Лечение или профилактика себорейного кератоза с применением артемизинина и его производных

Изобретение относится к применению соединения формулы (1) и фармацевтической композиции на его основе для лечения или профилактики себорейного кератоза, где X представляет собой СО, CHOZ или CHNRZ; Z выбирается из водорода; неразветвленного и разветвленного (C₁-С₆) алкила; неразветвленного или разветвленного (С₂-С₆) алкенила; неразветвленного или разветвленного (С₂-С₆) алкинила; (С₃-С₈) циклоалкила; (С₆-С₂₄) арила; (С₇-С₂₄) аралкила; м- и п-СН₂(С₆Н₄)СООМ; COR³; CSR³; C(NR⁶)R³; SOR⁴; SO₂R³R³N; SO₂OM; SO₂NR⁷R⁸; SO₂O-артемизинила; SO₂NH-артемизинила; POR⁴R⁵; PSR⁴R⁵; и SO₂R³; R³ выбирается из неразветвленного или разветвленного (C₁-С₆) алкила; неразветвленного или разветвленного (C₁-С₆) алкокси; неразветвленного или разветвленного (С₂-С₆) алкенила; неразветвленного или разветвленного (С₂-С₆) алкинила; (С₃-С₈) циклоалкила; (С₆-С₂₄) арила; (С₆-С₁₀) арилокси; (С₇-С₂₄) аралкила; -(СН₂)_n-СООМ, где n представляет собой целое число от 1 до 6; и 10α-ди-гидроартемизинила; R⁴ и R⁵ независимо выбираются из неразветвленного или разветвленного (C₁-С₆) алкила; неразветвленного или разветвленного (С₂-С₆) алкенила; неразветвленного или разветвленного (С₂-С₆) алкинила; (С₃-C₈) циклоалкила; (С₆-С₂₄) арила; (С₇-С₂₄) аралкила; ОМ; неразветвленного или разветвленного (C₁-С₆) алкокси; (С₆-С₁₀) арилокси; и NR⁷R⁸; R⁶ выбирается из неразветвленного или разветвленного (C₁-С₆) алкила; неразветвленного или разветвленного (С₂-С₆) алкенила; неразветвленного или разветвленного (С₂-С₆) алкинила; (С₃-C₈) циклоалкила; (С₆-С₂₄) арила; и (С₇-С₂₄) аралкила; М представляет собой водород или фармацевтически приемлемый катион; R⁷ и R⁸ независимо выбираются из неразветвленного или разветвленного (С₁-С₆) алкила, или R⁷ и R⁸ вместе образуют (С₄-С₆) алкиленовый мостик; и R выбирается из водорода; неразветвленного или разветвленного (C₁-С₆) алкила; неразветвленного или разветвленного (С₂-С₆) алкенила; неразветвленного или разветвленного (С₂-С₆) алкинила; (С₃-C₈) циклоалкила; (С₆-С₂₄) арила; и (С₇-С₂₄) аралкила. Технический результат – выявлено новое назначение известных соединений, которые могут найти применение в медицине для лечения или профилактики себорейного кератоза. 2 н. и 16 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 табл., 1 пр.

(1)

 

Уровень техники

Настоящее изобретение относится к лечению или профилактике себорейного кератоза кожи локально наносимыми композициями; в частности составами для местного применения. Кроме того, оно относится к составам для местного применения, подходящим для этой цели.

Себорейный кератоз является одной из наиболее распространенных незлокачественных, доброкачественных эпидермальных кожных опухолей. Он представляет собой безвредный рост кожи, который начинается в кератиноцитах эпидермиса. Кератиноциты являются преобладающим типом клеток в эпидермисе, внешнем слое кожи, составляя 80% от всех клеток, обнаруживаемых в нем. Эти кератиноциты, обнаруженные в базальном слое (базальный слой) эпидермиса иногда упоминаются как «базальные клетки" или "базальные кератиноциты".

Основной функцией кератиноциты является образование барьера против повреждения окружающей средой, такого как патогены (бактерии, грибы, паразиты и вирусы), нагревание, УФ облучение и потеря влаги. Кератинизация является частью образования физического барьера (ороговение), при котором кератиноциты производят все больше и больше кератина и подвергаются термальной дифференциации. Полностью ороговевшие кератиноциты (корнеоциты), которые образуют внешний слой, роговой слой, постоянно отшелушиваются и заменяются новыми корнеоцитами.

В эпидермисе, кератиноциты связываются с другими типами клетками, такими как меланоциты и клетки Лангерганса. Кератиноциты модулируют иммунную систему и являются мощными производителями противовоспалительных медиаторов (таких как IL-10 и TGF-β). Кератиноциты также способствуют защите организма от ультрафиолетового излучения путем модуляции пигментации кожи, принимая и храня меланосомы, везикулы, содержащие эндогенный фотозащитный меланин, из эпидермальных меланоцитов.

Себорейный кератоз происходит в виде так называемых наростов или поражений (которые также упоминаются как себорейные ороговения), которые могут быть найдены во многих областях тела, включая лицо, уши, шею, руки, грудь, плечи, спину и живот, а также тыльные стороны рук. Хотя в отличие от бородавок они, как правило, не встречаются на ступнях или ладонях.

Очаги поражения могут быть круглой или овальной формы и ощущаться в виде либо незначительного возвышения (например, как корка на заживающей ране), либо полностью плоскими. Образование очагов поражения, как правило, включает в себя гиперкератоз и акантоз (диффузная эпидермальная гиперплазия; т.е. утолщение эпидермиса за счет увеличения пролиферации клеток в базальном слое и шиповатом слое). Они часто возникают в виде маленьких плоских, грубых участков, и со временем вырастают в более толстую, экзофтную, иногда потрескавшуюся, бородавка-подобную поверхность, которая может иметь восковой, жирный, сальный внешний вид; таким образом, термин "себорейный". Иногда псевдокистозные инверсии и включения и включения роговых глобул можно увидеть в/на участке поражения. В основном, очаги поражения выглядят, как будто они были наслоены на кожу, потому что они имеют четко определенные разделительные линии относительно окружающей кожи, и, как правило, только верхние слои эпидермиса, т.е. верхний слой нашей кожи, участвуют в этом образовании. Размер очагов поражения колеблется от очень маленьких с размеров только несколько миллиметров до более 2.5 сантиметров.

Очаги поражения могут иметь различные цвета, начиная от белого или желтого, светло-коричневого до темно-коричневого, иногда черного цвета, в зависимости от степени содержания меланина. Редко, они также могут быть белого или желтого цвета. Хотя себорейные ороговения часто ассоциируются с повышенной пигментацией и могут напоминать родинки, невус, печеночные пятна или лентиго, их необходимо отличать от таких меланоцитарных гиперпигментированных опухолей/поражений, которые вызваны дисфункцией меланоцитов. В отличие, например, от невусов (которые основаны на аномальной пролиферации меланоцитов, расположенных на базальном слое эпидермиса, в соединительной зоне эпидермиса и дермы), себорейный кератоз берет свое начало в кератиноцитах, как упоминалось выше.

В некоторых случаях очаги поражения себорейным кератозом также может быть трудно отличить от меланомы, очень серьезного типа рака кожи, поэтому они должны быть проверены дерматологом в случае возникновения сомнений.

Себорейные ороговения также известны как «себорейный кожный нарост» или «себорейные бородавки», «старческие бородавки», «доброкачественный акантокератоз» и как «базально-клеточная папиллома». Однако эти термины, используемые для себорейного кератоза, вводят в заблуждение. Во-первых, себорейный кератоз не ограничивается себорейный распространением (волосистая часть головы, в середине лица, грудь, верхняя часть спины), и не образуется из сальных желез, как в случае с сальной гиперплазии. Во-вторых, себорейный кератоз не имеет ничего общего с бородавками (бородавки), не имеет вирусное происхождение и не связан с вирусом папилломы человека. Термин «старческие бородавки» также является ошибочным. Хотя начало как правило происходит в среднем возрасте (более 40), он также часто обнаруживается и у более молодых пациентов; например, 12% в возрасте 15-25 лет (Gill D., Dorevitch A., Marks R.; The prevalence of seborrheic keratoses in people aged 15 to 30 years: is the term senile keratosis redundant? Arch. Dermatol. 2000 Jun; 136(6):759-62).

Варианты себорейного ороговения включают кеатоз Stucco: многочисленные мелкие сухие серые налепляющиеся поражения, как правило, находятся на нижней части ног и ступнях; Папулезный дерматоз чернокожих: многочисленные коричневые, бородавчатые папулы на лице, шее и груди темнокожих людей; Раздраженные себорейные ороговения: воспаленные очаги, часто красные и покрытые коркой, которые могут напоминать рак кожи; и лихеноидный кератоз: разлагающийся кератоз или лентиго, часто розового или серого цвета.

Причина себорейного кератоза или точный механизм образования очагов поражения себорейным кератозом, не известен. Себорейные ороговения считаются дегенеративными по природе, проявляясь как часть процесса старения кожи. Со временем, себорейные ороговения становятся более многочисленными. Мужчины и женщины страдают одинаково. Некоторые люди наследуют тенденцию к развитию очень большого их количества.

Большинство поражений появляются на участках кожи, которые, как правило, покрыты одеждой, например, груди, плечах, спине и животе; таким образом, воздействие УФ света, как оказалось, не вызывает очаги поражения себорейным кератозом. Другие внешние факторы, физические и/или химические, как оказалось, не способствуют себорейным кератозом.

И ни наличие, ни отсутствие какого-либо специфического белка является уникальным для себорейного кератоза. Очаги поражения, как полагают, состоят из накопленных стареющих эпидермальных клеток в G1-фазе блокировки клеточного цикла, который гистологически не дифференцирует как нормальные эпидермальные базальные клетки, хотя они и размножаются, кератинизуруются и созревают в плоскоклеточные клетоки. Иммуно-гистохимические анализы показали различия между клетками участков поражения и нормальными клетками кожи в экспрессии цитокератина, инволюкрина, ras p21 и эпидермальной транс-глютаминазы. Клетки себорейного кератоза, как также было обнаружено, имеют повышенную экспрессию интерлейкина-2, фактора некроза опухолей-α, эндотелин-превращающего фермента-1α, р73, интерферона-γ, и мРНК лимфотоксина, и понижающую регуляцию IL-1α по сравнению с расположенным по периферии патологического очага нормальным эпидермисом.

Тот факт, что себорейный кератоз часто происходит в семьях, с риском увеличения числа пострадавших родственников, предполагает определенную генетическую предрасположенность. Новейшие исследования, например, указывают на частую активацию мутации FGF-рецептора (фактор роста фибробластов) в качестве возможного механизма. Другие предполагают влияние ингибитора циклин-зависимой киназы, p16, который экспрессируется во всех клетках поражений, или дисбаланса р53 и Bcl-2 белков; при этом все это приводит к подавлению апоптоза и, следовательно, накоплению клеток (Burkhart et al.; "Use of a keratolytic agent with occlusion for topical treatment of hyperkeratotic seborrheic keratoses"; SKINmed: Dermatology for the Clinician, Vol. 7, Issue 1, p. 15-18, Jan/Feb 2008).

Очаги поражения себорейным кератозом являются доброкачественными, незаразными и, в отличие от, например, невуса, не развиваются в (пре)раковые стадии. Только очень редко, эруптивные себорейные ороговения могут означать лежащую ниже злокачественную опухоль, например, аденокарциномы желудочно-кишечного тракта. Этот синдром известен как признак . Дерматолог может принять решение, чтобы удалить один или несколько поражений для целей дифференциальной диагностики, если они имеют подозрительный внешний вид, или просто, если они причиняют физический или эмоциональный дискомфорт пациенту; например, если очаги поражения считаются неприглядными, и/или если повреждения мешают одежде, ювелирным изделиям, бритве во время бритья или тому подобному, что может привести к кровотечениям и инфекций. Этот физический или эмоциональный дискомфорт пациента часто является настолько интенсивным и длительным, что пациенты выражают сильное желание избавиться от очагов поражений или по меньшей мере уменьшить их размер и/или окраску.

Широко используемые методы удаления включают криотерапию, электротерапию, выскабливание и лазерное лечение (например, с помощью эрбиевых YAG-лазеров). Во время криотерапии очаги поражения опрыскиваются или протираются жидким азотом, что вызывает их замораживание, образуя небольшие волдыри, и отслаивание в течение последующих нескольких дней или недель. При электротерапии очаги поражения обрабатывают электрическим током, заставляя их высыхать и/или испариться. Электротерапия может быть объединена с выскабливанием, что означает соскоб очагов поражения, применяя острую ложку или строп; в последнем случае к очагу поражения может прикладываться электрический ток при его выскабливании, чтобы предотвратить кровотечение. Это также называется прижиганием. Как правило, перед процедурой вызывают онемение участка. Тем не менее, способы являются инвазивными, болезненными и связаны с определенными рисками, такими как рубцевание и изменение цвета кожи.

Некоторые интернет-магазины предлагают травяные пилюли для перорального приема, нацеленные на себорейный кератоз, такие как Kenofax, Rhinical, Sebeton или Sebarec. Эти пилюли содержат широкий диапазон растительных экстрактов из, например, Swertia Chirata, Fumaria Officinalis, Tephrosa Purpurea, Sphaeranthus Indicus,, Zizyphus Vulgaris, Terminalia Chebula, Cassia Absus, Melia Azadirachta, Lycopodium Clavatum, Berberis Aristata. В то время как они предположительно встречается в Гималаях, большинство из этих растений не считается утвержденными и хорошо известными лекарственными растениями по всей Европе и Северной Америке. Таким образом, помимо очевидного отсутствия исследований токсичности для этих пилюль и потенциально сомнения в способах и местах производства, сохраняется риск возникновения аллергических реакций на одну или более из многокомпонентных смесей в указанных пилюлях. Кроме того, они не обеспечивают местное или локальное лечение, которое предпочитают многие для того, чтобы ограничить нежелательные побочные эффекты.

Некоторые составы для местного применения, применяемые в (косметическом) лечении, например, изменения цвета кожи и/или кожных заболеваний, связанные с гиперкератозом, были раскрыты в предшествующем уровне техники.

Например, в WO 2012/080466 описываются соединения ингенола, такие как ингенол-3-ангелат, и их местное применение для лечения себорейного кератоза. Соединения ингенола, например, вводятся в форме геля на основе изопропилового спирта.

Herron et al. протестировали составы для местного применения типичных препаратов против псориаза на очагах поражения себорейным кератозом при режимах применения ежедневно или два раза в день ежедневно: кальципотриен (0.005% мазь), тазаротен (0.1% крем) или имиквимод (5% крем) ("Seborrheic keratoses: A study comparing the standard cryosurgery with topical calcipotriene, topical tazarotene, and topical imiquimod"; Int. J. Dermat.; Vol. 43, Issue 4, pages 300-302, April 2004). Herron et al. пытался найти преимущество от промотирующих эффектов кальципотриена и тазаротена на дифференциацию кератиноцитов и их антипролиферативных эффектов, а также эффекта модуляции иммунной система имиквимода, который был успешен в отношении трудно поддающихся лечению бородавок и контагиозного моллюска, а также новообразований, таких как предраковый кератоз и плоскоклеточный рак. Результаты не были удовлетворительными: ежедневное применение кальципотриена, тазаротена и имиквимода не привело к каким-либо клиническим улучшением. И применение два раза в день ежедневно тазаротена вызвало клиническое и гистологическое улучшение только у менее половины всех пациентов. Кроме того, эффективность тазаротена была ограничена возникновением раздражения, причем 2/3 пациентов сообщили о горении, зуде и покраснении кожи. Кроме того, тазаротен, как большинство ретиноидов, не допускается для применения во время беременности, и женщинам детородного возраста необходимо использовать адекватные меры контроля рождаемости при местном использовании тазаротена.

В US 7.381.427 B2 раскрываются композиции для местного применения и способы лечения, удаления, исключения и профилактики себорейных ороговений, применяя безопасные, надежные, эффективные, биосовместимые терапии без каких-либо рубцов, кровотечения, жжения, замораживания, шока и гипопигментации или гиперпигментации; причем указанные терапии включают применение высокой концентрации пероксида водорода в качестве активного агента (по меньшей мере около 23%; например, 43-48%). Необязательно, композиции могут также включать витамины, аминокислоты, ингибиторы меланина, такие как койевая кислота, органические кислоты, такие как молочная кислота, и гормоны, такие как мелатонин и/или различные другие компоненты. Необходимо отметить, что в US 7,381,427 B2 ничего не говорится о артемизинине или его производных или аналогичных растительных экстрактах того же семейства. Кроме того, более чем один раз авторы упоминают себорейные ороговения, которые стали злокачественными или имеют риск стать злокачественными, что в соответствии с общим знанием о себорейном кератозе не происходит с этими типами поражений. Это может свидетельствовать о том, что авторы дают термину себорейный кератоз гораздо более широкое значение, чем было установлено в научном сообществе, например, охватывает также другие кожные состояния, такие как невусы, которые имеют этиопатогенез, отличный от себорейных ороговений, как обычно определяется.

Burkhart et al. сообщили в 2008 году, что местное лечение все еще обычно не рекомендуют для очагов поражения себорейным кератозом и, таким образом, протестировали 50% мочевину при окклюзии для лечения неприглядных поражений ("Use of a keratolytic agent with occlusion for topical treatment of hyperkeratotic seborrheic keratoses"; SKINmed: Dermatology for the Clinician, Volume 7, Issue 1, pages 15-18, January/February 2008). Кератолитические вещества, такие как мочевина, салициловая кислота, молочная кислота и ретиноевая кислота, известны специалисту в данной области уже долгое время и применялись в виде, например, кремов, мазей, паст, растворов и лаков; например, например, для того чтобы размягчить кератин кожи и, таким образом, лечить бородавки и другие поражения, в которых эпидермис производит избыток кожи.

Хотя ни о каких побочных эффектах не сообщалось, успех применения мочевины и выскабливания ногтями пальцев очагов поражения был ограничен: некоторое уменьшение толщины очагов поражения себорейным кератозом может быть достигнуто, но поражения сохраняются даже хотя и с уменьшенным размером. Burkhart et al. далее признали, что отбор пациентов, которые были очень расстроены их состоянием и желают любой помощи для избавления от их недуга может приводить к частично смещенным результатам исследований; т.е. даже самый маленький успех лечения был оценен очень положительно. Это подчеркивает сильно назревшую необходимость местного лечения себорейного кератоза.

В US 2010/0061948 A1 раскрывается лечение нарушений окраски кожи в общем, применяя отбеливающие кожу композиции, содержащие артемизинин. Артемизинин (также называется Qinghaosu в традиционной китайской медицине) является сесквитерпеновым лактоном с пероксидной группой, который к настоящему времени уже был исследован и в основном используется в качестве системно активного противомалярийного лекарственного средства. Артемизинин очень трудно растворяется в воде; однако были разработаны более водорастворимые производные артемизинина, такие как дигидроартемизинин или артесунат. Согласно US 2010/0061948 A1, артемизинин якобы подавлял синтез меланина и тирозиназную активность с ингибированием пигментации меланоза кожи и веснушек. Однако этиопатогенез меланоза кожи и веснушек отличен от этиопатогенеза себорейного кератоза. Например, в отличие от очагов поражения себорейным кератозом, веснушки (также называются lentigo Solaris) и меланоз кожи являются нарушениями меланоцитов и вызваны солнечным светом; этиопатогенез часто также бывает вызван лекарственными средствами, такими как контрацептивные гормоны. В US 2010/0061948 A1 не упоминается себорейный кератоз; и просто подавление пигментации само по себе не может быть решением гиперкератоза, возникновения очагов поражения, что часто приводит к попаданию одежды, ювелирных изделий или лезвия бритвы на очаги поражения себорейным кератозом, в частности экзофитные.

Другая отбеливающая кожу композиция раскрывается в US 2013/0259815 A1. В заявке раскрываются способы осветления кожи, путем нанесения определенных ароматических соединений на кожу, или растительных экстрактов, содержащих такие соединения, например, экстракты Acronychia acidula. Описываются различные состояния кожи нуждаются в осветлении (или отбеливании, осветлении, выравнивании тона кожи, снижении желтизны); в основном гиперпигментированные отметки и/или очаги поражения, включая, но без ограничения к этому, пигментные пятна, меланиновые пятна, возрастные пятна, солнечные пятна, старческие лентиго, веснушки, симплекс лентиго, пигментированный солнечный кератоз, себорейный кератоз, меланоз кожи, следы акне, поствоспалительную гиперпигментацию, лентиго, эфелиды, комбинации двух или более из них и тому подобное. Однако в не раскрываются US 2013/0259815 A1 экстракты Artemisia Annua и/или артемизинин или его производные.

В US 8,193,376 B2 описаны композиции, подходящие для перорального и местного применения, для лечения инфекций и местных недомоганий, таких как акне, розовые угри, нарушения окраски кожи и старческие пятна. Композиции содержат определенные производные артемизинина (и другие действующие начала, содержащиеся в экстрактах Artemisia Annua) с аминокислотами, пептидами и аминосахарами, а также их изомеры и соли формулы:

которые обладают широким спектром антибактериальной и противогрибковой биологической активности. В US 8,193,376 В2 также описывается артемизинин и его производные в качестве имеющих верулицидные или вирусостатические, противомалярийные, противораковые и антипротозойные свойства. Однако в отличие от описанных акне и розовых угрей, себорейный кератоз не включает какую-либо бактериальную, вирусную или паразитарную инфекцию; и в дальнейшем не предполагает ракового перерождения клеток. Таким образом, себорейный кератоз не имел бы преимуществ от любого из свойств артемизинина (или его производных), описанных в патенте US 8,193,376 B2.

Другие композиции артемизинина для местного, перорального или парентерального применения раскрываются автором Thornfeldt в, например, US 4978676 А или JPH03-170422. Автор успешно применил артемизинин и его аналоги для местного лечения трех пациентов с псориазом; а затем также предполагается, что указанные композиции должны также быть эффективными против геморроя, туберкулезных бугорков, злокачественной меланомы, кератоза до достижения злокачественного состояния, злокачественных родинок, базально-клеточного рака, вирусных опухолей (например, бородавок, молюска контагиозного и orf (Ecthyma contagiosum)); а также вызванных УФ излучением кожных состояний и опухолей (например, кожные заболевания с образованием пузырей, такие как пигментная ксеродерма, пемфигоид или пузырчатка; полиморфный фотодерматоз; коллагеновые болезни, такие как эритематозная волчанка, смешанные поражения соединительной ткани или болезнь Вагнера; чечевицеобразный дискоидный дискератоз или плоскоклеточный рак). Однако Thornfeldt не приводит какие-либо механистические детали, которые пояснили бы взаимосвязь между всеми перечисленными выше заболеваниями и/или почему все они были бы склонны реагировать на лечение артемизинином или его производными. Он также ничего не говорит о себорейном кератозе; и ни одно из описанных заболеваний не связано с себорейным кератозом. (Термин "кератоза до достижения злокачественного состояния" в реферате JPH03-170422 ясным образом относится только к тем типам кератоза, которые, в отличие от себорейного кератоза, способны выродиться в злокачественное состояние; например, предраковый, как правило, УФ-индуцированный светочувствительный кератоз).

В ЕР 1940383 B1 раскрывается применение артемизинина или его производных в составах для местного применения для лечения доброкачественных пигментных родинок; в частности меланоцитного происхождения, как например меланоцитарные невусы (приобретенные и врожденные), лентиго (солнечные возрастные пятна) или нарушений пигментации и пигментных макул слизистых оболочек. Однако в EP 1940383 B1 не упоминаются себорейные ороговения. Как указано ранее, себорейный кератоз и меланоцитарные поражения (невусы, лентиго) существенно различаются по своей этиологии и патогенезу. В отличие от меланоцитарных поражений себорейные ороговения являются эпителиальными и не являются меланоцитными разрастаниями. Пигмент меланин в себорейных ороговениях хранится в кератиноцита, а не в меланоцитах. Себорейные ороговения представляют собой эпидермальные разрастания, которые типизируются акантозом, связанным с увеличенным числом кератиноцитов, и папилломатозом эпидермиса, который может вызвать увеличение образования меланина в меланоцитах и увеличенную пигментацию кератиноцитов. Кератиноциты в некоторых случаях себорейного кератоза, как было обнаружено, включают специфические мутации, которые полностью отличны от обнаруженных в меланоцитарных невусах. Меланоцитарные поражения (невусы, лентиго) с другой стороны представляют собой меланоцитарные разрастания, отличающиеся увеличенным числом меланоцитов и пигментацией. Типичным для невуса является образование гнезд меланоцитов в эпидермисе или дерме, и их гиперпигментация вызвана существенным увеличением числа меланоцитов. Как известно в настоящее время, себорейные ороговения, как правило, не становятся злокачественными, тогда как, хотя и редко, меланома может развиться в уже существующий меланоцитарный невус.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или профилактики себорейного кератоза, который отличается тем, что соединение формулы (1), как определено в пункте 1, местно вводится субъекту, нуждающемуся в этом. Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения или профилактики распространения себорейного кератоза, который включает местное введение фармацевтической композиции, содержащей одно или более соединений формулы (1), субъекту, нуждающемуся в этом. Предпочтительные варианты выполнения настоящего изобретения представлены в зависимых пунктах формулы изобретения.

В частности, соединение формулы (1) может быть выбрано из артемизинина, дигидроартемизинина, артесуната и артеметера, в частности из артесуната и артеметера. Соединение может быть включено в фармацевтическую композицию, например, в форме состава для местного применения, такого как паста, мазь, суспензия, лосьон, раствор, гель, спрей, пластырь и крем. Содержание соединения в композиции может быть в интервале от около 0.01% до около 40 мас. %. Необязательно, композиция может содержать комбинацию двух или более соединений формулы (1).

Местное введение субъекту может проводиться путем местного введения соединения или композиции, содержащей соединение, на кожу, в частности на область кожи, которая подвергалась или подвергается себорейному кератозу.

В одном конкретном варианте выполнения настоящего изобретения, субъекта далее обрабатывают посредством пилинга кожи субъекта в области, подвергшейся себорейному кератозу. Пилинг может осуществляться после введения отшелушивающего средства, такого как фермент или химическое отшелушивающее средство.

Более того, субъект может совместно обрабатываться с помощью другого терапевтического средства, которое не представляет собой соединение, как определено в любом из п.п. 1-3. Другое терапевтическое средство может представлять собой, например, вещество, способствующее здоровому состоянию кожи, противовоспалительное вещество, выбранное из стероидных или нестероидных противовоспалительных лекарственных средств. Такое средство может быть необязательно включено в композицию, содержащую соединение (соединения) формулы (1).

Определения

Термины "содержит" или "содержащий" со ссылкой на любой признак означает, что соответствующий признак должен присутствовать, но не исключает присутствие других признаков.

Форма единственного числа не исключает множественную форму.

"В основном", "приблизительно", "около", "по существу" и тому подобное вместе с выражением или значением включает точное выражение ил точное значение, а также любое выражение или значение, как правило, рассматриваемое как попадающее нормальный диапазон или отклонения, принятые в данной области техники. Например, "по существу не содержит воды" означает, что вода специальным образом не вводится в композицию, но не исключает присутствие остаточной влаги.

Значения, приведенные в процентах, означают проценты по массе, иного не указано.

Термины активный агент, терапевтическое средство, активный фармацевтический ингредиент (API), действующее начало, лекарственное средство, биоактивный агент применяются в качестве синонимов и относятся к соединению или комбинации соединений, которые являются фармацевтически активными против нежелательного состояния.

Как применяется в настоящей заявке, термин "себорейный кератоз", как правило, относится к состоянию как таковому, тогда как термин "себорейные ороговения" относится к видимым очагам поражения на коже субъекта, пострадавшего от состояния.

Термин "лечение", как применяется в настоящей заявке, включает терапевтическое вмешательство, способное приводить к излечению заболевания, состояния или симптома; а также улучшение, облегчение, контроль, контроль развития, профилактику развития, профилактику повторного возникновения, и тому подобное. Термин "профилактика", как означает, включает профилактику заболевания, состояния или симптома, а также профилактику дальнейшего роста и распространения и повторного возникновения или развития после первоначального улучшения.

Как применяется в настоящей заявке, термин "мазь" относится к по существу не содержащему воду составу для местного применения, содержащую безводную, однофазную мазевая основа и, как правило, активный агент. Термин "мазевая основа" относится к составу мази, не содержащему активные ингредиенты.

Термины "пациент" и "субъект" применяются в настоящей заявке в качестве синонима. Как правило, эти термины относятся к человеку. Однако настоящее изобретение не ограничено только до человека и при необходимости может применяться для животных.

Термины "комбинированная терапия" или "совместное введение препаратов" означают, что пациент получает два или более лечений одновременно. Например, два различных медикамента вводятся субъекту в один и тот же день, применяя одинаковые или различные пути введения или режимы дозирования. Эти выражения включают лечение с помощью одной фармацевтической композиции, содержащей два или более активных ингредиента, в частности активные ингредиенты различных классов.

"В одно и то же время" или "одновременно" в отношении компонентов комбинированной терапии означает, что, независимо от любого конкретного пути введения, лечение пациента с помощью первого компонента комбинированной терапии происходит при применении второго компонента.

Любые ссылочные обозначения в формуле изобретения не должны быть истолкованы как ограничение до вариантов выполнения изобретения, представленных в любом из чертежей.

Одна единица может выполнять функции нескольких признаков, приведенных в формуле изобретения.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 показывает очаги поражения себорейным кератозом, расположенные на туловище субъекта на день 0 (слева) и на день 42, т.е. через 6 недель после начала лечения (справа).

Фиг. 2 показывает очаги поражения себорейным кератозом, расположенные на туловище субъекта на день 0 (слева) и на день 42, т.е. через 6 недель после начала лечения (справа).

Подробное описание изобретения

Задачей настоящего изобретения является обеспечение эффективного лечения или профилактики себорейного кератоза. Эта задача решается способом, как определено в пункте 1.

В частности, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или профилактики себорейного кератоза, который отличается местным введением соединения формулы (1) субъекту, нуждающемуся в этом:

,

где:

X представляет собой CO, CHOZ или CHNRZ;

Z выбирается из водорода; неразветвленного и разветвленного (C₁-C₆) алкила; неразветвленного или разветвленного (C₂-C₆) алкенила; неразветвленного или разветвленного (C₂-C₆) алкинила; (C₃-C₈) циклоалкила; (C₆-C₂₄) арила; (C₇-C₂₄) аралкила; м- и п-СН₂(С₆Н₄)COOM; COR³; CSR³; C(NR⁶)R³; SOR⁴; SO₂R³R³N; SO₂OM; SO₂NR⁷R⁸; SO₂O-артемизинила; SO₂NH-артемизинила; POR⁴R⁵; PSR⁴R⁵; и SO₂R³;

R³ выбирается из неразветвленного или разветвленного (C₁-C₆) алкил; неразветвленного или разветвленного (C₁-C₆) алкокси; неразветвленного или разветвленного (C₂-C₆) алкенила; неразветвленного или разветвленного (C₂-C₆) алкинила; (C₃-C₈) циклоалкила; (C₆-C₂₄) арила; (C₆-C₁₀) арилокси; (C₇-C₂₄) аралкила; -(СН₂)_n-СООМ, причем n представляет собой целое число 1 до 6; и 10α-ди-гидроартемизинила;

R⁴ и R⁵ независимо выбираются из неразветвленного или разветвленного (C₁-C₆) алкила; неразветвленного или разветвленного (C₂-C₆) алкенила; неразветвленного или разветвленного (C₂-C₆) алкинила; (C₃-C₈) циклоалкила; (C₆-C₂₄) арила; (C₇-C₂₄) аралкила; ОМ; неразветвленного или разветвленного (C₁-C₆) алкокси; (C₁-C₁₀) арилокси; и NR⁷R⁸;

R⁶ выбирается из неразветвленного или разветвленного (C₁-C₆) алкила; неразветвленного или разветвленного (C₂-C₆) алкенила; неразветвленного или разветвленного (C₂-C₆) алкинила; (C₃-C₈) циклоалкила; (C₆-C₂₄) арила; и (C₇-C₂₄) аралкила;

M представляет собой водород или фармацевтически приемлемый катион;

R⁷ и R⁸ независимо выбираются из неразветвленного или разветвленного (C₁-C₆) алкила, или R⁷ и R⁸ вместе образуют (C₄-C₆) алкиленовый мостик; и

R выбирается из водорода; неразветвленного или разветвленного (C₁-C₆) алкила; неразветвленного или разветвленного (C₂-C₆) алкенила; неразветвленного или разветвленного (C₂-C₆) алкинила; (C₃-C₈) циклоалкила; (C₆-C₂₄) арила; и (C₇-C₂₄) аралкила.

Когда различные конфигурации заместителей являются химически возможными, каждая из них, как подразумевается, охватывается. Например, заместитель "X=CHNRZ" может пониматься как:

или .

Было неожиданно обнаружено, что очаги поражения себорейным кератозом можно успешно лечить такими соединениями при введении местно. Очаги поражения, обрабатываемые согласно настоящему изобретению, не распространяются, не растут или не созревают далее. Вместо этого, они становятся меньше и светлее по цвету и наконец становятся полностью невидимыми в большинстве случаев.

Также неожиданно было обнаружено, что в ходе лечения уже пораженных участков кожи (которые могут быть более склонны к развитию дальнейших поражений) соединениями формулы (1), образование новых, или более, очагов поражения себорейным кератозом на указанных участках кожи предотвращается успешным образом. При местном применении производных артемизинина для лечения родимых пятен известно в данной области техники, эти эффекты являются совершенно неожиданным из-за присущих различий в этиопатогенезе между поражениями кератозного происхождения (т.е. себорейный кератоз) и пигментными родимыми пятнами меланоцитного происхождения (т.е. невоклеточный невус, веснушки или пигментные родимые пятна слизистых оболочек).

Как применяется в настоящей заявке, субъектом, нуждающимся в лечении согласно настоящему изобретению, является субъект или пациент, страдающий от себорейного кератоза или имеющий конкретный риск развития себорейного кератоза. Альтернативно, субъект ранее уже страдал себорейным кератозом и имеет риск возобновления себорейного кератоза. Необязательно, способ согласно настоящему изобретению также включает стадию идентификации субъекта, страдающего от себорейного кератоза и/или имеющего риск возобновления себорейного кератоза, которая проводится до местного введения соединения формулы (1) этому субъекту.

В одном из предпочтительных вариантов выполнения настоящего изобретения, соединение формулы (1) выбирается из артемизинина, дигидроартемизинина, соединений, содержащих карбоксильную группу, таких как артесунат, артеметера, артеэфира, пропилкарбоната дигидроартемизинина, артемизона и артелиновой кислоты; и/или из соединений, в которых X представляет собой CHOZ, и Z выбирается из м- и п-CH2(С6Н4) СООМ и COR3, и R3 представляет собой -(СН2)n-СООМ. В случае соединений, в которых X представляет собой CHOZ, конфигурацией при атоме С группы CHOZ (т.е., атом C₁₀ сесквитерпеновой основной цепи) может быть (R) или (S). Соединение также может применяться в форме C₁₀-эпимерной смеси, в которой отношение двух эпимеров может быть вызвано восстановлением артемизинина и/или обменом C₁₀-гидроксильной группы на другой гидроксил, полученный из воды, или на один из нуклеофилов, применяемых в синтезе.

В другом предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения, соединение формулы (1) выбирается из группы, состоящей из артемизинина, дигидроартемизинина, артесуната и артеметера. В частности, артесунат и артеметер являются предпочтительными соединениями для осуществления настоящего изобретения.

Соединения формулы (1) может применяться сами по себе или в виде комбинации двух или более этих соединений в способе согласно настоящему изобретению.

Как указано, соединения формулы (1) известны. Они могут быть выделены из растений или получены в результате общеизвестных биологических способов ферментации. Например, артемизинин (X представляет собой СО) может быть выделен из растения Artemisia Annua. Дигидроартемизинин (X представляет собой CHOH) может быть получен, например, путем восстановления артемизинина боргидридом натрия в метаноле при около 0°C. Подробную информацию о том как получить соединения формулы (1) можно найти, например, в ЕР 1940383 B1, который включен в настоящую заявку.

Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения или профилактики себорейного кератоза, включающий местное введение фармацевтической композиции, содержащей одно или более соединений формулы (1), как описано выше, субъекту, нуждающемуся в этом. В частности, композиция может содержать одно или более предпочтительных соединений, таких как артемизинин, дигидроартемизинин, артесунат и артеметер.

Соединение или композиция может вводиться посредством местного введения на область кожи субъекта, которая подвергалась или подвергается себорейному кератозу. Местное введение на кожу может осуществляться вручную и необязательно с помощью применения средства или устройства нанесения. Участок кожи, который подвержен себорейному кератозу, является местом повреждения себорейным кератозом.

Согласно предпочтительному варианту выполнения настоящего изобретения, соединение формулы (1) может быть получено в форме состава (или препарата, или композиции), подходящего для локального нанесения, в частности для местного (накожного) применения. Таким составом для местного применения может быть, например, паста, мазь, суспензия, лосьон, раствор, гель, спрей, пластырь или крем, как подробно описывается далее.

Содержания или концентрация соединения формулы (1) в таком составе может быть выбрана из широкого диапазона, так как производные артемизинина, как показано, являются весьма толерантными. В одном варианте выполнения настоящего изобретения, содержание соединения находится в интервале от около 0.01% до около 40 мас. %, на основе массы состава. Необязательно, содержание находится в интервале от около 0.1% до около 20 мас. %, или от около 0.1% до около 10 мас. %. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, содержание находится в интервале от около 0.5% до около 3 мас. %.

Точное терапевтически или профилактически необходимое количество активного агента зависит от самого активного агента, выбранного основания, галеновой формы (такой как мазь, суспензия, пасты, пластырь, крем, гель, раствор, лосьон) и от добавок. Подходящие концентрации для лечения или профилактики себорейного кератоза также может отличаться от перечисленных выше диапазонов, при работе с локально активными составами, отличными от составов местного применения. Тем не менее, представленные диапазоны обеспечивают первичную информацию; другие подходящие концентрации, которые дают хороший баланс между эффективностью, переносимостью и стабильностью, могут быть далее определены специалистом в данной области при помощи простых тестов на эффективность, и при этом не выходят за пределы объема настоящего изобретения.

Как упомянуто, композиция может содержать более одного соединения формулы (1), т.е. комбинацию двух или более таких соединений, например двух или более таких соединений, выбранных из артемизинина, дигидроартемизинина, артесуната и артеметера. Содержание комбинации соединений в составе может быть в интервале от около 0.01% до около 40 мас. %, или от около 0.1% до около 20 мас. %, или от около 0.1% до около 10 мас. %, или от около 0.5% до около 3 мас. %, соответственно.

Продолжительность лечения себорейного кератоза зависит от размера, проявления (структуры), пигментации и "возраста" очагов поражения. Предпочтительно, обработки осуществляются ежедневно (например, один или два раза в день) или циклически (например, нанесение 2-3 раза в неделю и дважды ежедневно). Первые реакции часто уже видны после первых нескольких дней лечения. Однако, может пройти несколько недель, прежде чем наступит явное улучшение, замирание и/или полное исчезновение очагов поражения. Этот срок может быть больше в случае более пожилых пациентов, вплоть до нескольких месяцев, так как обновление эпидермиса занимает больше времени, по мере увеличения возраста.

Может быть желательно для способа согласно настоящему изобретению, чтобы активное вещество проникало в кожу на различных глубинах, в зависимости от терапевтического подхода; например, для лечения себорейного кератоза, активный агент может предпочтительно проникать в эпидермис и в верхние слои дермы (лежащие в основе эпидермис), в зависимости от размера и возраста поражения. Различные факторы могут оказывать влияние на глубину проникновения.

Проникновение можно регулировать, например, посредством концентрации лекарственного средства в композиции, количества композиции, которое вводится в кожу, частоты дозирования, типа композиции, выбранных эксципиентов, и далее путем манипуляции с местом введения, например, путем прокалывания кожи, отшелушивания или пилинга, или путем окклюзии места.

Тип и основа композиции поэтому могут быть выбраны с прицелом на желаемое поведение проникновения через кожу, но также с учетом требуемой стабильности продукта. Подходящие основы композиции могут быть выбрано из основ, обычно применяемых для составов для местного применения, которые являются инертными в отношении этих агентов. Более липофильные основания композиций могут быть предпочтительными для некоторых соединений по причинам стабильности. Например, липофильный состав, такой как мазь, может применяться для артесуната. Подходящие мазевые основы включают вазелин, жиры, воски, сложные эфиры жирных кислот, парафины, масла, силиконы и их полимеры (например, полидиалкилсилоксаны, эластомеры силикона, силиконовые воски, силиконовые эмульгаторы). Необязательно, композиция может по существу не содержать воды. Предпочтительные мазевые основы включают силиконы и их полимеры; и мазевые основы с содержанием липидов, равным по меньшей мере 95%, более предпочтительно по меньшей мере 99%. Примеры таких мазевых основ включают мазь на основе миндального масла Excipial^® и жирную мазь Excipial^®, являются коммерчески доступными в Германии и Швейцарии. В одном конкретном варианте выполнения настоящего изобретения, составом для местного применения является мазь, содержащая 10% артесуната в мазевой основе с содержанием липидов, равным по меньшей мере 99%; например, 10% артесуната в жирной мази Excipial^®.

Такие мази, в качестве дополнительного преимущества, уменьшают потерю влаги из кожи. Это эффект окклюзии приводит к нагреванию и действует в качестве естественного усилителя проникновения, так как "захваченная" вода вызывает незначительное набухание верхних слоев эпидермы. С другой стороны, весьма липофильные носители, такие как жир или силиконовые масла, как правило, имеют ограниченную привлекательность для пациента из-за сальной, жирной, иногда липкой консистенции, а также того факта, что часто такие носители не поглощаются кожей и могут, таким образом, привести к жирным пятнам на одежде и белье и/или перекрестном загрязнении от одного субъекта к другому.

Поэтому, гидрофильные и/или водные основы составов для местного применения могут быть предпочтительными с точки зрения потребителя, такие как гидрогели, лосьоны, спреи или крема. В составах такого типа, может требоваться защита активного ингредиента от разрушения и/или гидролиза, например, путем наноинкапсулирования, включения в липасомы или комплексообразования с циклодекстринами, как описано в US 2005/1187189 A1.

Для повышения стабильности и срока годности при хранении продукта, композиция может быть обеспечена в виде двух или более компонентов, из которых готовая к применению композиция воссоздается в начале лечения. Примером такого типа продукта является состоящий из двух частей, мукоадгезивный гелевый состав, содержащий 5% артесуната в геле Carbopol^®, который был предложен для ректального применения при серьезном заболевании малярией педиатрических пациентов (Gaudin et al.; Int. J. Pharm. 353; 2008; p. 1-7). Подобные гели могут применяться для местного нанесения на очаги поражения себорейным кератозом согласно настоящему изобретению. Хранение артесуната в сухом состоянии вместе с порошком Carbopol^®, отдельно от жидкого носителя для воссоздания, увеличивает срок годности продукта. После воссоздания, гели должны применяться в течение нескольких дней. Для обычного применения для лечения или профилактики себорейного кератоза, гели также могут быть стабилизированы путем включения стабилизатора или обеспечения аппликаторов для однократных доз, как например предварительно наполненные двухкамерные шприцы с блоком для смешивания порошка и жидкой фазы, что позволяет легко ‘по требованию’ приготовить препарат.

В альтернативном варианте способа, композиция может быть в форме крема, т.е. двухфазной системы водной фазы и липофильной фазы жира или масла. Подходящие компоненты липофильной фазы таких кремов включают такие веществ, примеры которых приведены выше для мазевых основ. В дополнение к воде, водная фаза может необязательно содержать один или более буферных агентов (что создать pH водной фазы, хорошо переносимый кожей), гель-образующие полимеры, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, поливиниловый спирт с сшивателями (как например боракс или мультивалентные катионы металлов, такие как Mg²⁺ или Ca²⁺), стабилизаторы, витамины, увлажняющие средства и тому подобное. Для эмульгирования могут применяться обычные поверхностно-активные вещества являются весьма толерантными для кожи, такие как, например, моно- или диглицериды жирных кислот, ПЭГ-40, гидротированное касторовое масло (Cremophor^®) или лецитин.

Подходящие вспомогательные агенты, которые могут быть необязательно добавлены к составам для местного применения, применяемых в способах согласно настоящему изобретению (мази, крема и т.д.) включают, среди прочего, стандартные ускорители проникновения (такие как диметилацетамид, диметилформамид, пропиленгликоль, жирные спирты, триэтаноламин, диметилсульфоксид, азоны и тому подобное), стабилизаторы, увлажняющие средства, витамины и консерванты. Указанные добавки могут в общем служить для улучшения эффективности, стабильности, прочности, консистенции и распределению галеновой формы; и должны, таким образом, применяться только до степени и в количествах, необходимых для этой цели.

В конкретном варианте выполнения способа согласно настоящему изобретению, составы могут быть представлены в двух- или многокамерных тюбиков.

Различные типы этих тюбиков могут быть подходящими. Например, двухкамерный тюбик, в котором одна камера может быть заполнена стабильным предварительно концентрированным соединением (соединениями) формулы (1), как например композиция на основе силикона, тогда как другая камера может содержать водную основу или носитель, такой как жидкость, крем, лосьон или гидрогель. После сдавливания тюбика, обе композиции выгружаются и предпочтительно смешиваются в желаемом отношении в наконечнике тюбика, чтобы образовать конечный состав с желаемой концентрацией соединения (соединений) формулы (1) и более привлекательным с точки зрения ощущения на коже и/или проникновения поведения, чем у составов только на силиконовой основе.

Альтернативно, двух- или многокамерный тюбик может иметь две (или более) камер, разделенных тонкой диафрагмой. Одна камера может снова содержать стабильную при хранении композицию соединений формулы (1), например, в форме порошка только лекарственного средства, смеси чистого лекарственного средства с другими эксципиентами в твердом виде, такими как средства полимеризации или гелеобразования, или суспензии лекарственного средства в жировой или силиконовой основе, тогда как другая содержит вторую композицию, предпочтительно на водной основе, которая не содержит соединения формулы (1), как например, крем, лосьон или гидрогель. Перед применением тюбик интенсивно сдавливают без открытия колпачка, таким образом, что диафрагма разрывается, и содержимое двух (или более) камер смешивается с образованием конечной композиции. В последнем случае, однако, конечный состав может более не быть стабильным, если лекарственное средство, например, артесунат, смешивается с композицией на водной основе. Как и в случае указанного выше мукоадгезивного геля, конечный состав в "тюбике с диафрагмой" может быть далее стабилизирован для стандартного применения, или представлен в виде тюбик с однократной дозой с количествами, соответственно подобранными для применения в течение короткого периода времени.

В другом предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения, способ лечения или профилактики себорейного кератоза согласно настоящему изобретению проводится для субъектов, которые далее обрабатываются путем прокалывания или пилинга кожи субъекта в области, подвергшейся себорейному кератозу.

В прокалывании кожи может участвовать устройства с вращающимися микроиглами (например Dermaroller^®), которые прокатываются по коже, или пластыри с микроиглами, которые, как правило, прижимаются к коже (либо вручную, либо с использованием специализированного аппликатора), так что микроиглы прокалывают верхние слои кожи, чтобы усилить проникновение в кожу и, таким образом, ускорить лечение и/или профилактику и улучшить его эффективность. Необязательно, микроиглы могут быть растворимыми. Также необязательно микроиглы могут быть загружены активным фармацевтическим ингредиентом (API).

Пилинг кожи субъекта может состоять просто в механическом удалении кожи, или может включать предварительную обработку поврежденной кожи одним или более отшелушивающими средствами.

В основном механическое удаление верхнего слоя кожи (рогового слоя) может включать в себя использование абразивных веществ, таких как кристаллы соли, кристаллы сахара, песок или пластиковые микрошарики. Необязательно, также могут применяться устройства для пилинга, такие как лазерное устройство для пилинга или устройства для микродермабразии. Более того, липкие материалы, такие как ленты или воски, могут применяться для удаления кожи.

Механические пилинги представляют собой пилинги, когда клетки когда клетки кожи удаляются путем скорее физического, чем химического действия; например, путем трения. В самой простой форме субъект применяет его/ее ногти на пальцах, чтобы пальцами соскрести свободные, осыпающиеся или хлопьевидные слои кожи. Альтернативно, могут быть использованы абразивные материалы, такие как губки, варежки, брикеты, пемзы или камни с шероховатой поверхностью. Еще одним простым и давно известным методом механического пилинга является использование абразивных тел, таких как кристаллы соли, кристаллы сахара, песок, такой как кварцевый песок или целебная земля, микрошарики из воска (например, шарики жожоба), пластиковые микрошарики (например, полиэтиленовые, полипропиленовые, полиуретановые) или измельченные природные материалы, такие как кофе, древесная пыль, шелуха и/или косточки маслин, абрикосов, персиков или грецких орехов. Эти абразивные вещества могут наноситься либо как таковые (например, сухой порошок посыпают на влажную кожу и втирают осторожно), либо суспендируют в лекарственной форме (например, микрошарики в гелевом основании).

Пилинги, связанные с устройствами, в основном включают микродермабразию и лазерную абразию. Микродермабразия представляет собой метод, в котором мельчайшие минеральные кристаллы, такие как оксид алюминия, кварц или тому подобное, выдуваются через сопло на кожу. Одновременно кристаллы, а также любая удаленная кожа отсасываются с кожи с помощью вакуума. Лазерный пилинг, например, с эрбий-, CO₂-лазер, как правило, проходит под местной анестезией, и применяется тепловая энергия для удаления верхних слоев кожи.

Необязательно, пилинг кожи субъекта осуществляется после введения отшелушивающего средства. Такое отшелушивающее средство может быть выбрано из ферментов или из химических отшелушивающих средств или любых их комбинаций.

Ферментативные пилинги могут осуществляться с применением протеаз (расщепляющих белок ферментов), таких как папаин или бромелайн растительного происхождения. Эффект является умеренным, как правило, очень хорошо переносимым, и на микроциркуляцию кожи влияние не происходит.

Напротив, химический пилинг часто увеличивает микроциркуляцию кожи, и эффект пилинга, как правило, является гораздо более выраженным, чем в случае ферментативных пилингов, в зависимости от выбранного химического средства. Примеры химических отшелушивающих средств включают мочевину, ретиноевые кислоты, альфа-гидроксикислоты (также называемые AHA или фруктовые кислоты), бета-гидроксикислоты, трихлоруксусную кислоту, янтарную кислоту, аскорбиновую кислоту и фенольные соединения, или любые их комбинации. Известные ретиноевые кислоты включают полностью транс-ретиноевую кислоту третиноин, 9-цис-ретиноевую кислоту алитретиноин и 13-цис-ретиноевую кислоту изотретиноин. Эти вещества были запрещены для косметических применений и доступны только в препаратах, отпускаемых по рецепту в большинстве стран. Последователями этих ретиноевых кислот были альфа-гидрокси кислоты, главным образом, обычно используют лимонную кислоту, гликолевую кислоту и молочную кислоту. Другие альфа-гидроксикислоты включают винную кислоту, яблочную кислоту, миндальную кислоту, фумаровую кислоту и щавелевую кислоту. Подобно протеазам, альфа-гидрокси кислоты помогают растворять связи белков, которые удерживают клетки кожи вместе, таким образом облегчая их удаление и, таким образом, отшелушившая кожу. Подобный эффект также достигается с помощью бета-гидроксикислот, таких как салициловая кислота и 2-гидрокси-5-октаноил-салициловая кислота. Эти фенольные вещества имеют дополнительный положительный эффект, действуя противовосполительно и противомикробно, и проникая глубже в кожу благодаря из повышенной липофильности. Другим фенольным соединением, применяемым для химических пилингов, является резорцин; он в основном применяется в комбинациях, таких как раствор для пилинга Jessner: салициловая кислота, молочная кислота и резорцин в этанольной основе. Химические пилинги с помощью трихлоруксусной кислоты являются очень эффективными и даже могут быть болезненными, поэтому они, как правило, проводятся под местной анестезией. Эффект отшелушивания кожи продолжается от нескольких месяцев до нескольких дней.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения, способ согласно настоящему изобретению осуществляется в отношении субъекта, который совместно обрабатывается другим терапевтическим средством, которое не представляет собой соединение формулы (1). В частности, совместное введение препаратов может также включать местное введение другого терапевтического средства на область кожи субъекта, которая подверглась или подвергается себорейному кератозу.

Совместное введение препаратов может включать введение другого терапевтического средства, включенного в отдельную композицию или состав. Альтернативно, другое терапевтическое средство может быть включено в композицию, которая также содержит соединение формулы (1), как определено в настоящей заявке; т.е. оба соединения включены в одну и ту же композицию или состав. Если совместное введение препаратов включает применение двух различных составов, они могут вводиться одновременно или в различные периоды времени в ходе одного и того же цикла лечения. Две различные композиции или состава могут необязательно быть объединены в набор.

Другим терапевтическим средством может необязательно быть вещество, способствующее здоровому состоянию кожи или противовоспалительное вещество, выбранное из стероидных или нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, таких как кортикостероиды, производные салициловой кислоты, производные фенилуксусной кислоты, индольные производные уксусной кислоты, производные арилпропионовой кислоты, производные аминобензойной кислоты и бензотиазины.

Примеры подходящих кортикостероидов включают гидрокортизон, преднизолон, клобетазон, флуокортин, дезонид, триамцинолон, триамцинолона ацетонид, дексаметазон, бетаметазон, будесонид, мометазон, метилпреднизолона ацепонат, беклометазон, гидрокортизона ацепонат, флутиказон, предникарбат, клобетазола пропионат. Примеры потенциально полезных нестероидных противовоспалительных лекарственных средств включают салициловую кислоту, ацетилсалициловую кислоту, диклофенак, индометацин, ибупрофен, флурбипрофен, напроксен, кетопрофен, тиапрофеновую кислоту, флуфенамовую кислоту, мефенамовую кислоту, пироксикам, теноксикам, и мелоксикам. Примеры веществ, способствующих здоровью кожи, включают пантенол (провитамин B5), витамин B3, аскорбиновую кислоту, витамин E, софермент Q10, целебную землю, цинк и розмариновое масло.

Необязательно, способ согласно настоящему изобретению может также включать окклюзию поврежденного участка кожи при введении соединения или композиции с помощью пластыря. Альтернативно, сам пластырь может быть загружен композицией, содержащей соединение формулы (1), например, в форме пасты, мази, суспензии, раствора, геля, спрея, лосьона или крема. Пластырь может содержать материал, который содержит, впитывает или поглощает композицию лекарственного средства. Альтернативно, активный агент может быть непосредственно суспендирован или растворен в инертном клее пластыря. Таким образом, активные агенты могут быть в непосредственном контакте с местом, подлежащем лечению, в течение более длительного периода времени; в то же время обеспечивая простую и быструю для применения композицию с воспроизводимыми дозами для пациента, приводя к большему комфорту потребителя и более полного соответствия. Кроме того, пластырь может обеспечить дополнительное преимущество, состоящее в покрытии и защите тех участков повреждения, которые возвышаются над уровнем кожи, которые могут быть легко задеты одеждой, ювелирными изделиями и/или бритвой. Это способствует уменьшению риска возникновения инфекций.

Другие формы применения, пригодные для способа согласно настоящему изобретению включают пасты, растворы, суспензии, лосьоны, гели и спреи. Полутвердые или жидкие составы указанных активных агентов также могут присутствовать в форме стика (например, подобно фетровому наконечнику для точной дозировки) или валика (с активным агентом в подходящей жидкой или полутвердой основе, например, в виде раствора, суспензии, лосьона, геля или крема).

Другими примерами локальных форм применения, которые могут быть использованы в способе согласно настоящему изобретению, являются аппликаторы, которые увеличивают проникновение активного соединения в кожу с помощью ультразвука, электрических полей или, как упоминалось выше, микроигл. Известные аппликаторы, которые используют ультразвук и могут быть использованы согласно настоящему изобретению, описаны, например в US 6908448 B2, который включен в настоящую заявку посредством ссылки. Аппликаторы, использующие электрические поля для нанесения активных агентов (принцип ионофореза) также известны специалисту в данной области. Для известных аппликаторов с микроиглами для местного нанесения согласно настоящему изобретению активных агентов на кожу, можно сделать ссылку, например, на US 2005/065463 A1, которая подобным образом включена в настоящую заявку посредством ссылки. В US 2005/065463 A1 описывается пластырь с микроиглами, с иглами, загруженными лекарственным средством, причем иглы сделаны из материала, который способен к дезинтеграции и диспергировании в кожу. Другие примеры подходящих устройств с микроиглами включают пластыри с микроиглами без лекарственных средств; или поворотные устройства, такие как Dermaroller^®.

Таким образом, обеспечивается обладающий низким уровнем риска, неинвазивный способ лечения или профилактики себорейного кератоза с помощью артемизинина и его производных. Способ является безболезненным и простым, и здоровые ткани не повреждаются. Кроме того, не было обнаружено никаких аллергических реакций кожи в случае заявленного местного лечения. С учетом результатов, полученных до сих пор, можно предположить, что заявленный способ лечения или профилактики себорейного кератоза с помощью артемизинина и его производных является очень эффективным и обеспечивает более рентабельное и обладающее меньшим риском средство по сравнению с традиционными, часто инвазивными способами лечения. Заявленный способ, таким образом, является огромным прогрессом и имеет большое значение не только с медицинской, но и социально-экономической точки зрения.

В то время как некоторые конкретные варианты выполнения изобретения были описаны подробно и были показаны на чертежах, то следует понимать, что изобретение не ограничивается только конкретными вариантами выполнения изобретения, приведенными в описании или на чертежах. Другие предпочтительные комбинации всех раскрытых признаков возможны и попадают в объем настоящего изобретения.

Пример 1: Артесунат для местного применения для лечения себорейного кератоза

В предварительном in vivo исследовании, композицию, содержащую 10% артесуната в жирной мази Excipial^® (три грамма артесуната гомогенно смешали с 27 г жирной мази Excipial^®), местно наносили один раз в день ежедневно на пять очагов поражения себорейным кератозом двум пациентам. Изображения очагов поражения на день 0 (базовая линия) получили, применяя видеокамеру Digital 1-CCD, а также они были прослежены до 6 недель после начала обработки для пациента 1 и до 3 месяцев после начала обработки для пациента 2.

В качестве основных результатов/мероприятий исследования были измерены изменения в общей пигментации и регрессии участка поражения с использованием 5-балльной шкалы (0-5; 0 = без изменений; 5 = исчезновение). Оценку эффективности определили как сумму этих 2 оценок (диапазон 0-10) и определили на день 42 (6 недель) для 4 участков поражения и на день 90 для 1 участка поражения после начала лечения. Эффективность вычислили как изменение в процентах от базовой линии, установив высокий балл 10=100%. Результаты суммированы в Таблице 1, приведенной далее.

Все участки поражения у обоих субъектов показали явную регрессию в размере и цвете; при этом они являются менее окрашенными или пигментированными; менее возвышающимися над уровнем кожи, или полностью исчезли. Один участок поражения увеличился в размере, показал реакции, подобные воспалению, начал чесаться и отслаиваться. Обработку этого участка поражения, таким образом, изменили от одного раза в день ежедневно до 2-3 раз в неделю; и через 6 недель соответствующие участки поражения исчезли (100% эффективность). Один большой участок поражения почти исчез через 3 месяца лечения (90% эффективность), и другие 3 участка поражения стали значительно менее заметными (с оценкой эффективности от 60 до 90%).

1. Применение соединения формулы (1) для лечения или профилактики себорейного кератоза

где

X представляет собой СО, CHOZ или CHNRZ;

Z выбирается из водорода; неразветвленного и разветвленного (C₁-С₆) алкила; неразветвленного или разветвленного (С₂-С₆) алкенила; неразветвленного или разветвленного (С₂-С₆) алкинила; (С₃-С₈) циклоалкила; (С₆-С₂₄) арила; (С₇-С₂₄) аралкила; м- и п-СН₂(С₆Н₄)СООМ; COR³; CSR³; C(NR⁶)R³; SOR⁴; SO₂R³R³N; SO₂OM; SO₂NR⁷R⁸; SO₂O-артемизинила; SO₂NH-артемизинила; POR⁴R⁵; PSR⁴R⁵; и SO₂R³;

R³ выбирается из неразветвленного или разветвленного (C₁-С₆) алкила; неразветвленного или разветвленного (C₁-С₆) алкокси; неразветвленного или разветвленного (С₂-С₆) алкенила; неразветвленного или разветвленного (С₂-С₆) алкинила; (С₃-С₈) циклоалкила; (С₆-С₂₄) арила; (С₆-С₁₀) арилокси; (С₇-С₂₄) аралкила; -(СН₂)_n-СООМ, где n представляет собой целое число от 1 до 6; и 10α-ди-гидроартемизинила;

R⁴ и R⁵ независимо выбираются из неразветвленного или разветвленного (C₁-С₆) алкила; неразветвленного или разветвленного (С₂-С₆) алкенила; неразветвленного или разветвленного (С₂-С₆) алкинила; (С₃-C₈) циклоалкила; (С₆-С₂₄) арила; (С₇-С₂₄) аралкила; ОМ; неразветвленного или разветвленного (C₁-С₆) алкокси; (С₆-С₁₀) арилокси и NR⁷R⁸;

R⁶ выбирается из неразветвленного или разветвленного (C₁-С₆) алкила; неразветвленного или разветвленного (С₂-С₆) алкенила; неразветвленного или разветвленного (С₂-С₆) алкинила; (С₃-C₈) циклоалкила; (С₆-С₂₄) арила; и (С₇-С₂₄) аралкила;

М представляет собой водород или фармацевтически приемлемый катион;

R⁷ и R⁸ независимо выбираются из неразветвленного или разветвленного (С₁-С₆) алкила, или R⁷ и R⁸ вместе образуют (С₄-С₆) алкиленовый мостик; и

R выбирается из водорода; неразветвленного или разветвленного (C₁-С₆) алкила; неразветвленного или разветвленного (С₂-С₆) алкенила; неразветвленного или разветвленного (С₂-С₆) алкинила; (С₃-C₈) циклоалкила; (С₆-С₂₄) арила; и (С₇-С₂₄) аралкила.

2. Применение по п. 1, где соединение выбирается из артемизинина, дигидроартемизинина, содержащих карбоксильную группу соединений формулы (1), артеметера, артеэфира, пропилкарбоната дигидроартемизинина, артемизона, артелиновой кислоты; и/или где X представляет собой CHOZ, и Z выбирается из м- и п-СН₂(С₆Н₄)СООМ и COR³, и R³ представляет собой -(СН₂)_n-СООМ.

3. Применение по п. 1, где соединение выбирается из артемизинина, дигидроартемизинина, артесуната и артеметера.

4. Применение по любому из пп. 1-3, где указанное лечение или профилактика включают местное введение соединения субъекту, нуждающемуся в этом.

5. Применение по п. 4, где соединение вводится на область кожи субъекта, которая подвергалась или подвергается себорейному кератозу.

6. Применение по п. 4, где субъект также обрабатывается путем прокалывания или пилинга кожи субъекта в области, подвергшейся себорейному кератозу.

7. Применение по п. 6, где пилинг кожи субъекта включает применение абразивных веществ, таких как кристаллы соли, кристаллы сахара, песок или пластиковые микрошарики; и/или применение устройств для пилинга, таких как лазерное устройство для пилинга или микродермабразивное устройство; и/или ручное удаление пораженной кожи.

8. Применение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество одного или более соединений формулы (1)

,

где

X представляет собой СО, CHOZ или CHNRZ;

Z выбирается из водорода; неразветвленного и разветвленного (C₁-С₆) алкила; неразветвленного или разветвленного (С₂-С₆) алкенила; неразветвленного или разветвленного (С₂-С₆) алкинила; (С₃-С₈) циклоалкила; (С₆-С₂₄) арила; (С₇-С₂₄) аралкила; м- и п-CH₂(C₆H₄)COOM; COR³; CSR³; C(NR⁶)R³; SOR⁴; SO₂R³R³N; SO₂OM; SO₂NR⁷R⁸; SO₂O-артемизинила; SO₂NH-артемизинила; POR⁴R⁵; PSR⁴R⁵ и SO₂R³;

R³ выбирается из неразветвленного или разветвленного (C₁-С₆) алкила; неразветвленного или разветвленного (C₁-С₆) алкокси; неразветвленного или разветвленного (С₂-С₆) алкенила; неразветвленного или разветвленного (С₂-С₆) алкинила; (С₃-C₈) циклоалкила; (С₆-С₂₄) арила; (С₆-С₁₀) арилокси; (С₇-С₂₄) аралкила; -(СН₂)_n-СООМ, где n представляет собой целое число от 1 до 6; и 10α-ди-гидроартемизинила;

R⁴ и R⁵ независимо выбираются из неразветвленного или разветвленного (C₁-C₆) алкила; неразветвленного или разветвленного (С₂-С₆) алкенила; неразветвленного или разветвленного (С₂-С₆) алкинила; (С₃-C₈) циклоалкила; (С₆-С₂₄) арила; (С₇-С₂₄) аралкила; ОМ; неразветвленного или разветвленного (C₁-С₆) алкокси; (С₆-С₁₀) арилокси и NR⁷R⁸;

R⁶ выбирается из неразветвленного или разветвленного (C₁-С₆) алкила; неразветвленного или разветвленного (С₂-С₆) алкенила; неразветвленного или разветвленного (С₂-С₆) алкинила; (С₃-C₈) циклоалкила; (С₆-С₂₄) арила; и (С₇-С₂₄) аралкила;

М представляет собой водород или фармацевтически приемлемый катион;

R⁷ и R⁸ независимо выбираются из неразветвленного или разветвленного (C₁-С₆) алкила, или R⁷ и R⁸ вместе образуют (С₄-С₆) алкиленовый мостик; и

R выбирается из водорода; неразветвленного или разветвленного (C₁-С₆) алкила; неразветвленного или разветвленного (С₂-С₆) алкенила; неразветвленного или разветвленного (С₂-С₆) алкинила; (С₃-C₈) циклоалкила; (С₆-С₂₄) арила и (С₇-С₂₄) аралкила,

и вспомогательные агенты, для лечения или профилактики себорейного кератоза.

9. Применение по п. 8, где соединение выбирается из артемизинина, дигидроартемизинина, содержащих карбоксильную группу соединений формулы (1), артеметера, артеэфира, пропилкарбоната дигидроартемизинина, артемизона, артелиновой кислоты; и/или где X представляет собой CHOZ, и Z выбирается из м- и п-СН₂(C₆H₄)СООМ и COR³, и R³ представляет собой -(СН₂)_n-СООМ.

10. Применение по п. 8, где соединение выбирается из артемизинина, дигидроартемизинина, артесуната и артеметера.

11. Применение по любому из пп. 8-10, где фармацевтическая композиция находится в форме состава для местного применения, выбранного из пасты, мази, суспензии, лосьона, раствора, геля, пластыря, спрея или крема.

12. Применение по любому из пп. 8-10, где содержание соединения в фармацевтической композиции находится в интервале от около 0.01 до около 40 мас.%, в частности от около 0.1 до около 10 мас.% или от около 0.5 до около 3 мас.%.

13. Применение по любому из пп. 8-12, где фармацевтическая композиции содержит комбинацию по меньшей мере двух соединений формулы (1) и где содержание комбинации соединений в композиции необязательно находится в интервале от около 0.01 до около 40 мас.%.

14. Применение по любому из пп. 8-13, где указанное лечение или профилактика включают местное введение композиции субъекту, нуждающемуся в этом.

15. Применение по п. 14, где композиция вводится на область кожи субъекта, которая подвергалась или подвергается себорейному кератозу.

16. Применение по п. 14, где субъект также обрабатывается путем прокалывания или пилинга кожи субъекта в области, подвергшейся себорейному кератозу.

17. Применение по п. 16, где пилинг кожи субъекта включает применение абразивных веществ, таких как кристаллы соли, кристаллы сахара, песок или пластиковые микрошарики; и/или применение устройств для пилинга, таких как лазерное устройство для пилинга или микро-дермабразивное устройство; и/или ручное удаление пораженной кожи.

18. Применение по п. 16, где пилинг кожи субъекта осуществляется после введения отшелушивающего средства, где отшелушивающее средство предпочтительно выбирается из ферментов, мочевины, ретиноевых кислот, трифторуксусной кислоты, аскорбиновой кислоты, янтарной кислоты, альфа-гидроксикислот, таких как лимонная кислота, гликолевая кислота и молочная кислота, и бета-гидроксикислот, таких как салициловая кислота, или их комбинаций.