Способ получения 2,2,5,5-тетраэтил-3-карбоксипирролидин-1-оксила

Изобретение относится к способу получения 2,2,5,5-тетраэтил-3-карбоксипирролидин-1-оксила формулы I

,

в котором целевой продукт получают в два этапа: получением 2,5,5-триэтил-4-карбокси-1-пирролин-1-оксида (II) через трехкомпонентный домино-процесс с участием α-аминомасляной кислоты, диэтилкетона и диметилфумарата в смеси ДМФА/толуол при температуре кипения, с последующим окислением 30% перекисью водорода в присутствии катализатора и декарбоксилированием и взаимодействием его с этинилмагний бромидом с последующим гидрированием в присутствии катализатора 4% палладия на угле и получением 2,2,5,5-тетраэтил-3-карбоксипирролин-1-оксила. 5 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 пр.

 

Изобретение относится к органической химии и медицине, а именно к способу синтеза 2,2,5,5-тетраэтил-3-карбоксипирролидин-1-оксила, формулы I в два этапа.

Нитроксильные радикалы уже давно рассматриваются в качестве потенциальных контрастных агентов для магниторезонансной томографии, как в виде малых молекул моно радикалов [Rosen G.М. 2, 2, 5, 5-Tetrasubstituted-pyrrolidine-1-oxyl compounds useful as MRI agents: пат. 5256397 США. - 1993.], так и в виде полирадикальных частиц [Rosen G.М. Use of dendrimers polyl-functionalized with nitroxide groups as contrast enhancing agents in MRI imaging of joints and injectable compositions comprising them: пат. 6991778 США. - 2006.; Rosen G.M. DAB-4 linked nitroxide citrate, useful as MRI contrast agent: пат. 9943613 США. - 2018.], где нитроксильные радикалы выступают в виде парамагнитных блоков, пришитых к полимерной основе, или в виде эмульсий.

В последнее время предпочтения в выборе радикалов отдают нитроксильным радикалам пирролидинового ряда с заместителями во 2 и 5 положении гетероцикла большими чем метил, которые отличаются исключительной устойчивостью в живых системах [Rajca A. et al. Organic radical contrast agents for magnetic resonance imaging // Journal of the American Chemical Society. - 2012. - T. 134. - №.38. - C. 15724-15727.; Nguyen H.V.T. et al. Nitroxide-based macromolecular contrast agents with unprecedented transverse relaxivity and stability for magnetic resonance imaging of tumors //ACS central science. - 2017. - T. 3. - №. 7. - C. 800-811.; Sowers M.A. et al. Redox-responsive branched-bottlebrush polymers for in vivo MRI and fluorescence imaging //Nature communications. - 2014. - T. 5. - C. 5460]. Одним из рекордсменов по устойчивости в живых системах является 2,2,5,5-тетраэтил-3-карбоксипирролидин-1-оксил [Jagtap А.P. et al. Sterically shielded spin labels for in-cell EPR spectroscopy: analysis of stability in reducing environment //Free radical research. - 2015. - T. 49. - №. 1. - C. 78-85.], синтез которого значительно упрощается в этом изобретении.

В литературе известен только один способ синтеза 2,2,5,5-тетраэтил-3-карбоксипирролидин 1-оксила (I) с использованием бромирования 2,2,6,6-тетраэтилпиперидин-4-он 1-оксила (IV) с последующим сужением цикла через перегруппировку Фаворского, с выходом целевого нитроксильного радикала (I) не превышающим 30% [Paletta J.Т. et al. Synthesis and reduction kinetics of sterically shielded pyrrolidine nitroxides //Organic letters. - 2012. - T. 14. - №. 20. - C. 5322-5325.].

Однако сам 2,2,6,6-тетраэтилпиперидин-4-он 1-оксил (IV) не является коммерчески доступным соединением и требует предварительного получения. Всего известно три принципиально различающихся подхода к его синтезу.

Первый заключается в конденсации тетраэтильного аналога ацетонина (VI) с диэтилкетоном, с последующим окислением амина (V) перекисью водорода в присутствии вольфрамата натрия. В свою очередь тетраэтильный аналог ацетонина (VI) синтезируется с выходом 50% в 4 стадии из 1,1-диэтилэтилена (VII), который хоть и коммерчески доступен, но весьма недешев. Суммарный же выход 2,2,6,6-тетраэтилпиперидин-4-он 1-оксила (IV) не превышает 17%, что дает чуть более 5% выход целевого 2,2,5,5-тетраэтил-3-карбоксипирролидин 1-оксила (I) [Schulte Т. et al. Nitroxide-mediated polymerization of N-isopropylacrylamide: Electrospray ionization mass spectrometry, matrix-assisted laser desorption ionization mass spectrometry, and multiple-angle laser light scattering studies on nitroxide-terminated poly-N-isopropylacrylamides // Macromolecules. - 2005. - T. 38. - №. 16. - C. 6833-6840.]

Второй способ основан на конденсации тетраэтильного аналога форона (VIII)c хлористым аммонием с образованием 2,2,6,6-тетраэтилпиперидин-4-она (V), последующее окисление которого приводит к 2,2,6,6-тетраэтилпиперидин-4-он 1-оксилу (IV) с выходом 35%). Тетраэтильный аналог форона (VIII) получают в четыре стадии из пропаргилбромида и диэтилкетона с выходом 43%, что дает 2,2,6,6-тетраэтилпиперидин-4-он 1-оксил (IV) и 2,2,5,5-тетраэтил-3-карбоксипирролидин 1-оксил (I) с суммарным выходом 15% и 4% соответственно [Wang X. et al. Synthesis of 15N-labeled 4-oxo-2,2,6,6-tetraethylpiperidine nitroxide for EPR brain imaging // Tetrahedron Letters. - 2014. - T. 55. - №. 13. - C. 2146-2149.].

Третий подход заключается в конденсации 2,3,5,6-тетрагидротиопиран-4-она (IX) с ацетонином (X) или 1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-оном (XI) в присутствии хлористого аммония с образованием 3,11-дитиа-7-азадиспиро[5.1.5.3]гескадекан-15-она (XII), который затем различными способами с вовлечением процессов десульфирования и окисления превращают в 2,2,6,6-тетраэтилпиперидин-4-он 1-оксил (IV) с суммарным выходом не превышающим 30% исходя из 2,3,5,6-тетрагидротиопиран-4-она (IX), что даст суммарный выход целевого 2,2,5,5-тетраэтил-3-карбоксипирролидин 1-оксила (I) около 9%. До настоящего момента этот подход считался самым эффективным способом синтеза 2,2,5,5-тетраэтил-3-карбоксипирролидин 1-оксила (I), что однако нивелируется высокой стоимостью 2,3,5,6-тетрагидротиопиран-4-она. [Kinoshita Y. et al. Development of novel nitroxyl radicals for controlling reactivity with ascorbic acid // Free radical research. - 2009. - T. 43. - №. 6. - C. 565-571.; Sakai K. et al. Effective 2, 6-substitution of piperidine nitroxyl radical by carbonyl compound // Tetrahedron. - 2010. - T. 66. - №. 13. - C. 2311-2315.; Paletta J.T. et al. Synthesis and reduction kinetics of sterically shielded pyrrolidine nitroxides // Organic letters. - 2012. - T. 14. - №. 20. - C. 5322-5325].

Изобретение относится к новому способу синтеза 2,2,5,5-тетраэтилпирролидин-1-оксила в два этапа. На первом этапе используется трехкомпонентный домино процесс с участием α-аминомаслянной кислоты, диэтилкетона и диметилфумарата, в смеси ДМФА/толуол при температуре кипения, с последующим окислением перекисью водорода в присутствии катализатора и декарбоксилированием с последующим получением 2,5,5-триэтил-4-карбокси-1-пирролин-1-оксида. Такой подход позволяет конструировать гетероцикл с тремя этильными заместителями на первой стадии, что существенно сокращает суммарное количество стадий и увеличивает выход продукта. На втором этапе 2,5,5-триэтил-4-карбокси-1-пирролин-1-оксид превращается в 2,2,5,5-тетраэтил-3-карбоксипирролин-1-оксил путем взаимодействия с этинилмагний бромидом с последующим гидрированием. Использование последовательности: введение этинильного фрагмента - гидрирование, позволяет вводить этильный заместитель без затрагивания карбоксильной группы с существенно более высоким выходом который не реализуется в случае использования этилмагний бромида. Предложенный способ очень эффективен и позволяет получать 2,2,5,5-тетраэтилпирролидин 1-оксил с суммарным выходом около 17% за 5 стадий из легкодоступных α-аминомаслянной кислоты, диэтилкетона и диметилфумарата, и дает суммарно более высокий выход 2,2,5,5-тетраэтил-3-карбоксипирролин-1-оксила чем все известные подходы к его синтезу.

Схема синтеза приведена на схеме 1.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1. Получение 2,5,5-триэтил-4-карбокси-1-пирроли-1-оксида (II)

Суспензию α-аминомаслянной кислоты (103 г, 1 моль), диметилфумарата (144 г, 1 моль) в растворе диэтилкетона (0.5 л, 5 моль), ДМФА (0.5 л) и толуола (0.5 л) кипятят с насадкой Дина-Старка до растворения аминокислоты и образования прозрачного раствора. Отгоняют ДМФА, толуол и избыток диэтилкетона при пониженном давлении. Полученную в результате смесь изомерных аминов растворяют в этилацетате и экстрагируют 1М раствором серной кислоты (0.5 л), органическую фазу отбрасывают. Водную фазу подщелачивают 1М раствором гидроксида натрия (1 л), экстрагируют этилацетатом и сушат при помощи безводного карбоната натрия при интенсивном перемешивании около 1 ч. Затем осушитель отфильтровывают, растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток растворяют в метаноле (1 л) и прибавляют раствор вольфрамата натрия (3.3 г, 0,01 моль) и трилона Б (3.4 г, 0,01 моль) в воде (0.5 л). Затем к раствору прибавляют 30% перекись водорода (0.2 л, 2 моль) и оставляют на 4 дня в темном месте следя за тем, чтобы температура не поднималась выше 50°С. Раствор разбавляют водой (0.5 л), метанол отгоняют. Остаток экстрагируют хлороформом и осушают при помощи безводного сульфата натрия при интенсивном перемешивании около 1 ч. Затем осушитель отфильтровывают, растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток растворяют в метаноле (0.5 л), прибавляют ЮМ раствор гидроксида натрия (0.2 л) и оставляют на 1 день. Затем метанол отгоняют, нейтрализуют при охлаждении раствором 3М раствором серной кислоты (0.33 л), экстрагируют этилацетатом (3×0.2 л) и сушат при помощи безводного сульфата натрия при интенсивном перемешивании около 1 ч. Осушитель отфильтровывают, раствор кипятят в атмосфере аргона 4 часа, после чего охлаждают до -20°С и выдерживают 24 ч. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают холодным этилацетатом и используют далее без дополнительной очистки. Получают 75 г. продукта, выход составляет 35%.

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3): δ=0.70 (t, Jt=7.4, 3Н), 0.83 (t, Jt=7.4, 3Н), 1.08 (t, Jt=7.7, 3H), 1.72-1.90 (m, 3H), 1.99 (dt, Jd=14.3, Jt=7.4, 1H), 2.49 (dt, Jd=15.8, Jt=7.7, 1H), 2.64 (dt, Jd=15.8, Jt=7.7, 1H), 2.66 (dd, Jd1=18.7, Jd2=9.6, 1H), 3.06 (dd, Jd1=18.7, Jd2=8.9, 1H), 3.19 (dd, Jd1=9.6, Jd2=8.9, 1H), 13.14-13.42 (уширенный, 1H); 13C ЯМР (100 MHz, CDCl3): δ=7.35, 7.92, 9.35, 20.21, 27.99, 29.51, 31.44, 41.41, 81.86, 155.03, 171.89.

Пример 2. Получение 2,2,5,5-тетраэтил-3карбоксипирролидин-1-оксила (I)

К 1М раствору этинилмагнийбромида в ТГФ (1 л) прибавляют 2,5,5-триэтил-4-карбокси-1-пиролин-1-оксид (21.3 г. 0.1 моль) и перемешивают в плотно закрытой колбе 24 часа. Реакционную массу разлагают водой и нейтрализуют раствором гидросульфата натрия до рН<3. Органическую фазу отделяют, сушат сульфатом магния при интенсивном перемешивании около 1 ч. Затем осушитель отфильтровывают, растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток растворяют в метаноле (0.1 л), добавляют 4% палладий на угле (0.5 г) и гидрируют при атмосферном давлении. После гидрирования, к смеси прибавляют 1М раствор гидроксида натрия до рН>10 (0.11 л), катализатор отфильтровывают, к раствору прибавляют метиленовый синий (0.01 г) и продувают воздухом до появления интенсивной синей окраски. Метанол упаривают при пониженном давлении, остаток нейтрализуют 1М раствором серной кислоты (0.06 л), экстрагируют этилацетатом и осушают при помощи безводного сульфата натрия при интенсивном перемешивании около 1 ч. Затем осушитель отфильтровывают, растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из толуола. Получают 12 г. желтых кристаллов, выход продукта 50%.

ИК (KBr): 1730 см-1 (С=O); ЭПР (вода) g=2,0054, aN=1.48 мТ.

Способ получения 2,2,5,5-тетраэтил-3-карбоксипирролин-1-оксила

1. Способ получения 2,2,5,5-тетраэтил-3-карбоксипирролидин-1-оксила формулы I,

,

заключающийся в получении 2,5,5-триэтил-4-карбокси-1-пирролин-1-оксида (II) через трехкомпонентный домино-процесс с участием α-аминомасляной кислоты, диэтилкетона и диметилфумарата в смеси ДМФА/толуол при температуре кипения с последующим окислением 30% перекисью водорода в присутствии катализатора и декарбоксилированием, взаимодействием его с этинилмагний бромидом в течение 24 часов с последующим гидрированием при атмосферном давлении в присутствии катализатора и перекристаллизацией из толуола с получением 2,2,5,5-тетраэтил-3-карбоксипирролин-1-оксила с суммарным выходом 17%.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве катализатора гидрирования используется 4% палладий на угле.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что окисление перекисью водорода проводят в темном месте в течение 4 дней при температуре не выше 50°С.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию декарбоксилирования проводят в этилацетате в атмосфере аргона.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что нейтрализацию реакционной массы после взаимодействия с этинилмагний бромидом следует вести до рН не выше 3.

6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что после гидрирования окисление воздухом в присутствии метиленового синего проводят при рН больше 10.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к хиральному реагенту формулы (I') для получения производного нуклеозид 3'-фосфорамидита формул (Va') или (Vb'), которые могут использоваться в химической промышленности для синтеза олигонуклеотидов: где G1 представляет собой H или группу формулы (II), G2 представляет собой группу формул (III) или (V), или G1 и G2 вместе образуют группу формулы (IV), ,,,,где G21 - G23 представляют собой H или нитрогруппу, G31 - G33 представляют собой С1-4 алкил или С6-14 арил, G41 - G46 представляют собой Н, G51 - G53 представляют собой H или С1-3 алкил.

Изобретение относится к применению физиологически активных водорастворимых производных тирозина общей формулы (I) для приготовления лекарственного средства, обладающего анальгетическим, противовоспалительным и противоотечным действием.

Изобретение относится к новым производным бифенила формулы 1, его изомерам или их фармацевтически приемлемым солям, где R1 представляет собой водород, галоген, гидрокси, незамещенный С1-С6алкил, С1-С6алкил, замещенный фтором, или С1-С6алкокси; каждый из R2, R3 и R4 независимо представляет собой водород, галоген, незамещенный амино, амино, замещенный метилом, нитро, пиано, гидрокси, незамещенный С1-С6алкил, С1-С6алкил, замещенный фтором или гидрокси, незамещенный С1-С6алкокси, С1-С6алкокси, замещенный фтором, или -С(О)R6; R5 представляет собой водород или С1-С6алкил; n равняется 0 или 1; и R6 представляет собой водород или амино.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), или его фармацевтически приемлемым солям, которые могут найти применение для лечения заболеваний, выбранных из шизофрении, тревожного расстройства, депрессивного синдрома, биполярного расстройства, эпилепсии и т.д.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, их оптическим изомерам или фармацевтически приемлемым солям, которые могут найти применение при лечении заболеваний, опосредуемых гистондеацетилазой.

Изобретение относится к производным арилпирролидинов структурной формулы (I), которые могут быть использованы в качестве инсектицидов и акарицидов. В формуле (I) R1 представляет собой C1-12 галоалкил, R2 представляет собой оксо и n равно 1 или 2, если пунктирная линия в формуле (I) обозначает связь, так что R2 связан через двойную связь с пирролидиновым кольцом; или R2 представляет собой гидрокси, n равно 1, если пунктирная линия в формуле (I) не имеет значения, так что R2 связан через простую связь с пирролидиновым кольцом; A представляет собой C-X3 или азот; X1, X2, X3 и X4 каждый независимо представляет собой водород, галоген, C1-12 алкил, C1-12 галоалкил, B1 представляет собой C-Y1 или азот; B2 представляет собой C-Y2; B3 представляет собой C-Y3; B4 представляет собой C-Y4 или азот; или B3, B4 и связь между B3 и B4 вместе представляют собой серу; Y1, Y2, Y3, и Y4 каждый независимо представляет собой водород, галоген, циано, C1-12 алкил, C1-12 галоалкил, C3 циклоалкил, C1-12 алкокси, C1-12 галоалкокси, C6 арил или 6-членный гетероциклил, содержащий 1 атом N в качестве гетероатома.

Изобретение относится к 3-феноксиметилпирролидинам формулы (I), приведенной ниже, где R1 означает -C2-6алкил, -C3-8циклоалкил, необязательно замещенный 1 или 2 атомами фтора, -C2-6алкенил и -C2-6алкинил; R2-R6 независимо означают водород, галоген, -C1-6алкил, -CF3, -O-C1-6алкил, -CN, -C(О)-C1-6алкил, -S-C1-6алкил, -C3-8циклоалкил и -NO2; или R4 и R5 взяты вместе с образованием -CH=СН-СН=CH-; или R5 и R6 взяты вместе с образованием -CH-СН=СН-СН-; при условии, что когда R1 означает этил, R2 означает фтор-, R4 означает хлор-, R5 означает водород, и R6 означает водород, то R3 не означает фтор- или хлор-; или к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к соединениям формул I, II, III, IV, V, VIII или к их фармацевтически приемлемым солям: (I) (III) (VIII) (II) (IV)(V) где: Z представляет собой , или фенил; D представляет собой или ; X представляет собой N(R9), O, S, S(=O) или S(O)2; каждый Y независимо представляет собой O или S; G представляет собой или ; другие значения радикалов описаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где A обозначает шестичленный арильный радикал или пятичленный гетероарильный радикал, который содержит один гетероатом, выбранный из кислорода и серы, один или несколько атомов водорода в упомянутых арильных или гетероарильных радикалах могут быть заменены замещающими группами R1, которые независимо друг от друга выбирают из группы, включающей: F, Cl, Br, I, (C1-C10)-алкил-, (C1-C10)-алкокси-, -NR13R14; В обозначает радикал с моно- или конденсированными бициклическими кольцами, выбранный из группы, включающей: шести-десятичленные арильные радикалы, пяти-десятичленные гетероарильные радикалы и девяти-четырнадцатичленные циклогетероалкиларильные радикалы, где циклогетероалкильные звенья могут быть насыщенными или частично ненасыщенными, а гетероциклические группы могут содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, один или несколько атомов водорода в радикальных группах В могут быть заменены замещающими группами R5 (такими, как указано в формуле изобретения), L обозначает ковалентную связь, X обозначает группу -O-, R2 отсутствует или обозначает один или несколько заместителей, выбранными из F и (C1-C4)-алкильного радикала, R3 и R4 независимо друг от друга обозначают (C1-C10)-алкильные, (C3-C14)-циклоалкильные, (C4-C20)-циклоалкилалкильные, (C2-C19)-циклогетероалкильные, (C3-C19)-циклогетероалкилалкильные, (C6-C10)-арильные, (C7-C20)-арилалкильные, (C1-С9)-гетероарильные, (С2-C19)-гетероарилалкильные радикалы, или R3 и R4 вместе с азотом, с которым они связаны, могут образовывать четырех-десятичленное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое соединение, которое может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов из числа -O-, -S(O)n-, =N- и -NR8-, остальные радикалы являются такими, как указано в формуле изобретения.

Изобретение относится к новым промежуточным соединениям, как: диэтил (R)-2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-ил)малонат, (R)-2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-ил)малоновая кислота, трет-бутил (R)-3-(2-гидроксиэтил)пирролидин-1-карбоксилат, трет-бутил (R)-3-(2-иодэтил)пирролидин-1-карбоксилат, которые используют в способе получения трет-бутил (R)-3-винилпирролидин-1-карбоксилата.

Изобретение относится к стереоспецифичному синтезу (R)-5-((E)-2-(пирролидин-3-илвинил)пиримидина и его соли. (R)-5-((E)-2-(Пирролидин-3-илвинил)пиримидин является агонистом нейронального никотинового рецептора (NNR), селективного к никотиновому подтипу α4β2, и может найти применение при лечении и профилактике расстройств ЦНС и боли.

Настоящее изобретение относится к новому катионному липиду по формуле А, или его любой фармацевтически приемлемой соли, которые используются для формирования липидных наночастиц (LNP) для доставки олигонуклеотидов, к композиции липидных наночастиц (LNP), содержащей предлагаемый катионный липид, и к применению катионного липида.

Изобретение относится к новым промежуточным соединениям, как: диэтил (R)-2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-ил)малонат, (R)-2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-ил)малоновая кислота, трет-бутил (R)-3-(2-гидроксиэтил)пирролидин-1-карбоксилат, трет-бутил (R)-3-(2-иодэтил)пирролидин-1-карбоксилат, которые используют в способе получения трет-бутил (R)-3-винилпирролидин-1-карбоксилата.

Изобретение относится к замещенным N-фенил-бипирролидинмочевины формулы (I): где значения R, R1 R 2, R3, R4 и R5 приведены в пункте 1 формулы. .

Изобретение относится к замещенным N-фенилбипирролидинкарбоксамидам формулы (I): где R означает (C1-C 4)-алкил; R1 и R2 являются одинаковыми или различными и, независимо друг от друга, означают Н, (C 1-С4)-алкил, CF3; R3 означает Н; R4 означает циклопропил, циклопентил, циклогексил, бицикло[2,2,1]гептил, циклопентилметил, тетрагидропиранил, фуранил, оксазолил, изоксазолил и пиразолил; где R4 необязательно один или более раз замещен заместителем, который означает метил, этил, пиридинил, 2-оксо-2Н-пиридин-1-ил; или их фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

Изобретение относится к замещенным N-фенилбипирролидинкарбоксамидам формулы (I): где значения R, R1, R 2, R3 и R4 приведены в пункте 1 формулы. .

Изобретение относится к новым производным циклопропиламина формулы или его фармацевтически приемлемой соли, где один из R1 и R2 означает группу формулы -L2-R6a-L3-R6b ; другой из R1 и R2 означает Н, С1-10 алкил, С1-10алкокси, галогена, CN; R3, R3a, R3b каждый независимо означает Н, С1-6алкил, трифторметил, С1-10алкокси, CN; R4 и R5, взятые вместе с атомом азота, к которому каждый присоединен, образуют неароматический цикл формулы R7, R8, R 9 и R10 каждый Н, С1-10алкил; R 6a означает цианофенил, фенил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, [1,2,3]триазолил, [1,2,4]триазолил, азепанил, азетидинил, азетидин-2-онил, пиридазин-3(2Н)-онил, пиридин-2(1Н)-онил, пиримидин-2(1Н)-онил, пирролидин-2-онил, бензотиазолил, где пиридинильная и пиримидинильная группы необязательно содержат 1-3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из С1-10алкила и С 1-10алкокси; R6b означает Н; L означает - [C(R 16)(R17)]k; L2 означает связь, С 2-10алкилен, -О-, -С(=O)-, -NH-, -N(R16)C(=O)-, -C(=O)N(R16) и -N(С1-6алкил)-; L3 означает связь; R15 означает Н, С1-6алкил, С1-6алкоксикарбонил, амидо и формил; R16 , R17 в каждом случае означает Н, C1-6алкил; Rx и Ry в каждом случае независимо означает Н, С1-6алкил, С1-6алкокси, C1-6 алкиламино, фтор, диС1-6алкиламино; k равно 1, 2 или 3; m равно 2.

Изобретение относится к новым производным фенилметанона формулы I: где R1 означает -OR1' , гетероцикл, такой как морфолинил, пирролидинил, тетрагидропиранил, фенил, гетероарил, такой как пиразолил, которые не замещены или замещены С1-6алкилом, галогеном; R1' означает C1-6алкил, C1-6алкил, замещенный галогеном, или означает -(СН2)о-насыщенныйС 3-6циклоалкил; R2 означает -S(O)2 -C1-6алкил, -S(O)2NH-С1-6алкил, NO2 или CN; R3 означает пиридинил, замещенный C1-6алкилом, замещенным галогеном, или фенил, который не замещен или замещен одним-тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила, C1-6 алкокси, CN, NO2, галогена, С1-6алкила, замещенного галогеном, C1-6алкокси, замещенного галогеном, фенила, сульфонамида; Х означает -CH2-, -NH-, -CH 2O- или -ОСН2-; n означает 1, 2; m означает 1, 2; о означает 0 или 1; и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (IVa), которые ингибируют связывание белка Smac с ингибитором белков апоптоза (IAP).1н.и 3 з.п. .
Наверх