Фармацевтическая композиция, содержащая бета-блокатор и ингибитор ангиотензинпревращающего фермента

Описана фармацевтическая форма для лечения или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Фармацевтическая форма содержит бисопролол и/или его фармацевтически приемлемую соль и периндоприл и/или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями. В фармацевтической форме по изобретению бисопролол и периндоприл разделены физически. Дозы бисопролола составляют 1,05 и 8,50 мг в пересчете на основание бисопролола или между 1,25 и 10 мг в пересчете на фумарат бисопролола. Дозы периндоприла составляют 1,65 и 6,80 мг в пересчете на основание периндоприла или между 2,5 и 10 мг в пересчете на аргинин периндоприла. Фармацевтическая форма по изобретению представляет собой двухслойную таблетку или трехслойную таблетку или желатиновую капсулу, содержащую гранулы и/или таблетки бисопролола и гранулы и/или таблетки периндоприла. Фармацевтическая форма по изобретению в виде двухслойной таблетки является стабильной в течение 6 месяцев. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 4 табл., 4 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к фиксированной фармацевтической композиции, содержащей бета-блокатор и ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и к применению указанной композиции для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и в особенности артериальной гипертензии, стабильной ишемической болезни сердца или хронической сердечной недостаточности.

В частности, настоящее изобретение относится к фиксированной фармацевтической композиции, содержащей бета-блокатор и ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), в которой:

- бета-блокатор представляет собой бисопролол или одну из его солей присоединения к фармацевтически приемлемой кислоте, их гидраты и кристаллические формы и,

- ингибитор превращающего фермента представляет собой периндоприл или одну из его солей присоединения к фармацевтически приемлемым кислоте или к основанию, их гидраты и кристаллические формы.

Предшествующий уровень техники/предпосылки к созданию изобретения

Сердечно-сосудистые заболевания являются первой причиной смертности, как в развитых, так и в развивающихся странах, они ответственны за треть всех смертей.

Гипертензия, ишемическая болезнь сердца и хроническая сердечная недостаточность являются основными этапами в сердечно-сосудистом континууме, приводящими к развитию сердечно-сосудистых заболеваний на поздней стадии. Гипертензия является первой причиной смертности во всем мире, вызывая приблизительно 7,5 миллионов смертельных случаев (что составляет около 13% смертельных случаев). Ишемическая болезнь сердца является наиболее распространенным последствием гипертензии и является первой причиной смерти в Европе. Сердечная недостаточность является завершающей патологией, следствием множества заболеваний сердца. В настоящее время уровень смертности все еще остается на высоком уровне с выживаемостью 50% в течение 5 лет.

Таким образом, необходима оптимизация методов и стратегий лечения пациентов.

Хронические заболевания, такие как сердечно-сосудистые заболевания, часто требуют длительной терапии. Это влечет за собой несоблюдение пациентами хода лечения, что приводит к плохому контролю их патологий.

Фиксированные комбинации позволяют упростить лечение за счет уменьшения количества принимаемых ежедневно таблеток и, следовательно, обладают потенциалом для улучшения соблюдения пациентами режима лечения.

Европейское общество кардиологов в своих директивах, частности директивах 2012 и 2013 годов, специально рекомендует сочетание бета-блокаторов и иАПФ для лечения и/или профилактики гипертензии у пациентов с сердечной недостаточностью после инфаркта или страдающих от мерцания предсердий. В более общем смысле, бета-блокаторы и иАПФ также могут быть использованы отдельно или в комбинации в начале лечения или ведения артериальной гипертензии.

Для лечения стабильной ишемической болезни сердца были определены две цели, а именно:

а) улучшение симптомов и контроль сердечного ритма: бета-блокаторы, которые указаны в первой линии (прямое действие на сердце, улучшение перфузии в зоне ишемии) и

б) предотвращение возникновения сердечно-сосудистых приступов, в частности, во время сопутствующих заболеваний, таких как гипертензия, сердечная недостаточность или диабет.

Для лечения хронической сердечной недостаточности (снижение фракции выброса): бета-блокаторы и иАПФ являются вспомогательными и рекомендованы для всех пациентов, страдающих от систолической сердечной недостаточности. Кроме того, оба они признаны в качестве кардиопротекторов у пациентов с сердечной недостаточностью и после инфаркта миокарда.

Бисопролол и периндоприл являются активными веществами лекарственных средств, одобренных и выпускаемых в продажу в течение многих лет во всем мире. Следовательно, их профили эффективности и переносимости хорошо известны. Лекарственные средства, содержащие эти активные вещества, широко используются в медицинской практике и часто их назначают совместно. На самом деле, эти лекарственные средства имеют общие показания, а именно: гипертензия, ишемическая болезнь сердца и сердечная недостаточность

Кроме того, их механизмы действия являются взаимодополняющими и их благотворное влияние на осложнения и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний были продемонстрированы в крупномасштабных клинических испытаниях (исследование CIBIS для бисопролола и исследование EUROPA для периндоприла).

Среди бета-блокаторов, которые назначают совместно с периндоприлом, следует назвать ацебутолол, атенолол, бисопролол, метопролол и небиволол. Бисопролол представляет собой бета-блокатор, который является самым назначаемым совместно с периндоприлом, за которым следует атенолол.

Дозировки периндоприла и бисопролола, которые чаще всего назначают совместно при трех целевых показаниях в сочетании, а именно гипертензия, стабильная ишемическая болезнь сердца и хроническая сердечная недостаточность, приведены в таблице ниже:

*IMS - дек. 2011 - дек. 2013: 5 стран, Франция, Венгрия, Бельгия, Италия, Румыния Диагн.: I 10, I 11, I20.9, I125 и I50

Дозировки периндоприла пересчитаны на аргининовую соль, (2,5 мг, 5 мг или 10 мг) или на соль трет-бутипамина (2 мг, 4 мг или 8 мг) и дозировки бисопролола пересчитаны на основание.

Дозировка периндоприла соли аргинина 5 мг, затем 10 мг является чаще всего назначаемой с бисопрололом 2,5 мг, 5 мг и 10 мг.

Таким образом, существует реальная необходимость в фиксированной фармацевтической композиции, содержащей бета-блокатор и иАПФ для ее применения в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний и, в особенности, для лечения артериальной гипертензии, стабильной ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к фиксированной фармацевтической композиции, содержащей бета-блокатор и ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и к применению указанной композиции для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и в особенности артериальной гипертензии, стабильной ишемической болезни сердца или хронической сердечной недостаточности.

Предпочтительно применяемым бета-блокатором является бисопролол или одна из его фармацевтически приемлемых солей присоединения к кислоте или основанию, и в особенности его фумарат, их гидраты и кристаллические формы.

Предпочтительно применяемым ингибирующим средством ангиотензинпревращающего фермента является периндоприл или одна из его фармацевтически приемлемых солей присоединения к кислоте или к основанию, и в особенности его соли трет-бутиламина, тозилата или аргинина, их гидраты и кристаллические формы.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к фиксированной фармацевтической композиции, содержащей бисопролол или его фармацевтически приемлемые соли, их гидраты и кристаллические формы и периндоприл или его фармацевтически приемлемые соли, их гидраты и кристаллические формы и к применению указанной композиции для лечения или профилактики сердечнососудистых заболеваний и в особенности лечения или профилактики артериальной гипертензии, стабильной ишемической болезни сердца или хронической сердечной недостаточности.

Бисопролол или (R,S)1-[4-[[2-(1-метилэтокси)этокси]метил]фенокси]-3-[1-метилэтил)амино]-2-пропанол формулы (I):

представляет собой бета-блокатор. Бисопролол был описан ранее во французском патенте FR 2 367 053 или US 4 258 062. Фумарат бисопролола представляет собой белый порошок формулы (Iа):

Фумарат бисопролола, имеющийся в продаже под названием Cardensiel®, рекомендован для лечения стабильной хронической сердечной недостаточности со сниженной систолической функцией левого желудочка, в дополнение к ингибиторам превращающего фермента (иАПФ) и диуретическим средствам и, в случае необходимости, сердечным гликозидам. Cardensiel® представляет собой делимую таблетку, покрытую пленочной оболочкой или полученную не с помощью обычного прямого прессования. Различные имеющиеся в наличии дозировки Cardensiel® составляют 1,25 мг, 2,5 мг, 3,75 мг, 5 мг, 7,5 мг и 10 мг в пересчете на фумарат бисопролола с начальной дозой в 1,25 мг один раз в сутки, которую затем постепенно повышают до 10 мг, и которая является поддерживающей дозой. Вне зависимости от дозировки, дозу всегда принимают в один прием в сутки.

В настоящее время имеются в продаже две фиксированные комбинации, содержащие бисопролол: Lodoz® и Asabis®:

(а) Комбинация фумарата бисопролола и гидрохлортиазида, имеющаяся в продаже под названием Lodoz®, показана при артериальной гипертензии от легкой до умеренной степени тяжести. Lodoz® представляет собой таблетку с однослойным пленочным покрытием, получаемую с помощью обычного прямого прессования. Различные имеющиеся в наличии дозировки Lodoz® составляют:

(б) Комбинация фумарата бисопролола и ацетилсалициловой кислоты, имеющаяся в продаже под названием Asabis®, показана для лечения гипертензии у пациентов, которых сначала стабилизировали при помощи индивидуальных компонентов и, для лечения стенокардии у пациентов, которых сначала стабилизировали при помощи индивидуальных компонентов. Asabis® представляет собой желатиновую капсулу, содержащую фумарат бисопролола, находящийся либо в виде простой смеси бисопролол/наполнители, либо в виде гранул и ацетилсалициловую кислоту в виде таблетки с пленочной оболочкой. Различные имеющиеся в наличии дозировки Asabis® составляют:

В заявке на патент ЕР 2359815 описана композиция фумарата бисопролола и безилата амлодипина, а также ее применение для лечения гипертензии и стенокардии. Фармацевтическая композиция, содержащая бисопролол и амлодипин, представляет собой либо однослойную таблетку, получаемую с помощью обычного прямого прессования, либо желатиновую капсулу, в которой бисопролол и амлодипин находятся в виде порошка.

Периндоприл или (2S)-2-[(1S)-этоксикарбонилбутиламино]-1-оксопропил (23,3aS,7aS)пергидроиндол-карбоновая кислота, формулы (II):

представляет собой ингибитор ангиотензинпревращающего фермента I (иАПФ). Периндоприл был описан ранее в Патенте ЕР 0049658. В этом Европейском патенте, классическим образом описано, что соединения в соответствии с изобретением могут быть представлены в виде солей присоединения с фармацевтически приемлемым основанием или минеральной или органической кислотой. В Патентах ЕР 0308341, ЕР 1256590, ЕР 1268424, ЕР 1279665, ЕР 1321471, ЕР 1333026, ЕР 1362864, ЕР 1367061, ЕР 1367062, ЕР 1367063, ЕР 1371659, ЕР 1380590, ЕР 1380591, ЕР 1403275, ЕР 1420028, ЕР 1420029, ЕР 1422236, ЕР 1603558 и ЕР 17533720 описан способ получения солей периндоприла, более конкретно соли трет-бутиламина. L-аргининовая соль периндоприла формулы (IIa) была впервые описана в Европейском патенте ЕР 1354873:

Альфа- и бета- кристаллические формы L-аргининовой соли периндоприла были описаны в Европейских патентах ЕР 1989182 и ЕР 2016051 соответственно, кристаллическая форма дельта была описана в Европейском патенте ЕР 2612850 и кристаллическая форма гамма была описана в Международной заявке WO 2009/157018.

Периндоприл, имеющийся в продаже под названием Coversyl®, показан в лечении артериальной гипертензии, стабильной ишемической болезни сердца, в частности, в случае риска сердечно-сосудистых осложнений у больных с инфарктом миокарда в анамнезе и/или реваскуляризации и сердечной недостаточности, а именно для лечения симптоматической сердечной недостаточности. Coversyl® представляет собой делимую или неделимую однослойную таблетку, покрытую пленочной оболочкой. Различные имеющиеся в наличии дозировки Coversyl® составляют: 2,5 мг, 5 мг, и 10 мг в пересчете на аргинин периндоприла или к тому же 1,6975 мг/сП 2,5 мг; 3,395 мг/сП 5 мг; 6,790 мг/сП 10 мг в пересчете на периндоприл. Доза должна быть подобрана пациенту. Тем не менее, рекомендованная начальная доза составляет 5 мг в сутки за один прием утром.

В настоящее время в продаже имеются две фиксированные комбинации, содержащие периндоприл: Coveram® и Bipreterax®:

(а) Комбинация аргинина периндоприла и безилата амлодипина, коммерчески доступная под названием Coveram®, показана для лечения эссенциальной артериальной гипертензии и/или стабильной ишемической болезни сердца, в замещении, у пациентов, уже контролируемых при помощи периндоприла и амлодипина, принимаемых одновременно в той же самой дозировке. Coveram® представляет собой однослойную таблетку. Различные имеющиеся в наличии дозировки Coveram® составляют:

(б) Комбинация аргинина периндоприла и индапамида, коммерчески доступная под названием Bipreterax®, показана для лечения эссенциальной артериальной гипертензии, а также показана пациентам, у которых артериальное давление не поддается достаточному контролю только периндоприлом. Bipreterax® представляет собой однослойную таблетку, покрытую пленочной оболочкой. Различные имеющиеся в наличии дозировки Bipreterax® составляют:

Другая фиксированная комбинация с периндоприлом, которая недавно получила разрешение для поступления в продажу (АММ) в Европе представляет собой Triplixam®.

Комбинация аргинина периндоприла, инпадамида и безилата амлодипина, коммерчески доступная под названием Triplixam®, показана для лечения эссенциальной артериальной гипертензии, в замещении, у пациентов, уже контролируемых при помощи комбинации с фиксированной дозой периндоприл/инпадамида и амлодипина, принимаемых одновременно в тех же самых дозировках.

Triplixam® представляет собой однослойную таблетку. Различные имеющиеся в наличии дозировки Triplixamr® составляют:

В Патенте ЕР 1800678 описана комбинация ивабрадина и периндоприла, а также ее применение для лечения артериальной гипертензии. В патентной заявке ЕР 2404600 описано применение этой же самой комбинации для лечения сердечной недостаточности.

На сегодняшний день и насколько известно заявителю не существует ни одной фиксированной фармацевтической композиции, одновременно соединяющей бета-блокатор и иАПФ. Поэтому для пациентов, страдающих от сердечно-сосудистых заболеваний, таких как артериальная гипертензия, стабильная ишемическая болезнь сердца или же хроническая сердечная недостаточность существует реальная потребность в получении такой фиксированной фармацевтической композиции.

Фиксированная фармацевтическая композиция обладает тем преимуществом, что одновременно позволяет снизить затраты на производство, и главным образом лучшее соблюдение пациентами режима лечения и, следовательно, лучший контроль над их патологией.

Тем не менее, один из основных рисков фиксированных фармацевтических комбинаций заключается в возможном взаимодействии между различными активными веществами в этой комбинации.

Кроме наполнителей, когда активные вещества приготовлены отдельно, только бисопролол или только периндоприл, в исходных веществах они могут содержать примеси и/или продукты распада, а также возможные примеси в конечном продукте. Например, одной из органических примесей, которая получается в результате синтеза бисопролола, является «epoxibiso» или 1-[4-[(2-изопропоксиэтокси)метил]фенокси]-2,3-эпоксипропан формулы (Ib):

Эта примесь «epoxibiso» всегда присутствует в исходном веществе.

Когда в фиксированной фармацевтической композиции присутствуют два активных вещества, то вдобавок к трудностям, связанным с самими активными веществами, могут возникнуть проблемы неполных доз в конечной композиции, а также проблемы стабильности этих активных веществ, так же как и появление новых примесей в дополнении к уже известным примесям активных веществ, взятых в отдельности.

Все фиксированные комбинации периндоприла, представленные на рынке, и Triplixam®, на который недавно была получена лицензия на его продажу, представляют собой однослойные таблетки. Ни разу не сообщалось о проблеме неполного дозирования активных веществ, или же о стабильности или образовании новых примесей фиксированных фармацевтических композиций.

Таким образом, заявитель впервые предложил фиксированную фармацевтическую композицию бисопролола и периндоприла в виде однослойной таблетки.

Изначально для реализации изобретения заявителем была предусмотрена фиксированная фармацевтическая композиция бисопролола и периндоприла в виде однослойной таблетки, которую изготавливают прямым прессованием (пример А) или путем влажного гранулирования (пример В). Неожиданным образом заявитель смог установить, что испытанные составы не привели к удовлетворительным результатам с точки зрения дозировки (таблица 2) и/или стабильности (таблица 3).

Эти результаты были получены исходя из таблеток, не покрытых пленочной оболочкой с дозировкой 1,25 мг бисопролола и 2,5 мг аргининовой соли периндоприла. Таблетки были отобраны непосредственно на выходе из таблеточного пресса и в различные моменты времени прессования.

Анализ содержания активного вещества осуществляли путем дозирования двух активных веществ с помощью жидкостной хроматографии с УФ-детектированием, или с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на колонке Inertsil® С8 (длина 15 см, диаметр: 4,6 мм; пористость 150А; размер частиц 5 мкм), или с помощью ультраэффективной жидкостной хроматографии (УЭЖХ) на колонке Kinetec® С8 (длина 10 см, диаметр: 3,0 мм; пористость 100А; размер частиц 2,6 мкм).

При анализе однослойных таблеток было выявлено несоответствие в начале и в конце прессования со значительным снижением содержания активных веществ в конце прессования (таблица 2). При анализе однослойных таблеток, полученных путем влажного гранулирования была обнаружена таблетка с нормами, а именно дозировкой активных веществ, содержащих от 95 до 105% от теоретической дозы.

Так как однослойные таблетки, полученные путем прямого прессования, не соответствовали нормам, тогда как однослойные таблетки, полученные путем влажного гранулирования, в свою очередь соответствовали содержанию активных веществ, то заявитель изучил только стабильность однослойных таблеток, полученных путем влажного гранулирования (таблица 3).

При помощи проведенных анализов можно было обнаружить образование многочисленных известных и неизвестных продуктов распада с течением времени, в случае, если однослойные таблетки получены путем влажного гранулирования (таблица 3).

* примеси = продукты распада + неизвестные примеси

Эти результаты были получены, исходя из таблеток, покрытых пленочной оболочкой, упакованных в коробочки по 30 таблеток, после чего помещенных в сушильные шкафы с контролируемыми температурой и уровнем влажности.

Однослойные таблетки, полученные путем влажного гранулирования, имеют точную дозировку активных веществ.

Что касается содержания примесей бисопролола, то общее количество примесей увеличилось более чем на 20 между Т0 и Т6 месяцами с появлением 9 неизвестных примесей, в том числе 6 не соответствующих нормам.

Для периндоприла, хотя и неизвестная примесь не присутствует, то общее количество примесей увеличилось на 10 между Т0 и Т6 месяцами и превысило предел нормы.

В целом, эти результаты демонстрируют нестабильность с течением времени фиксированной фармацевтической композиции, однослойной таблетки, полученной путем влажного гранулирования.

Таким образом, совершенно неожиданно, заявитель пришел к выводу, что именно физическое разделение бисопролола и периндоприла в фиксированной фармацевтической композиции позволило предложить решение, устраняющее указанные выше недостатки.

Существуют различные способы достижения физического разделения двух или большего количества активных веществ в фиксированной фармацевтической композиции.

Можно обеспечить фиксированную фармацевтическую композицию, которая представляет собой двухслойную таблетку, в которой каждый из слоев содержит одно из двух активных веществ. Первый слой содержит только бисопролол, и второй слой содержит только периндоприл. Эта фиксированная фармацевтическая композиция ограничивает контакт между бисопрололом и периндоприлом посредством одной граничной поверхности между двумя слоями. Хотя потенциально взаимодействие между этими двумя слоями существует, оно является очень слабым и не должно привести к значительным степеням распада.

То есть можно обеспечить фиксированную фармацевтическую композицию, представляющую собой трехслойную таблетку, содержащую помимо двух отдельных слоев, разделяющий слой, расположенный между слоем бисопролола и слоем периндоприла.

Другое решение состоит в обеспечении фиксированной фармацевтической композиции, представляющей собой желатиновую капсулу, в которой активные вещества находятся в виде гранул бисопролола и гранул периндоприла, таблеток бисопролола и таблеток периндоприла или их смеси, а именно таблеток одного из активных веществ и гранул другого из активных веществ.

Таким образом, один аспект настоящего изобретения представляет собой фиксированную фармацевтическую композицию, содержащую бисопролол и его фармацевтически приемлемые соли и периндоприл и его фармацевтически приемлемые соли по отдельности или в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, их гидраты и их кристаллические формы.

Согласно другому аспекту изобретения фиксированная фармацевтическая композиция представляет собой двухслойную таблетку, трехслойную таблетку или желатиновую капсулу.

Предпочтительно фиксированная фармацевтическая композиция представляет собой двухслойную таблетку, в которой каждый из слоев содержит одно из двух активных веществ.

Еще одним аспектом изобретения является фиксированная фармацевтическая композиция, представляющая собой трехслойную таблетку, состоящую из двухслойной таблетки, которая кроме разделяющего слоя, расположенного между двумя слоями, включает в себя два слоя, содержащие два активных вещества.

Еще одним аспектом изобретения является фиксированная фармацевтическая композиция, представляющая собой желатиновую капсулу, содержащую гранулы или таблетки, или смесь гранул и желатиновых капсул каждого из двух активных веществ.

Другим аспектом изобретения является фиксированная фармацевтическая композиция, в которой бисопролол предпочтительно присутствует в виде фумарата бисопролола.

Еще один другой аспект изобретения представляет собой фиксированную фармацевтическую композицию, в которой периндоприл предпочтительно присутствует в виде трет-бутиламина или аргинина периндоприла, и еще более предпочтительно в виде аргинина периндоприла.

Равным образом настоящее изобретение относится к фиксированным фармацевтическим композициям, содержащим бисопролол и его фармацевтически приемлемые соли и периндоприл и его фармацевтически приемлемые соли по отдельности или в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, их гидраты и их кристаллические формы, в которых:

- дозы бисопролола составляют 1,05 мг и 8,50 мг в пересчете на основание бисопролола или между 1,25 и 10 мг в пересчете на фумарат бисопролола и,

- дозы периндоприла составляют 1,65 и 6,80 мг в пересчете на основание периндоприла или от 2,5 до 10 мг в пересчете на аргинин периндоприла.

Предпочтительно в фиксированных фармацевтических композициях дозы фумарата бисопролола составляют 2,5 мг, 5 мг и 10 мг и дозы аргинина периндоприла составляют 2,5 мг, 5 мг и 10 мг.

Еще более предпочтительно в фиксированных фармацевтических композициях дозы являются следующими:

а) 2,5 мг фумарата бисопролола и 2,5 мг аргинина периндоприла

б) 2,5 мг фумарата бисопролола и 5 мг аргинина периндоприла

в) 5 мг фумарата бисопролола и 5 мг аргинина периндоприла

г) 5 мг фумарата бисопролола и 10 мг аргинина периндоприла

д) 10 мг фумарата бисопролола и 5 мг аргинина периндоприла

е) 10 мг фумарата бисопролола и 10 мг аргинина периндоприла

Равным образом настоящее изобретение относится к фиксированным фармацевтическим композициям, содержащим бисопролол и его фармацевтически приемлемые соли и периндоприл и его фармацевтически приемлемые соли в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, их гидраты и их кристаллические формы для применения в лечении или профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.

Предпочтительно настоящее изобретение в равной степени относится к фиксированным фармацевтическим композициям, содержащим бисопролол и его фармацевтически приемлемые соли и периндоприл и его фармацевтически приемлемые соли в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, их гидраты и их кристаллические формы для применения в лечении сердечно-сосудистых заболеваний.

Предпочтительно настоящее изобретение равной степени относится к фиксированным фармацевтическим композициям, содержащим бисопролол и его фармацевтически приемлемые соли и периндоприл и его фармацевтически приемлемые соли в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, их гидраты и их кристаллические формы для применения в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.

Еще одним другим аспектом изобретения является применение фиксированных фармацевтических композиций, содержащих бисопролол и его фармацевтически приемлемые соли и периндоприл и его фармацевтически приемлемые соли в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, их гидраты и их кристаллические формы в лечении или профилактике артериальной гипертензии, стабильной ишемической болезни сердца или хронической сердечной недостаточности.

Еще одним другим аспектом изобретения является применение фиксированных фармацевтических композиций, содержащих бисопролол и его фармацевтически приемлемые соли и периндоприл и его фармацевтически приемлемые соли в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, их гидраты и их кристаллические формы в лечении или профилактике артериальной гипертензии.

Еще одним другим аспектом изобретения является применение фиксированных фармацевтических композиций, содержащих бисопролол и его фармацевтически приемлемые соли и периндоприл и его фармацевтически приемлемые соли в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, их гидраты и их кристаллические формы в лечении или профилактике стабильной ишемической болезни сердца.

Еще одним другим аспектом изобретения является применение фиксированных фармацевтических композиций, содержащих бисопролол и его фармацевтически приемлемые соли и периндоприл и его фармацевтически приемлемые соли в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, их гидраты и их кристаллические формы в лечении или профилактике хронической сердечной недостаточности.

Помимо бета-блокатора и соединения ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) указанные фармацевтические композиции содержат один или несколько наполнителей или лекарственных основ, выбранных среди разбавителей, смазывающих веществ, связывающих веществ, разрыхлителей, абсорбирующих веществ, красителей, подсластителей и т.д.

В качестве примера и, не ограничиваясь только ними, можно перечислить:

- для разбавителей: лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза, глицерин,

- для смазывающих веществ: диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота и ее магниевые и кальциевые соли, полиэтиленгликоль,

- для связывающих веществ: силикат алюминия и магния, крахмал, желатин, трагакант, целлюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидон,

- для разрыхлителей: агар, крахмал, альгиновая кислота и ее натриевая соль, шипучие смеси, соли карбоксиметилцеллюлозы, соли карбоксиметиламидона, производные поливинилпирролидона.

Требуемая дозировка варьируется в зависимости от возраста пациента, характера заболевания и возможных связанных патологий и лечений.

Для гипертензии и стабильной ишемической болезни сердца обычная доза бисопролола составляет 5 мг/сутки. При необходимости доза может быть увеличена до 10 мг/сутки. Максимальная рекомендуемая доза составляет 20 мг/сутки. При хронической сердечной недостаточности фаза титрации доз необходима с начальной дозой до 1,25 мг/сутки, постепенно увеличиваемой в зависимости от переносимости пациентом для достижения поддерживаемой дозы в 10 мг/сутки. Максимальная рекомендуемая доза составляет 10 мг/сутки.

Обычная доза аргининовой соли периндоприла находится в диапазоне от 2,5 мг до 10 мг/сутки (от 2 мг до 8 мг/сутки для трет-бутиламиновой соли периндоприла) с рекомендуемой начальной дозой 5 мг/сутки, которая может быть увеличена до 10 мг/сутки для артериальной гипертензии и стабильной ишемической болезни сердца и начальной дозой 2,5 мг/сутки, которая может быть увеличена до 5 мг/сутки при сердечной недостаточности.

Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение и никоим образом не предназначены для его ограничения.

ПРИМЕРЫ

Примеры А и В являются сравнительными

Примеры А: однослойная таблетка с дозой 10/10 мг, полученная путем прямого прессования

Пример В: однослойная таблетка с дозой 10/10 мг, полученная путем влажного гранулирования.

Приведенные ниже примеры являются частью изобретения.

Пример 1: формула четырех дозировок двухслойных таблеток

Пример 1а: двухслойные таблетки с дозой 5 мг бисопролола и 5 мг периндоприла

Пример 1b: двухслойные таблетки с дозой 5 мг бисопролола и 10 мг периндоприла

Пример 1с: двухслойные таблетки с дозой 10 мг бисопролола и 5 мг периндоприла

Пример 1d: двухслойные таблетки с дозой 10 мг бисопролола и 10 мг периндоприла

Способ покрытия и полировки

Способ покрытия и полировки таблетки без покрытия главным образом состоит из 2 стадий, представляющих собой: а) стадию покрытия пленкой, затем б) этап полировки.

Используемые методики представляют собой стандартные методики нанесения покрытия и полировки, хорошо известные специалистам в данной области техники.

Пример 2: Делимая, покрытая пленочной оболочкой таблетка

Среди фиксированных фармацевтических композиций, описанных в Примере 1, две из них (Примеры 1а и 1b) имеют риску для деления или риску перелома. Вышеуказанные фиксированные фармацевтические композиции представляет собой композиции, содержащие:

а) Пример 1а: 5 мг фумарата бисопролола и 5 мг аргинина периндоприла и,

б) Пример 1b: 5 мг фумарата бисопролола и 10 мг аргинина периндоприла.

Преимущество этой риски для разделения состоит в возможности предоставить в распоряжение пациентов следующие дозировки:

а) 2,5 мг фумарата бисопролола и 2,5 мг аргинина периндоприла и,

б) 2,5 мг фумарата бисопролола и 5 мг аргинина периндоприла.

Таким образом, предлагаемые в изобретении фиксированные фармацевтические композиции бисопролола и периндоприла (Примеры 1 и 2) позволяют предоставить в распоряжение пациентов по меньшей мере 71% совместных предписаний соединений, взятых по отдельности.

Результаты стабильности двухслойных таблеток в течение 6 месяцев

Результаты стабильности двухслойных таблеток в течение 6 месяцев были получены исходя из таблеток, покрытых пленочной оболочкой, упакованных в коробочку из 30 таблеток, впоследствии помещенных в сушильный шкаф с контролируемыми температурой и уровнем влажности (УВ). Эти параметры составляют 40°С для температуры и 75% для уровня влажности.

Разделение двух активных веществ позволило устранить проблемы, связанные с неполной дозой в активных веществах, которые возникают в случае однослойной таблетки и главным образом со временем получить стабильную фармацевтическую форму (Таблица 5).

* примеси = продукты распада + неизвестные примеси

В действительности исследования стабильности показали значительное снижение общего количества примесей распада для фумарата бисопролола и аргинина периндоприла, равно как и для фумарата бисопролола явное снижение количества неизвестных примесей.

Общее количество примесей для таблетки с дозой 10/10 мг увеличилось с 4,70% в однослойной таблетке до 0,20% в двухслойной таблетке для бисопролола и с 5,20% в однослойной таблетке до 0,30% в двухслойной таблетке для периндоприла.

Пример 3: Трехслойные таблетки с разделяющим слоем

Трехслойная таблетка была изготовлена тем же самым способом, что и двухслойная таблетка, используя таблетки из Примеров 1a-1d и путем добавления еще одного разделяющего слоя между слоем бисопролола и слоем периндоприла. Этот разделяющий слой содержит смесь из лактозы и стеарата магния.

Пример 4: Желатиновые капсулы бисопролола и периндоприла

Фармацевтическая композиция для одной желатиновой капсулы, содержащей 10 мг фумарата бисопролола в виде гранул и 10 мг аргининовой соли периндоприла в виде гранул является следующей:

а) Гранулы 10 мг фумарата бисопролола

Фумарат бисопролола	10 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза	1,1 мг
Сахарные шарики	88,89 мг

б) Гранулы 10 мг аргининовой соли периндоприла

Аргининовая соль периндоприла	10 мг
Гидроксипропилцеллюлоза	4,25 мг
Сахарные шарики	45,70 мг.

1. Фармацевтическая форма для лечения или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, содержащая бисопролол и/или его фармацевтически приемлемые соли и периндоприл и/или его фармацевтически приемлемые соли, в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, выбранными из группы, включающей разбавители, смазывающие вещества, связывающие вещества, разрыхлители, в которой бисопролол и периндоприл разделены физически, и где дозы бисопролола составляют 1,05 мг и 8,50 мг в пересчете на основание бисопролола или между 1,25 и 10 мг в пересчете на фумарат бисопролола, а дозы периндоприла составляют 1,65 и 6,80 мг в пересчете на основание периндоприла или между 2,5 и 10 мг в пересчете на аргинин периндоприла.

2. Фармацевтическая форма по п. 1, представляющая собой двухслойную таблетку, в которой первый слой содержит бисопролол и второй слой содержит периндоприл, трехслойную таблетку, в которой в дополнение к двум различным слоям есть разделительный слой, или желатиновую капсулу, содержащую гранулы бисопролола и гранулы периндоприла, таблетки бисопролола и таблетки периндоприла или таблетки одного из активных веществ и гранулы другого из активных веществ.

3. Фармацевтическая форма по одному из пп. 1 или 2, которая представляет собой двухслойную таблетку, в которой первый слой содержит бисопролол и второй слой содержит периндоприл.

4. Фармацевтическая форма по одному из пп. 1 или 2, которая представляет собой трехслойную таблетку, в которой в дополнение к двум различным слоям есть разделительный слой.

5. Фармацевтическая форма по одному из пп. 1 или 2, которая представляет собой желатиновую капсулу, содержащую гранулы бисопролола и гранулы периндоприла, таблетки бисопролола и таблетки периндоприла или таблетки одного из активных веществ и гранулы другого из активных веществ.

6. Фармацевтическая форма по одному из пп. 1-5, в которой бисопролол находится в виде фумарата бисопролола.

7. Фармацевтическая форма по одному из пп. 1 или 5, в которой периндоприл находится в виде трет-бутиламина периндоприла или аргинина периндоприла и более предпочтительно в виде аргинина периндоприла.

8. Фармацевтическая форма по одному из пп. 1-7, в которой дозы фумарата бисопролола составляют 2,5 мг, 5 мг и 10 мг и дозы аргинина периндоприла составляют 2,5 мг, 5 мг и 10 мг.

9. Фармацевтическая форма по одному из пп. 1-8 для применения в лечении или профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.

10. Фармацевтическая форма по п. 9, отличающаяся тем, что сердечно-сосудистые заболевания выбраны из артериальной гипертензии, стабильной ишемической болезни сердца или хронической сердечной недостаточности.