(2,2-дифторпропаноил)амино]-N-метил-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[3283]

[3284]

Соединение (820 мг), полученное в Ссылочном примере 136, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 169, с получением указанного в заголовке соединения (555 мг).

MS (ESI) m/z; 296 [M+H]⁺

[3285]

Ссылочный пример 174:

5-{[(1-фторциклопропил)карбонил]амино}-N-метил-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[3286]

[3287]

Соединение (300 мг), полученное в Ссылочном примере 136, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 169, с получением указанного в заголовке соединения (490 мг).

MS (ESI) m/z; 290 [M+H]⁺

[3288]

Ссылочный пример 175:

5-{[(1-хлорциклопропил)карбонил]амино}-N-метил-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[3289]

[3290]

Соединение (73 мг), полученное в Ссылочном примере 136, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 169, с получением указанного в заголовке соединения (98 мг).

MS (ESI) m/z; 306 [M+H]⁺

[3291]

Ссылочный пример 176:

5-[(2,2-дифторбутаноил)амино]-N-метил-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[3292]

[3293]

Соединение (500 мг), полученное в Ссылочном примере 136, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 169, с получением указанного в заголовке соединения (282 мг).

MS (ESI) m/z; 310 [M+H]⁺

[3294]

Ссылочный пример 177:

5-{[дифтор(пиридин-2-ил)ацетил]амино}-N-метил-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[3295]

[3296]

Соединение (500 мг), полученное в Ссылочном примере 136, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 169, с получением указанного в заголовке соединения (827 мг).

MS (ESI) m/z; 359 [M+H]⁺

[3297]

Ссылочный пример 178:

5-[(2-метокси-2-метилпропаноил)амино]-N-метил-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[3298]

[3299]

Соединение (241 мг), полученное в Ссылочном примере 136, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 169, с получением указанного в заголовке соединения (243 мг).

MS (ESI) m/z; 304 [M+H]⁺

[3300]

Ссылочный пример 179:

N-этил-2-метилсульфанил-5-{[2-(метилсульфонил)бензоил]амино}-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[3301]

[3302]

Соединение (500 мг), полученное в Ссылочном примере 137, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 169, с получением указанного в заголовке соединения (320 мг).

MS (ESI) m/z; 400 [M+H]⁺

[3303]

Ссылочный пример 180:

N-(4-этилкарбамоил-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-5-ил)пиримидин-2-карбоксамид

[3304]

[3305]

Соединение (639 мг), полученное в Ссылочном примере 137, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 169, с получением указанного в заголовке соединения (547 мг).

MS (ESI) m/z; 324 [M+H]⁺

[3306]

Ссылочный пример 181:

5-[(2-фтор-2-метилпропаноил)амино]-N-метил-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[3307]

[3308]

Соединение (3,00 г), полученное в Ссылочном примере 136, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 169, с получением указанного в заголовке соединения (3,49 г).

MS (ESI) m/z; 292 [M+H]⁺

[3309]

Ссылочный пример 182:

5-метил-N-(4-метилкарбамоил-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-5-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамид

[3310]

[3311]

К раствору (50 мл) этилового эфира 3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-карбоновой кислоты (9,45 г) в этаноле добавляли водный раствор (20 мл) гидроксида калия (4,0 г) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли ацетонитрил и твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением калиевой соли 3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-карбоновой кислоты (9,38 г). К раствору (10 мл) полученной калиевой соли 3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-карбоновой кислоты (360 мг) в ацетонитриле добавляли оксалилхлорид (310 мкл) и DMF (одну каплю). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и добавляли по каплям к раствору (30 мл) соединения (450 мг), полученного в Ссылочном примере 136, и триэтиламина (670 мг) в метиленхлориде при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-20/80) с получением указанного в заголовке соединения (300 мг).

MS (ESI) m/z; 314 [M+H]⁺

[3312]

Ссылочный пример 183:

5-метил-N-(4-метилкарбамоил-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-5-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамид

[3313]

[3314]

Соединение (1,09 г), полученное в Ссылочном примере 136, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 182, с получением указанного в заголовке соединения (808 мг).

MS (ESI) m/z; 314 [M+H]⁺

[3315]

Ссылочный пример 184:

3-метил-N-(4-метилкарбамоил-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-5-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксамид

[3316]

[3317]

Соединение (5,60 г), полученное в Ссылочном примере 136, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 182, с получением указанного в заголовке соединения (5,83 г).

MS (ESI) m/z; 314 [M+H]⁺

[3318]

Ссылочный пример 185:

N-(4-этилкарбамоил-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-5-ил)-3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксамид

[3319]

[3320]

Соединение (1,51 г), полученное в Ссылочном примере 137, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 182, с получением указанного в заголовке соединения (582 мг).

MS (ESI) m/z; 328 [M+H]⁺

[3321]

Ссылочный пример 186:

3-метил-N-[2-метилсульфанил-4-(пропан-2-ил)карбамоил-1,3-тиазол-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксамид

[3322]

[3323]

Соединение (850 мг), полученное в Ссылочном примере 138, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 182, с получением указанного в заголовке соединения (794 мг).

MS (ESI) m/z; 342 [M+H]⁺

[3324]

Ссылочный пример 187:

N-(4-циклопропилкарбамоил-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-5-ил)-3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксамид

[3325]

[3326]

Соединение (1,20 г), полученное в Ссылочном примере 139, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 182, с получением указанного в заголовке соединения (400 мг).

MS (ESI) m/z; 340 [M+H]⁺

[3327]

Ссылочный пример 188:

N-[4-(2,2-дифторэтил)карбамоил-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-5-ил]-3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксамид

[3328]

[3329]

Соединение (1,20 г), полученное в Ссылочном примере 147, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 182, с получением указанного в заголовке соединения (1,52 г).

MS (ESI) m/z; 364 [M+H]⁺

[3330]

Ссылочный пример 189:

N-[4-(2-метоксиэтил)карбамоил-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-5-ил]-3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксамид

[3331]

[3332]

Соединение (1,30 г), полученное в Ссылочном примере 141, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 182, с получением указанного в заголовке соединения (700 мг).

MS (ESI) m/z; 358 [M+H]⁺

[3333]

Ссылочный пример 190:

3-метил-N-[2-метилсульфанил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)карбамоил-1,3-тиазол-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксамид

[3334]

[3335]

Соединение (1,20 г), полученное в Ссылочном примере 143, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 182, с получением указанного в заголовке соединения (1,05 г).

MS (ESI) m/z; 384 [M+H]⁺

[3336]

Ссылочный пример 191:

5-[(2,2-дифтор-3-метоксипропаноил)амино]-N-этил-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[3337]

[3338]

Соединение (300 мг), полученное в Ссылочном примере 137, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 182, с получением указанного в заголовке соединения (136 мг).

MS (ESI) m/z; 340 [M+H]⁺

[3339]

Ссылочный пример 192:

5-[(2,2-дифтор-3-метоксипропаноил)амино]-N-метил-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[3340]

[3341]

Соединение (1,76 г), полученное в Ссылочном примере 136, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 182, с получением указанного в заголовке соединения (165 мг).

MS (ESI) m/z; 326 [M+H]⁺

[3342]

Ссылочный пример 194:

N-[(3-метилоксетан-3-ил)метил]-2-метилсульфанил-5-[(трифторацетил)амино]-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[3343]

[3344]

К раствору (15 мл) соединения (650 мг), полученного в Ссылочном примере 144, в метиленхлориде добавляли пиридин (230 мг) и дифторуксусный ангидрид (550 мг) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Объединенный органический слой промывали водным раствором лимонной кислоты и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (750 мг).

MS (ESI) m/z; 370 [M+H]⁺

[3345]

Ссылочный пример 195:

6-метил-2-метилсульфанил-5-фенил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3346]

[3347]

К раствору (900 мл) соединения (43,6 г), полученного в Ссылочном примере 156, в метиленхлориде добавляли хлортриметилсилан (90,0 мл) и триэтиламин (297 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду (1000 мл) и смесь экстрагировали три раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. К остатку добавляли этилацетат и твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (37,7 г).

MS (ESI) m/z; 290 [M+H]⁺

[3348]

Ссылочный пример 196:

6-метил-2-метилсульфанил-5-(2,4,6-трифторфенил)[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3349]

[3350]

Соединение (117 мг), полученное в Ссылочном примере 157, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 195, с получением указанного в заголовке соединения (97 мг).

MS (ESI) m/z; 344 [M+H]⁺

[3351]

Ссылочный пример 197:

5-(2,6-дифторфенил)-6-метил-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3352]

[3353]

Соединение (181 мг), полученное в Ссылочном примере 158, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 195, с получением указанного в заголовке соединения (175 мг).

MS (ESI) m/z; 326 [M+H]⁺

[3354]

Ссылочный пример 198:

6-метил-2-метилсульфанил-5-((RS)-тетрагидрофуран-2-ил)[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3355]

[3356]

Соединение (740 мг), полученное в Ссылочном примере 161, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 195, с получением указанного в заголовке соединения (600 мг).

MS (ESI) m/z; 284 [M+H]⁺

[3357]

Ссылочный пример 199:

6-этил-2-метилсульфанил-5-(пиридин-2-ил)[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3358]

[3359]

Соединение (700 мг), полученное в Ссылочном примере 162, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 195, с получением указанного в заголовке соединения (647 мг).

MS (ESI) m/z; 305 [M+H]⁺

[3360]

Ссылочный пример 200:

5-метоксиметил-2-метилсульфанил-6-(пропан-2-ил)[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3361]

[3362]

Соединение (680 мг), полученное в Ссылочном примере 163, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 195, с получением указанного в заголовке соединения (582 мг).

MS (ESI) m/z; 286 [M+H]⁺

[3363]

Ссылочный пример 201:

6-циклопропил-5-метоксиметил-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3364]

[3365]

Соединение (897 мг), полученное в Ссылочном примере 164, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 195, с получением указанного в заголовке соединения (772 мг).

MS (ESI) m/z; 284 [M+H]⁺

[3366]

Ссылочный пример 202:

5-метил-2-метилсульфанил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3367]

[3368]

Соединение (1,60 г), полученное в Ссылочном примере 167, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 195, с получением указанного в заголовке соединения (1,16 г).

MS (ESI) m/z; 298 [M+H]⁺

[3369]

Ссылочный пример 203:

6-(2-метокси-2-метилпропил)-5-метил-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3370]

[3371]

Соединение (560 мг), полученное в Ссылочном примере 168, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 195, с получением указанного в заголовке соединения (320 мг).

MS (ESI) m/z; 300 [M+H]⁺

[3372]

Ссылочный пример 204:

5-(1,1-дифторэтил)-6-метил-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3373]

[3374]

Соединение (550 мг), полученное в Ссылочном примере 173, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 195, с получением указанного в заголовке соединения (507 мг).

MS (ESI) m/z; 278 [M+H]⁺

[3375]

Ссылочный пример 205:

5-(1-фторциклопропил)-6-метил-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3376]

[3377]

Соединение (384 мг), полученное в Ссылочном примере 174, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 195, с получением указанного в заголовке соединения (346 мг).

MS (ESI) m/z; 272 [M+H]⁺

[3378]

Ссылочный пример 206:

5-(1-хлорциклопропил)-6-метил-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3379]

[3380]

Соединение (96 мг), полученное в Ссылочном примере 175, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 195, с получением указанного в заголовке соединения (86 мг).

MS (ESI) m/z; 288, 290 [M+H]⁺

[3381]

Ссылочный пример 207:

5-(1,1-дифторпропил)-6-метил-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3382]

[3383]

Соединение (280 мг), полученное в Ссылочном примере 176, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 195, с получением указанного в заголовке соединения (240 мг).

MS (ESI) m/z; 292 [M+H]⁺

[3384]

Ссылочный пример 208:

5-[дифтор(пиридин-2-ил)метил]-6-метил-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3385]

[3386]

Соединение (825 мг), полученное в Ссылочном примере 177, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 195, с получением указанного в заголовке соединения (772 мг).

MS (ESI) m/z; 341 [M+H]⁺

[3387]

Ссылочный пример 209:

6-метил-2-метилсульфанил-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3388]

[3389]

Соединение (691 мг), полученное в Ссылочном примере 169, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 195, с получением указанного в заголовке соединения (615 мг).

MS (ESI) m/z; 298 [M+H]⁺

[3390]

Ссылочный пример 210:

5-(1,1-дифтор-2-метоксиэтил)-6-метил-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3391]

[3392]

Соединение (165 мг), полученное в Ссылочном примере 192, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 195, с получением указанного в заголовке соединения (122 мг).

MS (ESI) m/z; 308 [M+H]⁺

[3393]

Ссылочный пример 211:

6-этил-2-метилсульфанил-5-[2-(метилсульфонил)фенил][1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3394]

[3395]

Соединение (310 мг), полученное в Ссылочном примере 179, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 195, с получением указанного в заголовке соединения (261 мг).

MS (ESI) m/z; 382 [M+H]⁺

[3396]

Ссылочный пример 212:

6-этил-2-метилсульфанил-5-(пиримидин-2-ил)[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3397]

[3398]

Соединение (535 мг), полученное в Ссылочном примере 180, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 195, с получением указанного в заголовке соединения (500 мг).

MS (ESI) m/z; 306 [M+H]⁺

[3399]

Ссылочный пример 213:

6-метил-5-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3400]

[3401]

Соединение (300 мг), полученное в Ссылочном примере 182, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 195, с получением указанного в заголовке соединения (220 мг).

MS (ESI) m/z; 296 [M+H]⁺

[3402]

Ссылочный пример 214:

6-метил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3403]

[3404]

Соединение (400 мг), полученное в Ссылочном примере 183, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 195, с получением указанного в заголовке соединения (310 мг).

MS (ESI) m/z; 296 [M+H]⁺

[3405]

Ссылочный пример 215:

6-метил-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3406]

[3407]

Соединение (191 мг), полученное в Ссылочном примере 184, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 195, с получением указанного в заголовке соединения (171 мг).

MS (ESI) m/z; 296 [M+H]⁺

[3408]

Ссылочный пример 216:

6-этил-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3409]

[3410]

Соединение (1,25 г), полученное в Ссылочном примере 185, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 195, с получением указанного в заголовке соединения (830 мг).

MS (ESI) m/z; 310 [M+H]⁺

[3411]

Ссылочный пример 217:

5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-метилсульфанил-6-(пропан-2-ил)[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3412]

[3413]

Соединение (790 мг), полученное в Ссылочном примере 186, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 195, с получением указанного в заголовке соединения (279 мг).

MS (ESI) m/z; 324 [M+H]⁺

[3414]

Ссылочный пример 218:

6-циклопропил-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3415]

[3416]

Соединение (400 мг), полученное в Ссылочном примере 187, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 195, с получением указанного в заголовке соединения (290 мг).

MS (ESI) m/z; 322 [M+H]⁺

[3417]

Ссылочный пример 219:

6-(2,2-дифторэтил)-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3418]

[3419]

Соединение (1,52 г), полученное в Ссылочном примере 188, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 195, с получением указанного в заголовке соединения (1,31 г).

MS (ESI) m/z; 346 [M+H]⁺

[3420]

Ссылочный пример 220:

6-(2-метоксиэтил)-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3421]

[3422]

Соединение (700 мг), полученное в Ссылочном примере 189, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 195, с получением указанного в заголовке соединения (460 мг).

MS (ESI) m/z; 340 [M+H]⁺

[3423]

Ссылочный пример 221:

5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-метилсульфанил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3424]

[3425]

Соединение (1,05 г), полученное в Ссылочном примере 190, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 195, с получением указанного в заголовке соединения (410 мг).

MS (ESI) m/z; 366 [M+H]⁺

[3426]

Ссылочный пример 222:

5-(1,1-дифтор-2-метоксиэтил)-6-этил-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3427]

[3428]

Соединение (135 мг), полученное в Ссылочном примере 191, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 195, с получением указанного в заголовке соединения (106 мг).

MS (ESI) m/z; 322 [M+H]⁺

[3429]

Ссылочный пример 223:

5-(2-фторпропан-2-ил)-6-метил-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3430]

[3431]

Соединение (300 мг), полученное в Ссылочном примере 181, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 195, с получением указанного в заголовке соединения (238 мг).

MS (ESI) m/z; 274 [M+H]⁺

[3432]

Ссылочный пример 224:

1-(6-метил-2-метилсульфанил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-5-ил)циклопентанкарбонитрил

[3433]

[3434]

К раствору (10 мл) соединения (561 мг), полученного в Ссылочном примере 170, в дихлорэтане добавляли триметилсилил трифторметансульфонат (376 мкл) и триэтиламин (482 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, добавляли триметилсилил трифторметансульфонат (376 мкл) и триэтиламин (482 мкл) и реакционную смесь снова перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=80/20-30/70) с получением указанного в заголовке соединения (287 мг).

MS (ESI) m/z; 307 [M+H]⁺

[3435]

Ссылочный пример 225:

6-(2-метоксиэтил)-5-метил-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3436]

[3437]

Соединение (360 мг), полученное в Ссылочном примере 165, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 224, с получением указанного в заголовке соединения (360 мг).

MS (ESI) m/z; 272 [M+H]⁺

[3438]

Ссылочный пример 226:

6-[1-(метоксиметил)циклопропил]-5-метил-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3439]

[3440]

Соединение (600 мг), полученное в Ссылочном примере 166, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 224, с получением указанного в заголовке соединения (360 мг).

MS (ESI) m/z; 298 [M+H]⁺

[3441]

Ссылочный пример 227:

1-[6-метил-2-метилсульфанил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-5-ил]циклобутанкарбонитрил

[3442]

[3443]

Соединение (309 мг), полученное в Ссылочном примере 171, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 224, с получением указанного в заголовке соединения (253 мг).

MS (ESI) m/z; 293 [M+H]⁺

[3444]

Ссылочный пример 228:

5-(2-метоксипропан-2-ил)-6-метил-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3445]

[3446]

Соединение (243 мг), полученное в Ссылочном примере 178, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 224, с получением указанного в заголовке соединения (171 мг).

MS (ESI) m/z; 287 [M+H]⁺

[3447]

Ссылочный пример 229:

6-[(3-метилоксетан-3-ил)метил]-2-метилсульфанил-5-трифторметил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3448]

[3449]

К раствору (20 мл) соединения (610 мг), полученного в Ссылочном примере 194, в дихлорэтане добавляли трифторуксусный ангидрид (1,80 г) и триэтиламин (1,70 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Добавляли водный раствор лимонной кислоты и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=80/20-60/40) с получением указанного в заголовке соединения (450 мг).

MS (ESI) m/z; 352 [M+H]⁺

[3450]

Ссылочный пример 230:

5-циклопропил-6-метил-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3451]

[3452]

К раствору (20 мл) соединения (600 мг), полученного в Ссылочном примере 159, в дихлорэтане добавляли гексаметилдисилазан (4,70 мл), иод (2,79 г) и N,N-диизопропилэтиламин (2,0 мл) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 80°C в течение 17 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 2 моль/л хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой промывали водным раствором тиосульфата натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=80/20-60/40) с получением указанного в заголовке соединения (420 мг).

MS (ESI) m/z; 254 [M+H]⁺

[3453]

Ссылочный пример 231:

5-метоксиметил-6-метил-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3454]

[3455]

Соединение (338 мг), полученное в Ссылочном примере 160, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 230, с получением указанного в заголовке соединения (257 мг).

MS (ESI) m/z; 258 [M+H]⁺

[3456]

Ссылочный пример 232:

5-этил-6-метил-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3457]

[3458]

Соединение (1,50 г), полученное в Ссылочном примере 136, добавляли к триметилортопропионату (3,96 г) и смесь нагревали при 120°C в течение 4 часов. Добавляли уксусный ангидрид (3,49 мл) и реакционную смесь снова нагревали при 120°C в течение 8 часов. Добавляли уксусный ангидрид (1,00 мл) и реакционную смесь снова нагревали при 120°C в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, к полученному твердому веществу добавляли этилацетат и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (1,23 г).

MS (ESI) m/z; 242 [M+H]⁺

[3459]

Ссылочный пример 233:

5,6-диметил-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3460]

[3461]

Соединение (800 мг), полученное в Ссылочном примере 136, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 232, с получением указанного в заголовке соединения (444 мг).

MS (ESI) m/z; 228 [M+H]⁺

[3462]

Ссылочный пример 234:

5,6-диэтил-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3463]

[3464]

Соединение (2,00 г), полученное в Ссылочном примере 137, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 232, с получением указанного в заголовке соединения (1,55 г).

MS (ESI) m/z; 256 [M+H]⁺

[3465]

Ссылочный пример 235:

6-циклопропил-5-метил-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3466]

[3467]

Соединение (19,5 г), полученное в Ссылочном примере 139, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 232, с получением указанного в заголовке соединения (8,72 г).

MS (ESI) m/z; 254 [M+H]⁺

[3468]

Ссылочный пример 236:

6-циклопентил-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3469]

[3470]

Соединение (600 мг), полученное в Ссылочном примере 140, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 232, с получением указанного в заголовке соединения (360 мг).

MS (ESI) m/z; 268 [M+H]⁺

[3471]

Ссылочный пример 237:

6-метил-2-метилсульфанил-5-пропил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3472]

[3473]

Соединение (1,20 г), полученное в Ссылочном примере 136, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 232, с получением указанного в заголовке соединения (1,20 г).

MS (ESI) m/z; 256 [M+H]⁺

[3474]

Ссылочный пример 238:

6-метил-2-метилсульфанил-5-(пропан-2-ил)[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3475]

[3476]

Соединение (2,00 г), полученное в Ссылочном примере 136, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 232, с получением указанного в заголовке соединения (2,00 г).

MS (ESI) m/z; 256 [M+H]⁺

[3477]

Ссылочный пример 239:

6-этил-5-метил-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3478]

[3479]

Соединение (740 мг), полученное в Ссылочном примере 137, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 232, с получением указанного в заголовке соединения (480 мг).

MS (ESI) m/z; 242 [M+H]⁺

[3480]

Ссылочный пример 240:

5-метил-2-метилсульфанил-6-(пропан-2-ил)[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3481]

[3482]

Соединение (840 мг), полученное в Ссылочном примере 138, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 232, с получением указанного в заголовке соединения (400 мг).

MS (ESI) m/z; 256 [M+H]⁺

[3483]

Ссылочный пример 241:

6-циклопентил-5-метил-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3484]

[3485]

Соединение (1,37 г), полученное в Ссылочном примере 140, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 232, с получением указанного в заголовке соединения (325 мг).

MS (ESI) m/z; 282 [M+H]⁺

[3486]

Ссылочный пример 242:

5-метил-2-метилсульфанил-6-(2,2,2-трифторэтил)[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3487]

[3488]

Соединение (355 мг), полученное в Ссылочном примере 148, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 232, с получением указанного в заголовке соединения (190 мг).

MS (ESI) m/z; 296 [M+H]⁺

[3489]

Ссылочный пример 243:

5-метил-2-метилсульфанил-6-фенил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3490]

[3491]

Соединение (1,32 г), полученное в Ссылочном примере 149, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 232, с получением указанного в заголовке соединения (1,45 г).

MS (ESI) m/z; 290 [M+H]⁺

[3492]

Ссылочный пример 244:

6-метил-2-метилсульфанил-5-трифторметил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3493]

[3494]

К раствору (50 мл) соединения (2,50 г), полученного в Ссылочном примере 136, в метиленхлориде добавляли по каплям трифторуксусный ангидрид. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут, добавляли по каплям пиридин (4,96 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате. Раствор промывали при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=100/0-60/40) с получением указанного в заголовке соединения (3,25 г).

MS (ESI) m/z; 282 [M+H]⁺

[3495]

Ссылочный пример 245:

5-дифторметил-6-метил-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3496]

[3497]

Соединение (1,00 г), полученное в Ссылочном примере 136, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 244, с получением указанного в заголовке соединения (1,08 г).

MS (ESI) m/z; 264 [M+H]⁺

[3498]

Ссылочный пример 246:

6-этил-2-метилсульфанил-5-трифторметил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3499]

[3500]

Соединение (2,50 г), полученное в Ссылочном примере 137, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 244, с получением указанного в заголовке соединения (2,83 г).

MS (ESI) m/z; 296 [M+H]⁺

[3501]

Ссылочный пример 247:

6-(2-метоксиэтил)-2-метилсульфанил-5-трифторметил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3502]

[3503]

Соединение (500 мг), полученное в Ссылочном примере 141, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 244, с получением указанного в заголовке соединения (570 мг).

MS (ESI) m/z; 326 [M+H]⁺

[3504]

Ссылочный пример 248:

5-дифторметил-6-(2-метоксиэтил)-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3505]

[3506]

Соединение (300 мг), полученное в Ссылочном примере 141, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 244, с получением указанного в заголовке соединения (260 мг).

MS (ESI) m/z; 308 [M+H]⁺

[3507]

Ссылочный пример 249:

6-[1-(метоксиметил)циклопропил]-2-метилсульфанил-5-трифторметил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3508]

[3509]

Соединение (500 мг), полученное в Ссылочном примере 142, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 244, с получением указанного в заголовке соединения (270 мг).

MS (ESI) m/z; 352 [M+H]⁺

[3510]

Ссылочный пример 250:

2-метилсульфанил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-5-трифторметил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3511]

[3512]

Соединение (600 мг), полученное в Ссылочном примере 143, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 244, с получением указанного в заголовке соединения (497 мг).

MS (ESI) m/z; 352 [M+H]⁺

[3513]

Ссылочный пример 251:

5-дифторметил-2-метилсульфанил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3514]

[3515]

Соединение (300 мг), полученное в Ссылочном примере 143, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 244, с получением указанного в заголовке соединения (104 мг).

MS (ESI) m/z; 334 [M+H]⁺

[3516]

Ссылочный пример 252:

2-метилсульфанил-6-((R)-тетрагидрофуран-3-ил)-5-трифторметил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3517]

[3518]

Соединение (750 мг), полученное в Ссылочном примере 150, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 244, с получением указанного в заголовке соединения (840 мг).

MS (ESI) m/z; 338 [M+H]⁺

[3519]

Ссылочный пример 253:

2-метилсульфанил-6-(оксетан-3-ил)-5-трифторметил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3520]

[3521]

Соединение (400 мг), полученное в Ссылочном примере 151, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 244, с получением указанного в заголовке соединения (190 мг).

MS (ESI) m/z; 324 [M+H]⁺

[3522]

Ссылочный пример 254:

6-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-метилсульфанил-5-трифторметил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3523]

[3524]

Соединение (500 мг), полученное в Ссылочном примере 152, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 244, с получением указанного в заголовке соединения (600 мг).

MS (ESI) m/z; 365 [M+H]⁺

[3525]

Ссылочный пример 255:

2-метилсульфанил-6-(пирролидин-1-ил)-5-трифторметил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3526]

[3527]

Соединение (850 мг), полученное в Ссылочном примере 154, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 244, с получением указанного в заголовке соединения (360 мг).

MS (ESI) m/z; 337 [M+H]⁺

[3528]

Ссылочный пример 256:

2-метилсульфанил-6-(морфолин-4-ил)-5-трифторметил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3529]

[3530]

Соединение (1,10 г), полученное в Ссылочном примере 155, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 244, с получением указанного в заголовке соединения (560 мг).

MS (ESI) m/z; 353 [M+H]⁺

[3531]

Ссылочный пример 257:

6-циклопропил-2-метилсульфанил-5-трифторметил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3532]

[3533]

Соединение (500 мг), полученное в Ссылочном примере 139, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 244, с получением указанного в заголовке соединения (370 мг).

MS (ESI) m/z; 308 [M+H]⁺

[3534]

Ссылочный пример 258:

2-метилсульфанил-6-[(оксетан-3-ил)метил]-5-трифторметил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3535]

[3536]

К раствору (20 мл) 3-нитрометилен-оксетана (1,14 г) в DMF добавляли 20% гидроксид палладия на углероде (50% гидрат, 500 мг) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 8 часов. Добавляли 20% гидроксид палладия на углероде (50% гидрат, 1,00 г) и реакционную смесь снова перемешивали при комнатной температуре в течение 9 часов. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю и промывали при помощи DMF (40 мл). К фильтрату добавляли 5-амино-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (1,89 г), N,N-диизопропилэтиламин (2,60 мл), EDC гидрохлорид (2,85 г) и HOBt моногидрат (2,28 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и хлороформ, смесь фильтровали через диатомовую землю и фильтрат экстрагировали хлороформом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-0/100) с получением неочищенного продукта (461 мг). Этот продукт растворяли в метиленхлориде (16 мл), добавляли триэтиламин (2,48 мл) и трифторуксусный ангидрид (1,98 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 15% водный раствор лимонной кислоты и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=90/10-50/50) с получением указанного в заголовке соединения (147 мг).

MS (ESI) m/z; 338 [M+H]⁺

[3537]

Ссылочный пример 259:

6-[3-(N,N-диметиламино)пропил]-2-метилсульфанил-5-трифторметил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3538]

[3539]

К раствору (8,0 мл) соединения (330 мг), полученного в Ссылочном примере 153, в метиленхлориде добавляли трифторуксусный ангидрид (300 мг) и пиридин (115 мг) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли трифторуксусный ангидрид (1,26 г) и триэтиламин (1,22 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=80/20-50/50) с получением указанного в заголовке соединения (420 мг).

MS (ESI) m/z; 353 [M+H]⁺

[3540]

Ссылочный пример 260:

6-метил-2-метилсульфанил-5-((RS)-тетрагидрофуран-3-ил)[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3541]

[3542]

К раствору (2,0 мл) (RS)-тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты (400 мг) в метиленхлориде добавляли оксалилхлорид (700 мг) и DMF (одну каплю) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и концентрировали. Остаток растворяли в метиленхлориде и добавляли по каплям к раствору (3,0 мл) соединения (840 мг), полученного в Ссылочном примере 136, и триэтиламина (510 мг) в метиленхлориде при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа. К реакционной смеси добавляли воду и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. К раствору (20 мл) полученного неочищенного продукта в дихлорэтане добавляли триэтиламин (5,4 г) и хлортриметилсилан (1,9 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5,5 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (470 мг).

MS (ESI) m/z; 284 [M+H]⁺

[3543]

Ссылочный пример 261:

6-этил-5-(3-фторпиридин-4-ил)-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3544]

[3545]

Соединение (500 мг), полученное в Ссылочном примере 137, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 260, с получением указанного в заголовке соединения (354 мг).

MS (ESI) m/z; 323 [M+H]⁺

[3546]

Ссылочный пример 262:

6-этил-5-(4-фторпиридин-2-ил)-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3547]

[3548]

Ссылочный пример 263:

5-(4-хлорпиридин-2-ил)-6-этил-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3549]

[3550]

К раствору (26 мл) 4-фторпиридин-2-карбоновой кислоты (650 мг) в метиленхлориде добавляли оксалилхлорид (779 мкл) и DMF (одну каплю) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали. Остаток растворяли в метиленхлориде и добавляли по каплям к раствору (12 мл) соединения (500 мг), полученного в Ссылочном примере 137, и триэтиламина (641 мкл) в метиленхлориде при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 часа. К реакционной смеси добавляли воду и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали 4 раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=80/20-50/50). К раствору (20 мл) полученного продукта в дихлорэтане добавляли триэтиламин (8,99 мл) и хлортриметилсилан (2,72 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-0/100) и подвергали очисте методом ТСХ с использованием силикагеля с получением высокополярного соединения (Ссылочный пример 262; 393 мг) и менее полярного соединения (Ссылочный пример 263; 142 мг).

Ссылочный пример 262 (ESI) m/z; 323 [M+H]⁺

Ссылочный пример 263 (ESI) m/z; 339, 341 [M+H]⁺

[3551]

Ссылочный пример 264:

6-метил-2-метилсульфанил-5-(пиридин-2-ил)[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3552]

[3553]

К раствору (20 мл) соединения (1,00 г), полученного в Ссылочном примере 136, в DMF добавляли EDC гидрохлорид (1,28 г), HOBt моногидрат (0,98 г), N,N-диизопропилэтиламин (0,86 мл) и пиридин-2-карбоновую кислоту (0,79 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали три раза этилацетатом и органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. К остатку добавляли гексан и твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением твердого вещества (1,67 г). К раствору (13 мл) полученного твердого вещества (0,42 г) в дихлорэтане добавляли триэтиламин (2,85 мл) и хлортриметилсилан (0,86 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. К остатку добавляли диэтиловый эфир и твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (265 мг).

m/z; 291 [M+H]⁺

[3554]

Ссылочный пример 265:

5-дифторметил-6-этил-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3555]

[3556]

К раствору (300 мл) соединения (12,9 г), полученного в Ссылочном примере 137, в метиленхлориде добавляли по каплям при охлаждении льдом дифторуксусный ангидрид (46,7 г) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Добавляли пиридин (24,1 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в этилацетате и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный неочищенный продукт растворяли в метиленхлориде (250 мл), добавляли триэтиламин (20,9 мл) и хлортриметилсилан (6,32 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали три раза хлороформом и экстрагированный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-40/60) с получением указанного в заголовке соединения (12,3 г).

MS (ESI) m/z; 278 [M+H]⁺

[3557]

Ссылочный пример 266:

5-дифторметил-2-метилсульфанил-6-[(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил][1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3558]

[3559]

Соединение (1,37 г), полученное в Ссылочном примере 145, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 265, с получением указанного в заголовке соединения (1,05 г).

MS (ESI) m/z; 348 [M+H]⁺

[3560]

Ссылочный пример 267:

5-(3-фторпиридин-2-ил)-6-метил-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3561]

[3562]

К раствору (10 мл) соединения (484 мг), полученного в Ссылочном примере 136, в DMF добавляли HATU (2,72 г), N,N-диизопропилэтиламин (2,34 мл) и 3-фторпиридин-2-карбоновую кислоту (840 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли HATU (2,72 г), N,N-диизопропилэтиламин (2,34 мл) и 3-фторпиридин-2-карбоновую кислоту (840 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали три раза этилацетатом и органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. К раствору (20 мл) полученного неочищенного продукта в дихлорэтане добавляли триэтиламин (6,66 мл) и хлортриметилсилан (3,02 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли триэтиламин (6,66 мл) и хлортриметилсилан (3,02 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (543 мг).

MS (ESI) m/z; 309 [M+H]⁺

[3563]

Ссылочный пример 268:

6-метил-2-метилсульфинил-5-фенил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3564]

[3565]

К раствору (800 мл) соединения (37,7 г), полученного в Ссылочном примере 195, в метиленхлориде добавляли mCPBA (69-75%, 33,0 г) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли водный раствор тиосульфата натрия и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали три раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (39,4 г).

MS (ESI) m/z; 306 [M+H]⁺

[3566]

Ссылочный пример 269:

6-метил-2-метилсульфинил-5-(2,4,6-трифторфенил)[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3567]

[3568]

Соединение (240 мг), полученное в Ссылочном примере 196, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (252 мг).

MS (ESI) m/z; 360 [M+H]⁺

[3569]

Ссылочный пример 270:

5-(2,6-дифторфенил)-6-метил-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3570]

[3571]

Соединение (321 мг), полученное в Ссылочном примере 197, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (329 мг).

MS (ESI) m/z; 342 [M+H]⁺

[3572]

Ссылочный пример 271:

6-метил-2-((RS)-метилсульфинил)-5-((RS)-тетрагидрофуран-2-ил)[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3573]

[3574]

Соединение (600 мг), полученное в Ссылочном примере 198, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (550 мг).

MS (ESI) m/z; 300 [M+H]⁺

[3575]

Ссылочный пример 272:

5-метоксиметил-2-метилсульфинил-6-(пропан-2-ил)[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3576]

[3577]

Соединение (370 мг), полученное в Ссылочном примере 200, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (376 мг).

MS (ESI) m/z; 302 [M+H]⁺

[3578]

Ссылочный пример 273:

6-циклопропил-5-метоксиметил-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3579]

[3580]

Соединение (772 мг), полученное в Ссылочном примере 201, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (773 мг).

MS (ESI) m/z; 300 [M+H]⁺

[3581]

Ссылочный пример 274:

5-метил-2-метилсульфинил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3582]

[3583]

Соединение (400 мг), полученное в Ссылочном примере 202, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (350 мг).

MS (ESI) m/z; 314 [M+H]⁺

[3584]

Ссылочный пример 275:

6-(2-метокси-2-метилпропил)-5-метил-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3585]

[3586]

Соединение (320 мг), полученное в Ссылочном примере 203, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (340 мг).

MS (ESI) m/z; 316 [M+H]⁺

[3587]

Ссылочный пример 276:

5-(1,1-дифторэтил)-6-метил-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3588]

[3589]

Соединение (490 мг), полученное в Ссылочном примере 204, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (522 мг).

MS (ESI) m/z; 294 [M+H]⁺

[3590]

Ссылочный пример 277:

5-(1-фторциклопропил)-6-метил-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3591]

[3592]

Соединение (350 мг), полученное в Ссылочном примере 205, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (466 мг).

MS (ESI) m/z; 288 [M+H]⁺

[3593]

Ссылочный пример 278:

5-(1-хлорциклопропил)-6-метил-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3594]

[3595]

Соединение (86 мг), полученное в Ссылочном примере 175, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (92 мг).

MS (ESI) m/z; 304, 306 [M+H]⁺

[3596]

Ссылочный пример 279:

5-(1,1-дифторпропил)-6-метил-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3597]

[3598]

Соединение (240 мг), полученное в Ссылочном примере 207, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (254 мг).

MS (ESI) m/z; 308 [M+H]⁺

[3599]

Ссылочный пример 280:

5-[дифтор(пиридин-2-ил)метил]-6-метил-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3600]

[3601]

Соединение (770 мг), полученное в Ссылочном примере 208, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (857 мг).

MS (ESI) m/z; 357 [M+H]⁺

[3602]

Ссылочный пример 281:

6-метил-2-метилсульфинил-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3603]

[3604]

Соединение (615 мг), полученное в Ссылочном примере 209, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (651 мг).

MS (ESI) m/z; 314 [M+H]⁺

[3605]

Ссылочный пример 282:

5-(1,1-дифтор-2-метоксиэтил)-6-метил-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3606]

[3607]

Соединение (1,04 г), полученное в Ссылочном примере 210, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (1,08 г).

MS (ESI) m/z; 324 [M+H]⁺

[3608]

Ссылочный пример 283:

6-этил-2-метилсульфинил-5-[2-(метилсульфонил)фенил][1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3609]

[3610]

Соединение (260 мг), полученное в Ссылочном примере 211, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (303 мг).

MS (ESI) m/z; 398 [M+H]⁺

[3611]

Ссылочный пример 284:

6-этил-2-метилсульфинил-5-(пиримидин-2-ил)[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3612]

[3613]

Соединение (500 мг), полученное в Ссылочном примере 212, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (550 мг).

MS (ESI) m/z; 322 [M+H]⁺

[3614]

Ссылочный пример 285:

6-метил-5-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3615]

[3616]

Соединение (220 мг), полученное в Ссылочном примере 213, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (217 мг).

MS (ESI) m/z; 312 [M+H]⁺

[3617]

Ссылочный пример 286:

6-метил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3618]

[3619]

Соединение (310 мг), полученное в Ссылочном примере 214, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (283 мг).

MS (ESI) m/z; 312 [M+H]⁺

[3620]

Ссылочный пример 287:

6-метил-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3621]

[3622]

Соединение (171 мг), полученное в Ссылочном примере 215, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (166 мг).

MS (ESI) m/z; 312 [M+H]⁺

[3623]

Ссылочный пример 288:

6-этил-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3624]

[3625]

Соединение (830 мг), полученное в Ссылочном примере 216, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (830 мг).

MS (ESI) m/z; 326 [M+H]⁺

[3626]

Ссылочный пример 289:

5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-метилсульфинил-6-(пропан-2-ил)[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3627]

[3628]

Соединение (170 мг), полученное в Ссылочном примере 217, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (213 мг).

MS (ESI) m/z; 340 [M+H]⁺

[3629]

Ссылочный пример 290:

6-(циклопропил)-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3630]

[3631]

Соединение (290 мг), полученное в Ссылочном примере 218, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (240 мг).

MS (ESI) m/z; 338 [M+H]⁺

[3632]

Ссылочный пример 291:

6-(2,2-дифторэтил)-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3633]

[3634]

Соединение (1,30 г), полученное в Ссылочном примере 219, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (1,25 г).

MS (ESI) m/z; 362 [M+H]⁺

[3635]

Ссылочный пример 292:

6-(2-метоксиэтил)-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3636]

[3637]

Соединение (460 мг), полученное в Ссылочном примере 220, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (420 мг).

MS (ESI) m/z; 356 [M+H]⁺

[3638]

Ссылочный пример 293:

5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-метилсульфинил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3639]

[3640]

Соединение (410 мг), полученное в Ссылочном примере 221, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (320 мг).

MS (ESI) m/z; 382 [M+H]⁺

[3641]

Ссылочный пример 294:

5-(1,1-дифтор-2-метоксиэтил)-6-этил-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3642]

[3643]

Соединение (135 мг), полученное в Ссылочном примере 222, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (135 мг).

MS (ESI) m/z; 338 [M+H]⁺

[3644]

Ссылочный пример 295:

6-(2-метоксиэтил)-5-метил-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3645]

[3646]

Соединение (350 мг), полученное в Ссылочном примере 225, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (300 мг).

MS (ESI) m/z; 288 [M+H]⁺

[3647]

Ссылочный пример 296:

6-[1-(метоксиметил)циклопропил]-5-метил-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3648]

[3649]

Соединение (340 мг), полученное в Ссылочном примере 226, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (340 мг).

MS (ESI) m/z; 314 [M+H]⁺

[3650]

Ссылочный пример 297:

1-[6-метил-2-метилсульфинил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-5-ил]циклопентанкарбонитрил

[3651]

[3652]

Соединение (287 мг), полученное в Ссылочном примере 224, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (315 мг).

MS (ESI) m/z; 323 [M+H]⁺

[3653]

Ссылочный пример 298:

1-[6-метил-2-метилсульфинил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-5-ил]циклобутанкарбонитрил

[3654]

[3655]

Соединение (253 мг), полученное в Ссылочном примере 227, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (282 мг).

MS (ESI) m/z; 309 [M+H]⁺

[3656]

Ссылочный пример 299:

5-(2-метоксипропан-2-ил)-6-метил-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3657]

[3658]

Соединение (171 мг), полученное в Ссылочном примере 228, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (130 мг).

MS (ESI) m/z; 302 [M+H]⁺

[3659]

Ссылочный пример 300:

6-[(3-метилоксетан-3-ил)метил]-2-метилсульфинил-5-трифторметил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3660]

[3661]

Соединение (430 мг), полученное в Ссылочном примере 229, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (280 мг).

MS (ESI) m/z; 368 [M+H]⁺

[3662]

Ссылочный пример 301:

5-циклопропил-6-метил-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3663]

[3664]

Соединение (3,58 г), полученное в Ссылочном примере 230, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (3,19 г).

MS (ESI) m/z; 270 [M+H]⁺

[3665]

Ссылочный пример 302:

5-метоксиметил-6-метил-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3666]

[3667]

Соединение (250 мг), полученное в Ссылочном примере 231, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (249 мг).

MS (ESI) m/z; 274 [M+H]⁺

[3668]

Ссылочный пример 303:

5-(2-фторпропан-2-ил)-6-метил-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3669]

[3670]

Соединение (220 мг), полученное в Ссылочном примере 223, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (167 мг).

MS (ESI) m/z; 290 [M+H]⁺

[3671]

Ссылочный пример 304:

5-этил-6-метил-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3672]

[3673]

Соединение (600 мг), полученное в Ссылочном примере 232, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (594 мг).

MS (ESI) m/z; 258 [M+H]⁺

[3674]

Ссылочный пример 305:

5,6-диметил-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3675]

[3676]

Соединение (834 мг), полученное в Ссылочном примере 233, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (728 мг).

MS (ESI) m/z; 244 [M+H]⁺

[3677]

Ссылочный пример 306:

5,6-диэтил-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3678]

[3679]

Соединение (773 мг), полученное в Ссылочном примере 234, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (733 мг).

MS (ESI) m/z; 272 [M+H]⁺

[3680]

Ссылочный пример 307:

6-циклопропил-5-метил-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3681]

[3682]

Соединение (12,0 г), полученное в Ссылочном примере 235, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (11,0 г).

MS (ESI) m/z; 270 [M+H]⁺

[3683]

Ссылочный пример 308:

6-циклопентил-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3684]

[3685]

Соединение (360 мг), полученное в Ссылочном примере 236, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (400 мг).

MS (ESI) m/z; 284 [M+H]⁺

[3686]

Ссылочный пример 309:

6-метил-2-метилсульфинил-5-трифторметил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3687]

[3688]

Соединение (3,25 г), полученное в Ссылочном примере 244, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (2,30 г).

MS (ESI) m/z; 298 [M+H]⁺

[3689]

Ссылочный пример 310:

5-дифторметил-6-метил-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3690]

[3691]

Соединение (1,08 г), полученного в Ссылочном примере 245, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (1,15 г).

MS (ESI) m/z; 280 [M+H]⁺

[3692]

Ссылочный пример 311:

6-этил-2-метилсульфинил-5-трифторметил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3693]

[3694]

Соединение (1,43 г), полученное в Ссылочном примере 246, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (1,45 г).

MS (ESI) m/z; 312 [M+H]⁺

[3695]

Ссылочный пример 312:

6-(2-метоксиэтил)-2-метилсульфинил-5-трифторметил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3696]

[3697]

Соединение (560 мг), полученное в Ссылочном примере 247, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (530 мг).

MS (ESI) m/z; 342 [M+H]⁺

[3698]

Ссылочный пример 313:

5-дифторметил-6-(2-метоксиэтил)-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3699]

[3700]

Соединение (250 мг), полученное в Ссылочном примере 248, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (276 мг).

MS (ESI) m/z; 324 [M+H]⁺

[3701]

Ссылочный пример 314:

6-[1-(метоксиметил)циклопропил]-2-метилсульфинил-5-трифторметил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3702]

[3703]

Соединение (270 мг), полученное в Ссылочном примере 249, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (220 мг).

MS (ESI) m/z; 368 [M+H]⁺

[3704]

Ссылочный пример 315:

2-метилсульфинил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-5-трифторметил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3705]

[3706]

Соединение (894 мг), полученное в Ссылочном примере 250, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (935 мг).

MS (ESI) m/z; 368 [M+H]⁺

[3707]

Ссылочный пример 316:

5-дифторметил-2-метилсульфинил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3708]

[3709]

Соединение (170 мг), полученное в Ссылочном примере 251, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (182 мг).

MS (ESI) m/z; 350 [M+H]⁺

[3710]

Ссылочный пример 317:

2-((RS)-метилсульфинил)-6-((R)-тетрагидрофуран-3-ил)-5-трифторметил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3711]

[3712]

Соединение (840 мг), полученное в Ссылочном примере 252, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (780 мг).

MS (ESI) m/z; 354 [M+H]⁺

[3713]

Ссылочный пример 318:

2-метилсульфинил-6-(оксетан-3-ил)-5-трифторметил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3714]

[3715]

Соединение (390 мг), полученное в Ссылочном примере 253, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (260 мг).

MS (ESI) m/z; 340 [M+H]⁺

[3716]

Ссылочный пример 319:

2-метилсульфинил-6-(пирролидин-1-ил)-5-трифторметил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3717]

[3718]

Соединение (330 мг), полученное в Ссылочном примере 255, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (280 мг).

MS (ESI) m/z; 353 [M+H]⁺

[3719]

Ссылочный пример 320:

2-метилсульфинил-6-(морфолин-4-ил)-5-трифторметил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3720]

[3721]

Соединение (560 мг), полученное в Ссылочном примере 256, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (580 мг).

MS (ESI) m/z; 369 [M+H]⁺

[3722]

Ссылочный пример 321:

2-метилсульфинил-6-[(оксетан-3-ил)метил]-5-трифторметил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3723]

[3724]

Соединение (160 мг), полученное в Ссылочном примере 258, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (179 мг).

MS (ESI) m/z; 354 [M+H]⁺

[3725]

Ссылочный пример 322:

6-метил-2-((RS)-метилсульфинил)-5-((RS)-тетрагидрофуран-3-ил)[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3726]

[3727]

Соединение (450 мг), полученное в Ссылочном примере 260, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (440 мг).

MS (ESI) m/z; 300 [M+H]⁺

[3728]

Ссылочный пример 323:

6-этил-5-(3-фторпиридин-4-ил)-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3729]

[3730]

Соединение (340 мг), полученное в Ссылочном примере 261, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (418 мг).

MS (ESI) m/z; 339 [M+H]⁺

[3731]

Ссылочный пример 324:

6-этил-5-(4-фторпиридин-2-ил)-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3732]

[3733]

Соединение (380 мг), полученное в Ссылочном примере 262, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (400 мг).

MS (ESI) m/z; 339 [M+H]⁺

[3734]

Ссылочный пример 325:

5-(4-хлорпиридин-2-ил)-6-этил-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3735]

[3736]

Соединение (130 мг), полученное в Ссылочном примере 263, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (140 мг).

MS (ESI) m/z; 355, 357 [M+H]⁺

[3737]

Ссылочный пример 326:

6-метил-2-метилсульфинил-5-(пиридин-2-ил)[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3738]

[3739]

Соединение (260 мг), полученное в Ссылочном примере 264, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (170 мг).

MS (ESI) m/z; 307 [M+H]⁺

[3740]

Ссылочный пример 327:

5-дифторметил-6-этил-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3741]

[3742]

Соединение (960 мг), полученное в Ссылочном примере 265, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (878 мг).

MS (ESI) m/z; 294 [M+H]⁺

[3743]

Ссылочный пример 328:

5-дифторметил-2-метилсульфинил-6-[(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил][1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3744]

[3745]

Соединение (1,00 г), полученное в Ссылочном примере 266, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (1,05 г).

MS (ESI) m/z; 364 [M+H]⁺

[3746]

Ссылочный пример 329:

5-(3-фторпиридин-2-ил)-6-метил-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3747]

[3748]

Соединение (200 мг), полученное в Ссылочном примере 267, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (214 мг).

MS (ESI) m/z; 325 [M+H]⁺

[3749]

Ссылочный пример 330:

6-этил-2-метилсульфинил-5-(пиридин-2-ил)[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3750]

[3751]

К раствору (12 мл) соединения (630 мг), полученного в Ссылочном примере 199, в метиленхлориде добавляли трифторуксусную кислоту (337 мкл) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 10 минут. При охлаждении льдом добавляли mCPBA (69-75%, 551 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После подтверждения завершения реакции к реакционной смеси добавляли водный раствор тиосульфата натрия и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали три раза метиленхлоридом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (674 мг).

MS (ESI) m/z; 321 [M+H]⁺

[3752]

Ссылочный пример 331:

6-[3-(N,N-диметиламино)пропил]-2-метилсульфинил-5-трифторметил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3753]

[3754]

Соединение (420 мг), полученное в Ссылочном примере 259, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 330, с получением указанного в заголовке соединения (190 мг).

MS (ESI) m/z; 369 [M+H]⁺

[3755]

Ссылочный пример 332:

6-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-метилсульфинил-5-трифторметил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3756]

[3757]

К раствору (5,0 мл) соединения (500 мг), полученного в Ссылочном примере 254, в метаноле добавляли хлористый водород (2 моль/л раствор в этаноле) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. К раствору (5,0 мл) остатка в метаноле добавляли водный раствор (15 мл) озона (2,55 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и перемешивали с нагреванием при 50°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и к реакционной смеси добавляли водный раствор карбоната калия и смесь экстрагировали 4 раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (220 мг).

MS (ESI) m/z; 381 [M+H]⁺

[3758]

Ссылочный пример 333:

6-метил-2-метилсульфонил-5-пропил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3759]

[3760]

К раствору (8,0 мл) соединения (400 мг), полученного в Ссылочном примере 237, в метиленхлориде добавляли mCPBA (69-75%, 1,04 г) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. К реакционной смеси добавляли водный раствор тиосульфата натрия и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (495 мг).

MS (ESI) m/z; 288 [M+H]⁺

[3761]

Ссылочный пример 334:

6-метил-2-метилсульфонил-5-(пропан-2-ил)[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3762]

[3763]

Соединение (2,00 г), полученное в Ссылочном примере 238, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 333, с получением указанного в заголовке соединения (1,96 г).

MS (ESI) m/z; 288 [M+H]⁺

[3764]

Ссылочный пример 335:

6-этил-5-метил-2-метилсульфонил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3765]

[3766]

Соединение (480 мг), полученное в Ссылочном примере 239, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 333, с получением указанного в заголовке соединения (520 мг).

MS (ESI) m/z; 274 [M+H]⁺

[3767]

Ссылочный пример 336:

5-метил-2-метилсульфонил-6-(пропан-2-ил)[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3768]

[3769]

Соединение (380 мг), полученное в Ссылочном примере 240, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 333, с получением указанного в заголовке соединения (395 мг).

MS (ESI) m/z; 288 [M+H]⁺

[3770]

Ссылочный пример 337:

6-циклопентил-5-метил-2-метилсульфонил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3771]

[3772]

Соединение (325 мг), полученное в Ссылочном примере 241, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 333, с получением указанного в заголовке соединения (285 мг).

MS (ESI) m/z; 314 [M+H]⁺

[3773]

Ссылочный пример 338:

5-метил-2-метилсульфонил-6-(2,2,2-трифторэтил)[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3774]

[3775]

Соединение (190 мг), полученное в Ссылочном примере 242, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 333, с получением указанного в заголовке соединения (210 мг).

MS (ESI) m/z; 328 [M+H]⁺

[3776]

Ссылочный пример 339:

5-метил-2-метилсульфонил-6-фенил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3777]

[3778]

Соединение (190 мг), полученное в Ссылочном примере 243, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 333, с получением указанного в заголовке соединения (215 мг).

MS (ESI) m/z; 322 [M+H]⁺

[3779]

Ссылочный пример 340:

6-циклопропил-2-метилсульфонил-5-трифторметил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3780]

[3781]

Соединение (370 мг), полученное в Ссылочном примере 257, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 333, с получением указанного в заголовке соединения (320 мг).

MS (ESI) m/z; 340 [M+H]⁺

[3782]

Ссылочный пример 341:

(R)-N-бензилпирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид

[3783]

[3784]

К раствору (40 мл) N-(трет-бутоксикарбонил)-D-пролина (4,0 г) в DMF добавляли бензиламин (2,0 г), EDC гидрохлорид (5,4 г), HOBt моногидрат (4,3 г) и диизопропилэтиламин (3,6 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После подтверждения завершения реакции к реакционной смеси добавляли воду (200 мл) и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой промывали один раз водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=80/20-50/50). Полученный продукт растворяли в метаноле (100 мл), добавляли хлористый водород (4,0 моль/л раствор в 1,4-диоксане, 50 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После подтверждения завершения реакции растворитель выпаривали и к остатку добавляли этилацетат и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (3,8 г).

MS (ESI) m/z; 205 [M+H]⁺

[3785]

Ссылочный пример 342:

5-[(2-хлорацетил)амино]-N-метил-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[3786]

[3787]

Соединение (3,00 г), полученное в Ссылочном примере 136, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 156, с получением указанного в заголовке соединения (2,95 г).

MS (ESI) m/z; 280, 282 [M+H]⁺

[3788]

Ссылочный пример 343:

5-[(2-хлорацетил)амино]-N-этил-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[3789]

[3790]

Соединение (4,00 г), полученное в Ссылочном примере 137, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 156, с получением указанного в заголовке соединения (5,62 г).

MS (ESI) m/z; 294, 296 [M+H]⁺

[3791]

Ссылочный пример 344:

5-[(2-хлорацетил)амино]-2-метилсульфанил-N-(пропан-2-ил)-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[3792]

[3793]

Соединение (4,00 г), полученное в Ссылочном примере 138, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 156, с получением указанного в заголовке соединения (3,54 г).

MS (ESI) m/z; 308, 310 [M+H]⁺

[3794]

Ссылочный пример 345:

5-хлорметил-6-метил-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3795]

[3796]

Соединение (1,69 г), полученное в Ссылочном примере 342, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 195, с получением указанного в заголовке соединения (1,00 г).

MS (ESI) m/z; 262, 264 [M+H]⁺

[3797]

Ссылочный пример 346:

5-хлорметил-6-этил-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3798]

[3799]

Соединение (5,62 г), полученное в Ссылочном примере 343, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 195, с получением указанного в заголовке соединения (4,07 г).

MS (ESI) m/z; 276, 278 [M+H]⁺

[3800]

Ссылочный пример 347:

5-хлорметил-2-метилсульфанил-6-(пропан-2-ил)[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3801]

[3802]

Соединение (4,00 г), полученное в Ссылочном примере 344, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 195, с получением указанного в заголовке соединения (250 мг).

MS (ESI) m/z; 290, 292 [M+H]⁺

[3803]

Ссылочный пример 348:

5-хлорметил-6-метил-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3804]

[3805]

Соединение (121 мг), полученное в Ссылочном примере 345, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (94 мг).

MS (ESI) m/z; 278, 280 [M+H]⁺

[3806]

Ссылочный пример 349:

5-хлорметил-6-этил-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3807]

[3808]

Соединение (4,07 г), полученное в Ссылочном примере 346, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (4,26 г).

MS (ESI) m/z; 292, 294 [M+H]⁺

[3809]

Ссылочный пример 350:

5-хлорметил-2-метилсульфинил-6-(пропан-2-ил)[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3810]

[3811]

Соединение (250 мг), полученное в Ссылочном примере 347, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (252 мг).

MS (ESI) m/z; 306, 308 [M+H]⁺

[3812]

Ссылочный пример 351:

6-метил-2-метилсульфинил-5-[(морфолин-4-ил)метил][1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3813]

[3814]

К раствору (30 мл) соединения (600 мг), полученного в Ссылочном примере 348, в ацетонитриле добавляли карбонат калия (600 мг), иодид калия (430 мг) и морфолин (290 мкл) и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=100/0-95/5) с получением указанного в заголовке соединения (690 мг).

MS (ESI) m/z; 329 [M+H]⁺

[3815]

Ссылочный пример 352:

5-[(N,N-диметиламино)метил]-6-метил-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3816]

[3817]

Соединение (300 мг), полученное в Ссылочном примере 348, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 351, с получением указанного в заголовке соединения (360 мг).

MS (ESI) m/z; 287 [M+H]⁺

[3818]

Ссылочный пример 353:

5-[(N-этил-N-метил-амино)метил]-6-метил-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3819]

[3820]

Соединение (200 мг), полученное в Ссылочном примере 348, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 351, с получением указанного в заголовке соединения (206 мг).

MS (ESI) m/z; 301 [M+H]⁺

[3821]

Ссылочный пример 354:

5-[(азетидин-1-ил)метил]-6-метил-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3822]

[3823]

Соединение (200 мг), полученное в Ссылочном примере 348, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 351, с получением указанного в заголовке соединения (227 мг).

MS (ESI) m/z; 299 [M+H]⁺

[3824]

Ссылочный пример 355:

5-[(3-метоксиазетидин-1-ил)метил]-6-метил-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3825]

[3826]

Соединение (200 мг), полученное в Ссылочном примере 348, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 351, с получением указанного в заголовке соединения (155 мг).

MS (ESI) m/z; 329 [M+H]⁺

[3827]

Ссылочный пример 356:

6-метил-2-метилсульфинил-5-[(пирролидин-1-ил)метил][1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3828]

[3829]

Соединение (300 мг), полученное в Ссылочном примере 348, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 351, с получением указанного в заголовке соединения (363 мг).

MS (ESI) m/z; 313 [M+H]⁺

[3830]

Ссылочный пример 357:

6-метил-2-метилсульфинил-5-[(пиперидин-1-ил)метил][1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3831]

[3832]

Соединение (300 мг), полученное в Ссылочном примере 348, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 351, с получением указанного в заголовке соединения (366 мг).

MS (ESI) m/z; 327 [M+H]⁺

[3833]

Ссылочный пример 358:

5-[(1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)метил]-6-метил-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3834]

[3835]

Соединение (200 мг), полученное в Ссылочном примере 348, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 351, с получением указанного в заголовке соединения (296 мг).

MS (ESI) m/z; 361 [M+H]⁺

[3836]

Ссылочный пример 359:

5-[(N,N-диметиламино)метил]-6-этил-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3837]

[3838]

Соединение (200 мг), полученное в Ссылочном примере 349, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 351, с получением указанного в заголовке соединения (214 мг).

MS (ESI) m/z; 301 [M+H]⁺

[3839]

Ссылочный пример 360:

6-этил-5-[(N-этил-N-метиламино)метил]-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3840]

[3841]

Соединение (200 мг), полученное в Ссылочном примере 349, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 351, с получением указанного в заголовке соединения (267 мг).

MS (ESI) m/z; 315 [M+H]⁺

[3842]

Ссылочный пример 361:

5-[(N,N-диметиламино)метил]-2-метилсульфинил-6-(пропан-2-ил)[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3843]

[3844]

Соединение (126 мг), полученное в Ссылочном примере 350, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 351, с получением указанного в заголовке соединения (120 мг).

MS (ESI) m/z; 315 [M+H]⁺

[3845]

Ссылочный пример 362:

5-{[(N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино]метил}-2-метилсульфинил-6-(пропан-2-ил)[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3846]

[3847]

Соединение (126 мг), полученное в Ссылочном примере 350, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 351, с получением указанного в заголовке соединения (142 мг).

MS (ESI) m/z; 359 [M+H]⁺

[3848]

Ссылочный пример 363:

6-метил-2-метилсульфинил-5-{[N-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)амино]метил}[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3849]

[3850]

К раствору (2,0 мл) соединения (200 мг), полученного в Ссылочном примере 348, в DMF добавляли N-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)амин гидрохлорид (215 мг) и N,N-диизопропилэтиламин (439 мкл) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 60°C в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (747 мг).

MS (ESI) m/z; 355 [M+H]⁺

[3851]

Ссылочный пример 364:

5-меркапто-6-метил-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3852]

[3853]

К раствору (1,0 мл) этилового эфира 5-амино-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты (100 мг) в этаноле добавляли метил изотиоцианат (50 мг) и DBU (137 мкл) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 80°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, добавляли уксусную кислоту и воду и осажденное твердое вещество фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (68,0 мг).

MS (ESI) m/z; 246 [M+H]⁺

[3854]

Ссылочный пример 365:

5-меркапто-6-(2-метоксиэтил)-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3855]

[3856]

Этиловый эфир 5-амино-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты (5,00 г) обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 364, с получением указанного в заголовке соединения (4,87 г).

MS (ESI) m/z; 290 [M+H]⁺

[3857]

Ссылочный пример 366:

5-хлор-6-метил-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3858]

[3859]

К раствору (40 мл) соединения (5,03 г), полученного в Ссылочном примере 364, в DMF добавляли оксихлорид фосфора (2,8 мл) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 70°C в течение 3 часов и добавляли в воду. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (3,44 г).

MS (ESI) m/z; 248, 250 [M+H]⁺

[3860]

Ссылочный пример 367:

5-хлор-6-(2-метоксиэтил)-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3861]

[3862]

Соединение (2,00 г), полученное в Ссылочном примере 365, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 366, с получением указанного в заголовке соединения (1,50 г).

MS (ESI) m/z; 292, 294 [M+H]⁺

[3863]

Ссылочный пример 368:

5-хлор-6-метил-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3864]

[3865]

Соединение (2,78 г), полученное в Ссылочном примере 366, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (2,22 г).

MS (ESI) m/z; 264, 266 [M+H]⁺

[3866]

Ссылочный пример 369:

5-хлор-6-(2-метоксиэтил)-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3867]

[3868]

Соединение (300 мг), полученное в Ссылочном примере 367, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (173 мг).

MS (ESI) m/z; 308, 310 [M+H]⁺

[3869]

Ссылочный пример 370:

5-(N,N-диметиламино)-6-метил-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3870]

[3871]

К раствору (10 мл) соединения (250 мг), полученного в Ссылочном примере 368, в ТГФ добавляли триэтиламин (400 мкл) и 50% водный раствор диметиламина (120 мкл) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 50°C в течение 2,5 часа. К реакционной смеси добавляли 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (300 мг).

MS (ESI) m/z; 273 [M+H]⁺

[3872]

Ссылочный пример 371:

6-метил-2-метилсульфинил-5-(пирролидин-1-ил)[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3873]

[3874]

Соединение (250 мг), полученное в Ссылочном примере 368, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 370, с получением указанного в заголовке соединения (277 мг).

MS (ESI) m/z; 299 [M+H]⁺

[3875]

Ссылочный пример 372:

6-метил-2-метилсульфинил-5-(пиперидин-1-ил)[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3876]

[3877]

Соединение (250 мг), полученное в Ссылочном примере 368, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 370, с получением указанного в заголовке соединения (210 мг).

MS (ESI) m/z; 313 [M+H]⁺

[3878]

Ссылочный пример 373:

5-(3-метоксиазетидин-1-ил)-6-метил-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3879]

[3880]

Соединение (250 мг), полученное в Ссылочном примере 368, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 370, с получением указанного в заголовке соединения (283 мг).

MS (ESI) m/z; 315 [M+H]⁺

[3881]

Ссылочный пример 374:

6-(2-метоксиэтил)-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3882]

[3883]

Соединение (168 мг), полученное в Ссылочном примере 369, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 370, с получением указанного в заголовке соединения (179 мг).

MS (ESI) m/z; 372 [M+H]⁺

[3884]

Ссылочный пример 375:

6-метил-2-метилсульфанил-5-(морфолин-4-ил)[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3885]

[3886]

К раствору (10 мл) соединения (268 мг), полученного в Ссылочном примере 366, в ТГФ добавляли морфолин (110 мкл) и триэтиламин (450 мкл) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 50°C в течение 1,5 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=100/0-95/5) с получением указанного в заголовке соединения (211 мг).

MS (ESI) m/z; 299 [M+H]⁺

[3887]

Ссылочный пример 376:

6-метил-2-метилсульфинил-5-(морфолин-4-ил)[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3888]

[3889]

Соединение (198 мг), полученное в Ссылочном примере 375, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (218 мг).

MS (ESI) m/z; 315 [M+H]⁺

[3890]

Ссылочный пример 377:

6-метил-2-метилсульфанил-5-[(пропан-2-ил)амино][1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3891]

[3892]

Соединение (600 мг), полученное в Ссылочном примере 366, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 375, с получением указанного в заголовке соединения (624 мг).

MS (ESI) m/z; 271 [M+H]⁺

[3893]

Ссылочный пример 378:

6-метил-2-метилсульфонил-5-[(пропан-2-ил)амино][1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3894]

[3895]

К раствору (2,00 мл) соединения (319 мг), полученного в Ссылочном примере 377, в трифторуксусной кислоте добавляли 30% водный раствор пероксида водорода (285 мкл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов и реакционную смесь охлаждали льдом и добавляли воду. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения (333 мг).

MS (ESI) m/z; 303 [M+H]⁺

[3896]

Ссылочный пример 379:

5-{N-(4-метоксибензил)-N-[(пропан-2-ил)амино]}-6-метил-2-метилсульфонил-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3897]

[3898]

К раствору (2 мл) соединения (303 мг), полученного в Ссылочном примере 378, в DMF добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 48 мг) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут. Добавляли по каплям 4-метоксибензилхлорид (540 мкл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 48 мг) и 4-метоксибензилхлорид (540 мкл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и перемешивали с нагреванием при 65°C в течение 7 часов. К реакционной смеси добавляли 1 моль/л хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=80/20-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (49 мг).

MS (ESI) m/z; 423 [M+H]⁺

[3899]

Ссылочный пример 380:

6-метил-2-метилсульфанил-5-[(пропан-2-ил)окси][1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3900]

[3901]

К раствору (10 мл) соединения (300 мг), полученного в Ссылочном примере 366, и 2-пропанола (110 мкл) в DMF добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 58 мг) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа, добавляли воду и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=80/20-50/50) с получением указанного в заголовке соединения (236 мг).

MS (ESI) m/z; 272 [M+H]⁺

[3902]

Ссылочный пример 381:

5-этокси-6-(2-метоксиэтил)-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3903]

[3904]

Соединение (400 мг), полученное в Ссылочном примере 367, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 380, с получением указанного в заголовке соединения (194 мг).

MS (ESI) m/z; 302 [M+H]⁺

[3905]

Ссылочный пример 382:

6-(2-метоксиэтил)-2-метилсульфанил-5-[(пропан-2-ил)окси][1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3906]

[3907]

Соединение (400 мг), полученное в Ссылочном примере 367, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 380, с получением указанного в заголовке соединения (288 мг).

MS (ESI) m/z; 316 [M+H]⁺

[3908]

Ссылочный пример 383:

6-метил-2-метилсульфинил-5-[(пропан-2-ил)окси][1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3909]

[3910]

Соединение (220 мг), полученное в Ссылочном примере 380, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (209 мг).

MS (ESI) m/z; 288 [M+H]⁺

[3911]

Ссылочный пример 384:

5-этокси-6-(2-метоксиэтил)-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3912]

[3913]

Соединение (180 мг), полученное в Ссылочном примере 381, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (129 мг).

MS (ESI) m/z; 318 [M+H]⁺

[3914]

Ссылочный пример 385:

6-(2-метоксиэтил)-2-метилсульфинил-5-[(пропан-2-ил)окси][1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3915]

[3916]

Соединение (282 мг), полученное в Ссылочном примере 382, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (191 мг).

MS (ESI) m/z; 332 [M+H]⁺

[3917]

Ссылочный пример 386:

5-(2-фторфенил)-6-метил-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3918]

[3919]

К раствору (16 мл) соединения (496 мг), полученного в Ссылочном примере 366, в диметоксиэтане последовательно добавляли 2-фторфенилбороновую кислоту (336 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (116 мг) и водный раствор(4,0 мл) карбоната натрия (848 мг) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 5 часов. После подтверждения завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и водный слой экстрагировали метиленхлоридом. Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=90/10-50/50) с получением указанного в заголовке соединения (142 мг).

MS (ESI) m/z; 308 [M+H]⁺

[3920]

Ссылочный пример 387:

5-(2-метоксифенил)-6-метил-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3921]

[3922]

Соединение (496 мг), полученное в Ссылочном примере 366, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 386, с получением указанного в заголовке соединения (263 мг).

MS (ESI) m/z; 320 [M+H]⁺

[3923]

Ссылочный пример 388:

6-метил-2-метилсульфанил-5-(2,3,4,5,6-пентадейтериофенил)[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3924]

[3925]

Соединение (800 мг), полученное в Ссылочном примере 366, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 386, с получением указанного в заголовке соединения (307 мг).

MS (ESI) m/z; 295 [M+H]⁺

[3926]

Ссылочный пример 389:

5-(2-фторфенил)-6-метил-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3927]

[3928]

Соединение (141 мг), полученное в Ссылочном примере 386, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (147 мг).

MS (ESI) m/z; 324 [M+H]⁺

[3929]

Ссылочный пример 390:

5-(2-метоксифенил)-6-метил-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3930]

[3931]

Соединение (258 мг), полученное в Ссылочном примере 387, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (326 мг).

MS (ESI) m/z; 336 [M+H]⁺

[3932]

Ссылочный пример 391:

6-метил-2-метилсульфинил-5-(2,3,4,5,6-пентадейтериофенил)[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[3933]

[3934]

Соединение (298 мг), полученное в Ссылочном примере 388, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (352 мг).

MS (ESI) m/z; 311 [M+H]⁺

[3935]

Ссылочный пример 392:

трет-бутиловый эфир (S)-3-{[(5-амино-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-ил)карбонил]амино}пирролидин-1-карбоновой кислоты

[3936]

[3937]

5-Амино-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (0,92 г) обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 136, с получением указанного в заголовке соединения (1,84 г).

MS (ESI) m/z; 359 [M+H]⁺

[3938]

Ссылочный пример 393:

трет-бутиловый эфир (R)-3-{[(5-амино-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-ил)карбонил]амино}пирролидин-1-карбоновой кислоты

[3939]

[3940]

5-Амино-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (0,60 г) обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 136, с получением указанного в заголовке соединения (1,12 г).

MS (ESI) m/z; 359 [M+H]⁺

[3941]

Ссылочный пример 394:

трет-бутиловый эфир 4-[{[(5-амино-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-ил)карбонил]амино}метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты

[3942]

[3943]

5-Амино-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (2,00 г) обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 136, с получением указанного в заголовке соединения (3,90 г).

MS (ESI) m/z; 287 [M+H-Boc]⁺

[3944]

Ссылочный пример 395:

трет-бутиловый эфир (RS)-3-[{[(5-амино-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-ил)карбонил]амино}метил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[3945]

[3946]

5-Амино-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (0,85 г) обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 136, с получением указанного в заголовке соединения (1,54 г).

MS (ESI) m/z; 273 [M+H-Boc]⁺

[3947]

Ссылочный пример 396:

трет-бутиловый эфир (S)-2-[{[(5-амино-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-ил)карбонил]амино}метил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[3948]

[3949]

5-Амино-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (864 мг) обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 136, с получением указанного в заголовке соединения (1,64 г).

MS (ESI) m/z; 373 [M+H]⁺

[3950]

Ссылочный пример 397:

трет-бутиловый эфир (R)-2-[{[(5-амино-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-ил)карбонил]амино}метил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[3951]

[3952]

5-Амино-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (750 мг) обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 136, с получением указанного в заголовке соединения (1,32 г).

MS (ESI) m/z; 373 [M+H]⁺

[3953]

Ссылочный пример 398:

трет-бутиловый эфир N-[{2-[(5-амино-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-ил)карбонил]амино}этил]-N-метилкарбаминовой кислоты

[3954]

[3955]

5-Амино-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (2,19 г) обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 136, с получением указанного в заголовке соединения (3,80 г).

MS (ESI) m/z; 347 [M+H]⁺

[3956]

Ссылочный пример 399:

трет-бутиловый эфир (S)-3-{[(2-метилсульфанил-5-[(трифторацетил)амино]-1,3-тиазол-4-ил)карбонил]амино}пирролидин-1-карбоновой кислоты

[3957]

[3958]

Соединение (1,80 г), полученное в Ссылочном примере 392, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 194, с получением указанного в заголовке соединения (2,05 г).

MS (ESI) m/z; 355 [M+H-Boc]⁺

[3959]

Ссылочный пример 400:

трет-бутиловый эфир (R)-3-{[(2-метилсульфанил-5-[(трифторацетил)амино]-1,3-тиазол-4-ил)карбонил]амино}пирролидин-1-карбоновой кислоты

[3960]

[3961]

Соединение (1,07 г), полученное в Ссылочном примере 393, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 194, с получением указанного в заголовке соединения (1,66 г).

MS (ESI) m/z; 355 [M+H-Boc]⁺

[3962]

Ссылочный пример 401:

трет-бутиловый эфир 4-[{[(2-метилсульфанил-5-[(трифторацетил)амино]-1,3-тиазол-4-ил)карбонил]амино}метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты

[3963]

[3964]

Соединение (3,90 г), полученное в Ссылочном примере 394, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 194, с получением указанного в заголовке соединения (4,05 г).

MS (ESI) m/z; 383 [M+H-Boc]⁺

[3965]

Ссылочный пример 402:

трет-бутиловый эфир (RS)-3-[{[(2-метилсульфанил-5-[(трифторацетил)амино]-1,3-тиазол-4-ил)карбонил]амино}метил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[3966]

[3967]

Соединение (1,50 г), полученное в Ссылочном примере 395, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 194, с получением указанного в заголовке соединения (1,70 г).

MS (ESI) m/z; 369 [M+H-Boc]⁺

[3968]

Ссылочный пример 403:

трет-бутиловый эфир (S)-2-[{[(2-метилсульфанил-5-[(трифторацетил)амино]-1,3-тиазол-4-ил)карбонил]амино}метил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[3969]

[3970]

Соединение (825 мг), полученное в Ссылочном примере 396, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 194, с получением указанного в заголовке соединения (990 мг).

MS (ESI) m/z; 369 [M+H-Boc]⁺

[3971]

Ссылочный пример 404:

трет-бутиловый эфир (R)-2-[{[{2-метилсульфанил-5-[(трифторацетил)амино]-1,3-тиазол-4-ил}карбонил]амино}метил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[3972]

[3973]

Соединение (1,32 г), полученное в Ссылочном примере 397, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 194, с получением указанного в заголовке соединения (1,31 г).

MS (ESI) m/z; 369 [M+H-Boc]⁺

[3974]

Ссылочный пример 405:

трет-бутиловый эфир N-метил-N-[2-{[{2-метилсульфанил-5-[(трифторацетил)амино]-1,3-тиазол-4-ил}карбонил]амино}этил]карбаминовой кислоты

[3975]

[3976]

Соединение (1,50 г), полученное в Ссылочном примере 398, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 194, с получением указанного в заголовке соединения (1,84 г).

MS (ESI) m/z; 343 [M+H-Boc]⁺

[3977]

Ссылочный пример 406:

трет-бутиловый эфир (S)-3-(2-метилсульфанил-7-оксо-5-трифторметил-7H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-6-ил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

[3978]

[3979]

Соединение (2,00 г), полученное в Ссылочном примере 399, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 229, с получением указанного в заголовке соединения (1,16 г).

MS (ESI) m/z; 337 [M+H-Boc]⁺

[3980]

Ссылочный пример 407:

трет-бутиловый эфир (R)-3-(2-метилсульфанил-7-оксо-5-трифторметил-7H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-6-ил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

[3981]

[3982]

Соединение (1,66 г), полученное в Ссылочном примере 400, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 229, с получением указанного в заголовке соединения (911 мг).

MS (ESI) m/z; 337 [M+H-Boc]⁺

[3983]

Ссылочный пример 408:

трет-бутиловый эфир 4-[(2-метилсульфанил-7-оксо-5-трифторметил-7H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-6-ил)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты

[3984]

[3985]

Соединение (4,05 г), полученное в Ссылочном примере 401, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 229, с получением указанного в заголовке соединения (2,76 г).

MS (ESI) m/z; 365 [M+H-Boc]⁺

[3986]

Ссылочный пример 409:

трет-бутиловый эфир (RS)-3-[(2-метилсульфанил-7-оксо-5-трифторметил-7H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-6-ил)метил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[3987]

[3988]

Соединение (1,70 г), полученное в Ссылочном примере 402, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 229, с получением указанного в заголовке соединения (1,43 г).

MS (ESI) m/z; 351 [M+H-Boc]⁺

[3989]

Ссылочный пример 410:

трет-бутиловый эфир (S)-2-[(2-метилсульфанил-7-оксо-5-трифторметил-7H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-6-ил)метил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[3990]

[3991]

Соединение (984 мг), полученное в Ссылочном примере 403, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 229, с получением указанного в заголовке соединения (802 мг).

MS (ESI) m/z; 351 [M+H-Boc]⁺

[3992]

Ссылочный пример 411:

трет-бутиловый эфир (R)-2-[(2-метилсульфанил-7-оксо-5-трифторметил-7H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-6-ил)метил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[3993]

[3994]

Соединение (1,31 г), полученное в Ссылочном примере 404, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 229, с получением указанного в заголовке соединения (1,15 г).

MS (ESI) m/z; 351 [M+H-Boc]⁺

[3995]

Ссылочный пример 412:

трет-бутиловый эфир N-метил-N-[2-(2-метилсульфанил-7-оксо-5-трифторметил-7H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-6-ил)этил]карбаминовой кислоты

[3996]

[3997]

Соединение (1,00 г), полученное в Ссылочном примере 405, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 229, с получением указанного в заголовке соединения (440 мг).

MS (ESI) m/z; 325 [M+H-Boc]⁺

[3998]

Ссылочный пример 413:

трет-бутиловый эфир (S)-3-[2-((RS)-метилсульфинил)-7-оксо-5-трифторметил-7H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-6-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[3999]

[4000]

Соединение (1,01 г), полученное в Ссылочном примере 406, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (1,02 г).

MS (ESI) m/z; 453 [M+H]⁺

[4001]

Ссылочный пример 414:

трет-бутиловый эфир (R)-3-[2-((RS)-метилсульфинил)-7-оксо-5-трифторметил-7H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-6-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[4002]

[4003]

Соединение (900 мг), полученное в Ссылочном примере 407, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (939 мг).

MS (ESI) m/z; 453 [M+H]⁺

[4004]

Ссылочный пример 415:

трет-бутиловый эфир 4-[(2-метилсульфинил-7-оксо-5-трифторметил-7H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-6-ил)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты

[4005]

[4006]

Соединение (2,75 г), полученное в Ссылочном примере 408, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (2,40 г).

MS (ESI) m/z; 381 [M+H-Boc]⁺

[4007]

Ссылочный пример 416:

трет-бутиловый эфир (RS)-3-{[2-((RS)-метилсульфинил)-7-оксо-5-трифторметил-7H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-6-ил]метил}пирролидин-1-карбоновой кислоты

[4008]

[4009]

Соединение (1,40 г), полученное в Ссылочном примере 409, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (1,36 г).

MS (ESI) m/z; 367 [M+H-Boc]⁺

[4010]

Ссылочный пример 417:

трет-бутиловый эфир (S)-2-{[2-((RS)-метилсульфинил)-7-оксо-5-трифторметил-7H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-6-ил]метил}пирролидин-1-карбоновой кислоты

[4011]

[4012]

Соединение (791 мг), полученное в Ссылочном примере 410, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (899 мг).

MS (ESI) m/z; 367 [M+H-Boc]⁺

[4013]

Ссылочный пример 418:

трет-бутиловый эфир (R)-2-{[2-((RS)-метилсульфинил)-7-оксо-5-трифторметил-7H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-6-ил]метил}пирролидин-1-карбоновой кислоты

[4014]

[4015]

Соединение (1,15 г), полученное в Ссылочном примере 411, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (1,30 г).

MS (ESI) m/z; 367 [M+H-Boc]⁺

[4016]

Ссылочный пример 419:

трет-бутиловый эфир N-метил-N-[2-(2-метилсульфинил-7-оксо-5-трифторметил-7H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-6-ил)этил]карбаминовой кислоты

[4017]

[4018]

Соединение (440 мг), полученное в Ссылочном примере 412, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (449 мг).

MS (ESI) m/z; 341 [M+H-Boc]⁺

[4019]

Ссылочный пример 420:

трет-бутиловый эфир N-метил-N-{(R)-1-[(4-метилкарбамоил-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-5-ил)амино]-1-оксо-пропан-2-ил}карбаминовой кислоты

[4020]

[4021]

К раствору (R)-2-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино]-пропионовой кислоты (430 мг) в DMF добавляли соединение (287 мг), полученное в Ссылочном примере 136, N,N-диизопропилэтиламин (884 мкл) и HATU (1,07 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 дней. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=90/10-40/60) с получением указанного в заголовке соединения (302 мг).

MS (ESI) m/z; 389 [M+H]⁺

[4022]

Ссылочный пример 421:

трет-бутиловый эфир N-метил-N-{(S)-1-[(4-метилкарбамоил-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-5-ил)амино]-1-оксопропан-2-ил}карбаминовой кислоты

[4023]

[4024]

(S)-2-[(N-трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино]-пропионовую кислоту (601 мг) обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 420, с получением указанного в заголовке соединения (415 мг).

MS (ESI) m/z; 389 [M+H]⁺

[4025]

Ссылочный пример 422:

трет-бутиловый эфир N-метил-N-[(R)-1-(6-метил-2-метилсульфанил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-5-ил)этил]карбаминовой кислоты

[4026]

[4027]

К раствору (3 мл) соединения (302 мг), полученного в Ссылочном примере 420, в метиленхлориде добавляли хлортриметилсилан (491 мкл) и триэтиламин (1,62 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=95/5-50/50) с получением указанного в заголовке соединения (239 мг).

MS (ESI) m/z; 371 [M+H]⁺

[4028]

Ссылочный пример 423:

трет-бутиловый эфир N-метил-N-[(S)-1-(6-метил-2-метилсульфанил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-5-ил)этил]карбаминовой кислоты

[4029]

[4030]

Соединение (415 мг), полученное в Ссылочном примере 421, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 422, с получением указанного в заголовке соединения (332 мг).

MS (ESI) m/z; 371 [M+H]⁺

[4031]

Ссылочный пример 424:

трет-бутиловый эфир N-метил-N-[(R)-1-(6-метил-2-((RS)-метилсульфинил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-5-ил)этил]карбаминовой кислоты

[4032]

[4033]

К раствору (2,2 мл) соединения (160 мг), полученного в Ссылочном примере 422, в метиленхлориде добавляли mCPBA (69-75%, 109 мг) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли водный раствор тиосульфата натрия и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали три раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (162 мг).

MS (ESI) m/z; 387 [M+H]⁺

[4034]

Ссылочный пример 425:

трет-бутиловый эфир N-метил-N-[(S)-1-(6-метил-2-((RS)-метилсульфинил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-5-ил)этил]карбаминовой кислоты

[4035]

[4036]

Соединение (170 мг), полученное в Ссылочном примере 423, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 424, с получением указанного в заголовке соединения (191 мг).

MS (ESI) m/z; 387 [M+H]⁺

[4037]

Ссылочный пример 426:

трет-бутиловый эфир N-[2,2-дифтор-2-(6-метил-2-метилсульфанил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-5-ил)этил]-N-метилкарбаминовой кислоты

[4038]

[4039]

К раствору (4 мл) калиевой соли 3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2,2-дифторпропионовой кислоты (350 мг) в ТГФ добавляли метилиодид (182 мкл) и гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 117 мг) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и смесь промывали гексаном и водный слой подкисляли при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. К раствору (3,0 мл) остатка в DMF добавляли соединение (202 мг), полученное в Ссылочном примере 136, N,N-диизопропилэтиламин (433 мкл) и HATU (529 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный неочищенный продукт растворяли в растворе дихлорэтана (4,5 мл), добавляли триэтиламин (2,08 мл) и хлортриметилсилан (628 мкл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=100/0-50/50) с получением указанного в заголовке соединения (393 мг).

MS (ESI) m/z; 407 [M+H]⁺

[4040]

Ссылочный пример 427:

трет-бутиловый эфир N-[2,2-дифтор-2-(6-метил-2-метилсульфинил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-5-ил)этил]-N-метилкарбаминовой кислоты

[4041]

[4042]

К раствору (2,4 мл) соединения (240 мг), полученного в Ссылочном примере 426, в метиленхлориде добавляли mCPBA (69-75%, 149 мг) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 1 часа, к реакционной смеси добавляли водный раствор тиосульфата натрия и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали три раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (246 мг).

MS (ESI) m/z; 423 [M+H]⁺

[4043]

Ссылочный пример 428:

5-амино-N-[(S)-1-гидроксипропан-2-ил]-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[4044]

[4045]

К раствору (11 мл) 5-амино-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты (500 мг) в DMF добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,64 мл), (S)-2-аминопропанол (0,24 мл), EDC гидрохлорид (706 мг) и HOBt моногидрат (563 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали три раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=50/50-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (595 мг).

MS (ESI) m/z; 248 [M+H]⁺

[4046]

Ссылочный пример 429:

5-амино-N-[(R)-1-гидроксипропан-2-ил]-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[4047]

[4048]

5-Амино-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (500 мг) обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 428, с получением указанного в заголовке соединения (556 мг).

MS (ESI) m/z; 248 [M+H]⁺

[4049]

Ссылочный пример 430:

(S)-2-{[{2-метилсульфанил-5-[(трифторацетил)амино]-1,3-тиазол-4-ил}карбонил]амино}пропиловый эфир трифторуксусной кислоты

[4050]

[4051]

К раствору (15 мл) соединения (593 мг), полученного в Ссылочном примере 428, в метиленхлориде добавляли пиридин (424 мкл) и трифторуксусный ангидрид (666 мкл) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали два раза метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,05 г).

MS (ESI) m/z; 440 [M+H]⁺

[4052]

Ссылочный пример 431:

(R)-2-{[{2-метилсульфанил-5-[(трифторацетил)амино]-1,3-тиазол-4-ил}карбонил]амино}пропиловый эфир трифторуксусной кислоты

[4053]

[4054]

Соединение (305 мг), полученное в Ссылочном примере 429, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 430, с получением указанного в заголовке соединения (572 мг).

MS (ESI) m/z; 440 [M+H]⁺

[4055]

Ссылочный пример 432:

6-((S)-1-гидроксипропан-2-ил)-2-метилсульфанил-5-трифторметил-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[4056]

[4057]

К раствору (19 мл) соединения (1,05 г), полученного в Ссылочном примере 430, в дихлорэтане добавляли трифторуксусный ангидрид (2,67 мл) и триэтиламин (3,34 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Объединенный органический слой промывали раствором 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток разбавляли метанолом (15 мл), добавляли гидрокарбонат натрия (1010 мг) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, метанол выпаривали при пониженном давлении и полученную смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (растворитель: этилацетат), к полученному продукту добавляли диэтиловый эфир/гексан=8/1 и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (470 мг).

MS (ESI) m/z; 326 [M+H]⁺

[4058]

Ссылочный пример 433:

6-((R)-1-гидроксипропан-2-ил)-2-метилсульфанил-5-трифторметил-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[4059]

[4060]

Соединение (572 мг), полученное в Ссылочном примере 431, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 432, с получением указанного в заголовке соединения (265 мг).

MS (ESI) m/z; 326 [M+H]⁺

[4061]

Ссылочный пример 434:

6-((S)-1-гидроксипропан-2-ил)-2-((RS)-метилсульфинил)-5-трифторметил-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[4062]

[4063]

К раствору (10 мл) соединения (250 мг), полученного в Ссылочном примере 432, в метиленхлориде добавляли mCPBA (69-75%, 208 мг) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 2 часов, к реакционной смеси добавляли водный раствор тиосульфата натрия и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (261 мг).

MS (ESI) m/z; 342 [M+H]⁺

[4064]

Ссылочный пример 435:

6-((R)-1-гидроксипропан-2-ил)-2-((RS)-метилсульфинил)-5-трифторметил-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[4065]

[4066]

Соединение (100 мг), полученное в Ссылочном примере 433, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 434, с получением указанного в заголовке соединения (92,3 мг).

MS (ESI) m/z; 342 [M+H]⁺

[4067]

Ссылочный пример 436:

N-метил-5-[(3-метоксипропионил)амино]-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[4068]

[4069]

К раствору (5,0 мл) 3-метоксипропионовой кислоты (875 мг) в метиленхлориде добавляли оксалилхлорид (1,42 мл) и DMF (одну каплю) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в метиленхлориде (1,0 мл) и добавляли по каплям к раствору (10 мл) соединения (1,3 г), полученного в Ссылочном примере 136, и триэтиламина (1,22 г) в метиленхлориде при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа, к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=50/50-20/80) с получением указанного в заголовке соединения (1,4 г).

MS (ESI) m/z; 290 [M+H]⁺

[4070]

Ссылочный пример 437:

N-этил-5-[(3-метоксипропионил)амино]-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[4071]

[4072]

Соединение (1,0 г), полученное в Ссылочном примере 137, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 436, с получением указанного в заголовке соединения (1,63 г).

MS (ESI) m/z; 304 [M+H]⁺

[4073]

Ссылочный пример 438:

5-[(3-метоксипропионил)амино]-2-метилсульфанил-N-(пропан-2-ил)-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[4074]

[4075]

Соединение (1,06 г), полученное в Ссылочном примере 138, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 436, с получением указанного в заголовке соединения (1,89 г).

MS (ESI) m/z; 318 [M+H]⁺

[4076]

Ссылочный пример 439:

5-(2-метоксиэтил)-6-метил-2-метилсульфанил-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[4077]

[4078]

К раствору (20 мл) соединения (1,4 г), полученного в Ссылочном примере 436, в дихлорэтане добавляли хлортриметилсилан (2,65 г) и триэтиламин (7,4 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=50/50-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (990 мг).

MS (ESI) m/z; 272 [M+H]⁺

[4079]

Ссылочный пример 440:

6-этил-5-(2-метоксиэтил)-2-метилсульфанил-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[4080]

[4081]

Соединение (1,63 г), полученное в Ссылочном примере 437, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 439, с получением указанного в заголовке соединения (856 мг).

MS (ESI) m/z; 286 [M+H]⁺

[4082]

Ссылочный пример 441:

5-(2-метоксиэтил)-2-метилсульфанил-6-(пропан-2-ил)-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[4083]

[4084]

Соединение (1,89 г), полученное в Ссылочном примере 438, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 439, с получением указанного в заголовке соединения (622 мг).

MS (ESI) m/z; 300 [M+H]⁺

[4085]

Ссылочный пример 442:

5-(2-гидроксиэтил)-6-метил-2-метилсульфанил-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[4086]

[4087]

Раствор (18 мл) соединения (980 мг), полученного в Ссылочном примере 439, в метиленхлориде охлаждали льдом и добавляли по каплям раствор 1,0 моль/л трибромида бора в метиленхлориде (4,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, к охлажденной льдом реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали три раза метиленхлоридом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. К остатку добавляли гексан и твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (835 мг).

MS (ESI) m/z; 258 [M+H]⁺

[4088]

Ссылочный пример 443:

6-этил-5-(2-гидроксиэтил)-2-метилсульфанил-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[4089]

[4090]

Соединение (856 мг), полученное в Ссылочном примере 440, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 442, с получением указанного в заголовке соединения (758 мг).

MS (ESI) m/z; 272 [M+H]⁺

[4091]

Ссылочный пример 444:

5-(2-гидроксиэтил)-2-метилсульфанил-6-(пропан-2-ил)-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[4092]

[4093]

Соединение (622 мг), полученное в Ссылочном примере 441, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 442, с получением указанного в заголовке соединения (500 мг).

MS (ESI) m/z; 286 [M+H]⁺

[4094]

Ссылочный пример 445:

5-(2-гидроксиэтил)-6-метил-2-метилсульфинил-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[4095]

[4096]

К раствору (18 мл) соединения (820 мг), полученного в Ссылочном примере 442, в метиленхлориде добавляли mCPBA (69-75%, 880 мг) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 3 часов, к реакционной смеси добавляли водный раствор тиосульфата натрия и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали три раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=100/0-90/10) с получением указанного в заголовке соединения (750 мг).

MS (ESI) m/z; 274 [M+H]⁺

[4097]

Ссылочный пример 446:

6-этил-5-(2-гидроксиэтил)-2-метилсульфинил-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[4098]

[4099]

Соединение (758 мг), полученное в Ссылочном примере 443, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 445, с получением указанного в заголовке соединения (543 мг).

MS (ESI) m/z; 288 [M+H]⁺

[4100]

Ссылочный пример 447:

5-(2-гидроксиэтил)-2-метилсульфинил-6-(пропан-2-ил)-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[4101]

[4102]

Соединение (500 мг), полученное в Ссылочном примере 444, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 445, с получением указанного в заголовке соединения (446 мг).

MS (ESI) m/z; 302 [M+H]⁺

[4103]

Ссылочный пример 448:

N-этил-5-[(4-метоксибутирил)амино]-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[4104]

[4105]

К раствору (3,5 мл) 4-метоксимасляной кислоты (761 мг) в метиленхлориде добавляли оксалилхлорид (3,5 мл) и DMF (одну каплю) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в метиленхлориде (1 мл) и добавляли по каплям к раствору (9,0 мл) соединения (1,0 г), полученного в Ссылочном примере 137, и триэтиламина (1,28 мл) в метиленхлориде при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, к реакционной смеси добавляли воду и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,7 г).

MS (ESI) m/z; 318 [M+H]⁺

[4106]

Ссылочный пример 449:

6-этил-5-(3-метоксипропил)-2-метилсульфанил-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[4107]

[4108]

К раствору (20 мл) соединения (1,7 г), полученного в Ссылочном примере 448, в дихлорэтане добавляли хлортриметилсилан (2,91 мл) и триэтиламин (9,62 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (1,163 г).

MS (ESI) m/z; 300 [M+H]⁺

[4109]

Ссылочный пример 450:

6-этил-5-(3-гидроксипропил)-2-метилсульфанил-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[4110]

[4111]

К раствору (25 мл) соединения (1,16 г), полученного в Ссылочном примере 449, в метиленхлориде добавляли по каплям раствор 1,0 моль/л трибромида бора в метиленхлориде (3,87 мл) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 1 часа, к охлажденной льдом реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали три раза метиленхлоридом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (643 мг).

MS (ESI) m/z; 286 [M+H]⁺

[4112]

Ссылочный пример 451:

6-этил-5-(3-гидроксипропил)-2-метилсульфинил-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[4113]

[4114]

К раствору (10 мл) соединения (643 мг), полученного в Ссылочном примере 450, в метиленхлориде добавляли mCPBA (69-75%, 569 мг) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 2 часов, к реакционной смеси добавляли водный раствор тиосульфата натрия и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали три раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (476 мг).

MS (ESI) m/z; 302 [M+H]⁺

[4115]

Ссылочный пример 452:

6-(2-гидроксиэтил)-2-метилсульфанил-5-трифторметил-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[4116]

[4117]

Раствор (12 мл) соединения (600 мг), полученного в Ссылочном примере 247, в метиленхлориде охлаждали льдом и добавляли по каплям раствор 1,0 моль/л трибромида бора в метиленхлориде (1,84 мл). Реакционную смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 1 часа, к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали три раза метиленхлоридом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=80/20-30/70) с получением указанного в заголовке соединения (622 мг).

MS (ESI) m/z; 312 [M+H]⁺

[4118]

Ссылочный пример 453:

6-(2-гидроксиэтил)-2-метилсульфинил-5-трифторметил-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[4119]

[4120]

К раствору (10 мл) соединения (621 мг), полученного в Ссылочном примере 452, в метиленхлориде добавляли mCPBA (69-75%, 482 мг) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 1 часа, к реакционной смеси добавляли водный раствор тиосульфата натрия и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали 4 раза метиленхлоридом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (468 мг).

MS (ESI) m/z; 328 [M+H]⁺

[4121]

Ссылочный пример 454:

5-[(3-метокси-2,2-диметил-пропионил)амино]-2-метилсульфанил-N-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[4122]

[4123]

К раствору (4,0 мл) 3-метокси-2,2-диметил-пропионовой кислоты (1,06 г) в метиленхлориде добавляли оксалилхлорид (1,36 мл) и DMF (одну каплю) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в метиленхлориде (1,0 мл) и добавляли по каплям к раствору (8 мл) соединения (1,16 г), полученного в Ссылочном примере 136, и триэтиламина (1,6 мл) в метиленхлориде при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (2,20 г).

MS (ESI) m/z; 318 [M+H]⁺

[4124]

Ссылочный пример 455:

5-(1-метокси-2-метилпропан-2-ил)-6-метил-2-метилсульфанил-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[4125]

[4126]

К раствору (25 мл) соединения (2,20 г), полученного в Ссылочном примере 454, в метиленхлориде добавляли хлортриметилсилан (3,62 мл) и триэтиламин (12,0 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли триметилсилил трифторметансульфонат (5,20 мл) и триэтиламин (12,0 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 дней. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=100/0-50/50) с получением указанного в заголовке соединения (322 мг).

MS (ESI) m/z; 300 [M+H]⁺

[4127]

Ссылочный пример 456:

5-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-6-метил-2-метилсульфанил-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[4128]

[4129]

К раствору (6,0 мл) соединения (322 мг), полученного в Ссылочном примере 455, в метиленхлориде добавляли по каплям раствор 1,0 моль/л трибромида бора в метиленхлориде (1,08 мл) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 2 часов и при комнатной температуре в течение 7 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали три раза метиленхлоридом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (261 мг).

MS (ESI) m/z; 286 [M+H]⁺

[4130]

Ссылочный пример 457:

5-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-2-метилсульфинил-6-метил-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[4131]

[4132]

К раствору (2,3 мл) соединения (130 мг), полученного в Ссылочном примере 456, в метиленхлориде добавляли mCPBA (69-75%, 115 мг) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 30 минут, к реакционной смеси добавляли водный раствор тиосульфата натрия и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали три раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (156 мг).

MS (ESI) m/z; 302 [M+H]⁺

[4133]

Ссылочный пример 458:

5-[2-(гидроксиметил)фенил]-6-метил-2-метилсульфанил-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[4134]

[4135]

К раствору (16 мл) соединения (496 мг), полученного в Ссылочном примере 366, в диметоксиэтане последовательно добавляли (2-гидроксиметилфенил)бороновую кислоту (365 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (116 мг) и водный раствор (4,0 мл) карбоната натрия (848 мг) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 4 часов. После подтверждения завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=100/0-97/3) с получением указанного в заголовке соединения (210,7 мг).

MS (ESI) m/z; 320 [M+H]⁺

[4136]

Ссылочный пример 459:

5-[3-(гидроксиметил)фенил]-6-метил-2-метилсульфанил-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[4137]

[4138]

Соединение (496 мг), полученное в Ссылочном примере 366, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 458, с получением указанного в заголовке соединения (198 мг).

MS (ESI) m/z; 320 [M+H]⁺

[4139]

Ссылочный пример 460:

5-[4-(гидроксиметил)фенил]-6-метил-2-метилсульфанил-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[4140]

[4141]

Соединение (496 мг), полученное в Ссылочном примере 366, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 458, с получением указанного в заголовке соединения (164 мг).

MS (ESI) m/z; 320 [M+H]⁺

[4142]

Ссылочный пример 461:

5-[2-(гидроксиметил)фенил]-6-метил-2-метилсульфинил-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[4143]

[4144]

К раствору (10 мл) соединения (335 мг), полученного в Ссылочном примере 458, в метиленхлориде добавляли mCPBA (69-75%, 217 мг) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 6 часов, к реакционной смеси добавляли водный раствор тиосульфата натрия и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали три раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (340 мг).

MS (ESI) m/z; 336 [M+H]⁺

[4145]

Ссылочный пример 462:

5-[3-(гидроксиметил)фенил]-6-метил-2-метилсульфинил-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[4146]

[4147]

Соединение (187 мг), полученное в Ссылочном примере 459, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 461, с получением указанного в заголовке соединения (192 мг).

MS (ESI) m/z; 336 [M+H]⁺

[4148]

Ссылочный пример 463:

5-[4-(гидроксиметил)фенил]-6-метил-2-метилсульфинил-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[4149]

[4150]

Соединение (152 мг), полученное в Ссылочном примере 460, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 461, с получением указанного в заголовке соединения (136 мг).

MS (ESI) m/z; 336 [M+H]⁺

[4151]

Ссылочный пример 464:

трет-бутиловый эфир N-метил-N-{2-[(6-метил-2-метилсульфанил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-5-ил)окси]этил}карбаминовой кислоты

[4152]

[4153]

К раствору (80 мл) соединения (2,0 г), полученного в Ссылочном примере 366, и трет-бутилового эфира (2-гидроксиэтил)-метил-карбаминовой кислоты (1,70 г) в DMF добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 400 мг) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, добавляли воду и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=50/50-30/70), к полученному продукту добавляли гексан и твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (1,66 г).

MS (ESI) m/z; 387 [M+H]⁺

[4154]

Ссылочный пример 465:

трет-бутиловый эфир N-метил-N-{2-[(6-метил-2-метилсульфинил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-5-ил)окси]этил}карбаминовой кислоты

[4155]

[4156]

К раствору (40 мл) соединения (1,65 г), полученного в Ссылочном примере 464, в метиленхлориде добавляли mCPBA (69-75%, 1,17 г) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 1 часа, к реакционной смеси добавляли водный раствор тиосульфата натрия и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,63 г).

MS (ESI) m/z; 403 [M+H]⁺

[4157]

Ссылочный пример 466:

1-ацетоксициклопропанкарбоновая кислота

[4158]

[4159]

Смешанный раствор 1-гидроксициклопропанкарбоновой кислоты (0,78 г) и уксусного ангидрида (3,1 мл) перемешивали с нагреванием при 140°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (5,0 мл) и растворитель выпаривали при пониженном давлении. К полученному продукту добавляли диизопропиловый эфир и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (0,33 г).

MS (ESI) m/z; 145 [M+H]⁺

[4160]

Ссылочный пример 467:

1-ацетоксициклобутанкарбоновая кислота

[4161]

[4162]

1-гидроксициклобутанкарбоновую кислоту (1,0 г) обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 466, с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г).

MS (ESI) m/z; 159 [M+H]⁺

[4163]

Ссылочный пример 468:

(RS)-1-[(4-метилкарбамоил-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-5-ил)амино]-1-оксопропан-2-иловый эфир уксусной кислоты

[4164]

[4165]

К раствору (3,0 мл) 2-ацетоксипропионовой кислоты (936 мг) в метиленхлориде добавляли оксалилхлорид (1,2 мл) и DMF (одну каплю) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в метиленхлориде (2,0 мл) и добавляли по каплям к раствору (5,0 мл) соединения (800 мг), полученного в Ссылочном примере 136, и триэтиламина (1,1 мл) в метиленхлориде при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-20/80) с получением указанного в заголовке соединения (1,06 г).

MS (ESI) m/z; 318 [M+H]⁺

[4166]

Ссылочный пример 469:

1-[(4-метилкарбамоил-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-5-ил)карбамоил]циклопропиловый эфир уксусной кислоты

[4167]

[4168]

Соединение (0,33 г), полученное в Ссылочном примере 466, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 468, с получением указанного в заголовке соединения (0,6 г).

MS (ESI) m/z; 330 [M+H]⁺

[4169]

Ссылочный пример 470:

1-[(4-метилкарбамоил-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-5-ил)карбамоил]циклобутиловый эфир уксусной кислоты

[4170]

[4171]

Соединение (1,3 г), полученное в Ссылочном примере 467, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 468, с получением указанного в заголовке соединения (2,06 г).

MS (ESI) m/z; 344 [M+H]⁺

[4172]

Ссылочный пример 471:

(RS)-1-[6-метил-2-метилсульфанил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-5-ил]этиловый эфир уксусной кислоты

[4173]

[4174]

К раствору (21 мл) соединения (1,06 г), полученного в Ссылочном примере 468, в дихлорэтане добавляли хлортриметилсилан (2,11 мл) и триэтиламин (6,98 мл) и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 9 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, к реакционной смеси добавляли 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (869 мг).

MS (ESI) m/z; 300 [M+H]⁺

[4175]

Ссылочный пример 472:

1-(6-метил-2-метилсульфанил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-5-ил)циклопропиловый эфир уксусной кислоты

[4176]

[4177]

Соединение (0,6 г), полученное в Ссылочном примере 469, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 471, с получением указанного в заголовке соединения (0,53 г).

MS (ESI) m/z; 312 [M+H]⁺

[4178]

Ссылочный пример 473:

1-(6-метил-2-метилсульфанил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-5-ил)циклобутиловый эфир уксусной кислоты

[4179]

[4180]

К раствору (60 мл) соединения (2,06 г), полученного в Ссылочном примере 470, в метиленхлориде добавляли триметилсилил трифторметансульфонат (4,0 г) и триэтиламин (3,7 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли триметилсилил трифторметансульфонат (4,0 г) и триэтиламин (3,7 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-40/60) с получением указанного в заголовке соединения (660 мг).

MS (ESI) m/z; 326 [M+H]⁺

[4181]

Ссылочный пример 474:

5-((RS)-1-гидроксиэтил)-6-метил-2-метилсульфанил-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[4182]

[4183]

К раствору (1,2 мл) соединения (100 мг), полученного в Ссылочном примере 471, в метаноле добавляли 1,0 моль/л водный раствор гидроксида натрия (0,4 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали три раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (49 мг).

MS (ESI) m/z; 258 [M+H]⁺

[4184]

Ссылочный пример 475:

5-(1-гидроксициклопропил)-6-метил-2-метилсульфанил-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[4185]

[4186]

Соединение (0,53 г), полученное в Ссылочном примере 472, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 474, с получением указанного в заголовке соединения (0,37 г).

MS (ESI) m/z; 270 [M+H]⁺

[4187]

Ссылочный пример 476:

5-(1-гидроксициклобутил)-6-метил-2-метилсульфанил-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[4188]

[4189]

Соединение (660 мг), полученное в Ссылочном примере 473, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 474, с получением указанного в заголовке соединения (550 мг).

MS (ESI) m/z; 284 [M+H]⁺

[4190]

Ссылочный пример 477:

5-((RS)-1-гидроксиэтил)-6-метил-2-((RS)-метилсульфинил)-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[4191]

[4192]

К раствору (1 мл) соединения (49 мг), полученного в Ссылочном примере 474, в метиленхлориде добавляли mCPBA (69-75%, 48 мг) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 1 часа, к реакционной смеси добавляли водный раствор тиосульфата натрия и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали три раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (63 мг).

MS (ESI) m/z; 274 [M+H]⁺

[4193]

Ссылочный пример 478:

5-(1-гидроксициклопропил)-6-метил-2-метилсульфинил-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[4194]

[4195]

Соединение (0,37 г), полученное в Ссылочном примере 475, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 477, с получением указанного в заголовке соединения (318 мг).

MS (ESI) m/z; 286 [M+H]⁺

[4196]

Ссылочный пример 479:

5-(1-гидроксициклобутил)-6-метил-2-метилсульфинил-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[4197]

[4198]

Соединение (150 мг), полученное в Ссылочном примере 476, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 477, с получением указанного в заголовке соединения (156 мг).

MS (ESI) m/z; 300 [M+H]⁺

[4199]

Ссылочный пример 480:

5-(1-метоксициклопропил)-6-метил-2-метилсульфанил-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[4200]

[4201]

К раствору (40 мл) соединения (1,14 г), полученного в Ссылочном примере 475, в DMF добавляли метилиодид (0,9 г) и гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 170 мг) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли воду при 0°C и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=80/20-40/60) с получением указанного в заголовке соединения (0,64 г).

MS (ESI) m/z; 284 [M+H]⁺

[4202]

Ссылочный пример 481:

5-(1-метоксициклобутил)-6-метил-2-метилсульфанил-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[4203]

[4204]

Соединение (400 мг), полученное в Ссылочном примере 476, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 480, с получением указанного в заголовке соединения (386 мг).

MS (ESI) m/z; 298 [M+H]⁺

[4205]

Ссылочный пример 482:

5-(1-метоксициклопропил)-6-метил-2-метилсульфинил-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[4206]

[4207]

Соединение (0,64 г), полученное в Ссылочном примере 480, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 477, с получением указанного в заголовке соединения (0,64 г).

MS (ESI) m/z; 300 [M+H]⁺

[4208]

Ссылочный пример 483:

5-(1-метоксициклобутил)-6-метил-2-метилсульфинил-6H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[4209]

[4210]

Соединение (386 мг), полученное в Ссылочном примере 481, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 477, с получением указанного в заголовке соединения (383 мг).

MS (ESI) m/z; 314 [M+H]⁺

[4211]

Ссылочный пример 484:

5-амино-N-(2,4-диметоксибензил)-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[4212]

[4213]

К раствору (600 мл) 5-амино-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты (23,0 г) в DMF добавляли EDC гидрохлорид (34,8 г), HOBt моногидрат (27,8 г), N,N-диизопропилэтиламин (31,6 мл) и 2,4-диметоксибензиламин (27,2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=90/10-50/50) с получением указанного в заголовке соединения (39,9 г).

MS (ESI) m/z; 340 [M+H]⁺

[4214]

Ссылочный пример 485:

N-(2,4-диметоксибензил)-5-[(2-метилпропаноил)амино]-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[4215]

[4216]

Соединение (2,00 г), полученное в Ссылочном примере 484, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 156, с получением указанного в заголовке соединения (2,34 г).

MS (ESI) m/z; 410 [M+H]⁺

[4217]

Ссылочный пример 486:

N-(2,4-диметоксибензил)-2-метилсульфанил-5-(пропаноиламино)-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[4218]

[4219]

Соединение (1,70 г), полученное в Ссылочном примере 484, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 156, с получением указанного в заголовке соединения (1,98 г).

MS (ESI) m/z; 396 [M+H]⁺

[4220]

Ссылочный пример 487:

N-(2,4-диметоксибензил)-5-[(метоксиацетил)амино]-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[4221]

[4222]

Соединение (6,72 г), полученное в Ссылочном примере 484, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 156, с получением указанного в заголовке соединения (7,82 г).

MS (ESI) m/z; 412 [M+H]⁺

[4223]

Ссылочный пример 488:

5-(бензоиламино)-N-(2,4-диметоксибензил)-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[4224]

[4225]

Соединение (500 мг), полученное в Ссылочном примере 484, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 156, с получением указанного в заголовке соединения (413 мг).

MS (ESI) m/z; 444 [M+H]⁺

[4226]

Ссылочный пример 489:

N-(2,4-диметоксибензил)-5-[(2-фторбензоил)амино]-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[4227]

[4228]

Соединение (2,00 г), полученное в Ссылочном примере 484, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 156, с получением указанного в заголовке соединения (2,65 г).

MS (ESI) m/z; 462 [M+H]⁺

[4229]

Ссылочный пример 490:

5-[(2-хлорбензоил)амино]-N-(2,4-диметоксибензил)-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[4230]

[4231]

Соединение (500 мг), полученное в Ссылочном примере 484, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 156, с получением указанного в заголовке соединения (1,02 г).

MS (ESI) m/z; 478, 480 [M+H]⁺

[4232]

Ссылочный пример 491:

N-(2,4-диметоксибензил)-5-[(2-метоксибензоил)амино]-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[4233]

[4234]

Соединение (500 мг), полученное в Ссылочном примере 484, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 156, с получением указанного в заголовке соединения (577 мг).

MS (ESI) m/z; 474 [M+H]⁺

[4235]

Ссылочный пример 492:

N-(2,4-диметоксибензил)-2-метилсульфанил-5-{[2-(трифторметокси)бензоил]амино}-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[4236]

[4237]

Соединение (500 мг), полученное в Ссылочном примере 484, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 156, с получением указанного в заголовке соединения (918 мг).

MS (ESI) m/z; 528 [M+H]⁺

[4238]

Ссылочный пример 493:

N-(2,4-диметоксибензил)-5-[(2-метилбензоил)амино]-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[4239]

[4240]

Соединение (500 мг), полученное в Ссылочном примере 484, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 156, с получением указанного в заголовке соединения (867 мг).

MS (ESI) m/z; 458 [M+H]⁺

[4241]

Ссылочный пример 494:

5-[(2,4-дифторбензоил)амино]-N-(2,4-диметоксибензил)-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[4242]

[4243]

Соединение (600 мг), полученное в Ссылочном примере 484, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 156, с получением указанного в заголовке соединения (690 мг).

MS (ESI) m/z; 480 [M+H]⁺

[4244]

Ссылочный пример 495:

5-[(5-хлор-2-фторбензоил)амино]-N-(2,4-диметоксибензил)-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[4245]

[4246]

Соединение (500 мг), полученное в Ссылочном примере 484, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 156, с получением указанного в заголовке соединения (506 мг).

MS (ESI) m/z; 496, 498 [M+H]⁺

[4247]

Ссылочный пример 496:

N-(2,4-диметоксибензил)-5-[(2-фтор-2-метилпропаноил)амино]-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[4248]

[4249]

К раствору (11,0 мл) 2-фтор-2-метилпропионовой кислоты (625 мг) в метиленхлориде добавляли оксалилхлорид (498 мкл) и DMF (одну каплю) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Полученный раствор добавляли по каплям к раствору (30,0 мл) соединения (1,00 г), полученного в Ссылочном примере 484, и триэтиламина (1,23 мл) в метиленхлориде при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали три раза метиленхлоридом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=100/0-70/30) с получением указанного в заголовке соединения (1,25 г).

MS (ESI) m/z; 428 [M+H]⁺

[4250]

Ссылочный пример 497:

5-[(2,2-дифторпропаноил)амино]-N-(2,4-диметоксибензил)-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[4251]

[4252]

Соединение (2,31 г), полученное в Ссылочном примере 484, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 169, с получением указанного в заголовке соединения (1,12 г).

MS (ESI) m/z; 432 [M+H]⁺

[4253]

Ссылочный пример 498:

5-[(2,2-дифтор-3-метоксипропаноил)амино]-N-(2,4-диметоксибензил)-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[4254]

[4255]

К раствору (20 мл) метилового эфира 2,2-дифтор-3-метоксипропионовой кислоты (2,00 г) в этаноле добавляли 1,0 моль/л водный раствор гидроксида натрия (13 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 2 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением калиевой соли 2,2-дифтор-3-метоксипропионовой кислоты. К раствору (40 мл) полученной калиевой соли 2,2-дифтор-3-метоксипропионовой кислоты в метиленхлориде добавляли оксалилхлорид (2,2 мл) и DMF (одну каплю) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Раствор полученного хлорангидрида кислоты в метиленхлориде (20 мл) и триэтиламин (2,72 мл) добавляли к раствору (50 мл) соединения (4,41 г), полученного в Ссылочном примере 484, в метиленхлориде при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=100/0-50/50) с получением указанного в заголовке соединения (2,51 г).

MS (ESI) m/z; 462 [M+H]⁺

[4256]

Ссылочный пример 499:

N-(2,4-диметоксибензил)-2-метилсульфанил-5-[{[1-(трифторметил)циклопропил]карбонил}амино]-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[4257]

[4258]

Соединение (800 мг), полученное в Ссылочном примере 484, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 169, с получением указанного в заголовке соединения (787 мг).

MS (ESI) m/z; 476 [M+H]⁺

[4259]

Ссылочный пример 500:

5-{[дифтор(фенил)ацетил]амино}-N-(2,4-диметоксибензил)-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[4260]

[4261]

Соединение (576 мг), полученное в Ссылочном примере 484, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 169, с получением указанного в заголовке соединения (332 мг).

MS (ESI) m/z; 494 [M+H]⁺

[4262]

Ссылочный пример 501:

N-(2,4-диметоксибензил)-5-[(2-фтор-3-метоксибензоил)амино]-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[4263]

[4264]

Соединение (500 мг), полученное в Ссылочном примере 484, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 169, с получением указанного в заголовке соединения (850 мг).

MS (ESI) m/z; 492 [M+H]⁺

[4265]

Ссылочный пример 502:

N-(2,4-диметоксибензил)-5-[(2-фтор-3-метилбензоил)амино]-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[4266]

[4267]

Соединение (500 мг), полученное в Ссылочном примере 484, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 169, с получением указанного в заголовке соединения (700 мг).

MS (ESI) m/z; 476 [M+H]⁺

[4268]

Ссылочный пример 503:

N-(2,4-диметоксибензил)-2-метилсульфанил-5-{[(5-метилтиофен-2-ил)карбонил]амино}-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[4269]

[4270]

Соединение (600 мг), полученное в Ссылочном примере 484, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 169, с получением указанного в заголовке соединения (310 мг).

MS (ESI) m/z; 464 [M+H]⁺

[4271]

Ссылочный пример 504:

N-(2,4-диметоксибензил)-5-{[(1-метоксициклопропил)карбонил]амино}-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[4272]

[4273]

Соединение (1,00 г), полученное в Ссылочном примере 484, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 169, с получением указанного в заголовке соединения (1,27 г).

MS (ESI) m/z; 438 [M+H]⁺

[4274]

Ссылочный пример 505:

N-(2,4-диметоксибензил)-5-[{[1-(фторметил)циклопропил]карбонил}амино]-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[4275]

[4276]

Соединение (700 мг), полученное в Ссылочном примере 484, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 169, с получением указанного в заголовке соединения (670 мг).

MS (ESI) m/z; 440 [M+H]⁺

[4277]

Ссылочный пример 506:

N-(2,4-диметоксибензил)-5-[{[1-(фторметил)циклопропил]карбонил}амино]-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[4278]

[4279]

Соединение (1,45 г), полученное в Ссылочном примере 484, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 169, с получением указанного в заголовке соединения (1,90 г).

MS (ESI) m/z; 452 [M+H]⁺

[4280]

Ссылочный пример 507:

N-(2,4-диметоксибензил)-5-[(2-фтор-5-метилбензоил)амино]-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[4281]

[4282]

К раствору (5,0 мл) соединения (500 мг), полученного в Ссылочном примере 484, и 2-фтор-5-метилбензойной кислоты (227 мг) в DMF добавляли HATU (1,40 г) и N,N-диизопропилэтиламин (1,03 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли HATU (1,40 г) и N,N-диизопропилэтиламин (1,03 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Затем добавляли 2-фтор-5-метилбензойную кислоту (554 мг), HATU (1,40 г) и N,N-диизопропилэтиламин (1,03 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=80/20) с получением указанного в заголовке соединения (466 мг).

MS (ESI) m/z; 476 [M+H]⁺

[4283]

Ссылочный пример 508:

N-[4-(2,4-диметоксибензил)карбамоил-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-5-ил]-3-фторпиридин-2-карбоксамид

[4284]

[4285]

Соединение (500 мг), полученное в Ссылочном примере 484, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 507, с получением указанного в заголовке соединения (371 мг).

MS (ESI) m/z; 463 [M+H]⁺

[4286]

Ссылочный пример 509:

N-(2,4-диметоксибензил)-5-{[(3-фтор-5-метилтиофен-2-ил)карбонил]амино}-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[4287]

[4288]

К раствору (48 мл) 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты (3,00 г) в ТГФ добавляли по каплям н-бутиллитий (2,69 моль/л растворв гексане, 17,3 мл) при температуре -78°C в течение 5 минут. Реакционную смесь перемешивали при температуре -78°C в течение 1 часа и добавляли по каплям раствор (48 мл) N-фторбензолсульфонамида (7,98 г) в ТГФ в течение 15 минут. Реакционную смесь перемешивали при температуре -78°C в течение 4 часов, давали нагреться до комнатной температуры в течение 2 часов и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь доводили до pH 2 при помощи 2,0 моль/л хлористоводородной кислоты и экстрагировали два раза диэтиловым эфиром. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, несущем карбоновую кислоту (растворитель: гексан/этилацетат=92/8-40/60), к полученному продукту добавляли гексан/этилацетат=3/1 и твердое вещество собирали фильтрованием с получением 3-фтор-5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты (1,20 г), к раствору (15 мл) полученной 3-фтор-5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты (566 мг) в ТГФ добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 138 мг) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, концентрировали при пониженном давлении и остаток промывали диэтиловым эфиром. Полученное твердое вещество сушили при пониженном давлении, разбавляли ацетонитрилом (5,5 мл), добавляли оксалилхлорид (296 мкл) и DMF (одну каплю) и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 2 часов. Добавляли дополнительное количество оксалилхлорида (296 мкл) и смесь перемешивали при 50°C в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в метиленхлориде (2 мл) и добавляли по каплям к раствору (6 мл) соединения (600 мг), полученного в Ссылочном примере 484, и триэтиламина (986 мкл) в метиленхлориде при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и нерастворимые вещества отфильтровывали через диатомовую землю. Фильтрат экстрагировали два раза этилацетатом и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=90/10-55/45), к полученному продукту добавляли диэтиловый эфир/гексан=1/2 и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (444 мг).

MS (ESI) m/z; 482 [M+H]⁺

[4289]

Ссылочный пример 510:

5-[(4-бензолсульфонил-2,2-дифторбутирил)амино]-2-метилсульфанил-N-(2,4-диметоксифенил)-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[4290]

[4291]

Соединение (316 мг), полученное в Ссылочном примере 484, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 182, с получением указанного в заголовке соединения (501 мг).

MS (ESI) m/z; 586 [M+H]⁺

[4292]

Ссылочный пример 511:

N-(2,4-диметоксибензил)-2-метилсульфанил-5-[(2,2,3,3,3-пентафторпропаноил)амино]-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[4293]

[4294]

Соединение (500 мг), полученное в Ссылочном примере 484, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 194, с получением указанного в заголовке соединения (700 мг).

MS (ESI) m/z; 486 [M+H]⁺

[4295]

Ссылочный пример 512:

N-(2,4-диметоксибензил)-5-{[(1-фторциклопропил)карбонил]амино}-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[4296]

[4297]

К раствору соединения (2,10 г), полученного в Ссылочном примере 484, в метиленхлориде (30 мл) добавляли раствор (5,0 мл) (4-фторфенил) эфира 1-фторциклопропанкарбоновой кислоты (2,04 г), синтезированного способом, описанным в WO 2011/148922A1, в метиленхлориде. К реакционной смеси добавляли по каплям DBU (1,85 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза метиленхлоридом. Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=80/20) и на NH силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=80/20) с получением указанного в заголовке соединения (3,64 г).

MS (ESI) m/z; 426 [M+H]⁺

[4298]

Ссылочный пример 513:

5-{[(1-хлорциклопропил)карбонил]амино}-N-(2,4-диметоксибензил)-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[4299]

[4300]

К раствору (125 мл) 4,4ʹ-дихлорбутирофенона (25,0 г) в хлороформе добавляли сульфурилхлорид (15,1 мл) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 50°C в течение 18 часов. Добавляли сульфурилхлорид (4,04 мл) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 50°C в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализовали при помощи водного раствора гидрокарбоната натрия при охлаждении льдом и экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=100/0-93/7) с получением 2,4-дихлор-1-(4-хлорфенил)бутан-1-она (27,7 г). К раствору (195 мл) полученного 2,4-дихлор-1-(4-хлорфенил)бутан-1-она (27,7 г) в трет-бутаноле добавляли трет-бутоксид калия (19,8 г) при 0°C и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 50°C в течение 15 минут. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, добавляли гексан и смесь промывали водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/диэтиловый эфир=100/0-93/7) с получением (1-хлорциклопропил)-(4-хлорфенил)-метанона (22,6 г). К раствору (200 мл) полученного (1-хлорциклопропил)-(4-хлорфенил)-метанона (21,1 г) в хлороформе добавляли mCPBA (69-75%, 52,4 г) и реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 дней. Добавляли mCPBA (69-75%, 26,2 г) и реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 дней, mCPBA (69-75%, 13,1 г) добавляли и реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, добавляли водный раствор тиосульфата натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Отделенный органический слой промывали водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=100/0-90/10) с получением (4-хлорфенил)эфира 1-хлорциклопропанкарбоновой кислоты (13,3 г). Затем (4-хлорфенил)эфир 1-хлорциклопропанкарбоновой кислоты (1,26 г) и соединение (1,00 г), полученное в Ссылочном примере 484, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 512, с получением указанного в заголовке соединения (1,54 г).

MS (ESI) m/z; 442 [M+H]⁺

[4301]

Ссылочный пример 514:

6-(2,4-диметоксибензил)-5-(2-фторпропан-2-ил)-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4302]

[4303]

К раствору (5,00 мл) соединения (1,00 г), полученного в Ссылочном примере 496, в N,N-диметилформамиде добавляли N,O-бис(триметилсилил)ацетамид (2,86 мл) и триэтиламин (1,63 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду (50,0 мл) и образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (900 мг).

MS (ESI) m/z; 410 [M+H]⁺

[4304]

Ссылочный пример 515:

6-(2,4-диметоксибензил)-5-этил-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4305]

[4306]

Соединение (970 мг), полученное в Ссылочном примере 486, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 195, с получением указанного в заголовке соединения (750 мг).

MS (ESI) m/z; 378 [M+H]⁺

[4307]

Ссылочный пример 516:

6-(2,4-диметоксибензил)-2-метилсульфанил-5-(пропан-2-ил)[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4308]

[4309]

Соединение (2,33 г), полученное в Ссылочном примере 485, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 195, с получением указанного в заголовке соединения (1,96 г).

MS (ESI) m/z; 392 [M+H]⁺

[4310]

Ссылочный пример 517:

6-(2,4-диметоксибензил)-5-метоксиметил-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4311]

[4312]

Соединение (7,81 г), полученное в Ссылочном примере 487, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 195, с получением указанного в заголовке соединения (4,00 г).

MS (ESI) m/z; 394 [M+H]⁺

[4313]

Ссылочный пример 518:

6-(2,4-диметоксибензил)-2-метилсульфанил-5-фенил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4314]

[4315]

Соединение (410 мг), полученное в Ссылочном примере 488, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 195, с получением указанного в заголовке соединения (366 мг).

MS (ESI) m/z; 426 [M+H]⁺

[4316]

Ссылочный пример 519:

6-(2,4-диметоксибензил)-5-(2-фторфенил)-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4317]

[4318]

Соединение (2,65 г), полученное в Ссылочном примере 489, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 195, с получением указанного в заголовке соединения (2,30 г).

MS (ESI) m/z; 444 [M+H]⁺

[4319]

Ссылочный пример 520:

5-(2-хлорфенил)-6-(2,4-диметоксибензил)-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4320]

[4321]

Соединение (1,00 г), полученное в Ссылочном примере 490, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 195, с получением указанного в заголовке соединения (456 мг).

MS (ESI) m/z; 460, 462 [M+H]⁺

[4322]

Ссылочный пример 521:

6-(2,4-диметоксибензил)-5-(2-метоксифенил)-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4323]

[4324]

Соединение (570 мг), полученное в Ссылочном примере 491, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 195, с получением указанного в заголовке соединения (312 мг).

MS (ESI) m/z; 456 [M+H]⁺

[4325]

Ссылочный пример 522:

6-(2,4-диметоксибензил)-2-метилсульфанил-5-[2-(трифторметокси)фенил][1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4326]

[4327]

Соединение (897 мг), полученное в Ссылочном примере 492, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 195, с получением указанного в заголовке соединения (603 мг).

MS (ESI) m/z; 510 [M+H]⁺

[4328]

Ссылочный пример 523:

6-(2,4-диметоксибензил)-5-(2-метилфенил)-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4329]

[4330]

Соединение (844 мг), полученное в Ссылочном примере 493, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 195, с получением указанного в заголовке соединения (588 мг).

MS (ESI) m/z; 440 [M+H]⁺

[4331]

Ссылочный пример 524:

5-(2,4-дифторфенил)-6-(2,4-диметоксибензил)-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4332]

[4333]

Соединение (689 мг), полученное в Ссылочном примере 494, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 195, с получением указанного в заголовке соединения (540 мг).

MS (ESI) m/z; 462 [M+H]⁺

[4334]

Ссылочный пример 525:

5-(5-хлор-2-фторфенил)-6-(2,4-диметоксибензил)-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4335]

[4336]

Соединение (505 мг), полученное в Ссылочном примере 495, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 195, с получением указанного в заголовке соединения (464 мг).

MS (ESI) m/z; 478, 480 [M+H]⁺

[4337]

Ссылочный пример 526:

6-(2,4-диметоксибензил)-5-(1-фторциклопропил)-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4338]

[4339]

Соединение (3,64 г), полученное в Ссылочном примере 512, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 195, с получением указанного в заголовке соединения (2,31 г).

MS (ESI) m/z; 408 [M+H]⁺

[4340]

Ссылочный пример 527:

5-(1,1-дифторэтил)-6-(2,4-диметоксибензил)-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4341]

[4342]

Соединение (1,12 г), полученное в Ссылочном примере 497, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 195, с получением указанного в заголовке соединения (978 мг).

MS (ESI) m/z; 414 [M+H]⁺

[4343]

Ссылочный пример 528:

5-(1,1-дифтор-2-метоксиэтил)-6-(2,4-диметоксибензил)-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4344]

[4345]

Соединение (2,50 г), полученное в Ссылочном примере 498, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 195, с получением указанного в заголовке соединения (2,01 г).

MS (ESI) m/z; 444 [M+H]⁺

[4346]

Ссылочный пример 529:

6-(2,4-диметоксибензил)-2-метилсульфанил-5-[1-(трифторметил)циклопропил][1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4347]

[4348]

Соединение (787 мг), полученное в Ссылочном примере 499, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 195, с получением указанного в заголовке соединения (587 мг).

MS (ESI) m/z; 458 [M+H]⁺

[4349]

Ссылочный пример 530:

5-[дифтор(фенил)метил]-6-(2,4-диметоксибензил)-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4350]

[4351]

Соединение (330 мг), полученное в Ссылочном примере 500, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 195, с получением указанного в заголовке соединения (256 мг).

MS (ESI) m/z; 476 [M+H]⁺

[4352]

Ссылочный пример 531:

6-(2,4-диметоксибензил)-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4353]

[4354]

Соединение (850 мг), полученное в Ссылочном примере 501, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 195, с получением указанного в заголовке соединения (617 мг).

MS (ESI) m/z; 474 [M+H]⁺

[4355]

Ссылочный пример 532:

6-(2,4-диметоксибензил)-5-(2-фтор-3-метилфенил)-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4356]

[4357]

Соединение (700 мг), полученное в Ссылочном примере 502, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 195, с получением указанного в заголовке соединения (544 мг).

MS (ESI) m/z; 458 [M+H]⁺

[4358]

Ссылочный пример 533:

6-(2,4-диметоксибензил)-2-метилсульфанил-5-(5-метилтиофен-2-ил)[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4359]

[4360]

Соединение (305 мг), полученное в Ссылочном примере 503, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 195, с получением указанного в заголовке соединения (255 мг).

MS (ESI) m/z; 446 [M+H]⁺

[4361]

Ссылочный пример 534:

6-(2,4-диметоксибензил)-5-(1-метоксициклопропил)-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4362]

[4363]

Соединение (1,27 г), полученное в Ссылочном примере 504, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 195, с получением указанного в заголовке соединения (1,20 г).

MS (ESI) m/z; 420 [M+H]⁺

[4364]

Ссылочный пример 535:

6-(2,4-диметоксибензил)-5-[1-(фторметил)циклопропил]-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4365]

[4366]

Соединение (670 мг), полученное в Ссылочном примере 505, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 195, с получением указанного в заголовке соединения (630 мг).

MS (ESI) m/z; 422 [M+H]⁺

[4367]

Ссылочный пример 536:

6-(2,4-диметоксибензил)-5-[1-(метоксиметил)циклопропил]-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4368]

[4369]

Соединение (1,90 г), полученное в Ссылочном примере 506, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 195, с получением указанного в заголовке соединения (1,70 г).

MS (ESI) m/z; 434 [M+H]⁺

[4370]

Ссылочный пример 537:

6-(2,4-диметоксибензил)-5-(2-фтор-5-метилфенил)-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4371]

[4372]

Соединение (465 мг), полученное в Ссылочном примере 507, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 195, с получением указанного в заголовке соединения (477 мг).

MS (ESI) m/z; 458 [M+H]⁺

[4373]

Ссылочный пример 538:

6-(2,4-диметоксибензил)-5-(3-фторпиридин-2-ил)-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4374]

[4375]

Соединение (709 мг), полученное в Ссылочном примере 508, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 195, с получением указанного в заголовке соединения (610 мг).

MS (ESI) m/z; 445 [M+H]⁺

[4376]

Ссылочный пример 539:

6-(2,4-диметоксибензил)-5-(3-фтор-5-метилтиофен-2-ил)-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4377]

[4378]

Соединение (440 мг), полученное в Ссылочном примере 509, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 195, с получением указанного в заголовке соединения (429 мг).

MS (ESI) m/z; 464 [M+H]⁺

[4379]

Ссылочный пример 540:

6-(2,4-диметоксибензил)-2-метилсульфанил-5-пентафторэтил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4380]

[4381]

Соединение (640 мг), полученное в Ссылочном примере 511, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 195, с получением указанного в заголовке соединения (343 мг).

MS (ESI) m/z; 468 [M+H]⁺

[4382]

Ссылочный пример 541:

5-(3-бензолсульфонил-1,1-дифторпропил)-6-(2,4-диметоксибензил)-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4383]

[4384]

Соединение (487 мг), полученное в Ссылочном примере 510, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 195, с получением указанного в заголовке соединения (439 мг).

MS (ESI) m/z; 568 [M+H]⁺

[4385]

Ссылочный пример 542:

5-(1-хлорциклопропил)-6-(2,4-диметоксибензил)-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4386]

[4387]

Соединение (1,53 г), полученного в Ссылочном примере 513, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 195, с получением указанного в заголовке соединения (989 мг).

MS (ESI) m/z; 424 [M+H]⁺

[4388]

Ссылочный пример 543:

5-дифторметил-6-(2,4-диметоксибензил)-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4389]

[4390]

Соединение (10,0 г), полученное в Ссылочном примере 484, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 244, с получением указанного в заголовке соединения (10,1 г).

MS (ESI) m/z; 400 [M+H]⁺

[4391]

Ссылочный пример 544:

5-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(2,4-диметоксибензил)-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4392]

[4393]

Соединение (500 мг), полученное в Ссылочном примере 484, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 260, с получением указанного в заголовке соединения (576 мг).

MS (ESI) m/z; 478, 480 [M+H]⁺

[4394]

Ссылочный пример 545:

6-(2,4-диметоксибензил)-2-метилсульфанил-5-трифторметил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4395]

[4396]

Соединение (1,50 г), полученное в Ссылочном примере 484, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 265, с получением указанного в заголовке соединения (1,32 г).

MS (ESI) m/z; 418 [M+H]⁺

[4397]

Ссылочный пример 546:

6-(4-метоксибензил)-2-метилсульфанил-5-сульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4398]

[4399]

К раствору (27 мл) этилового эфира 5-амино-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты (2,84 г) в этаноле добавляли (4-метоксибензил)изотиоцианат (3,50 г) и DBU (3,89 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и перемешивали с нагреванием при 80°C в течение 13 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли уксусную кислоту (2,0 мл). Этанол выпаривали при пониженном давлении, к полученной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали три раза хлороформом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=100/0-85/15), к полученному продукту добавляли гексан/этилацетат=1/2 и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (1,68 г).

MS (ESI) m/z; 352 [M+H]⁺

[4400]

Ссылочный пример 547:

5-хлор-6-(4-метоксибензил)-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4401]

[4402]

К раствору соединения (1,40 г), полученного в Ссылочном примере 546, в 1,2-дихлорэтане/DMF (12 мл/1,5 мл) добавляли оксалилхлорид (512 мкл) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 60°C в течение 2 часов и реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Дихлорэтан выпаривали при пониженном давлении, полученную смесь разбавляли этилацетатом и нерастворимые вещества удаляли фильтрованием. Фильтрат экстрагировали два раза этилацетатом, объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. К остатку добавляли гексан/этилацетат=1/3 и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (1,10 г).

MS (ESI) m/z; 354 [M+H]⁺

[4403]

Ссылочный пример 548:

6-(4-метоксибензил)-2-метилсульфанил-5-фенил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4404]

[4405]

К раствору (12 мл) соединения (855 мг), полученного в Ссылочном примере 547, в DME последовательно добавляли фенилбороновую кислоту (737 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (280 мг) и водный раствор (3 мл) карбоната натрия (1,03 г) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 100°C в течение 2,5 часа. После подтверждения завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и смесь экстрагировали три раза метиленхлоридом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=100/0-70/30) с получением указанного в заголовке соединения (736 мг).

MS (ESI) m/z; 396 [M+H]⁺

[4406]

Ссылочный пример 549:

5-(3-фторфенил)-6-(4-метоксибензил)-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4407]

[4408]

Соединение (140 мг), полученное в Ссылочном примере 547, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 548, с получением указанного в заголовке соединения (134 мг).

MS (ESI) m/z; 414 [M+H]⁺

[4409]

Ссылочный пример 550:

5-(4-фторфенил)-6-(4-метоксибензил)-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4410]

[4411]

Соединение (140 мг), полученное в Ссылочном примере 547, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 548, с получением указанного в заголовке соединения (96 мг).

MS (ESI) m/z; 414 [M+H]⁺

[4412]

Ссылочный пример 551:

5-(2,3-дифторфенил)-6-(4-метоксибензил)-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4413]

[4414]

Соединение (200 мг), полученное в Ссылочном примере 547, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 548, с получением указанного в заголовке соединения (184 мг).

MS (ESI) m/z; 432 [M+H]⁺

[4415]

Ссылочный пример 552:

5-(2,5-дифторфенил)-6-(4-метоксибензил)-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4416]

[4417]

Соединение (400 мг), полученное в Ссылочном примере 547, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 548, с получением указанного в заголовке соединения (301 мг).

MS (ESI) m/z; 432 [M+H]⁺

[4418]

Ссылочный пример 553:

5-(3,4-дифторфенил)-6-(4-метоксибензил)-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4419]

[4420]

Соединение (350 мг), полученное в Ссылочном примере 547, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 548, с получением указанного в заголовке соединения (306 мг).

MS (ESI) m/z; 432 [M+H]⁺

[4421]

Ссылочный пример 554:

5-(3,5-дифторфенил)-6-(4-метоксибензил)-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4422]

[4423]

Соединение (350 мг), полученное в Ссылочном примере 547, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 548, с получением указанного в заголовке соединения (196 мг).

MS (ESI) m/z; 432 [M+H]⁺

[4424]

Ссылочный пример 555:

5-(4-фтор-2-метоксифенил)-6-(4-метоксибензил)-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4425]

[4426]

Соединение (140 мг), полученное в Ссылочном примере 547, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 548, с получением указанного в заголовке соединения (153 мг).

MS (ESI) m/z; 444 [M+H]⁺

[4427]

Ссылочный пример 556:

5-(2-этилфенил)-6-(4-метоксибензил)-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4428]

[4429]

Соединение (350 мг), полученное в Ссылочном примере 547, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 548, с получением указанного в заголовке соединения (427 мг).

MS (ESI) m/z; 424 [M+H]⁺

[4430]

Ссылочный пример 557:

6-(4-метоксибензил)-2-метилсульфанил-5-[2-(трифторметил)фенил][1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4431]

[4432]

Соединение (300 мг), полученное в Ссылочном примере 547, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 548, с получением указанного в заголовке соединения (181 мг).

MS (ESI) m/z; 464 [M+H]⁺

[4433]

Ссылочный пример 558:

6-(2,4-диметоксибензил)-5-(2-фторпропан-2-ил)-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4434]

[4435]

К раствору (10,0 мл) соединения (570 мг), полученного в Ссылочном примере 514, в метиленхлориде добавляли mCPBA (69-75%, 377 мг) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли водный раствор тиосульфата натрия и смесь экстрагировали три раза метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (631 мг).

MS (ESI) m/z; 426 [M+H]⁺

[4436]

Ссылочный пример 559:

6-(2,4-диметоксибензил)-5-этил-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4437]

[4438]

Соединение (360 мг), полученное в Ссылочном примере 515, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (341 мг).

MS (ESI) m/z; 394 [M+H]⁺

[4439]

Ссылочный пример 560:

6-(2,4-диметоксибензил)-2-метилсульфинил-5-(пропан-2-ил)[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4440]

[4441]

Соединение (1,94 г), полученное в Ссылочном примере 516, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (1,79 г).

MS (ESI) m/z; 408 [M+H]⁺

[4442]

Ссылочный пример 561:

6-(2,4-диметоксибензил)-5-метоксиметил-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4443]

[4444]

Соединение (200 мг), полученное в Ссылочном примере 517, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (282 мг).

MS (ESI) m/z; 410 [M+H]⁺

[4445]

Ссылочный пример 562:

6-(2,4-диметоксибензил)-2-метилсульфинил-5-фенил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4446]

[4447]

Соединение (360 мг), полученное в Ссылочном примере 518, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (326 мг).

MS (ESI) m/z; 442 [M+H]⁺

[4448]

Ссылочный пример 563:

6-(2,4-диметоксибензил)-5-(2-фторфенил)-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4449]

[4450]

Соединение (2,30 г), полученное в Ссылочном примере 519, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (2,10 г).

MS (ESI) m/z; 460 [M+H]⁺

[4451]

Ссылочный пример 564:

5-(2-хлорфенил)-6-(2,4-диметоксибензил)-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4452]

[4453]

Соединение (450 мг), полученное в Ссылочном примере 520, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (288 мг).

MS (ESI) m/z; 476, 478 [M+H]⁺

[4454]

Ссылочный пример 565:

6-(2,4-диметоксибензил)-5-(2-метоксифенил)-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4455]

[4456]

Соединение (309 мг), полученное в Ссылочном примере 521, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (329 мг).

MS (ESI) m/z; 472 [M+H]⁺

[4457]

Ссылочный пример 566:

6-(2,4-диметоксибензил)-2-метилсульфинил-5-[2-(трифторметокси)фенил][1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4458]

[4459]

Соединение (595 мг), полученное в Ссылочном примере 522, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (649 мг).

MS (ESI) m/z; 526 [M+H]⁺

[4460]

Ссылочный пример 567:

6-(2,4-диметоксибензил)-5-(2-метилфенил)-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4461]

[4462]

Соединение (575 мг), полученное в Ссылочном примере 523, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (673 мг).

MS (ESI) m/z; 456 [M+H]⁺

[4463]

Ссылочный пример 568:

5-(2,4-дифторфенил)-6-(2,4-диметоксибензил)-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4464]

[4465]

Соединение (534 мг), полученное в Ссылочном примере 524, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (580 мг).

MS (ESI) m/z; 478 [M+H]⁺

[4466]

Ссылочный пример 569:

5-(5-хлор-2-фторфенил)-6-(2,4-диметоксибензил)-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4467]

[4468]

Соединение (461 мг), полученное в Ссылочном примере 525, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (511 мг).

MS (ESI) m/z; 494, 496 [M+H]⁺

[4469]

Ссылочный пример 570:

6-(2,4-диметоксибензил)-5-(1-фторциклопропил)-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4470]

[4471]

Соединение (2,30 г), полученное в Ссылочном примере 526, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (2,37 г).

MS (ESI) m/z; 424 [M+H]⁺

[4472]

Ссылочный пример 571:

5-(1,1-дифторэтил)-6-(2,4-диметоксибензил)-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4473]

[4474]

Соединение (967 мг), полученное в Ссылочном примере 527, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (1,10 г).

MS (ESI) m/z; 430 [M+H]⁺

[4475]

Ссылочный пример 572:

5-(1,1-дифтор-2-метоксиэтил)-6-(2,4-диметоксибензил)-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4476]

[4477]

Соединение (400 мг), полученное в Ссылочном примере 528, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (500 мг).

MS (ESI) m/z; 460 [M+H]⁺

[4478]

Ссылочный пример 573:

6-(2,4-диметоксибензил)-2-метилсульфинил-5-[1-(трифторметил)циклопропил][1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4479]

[4480]

Соединение (420 мг), полученное в Ссылочном примере 529, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (472 мг).

MS (ESI) m/z; 474 [M+H]⁺

[4481]

Ссылочный пример 574:

5-[дифтор(фенил)метил]-6-(2,4-диметоксибензил)-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4482]

[4483]

Соединение (256 мг), полученное в Ссылочном примере 530, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (279 мг).

MS (ESI) m/z; 492 [M+H]⁺

[4484]

Ссылочный пример 575:

6-(2,4-диметоксибензил)-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4485]

[4486]

Соединение (600 мг), полученное в Ссылочном примере 531, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (695 мг).

MS (ESI) m/z; 490 [M+H]⁺

[4487]

Ссылочный пример 576:

6-(2,4-диметоксибензил)-5-(2-фтор-3-метилфенил)-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4488]

[4489]

Соединение (525 мг), полученное в Ссылочном примере 532, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (607 мг).

MS (ESI) m/z; 474 [M+H]⁺

[4490]

Ссылочный пример 577:

6-(2,4-диметоксибензил)-2-метилсульфинил-5-(5-метилтиофен-2-ил)[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4491]

[4492]

Соединение (253 мг), полученное в Ссылочном примере 533, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (267 мг).

MS (ESI) m/z; 462 [M+H]⁺

[4493]

Ссылочный пример 578:

6-(2,4-диметоксибензил)-5-(1-метоксициклопропил)-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4494]

[4495]

Соединение (1,20 г), полученное в Ссылочном примере 534, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (890 мг).

MS (ESI) m/z; 871[2M+H]⁺

[4496]

Ссылочный пример 579:

6-(2,4-диметоксибензил)-5-[1-(фторметил)циклопропил]-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4497]

[4498]

Соединение (630 мг), полученное в Ссылочном примере 535, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (490 мг).

MS (ESI) m/z; 875[2M+H]⁺

[4499]

Ссылочный пример 580:

6-(2,4-диметоксибензил)-5-[1-(метоксиметил)циклопропил]-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4500]

[4501]

Соединение (1,70 г), полученное в Ссылочном примере 536, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (1,47 г).

MS (ESI) m/z; 899[2M+H]⁺

[4502]

Ссылочный пример 581:

6-(2,4-диметоксибензил)-5-(2-фтор-5-метилфенил)-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4503]

[4504]

Соединение (477 мг), полученное в Ссылочном примере 537, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (525 мг).

MS (ESI) m/z; 474 [M+H]⁺

[4505]

Ссылочный пример 582:

6-(2,4-диметоксибензил)-5-(3-фторпиридин-2-ил)-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4506]

[4507]

Соединение (300 мг), полученное в Ссылочном примере 538, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (357 мг).

MS (ESI) m/z; 461 [M+H]⁺

[4508]

Ссылочный пример 583:

6-(2,4-диметоксибензил)-5-(3-фтор-5-метилтиофен-2-ил)-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4509]

[4510]

Соединение (375 мг), полученное в Ссылочном примере 539, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (411 мг).

MS (ESI) m/z; 480 [M+H]⁺

[4511]

Ссылочный пример 584:

6-(2,4-диметоксибензил)-2-метилсульфинил-5-пентафторэтил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4512]

[4513]

Соединение (343 мг), полученное в Ссылочном примере 540, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (233 мг).

MS (ESI) m/z; 484 [M+H]⁺

[4514]

Ссылочный пример 585:

5-(3-бензолсульфонил-1,1-дифторпропил)-6-(2,4-диметоксибензил)-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4515]

[4516]

Соединение (400 мг), полученное в Ссылочном примере 541, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (441 мг).

MS (ESI) m/z; 584 [M+H]⁺

[4517]

Ссылочный пример 586:

5-(1-хлорциклопропил)-6-(2,4-диметоксибензил)-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4518]

[4519]

Соединение (988 мг), полученное в Ссылочном примере 542, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (1,18 г).

MS (ESI) m/z; 440 [M+H]⁺

[4520]

Ссылочный пример 587:

5-(3-хлор-2-фторфенил)-6-(2,4-диметоксибензил)-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4521]

[4522]

Соединение (576 мг), полученное в Ссылочном примере 544, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (576 мг).

MS (ESI) m/z; 494, 496 [M+H]⁺

[4523]

Ссылочный пример 588:

6-(2,4-диметоксибензил)-2-метилсульфинил-5-трифторметил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4524]

[4525]

Соединение (500 мг), полученное в Ссылочном примере 545, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (528 мг).

MS (ESI) m/z; 434 [M+H]⁺

[4526]

Ссылочный пример 589:

5-дифторметил-6-(2,4-диметоксибензил)-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4527]

[4528]

Соединение (140 мг), полученное в Ссылочном примере 543, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (167 мг).

MS (ESI) m/z; 416 [M+H]⁺

[4529]

Ссылочный пример 590:

6-(4-метоксибензил)-2-метилсульфинил-5-фенил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4530]

[4531]

Соединение (736 мг), полученное в Ссылочном примере 548, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (834 мг).

MS (ESI) m/z; 412 [M+H]⁺

[4532]

Ссылочный пример 591:

5-(3-фторфенил)-6-(4-метоксибензил)-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4533]

[4534]

Соединение (205 мг), полученное в Ссылочном примере 549, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (127 мг).

MS (ESI) m/z; 430 [M+H]⁺

[4535]

Ссылочный пример 592:

5-(4-фторфенил)-6-(4-метоксибензил)-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4536]

[4537]

Соединение (92 мг), полученное в Ссылочном примере 550, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (107 мг).

MS (ESI) m/z; 430 [M+H]⁺

[4538]

Ссылочный пример 593:

5-(2,3-дифторфенил)-6-(4-метоксибензил)-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4539]

[4540]

Соединение (184 мг), полученное в Ссылочном примере 551, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (189 мг).

MS (ESI) m/z; 448 [M+H]⁺

[4541]

Ссылочный пример 594:

5-(2,5-дифторфенил)-6-(4-метоксибензил)-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4542]

[4543]

Соединение (295 мг), полученное в Ссылочном примере 552, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (289 мг).

MS (ESI) m/z; 448 [M+H]⁺

[4544]

Ссылочный пример 595:

5-(3,4-дифторфенил)-6-(4-метоксибензил)-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4545]

[4546]

Соединение (300 мг), полученное в Ссылочном примере 553, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (317 мг).

MS (ESI) m/z; 448 [M+H]⁺

[4547]

Ссылочный пример 596:

5-(3,5-дифторфенил)-6-(4-метоксибензил)-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4548]

[4549]

Соединение (191 мг), полученное в Ссылочном примере 554, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (232 мг).

MS (ESI) m/z; 448 [M+H]⁺

[4550]

Ссылочный пример 597:

5-(4-фтор-2-метоксифенил)-6-(4-метоксибензил)-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4551]

[4552]

Соединение (150 мг), полученное в Ссылочном примере 555, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (164 мг).

MS (ESI) m/z; 460 [M+H]⁺

[4553]

Ссылочный пример 598:

5-(2-этилфенил)-6-(4-метоксибензил)-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4554]

[4555]

Соединение (424 мг), полученное в Ссылочном примере 556, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (244 мг).

MS (ESI) m/z; 440 [M+H]⁺

[4556]

Ссылочный пример 599:

6-(4-метоксибензил)-2-метилсульфинил-5-[2-(трифторметил)фенил][1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4557]

[4558]

Соединение (150 мг), полученное в Ссылочном примере 557, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (174 мг).

MS (ESI) m/z; 480 [M+H]⁺

[4559]

Ссылочный пример 600:

6-(4-метоксибензил)-2-метилсульфанил-5-[(R)-2-(трифторметил)пирролидин-1-ил][1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4560]

[4561]

Смесь соединения (500 мг), полученное в Ссылочном примере 547, (R)-2-трифторметилпирролидин (300 мг) и N,N-диизопропилэтиламин (3,50 мл) перемешивали с нагреванием при 150°C в течение 1 часа. Добавляли (R)-2-трифторметилпирролидин (600 мг) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 150°C в течение 8 часов. Реакционной смеси давали охладиться, добавляли этилацетат и хлористоводородной кислот и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (380 мг).

MS (ESI) m/z; 457 [M+H]⁺

[4562]

Ссылочный пример 601:

6-(4-метоксибензил)-2-метилсульфанил-5-[(S)-2-(трифторметил)пирролидин-1-ил][1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4563]

[4564]

Соединение (500 мг), полученное в Ссылочном примере 547, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 600, с получением указанного в заголовке соединения (500 мг).

MS (ESI) m/z; 457 [M+H]⁺

[4565]

Ссылочный пример 602:

6-(4-метоксибензил)-2-((RS)-метилсульфинил)-5-[(R)-2-(трифторметил)пирролидин-1-ил][1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4566]

[4567]

Соединение (380 мг), полученное в Ссылочном примере 600, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (280 мг).

MS (ESI) m/z; 473 [M+H]⁺

[4568]

Ссылочный пример 603:

6-(4-метоксибензил)-2-((RS)-метилсульфинил)-5-[(S)-2-(трифторметил)пирролидин-1-ил][1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4569]

[4570]

Соединение (500 мг), полученное в Ссылочном примере 601, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (360 мг).

MS (ESI) m/z; 473 [M+H]⁺

[4571]

Ссылочный пример 604:

6-(4-метоксибензил)-2-метилсульфанил-5-(2,2,2-трифторэтокси)-6H-тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[4572]

[4573]

К раствору (10 мл) соединения (350 мг), полученного в Ссылочном примере 547, в DMF добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 59 мг), добавляли 2,2,2-трифторэтанол (107 мкл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=90/10-70/30) с получением указанного в заголовке соединения (176 мг).

MS (ESI) m/z; 418 [M+H]⁺

[4574]

Ссылочный пример 605:

2-метилсульфинил-6-(4-метоксибензил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)-6H-тиазолo[5,4-d]пиримидин-7-он

[4575]

[4576]

Соединение (172 мг), полученное в Ссылочном примере 604, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (173 мг).

MS (ESI) m/z; 434 [M+H]⁺

[4577]

Ссылочный пример 606:

этиловый эфир N-[2-метилсульфанил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)карбамоил-1,3-тиазол-5-ил]оксаминовой кислоты

[4578]

[4579]

К раствору (20 мл) соединения (1,35 г), полученного в Ссылочном примере 143, в метиленхлориде добавляли триэтиламин (700 мг) и этилхлорглиоксилат (710 мг) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали хлороформом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=50/50-20/80) с получением указанного в заголовке соединения (1,15 г).

MS (ESI) m/z; 374 [M+H]⁺

[4580]

Ссылочный пример 607:

этиловый эфир 2-метилсульфанил-7-оксо-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты

[4581]

[4582]

К раствору (20 мл) соединения (1,15 г), полученного в Ссылочном примере 606, в дихлорэтане добавляли хлортриметилсилан (3,35 г) и триэтиламин (9,4 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. К реакционной смеси добавляли 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=50/50-20/80) с получением указанного в заголовке соединения (950 мг).

MS (ESI) m/z; 356 [M+H]⁺

[4583]

Ссылочный пример 608:

5-гидроксиметил-2-метилсульфанил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4584]

[4585]

К раствору (40 мл) соединения (950 мг), полученного в Ссылочном примере 607, в ТГФ добавляли литийалюминийгидрид (100 мг) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, к реакционной смеси добавляли метанол и воду. Смесь экстрагировали хлороформом и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. К остатку добавляли диизопропиловый эфир и твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (550 мг).

MS (ESI) m/z; 314 [M+H]⁺

[4586]

Ссылочный пример 609:

5-метоксиметил-2-метилсульфанил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4587]

[4588]

К раствору (20 мл) соединения (550 мг), полученного в Ссылочном примере 608, в DMF добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 95 мг) и метилиодид (300 мг) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и к реакционной смеси добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=50/50-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (210 мг).

MS (ESI) m/z; 328 [M+H]⁺

[4589]

Ссылочный пример 610:

5-метоксиметил-2-метилсульфинил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4590]

[4591]

К раствору (8 мл) соединения (210 мг), полученного в Ссылочном примере 609, в метиленхлориде добавляли mCPBA (69-75%, 165 мг) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа, к реакционной смеси добавляли водный раствор тиосульфата натрия и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (190 г).

MS (ESI) m/z; 344 [M+H]⁺

[4592]

Ссылочный пример 611:

5-гидразин-6-метил-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4593]

[4594]

К раствору (5 мл) соединения (300 мг), полученного в Ссылочном примере 366, в ТГФ добавляли гидразин моногидрат (0,11 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду и образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (121 мг).

MS (ESI) m/z; 244 [M+H]⁺

[4595]

Ссылочный пример 612:

6-метил-2-метилсульфанил-5-(пиразол-1-ил)[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4596]

[4597]

К раствору (8,0 мл) соединения (110 мг), полученного в Ссылочном примере 611, в этаноле добавляли 1,1,3,3-тетраметоксипропан (0,082 мл) и концентрированную хлористоводородную кислоту (0,057 мл) и реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1,5 часа. При охлаждении льдом реакционную смесь нейтрализовали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=80/20-50/50) с получением указанного в заголовке соединения (93 мг).

MS (ESI) m/z; 280 [M+H]⁺

[4598]

Ссылочный пример 613:

6-метил-2-метилсульфинил-5-(пиразол-1-ил)[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4599]

[4600]

К раствору (3,0 мл) соединения (90 мг), полученного в Ссылочном примере 612, в метиленхлориде добавляли mCPBA (69-75%, 95 мг) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 1 часа, к реакционной смеси добавляли водный раствор тиосульфата натрия и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (105 мг).

MS (ESI) m/z; 296 [M+H]⁺

[4601]

Ссылочный пример 614:

5-амино-N-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[4602]

[4603]

К раствору (500 мл) этил 2-амино-2-цианоацетата (51,2 г) в диизопропиловом эфире добавляли 40% раствор метиламина в метаноле (62,1 мл) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием, промывали смесью диизопропиловый эфир-этанол(2:1) и сушили с получением 2-амино-2-циано-N-метилацетамидо (28,7 г).

Смесь уксусного ангидрида (50 мл) и мурвьиной кислоты (24 мл) перемешивали с нагреванием при 60°C в течение 3 часов. Полученный смешанный ангидрид кислоты добавляли к раствору (190 мл) 2-амино-2-циано-N-метилацетамида (20,0 г) в ТГФ при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривали, к остатку добавляли этилацетат и осажденное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и диизопропиловым эфиром и сушили с получением 2-циано-2-формамид-N-метилацетамида (15,6 г).

Смесь (18 мл) 2-циано-2-формамид-N-метилацетамида (1,00 г) и реагента Лоуссона (1,43 г) в 1,4-диоксане перемешивали с нагреванием при 80°C в течение 7 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток растворяли в хлороформе и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Отделенный водный слой экстрагировали два раза хлороформом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-20/80) с получением указанного в заголовке соединения (244 мг).

MS (ESI) m/z; 158 [M+H]⁺

[4604]

Ссылочный пример 615:

5-[(циклопропилкарбонил)амино]-N-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[4605]

[4606]

К раствору (12 мл) соединения (1,20 г), полученного в Ссылочном примере 614, в метиленхлориде добавляли N,N-диизопропилэтиламин (1,99 мл) и циклопропилкарбонилхлорид (838 мкл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли циклопропилкарбонилхлорид (800 мкл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали хлороформом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=80/20-20/80) с получением указанного в заголовке соединения (1,59 г).

MS (ESI) m/z; 226 [M+H]⁺

[4607]

Ссылочный пример 616:

5-циклопропил-6-метил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4608]

[4609]

К раствору (42 мл) соединения (1,49 г), полученного в Ссылочном примере 615, в дихлорэтане добавляли хлортриметилсилан (4,18 мл) и триэтиламин (13,7 мл) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 80°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (1,30 г).

MS (ESI) m/z; 208 [M+H]⁺

[4610]

Ссылочный пример 617:

2-бром-5-циклопропил-6-метил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4611]

[4612]

Смесь соединения (1,30 г), полученного в Ссылочном примере 616, и N-бромсукцинимида (1,12 г) в ацетонитриле (24 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Добавляли N-бромсукцинимид (2,24 г) и реакционную смесь снова нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 12 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и смесь промывали водным раствором тиосульфата натрия и насыщенным солевым раствором и органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=80/20-20/80) с получением указанного в заголовке соединения (1,26 г).

MS (ESI) m/z; 286, 288 [M+H]⁺

[4613]

Ссылочный пример 618:

(R)-N-бензил-4,4-дифторпирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид

[4614]

[4615]

К раствору (2,4 мл) (R)N-(трет-бутоксикарбонил)-4,4-дифторпирролидин-2-карбоновой кислоты (300 мг), описанной в WO 2011/130383, в DMF добавляли бензиламин (131 мкл), EDC гидрохлорид (341 мг), HOBt моногидрат (273 мг) и N,N-диизопропилэтиламин (0,31 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После подтверждения завершения реакции к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой промывали один раз водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=80/20-50/50). Полученный продукт растворяли в метаноле (7,0 мл), добавляли хлористый водород (4,0 моль/л раствор в 1,4-диоксане, 1,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали, к остатку добавляли этилацетат и твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (243 мг).

MS (ESI) m/z; 241 [M+H]⁺

[4616]

Ссылочный пример 619:

5-амино-2-бром-N-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[4617]

[4618]

К раствору (12 мл) соединения (317 мг), полученного в Ссылочном примере 614, в ацетонитриле добавляли N-бромсукцинимид (360 мг) и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=90/10-50/50) с получением указанного в заголовке соединения (373 мг).

MS (ESI) m/z; 236, 238 [M+H]⁺

[4619]

Ссылочный пример 620:

5-амино-2-[(R)-2-(бензилкарбамоил)пирролидин-1-ил]-N-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[4620]

[4621]

Смешанный раствор соединения (2,57 г), полученного в Ссылочном примере 619, соединения (5,24 г), полученного в Ссылочном примере 341, и N,N-диизопропилэтиламина (22 мл) перемешивали с нагреванием при 120°C в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=100/0-90/10) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (2,92 г).

MS (ESI) m/z; 360 [M+H]⁺

[4622]

Ссылочный пример 621:

2-[(R)-2-(бензилкарбамоил)пирролидин-1-ил]-5-{[(1-цианоциклопропил)карбонил]амино}-N-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[4623]

[4624]

К раствору (0,7 мл) соединения (128 мг), полученного в Ссылочном примере 620, в DMF добавляли 1-цианоциклопропанкарбоновую кислоту (43 мг), EDC гидрохлорид (106 мг), HOBt моногидрат (84 мг) и N,N-диизопропилэтиламин (0,095 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли 1-цианоциклопропанкарбоновую кислоту (43 мг), EDC гидрохлорид (106 мг), HOBt моногидрат (84 мг) и N,N-диизопропилэтиламин (0,095 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=100/0-90/10) с получением указанного в заголовке соединения (89 мг).

MS (ESI) m/z; 453 [M+H]⁺

[4625]

Ссылочный пример 622:

трет-бутиловый эфир (R)-2-(2-феноксиацетил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

[4626]

[4627]

К раствору (30 мл) (R)-N-(трет-бутоксикарбонил)-2-(2-хлорацетил)-пирролидина (2,6 г), синтезированного способом, описанным в Tetrahedron Lett. 1997, 3175-3178? в DMF добавляли карбонат калия (1,8 г), иодид калия (2,1 г) и фенол (1,18 г) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После подтверждения завершения реакции к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой промывали один раз водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=90/10-80/20) с получением указанного в заголовке соединения (2,3 г).

MS (ESI) m/z; 306 [M+H]⁺

[4628]

Ссылочный пример 623 и Ссылочный пример 624:

трет-бутиловый эфир (R)-2-((RS)-1-гидрокси-2-феноксиэтил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

[4629]

[4630]

К раствору (40 мл) соединения (2,3 г), полученного в Ссылочном примере 622, в метаноле добавляли борогидрид натрия (0,57 г) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После подтверждения завершения реакции к реакционной смеси добавляли воду и смесь нейтрализовали при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой промывали один раз водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=100/0-95/5) с получением указанного в заголовке соединения (ТСХ с использованием силикагеля (элюент хлороформ/метанол=90:10) в виде менее полярного соединения (Ссылочный пример 623; 1,64 г) и высокополярного соединения (Ссылочный пример 624; 0,62 г)).

Ссылочный пример 623 (ESI) m/z; 308 [M+H]⁺

Ссылочный пример 624 (ESI) m/z; 308 [M+H]⁺

[4631]

Ссылочный пример 625:

(RS)-2-фенокси-1-((R)-пирролидин-2-ил)этанол трифторацетат

[4632]

[4633]

К раствору (20 мл) соединения (1,64 г), полученного в Ссылочном примере 623, в метиленхлориде добавляли трифторуксусную кислоту (20 мл) и воду (2 капли) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После подтверждения завершения реакции растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,7 г).

MS (ESI) m/z; 208 [M+H]⁺

[4634]

Ссылочный пример 626:

трет-бутиловый эфир (R)-2-[(2-фениламино)ацетил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[4635]

[4636]

К раствору (30 мл) (R)-N-(трет-бутоксикарбонил)-2-(2-хлорацетил)-пирролидина (3,0 г), синтезированного способом, описанным в Tetrahedron Lett. 1997, 3175-3178, в DMF добавляли карбонат калия (2,0 г), иодид калия (2,4 г) и анилин (1,35 г) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После подтверждения завершения реакции к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой промывали один раз водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=90/10-80/20) с получением указанного в заголовке соединения (2,16 г).

MS (ESI) m/z; 305 [M+H]⁺

[4637]

Ссылочный пример 627 и Ссылочный пример 628:

трет-бутиловый эфир (R)-2-[(RS)-1-гидрокси-2-(фениламино)этил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[4638]

[4639]

К раствору (40 мл) соединения (2,16 г), полученного в Ссылочном примере 626, в метаноле добавляли борогидрид натрия (0,54 г) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После подтверждения завершения реакции к реакционной смеси добавляли воду и смесь нейтрализовали при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и экстрагировали один раз этилацетатом. Органический слой промывали один раз водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=90/10-70/30) с получением указанного в заголовке соединения (ТСХ с использованием силикагеля (элюент гексан/этилацетат=50:50) в виде менее полярного соединения (Ссылочный пример 627; 1,36 г) и высокополярного соединения (Ссылочный пример 628; 0,69 г)).

Ссылочный пример 627 (ESI) m/z; 307 [M+H]⁺

Ссылочный пример 628 (ESI) m/z; 307 [M+H]⁺

[4640]

Ссылочный пример 629:

(RS)-2-фениламино-1-((R)-пирролидин-2-ил)этанол трифторацетат

[4641]

[4642]

К раствору (20 мл) соединения (1,36 г), полученного в Ссылочном примере 627, в метиленхлориде добавляли трифторуксусную кислоту (20 мл) и воду (2 капли) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После подтверждения завершения реакции растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,4 г).

MS (ESI) m/z; 207 [M+H]⁺

[4643]

Ссылочный пример 633:

5-[(2,6-дифторбензоил)амино]-N-(2,4-диметоксибензил)-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[4644]

[4645]

К раствору (6 мл) соединения (600 мг), полученного в Ссылочном примере 484, и триэтиламина (820 мл) в метиленхлориде добавляли 2,6-дифторбензоилхлорид (0,33 мл) при 0°C и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=90/10-60/40) с получением указанного в заголовке соединения (681 мг).

MS (ESI) m/z; 480 [M+H]⁺

[4646]

Ссылочный пример 634:

5-(2,6-дифторфенил)-6-(2,4-диметоксибензил)-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4647]

[4648]

Соединение (6,72 г), полученное в Ссылочном примере 633, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 514, с получением указанного в заголовке соединения (6,17 г).

MS (ESI) m/z; 462 [M+H]⁺

[4649]

Ссылочный пример 635:

5-(2,6-дифторфенил)-6-(2,4-диметоксибензил)-2-метилсульфинил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4650]

[4651]

Соединение (6,12 г), полученное в Ссылочном примере 634, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (5,79 г).

MS (ESI) m/z; 478 [M+H]⁺

[4652]

Ссылочный пример 636:

6-(4-метоксибензил)-2-метилсульфанил-5-(пиперидин-1-ил)[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4653]

[4654]

К раствору (50,0 мл) соединения (5,00 г), полученного в Ссылочном примере 547, в N-метилпирролидоне добавляли пиперидин (2,09 мл) и N,N-диизопропилэтиламин (4,89 мл) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 60°C в течение 1 часа. Реакционной смеси давали охладиться, добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=50/50-20/80) с получением указанного в заголовке соединения (5,70 г).

MS (ESI) m/z; 403 [M+H]⁺

[4655]

Ссылочный пример 637:

6-(4-метоксибензил)-2-метилсульфинил-5-(пиперидин-1-ил)[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4656]

[4657]

Соединение (5,70 г), полученное в Ссылочном примере 636, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 268, с получением указанного в заголовке соединения (5,19 г).

MS (ESI) m/z; 419 [M+H]⁺

[4658]

Ссылочный пример 641:

5-амино-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[4659]

[4660]

К трифторуксусной кислоте (20 мл) добавляли триэтилсилан (5,7 мл) и соединение (2,0 г), полученное в Ссылочном примере 484, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После подтверждения завершения реакции к реакционной смеси добавляли хлороформ и воду и смесь нейтрализовали при помощи насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой промывали один раз водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=100/0-90/10) с получением указанного в заголовке соединения (0,9 г).

MS (ESI) m/z; 190 [M+H]⁺

[4661]

Ссылочный пример 642:

5-[(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-карбонил)амино]-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[4662]

[4663]

К раствору (50 мл) этилового эфира 3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-карбоновой кислоты (9,45 г) в этаноле добавляли водный раствор (20 мл) гидроксида калия (4,0 г) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли ацетонитрил и твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением калиевой соли 3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-карбоновой кислоты (9,38 г). К раствору полученной калиевой соли 3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-карбоновой кислоты (3,6 г) в ацетонитриле добавляли оксалилхлорид (1,84 мл) и DMF (2 капли) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Этот раствор добавляли к раствору (40 мл) соединения (1,35 г), полученного в Ссылочном примере 641, в пиридине при 0°C и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После подтверждения завершения реакции к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь нейтрализовали при помощи 6,0 моль/л хлористоводородной кислоты при комнатной температуре и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой промывали один раз водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток промывали этилацетатом и диизопропиловым эфиром, продукт собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г).

MS (ESI) m/z; 300 [M+H]⁺

[4664]

Ссылочный пример 643:

5-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4665]

[4666]

К раствору (50 мл) соединения (1,2 г), полученного в Ссылочном примере 642, в метиленхлориде добавляли хлортриметилсилан (5,1 мл) и триэтиламин (17 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. После подтверждения завершения реакции к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой промывали один раз водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=100/0-90/10) с получением указанного в заголовке соединения (0,83 г).

MS (ESI) m/z; 282 [M+H]⁺

[4667]

Ссылочный пример 644:

5-нитро-2-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-3H-пиримидин-4-он

[4668]

[4669]

К нитроэтилацетату (3,9 г) добавляли диметилформамид диметилацеталь (7,0 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и перемешивали с нагреванием при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли этанол (30 мл), 3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропионамидин гидрохлорид (7,8 г) (синтезированный способом, описанным в US2011/3786) и триэтиламин (5,8 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 100°C в течение 10 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты для подкисления смеси и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=100/0-90/10) с получением указанного в заголовке соединения (1,46 г).

MS (ESI) m/z; 252 [M+H]⁺

[4670]

Ссылочный пример 645:

2-трет-бутил-5-нитро-3H-пиримидин-4-он

[4671]

[4672]

2,2-диметилпропионамидин гидрохлорид (2,30 г) обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 644, с получением указанного в заголовке соединения (1,33 г).

MS (ESI) m/z; 198 [M+H]⁺

[4673]

Ссылочный пример 646:

5-амино-2-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-3H-пиримидин-4-он

[4674]

[4675]

К смешанному раствору соединения (1,46 г), полученного в Ссылочном примере 644, в метаноле-хлороформ (20 мл-10 мл) добавляли 10% палладия на углероде (0,2 г) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 часов. После подтверждения завершения реакции реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,28 г).

MS (ESI) m/z; 222 [M+H]⁺

[4676]

Ссылочный пример 647:

5-амино-2-трет-бутил-3H-пиримидин-4-он

[4677]

[4678]

Соединение (1,33 г), полученное в Ссылочном примере 645, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 646, с получением указанного в заголовке соединения (1,20 г).

MS (ESI) m/z; 168 [M+H]⁺

[4679]

Ссылочный пример 648:

5-амино-6-бром-2-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-3H-пиримидин-4-он

[4680]

[4681]

К раствору (13 мл) соединения (1,28 г), полученного в Ссылочном примере 646, в DMF добавляли раствор (5 мл) N-бромсукцинимида (1,0 г) в DMF при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа, к реакционной смеси добавляли водный раствор тиосульфата натрия и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=80/20-30/70) с получением указанного в заголовке соединения (1,07 г).

MS (ESI) m/z; 300, 302 [M+H]⁺

[4682]

Ссылочный пример 649:

5-амино-6-бром-2-трет-бутил-3H-пиримидин-4-он

[4683]

[4684]

Соединение (1,20 г), полученное в Ссылочном примере 647, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 648, с получением указанного в заголовке соединения (580 мг).

MS (ESI) m/z; 246, 248 [M+H]⁺

[4685]

Ссылочный пример 650:

2-тиоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-1,6-дигидро-2H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4686]

[4687]

Раствор (10 мл) соединения (1,07 г), полученного в Ссылочном примере 648, и этилксантогената калия (1,15 г) в DMF перемешивали с нагреванием при 140°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли уксусную кислоту (10 мл) и воду (20 мл). Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и диизопропиловым эфиром и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,54 г).

MS (ESI) m/z; 296 [M+H]⁺

[4688]

Ссылочный пример 651:

5-трет-бутил-2-тиоксо-1,6-дигидро-2H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4689]

[4690]

Соединение (640 мг), полученное в Ссылочном примере 649, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 650, с получением указанного в заголовке соединения (630 мг).

MS (ESI) m/z; 242 [M+H]⁺

[4691]

Ссылочный пример 652:

2-метилсульфанил-5-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4692]

[4693]

К раствору (5 мл) соединения (200 мг), полученного в Ссылочном примере 650, в DMF добавляли гидрокарбонат натрия (70 мг) и метилиодид (47 мкл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и добавляли гидрокарбонат натрия (35 мг) и метилиодид (23 мкл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, добавляли воду (20 мл) и образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (176 мг).

MS (ESI) m/z; 310 [M+H]⁺

[4694]

Ссылочный пример 653:

5-трет-бутил-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4695]

[4696]

Соединение (625 мг), полученное в Ссылочном примере 651, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 652, с получением указанного в заголовке соединения (658 мг).

MS (ESI) m/z; 256 [M+H]⁺

[4697]

Ссылочный пример 654:

2-метилсульфонил-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4698]

[4699]

К раствору (1,4 мл) соединения (176 мг), полученного в Ссылочном примере 652, в трифторуксусной кислоте добавляли 30% водный раствор пероксида водорода (140 мкл) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, добавляли воду (20 мл) и полученное твердое вещество фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (180 мг).

MS (ESI) m/z; 342 [M+H]⁺

[4700]

Ссылочный пример 655:

5-трет-бутил-2-метилсульфонил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4701]

[4702]

Соединение (650 мг), полученное в Ссылочном примере 653, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 654, с получением указанного в заголовке соединения (688 мг).

MS (ESI) m/z; 288 [M+H]⁺

[4703]

Ссылочный пример 656:

трет-бутиловый эфир {2-[(5-амино-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбонил)амино]этил}карбаминовой кислоты

[4704]

[4705]

К раствору (70 мл) 5-амино-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты (3,00 г) в DMF добавляли N,N-диизопропилэтиламин (4,1 мл), трет-бутиловый эфир (2-аминоэтил)-карбаминовой кислоты (3,76 мл), EDC гидрохлорид (4,54 г) и HOBt моногидрат (3,63 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-30/70) с получением указанного в заголовке соединения (4,48 г).

MS (ESI) m/z; 233 [M+H-Boc]⁺

[4706]

Ссылочный пример 657:

трет-бутиловый эфир {2-[{5-[(2-хлорацетил)амино]-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбонил}амино]этил}карбаминовой кислоты

[4707]

[4708]

К раствору (40 мл) соединения (2,67 г), полученного в Ссылочном примере 656, в метиленхлориде добавляли триэтиламин (3,36 мл) и хлорацетилхлорид (958 мкл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов, добавляли хлорацетилхлорид (180 мкл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, собирали фильтрованием и концентрировали. К остатку добавляли гексан/этилацетат=2/1 и осажденное твердое вещество фильтровали и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,31 г).

MS (ESI) m/z; 308 [M+H-Boc]⁺

[4709]

Ссылочный пример 658:

трет-бутиловый эфир [2-(5-хлорметил-2-метилсульфанил-7-оксо-7H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-6-ил)этил]карбаминовой кислоты

[4710]

[4711]

К раствору (50 мл) соединения (2,27 г), полученного в Ссылочном примере 657, в дихлорэтане добавляли хлортриметилсилан (3,51 мл) и триэтиламин (11,60 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=80/20-50/50) с получением указанного в заголовке соединения (1,89 г).

MS (ESI) m/z; 391 [M+H]⁺

[4712]

Ссылочный пример 659:

6-(2-аминоэтил)-5-хлорметил-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он гидрохлорид

[4713]

[4714]

К раствору (40 мл) соединения (1,565 г), полученного в Ссылочном примере 658, в этилацетате добавляли хлористый водород (4,0 моль/л раствор в этилацетате, 9 мл) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 40°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, к полученному твердому веществу добавляли этилацетат, хлороформ и диэтиловый эфир и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (1,268 г).

MS (ESI) m/z; 291 [M+H]⁺

[4715]

Ссылочный пример 660:

трет-бутиловый эфир 2-метилсульфанил-10-оксо-5,7,8,10-тетрагидро-6H-пиразинo[1,2-a][1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты

[4716]

[4717]

К смешанному раствору соединения (1250 мг), полученного в Ссылочном примере 659, в ТГФ/воде (35 мл/35 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (963 мг) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часа. К реакционной смеси добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (917 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. ТГФ выпаривали при пониженном давлении и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=80/20-20/80), к полученному продукту добавляли гексан/этилацетат=2/1 и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (1182 мг).

MS (ESI) m/z; 355 [M+H]⁺

[4718]

Ссылочный пример 661:

трет-бутиловый эфир 2-метилсульфинил-10-оксо-5,7,8,10-тетрагидро-6H-пиразинo[1,2-a][1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты

[4719]

[4720]

К раствору (5 мл) соединения (235 мг), полученного в Ссылочном примере 660, в метиленхлориде добавляли mCPBA (69-75%, 168 мг) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа, к реакционной смеси добавляли водный раствор тиосульфата натрия и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. К полученному остатку добавляли гексан/диэтиловый эфир=1/1 и твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (244,6 мг).

MS (ESI) m/z; 371 [M+H]⁺

[4721]

Ссылочный пример 662:

трет-бутиловый эфир {(S)-2-[(5-амино-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбонил)амино]пропил}карбаминовой кислоты

[4722]

[4723]

К раствору (33 мл) 5-амино-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты (1,50 г) в DMF добавляли трет-бутиловый эфир ((S)-2-аминопропил)-карбаминовой кислоты (1,65 г), синтезированный способом, описанным в US2010/22518A1, N,N-диизопропилэтиламин (1,92 мл), EDC гидрохлорид (2,12 г) и HOBt моногидрат (1,49 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-20/80) с получением указанного в заголовке соединения (2,29 г).

MS (ESI) m/z; 347 [M+H]⁺

[4724]

Ссылочный пример 663:

трет-бутиловый эфир {(R)-2-[(5-амино-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбонил)амино]пропил}карбаминовой кислоты

[4725]

[4726]

5-Амино-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (1,50 г) и трет-бутиловый эфир ((R)-2-аминопропил)-карбаминовой кислоты (1,65 г), синтезированный способом, описанным в US2010/22518A1, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 662, с получением указанного в заголовке соединения (2,70 г).

MS (ESI) m/z; 347 [M+H]⁺

[4727]

Ссылочный пример 664:

трет-бутиловый эфир {(S)-2-[{5-[(ацетилокси)ацетиламино]-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбонил}амино]пропил}карбаминовой кислоты

[4728]

[4729]

К раствору (27 мл) соединения (1,88 г), полученного в Ссылочном примере 662, в метиленхлориде добавляли триэтиламин (1,89 мл) и ацетоксиацетилхлорид (758 мкл) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали хлороформом и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=60/40-20/80) с получением указанного в заголовке соединения (2,82 г).

MS (ESI) m/z; 447 [M+H]⁺

[4730]

Ссылочный пример 665:

трет-бутиловый эфир {(R)-2-[{5-[(ацетилокси)ацетиламино]-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбонил}амино]пропил}карбаминовой кислоты

[4731]

[4732]

Соединение (2,86 г), полученное в Ссылочном примере 663, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 664, с получением указанного в заголовке соединения (3,39 г).

MS (ESI) m/z; 447 [M+H]⁺

[4733]

Ссылочный пример 666:

трет-бутиловый эфир [(S)-2-{5-[(ацетилокси)метил]-2-метилсульфанил-7-оксо-7H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-6-ил}пропил]карбаминовой кислоты

[4734]

[4735]

К раствору (34 мл) соединения (2,82 г), полученного в Ссылочном примере 664, в дихлорэтане добавляли хлортриметилсилан (5,15 мл) и триэтиламин (17,0 мл) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-30/70) с получением указанного в заголовке соединения (2,16 г).

MS (ESI) m/z; 429 [M+H]⁺

[4736]

Ссылочный пример 667:

трет-бутиловый эфир [(R)-2-{5-[(ацетилокси)метил]-2-метилсульфанил-7-оксо-7H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-6-ил}пропил]карбаминовой кислоты

[4737]

[4738]

Соединение (3,39 г), полученное в Ссылочном примере 665, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 666, с получением указанного в заголовке соединения (3,02 г).

MS (ESI) m/z; 429 [M+H]⁺

[4739]

Ссылочный пример 668:

трет-бутиловый эфир [(S)-2-(5-гидроксиметил-2-метилсульфанил-7-оксо-7H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-6-ил)пропил]карбаминовой кислоты

[4740]

[4741]

К смешанному раствору соединения (2160 мг), полученного в Ссылочном примере 666, в метаноле/ТГФ (52 мл/26 мл) добавляли 1,0 моль/л водный раствор гидроксида натрия (5,29 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и метанол и ТГФ выпаривали при пониженном давлении. Полученную смесь разбавляли водой и экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. К остатку добавляли гексан/этилацетат=2/1 и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (1621 мг).

MS (ESI) m/z; 387 [M+H]⁺

[4742]

Ссылочный пример 669:

трет-бутиловый эфир [(R)-2-(5-гидроксиметил-2-метилсульфанил-7-оксо-7H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-6-ил)пропил]карбаминовой кислоты

[4743]

[4744]

Соединение (3,02 г), полученное в Ссылочном примере 667, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 668, с получением указанного в заголовке соединения (1,99 г).

MS (ESI) m/z; 387 [M+H]⁺

[4745]

Ссылочный пример 670:

трет-бутиловый эфир {(S)-2-[5-гидроксиметил-2-((RS)-метилсульфинил)-7-оксо-7H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-6-ил]пропил}карбаминовой кислоты

[4746]

[4747]

К раствору (31 мл) соединения (1320 мг), полученного в Ссылочном примере 668, в метиленхлориде добавляли mCPBA (69-75%, 864 мг) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1,5 часа. К реакционной смеси добавляли водный раствор тиосульфата натрия и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1489 мг).

MS (ESI) m/z; 403 [M+H]⁺

[4748]

Ссылочный пример 671:

трет-бутиловый эфир {(R)-2-[5-гидроксиметил-2-((RS)-метилсульфинил)-7-оксо-7H-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-6-ил]пропил}карбаминовой кислоты

[4749]

[4750]

Соединение (600 мг), полученное в Ссылочном примере 669, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 670, с получением указанного в заголовке соединения (636,9 мг).

MS (ESI) m/z; 403 [M+H]⁺

[4751]

Ссылочный пример 672:

5-хлор-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4752]

[4753]

Смешанный раствор соединения (600 мг), полученного в Ссылочном примере 547, в трифторуксусной кислоте/триэтилсилане/воде (15 мл/832 мкл/832 мкл) перемешивали с нагреванием при 50°C в течение 2 часов и реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (365 мг).

MS (ESI) m/z; 234 [M+H]⁺

[4754]

Ссылочный пример 673:

5-[N-(2-гидроксиэтил)-N-метиламино]-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4755]

[4756]

Смесь соединения (375 мг), полученного в Ссылочном примере 672, N-метиламиноэтанола (282 мкл) в этаноле нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и доводили до pH 2 при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой, 2-пропанолом и диэтиловым эфиром и сушили с получением указанного в заголовке соединения (400 мг).

MS (ESI) m/z; 273 [M+H]⁺

[4757]

Ссылочный пример 674:

5-метил-2-метилсульфанил-6,7-дигидроимидазо[1,2-a][1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-9(5H)-он

[4758]

[4759]

Смесь соединения (395 мг), полученного в Ссылочном примере 673, и концентрированной серной кислоты (3,5 мл) перемешивали с нагреванием при 60°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и выливали в ледяную воду. Смесь подщелачивали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали два раза хлороформом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (350 мг).

MS (ESI) m/z; 255 [M+H]⁺

[4760]

Ссылочный пример 675:

5-метил-2-(метилсульфинил)-6,7-дигидро-имидазо[1,2-a][1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-9(5H)-он

[4761]

[4762]

К раствору (5 мл) соединения (85 мг), полученного в Ссылочном примере 674, в метиленхлориде добавляли mCPBA (69-75%, 91 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при 0°C в течение 1,5 часа. К реакционной смеси добавляли водный раствор тиосульфата натрия и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (90 мг).

MS (ESI) m/z; 271 [M+H]⁺

[4763]

Ссылочный пример 676:

5-[N-(2,2-диметоксиэтил)-N-метиламино]-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4764]

[4765]

Смесь соединения (160 мг), полученного в Ссылочном примере 672, и метиламин диметилацеталя (189 мкл) в этаноле (2,4 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 часов. Этанол выпаривали при пониженном давлении и полученную смесь разбавляли водой и доводили до pH 2 при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой, 2-пропанолом и диэтиловым эфиром и сушили с получением указанного в заголовке соединения (196,6 мг).

MS (ESI) m/z; 317 [M+H]⁺

[4766]

Ссылочный пример 677:

5-метил-2-(метилсульфанил)имидазо[1,2-a][1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-9(5H)-он

[4767]

[4768]

К соединению (195 мг), полученному в Ссылочном примере 676, добавляли концентрированную серную кислоту (3,0 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов и перемешивали с нагреванием при 60°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и выливали в ледяную воду. Смесь экстрагировали 3 раза этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. К остатку добавляли гексан/этилацетат(1/1) и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (37,7 мг).

MS (ESI) m/z; 253 [M+H]⁺

[4769]

Ссылочный пример 678:

5-метил-2-(метилсульфинил)имидазо[1,2-a][1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-9(5H)-он

[4770]

[4771]

К раствору (6,0 мл) соединения (32 мг), полученного в Ссылочном примере 677, в метиленхлориде добавляли mCPBA (69-75%, 34 мг) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа, к реакционной смеси добавляли водный раствор тиосульфата натрия и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (31,6 мг).

MS (ESI) m/z; 269 [M+H]⁺

[4772]

Ссылочный пример 679:

5-[3-(трет-бутил-дифенил-силанилокси)-1,1-дифторпропил]-6-(2,4-диметоксибензил)-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4773]

[4774]

К раствору (1,0 мл) этилового эфира 4-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-2,2-дифтормасляной кислоты (US5,712,279A) (105 мг) в этаноле добавляли 1,0 моль/л водный раствор гидроксида натрия (258 мкл) и смесь перемешивали при 50°C в течение 3,5 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли метанол и растворитель выпаривали два раза азеотропной перегонкой при пониженном давлении. К полученной натриевой соли 4-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-2,2-дифтормасляной кислоты добавляли метиленхлорид (3,0 мл), к полученной суспензии добавляли оксалилхлорид (44 мкл) и DMF (одну каплю) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли метиленхлорид (1 мл). Добавляли по каплям при комнатной температуре раствор (2,0 мл) соединения (88 мг), полученного в Ссылочном примере 484, в метиленхлориде и триэтиламин (144 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=100/0-70/30) с получением амидного промежуточного соединения (106,1 мг). К раствору (2,0 мл) амидного промежуточного соединения (106 мг) в метиленхлориде добавляли хлортриметилсилан (191 мкл) и триэтиламин (631 мкл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 28 часов. При охлаждении льдом к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=90/10-70/30) с получением указанного в заголовке соединения (97,8 мг).

MS(APCI)m/z; 682 [M+H]⁺

[4775]

Ссылочный пример 680:

5-(1,1-дифтор-3-гидроксипропил)-6-(2,4-диметоксибензил)-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4776]

[4777]

К раствору (2,0 мл) соединения (95 мг), полученного в Ссылочном примере 679, в ТГФ последовательно добавляли уксусную кислоту (24 мкл) и раствор 1,0 моль/л тетрабутиламмонийфторида в ТГФ (279 мкл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=100/0-90/10) с получением указанного в заголовке соединения (64,8 мг).

MS (ESI) m/z; 444 [M+H]⁺

[4778]

Ссылочный пример 681:

5-(1,1-дифтор-3-гидроксипропил)-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4779]

[4780]

К соединению (64 мг), полученному в Ссылочном примере 680, добавляли смесь трифторуксусной кислоты (900 мкл), триэтилсилана (50 мкл) и воды (50 мкл) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли метанол и концентрировали два раза с использованием азеотропной перегонки при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=100/0-90/10) с получением указанного в заголовке соединения (32,4 мг).

MS (ESI) m/z; 294 [M+H]⁺

[4781]

Ссылочный пример 682:

5,5-дифтор-2-метилсульфанил-6,7-дигидро-пирролo[1,2-a][1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-9(5H)-он

[4782]

[4783]

К раствору (2,0 мл) соединения (40 мг), полученного в Ссылочном примере 681, в DMF последовательно добавляли триэтиламин (95 мкл) и метилтрифеноксифосфоний иодид (154 мг) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли метанол (0,5 мл) и смесь разбавляли этилацетатом и промывали последовательно 20% водным раствором карбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=90/10-50/50) с получением указанного в заголовке соединения (37,6 мг).

MS (ESI) m/z; 276 [M+H]⁺

[4784]

Ссылочный пример 683:

5,5-дифтор-2-метилсульфинил-6,7-дигидро-пирролo[1,2-a][1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-9(5H)-он

[4785]

[4786]

К раствору (2,0 мл) соединения (37 мг), полученного в Ссылочном примере 682, в метиленхлориде добавляли mCPBA (69-75%, 34 мг) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли водный раствор тиосульфата натрия и смесь экстрагировали три раза метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде неочищенного продукта (38,5 мг).

MS (ESI) m/z; 292 [M+H]⁺

[4787]

Ссылочный пример 684:

5-[{5-[трет-бутил(дифенил)силанилокси]-2,2-дифторпентаноил}амино]-N-(2,4-диметоксибензил)-2-метилсульфанил-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[4788]

[4789]

К раствору (15 мл) 2,2-дифторпентандиовой кислоты-5-бензилового эфира-1-этилового эфира (840 мг), синтезированного способом, описанным в Journal of Fluorine Chemistry 2003, 121, 105-107, в метаноле добавляли 10% палладий на углероде (100 мг) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов под давлением 1 атм водорода. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 2,2-дифторпентандиовой кислоты-1-этилового эфира в виде неочищенного продукта (610 мг). К смешанному раствору полученного 2,2-дифторпентандиовой кислоты-1-этилового эфира (610 мг) в ТГФ (10 мл) и метиленхлориде (5,0 мл) добавляли комплекс боран-диметилсульфид (402 мкл) и реакционную смесь перемешивали в течение 17 часов с нагреванием при температуре кипения с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли метиленхлорид и смесь концентрировали два раза с использованием азеотропной перегонки при пониженном давлении. Остаток, содержащий полученный спирт, растворяли в DMF (10 мл), последовательно добавляли трет-бутилдифенилсилилхлорид (915 мкл) и имидазол (479 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=100/0-90/10) с получением соответствующего силилового эфира (788 мг). Полученный силиловый эфир (710 мг) растворяли в этаноле (3,4 мл), добавляли 1,0 моль/л водный раствор гидроксида натрия (1,69 мл) и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли метанол и смесь затем концентрировали два раза с использованием азеотропной перегонки при пониженном давлении. К остатку добавляли метиленхлорид (5,0 мл), к полученной суспензии добавляли оксалилхлорид (715 мкл) и DMF (одну каплю) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли метиленхлорид (5,0 мл) и добавляли по каплям при комнатной температуре раствор (5,0 мл) соединения (574 мг), полученного в Ссылочном примере 484, в метиленхлориде и триэтиламин (2,36 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=100/0-70/30) с получением указанного в заголовке соединения (1,13 г).

MS(APCI)m/z; 714 [M+H]⁺

[4790]

Ссылочный пример 685:

5-{4-[трет-бутил(дифенил)силанилокси]-1,1-дифторбутил}-6-(2,4-диметоксибензил)-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4791]

[4792]

К раствору (10 мл) соединения (1,13 г), полученного в Ссылочном примере 684, в метиленхлориде добавляли хлортриметилсилан (1,92 мл) и триэтиламин (6,36 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. При охлаждении льдом к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали три раза метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=90/10-70/30) с получением указанного в заголовке соединения (991 мг).

MS(APCI)m/z; 696 [M+H]⁺

[4793]

Ссылочный пример 686:

5-(1,1-дифтор-4-гидроксибутил)-6-(2,4-диметоксибензил)-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4794]

[4795]

К раствору (10 мл) соединения (980 мг), полученного в Ссылочном примере 685, в ТГФ последовательно добавляли уксусную кислоту (484 мкл) и 1,0 моль/л раствор (5,64 мл) тетрабутиламмонийфторида в ТГФ при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-20/80) с получением указанного в заголовке соединения (658 мг).

MS(APCI)m/z; 458 [M+H]⁺

[4796]

Ссылочный пример 687:

5-(1,1-дифтор-4-гидроксибутил)-2-метилсульфанил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4797]

[4798]

К раствору соединения (640 мг), полученного в Ссылочном примере 686, в метиленхлориде (2 мл) последовательно добавляли триэтилсилан (250 мкл), воду (250 мкл) и трифторуксусную кислоту (4,5 мл) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли метанол и смесь затем концентрировали два раза с использованием азеотропной перегонки при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=100/0-90/10) с получением указанного в заголовке соединения (69,8 мг).

MS (ESI) m/z; 308 [M+H]⁺

[4799]

Ссылочный пример 688:

5,5-дифтор-2-метилсульфанил-5,6,7,8-тетрагидро-10H-пиридо[1,2-a][1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-10-он

[4800]

[4801]

К раствору (2,0 мл) соединения (69 мг), полученного в Ссылочном примере 687, в DMF последовательно добавляли триэтиламин (157 мкл) и метилтрифеноксифосфоний иодид (254 мг) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов. К реакционной смеси добавляли метанол (0,50 мл) и смесь снова перемешивали в течение 10 минут. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали последовательно 20% водным раствором карбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=90/10-50/50) с получением указанного в заголовке соединения (57 мг).

MS (ESI) m/z; 290 [M+H]⁺

[4802]

Ссылочный пример 689:

5,5-дифтор-2-метилсульфинил-5,6,7,8-тетрагидро-10H-пиридо[1,2-a][1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-10-он

[4803]

[4804]

К раствору (2,0 мл) соединения (57 мг), полученного в Ссылочном примере 688, в метиленхлориде добавляли mCPBA (69-75%, 53 мг) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часа, к реакционной смеси добавляли водный раствор тиосульфата натрия и смесь экстрагировали два раза метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде неочищенного продукта (61,3 мг).

MS (ESI) m/z; 306 [M+H]⁺

[4805]

Ссылочный пример 690:

N-метил-5-бензоиламино-2-бром-1,3-тиазол-4-карбоксамид

[4806]

[4807]

К раствору (20 мл) соединения (1,76 г), полученного в Ссылочном примере 619, в метиленхлориде добавляли триэтиламин (2,10 мл) и бензоилхлорид (1,30 г) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 1,0 моль/л водный раствор гидроксида натрия (10,0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и экстрагировали 4 раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. К остатку добавляли этилацетат и твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (2,20 г).

MS (ESI) m/z; 340, 342 [M+H]⁺

[4808]

Ссылочный пример 691:

2-бром-6-метил-5-фенил[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-7(6H)-он

[4809]

[4810]

К раствору (150 мл) соединения (2,20 г), полученного в Ссылочном примере 690, в метиленхлориде добавляли хлортриметилсилан (4,10 мл) и триэтиламин (13,6 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь добавляли в воду (200 мл) и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-20/80) с получением указанного в заголовке соединения (1,36 г).

MS (ESI) m/z; 322, 324 [M+H]⁺

[4811]

Ссылочный пример 692:

1-трет-бутил-2-этиловый эфир (2R,3S)-3-[(бензилоксикарбонил)амино]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты

[4812]

[4813]

(1) К раствору (100 мл) этилового эфира (2R,3S)-N-(трет-бутоксикарбонил)-3-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (2,80 г), синтезированного способом, описанным в J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1993, 1313-1317, в ТГФ добавляли 4-нитробензойную кислоту (3,60 г), трифенилфосфин (6,30 г) и 2,2 моль/л раствор диэтилазодикарбоксилата в толуоле (10,8 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=90/10-60/40) и затем колоночной хроматографией на NH силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=95/5-80/20) с получением этилового эфира (2R,3R)-(N-трет-бутоксикарбонил)-3-(4-нитрофенилкарбонилокси)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (3,40 г).

(2) К раствору (60 мл) полученного этилового эфира (2R,3R)-N-(трет-бутоксикарбонил)-3-(4-нитрофенилкарбонилокси)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,73 г) в этаноле добавляли азид натрия (0,43 г) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-40/60) с получением этилового эфира (2R,3R)-N-(трет-бутоксикарбонил)-3-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (0,45 г).

(3) К раствору (70 мл) полученного этилового эфира (2R,3R)-N-(трет-бутоксикарбонил)-3-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (1,73 г) в ТГФ добавляли дифенилфосфорилазид (2,40 г), трифенилфосфин (2,30 г) и 2,2 моль/л раствор диэтилазодикарбоксилата в толуоле (4,0 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=90/10-80/20) с получением этилового эфира (2R,3S)-3-азидопирролидин-N-(трет-бутоксикарбонил)-2-карбоновой кислоты (1,66 г).

(4) К раствору (80 мл) полученного этилового эфира (2R,3S)-3-азидопирролидин-N-(трет-бутоксикарбонил)-2-карбоновой кислоты (1,66 г) в метаноле добавляли хлорид олова(II) (3,33 г) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и раствор (50 мл) остатка в ацетоне медленно добавляли к водному раствору (50 мл) гидрокарбоната натрия (4,90 г) при 0°C, добавляли раствор N-(карбобензокси)сукцинимида (1,75 г) в ацетоне (50 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и смесь фильтровали через диатомовую землю и фильтрат и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=90/10-40/60) с получением указанного в заголовке соединения (1,78 г).

MS (ESI) m/z; 393 [M+H]⁺

[4814]

Ссылочный пример 693:

трет-бутиловый эфир (2R,3S)-3-[(бензилоксикарбонил)амино]-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты

[4815]

[4816]

К смешанному раствору соединения (1,78 г), полученного в Ссылочном примере 692, в метаноле-воде (48 мл-16 мл) добавляли гидроксид лития моногидрат (1,90 г) и 30% раствор пероксида водорода (1,83 мл) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли водный раствор тиосульфата натрия и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционную смесь нейтрализовали при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,50 г).

MS (ESI) m/z; 365 [M+H]⁺

[4817]

Ссылочный пример 694:

трет-бутиловый эфир (2R,3S)-2-бензилкарбамоил-3-[(бензилоксикарбонил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[4818]

[4819]

К раствору (10 мл) соединения (0,60 г), полученного в Ссылочном примере 693, в DMF добавляли бензиламин (0,36 г), EDC гидрохлорид (0,64 г), HOBt моногидрат (0,51 г) и N,N-диизопропилэтиламин (0,58 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой промывали один раз водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=80/20-50/50) с получением указанного в заголовке соединения (0,60 г).

MS (ESI) m/z; 454 [M+H]⁺

[4820]

Ссылочный пример 695:

трет-бутиловый эфир (2R,3R)-2-бензилкарбамоил-3-[(бензилоксикарбонил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[4821]

[4822]

(2R,3R)-N-(трет-бутоксикарбонил)-3-[(бензилоксикарбонил)амино]пирролидин-2-карбоновую кислоту (0,70 г), синтезированную способом, описанным в Org. Lett. 2002, 4, 3317-3319, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 694, с получением указанного в заголовке соединения (0,60 г).

MS (ESI) m/z; 454 [M+H]⁺

[4823]

Ссылочный пример 696:

бензиловый эфир [(2R,3S)-2-(бензилкарбамоил)пирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты трифторацетат

[4824]

[4825]

К раствору (6,0 мл) соединения (0,60 г), полученного в Ссылочном примере 694, в метиленхлориде добавляли трифторуксусную кислоту (6,0 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После подтверждения завершения реакции растворитель выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (0,60 г).

MS (ESI) m/z; 354 [M+H]⁺

[4826]

Ссылочный пример 697:

бензиловый эфир [(2R,3R)-2-(бензилкарбамоил)пирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты трифторацетат

[4827]

[4828]

Соединение (0,60 г), полученное в Ссылочном примере 695, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 696, с получением указанного в заголовке соединения (0,62 г).

MS (ESI) m/z; 354 [M+H]⁺

[4829]

Ссылочный пример 698:

этиловый эфир 2-амино-5-пропионил-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты

[4830]

[4831]

Натрий (3,18 г) добавляли к этанолу (60 мл) небольшими порциями при комнатной температуре и смесь перемешивали до ее растворения. К реакционной смеси добавляли по каплям раствор (30 мл) 2-бутанона (10,0 г) в этаноле при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут и добавляли раствор (30 мл) диэтилоксалата (20,2 г) в этаноле. Реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 70°C в течение 2,5 часа, смеси давали охладиться и этанол выпаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, подкисляли при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и экстрагировали два раза хлороформом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением этилового эфира 2,4-диоксогексановой кислоты (17,0 г).

К раствору этилового эфира 2,4-диоксогексановой кислоты (17,0 г) в тетрахлориде углерода (30 мл) добавляли по каплям сульфурилхлорид (13,3 г) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, тетрахлорид углерода выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток добавляли к смеси тиомочевины (6,70 г) в этаноле (40 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и этанол выпаривали при пониженном давлении. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=80/20-50/50), к полученному продукту добавляли смесь этилацетата и диизопропилового эфира и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (4,40 г).

MS (ESI) m/z; 229 [M+H]⁺

[4832]

Ссылочный пример 699:

этиловый эфир 2-амино-5-(циклопропилкарбонил)-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты

[4833]

[4834]

Этиловый эфир 4-циклопропил-2,4-диоксомасляной кислоты (10,5 г) получали из 1-циклопропилэтанона (2,87 г) способ, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 698, и обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 698, с получением указанного в заголовке соединения (2,10 г).

MS (ESI) m/z; 241 [M+H]⁺

[4835]

Ссылочный пример 700:

этиловый эфир 5-ацетил-2-амино-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты

[4836]

[4837]

Этиловый эфир 2,4-диоксопентановой кислоты (7,85 г), обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 698, с получением указанного в заголовке соединения (5,00 г).

MS (ESI) m/z; 215 [M+H]⁺

[4838]

Ссылочный пример 701:

2-амино-5-пропионил-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

[4839]

[4840]

К смеси соединения (4,40 г), полученного в Ссылочном примере 698, в этаноле (20 мл) добавляли 2,5 моль/л водный раствор гидроксида натрия (20 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Этанол выпаривали при пониженном давлении, добавляли воду и смесь подкисляли при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (3,55 г).

MS (ESI) m/z; 201 [M+H]⁺

[4841]

Ссылочный пример 702:

2-амино-5-(циклопропилкарбонил)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

[4842]

[4843]

Соединение (2,10 г), полученное в Ссылочном примере 699, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 701, с получением указанного в заголовке соединения (1,50 г).

MS (ESI) m/z; 213 [M+H]⁺

[4844]

Ссылочный пример 703:

5-ацетил-2-амино-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота

[4845]

[4846]

Соединение (3,65 г), полученное в Ссылочном примере 700, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 701, с получением указанного в заголовке соединения (2,48 г).

MS (ESI) m/z; 187 [M+H]⁺

[4847]

Ссылочный пример 704:

2-амино-5,7-диэтил-5H-[1,3]тиазолo[4,5-d]пиридазин-4-он

[4848]

[4849]

К смеси соединения (1,00 г), полученного в Ссылочном примере 701, в толуоле (10 мл)/N-метилпирролидоне (4,0 мл) добавляли этилгидразин (0,75 г) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 120°C в течение 3 часов. Реакционной смеси давали охладиться, толуол выпаривали при пониженном давлении и добавляли воду. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и диизопропиловым эфиром и сушили с получением указанного в заголовке соединения (1,05 г).

MS (ESI) m/z; 225 [M+H]⁺

[4850]

Ссылочный пример 705:

2-амино-7-этил-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-5H-[1,3]тиазолo[4,5-d]пиридазин-4-он

[4851]

[4852]

Соединение (1,00 г), полученное в Ссылочном примере 701, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 704, с получением указанного в заголовке соединения (940 мг).

MS (ESI) m/z; 281 [M+H]⁺

[4853]

Ссылочный пример 706:

2-амино-7-циклопропил-5-этил-5H-[1,3]тиазолo[4,5-d]пиридазин-4-он

[4854]

[4855]

Соединение (1,50 г), полученное в Ссылочном примере 702, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 704, с получением указанного в заголовке соединения (1,15 г).

MS (ESI) m/z; 237 [M+H]⁺

[4856]

Ссылочный пример 707:

2-амино-5-этил-7-метил-5H-[1,3]тиазолo[4,5-d]пиридазин-4-он

[4857]

[4858]

Соединение (2,48 г), полученное в Ссылочном примере 703, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 704, с получением указанного в заголовке соединения (1,55 г).

MS (ESI) m/z; 211 [M+H]⁺

[4859]

Ссылочный пример 708:

2-амино-5-циклогексил-7-метил-5H-[1,3]тиазолo[4,5-d]пиридазин-4-он

[4860]

[4861]

Соединение (1,20 г), полученное в Ссылочном примере 703, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 704, с получением указанного в заголовке соединения (1,19 г).

MS (ESI) m/z; 265 [M+H]⁺

[4862]

Ссылочный пример 709:

2-бром-5,7-диэтил-5H-[1,3]тиазолo[4,5-d]пиридазин-4-он

[4863]

[4864]

трет-Бутилнитрит (690 мг) добавляли по каплям к смеси бромида меди(II) (1,25 г) в ацетонитриле (16 мл) при комнатной температуре и добавляли небольшими порциями соединение (1,00 г), полученноа в Ссылочном примере 704, при 50°C. Реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 50°C в течение 30 минут и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду и 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=80/20-50/50) с получением указанного в заголовке соединения (1,15 г).

MS (ESI) m/z; 288, 290 [M+H]⁺

[4865]

Ссылочный пример 710:

2-бром-7-этил-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-5H-[1,3]тиазолo[4,5-d]пиридазин-4-он

[4866]

[4867]

Соединение (940 мг), полученное в Ссылочном примере 705, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 709, с получением указанного в заголовке соединения (830 мг).

MS (ESI) m/z; 344, 346 [M+H]⁺

[4868]

Ссылочный пример 711:

2-бром-7-циклопропил-5-этил-5H-[1,3]тиазолo[4,5-d]пиридазин-4-он

[4869]

[4870]

Соединение (1,15 г), полученное в Ссылочном примере 706, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 709, с получением указанного в заголовке соединения (1,12 г).

MS (ESI) m/z; 300, 302 [M+H]⁺

[4871]

Ссылочный пример 712:

2-бром-5-этил-7-метил-5H-[1,3]тиазолo[4,5-d]пиридазин-4-он

[4872]

[4873]

Соединение (1,55 г), полученное в Ссылочном примере 707, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 709, с получением указанного в заголовке соединения (1,69 г).

MS (ESI) m/z; 274, 276 [M+H]⁺

[4874]

Ссылочный пример 713:

2-бром-5-циклогексил-7-метил-5H-[1,3]тиазолo[4,5-d]пиридазин-4-он

[4875]

[4876]

Соединение (1,18 г), полученное в Ссылочном примере 708, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 709, с получением указанного в заголовке соединения (1,17 г).

MS (ESI) m/z; 328, 330 [M+H]⁺

[4877]

Ссылочный пример 714:

3-амино-2-метокси-5-(трифторметил)пиридин

[4878]

[4879]

К раствору (20 мл) 2-хлор-3-нитро-5-трифторметилпиридина (5,53 г) в метаноле добавляли 28% раствор метоксида натрия в метаноле (5,18 г) при 5°C и реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. Реакционную смесь добавляли в ледяную воду и образовавшееся твердое вещество фильтровали и сушили с получением 2-метокси-3-нитро-5-трифторметилпиридина (5,13 г). К раствору (30 мл) полученного 2-метокси-3-нитро-5-трифторметилпиридина (4,00 г) в метаноле добавляли 10% палладий на углероде (400 мг) и смесь перемешивали при в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=0/100) с получением указанного в заголовке соединения (3,25 г).

MS (ESI) m/z; 193 [M+H]⁺

[4880]

Ссылочный пример 715:

3-амино-6-бром-2-метокси-5-(трифторметил)пиридин

[4881]

[4882]

К раствору (32 мл) соединения (3,25 г), полученного в Ссылочном примере 714, в DMF добавляли раствор (15 мл) N-бромсукцинимида (3,31 г) в DMF при температуре -40°C и смесь перемешивали при температуре -25°C в течение 2 часов. Добавляли водный раствор тиосульфата натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут и экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=95/5-60/40) с получением указанного в заголовке соединения (4,40 г).

MS (ESI) m/z; 271, 273 [M+H]⁺

[4883]

Ссылочный пример 716:

3-амино-6-бром-2-метоксипиридин

[4884]

[4885]

3-Амино-2-метоксипиридин (9,85 г) обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 715, с получением указанного в заголовке соединения (12,6 г).

MS (ESI) m/z; 203, 205 [M+H]⁺

[4886]

Ссылочный пример 717:

3-амино-2-метокси-6-иодпиридин

[4887]

[4888]

К раствору (40 мл) 3-амино-2-метоксипиридина (5,00 г) в DMF добавляли раствор (20 мл) N-иодсукцинимида (9,97 г) в DMF при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2,5 часа, добавляли раствор (5,0 мл) N-иодсукцинимида (1,81 г) в DMF и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Добавляли водный раствор тиосульфата натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут и экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=90/10-70/30) с получением указанного в заголовке соединения (2,54 г).

MS (ESI) m/z; 251 [M+H]⁺

[4889]

Ссылочный пример 718:

3-амино-6-бром-4-хлор-2-метокси-5-(трифторметил)пиридин

[4890]

[4891]

К раствору (32 мл) соединения (4,40 г), полученного в Ссылочном примере 715, в DMF добавляли раствор (13 мл) N-хлорсукцинимида (2,60 г) в DMF при 0°C и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Добавляли водный раствор тиосульфата натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут и экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=95/5-60/40) с получением указанного в заголовке соединения (4,62 г).

MS (ESI) m/z; 305, 307, 309 [M+H]⁺

[4892]

Ссылочный пример 719:

3-амино-6-бром-4-хлор-2-метоксипиридин

[4893]

[4894]

Соединение (12,6 г), полученное в Ссылочном примере 716, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 718, с получением указанного в заголовке соединения (9,60 г).

MS (ESI) m/z; 237, 239 [M+H]⁺

[4895]

Ссылочный пример 720:

3-амино-4-хлор-2-метокси-6-иодпиридин

[4896]

[4897]

Соединение (2,54 г), полученное в Ссылочном примере 717, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 718, с получением указанного в заголовке соединения (1,75 г).

MS (ESI) m/z; 285 [M+H]⁺

[4898]

Ссылочный пример 721:

3-амино-4-хлор-2-метокси-5-трифторметилпиридин

[4899]

[4900]

Ссылочный пример 722:

3-амино-4-хлор-2-метокси-6-(пропан-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин

[4901]

[4902]

К раствору (39 мл) соединения (1,50 г), полученного в Ссылочном примере 718, в 1,4-диоксане добавляли продукт присоединения [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) и метиленхлорида (80 мг) и 1,0 моль/л раствор диизопропилцинка в толуоле (5,89 мл) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 80°C в течение 15 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=95/5-85/15) с получением соединения Ссылочного примера 721 (3-амино-4-хлор-2-метокси-5-трифторметилпиридин, 382 мг) и соединения Ссылочного примера 722 (3-амино-4-хлор-2-метокси-6-(пропан-2-ил)-5-трифторметилпиридин, 285 мг).

Ссылочный пример 721 (ESI) m/z; 227, 229 [M+H]⁺

Ссылочный пример 722 (ESI) m/z; 269, 271 [M+H]⁺

[4903]

Ссылочный пример 723:

3-амино-4-хлор-2-метокси-6-(пропан-2-ил)пиридин

[4904]

[4905]

Соединение (1,50 г), полученное в Ссылочном примере 719, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 722, с получением указанного в заголовке соединения (705 мг).

MS (ESI) m/z; 201, 203 [M+H]⁺

[4906]

Ссылочный пример 724:

3-амино-4-хлор-6-циклопропил-2-метоксипиридин

[4907]

[4908]

К раствору (5,98 мл) соединения (710 мг), полученного в Ссылочном примере 719, в толуоле добавляли продукт присоединения [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) и метиленхлорида (122 мг), раствор (2,99 мл) циклопропилбороновой кислоты (308 мг) в этаноле и 2,0 моль/л водный раствор карбоната натрия (5,98 мл) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=100/0-80/20) с получением указанного в заголовке соединения (338 мг).

MS (ESI) m/z; 199, 201 [M+H]⁺

[4909]

Ссылочный пример 725:

3-амино-4-хлор-6-(2-фторфенил)-2-метоксипиридин

[4910]

[4911]

Соединение (500 мг), полученное в Ссылочном примере 720, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 724, с получением указанного в заголовке соединения (416 мг).

MS (ESI) m/z; 253 [M+H]⁺

[4912]

Ссылочный пример 726:

2-меркапто-7-трифторметил-5H-[1,3]тиазолo[4,5-c]пиридин-4-он

[4913]

[4914]

Раствор (2,0 мл) соединения (380 мг), полученного в Ссылочном примере 721, и этилксантогената калия (807 мг) в DMF перемешивали с нагреванием при 130°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли уксусную кислоту (0,48 мл) и воду и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. К остатку добавляли 25% раствор бромистого водорода в уксусной кислоте (3,0 мл) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 70°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, добавляли воду и осажденное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (249 мг).

MS (ESI) m/z; 253 [M+H]⁺

[4915]

Ссылочный пример 727:

2-меркапто-6-(пропан-2-ил)-7-трифторметил-5H-[1,3]тиазолo[4,5-c]пиридин-4-он

[4916]

[4917]

Соединение (282 мг), полученное в Ссылочном примере 722, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 726, с получением указанного в заголовке соединения (250 мг).

MS (ESI) m/z; 295 [M+H]⁺

[4918]

Ссылочный пример 728:

2-меркапто-6-(пропан-2-ил)-5H-[1,3]тиазолo[4,5-c]пиридин-4-он

[4919]

[4920]

Соединение (700 мг), полученное в Ссылочном примере 723, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 726, с получением указанного в заголовке соединения (631 мг).

MS (ESI) m/z; 227 [M+H]⁺

[4921]

Ссылочный пример 729:

6-циклопропил-2-меркапто-5H-[1,3]тиазолo[4,5-c]пиридин-4-он

[4922]

[4923]

Соединение (338 мг), полученное в Ссылочном примере 724, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 726, с получением указанного в заголовке соединения (293 мг).

MS (ESI) m/z; 225 [M+H]⁺

[4924]

Ссылочный пример 730:

6-(2-фторфенил)-2-меркапто-5H-[1,3]тиазолo[4,5-c]пиридин-4-он

[4925]

[4926]

Соединение (410 мг), полученное в Ссылочном примере 725, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 726, с получением указанного в заголовке соединения (378 мг).

MS (ESI) m/z; 279 [M+H]⁺

[4927]

Ссылочный пример 731:

2-метилсульфанил-7-трифторметил-5H-[1,3]тиазолo[4,5-c]пиридин-4-он

[4928]

[4929]

К раствору (4,3 мл) соединения (246 мг), полученного в Ссылочном примере 726, в DMF добавляли гидрокарбонат натрия (98 мг) и метилиодид (67 мкл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, добавляли воду (20 мл) и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=100/0-90/10) с получением указанного в заголовке соединения (53,0 мг).

MS (ESI) m/z; 267 [M+H]⁺

[4930]

Ссылочный пример 732:

2-метилсульфанил-6-(пропан-2-ил)-7-трифторметил-5H-[1,3]тиазолo[4,5-c]пиридин-4-он

[4931]

[4932]

Соединение (248 мг), полученное в Ссылочном примере 727, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 731, с получением указанного в заголовке соединения (88,0 мг).

MS (ESI) m/z; 309 [M+H]⁺

[4933]

Ссылочный пример 733:

2-метилсульфанил-6-(пропан-2-ил)-5H-[1,3]тиазолo[4,5-c]пиридин-4-он

[4934]

[4935]

Соединение (628 мг), полученное в Ссылочном примере 728, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 731, с получением указанного в заголовке соединения (398 мг).

MS (ESI) m/z; 241 [M+H]⁺

[4936]

Ссылочный пример 734:

6-циклопропил-2-метилсульфанил-5H-[1,3]тиазолo[4,5-c]пиридин-4-он

[4937]

[4938]

Соединение (290 мг), полученное в Ссылочном примере 729, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 731, с получением указанного в заголовке соединения (295 мг).

MS (ESI) m/z; 239 [M+H]⁺

[4939]

Ссылочный пример 735:

6-(2-фторфенил)-2-метилсульфанил-5H-[1,3]тиазолo[4,5-c]пиридин-4-он

[4940]

[4941]

Соединение (375 мг), полученное в Ссылочном примере 730, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 731, с получением указанного в заголовке соединения (337 мг).

MS (ESI) m/z; 293 [M+H]⁺

[4942]

Ссылочный пример 736:

2-метилсульфонил-7-трифторметил-5H-[1,3]тиазолo[4,5-c]пиридин-4-он

[4943]

[4944]

К раствору (400 мкл) соединения (53,0 мг), полученного в Ссылочном примере 731, в трифторуксусной кислоте добавляли 30% водный раствор пероксида водорода (80 мкл) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, добавляли воду (20 мл) и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=50/50-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (51,4 мг).

MS (ESI) m/z; 299 [M+H]⁺

[4945]

Ссылочный пример 737:

2-метилсульфонил-6-(пропан-2-ил)-7-трифторметил-5H-[1,3]тиазолo[4,5-c]пиридин-4-он

[4946]

[4947]

Соединение (88,0 мг), полученное в Ссылочном примере 732, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 736, с получением указанного в заголовке соединения (78,4 мг).

MS (ESI) m/z; 341 [M+H]⁺

[4948]

Ссылочный пример 738:

2-метилсульфонил-6-(пропан-2-ил)-5H-[1,3]тиазолo[4,5-c]пиридин-4-он

[4949]

[4950]

Соединение (297 мг), полученное в Ссылочном примере 733, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 736, с получением указанного в заголовке соединения (314 мг).

MS (ESI) m/z; 273 [M+H]⁺

[4951]

Ссылочный пример 739:

6-циклопропил-2-метилсульфонил-5H-[1,3]тиазолo[4,5-c]пиридин-4-он

[4952]

[4953]

Соединение (292 мг), полученное в Ссылочном примере 734, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 736, с получением указанного в заголовке соединения (250 мг).

MS (ESI) m/z; 271 [M+H]⁺

[4954]

Ссылочный пример 740:

6-(2-фторфенил)-2-метилсульфонил-5H-[1,3]тиазолo[4,5-c]пиридин-4-он

[4955]

[4956]

Соединение (150 мг), полученное в Ссылочном примере 735, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 736, с получением указанного в заголовке соединения (165 мг).

MS (ESI) m/z; 325 [M+H]⁺

[4957]

Ссылочный пример 741:

3-амино-4-хлор-6-(пропен-2-ил)-2-метоксипиридин

[4958]

[4959]

Соединение (4,00 г), полученного в Ссылочном примере 719, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 724, с получением указанного в заголовке соединения (3,35 г).

MS (ESI) m/z; 199, 201 [M+H]⁺

[4960]

Ссылочный пример 742:

2-метилсульфанил-6-(пропен-2-ил)-5H-[1,3]тиазолo[4,5-c]пиридин-4-он

[4961]

[4962]

Раствор (20 мл) соединения (3,35 г), полученного в Ссылочном примере 741, и этилксантогената калия (8,11 г) в DMF перемешивали с нагреванием при 130°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли уксусную кислоту (7,0 мл) и воду и осажденное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили. К полученному твердому веществу добавляли 25% раствор бромистого водорода в уксусной кислоте (25 мл) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 70°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, добавляли воду и осажденное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили. К раствору (85 мл) полученного твердого вещества в DMF добавляли гидрокарбонат натрия (1,70 г) и метилиодид (1,05 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и добавляли к водному раствору хлорида аммония. Осажденное твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=100/0-90/10) с получением указанного в заголовке соединения (302 мг).

MS (ESI) m/z; 239 [M+H]⁺

[4963]

Ссылочный пример 743:

6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилсульфанил-5H-[1,3]тиазолo[4,5-c]пиридин-4-он

[4964]

[4965]

К смешанному раствору соединения (150 мг), полученного в Ссылочном примере 742, в 1,4-диоксане-воде (5,0 мл-2,5 мл) добавляли метансульфоновую кислоту (2,5 мл) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 80°C в течение 2 дней. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, экстрагировали два раза хлороформом и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=100/0-93/7) с получением указанного в заголовке соединения (28 мг).

MS (ESI) m/z; 257 [M+H]⁺

[4966]

Ссылочный пример 744:

6-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(4-метоксибензилокси)-2-метилсульфанил-[1,3]тиазолo[4,5-c]пиридин

[4967]

[4968]

К раствору (7,0 мл) соединения (231 мг), полученного в Ссылочном примере 743, в DMF добавляли карбонат калия (249 мг) и 4-метоксибензилхлорид (147 мкл) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 80°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, добавляли воду и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=95/5-60/40) с получением указанного в заголовке соединения (338 мг).

MS (ESI) m/z; 377 [M+H]⁺

[4969]

Ссылочный пример 745:

6-(2-фторпропан-2-ил)-4-(4-метоксибензилокси)-2-метилсульфанил-[1,3]тиазолo[4,5-c]пиридин

[4970]

[4971]

К раствору (15 мл) соединения (335 мг), полученного в Ссылочном примере 744, в метиленхлориде добавляли раствор (5,0 мл) трифторида N,N-диэтиламиносеры (175 мкл) в метиленхлориде при температуре -25°C и реакционную смесь перемешивали при температуре -20°C в течение 1 часа. Добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=100/0-85/15) с получением указанного в заголовке соединения (305 мг).

MS (ESI) m/z; 379 [M+H]⁺

[4972]

Ссылочный пример 746:

6-(2-фторпропан-2-ил)-4-(4-метоксибензилокси)-2-метилсульфинил-[1,3]тиазолo[4,5-c]пиридин

[4973]

[4974]

К раствору (11 мл) соединения (311 мг), полученного в Ссылочном примере 745, в метиленхлориде добавляли mCPBA (69-75%, 226 мг) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 1,5 часа, к реакционной смеси добавляли водный раствор тиосульфата натрия и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. К полученному остатку добавляли смешанный растворитель гексан-диэтиловый эфир (1:1) и твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (320 мг).

MS (ESI) m/z; 395 [M+H]⁺

[4975]

Ссылочный пример 747:

(R)-N-бензил-1-[6-(2-фторпропан-2-ил)-4-(4-метоксибензилокси)-[1,3]тиазолo[4,5-c]пиридин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид

[4976]

[4977]

К раствору (3,0 мл) соединения (124 мг), полученного в Ссылочном примере 746, в DMF добавляли (D)-пролин (54 мг) и карбонат цезия (256 мг) и реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 1,5 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, подкисляли при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. К полученному остатку добавляли N,N-диизопропилэтиламин (82 мкл), бензиламин (52 мкл), EDC гидрохлорид (90 мг) и HOBt моногидрат (72 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли воду и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=85/15-20/80) с получением указанного в заголовке соединения (133 мг).

MS (ESI) m/z; 535 [M+H]⁺

[4978]

Ссылочный пример 748:

6-бром-2-меркапто-5H-[1,3]тиазолo[4,5-c]пиридин-4-он

[4979]

[4980]

Соединение (2,00 г), полученное в Ссылочном примере 719, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 726, с получением указанного в заголовке соединения (1,20 г).

MS (ESI) m/z; 263, 265 [M+H]⁺

[4981]

Ссылочный пример 749:

6-бром-2-метилсульфанил-5H-[1,3]тиазолo[4,5-c]пиридин-4-он

[4982]

[4983]

Соединение (1,20 г), полученное в Ссылочном примере 748, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 731, с получением указанного в заголовке соединения (959 мг).

MS (ESI) m/z; 277, 279 [M+H]⁺

[4984]

Ссылочный пример 750:

6-бром-5-(4-метоксибензил)-2-метилсульфанил-5H-[1,3]тиазолo[4,5-c]пиридин-4-он

[4985]

[4986]

К раствору (19,4 мл) соединения (955 мг), полученного в Ссылочном примере 749, в DMF добавляли карбонат калия (952 мг) и 4-метоксибензилхлорид (563 мкл) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 70°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, добавляли воду и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=95/5-40/60) с получением указанного в заголовке соединения (299 мг).

MS (ESI) m/z; 397, 399 [M+H]⁺

[4987]

Ссылочный пример 751:

6-бром-5-(4-метоксибензил)-2-метилсульфинил-5H-[1,3]тиазолo[4,5-c]пиридин-4-он

[4988]

[4989]

К раствору (10 мл) соединения (195 мг), полученного в Ссылочном примере 750, в метиленхлориде добавляли mCPBA (69-75%, 120 мг) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 1 часа, к реакционной смеси добавляли водный раствор тиосульфата натрия и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали три раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (204 мг).

MS (ESI) m/z; 413, 415 [M+H]⁺

[4990]

Ссылочный пример 752:

трет-бутиловый эфир (R)-1-[6-бром-5-(4-метоксибензил)-4-оксо-4,5-дигидро[1,3]тиазолo[4,5-c]пиридин-2-ил]пирролидин-2-карбоновой кислоты

[4991]

[4992]

Смешанный раствор соединения (150 мг), полученного в Ссылочном примере 751, D-пролин-трет-бутилового эфира (124 мг) и N,N-диизопропилэтиламина (1,26 мл) перемешивали с нагреванием при 140°C в течение 9 часов. Добавляли D-пролин-трет-бутиловый эфир (248 мг) и N-метилпирролидон (200 мкл) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 140°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, подкисляли при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=90/10-40/60). К полученному продукту добавляли смешанный растворитель гексан-диэтиловый эфир (1:1) и твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (86,6 мг).

MS (ESI) m/z; 520, 522 [M+H]⁺

[4993]

Ссылочный пример 753:

3-амино-4-хлор-2-гидрокси-6-трифторметилпиридин

[4994]

[4995]

Смесь 4-хлор-3-нитро-6-трифторметилпиридин-2-ола (1,50 г), синтезированного способом, описанным в US 2007/197478 A1, хлорида аммония (397 мг) и железного порошка (1,38 г) в метаноле (20 мл), ТГФ (20 мл) и воде (10 мл) перемешивали при 70°C в течение 2,5 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через диатомовую землю и фильтрат концентрировали. Остаток разбавляли этилацетатом и фильтровали снова через диатомовую землю. Фильтрат промывали водой и насыщенным солевым раствором и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. К полученному твердому веществу добавляли гексан/этилацетат=2/1 и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (1,21 г).

MS (ESI) m/z; 213 [M+H]⁺

[4996]

Ссылочный пример 754:

4-гидрокси-2-меркапто-6-трифторметил-[1,3]тиазолo[4,5-c]пиридин

[4997]

[4998]

Соединение (700 мг), полученное в Ссылочном примере 753, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 726, с получением указанного в заголовке соединения (716 мг).

MS (ESI) m/z; 253 [M+H]⁺

[4999]

Ссылочный пример 755:

2-метилсульфанил-6-трифторметил-5H-[1,3]тиазолo[4,5-c]пиридин-4-он

[5000]

[5001]

К смеси соединения (600 мг), полученного в Ссылочном примере 754, и гидрокарбоната натрия (240 мг) в DMF (8 мл)/ТГФ (4 мл) добавляли по каплям иодметан (163 мкл) при температуре -10°C. Реакционную смесь перемешивали при температуре -10°C в течение 30 минут и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Реакционную смесь подкисляли при помощи 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и добавляли воду. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и растворяли в этилацетате/метаноле=5/1. Раствор сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=60/40-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (24 мг).

MS (ESI) m/z; 266 [M+H]⁺

[5002]

Ссылочный пример 756:

7-хлор-2-метилсульфанил-6-трифторметил-5H-[1,3]тиазолo[4,5-c]пиридин-4-он

[5003]

[5004]

Смесь (5,3 мл) соединения (530 мг), полученного в Ссылочном примере 755, и N-хлорсукцинимида (372 мг) в DMF перемешивали с нагреванием при 70°C в течение 2 часов. Добавляли N-хлорсукцинимид (53 мг) и смесь снова перемешивали с нагреванием в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали льдом, добавляли воду и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=90/10-40/60) с получением указанного в заголовке соединения (197 мг).

MS (ESI) m/z; 301 [M+H]⁺

[5005]

Ссылочный пример 757:

7-иод-2-метилсульфанил-6-трифторметил-5H-[1,3]тиазолo[4,5-c]пиридин-4-он

[5006]

[5007]

К раствору (5,5 мл) соединения (550 мг), полученного в Ссылочном примере 755, в DMF добавляли N-иодсукцинимид (511 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и перемешивали с нагреванием при 70°C в течение 2 часов. Добавляли N-иодсукцинимид (139 мг) и смесь снова перемешивали с нагреванием в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали льдом и разбавляли водой. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и растворяли в этилацетате/метаноле=5/1. Полученный раствор сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. К полученному твердому веществу добавляли гексан/диэтиловый эфир=3/1 и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (725 мг).

MS (ESI) m/z; 393 [M+H]⁺

[5008]

Ссылочный пример 758:

(R)-N-бензилпиперидин-2-карбоксамид гидрохлорид

[5009]

[5010]

(R)-N-(трет-бутоксикарбонил)-пиперидин-2-карбоновую кислоту (7,63 г) обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 341, с получением указанного в заголовке соединения (6,74 г).

MS (ESI) m/z; 219 [M+H]⁺

[5011]

Ссылочный пример 759:

(R)-N-бензилморфолин-3-карбоксамид гидрохлорид

[5012]

[5013]

(R)-N-(трет-бутоксикарбонил)-морфолин-3-карбоновую кислоту (581 мг) обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 341, с получением указанного в заголовке соединения (430 мг).

MS (ESI) m/z; 221 [M+H]⁺

[5014]

Ссылочный пример 760:

(R)-N-[(пиридин-2-ил)метил]пирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид

[5015]

[5016]

N-(трет-бутоксикарбонил)-D-пролин (5,00 г) обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 341, с получением указанного в заголовке соединения (5,04 г).

MS (ESI) m/z; 206 [M+H]⁺

[5017]

Ссылочный пример 761:

(R)-N-(1-фенилциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид

[5018]

[5019]

N-(трет-бутоксикарбонил)-D-пролин (3,00 г) обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 341, с получением указанного в заголовке соединения (3,21 г).

MS (ESI) m/z; 231 [M+H]⁺

[5020]

Ссылочный пример 762:

(R)-N-(1-метил-1-фенилэтил)пирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид

[5021]

[5022]

N-(трет-бутоксикарбонил)-D-пролин (6,82 г) обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 341, с получением указанного в заголовке соединения (8,60 г).

MS (ESI) m/z; 233 [M+H]⁺

[5023]

Ссылочный пример 763:

2-бром-7-пропил-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-5-он

[5024]

[5025]

2-Амино-5-бром[1,3,4]тиадиазол (10 г) и этиловый эфир 3-оксо-гексановой кислоты (10,6 г) добавляли к полифосфорной кислоте (60 г) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 100°C в течение 5 часов. После подтверждения завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и смесь растворяли и экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой промывали один раз водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=80/20-50/50). К полученному продукту добавляли диизопропиловый эфир и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (6,2 г).

MS (ESI) m/z; 274, 276 [M+H]⁺

[5026]

Ссылочный пример 764:

2-бром-7-метил-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-5-он

[5027]

[5028]

2-Амино-5-бром[1,3,4]тиадиазол (27,6 г) обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 763, с получением указанного в заголовке соединения (24,6 г).

MS (ESI) m/z; 246, 248 [M+H]⁺

[5029]

Ссылочный пример 765:

2-бром-7-этил-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-5-он

[5030]

[5031]

2-Амино-5-бром[1,3,4]тиадиазол (3,60 г) обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 763, с получением указанного в заголовке соединения (2,60 г).

MS (ESI) m/z; 260, 262 [M+H]⁺

[5032]

Ссылочный пример 766:

2-бром-7-фенил-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-5-он

[5033]

[5034]

2-Амино-5-бром[1,3,4]тиадиазол (3,60 г) обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 763, с получением указанного в заголовке соединения (410 мг).

MS (ESI) m/z; 308, 310 [M+H]⁺

[5035]

Ссылочный пример 767:

2-бром-6,7-диметил-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-5-он

[5036]

[5037]

2-Амино-5-бром[1,3,4]тиадиазол (1000 мг) обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 763, с получением указанного в заголовке соединения (540 мг).

MS (ESI) m/z; 260, 262 [M+H]⁺

[5038]

Ссылочный пример 768:

2-бром-7-метил-6-(пропан-2-ил)-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-5-он

[5039]

[5040]

2-Амино-5-бром[1,3,4]тиадиазол (5,00 г) обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 763, с получением указанного в заголовке соединения (2,69 г).

MS (ESI) m/z; 288, 290 [M+H]⁺

[5041]

Ссылочный пример 769:

2-бром-7-метил-6-фенил-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-5-он

[5042]

[5043]

2-Амино-5-бром[1,3,4]тиадиазол (1,00 г) обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 763, с получением указанного в заголовке соединения (369 мг).

MS (ESI) m/z; 322, 324 [M+H]⁺

[5044]

Ссылочный пример 770:

2-бром-6,7,8,9-тетрагидро-5H-[1,3,4]тиадиазоло[2,3-b]хиназолин-5-он

[5045]

[5046]

2-Амино-5-бром[1,3,4]тиадиазол (4,70 г) обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 763, с получением указанного в заголовке соединения (5,70 г).

MS (ESI) m/z; 286, 288 [M+H]⁺

[5047]

Ссылочный пример 771:

2-бром-7-этил-6-фтор-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-5-он

[5048]

[5049]

К раствору (56 мл) метилового эфира 3-оксо-пентановой кислоты (3,67 г) в ацетонитриле добавляли 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан бистетрафторборат (10,0 г) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 80°C в течение 8 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли диэтиловый эфир и смесь промывали два раза водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением метилового эфира 2-фтор-3-оксо-пентановой кислоты (3,24 г). Полученный метиловый эфир 2-фтор-3-оксо-пентановой кислоты (3,24 г) и 2-амино-5-бром[1,3,4]тиадиазол (3,28 г) добавляли к полифосфорной кислоте (18,4 г) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 100°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой промывали один раз водой, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=80/20-50/50) с получением указанного в заголовке соединения (1,14 г).

MS (ESI) m/z; 278, 280 [M+H]⁺

[5050]

Ссылочный пример 772:

2-бром-6-фтор-7-пропил-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-5-он

[5051]

[5052]

2-Амино-5-бром[1,3,4]тиадиазол (4,00 г) обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 771, с получением указанного в заголовке соединения (1,10 г).

MS (ESI) m/z; 292, 294 [M+H]⁺

[5053]

Ссылочный пример 773:

2-бром-7-(пропан-2-ил)-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-5-он

[5054]

[5055]

2-Амино-5-бром[1,3,4]тиадиазол (10 г) и метиловый эфир 4-метил-3-оксопентановой кислоты (9,6 г) добавляли к концентрированной серной кислоте (60 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и перемешивали с нагреванием при 60°C в течение 4 часов. После подтверждения завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и нейтрализовали при помощи 1,0 моль/л водного раствора гидроксида натрия. Смесь экстрагировали два раза хлороформом и органический слой промывали один раз водой, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=80/20-50/50) с получением указанного в заголовке соединения (10,9 г).

MS (ESI) m/z; 274, 276 [M+H]⁺

[5056]

Ссылочный пример 774:

2-бром-7-трифторметил-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-5-он

[5057]

[5058]

2-Амино-5-бром[1,3,4]тиадиазол (3,60 г) обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 773, с получением указанного в заголовке соединения (757 мг).

MS (ESI) m/z; 300, 302 [M+H]⁺

[5059]

Ссылочный пример 775:

2-бром-5H-[1,3,4]тиадиазоло[2,3-b]хиназолин-5-он

[5060]

[5061]

К раствору (30 мл) 2-амино-5-бром[1,3,4]тиадиазола (3,0 г) в уксусной кислоте добавляли антраниловую кислоту (1,7 г) при комнатной температуре и реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 5 часов. После подтверждения завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и полученное твердое вещество промывали диизопропиловым эфиром и собирали фильтрованием. Полученное твердое вещество растворяли в хлороформе и раствор промывали один раз насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой концентрировали при пониженном давлении, к полученному твердому веществу добавляли этилацетат и нерастворимые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=80/20-50/50) с получением указанного в заголовке соединения (0,6 г).

MS (ESI) m/z; 282, 284 [M+H]⁺

[5062]

Ссылочный пример 776:

2-бром-6-метил-8H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]тиенo[2,3-d]пиримидин-8-он

[5063]

[5064]

Смесь 2,5-дибром[1,3,4]тиадиазола (2,0 г) и этилового эфира 2-амино-5-метилтиофен-3-карбоновой кислоты (1,5 г) перемешивали с нагреванием при 160°C в течение 30 минут. После подтверждения завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, растворяли в хлороформе (200 мл), промывали один раз раствором 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты (30 мл) и промывали один раз водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=100/0-90/10). К полученному продукту добавляли диизопропиловый эфир и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (0,9 г).

MS (ESI) m/z; 302, 304 [M+H]⁺

[5065]

Ссылочный пример 777:

2-бром-9H-пиридо[2,3-d][1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-9-он

[5066]

[5067]

Смесь 2-амино-5-бром[1,3,4]тиадиазола (2,8 г) и 2-хлорпиридин-3-карбоновой кислоты (2,6 г) перемешивали с нагреванием при 200°C в течение 1 часа. После подтверждения завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, растворяли в хлороформе (200 мл), промывали один раз насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и промывали один раз водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=100/0-90/10). К полученному продукту добавляли этилацетат и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (0,16 г).

MS (ESI) m/z; 283, 285 [M+H]⁺

[5068]

Ссылочный пример 778:

2-бром-6-хлор-7-этил-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-5-он

[5069]

[5070]

К раствору (22 мл) соединения (1,7 г), полученного в Ссылочном примере 765, в ацетонитриле добавляли N-хлорсукцинимид (850 мг) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 60°C в течение 7 часов. После подтверждения завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли хлороформ и смесь промывали два раза водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: хлороформ) с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г).

MS (ESI) m/z; 294, 296 [M+H]⁺

[5071]

Ссылочный пример 779:

2-бром-6-хлор-7-метил-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-5-он

[5072]

[5073]

Соединение (500 мг), полученное в Ссылочном примере 764, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 778, с получением указанного в заголовке соединения (516 мг).

MS (ESI) m/z; 280, 282 [M+H]⁺

[5074]

Ссылочный пример 780:

2-бром-6-хлор-7-(пропан-2-ил)-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-5-он

[5075]

[5076]

Соединение (1350 мг), полученное в Ссылочном примере 773, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 778, с получением указанного в заголовке соединения (574 мг).

MS (ESI) m/z; 308, 310 [M+H]⁺

[5077]

Ссылочный пример 781:

диэтиловый эфир (EZ)-2-этилпропен-1,3-дикарбоновой кислоты

[5078]

[5079]

К раствору (30 мл) этил 2-пентиноата (10,0 г) и этилацетоацетата (10 мл) в этаноле добавляли по каплям 20% раствор этоксида натрия в этаноле (6,1 мл) при 80°C в течение 1 часа и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли диэтиловый эфир и смесь промывали один раз раствором 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и один раз водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=90/10-80/20) с получением указанного в заголовке соединения (12,8 g, цис:транс→4:1).

MS (ESI) m/z; 215 [M+H]⁺

[5080]

Ссылочный пример 782:

4-этил-2H-пиран-2,6(3H)-дион

[5081]

[5082]

К соединению (12,8 г), полученному в Ссылочном примере 781, добавляли водный раствор гидроксида натрия раствор (11,9 г/67 мл) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 80°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и промывали один раз диэтиловым эфиром. Водный слой подкисляли при помощи концентрированной хлористоводородной кислоты (25 мл) и экстрагировали 3 раза диэтиловым эфиром. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. К остатку добавляли уксусный ангидрид (10,6 мл) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 80°C в течение 3 часов, добавляли уксусный ангидрид (3,0 мл) и смесь снова перемешивали с нагреванием в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток выпаривали при пониженном давлении при 12 мм рт.ст. (160-170°C) с получением указанного в заголовке соединения (6,5 г).

MS (ESI) m/z; 141 [M+H]⁺

[5083]

Ссылочный пример 783:

7-этил-2-метилсульфанил-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиридин-5-он

[5084]

[5085]

К раствору (10 мл) метил дитиокарбазата (1,3 г) в ТГФ добавляли соединение (1,5 г), полученное в Ссылочном примере 782, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, добавляли 85% раствор фосфорной кислоты (10 мл) и смесь перемешивали при 120°C в течение 2 часов. После подтверждения завершения реакции добавляли хлороформ и смесь промывали один раз водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=100/0-90/10) и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,3 г).

MS (ESI) m/z; 227 [M+H]⁺

[5086]

Ссылочный пример 784:

7-метил-2-метилсульфанил-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиридин-5-он

[5087]

[5088]

Метилдитиокарбазат (970 мг) обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 783, с получением указанного в заголовке соединения (1115 мг).

MS (ESI) m/z; 213 [M+H]⁺

[5089]

Ссылочный пример 785:

7-этил-2-метилсульфонил-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиридин-5-он

[5090]

[5091]

К раствору (20 мл) соединения (1,0 г), полученного в Ссылочном примере 783, в метиленхлориде добавляли mCPBA (69-75%, 3,52 г) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Добавляли mCPBA (69-75%, 0,8 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Добавляли водный раствор тиосульфата натрия и хлороформ и смесь промывали один раз водой и один раз насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=100/0-95/5) и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,56 г).

MS (ESI) m/z; 259 [M+H]⁺

[5092]

Ссылочный пример 786:

7-метил-2-метилсульфонил-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиридин-5-он

[5093]

[5094]

Соединение (550 мг), полученное в Ссылочном примере 784, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 785, с получением указанного в заголовке соединения (300 мг).

MS (ESI) m/z; 245 [M+H]⁺

[5095]

Ссылочный пример 787:

3-амино-6-бромпиридин-N-метил-2-карбоксамид

[5096]

[5097]

К раствору (5 мл) 3-амино-6-бромпиридин-2-карбоновой кислоты (280 мг), синтезированной способом, описанным в WO 2008/106692 A1 и WO 2005/97805 A1, в DMF добавляли водный раствор метиламина (0,16 мл), EDC гидрохлорид (320 мг), HOBt моногидрат (255 мг) и N,N-диизопропилэтиламин (0,225 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После подтверждения завершения реакции к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой промывали один раз водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=80/20-50/50) с получением указанного в заголовке соединения (260 мг).

MS (ESI) m/z; 230, 232 [M+H]⁺

[5098]

Ссылочный пример 788:

3-амино-6-бромпиридин-N-этил-2-карбоксамид

[5099]

[5100]

3-Амино-6-бромпиридин-2-карбоновую кислоту (280 мг) обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 787, с получением указанного в заголовке соединения (295 мг).

MS (ESI) m/z; 244, 246 [M+H]⁺

[5101]

Ссылочный пример 789:

3-амино-6-бромпиридин-N-(2,2,2-трифторэтил)-2-карбоксамид

[5102]

[5103]

3-Амино-6-бромпиридин-2-карбоновую кислоту (350 мг) обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 787, с получением указанного в заголовке соединения (459 мг).

MS (ESI) m/z; 298, 300 [M+H]⁺

[5104]

Ссылочный пример 790:

6-бром-2-этил-3-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4(3H)-он

[5105]

[5106]

Смесь соединения (260 мг), полученного в Ссылочном примере 787, триметилортопропионата (2,2 мл) и уксусного ангидрида (2,2 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 часов. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=90/20-70/30) с получением указанного в заголовке соединения (160 мг).

MS (ESI) m/z; 268, 270 [M+H]⁺

[5107]

Ссылочный пример 791:

6-бром-2,3-диметилпиридо[3,2-d]пиримидин-4(3H)-он

[5108]

[5109]

Соединение (70 мг), полученное в Ссылочном примере 787, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 790, с получением указанного в заголовке соединения (60 мг).

MS (ESI) m/z; 254, 256 [M+H]⁺

[5110]

Ссылочный пример 792:

6-бром-3-этил-2-метилпиридо[3,2-d]пиримидин-4(3H)-он

[5111]

[5112]

Соединение (295 мг), полученное в Ссылочном примере 788, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 790, с получением указанного в заголовке соединения (200 мг).

MS (ESI) m/z; 268, 270 [M+H]⁺

[5113]

Ссылочный пример 793:

6-бром-2-метил-3-(2,2,2-трифторэтил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4(3H)-он

[5114]

[5115]

Соединение (250 мг), полученное в Ссылочном примере 789, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 790, с получением указанного в заголовке соединения (162 мг).

MS (ESI) m/z; 322, 324 [M+H]⁺

[5116]

Ссылочный пример 794:

6-бром-3-метил-2-(трифторметил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4(3H)-он

[5117]

[5118]

Смесь соединения (200 мг), полученного в Ссылочном примере 787, трифторуксусного ангидрида (0,6 мл) и пиридина (0,35 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 8 часов. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=90/20-70/30) с получением указанного в заголовке соединения (230 мг).

MS (ESI) m/z; 308, 310 [M+H]⁺

[5119]

Ссылочный пример 795:

6-бром-3-этил-2-(трифторметил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4(3H)-он

[5120]

[5121]

Соединение (145 мг), полученное в Ссылочном примере 788, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 794, с получением указанного в заголовке соединения (210 мг).

MS (ESI) m/z; 322, 324 [M+H]⁺

[5122]

Ссылочный пример 796:

3-амино-6-бром-N-(2,4-диметоксибензил)пиридин-2-карбоксамид

[5123]

[5124]

К раствору (30 мл) 3-амино-6-бромпиридин-2-карбоновой кислоты (3,00 г) в DMF добавляли N,N-диизопропилэтиламин (3,6 мл), 2,4-диметоксибензиламин (3,50 г), EDC гидрохлорид (4,00 г) и HOBt моногидрат (3,20 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-20/80) с получением указанного в заголовке соединения (5,00 г).

MS (ESI) m/z; 366, 368 [M+H]⁺

[5125]

Ссылочный пример 797:

6-бром-N-(2,4-диметоксибензил)-3-[(2-метилпропаноил)амино]пиридин-2-карбоксамид

[5126]

[5127]

К раствору (20 мл) соединения (1000 мг), полученного в Ссылочном примере 796, в метиленхлориде добавляли триэтиламин (760 мкл) и изобутирилхлорид (350 мг) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали хлороформом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. К неочищенному продукту добавляли диизопропиловый эфир и твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (1140 мг).

MS (ESI) m/z; 436, 438 [M+H]⁺

[5128]

Ссылочный пример 798:

6-бром-N-(2,4-диметоксибензил)-3-[(2-фторбензоил)амино]пиридин-2-карбоксамид

[5129]

[5130]

Соединение (1000 мг), полученное в Ссылочном примере 796, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 797, с получением указанного в заголовке соединения (1330 мг).

MS (ESI) m/z; 488, 490 [M+H]⁺

[5131]

Ссылочный пример 799:

6-бром-3-{[(1-хлорциклопропил)карбонил]амино}-N-(2,4-диметоксибензил)пиридин-2-карбоксамид

[5132]

[5133]

К раствору (10 мл) 1-хлорциклопропанкарбоновой кислоты (660 мг) в метиленхлориде добавляли оксалилхлорид (470 мкл) и DMF (одну каплю) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь добавляли по каплям к раствору (20 мл) соединения (1000 мг), полученного в Ссылочном примере 796, и триэтиламина (1,60 мл) в метиленхлориде при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: хлороформ) с получением указанного в заголовке соединения (1280 мг).

MS (ESI) m/z; 468, 470 [M+H]⁺

[5134]

Ссылочный пример 800:

6-бром-3-(2,4-диметоксибензил)-2-(пропан-2-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4(3H)-он

[5135]

[5136]

К раствору (10 мл) соединения (1,14 г), полученного в Ссылочном примере 797, в метиленхлориде добавляли хлортриметилсилан (3,30 мл) и триэтиламин (11,0 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=70/30-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (0,80 г).

MS (ESI) m/z; 418, 420 [M+H]⁺

[5137]

Ссылочный пример 801:

6-бром-3-(2,4-диметоксибензил)-2-(2-фторфенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4(3H)-он

[5138]

[5139]

Соединение (1,33 г), полученное в Ссылочном примере 798, обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 800, с получением указанного в заголовке соединения (1,07 г).

MS (ESI) m/z; 470, 472 [M+H]⁺

[5140]

Ссылочный пример 802:

6-бром-2-(1-хлорциклопропил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4(3H)-он

[5141]

[5142]

К соединению (1,20 г), полученному в Ссылочном примере 799, добавляли смешанный раствор триэтилсилана (0,70 мл) и трифторуксусной кислоты (12,0 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, добавляли хлороформ и смесь промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. К остатку добавляли диизопропиловый эфир и твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (570 мг).

MS (ESI) m/z; 300, 302 [M+H]⁺

[5143]

Ссылочный пример 803:

7-хлор-2-пропил-4H-пиримидо[1,2-b]пиридазин-4-он

[5144]

[5145]

Этиловый эфир 3-оксогексановой кислоты (5,90 г) и 3-амино-6-хлорпиридазин (4,00 г) добавляли к полифосфорной кислоте (40 г) и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 120°C в течение 3 часов. После подтверждения завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (200 мл). Смесь экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой промывали один раз водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: этилацетат/метанол=100/0-95/5) и растворитель выпаривали при пониженном давлении. К полученному продукту добавляли диизопропиловый эфир и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (2,37 г).

MS (ESI) m/z; 224, 226 [M+H]⁺

[5146]

Ссылочный пример 804:

7-хлор-2-этил-4H-пиримидо[1,2-b]пиридазин-4-он

[5147]

[5148]

3-Амино-6-хлорпиридазин (3,00 г) обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 803, с получением указанного в заголовке соединения (1,62 г).

MS (ESI) m/z; 210, 212 [M+H]⁺

[5149]

Ссылочный пример 805:

7-хлор-2-(пропан-2-ил)-4H-пиримидо[1,2-b]пиридазин-4-он

[5150]

[5151]

3-Амино-6-хлорпиридазин (6,00 г) обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 803, с получением указанного в заголовке соединения (940 мг).

MS (ESI) m/z; 224, 226 [M+H]⁺

[5152]

Ссылочный пример 806:

7-хлор-2-фенил-4H-пиримидо[1,2-b]пиридазин-4-он

[5153]

[5154]

3-Амино-6-хлорпиридазин (5,00 г) обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 803, с получением указанного в заголовке соединения (900 мг).

MS (ESI) m/z; 258, 260 [M+H]⁺

[5155]

Ссылочный пример 807:

7-хлор-3-фтор-2-пропил-4H-пиримидо[1,2-b]пиридазин-4-он

[5156]

[5157]

К раствору (140 мл) этилового эфира 3-оксо-гексановой кислоты (10,2 г) в ацетонитриле добавляли 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан бистетрафторборат (25,0 г) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали с нагреванием при 100°C в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли этилацетат и смесь промывали один раз водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=90/10-80/20) с получением этилового эфира 2-фтор-3-оксо-гексановой кислоты (8,40 г). Смесь полученного этилового эфира 2-фтор-3-оксо-гексановой кислоты (4,1 г), 3-амино-6-хлорпиридазина (2,70 г) и полифосфорной кислоты (30 г) перемешивали с нагреванием при 120°C в течение 3 часов. После подтверждения завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (200 мл). Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали один раз водой и растворяли в хлороформе. Полученный раствор сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. К полученному продукту добавляли диизопропиловый эфир и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (1,74 г).

MS (ESI) m/z; 242, 244 [M+H]⁺

[5158]

Ссылочный пример 808:

7-хлор-2-этил-3-фтор-4H-пиримидо[1,2-b]пиридазин-4-он

[5159]

[5160]

3-Амино-6-хлорпиридазин (3,00 г) обрабатывали способом, подобным способу, описанному в Ссылочном примере 807, с получением указанного в заголовке соединения (2,08 г).

MS (ESI) m/z; 228, 230 [M+H]⁺

[5161]

Фармакологический эксперимент

Испытание ингибирования KAT-II

Испытываемое соединение

Соединения, описанные в представленных выше Примерах, использовали для испытания ингибирования KAT-II.

Получение человеческого рекомбинантного KAT-II

Человеческий рекомбинантный KAT-II получали следующим способом.

His метку и метку, представляющую собой мальтозосвязывающий белок, добавляли к N-концу гена, кодирующего человеческий KAT-II (Genbank accession number: AF481738.1), и полученный ген встраивали в pET32 (Merck Nihon Millipore), который представляет собой вектор экспрессии Escherichia coli. Человеческий рекомбинантный KAT-II, продуцируемый штаммом BL21(DE3) Escherichia coli (Merck Nihon Millipore, 69450), трансформированный с использованием этой плазмиды, очищали с использованием колонки с амилозной смолой (New England Biolabs, #800-21 л).

Метод испытания

Ингибиторное действие испытываемого соединения на человеческий рекомбинантный KAT-II определяли следующим способом.

К реакционной смеси (45 мкл), содержащей 3,0 мкмоль/л кинуренина, 10 мкмоль/л пиридоксаль фосфата, 2,0 нг/мкл человеческого рекомбинантного KAT-II и 150 ммоль/л трис(гидроксиметил)аминометан-ацетатного буфера (pH 8,0), добавляли 10% диметилсульфоксидный раствор (5 мкл) каждого испытываемого соединения, которое было получено, и смесь подвергали взаимодействию при 37°C в течение 1 часа. После завершения реакции добавляли 50% раствор трихлоруксусной кислоты (5 мкл) для остановки реакции.

Количество полученной кинурениновой кислоты определяли при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии следующим способом. Содержащую фермент реакционную смесь разделяли на колонке с обращенной фазой с октадецилсиланом (SC-5ODS, Eicom Corporation; подвижная фаза: 250 ммоль/л ацетата цинк, 50 ммоль/л ацетата натрия и 5,0% ацетонитрила (pH 6,2)), инкубировали при 30°C и количество кинурениновой кислоты определяли с использованием флуоресцентного детектора (RF-20Axs, Shimadzu Corporation) при длине волны возбуждения 354 нм, длине волны детекции 460 нм. Аналитическую кривую строили каждый раз с использованием метода внешнего стандарта. Каждое испытываемое соединение испытывали в двух повторах при каждой концентрации. Уровень кинурениновой кислоты в присутствии испытываемого соединения при каждой концентрации преобразовывали в % относительно количества кинурениновой кислоты, получаемой в реакции с использованием только фермента, принимаемого за 100%, и полученные значения подгоняли к S-кривой для определения IC₅₀.

Результаты

IC₅₀ значения соответствующих испытываемых соединений показаны ниже в Таблице 1 - Таблице 3.

[5162]

Таблица 1
Испытываемое соединение (Пример №)	Испытание ингибирования KAT-II IC50 (мкмоль/л)	Испытываемое соединение (Пример №)	Испытание ингибирования KAT-II IC50 (мкмоль/л)
8	0,61	132	0,051
9	0,25	133	0,15
11	6,2	134	0,23
12	0,13	135	0,023
13	0,56	137	0,069
14	0,057	138	0,39
15	1,1	140	0,077
17	1,6	142	0,98
19	0,043	143	2,2
28	0,025	144	0,72
32	0,40	145	1,5
36	0,018	146	0,14
63	0,015	148	0,23
65	0,025	149	0,16
67	0,014	153	0,048
69	0,040	155	0,32
74	0,084	157	0,47
80	0,0086	158	0,17
85	0,17	160	5,2
94	0,0061	166	0,19
96	0,019	167	0,090
97	0,013	168	0,41
98	0,037	170	0,88
104	0,073	171	1,8
105	0,065	172	0,84
106	0,069	175	3,7
107	0,046	176	0,52
111	0,27	178	0,012
114	0,029	183	0,032
116	0,014	190	0,026
120	0,0047	191	0,031
131	0,11	194	0,076

[5163]

Таблица 2
Испытываемое соединение (Пример №)	Испытание ингибирования KAT-II IC50 (мкмоль/л)	Испытываемое соединение (Пример №)	Испытание ингибирования KAT-II IC50 (мкмоль/л)
203	0,014	314	0,61
204	0,0070	321	0,070
211	0,0073	322	0,020
213	0,016	323	0,078
221	0,0048	328	0,017
227	0,072	333	0,049
229	0,021	335	0,0056
233	0,12	337	0,0044
236	0,24	339	0,0079
238	0,016	341	0,011
244	0,011	345	0,0087
251	0,040	347	0,016
252	0,019	363	0,12
253	0,089	366	0,15
254	0,011	372	0,039
258	0,18	373	0,0080
259	0,0043	376	0,014
264	0,16	396	0,076
265	0,0054	406	0,37
267	0,022	411	0,015
268	0,0088	414	0,043
273	0,0056	482	0,0097
281	0,027	486	0,015
294	0,17	489	0,0060
298	0,026	499	0,0071
299	0,46	500	0,041
300	0,18	501	0,017
301	2,6	524	0,0040
304	0,021	530	0,019
307	0,12	532	0,017
309	0,061	536	0,0069
311	0,34	539	0,022
313	1,1	553	0,043

[5164]

Таблица 3
Испытываемое соединение (Пример №)	Испытание ингибирования KAT-II IC50 (мкмоль/л)	Испытываемое соединение (Пример №)	Испытание ингибирования KAT-II IC50 (мкмоль/л)
555	1,1	639	0,049
559	0,016	642	0,078
560	0,011	645	1,6
565	0,010	647	0,058
572	0,086	648	0,046
573	0,035	650	2,2
575	0,019	653	0,19
578	0,028	655	0,029
579	0,010	656	0,044
583	0,0090	661	3,9
585	0,012	664	0,56
590	0,28	669	7,3
593	0,051	678	0,019
601	0,14	684	11
602	0,031	685	2,2
603	0,0049	686	32
605	0,0082	688	0,029
606	0,0076	698	0,067
611	0,57	699	0,23
612	0,052	701	0,05
613	0,022	703	0,11
614	0,016	706	0,17
616	0,073	707	0,68
617	0,24	711	0,19
623	0,022	712	0,062
624	0,015	713	0,088
626	0,015	714	0,59
629	0,047	718	0,31
631	0,055	720	0,55
635	0,97	722	0,089
636	1,5	728	0,024
638	0,029	－	－

Промышленная применимость

[5165]

Соединение (I) или его фармакологически приемлемая соль по настоящему изобретению показывает ингибиторное действие в отношении KAT-II. Поэтому соединение (I) или его фармакологически приемлемая соль по настоящему изобретению являются полезными для профилактики или лечения различных заболеваний (например, шизофрении) с вовлечением KAT-II.

[5166]

Настоящая заявка основана на патентной заявке № 2014-089185, поданной в Японии, содержание которой включено в настоящую заявку во всей полноте.

1. Соединение, представленное формулой (I):

где кольцо A представляет собой представляет собой 5-11-членную моноциклическую или бициклическую ароматическую группу, необязательно содержащую, помимо атома углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, где указанная ароматическая группа является необязательно замещенной одинаковыми или отличными друг от друга 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из (1) C₁-C₆ алкила, необязательно замещенного одинаковыми или отличными друг от друга 1-7 группами, выбранными из группы, состоящей из амино, необязательно замещенного 1 или 2 C₁-C₆ алкильными группами, C₁-C₆ алкокси и атома галогена; (2) циано; (3) амино, необязательно замещенного 1 или 2 C₁-C₆ алкильными группами; (4) C₁-C₆ алкокси, необязательно замещенного 1-7 атомами галогена; и (5) атома галогена,

один из X¹ и X² представляет собой атом углерода, а другой представляет собой атом азота,

X³ представляет собой атом азота или CR²,

X⁴ представляет собой атом азота или CR³,

X⁵ представляет собой атом серы или -CH=CH-,

Z¹ представляет собой атом кислорода, -C(R⁶)(R⁷)-, -NH-, -C(R⁶)(R⁷)-NH-, -NH-C(R⁶)(R⁷)-, -C(R⁶)(R⁷)-O-, -O-C(R⁶)(R⁷)- или простую связь, где левый конец означает связь с кольцом A, а правый конец означает связь со смежным карбонилом,

один из Z² и Z³ представляет собой CH, а другой представляет собой атом азота, или оба представляют собой атомы азота,

R¹ представляет собой (a) атом водорода; (b) C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга 1-7 группами, выбранными из группы, состоящей из амино, где указанная амино группа является необязательно замещенной одинаковыми или отличными друг от друга 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ галогеноалкила и C₁-C₆ алкоксикарбонила, гидрокси, C₁-C₆ алкокси, атома галогена, фенила, C₁-C₆ алкоксифенила и 4-7-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы, содержащей, помимо атома углерода, 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, где указанная неароматическая гетероциклическая группа является необязательно замещенной одинаковыми или отличными друг от друга 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₆ алкила и C₁-C₆ алкоксикарбонила; (c) C₃-C₈ циклоалкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 C₁-C₆-алкокси C₁-C_6-алкильными группами; (d) атом галогена; (e) фенил; или (f) 4-7-членную моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу, содержащую, помимо атома углерода, 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, где указанная неароматическая гетероциклическая группа является необязательно замещенной одинаковыми или отличными друг от друга 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₆ алкила и C₁-C₆ алкоксикарбонила,

R² представляет собой (a) атом водорода; (b) С₁-С₆ алкил, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга 1-7 группами, выбранными из группы, состоящей из С₁-С₆ алкилидена, циано, амино, где указанная амино группа является необязательно замещенным одинаковыми или отличными друг от друга 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из С₁-С₆ алкила, С₁-С_6-алкокси С₁-С_6-алкила, С₁-С₆ галогеноалкила и С₁-С₆ алкоксикарбонила, гидрокси, С₁-С₆ алкокси, С₁-С₆ алкилсульфонилокси, оксо, фенилсульфонила, атома галогена, фенила, 5-11-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего, помимо атома углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, где указанный гетероарил является необязательно замещенным 1 или 2 оксо группами, и 4-7-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы, содержащей, помимо атома углерода, 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, где указанная неароматическая гетероциклическая группа необязательно замещена С₁-С₆ алкокси группой; (c) С₃-С₈ циклоалкил, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из С₁-С₆ алкила, С₁-С_6-алкокси С₁-С_6-алкила, С₁-С₆ галогеноалкила, циано, гидрокси, С₁-С₆ алкокси, C₂-C₇ алканоилокси и атома галогена; (d) амино, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из С₁-С₆ алкила и С₁-С₆-алкоксифенил С₁-С₆-алкила; (e) С₁-С₆ алкокси, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из амино, где указанная амино группа является необязательно замещенной одинаковыми или отличными друг от друга 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из С₁-С₆ алкила и С₁-С₆ алкоксикарбонила, и атома галогена; (f) C₃-C₈ циклоалкокси, необязательно замещенный C₁-C₆ алкилом; (g) фенил, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из С₁-С₆ алкила, где указанный С₁-С₆ алкил является необязательно замещенным одинаковыми или отличными друг от друга 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из С₁-С₆ алкиламино, С₁-С₆ диалкиламино, гидрокси и атома галогена, С₁-С₆ алкокси, необязательно замещенного 1, 2 или 3 атомами галогена, С₁-С₆ алкилсульфонила и атома галогена; (h) 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий, помимо атома углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, где указанный гетероарил является необязательно замещенным одинаковыми или отличными друг от друга 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из С₁-С₆ алкила, С₁-С₆ алкокси и атома галогена; или (i) 4-7-членную моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу, содержащую, помимо атома углерода, 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, где указанная неароматическая гетероциклическая группа является необязательно замещенной одинаковыми или отличными друг от друга 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из С₁-С₆ алкила, С₁-С₆ галогеноалкила и С₁-С₆ алкокси,

или R¹ и R² связаны друг с другом с образованием, вместе со смежным X² и атомом углерода, кольца, выбранного из группы, состоящей из 4-7-членного C₄-C₇ циклоалкена, бензола, 4-7-членного моноциклического неароматического гетероцикла, содержащего, помимо атома углерода, 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, и 5-6-членного моноциклического гетероарена, содержащего, помимо атома углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, где указанное кольцо является необязательно замещенным одинаковыми или отличными друг от друга 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из С₁-С₆ алкила, С₁-С₆ галогеноалкила, С₁-С₆ алкоксикарбонила и атома галогена,

R³ представляет собой (a) атом водорода; (b) С₁-С₆ алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена; (c) C₃-C₈ циклоалкил; или (d) атом галогена,

R⁴ и R⁵, каждый независимо, представляют собой атом водорода или C₁-C₆ алкил,

или R⁴ и R⁵ связаны друг с другом с образованием, вместе со смежным Z² и Z³, 4-12-членного моноциклического или бициклического азот-содержащего неароматического гетероцикла, содержащего, помимо атома углерода, по меньшей мере один атом азота и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, где указанный азот-содержащий неароматический гетероцикл является необязательно замещенным одинаковыми или отличными друг от друга 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из амино, необязательно замещенного группой, выбранной из группы, состоящей из C₁-C₆ алкоксикарбонила и фенил C₁-C_6-алкокси карбонила, и атома галогена,

R⁶ и R⁷, каждый независимо, представляет собой (a) атом водорода; (b) C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₆ алкокси и атома галогена; или (c) C₃-C₈ циклоалкил,

или R⁶ и R⁷ связаны друг с другом с образованием, вместе со смежным атомом углерода, C₃-C₈ циклоалкана,

часть, представленная следующей формулой в указанной выше формуле (I):

представляет собой

(A) когда X¹ представляет собой атом углерода и X² представляет собой атом азота, группу, представленную следующей формулой (i-a):

и

(B) когда X¹ представляет собой атом азота и X² представляет собой атом углерода, группу, представленную следующей формулой (i-b):

;

при условии, что, (a) когда часть, представленная следующей формулой в указанной выше формуле (I):

представляет собой группу, представленную формулой (ii-a):

,

(a-1) Z² представляет собой атом азота и Z³ представляет собой CH или атом азота;

(a-2) Z² представляет собой CH и Z³ представляет собой атом азота, и часть, представленная следующей формулой в формуле (I):

представляет собой группу, представленную формулой (v-x):

; или

(a-3) Z² представляет собой CH и Z³ представляет собой атом азота, и часть, представленная следующей формулой в формуле (I):

представляет собой группу, представленную формулой (v-y):

,

и часть, представленная следующей формулой в формуле (I):

представляет собой группу, представленную формулой (iii-a), (iii-b) или (iii-c):

где R^6x и R^7x каждый представляет собой C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₆ алкокси и атома галогена; или R^6x и R^7x связаны друг с другом с образованием, вместе со смежным атомом углерода, C₃-C₈ циклоалкана, R^8x представляет собой C₁-C₆ галогеноалкил или атом фтора, и

(b) когда часть, представленная следующей формулой в указанной выше формуле (I):

представляет собой группу, представленную формулой (ii-b):

,

(b-1) Z² представляет собой атом азота и Z³ представляет собой CH или атом азота; или

(b-2) Z² представляет собой CH и Z³ представляет собой атом азота,

R⁴ и R⁵ связаны друг с другом с образованием, вместе со смежным Z² и Z³, 4-12-членного моноциклического или бициклического азот-содержащего неароматического гетероцикла, содержащего, помимо атома углерода, по меньшей мере один атом азота и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, где указанный азот-содержащий неароматический гетероцикл является необязательно замещенным одинаковыми или отличными друг от друга 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из амино, необязательно замещенного группой, выбранной из группы, состоящей из C₁-C₆ алкоксикарбонила и фенил C₁-C_6-алкокси карбонила, и атома галогена, и часть, представленная следующей формулой в формуле (I):

представляет собой группу, представленную формулой (iii-d):

,

или его фармакологически приемлемая соль.

2. Соединение по п. 1, где, в формуле (I), часть, представленная следующей формулой:

представляет собой группу, представленную формулой (iv-a), (iv-b), (iv-c), (iv-d), (iv-e), (iv-f) или (iv-g):

или его фармакологически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1 или 2, где, в формуле (I), часть, представленная следующей формулой:

представляет собой группу, представленную формулой (v):

,

или его фармакологически приемлемая соль.

4. Соединение по п. 1 или 3, где Z¹ представляет собой -C(R⁶)(R⁷)-NH-, или его фармакологически приемлемая соль.

5. Соединение по п.1 или 2, где, в формуле (I), часть, представленная следующей формулой:

представляет собой группу, представленную формулой (vi):

,

или его фармакологически приемлемая соль.

6. Соединение по п. 5, где R⁴ и R⁵ связаны друг с другом с образованием, вместе со смежным атомом азота и атомом углерода, пирролидина, или его фармакологически приемлемая соль.

7. Соединение по любому из пп. 1 и 3-6, где, в формуле (I), часть, представленная следующей формулой:

представляет собой группу, представленную следующей формулой (iv-a), (iv-b), (iv-c), (iv-d) или (iv-e):

или его фармакологически приемлемая соль.

8. Соединение по п. 7, где часть, представленная следующей формулой:

представляет собой группу, представленную формулой (iv-a), (iv-c) или (iv-d), или его фармакологически приемлемая соль.

9. Соединение по п. 7, где часть, представленная следующей формулой:

представляет собой группу, представленную формулой (iv-a), или его фармакологически приемлемая соль.

10. Соединение по п. 1, где, в формуле (I), часть, представленная следующей формулой:

представляет собой циклическую группу, представленную следующей формулой:

где

R^1a представляет собой (a) атом водорода; (b) C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный 1-7 группами, выбранными из группы, состоящей из амино, где указанная амино группа является необязательно замещенной 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ галогеноалкила и C₁-C₆ алкоксикарбонила, гидрокси, C₁-C₆ алкокси, атома галогена, фенила, C₁-C₆ алкоксифенила и 4-7-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы, содержащей, помимо атома углерода, 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода и атома азота, где указанная неароматическая гетероциклическая группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₆ алкила и C₁-C₆ алкоксикарбонила; (c) C₃-C₈ циклоалкил; (d) фенил; или (e) 4-7-членную моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу, содержащую, помимо атома углерода, 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода и атома азота, где указанная неароматическая гетероциклическая группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₆ алкила и C₁-C₆ алкоксикарбонила,

R^2a представляет собой (a) атом водорода; (b) C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный 1-7 группами, выбранными из группы, состоящей из циано, амино, где указанная амино группа является необязательно замещенной 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ алкокси C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ галогеноалкила и C₁-C₆ алкоксикарбонила, гидрокси, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ алкилсульфонилокси, оксо, фенилсульфонила, атома галогена, фенила, пиридила, изоиндолила, необязательно замещенного 1 или 2 оксо группами, и 4-7-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы, содержащей, помимо атома углерода, 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода и атома азота, где указанная неароматическая гетероциклическая группа необязательно замещена C₁-C₆ алкокси группой; (c) C₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₆ алкила, C₁-C_6-алкокси C₁-C₆-алкила, C₁-C₆ галогеноалкила, циано, гидрокси, C₁-C₆ алкокси, C₂-C₇ алканоилокси и атома галогена; (d) амино, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₆ алкила и C₁-C₆ алкоксифенила; (e) C₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из амино, где указанная амино группа является необязательно замещенным 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₆ алкила и C₁-C₆ алкоксикарбонила, и атома галогена; (f) C₃-C₈ циклоалкокси, необязательно замещенный C₁-C₆ алкилом; (g) фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₆ алкила, где указанный C₁-C₆ алкил является необязательно замещенным 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₆ алкиламино, C₁-C₆ диалкиламино, гидрокси и атома галогена, C₁-C₆ алкокси, необязательно замещенного 1, 2 или 3 атомами галогена, C₁-C₆ алкилсульфонила и атома галогена; (h) 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий, помимо атома углерода, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, где указанный гетероарил является необязательно замещенным 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ алкокси и атома галогена; или (i) 4-7-членную моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу, содержащую, помимо атома углерода, 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода и атома азота, где указанная неароматическая гетероциклическая группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ галогеноалкила и C₁-C₆ алкокси,

или R^1a и R^2a связаны друг с другом с образованием, вместе со смежным атомом азота и атомом углерода, (a) 4-7-членного моноциклического азот-содержащего неароматического гетероцикла, содержащего 1 или 2 атома азота помимо атома углерода, где указанный азот-содержащий неароматический гетероцикл является необязательно замещенным 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ галогеноалкила, C₁-C₆ алкоксикарбонила и атома галогена; или (b) 5-6-членного моноциклического азот-содержащего гетероарена, содержащего, помимо атома углерода, по меньшей мере один атом азота и 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома серы и атома азота, где указанный азот-содержащий гетероарен является необязательно замещенным 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ галогеноалкила, C₁-C₆ алкоксикарбонила и атома галогена, и часть, представленная следующей формулой:

представляет собой группу, представленную следующей формулой:

где кольцо A-1 представляет собой C₆-C₁₁ моноциклический или бициклический арил или 5-11-членный моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий, помимо атома углерода, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота,

Z^1a представляет собой атом кислорода, -C(R^6a)(R^7a)-, -NH-, -C(R^6a)(R^7a)-NH-, -NH-C(R^6a)(R^7a)-, -C(R^6a)(R^7a)-O-, -O-C(R^6a)(R^7a)- или простую связь (где левый конец означает связь с кольцом A-1, а правый конец означает связь со смежным карбонилом),

(a) один из Z^2a и Z^3a представляет собой CH, а другой представляет собой атом азота, или (b) оба представляют собой атомы азота,

R^4a и R^5a, каждый независимо, представляют собой атом водорода или C₁-C₆ алкил,

или R^4a и R^5a связаны друг с другом с образованием, вместе со смежным Z^2a и Z^3a, 4-7-членного моноциклического азот-содержащего неароматического гетероцикла, содержащего, помимо атома углерода, по меньшей мере один атом азота и 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода и атома азота, где указанный азот-содержащий неароматический гетероцикл является необязательно замещенным 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из амино, необязательно замещенного группой, выбранной из группы, состоящей из C₁-C₆ алкоксикарбонила и фенил C₁-C₆ алкокси карбонила, и атома галогена, и

R^6a и R^7a, каждый независимо, представляют собой (a) атом водорода; (b) C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₆ алкокси и атома галогена; или (c) C₃-C₈ циклоалкил, или R^6a и R^7a связаны друг с другом с образованием, вместе со смежным атомом углерода, C₃-C₈ циклоалкана,

R^8a, R^8b и R^8c, каждый независимо, представляют собой (a) атом водорода; (b) C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₆ алкиламино, C₁-C₆ диалкиламино, C₁-C₆ алкокси и атома галогена; (c) циано; (d) амино, необязательно замещенный 1 или 2 алкильными группами; (e) алкокси, необязательно замещенный 1-7 атомами галогена; или (f) атом галогена, и

n имеет значение 0 или 1, или его фармакологически приемлемая соль.

11. Соединение по п. 10, где Z^2a представляет собой CH и Z^3a представляет собой атом азота, или его фармакологически приемлемая соль.

12. Соединение по п. 10, где Z^2a представляет собой атом азота и Z^3a представляет собой CH, или его фармакологически приемлемая соль.

13. Соединение по п. 11 или 12, где

кольцо A-1 представляет собой фенил, инданил, тетрагидронафтил, фурил, тиенил, пиразолил, изоксазолил, тиазолил, дигидробензофуранил, бензодиоксоланил или тетрагидрохинолил,

Z^1a представляет собой атом кислорода, -C(R^6a)(R^7a)-, -NH-, -C(R^6a)(R^7a)-NH-, -NH-C(R^6a)(R^7a)-, -C(R^6a)(R^7a)-O- или -O-C(R^6a)(R^7a)-,

R^1a представляет собой (a) атом водорода; (b) C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный 1-7 группами, выбранными из группы, состоящей из амино, где указанная амино группа является необязательно замещенной 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ галогеноалкила и C₁-C₆ алкоксикарбонила, гидрокси, C₁-C₆ алкокси, атома галогена, фенила, C₁-C₆ алкоксифенила и неароматической гетероциклической группы, выбранной из группы, состоящей из пирролидила, пиперидила, оксетанила и тетрагидропиранила, где указанная неароматическая гетероциклическая группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₆ алкила и C₁-C₆ алкоксикарбонила; (c) C₃-C₈ циклоалкил; (d) фенил; или (e) неароматическую гетероциклическую группу, выбранную из группы, состоящей из пирролидила, пиперидила, морфолинила, оксетанила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила, где указанная неароматическая гетероциклическая группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₆ алкила и C₁-C₆ алкоксикарбонила,

R^2a представляет собой (a) атом водорода; (b) C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный 1-7 группами, выбранными из группы, состоящей из циано, амино, где указанная амино группа является необязательно замещенным 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ алкокси C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ галогеноалкила и C₁-C₆ алкоксикарбонила, гидрокси, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ алкилсульфонилокси, оксо, фенилсульфонила, атома галогена, фенила, пиридила, изоиндолила, необязательно замещенного 1 или 2 оксо группами, и моноциклической неароматической гетероциклической группы, выбранной из группы, состоящей из азетидинила, пирролидила, пиперидила и морфолинила, где указанная неароматическая гетероциклическая группа необязательно замещена C₁-C₆ алкокси группой; (c) C₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ алкокси C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ галогеноалкила, циано, гидрокси, C₁-C₆ алкокси и атома галогена; (d) амино, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₆ алкила и C₁-C₆ алкоксифенила; (e) C₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из амино, где амино группа является необязательно замещенным 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₆ алкила и C₁-C₆ алкоксикарбонила и атома галогена; (f) C₃-C₈ циклоалкокси, необязательно замещенный алкилом; (g) фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₆ алкила, где указанный C₁-C₆ алкил является необязательно замещенным 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₆ алкиламино, C₁-C₆ диалкиламино, гидрокси и атома галогена, C₁-C₆ алкокси, необязательно замещенного 1, 2 или 3 атомами галогена, C₁-C₆ алкилсульфонила и атома галогена; (h) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, пиразолила, оксадиазолила, пиридила и пиримидинила, где указанный гетероарил является необязательно замещенным 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ алкокси и атома галогена; или (i) неароматическую гетероциклическую группу, выбранную из группы, состоящей из азетидинила, пирролидила, пиперидила, тетрагидрофурила, тетрагидропиранила, пиперазинила и морфолинила, где указанная неароматическая гетероциклическая группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ галогеноалкила и C₁-C₆ алкокси, или

R^1a и R^2a связаны друг с другом с образованием, вместе со смежным атомом азота и атомом углерода, азот-содержащего неароматического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из пирролидина, пиперидина, дигидроимидазола, имидазолидина и пиперазина, указанный азот-содержащий неароматический гетероцикл является необязательно замещенным 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ галогеноалкила, C₁-C₆ алкоксикарбонила и атома галогена,

R^4a и R^5a, каждый, представляют собой C₁-C₆ алкил, или R^4a и R^5a связаны друг с другом с образованием, вместе со смежным Z^2a и Z^3a, азот-содержащего неароматического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из азетидина, пирролидина и пиперидина (указанный азот-содержащий неароматический гетероцикл является необязательно замещенным 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из амино, необязательно замещенного одной группой, выбранной из группы, состоящей из C₁-C₆ алкоксикарбонила и фенил C₁-C₆-алкокси карбонила, и атома галогена,

R^6a и R^7a, каждый независимо, представляют собой атом водорода или C₁-C₆ алкил,

R^8a, R^8b и R^8c, каждый независимо, представляют собой (a) атом водорода; (b) C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный одной группой, выбранной из группы, состоящей из C₁-C₆ диалкиламино и C₁-C₆ алкокси; (c) циано; (d) амино, необязательно замещенный 1 или 2 C₁-C₆ алкильными группами; (e) C₁-C₆ алкокси; или (f) атом галогена, и

n имеет значение 1, или его фармакологически приемлемая соль.

14. Соединение по п. 10, где часть, представленная следующей формулой:

представляет собой группу, представленную следующей формулой:

,

или его фармакологически приемлемая соль.

15. Соединение по п. 11 или 14, где

R^4a и R^5a связаны друг с другом с образованием, вместе со смежным атомом азота и атомом углерода, пирролидина, и

R^6a и R^7a каждый представляет собой атом водорода, или его фармакологически приемлемая соль.

16. Соединение по п. 11 или 14, где

R^4a представляет собой C₁-C₆ алкил,

R^5a представляет собой C₁-C₆ алкил, и

R^6a и R^7a каждый представляет собой атом водорода, или их фармакологически приемлемая соль.

17. Соединение по п. 10, где

часть, представленная следующей формулой:

представляет собой циклическую группу, представленную формулой:

где R^1b представляет собой (a) атом водорода; (b) C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный 1-7 группами, выбранными из группы, состоящей из амино, указанная амино группа является необязательно замещенной 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ галогеноалкила и C₁-C₆ алкоксикарбонила, гидрокси, C₁-C₆ алкокси, атома галогена, фенила, C₁-C₆ алкоксифенила и 4-7-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы, содержащей, помимо атома углерода, 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода и атома азота, где указанная неароматическая гетероциклическая группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₆ алкила и C₁-C₆ алкоксикарбонила; (c) C₃-C₈ циклоалкил; (d) фенил; или (e) 4-7-членную моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу, содержащую, помимо атома углерода, 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода и атома азота, где указанная неароматическая гетероциклическая группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₆ алкила и C₁-C₆ алкоксикарбонила,

R^2b представляет собой (a) атом водорода; (b) C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный 1-7 группами, выбранными из группы, состоящей из циано, амино, указанный амино является необязательно замещенным 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ алкокси C₁-C₆алкила, C₁-C₆ галогеноалкила и C₁-C₆ алкоксикарбонила, гидрокси, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ алкилсульфонилокси, оксо, фенилсульфонила, атома галогена, фенила, пиридила, изоиндолила, необязательно замещенного 1 или 2 оксо группами, и 4-7-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы, содержащей, помимо атома углерода, 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода и атома азота, указанная неароматическая гетероциклическая группа необязательно замещена C₁-C₆ алкокси группой; (c) C₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ алкокси C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ галогеноалкила, циано, гидрокси, C₁-C₆ алкокси, C₂-C₇ алканоилокси и атома галогена; (d) амино, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₆ алкила и C₁-C₆ алкоксифенила; (e) C₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из амино, указанный амино является необязательно замещенным 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₆ алкила и C₁-C₆ алкоксикарбонила, и атома галогена; (f) C₃-C₈ циклоалкокси, необязательно замещенный C₁-C₆ алкилом; (g) фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₆ алкила, указанный алкил является необязательно замещенным 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₆ алкиламино, C₁-C₆ диалкиламино, гидрокси и атома галогена, алкокси, необязательно замещенного 1, 2 или 3 атомами галогена, алкилсульфонила и атома галогена; (h) 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий, помимо атома углерода, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, указанный гетероарил является необязательно замещенным 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ алкокси и атома галогена; или (i) 4-7-членную моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу, содержащую, помимо атома углерода, 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода и атома азота, где указанная неароматическая гетероциклическая группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ галогеноалкила и C₁-C₆ алкокси, и

часть, представленная следующей формулой:

представляет собой группу, представленную следующей формулой:

,

или его фармакологически приемлемая соль.

18. Соединение по п. 17, где

кольцо A-1 представляет собой фенил,

Z^1a представляет собой атом кислорода,

R^1b представляет собой (a) атом водорода; (b) C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный фенилом, указанный фенил является необязательно замещенным 1, 2 или 3 C₁-C₆ алкокси группами; или (c) тетрагидропиранил,

R^2b представляет собой (a) C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из циано, атома галогена и морфолинила; (b) C₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ алкокси C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ галогеноалкила, циано, C₁-C₆ алкокси и атома галогена; (c) амино, необязательно замещенный 1 или 2 алкильными группами; (d) C₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена; (e) C₃-C₈ циклоалкокси, необязательно замещенный C₁-C₆ алкилом; (f) фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ алкокси, необязательно замещенного 1, 2 или 3 атомами галогена, и атома галогена; (g) оксадиазолил, необязательно замещенный алкилом; или (i) неароматическую гетероциклическую группу, выбранную из группы, состоящей из пиперидила, оксетанила и тетрагидропиранила, где указанная неароматическая гетероциклическая группа является необязательно замещенной 1, 2 или 3 C₁-C₆ алкильными группами,

R^8a, R^8b и R^8c, каждый независимо, представляют собой атом водорода, C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена, C₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена, или атом галогена, и

n имеет значение 1,

или его фармакологически приемлемая соль.

19. Соединение, выбранное из группы, состоящей из

фенилового эфира (R)-2-[6-метил-5-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты;

фенилового эфира (R)-2-(5-этил-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-1-карбоновой кислоты;

фенилового эфира (R)-2-[7-оксо-5-(пропан-2-ил)-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты;

фенилового эфира (R)-2-(5-этил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-1-карбоновой кислоты;

фенилового эфира (R)-2-[5-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты; и

фенилового эфира (R)-2-[6-метил-7-оксо-5-(пропан-2-ил)-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты, или его фармакологически приемлемая соль.

20. Соединение, выбранное из группы, состоящей из

(R)-N-бензил-1-(6-метил-7-оксо-5-фенил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамида;

(R)-N-бензил-1-(6-метил-7-оксо-5-трифторметил-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамида;

(R)-N-бензил-1-[5-(2,6-дифторфенил)-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамида;

(R)-N-бензил-1-[6-метил-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамида;

(R)-N-бензил-1-[7-оксо-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-5-трифторметил-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамида;

(R)-N-бензил-1-[5-(1-фторциклопропил)-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамида;

(R)-N-бензил-1-(5-дифторметил-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамида;

(R)-N-бензил-1-[6-метил-7-оксо-5-(пиперидин-1-ил)-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамида;

(R)-N-бензил-1-[5-(2-фторфенил)-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамида;

(R)-N-бензил-1-[5-(2-фторпропан-2-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамида;

(R)-N-бензил-1-[5-(2-фторфенил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамида;

(R)-N-бензил-1-(7-оксо-5-трифторметил-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамида;

(R)-N-бензил-1-(5-дифторметил-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамида;

(R)-N-бензил-1-[5-(2,6-дифторфенил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамида;

(R)-N-бензил-1-[5-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамида;

(R)-N-бензил-1-[5-(2-гидроксипропан-2-ил)-7-оксо-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамида; и

(R)-N-бензил-1-[7-оксо-5-(пиперидин-1-ил)-6,7-дигидро[1,3]тиазолo[5,4-d]пиримидин-2-ил]пирролидин-2-карбоксамида, или его фармакологически приемлемая соль.

21. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-20 или его фармакологически приемлемую соль, для профилактики или лечения заболевания, при котором предполагается, что ингибирование KAT-II активности улучшает патологию.

22. Применение соединения по любому из пп.1-20 или его фармакологически приемлемой соли для получения лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания, при котором предполагается, что ингибирование KAT-II активности улучшает патологию.