Птеридины в качестве fgfr ингибиторов

Изобретение относится к новому производному птеридина формулы (I), включая его любую стереохимически изомерную форму и к его фармацевтически приемлемой соли. Соединения обладают свойствами ингибитора FGFR киназы и могут быть использованы для лечения заболевания или состояния опосредованного FGFR киназой, в частности рака. В частности, соединения могут быть использованы при лечении или профилактике рака, выбранного из рака предстательной железы, рака мочевого пузыря, рака легкого, такого как немелкоклеточная карцинома легкого, рака молочной железы, рака желудка и рака печени, множественной миеломы, миелопролиферативных нарушений, рака эндометрия, рака яичников, колоректального рака и плоскоклеточной карциномы полости рта. Соединения могут быть использованы, например при лечении рака мочевого пузыря, с транслокацией хромосом FGFR3 и с точковой мутацией FGFR3. Рак может представлять собой опухоль с мутациями FGFR1, FGFR2, FGFR3 или FGFR4, в частности с мутантом FGFR2 или FGFR3 с приобретением новой функции или со сверхэкспрессией FGFR1. В формуле (I)

W представляет собой -N(R³)-; каждый R² независимо выбран из галогена и C_1-4алкокси; D представляет собой фенил или 5-членный ароматический моноциклический гетероциклил, содержащий два гетероатома азота, где каждый указанный фенил и гетероциклил необязательно могут быть замещены одной группой R¹; R¹ представляет собой водород или C_1-6алкил; R³ представляет собой галоC_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, C_1-6алкил, замещенный R⁹, C_1-6алкил, замещенный -NR¹⁰R¹¹; R⁹ представляет собой C_3-8циклоалкил или 5-членный моноциклический ненасыщенный или насыщенный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома азота, где каждый указанный C_3-8циклоалкил или 5-членный моноциклический гетероциклил необязательно и каждый независимо замещены 1 заместителем, выбранным из =O, C_1-4алкила и -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵; каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой водород или C_1-6алкил; каждый R¹⁴ и R¹⁵ независимо представляют собой водород или C_1-4алкил; n независимо представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4. 5 н. и 22 з.п. ф-лы, 1 табл., 4 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к новым производным птеридина, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, способам получения указанных соединений и к применению указанных соединений в лечении заболеваний, например, рака.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно первому аспекту изобретения предложены соединения формулы (I):

(I),

включая их любую таутомерную или стереохимически изомерную форму, где

W представляет собой -N(R³)- или -C(R^3aR^3b)-;

каждый R² независимо выбран из гидроксила, галогена, циано, C_1-4алкила, C_2-4алкенила, C_2-4алкинила, C_1-4алкокси, гидроксиC_1-4алкила, гидроксиC_1-4алкокси, галоC_1-4алкила, галоC_1-4алкокси, гидроксигалоC_1-4алкила, гидроксигалоC_1-4алкокси, C_1-4алкоксиC_1-4алкила, галоC_1-4алкоксиC_1-4алкила, C_1-4алкоксиC_1-4алкила, где каждый C_1-4алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, гидроксигалоC_1-4алкоксиC_1-4алкила, R¹³, C_1-4алкила, который замещен R¹³, C_1-4алкила, который замещен -C(=O)-R¹³, C_1-4алкоксигруппы, замещенной R¹³, C_1-4алкоксигруппы, замещенной -C(=O)-R¹³, -C(=O)-R¹³, C_1-4алкила, который замещен -NR⁷R⁸, C_1-4алкила, который замещен -C(=O)-NR⁷R⁸, C_1-4алкоксигруппы, замещенной -NR⁷R⁸, C_1-4алкоксигруппы, замещенной -C(=O)-NR⁷R⁸, -NR⁷R⁸ и -C(=O)-NR⁷R⁸; или когда две группы R² присоединены к соседним атомам углерода, они могут быть объединены с образованием радикала формулы:

-O-(C(R¹⁷)₂)_p-O-;

-X-CH=CH-; или

-X-CH=N-; где R¹⁷ представляет собой водород или фтор, p представляет собой 1 или 2, и X представляет собой O или S;

D представляет собой 3-12-членный моноциклический или бициклический карбоциклил или 3-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый указанный карбоциклил и гетероциклил необязательно может быть замещен одной или более (например 1, 2 или 3) группами R¹;

R¹ представляет собой водород, галоген, циано, C_1-6алкил, C_1-6алкокси, -C(=O)-O-C_1-6алкил, C_2-4алкенил, гидроксиC_1-6алкил, галоC_1-6алкил, гидроксигалоC_1-6алкил, цианоC_1-4алкил, C_1-6алкоксиC_1-6алкил, где каждый C_1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, -NR⁴R⁵, C_1-6алкил, который замещен -O-C(=O)-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NR⁴R⁵, -C(=O)-NR⁴R⁵, -C(=O)-C_1-6алкил-NR⁴R⁵, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR⁴R⁵, -S(=O)₂-C_1-6алкил, -S(=O)₂-галоC_1-6алкил, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-галоC_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)₂-галоC_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NR¹²-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, R⁶, C_1-6алкил, который замещен R⁶, -C(=O)-R⁶, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-R⁶, гидроксиC_1-6алкил, который замещен R⁶, C_1-6алкил, который замещен -Si(CH₃)₃, C_1-6алкил, который замещен -P(=O)(OH)₂, или C_1-6алкил, который замещен -P(=O)(OC_1-6алкилом)₂;

R^3a представляет собой -NR¹⁰R¹¹, гидроксил, C_1-6алкокси, гидроксиC_1-6алкокси, C_1-6алкокси, который замещен -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, галоC_1-6алкил, необязательно замещенный -O-C(=O)-C_1-6алкилом, гидроксиC_1-6алкил, необязательно замещенный -O-C(=O)-C_1-6алкилом, гидроксиC_2-6алкенил, гидроксиC_2-6алкинил, гидроксигалоC_1-6алкил, цианоC_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен карбоксилом, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-O-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен C_1-6алкоксиC_1-6алкил-O-C(=O)-, C_1-6алкил, который замещен C_1-6алкоксиC_1-6алкил-C(=O)-, C_1-6алкил, который замещен -O-C(=O)-C_1-6алкилом, C_1-6алкоксиC_1-6алкил, где каждый C_1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами или -O-C(=O)-C_1-6алкилом, C_2-6алкенил, который замещен C_1-6алкокси, C_2-6алкинил, который замещен C_1-6алкокси, C_1-6алкил, который замещен R⁹ и который необязательно замещен -O-C(=O)-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-R⁹, C_1-6алкил, который замещен гидроксилом и R⁹, C_2-6алкенил, который замещен R⁹, C_2-6алкинил, который замещен R⁹, C_1-6алкил, который замещен -NR¹⁰R¹¹, C_2-6алкенил, который замещен -NR¹⁰R¹¹, C_2-6алкинил, который замещен -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен гидроксилом и -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен одним или двумя галогенами и -NR¹⁰R¹¹, -C_1-6алкил-C(R¹²)=N-O-R¹², C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен -O-C(=O)-NR¹⁰R¹¹, -S(=O)₂-C_1-6алкил, -S(=O)₂-галоC_1-6алкил, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-галоC_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -NR¹²-S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)₂-галоC_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NR¹²-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, R¹³, C_1-6алкил, который замещен -P(=O)(ОH)₂, или C_1-6алкил, который замещен -P(=O)(OC_1-6алкилом)₂;

R^3b представляет собой водород или гидроксил; при условии, что если R^3a представляет собой -NR¹⁰R¹¹, то R^3b представляет собой водород; или

R^3a и R^3b объединены с образованием =O, с образованием =NR¹⁰, с образованием циклопропила вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием =CH-C_0-4алкила, замещенного R^3c, или с образованием , где кольцо A является моноциклическим 5-7 членным насыщенным гетероциклом, содержащим один гетероатом, выбранный из N, O или S, причем указанный гетероатом не расположен в альфа-положении к двойной связи, где кольцо A необязательно замещено циано, C_1-4алкилом, гидроксиC_1-4алкилом, H₂N-C_1-4алкилом, (C_1-4алкил)NH-C_1-4алкилом, (C_1-4алкил)₂H-C_1-4алкилом, (галоC_1-4алкил)NH-C_1-4алкилом, C_1-4алкоксиC_1-4алкилом, -C(=O)-NH₂, -C(=O)-NH(C_1-4алкилом), -C(=O)-N(C_1-4алкилом)₂;

R^3c представляет собой водород, гидроксил, C_1-6алкокси, R⁹, -NR¹⁰R¹¹, -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, циано, -C(=O)-C_1-6алкил или -CH(ОH)-C_1-6алкил;

R³ представляет собой гидроксил, C_1-6алкокси, гидроксиC_1-6алкокси, C_1-6алкокси, который замещен -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, галоC_1-6алкил, необязательно замещенный -O-C(=O)-C_1-6алкилом, гидроксиC_1-6алкил, необязательно замещенный -O-C(=O)-C_1-6алкилом, гидроксиC_2-6алкенил, гидроксиC_2-6алкинил, гидроксигалоC_1-6алкил, цианоC_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен карбоксилом, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-O-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен C_1-6алкоксиC_1-6алкил-O-C(=O)-, C_1-6алкил, который замещен C_1-6алкоксиC_1-6алкил-C(=O)-, C_1-6алкил, который замещен -O-C(=O)-C_1-6алкилом, C_1-6алкоксиC_1-6алкил, где каждый C_1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами или -O-C(=O)-C_1-6алкилом, C_2-6алкенил, который замещен C_1-6алкокси, C_2-6алкинил, который замещен C_1-6алкокси, C_1-6алкил, который замещен R⁹ и который необязательно замещен -O-C(=O)-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-R⁹, C_1-6алкил, который замещен гидроксилом и R⁹, C_2-6алкенил, который замещен R⁹, C_2-6алкинил, который замещен R⁹, C_1-6алкил, который замещен -NR¹⁰R¹¹, C_2-6алкенил, который замещен -NR¹⁰R¹¹, C_2-6алкинил, который замещен -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен гидроксилом и -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен одним или двумя галогенами и -NR¹⁰R¹¹, -C_1-6алкил-C(R¹²)=N-O-R¹², C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен -O-C(=O)-NR¹⁰R¹¹, -S(=O)₂-C_1-6алкил, -S(=O)₂-галоC_1-6алкил, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-галоC_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -NR¹²-S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)₂-галоC_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NR¹²-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, R¹³, C_1-6алкил, который замещен -P(=O)(ОH)₂, или C_1-6алкил, который замещен -P(=O)(OC_1-6алкилом)₂;

каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой водород, C_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен -NR¹⁴R¹⁵, гидроксиC_1-6алкил, галоC_1-6алкил, гидроксигалоC_1-6алкил, C_1-6алкоксиC_1-6алкил, где каждый C_1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, -S(=O)₂-C_1-6алкил, -S(=O)₂-галоC_1-6алкил, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, -C(=O)-O-C_1-6алкил, -C(=O)-R¹³, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-галоC_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)₂-галоC_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, R¹³ или C_1-6алкил, который замещен R¹³;

R⁶ представляет собой C_3-8циклоалкил, C_3-8циклоалкенил, фенил, 4-7-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, при этом указанный C_3-8циклоалкил, C_3-8циклоалкенил, фенил, 4-7-членный моноциклический гетероциклил необязательно, и каждый независимо, могут быть замещены 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из циано, C_1-6алкила, цианоC_1-6алкила, гидроксила, карбоксила, гидроксиC_1-6алкила, галогена, галоC_1-6алкила, гидроксигалоC_1-6алкила, C_1-6алкокси, C_1-6алкоксиC_1-6алкила, C_1-6алкил-O-C(=O)-, -NR¹⁴R¹⁵, -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкила, который замещен -NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкила, который замещен -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, -S(=O)₂-C_1-6алкила, -S(=O)₂-галоC_1-6алкила, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкила, который замещен -S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкила, который замещен -S(=O)₂-галоC_1-6алкилом, C_1-6алкила, который замещен -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкила, который замещен -NH-S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкила, который замещен -NH-S(=O)₂-галоC_1-6алкилом, или C_1-6алкила, который замещен -NH-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵;

каждый R⁷ и R⁸ независимо представляет собой водород, C_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, галоC_1-6алкил, гидроксигалоC_1-6алкил или C_1-6алкоксиC_1-6алкил;

R⁹ представляет собой C_3-8циклоалкил, C_3-8циклоалкенил, фенил, нафтил или 3-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный C_3-8циклоалкил, C_3-8циклоалкенил, фенил, нафтил или 3-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, каждый необязательно и каждый независимо, замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из =O, C_1-4алкила, гидроксила, карбоксила, гидроксиC_1-4алкила, циано, цианоC_1-4алкила, C_1-4алкил-O-C(=O)-, C_1-4алкила, который замещен C_1-4алкил-O-C(=O)-, C_1-4алкил-C(=O)-, C_1-4алкоксиC_1-4алкила, где каждый C_1-4алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, галогеном, галоC_1-4алкила, гидроксигалоC_1-4алкила, -NR¹⁴R¹⁵, -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, C_1-4алкила, который замещен -NR¹⁴R¹⁵, C_1-4алкила, который замещен -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, C_1-4алкокси, -S(=O)₂-C_1-4алкила, -S(=O)₂-галоC_1-4алкила, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-4алкила, который замещен -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-4алкила, который замещен -NH-S(=O)₂-C_1-4алкилом, C_1-4алкила, который замещен -NH-S(=O)₂-галоC_1-4алкилом, C_1-4алкила, который замещен -NH-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, R¹³, -C(=O)-R¹³, C_1-4алкила, который замещен R¹³, фенила, который необязательно замещен R¹⁶, фенилC_1-6алкила, где фенил необязательно замещен R¹⁶, 5 или 6-членного ароматического моноциклического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный гетероциклил необязательно замещен R¹⁶;

или когда два из заместителей R⁹ присоединены к одному и тому же атому, они вместе могут формировать 4-7-членный насыщенный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S;

каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой водород, карбоксил, C_1-6алкил, цианоC_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен -NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, галоC_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, гидроксигалоC_1-6алкил, C_1-6алкокси, C_1-6алкоксиC_1-6алкил, где каждый C_1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, R⁶, C_1-6алкил, который замещен R⁶, -C(=O)-R⁶, -C(=O)-C_1-6алкил, -C(=O)-гидроксиC_1-6алкил, -C(=O)-галоC_1-6алкил, -C(=O)-гидроксигалоC_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен -Si(CH₃)₃, -S(=O)₂-C_1-6алкил, -S(=O)₂-галоC_1-6алкил, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-галоC_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)₂-галоC_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен карбоксилом, или C_1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵;

R¹² представляет собой водород или C_1-4алкил, который необязательно замещен C_1-4алкокси;

R¹³ представляет собой C_3-8циклоалкил или насыщенный 4-6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный C_3-8циклоалкил или моноциклический гетероциклил необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидроксила, C_1-6алкила, галоC_1-6алкила, =O, циано, -C(=O)-C_1-6алкила, C_1-6алкокси или -NR¹⁴R¹⁵;

каждый R¹⁴ и R¹⁵ независимо представляет собой водород или галоC_1-4алкил, или C_1-4алкил, который необязательно замещен заместителем, выбранным из гидроксила, C_1-4алкокси, амино или моно- или ди(C_1-4алкил)амино;

R¹⁶ представляет собой гидроксил, галоген, циано, C_1-4алкил, C_1-4алкокси, -NR¹⁴R¹⁵ или -C(=O)NR¹⁴R¹⁵;

n независимо представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4;

их N-оксиды, фармацевтически приемлемые соли или сольваты.

WO 2006/092430, WO 2008/003702, WO 01/68047, WO 2005/007099, WO 2004/098494, WO 2009/141386, WO 2004/030635, WO 2008/141065, WO 2011/026579, WO 2011/028947, WO 2007/003419, WO 00/42026, WO 2011/135376, WO 2012/073017, WO 2013/061074, WO 2013/061081, WO 2013/061077 и WO 2013/061080, в каждом из которых раскрыт ряд гетероциклильных производных.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Если из контекста не следует иное, ссылки на формулу (I) во всех разделах настоящего документа (включая применения, способы и другие аспекты изобретения) включают ссылки на все другие подформулы (например, Ia), подгруппы, предпочтения, варианты осуществления и примеры, как определено в настоящем описании.

Префикс "C_x-y" (где x и y являются целыми числами), при использовании в настоящем описании, относится к количеству атомов углерода в данной группе. Таким образом, С_1-6алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода, С_3-6циклоалкильная группа содержит от 3 до 6 атомов углерода, С_1-4алкоксигруппа содержит от 1 до 4 атомов углерода и так далее.

Термин "гало" или "галоген", при использовании в настоящем описании, относится к атому фтора, хлора, брома или иода.

Термин "C_1-4алкил" или "C_1-6алкил", при использовании в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к нормальной или разветвленной насыщенный углеводородной группе, содержащей от 1 до 4 или от 1 до 6 атомов углерода. Примеры таких групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил или гексил и т.п.

Термин "С_2-4алкенил" или "С_2-6алкенил", при использовании в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к нормальной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 2 до 4 или от 2 до 6 атомов углерода и содержащей углерод-углеродную двойную связь.

Термин "С_2-4алкинил" или "С_2-6алкинил", при использовании в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к нормальной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 2 до 4 или от 2 до 6 атомов углерода и содержащей углерод-углеродную тройную связь.

Термин "С_1-4алкокси" или "С_1-6алкокси", при использовании в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к -O-C_1-4алкильной группе или -O-C_1-6алкильной группе, где C_1-4алкил и C_1-6алкил являются такими, как определено в настоящем описании. Примеры таких групп включают метокси, этокси, пропокси, бутокси и т.п.

Термин "С_1-4алкоксиC_1-4алкил" или "С_1-6алкоксиC_1-6алкил", при использовании в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к C_1-4алкил-O-C_1-4алкильной группе или C_1-6алкил-O-C_1-6алкильной группе, где C_1-4алкил и C_1-6алкил являются такими, как определено в настоящем описании. Примеры таких групп включают метоксиэтил, этоксиэтил, пропоксиметил, бутоксипропил и т.п.

Термин "C_3-8циклоалкил", при использовании в настоящем описании, относится к насыщенному моноциклическому углеводородному кольцу, содержащему 3-8 атомов углерода. Примеры таких групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил и т.п.

Термин "C_3-8циклоалкенил", при использовании в настоящем описании, относится к моноциклическому углеводородному кольцу, содержащему 3-8 атомов углерода, имеющему углерод-углеродную двойную связь.

Термин "гидроксиC_1-4алкил" или "гидроксиC_1-6алкил", при использовании в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к C_1-4алкильной или C_1-6алкильной группе, как определено в настоящем описании, где один или более одного атома водорода заменены гидроксильной группой. Таким образом, термины "гидроксиC_1-4алкил" или "гидроксиC_1-6алкил" включают моногидроксиC_1-4алкил, моногидроксиC_1-6алкил, а также полигидроксиC_1-4алкил и полигидроксиC_1-6алкил. Один, два, три или более атомов водорода могут быть заменены гидроксильной группой, при этом гидроксиC_1-4алкил или гидроксиC_1-6алкил могут иметь одну, две, три или более гидроксильные группы. Примеры таких групп включают гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил и т.п.

Термин "галоC_1-4алкил" или "галоC_1-6алкил", при использовании в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к C_1-4алкильной или C_1-6алкильной группе, как определено в настоящем описании, где один или более одного атома водорода заменены галогеном. Таким образом, термин "галоC_1-4алкил" или "галоC_1-6алкил" включает моногалоC_1-4алкил, моногалоC_1-6алкил, а также полигалоC_1-4алкил и полигалоC_1-6алкил. Один, два, три или более атомов водорода могут быть заменены галогеном, при этом галоC_1-4алкил или галоC_1-6алкил могут иметь один, два, три или более атомов галогена. Примеры таких групп включают фторэтил, фторметил, трифторметил или трифторэтил и т.п.

Термин "гидроксигалоC_1-4алкил" или "гидроксигалоC_1-6алкил", при использовании в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к C_1-4алкильной или C_1-6алкильной группе, как определено в настоящем описании, где один или более одного атома водорода заменены гидроксильной группой и один или более одного атома водорода заменены галогеном. Таким образом, термин "гидроксигалоC_1-4алкил" или "гидроксигалоC_1-6алкил" относится к C_1-4алкильной или C_1-6алкильной группе, где один, два, три или более атомов водорода заменены гидроксильной группой и один, два, три или более атомов водорода заменены галогеном.

Термин "гидроксиС_1-4алкокси" или "гидроксиС_1-6алкокси", при использовании в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к -O-C_1-4алкильной группе или -O-C_1-6алкильной группе, где C_1-4алкильная и C_1-6алкильная группа является такой, как определено выше, и один или более одного атома водорода C_1-4алкильной и C_1-6алкильной группы заменены гидроксильной группой. Таким образом, термин "гидроксиС_1-4алкокси" или "гидроксиС_1-6алкокси" включает моногидроксиС_1-4алкокси, моногидроксиС_1-6алкокси, а также полигидроксиС_1-4алкокси и полигидроксиС_1-6алкокси. Один, два, три или более атомов водорода могут быть заменены гидроксильной группой, при этом гидроксиС_1-4алкоксигруппа или гидроксиС_1-6алкоксигруппа может содержать одну, две, три или более гидроксильных групп. Примеры таких групп включают гидроксиметокси, гидроксиэтокси, гидроксипропокси и т.п.

Термин "галоС_1-4алкокси" или "галоС_1-6алкокси", при использовании в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к -O-C_1-4алкильной группе или -O-C_1-6алкильной группе, как определено в настоящем описании, где один или более одного атома водорода заменены галогеном. Таким образом, термины "галоС_1-4алкокси" или "галоС_1-6алкокси" включают моногалоС_1-4алкокси, моногалоС_1-6алкокси, а также полигалоС_1-4алкокси и полигалоС_1-6алкокси. Один, два, три или более атомов водорода могут быть заменены галогеном, так что галоC_1-4алкокси или галоC_1-6алкокси могут иметь один, два, три или более атомов галогена. Примеры таких групп включают фторэтилокси, дифторметокси или трифторметокси и т.п.

Термин "гидроксигалоС_1-4алкокси", при использовании в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к -O-C_1-4алкильной группе, где C_1-4алкильная группа является такой, как определено в настоящем описании, и где один или более одного атома водорода заменены гидроксильной группой, и один или более одного атома водорода заменены галогеном. Таким образом, термин "гидроксигалоС_1-4алкокси" относится к -O-C_1-4алкильной группе, где один, два, три или более атомов водорода заменены гидроксильной группой и один, два, три или более атомов водорода заменены галогеном.

Термин "галоС_1-4алкоксиC_1-4алкил", при использовании в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к C_1-4алкил-O-C_1-4алкильной группе, где C_1-4алкил является таким, как определено в настоящем описании, и где в одной или в обеих C_1-4алкильных группах один или более одного атома водорода заменены галогеном. Таким образом, термин "галоС_1-4алкоксиC_1-4алкил" относится к C_1-4алкил-O-C_1-4алкильной группе, где в одной или в обеих C_1-4алкильных группах один, два, три или более атомов водорода заменены галогеном, и где C_1-4алкил является таким, как определено в настоящем описании. Предпочтительно, в одной из C_1-4алкильных групп один или более одного атома водорода заменены галогеном. Предпочтительно, галоС_1-4алкоксиC_1-4алкил означает C_1-4алкил, замещенный галоC_1-4алкоксигруппой.

Термин "гидроксигалоС_1-4алкоксиC_1-4алкил", при использовании в настоящем описании, относится к C_1-4алкил-O-C_1-4алкильной группе, где C_1-4алкил является таким, как определено в настоящем описании, и где в одной или в обеих C_1-4алкильных группах один или более одного атома водорода заменены гидроксильной группой и один или более одного атома водорода заменены галогеном. Таким образом, термин "гидроксигалоС_1-4алкоксиC_1-4алкил" относится к C_1-4алкил-O-C_1-4алкильной группе, где в одной или в обеих C_1-4алкильных группах один, два, три или более атомов водорода заменены гидроксильной группой, и один, два, три или более атомов водорода заменены галогеном, и где C_1-4алкил является таким, как определено в настоящем описании.

Термин "гидроксиС_2-6алкенил", при использовании в настоящем описании, относится к С_2-6алкенильной группе, где один или более одного атома водорода заменены гидроксильной группой, и где С_2-6алкенил является таким, как определено в настоящем описании.

Термин "гидроксиС_2-6алкинил", при использовании в настоящем описании, относится к С_2-6алкинильной группе, где один или более одного атома водорода заменены гидроксильной группой, и где С_2-6алкинил является таким, как определено в настоящем описании.

Термин "фенилС_1-6алкил", при использовании в настоящем описании, относится к С_1-6алкильной группе, как определено в настоящем описании, которая замещена одной фенильной группой.

Термин "цианоC_1-4алкил" или "цианоC_1-6алкил", при использовании в настоящем описании, относится к C_1-4алкильной или C_1-6алкильной группе, как определено в настоящем описании, которая замещена одной цианогруппой.

Термин "гетероциклил", при использовании в настоящем описании, должен, если из контекста не следует иное, включать как ароматические, так и неароматические кольцевые системы. Таким образом, например, термин "гетероциклильная группа" включает в пределах своего объема ароматические, неароматические, ненасыщенные, частично насыщенные и полностью насыщенные гетероциклильные кольцевые системы. В общем, если из контекста не следует иное, такие группы могут быть моноциклическими или бициклическими и могут содержать, например, от 3 до 12 членов в кольце, еще чаще от 5 до 10 членов в кольце. Примеры групп, содержащих от 4 до 7 членов в кольце, включают 4, 5, 6 или 7 атомов в кольце, и примеры групп, содержащих от 4 до 6 членов в кольце, включают 4, 5 или 6 атомов в кольце. Примерами моноциклических групп являются группы, содержащие 3, 4, 5, 6, 7 и 8 членов в кольце, еще чаще от 3 до 7, и предпочтительно 5, 6 или 7 членов в кольце, более предпочтительно 5 или 6 членов в кольце. Примерами бициклических групп являются группы, содержащие 8, 9, 10, 11 и 12 членов в кольце, и еще чаще 9 или 10 членов в кольце. В случае отсылки к гетероциклильным группам, гетероциклильное кольцо, если из контекста не следует иное, необязательно может быть замещено (т.е. не замещено или замещено) одним или более заместителями, как обсуждается в настоящем описании.

Гетероциклильные группы могут быть гетероарильными группами, содержащими от 5 до 12 членов в кольце, еще чаще от 5 до 10 членов в кольце. Термин "гетероарил" используют в описании для обозначения гетероциклильной группы, имеющей ароматический характер. Термин "гетероарил" охватывает полициклические (например, бициклические) кольцевые системы, где одно или более колец являются неароматическими, при условии, что по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. В таких полициклических системах группа может быть присоединена ароматическим кольцом или неароматическим кольцом.

Примерами гетероарильных групп являются моноциклические и бициклические группы, содержащие от пяти до двенадцати членов в кольце, и еще чаще от пяти до десяти членов в кольце. Гетероарильная группа может представлять собой, например, пятичленное или шестичленное моноциклическое кольцо или бициклическую структуру, образованную из конденсированных пятичленных и шестичленных колец или двух конденсированных шестичленных колец или двух конденсированных пятичленных колец. Каждое кольцо может содержать до приблизительно пяти гетероатомов, обычно выбранных из атомов азота, серы и кислорода. Как правило, гетероарильное кольцо содержит до 4 гетероатомов, точнее до 3 гетероатомов, еще чаще до 2, например, один гетероатом. В одном варианте осуществления изобретения гетероарильное кольцо содержит, по меньшей мере, один атом азота в кольце. Атомы азота в гетероарильных кольцах могут быть основными, как в случае имидазола или пиридина, или по существу не основными, как в случае азота индола или пиррола. В большинстве случаев, количество основных атомов азота, присутствующих в гетероарильной группе, включающей любые заместители аминогруппы кольца, составляет менее пяти.

Примеры пятичленных гетероарильных групп включают, без ограничения, пиррольные, фурановые, тиофеновые, имидазольные, фуразановые, оксазольные, оксадиазольные, оксатриазольные, изоксазольные, тиазольные, тиадиазольные, изотиазольные, пиразольные, триазольные и тетразольные группы.

Примеры шестичленных гетероарильных групп включают, без ограничения, пиридин, пиразин, пиридазин, пиримидин и триазин.

Бициклическая гетероарильная группа может быть, например, группой, выбранной из:

а) бензольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;

b) пиридинового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;

c) пиримидинового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;

d) пиррольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;

e) пиразольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;

f) имидазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;

g) оксазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;

h) изоксазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;

i) тиазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;

j) изотиазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;

k) тиофенового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;

l) фуранового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;

m) циклогексильного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в кольце; и

n) циклопентильного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в кольце.

Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих пятичленное кольцо, конденсированное с другим пятичленным кольцом, включают, без ограничения, имидазотиазол (например, имидазо[2,1-b]тиазол) и имидазоимидазол (например, имидазо[1,2-a]имидазол).

Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих шестичленное кольцо, конденсированное с пятичленным кольцом, включают, без ограничения, бензофурановые, бензотиофеновые, бензимидазольные, бензоксазольные, изобензоксазольные, бензизоксазольные, бензотиазольные, бензизотиазольные, изобензофурановые, индольные, изоиндольные, индолизиновые, индолиновые, изоиндолиновые, пуриновые (например, адениновые, гуаниновые), индазольные, пиразолопиримидиновые (например, пиразоло[1,5-a]пиримидиновые), триазолопиримидиновые (например, [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидиновые), бензодиоксольные, имидазопиридиновые и пиразолопиридиновые (например, пиразоло[1,5-a]пиридиновые) группы.

Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих два конденсированных шестичленных кольца, включают, без ограничения, хинолиновые, изохинолиновые, хромановые, тиохромановые, хроменовые, изохроменовые, хромановые, изохромановые, бензодиоксановые, хинолизиновые, бензоксазиновые, бензодиазиновые, пиридопиридиновые, хиноксалиновые, хиназолиновые, циннолиновые, фталазиновые, нафтиридиновые и птеридиновые группы.

Примеры полициклических гетероарильных групп, содержащих ароматическое кольцо и неароматическое кольцо, включают тетрагидроизохинолиновые, тетрагидрохинолиновые, дигидробензтиеновые, дигидробензофурановые, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксиновые, бензо[1,3]диоксольные, 4,5,6,7-тетрагидробензофурановые, тетрагидротриазолопиразиновые (например, 5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразиновые), индолиновые и индановые группы.

Азотсодержащее гетероарильное кольцо должно содержать по меньшей мере один атом азота в кольце. Каждое кольцо может, кроме того, содержать до приблизительно четырех других гетероатомов, обычно выбираемых из атомов азота, серы и кислорода. Как правило, гетероарильное кольцо должно содержать до 3 гетероатомов, например 1, 2 или 3, еще чаще до 2 атомов азота, например, один атом азота. Атомы азота в гетероарильных кольцах могут быть основными, как в случае имидазола или пиридина, или по существу не основными, как в случае азота индола или пиррола. В большинстве случаев, число основных атомов азота, присутствующих в гетероарильной группе, включая любые заместители аминогруппы в кольце, составляет менее пяти.

Примеры азотсодержащих гетероарильных групп включают, без ограничения, пиридил, пирролил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, оксатриазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, фуразанил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, триазолил (например, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил), тетразолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазол, бензтиазолил и бензизотиазол, индолил, 3H-индолил, изоиндолил, индолизинил, изоиндолинил, пуринил (например, аденин [6-аминопурин], гуанин [2-амино-6-гидроксипурин]), индазолил, хинолизинил, бензоксазинил, бензодиазинил, пиридопиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, нафтиридинил и птеридинил.

Примеры азотсодержащих полициклических гетероарильных групп, содержащих ароматическое кольцо и неароматическое кольцо, включают тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил и индолинил.

Термин "неароматическая группа", если из контекста не следует иное, охватывает ненасыщенные кольцевые системы без ароматического характера, частично насыщенные и полностью насыщенные гетероциклильные кольцевые системы. Термины "ненасыщенные" и "частично насыщенные" относятся к кольцам, кольцевая структура(ы) которых содержит атомы, имеющие более одной общей валентной связи, т.е. кольцо содержит по меньшей мере одну кратную связь, например, связь C=C, C≡C или N=C. Термин "полностью насыщенные" относится к кольцам, в которых нет кратных связей между атомами кольца. Насыщенные гетероциклильные группы включают пиперидин, морфолин, тиоморфолин, пиперазин. Частично насыщенные гетероциклильные группы включают пиразолины, например, 2-пиразолин и 3-пиразолин.

Примерами неароматических гетероциклильных групп являются группы, содержащие от 3 до 12 членов в кольце, еще чаще от 5 до 10 членов в кольце. Такие группы могут быть, например, моноциклическими или бициклическими и обычно содержат от 1 до 5 гетероатомных членов в кольце (еще чаще 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена в кольце), обычно выбранные из атомов азота, кислорода и серы. Гетероциклильные группы могут содержать, например, циклические эфирные группы (например, как в тетрагидрофуране и диоксане), циклические тиоэфирные группы (например, как в тетрагидротиофене и дитиане), циклические аминные группы (например, как в пирролидине), циклические амидные группы (например, как в пирролидоне), циклические тиоамиды, циклические тиоэфиры, циклические мочевины (например, как в имидазолидин-2-оне), циклические сложноэфирные группы (например, как в бутиролактоне), циклические сульфоны (например, как в сульфолане и сульфолене), циклические сульфоксиды, циклические сульфонамиды и их комбинации (например, тиоморфолин).

Конкретные примеры включают морфолин, пиперидин (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пиперидон, пирролидин (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), пирролидон, азетидин, пиран (2H-пиран или 4H-пиран), дигидротиофен, дигидропиран, дигидрофуран, дигидротиазол, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, диоксан, тетрагидропиран (например, 4-тетрагидропиранил), имидазолин, имидазолидинон, оксазолин, тиазолин, 2-пиразолин, пиразолидин, пиперазон, пиперазин и N-алкилпиперазины, такие как N-метилпиперазин. Как правило, предпочтительные неароматические гетероциклильные группы включают насыщенные группы, такие как пиперидин, пирролидин, азетидин, морфолин, пиперазин и N-алкилпиперазины.

В азотсодержащем неароматическом гетероциклильном кольце, кольцо должно содержать по меньшей мере один атом азота. Гетероциклильные группы могут содержать, например, циклические аминогруппы (например, как в пирролидине), циклические амиды (такие как пирролидинон, пиперидон или капролактам), циклические сульфонамиды (такие как изотиазолидин, 1,1-диоксид, [1,2]тиазинан 1,1-диоксид или [1,2]тиазепан 1,1-диоксид) и их комбинации. Конкретные примеры азотсодержащих неароматических гетероциклильных групп включают азиридин, морфолин, тиоморфолин, пиперидин (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пирролидин (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), пирролидон, дигидротиазол, имидазолин, имидазолидинон, оксазолин, тиазолин, 6H-1,2,5-тиадиазин, 2-пиразолин, 3-пиразолин, пиразолидин, пиперазин и N-алкилпиперазины, такие как N-метилпиперазин.

Гетероциклильные группы могут быть полициклическими конденсированными кольцевыми системами или кольцевыми системами с внутренним мостиком, такими как окса- и аза-аналоги бициклоалканов, трициклоалканов (например, адамантан и оксаадамантан). По поводу разъяснения отличий между конденсированными и мостиковыми кольцевыми системами, см. Advanced Organic Chemistry, Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992.

Каждая гетероциклильная группа может быть не замещена или замещена одной или более группами-заместителями. Например, гетероциклильные группы могут быть не замещены или замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями. В случае, когда гетероциклильная группа является моноциклической или бициклической, она обычно не замещена или имеет 1, 2 или 3 заместителя.

Термин "карбоциклил", при использовании в настоящем описании, если из контекста не следует иное, должен включать как ароматические, так и неароматические кольцевые системы. Таким образом, например, термин "карбоциклильная группа" включает, в пределах своего объема, ароматические, неароматические, ненасыщенные, частично насыщенные и полностью насыщенные кольцевые карбоциклильные системы. Как правило, если из контекста не следует иное, такие группы могут быть моноциклическими или бициклическими и могут содержать, например, от 3 до 12 членов в кольце, чаще от 5 до 10 членов в кольце. Ссылка на 4-7 членов в кольце включает 4, 5, 6 или 7 атомов в кольце, а ссылка на 4-6 членов в кольце включает 4, 5, или 6 атомов в кольце. Примерами моноциклических групп являются группы, содержащие 3, 4, 5, 6, 7 и 8 членов в кольце, чаще 3-7, и предпочтительно 5, 6 или 7 членов в кольце, более предпочтительно 5 или 6 членов в кольце. Примерами бициклических групп являются группы, которые содержат 8, 9, 10, 11 и 12 членов в кольце, и чаще 9 или 10 членов в кольце. В случае отсылки к карбоциклильным группам, карбоциклильное кольцо, если из контекста не следует иное, необязательно может быть замещено (т.е. не замещено или замещено) одним или более заместителями, как обсуждается в настоящем описании.

Термин карбоциклил включает арил, C_3-8циклоалкил, C_3-8циклоалкенил.

Термин "арил", при использовании в настоящем описании, относится к карбоциклильным ароматическим группам, включая фенильные, нафтильные, инденильные и тетрагидронафтильные группы.

Во всех случаях, при использовании выше или далее, когда такие заместители могут быть независимо выбраны из списка многочисленных определений, предполагаются все возможные комбинации, которые являются химически возможными. Во всех случаях, при использовании выше или далее, когда такой конкретный заместитель дополнительно замещен двумя или более группами, такими как, например, гидроксигалоC_1-4алкил, гидроксигалоC_1-4алкокси, предполагаются все возможные комбинации, которые являются химически возможными.

В одном варианте осуществления D представляет собой ароматическое кольцо.

В одном варианте осуществления D представляет собой 5-12-членный моноциклический или бициклический карбоциклил или 5-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S, где каждый указанный карбоциклил и гетероциклил необязательно могут быть замещены одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R¹.

В одном варианте осуществления D представляет собой ароматический 3-12-членный, в особенности ароматический 5-12-членный, моноциклический или бициклический карбоциклил или ароматический 3-12-членный, в особенности ароматический 5-12-членный, моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S, где каждый указанный карбоциклил и гетероциклил необязательно могут быть замещены одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R¹.

В одном варианте осуществления D представляет собой ароматический 3-12 (например, 5-10) -членный моноциклический или бициклический карбоциклил, где указанный карбоциклил необязательно может быть замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R¹.

В одном варианте осуществления D представляет собой фенил или нафтил, где каждый указанный фенил или нафтил необязательно могут быть замещены одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R¹.

В одном варианте осуществления D представляет собой 5-12 колец членный моноциклический, или бициклический гетероциклил содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S, где каждый указанный гетероциклил необязательно может быть замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R¹.

В одном варианте осуществления D представляет собой ароматический 5-12-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S, где каждая указанная гетероциклильная группа необязательно может быть замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R¹.

В одном варианте осуществления D представляет собой 5 или 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S, где каждый указанный гетероциклил необязательно может быть замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R¹.

В одном варианте осуществления D представляет собой ароматический 5 или 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S, где каждый указанный гетероциклил необязательно может быть замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R¹.

В одном варианте осуществления D представляет собой 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S, где каждый указанный гетероциклил необязательно может быть замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R¹.

В одном варианте осуществления D представляет собой 5-членный моноциклический ароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S, где каждый указанный гетероциклил необязательно может быть замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R¹.

В одном варианте осуществления D представляет собой пиразолил (например, пиразол-4-ил), где каждый указанный пиразолил необязательно может быть замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R¹.

В одном варианте осуществления D представляет собой 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S, где каждый указанный гетероциклил необязательно может быть замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R¹.

В одном варианте осуществления D представляет собой 6-членный моноциклический ароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S, где каждый указанный гетероциклил необязательно может быть замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R¹.

В одном варианте осуществления D представляет собой 12-членный бициклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S, где каждый указанный гетероциклил необязательно может быть замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группа R¹.

В одном варианте осуществления D представляет собой 12-членный бициклический ароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S, где каждый указанный гетероциклил необязательно может быть замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R¹.

В одном варианте осуществления D представляет собой , где R¹ представляет собой водород, C_1-6алкил, C_2-4алкенил, гидроксиC_1-6алкил, галоC_1-6алкил, гидроксигалоC_1-6алкил, цианоC_1-4алкил, C_1-6алкоксиC_1-6алкил, где каждый C_1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, C_1-6алкил, который замещен -NR⁴R⁵, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR⁴R⁵, -S(=O)₂-C_1-6алкил, -S(=O)₂-галоC_1-6алкил, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-галоC_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)₂-галоC_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NR¹²-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, R⁶, C_1-6алкил, который замещен R⁶, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-R⁶, гидроксиC_1-6алкил, который замещен R⁶, C_1-6алкил, который замещен -Si(CH₃)₃, C_1-6алкил, который замещен -P(=O)(ОH)₂, или C_1-6алкил, который замещен -P(=O)(OC_1-6алкилом)₂; и каждый R^1a независимо выбран из водорода, C_1-4алкила, гидроксиC_1-4алкила, C_1-4алкила, который замещен амино или моно- или ди(C_1-4алкил)амино, или -NH(C_3-8циклоалкилом), цианоC_1-4алкила, C_1-4алкоксиC_1-4алкила и C_1-4алкила, который замещен одним или более атомами фтора. В одном варианте осуществления R^1a независимо выбран из водорода и C_1-4алкила. В одном варианте осуществления R^1a представляет собой водород.

В одном варианте осуществления D представляет собой , где R¹ представляет собой водород, C_1-6алкил, C_2-4алкенил, гидроксиC_1-6алкил, галоC_1-6алкил, гидроксигалоC_1-6алкил, C_1-6алкоксиC_1-6алкил, где каждый C_1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, C_1-6алкил, который замещен -NR⁴R⁵, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR⁴R⁵, -S(=O)₂-C_1-6алкил, -S(=O)₂-галоC_1-6алкил, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-галоC_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)₂-галоC_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NR¹²-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, R⁶, C_1-6алкил, который замещен R⁶, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-R⁶, гидроксиC_1-6алкил, который замещен R⁶, C_1-6алкил, который замещен -Si(CH₃)₃, C_1-6алкил, который замещен -P(=O)(ОH)₂, или C_1-6алкил, который замещен -P(=O)(OC_1-6алкилом)₂.

В одном варианте осуществления W представляет собой -N(R³)-.

В одном варианте осуществления W представляет собой -C(R^3aR^3b)-.

В одном варианте осуществления D не является пиразолилом, в частности D является пиридинилом, фенилом, пирролилом, имидазолилом, триазолилом, пирролопиридинилом, 1,3-бензодиоксолилом, индолилом, тиазолилом, тетразолилом, оксазолилом, пиримидинилом, тиадиазолилом, оксадиазолилом, где указанные кольца необязательно замещены. Указанные необязательные заместители могут представлять собой галоген, циано, C_1-6алкил, C_1-6алкокси, -C(=O)-O-C_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, -NR⁴R⁵, C_1-6алкил, который замещен -O-C(=O)-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NR⁴R⁵, -C(=O)-NR⁴R⁵, -C(=O)-C_1-6алкил-NR⁴R⁵, R⁶, C_1-6алкил, который замещен R⁶.

В одном варианте осуществления D представляет собой необязательно замещенный 4-пиразолил. В одном варианте осуществления D представляет собой 4-пиразолил, замещенный в 1 положении C_1-6алкилом, например метилом.

В одном варианте осуществления D представляет собой 1-пиразолил или 2-пиразолил, которые необязательно могут быть замещены.

В одном варианте осуществления D представляет собой необязательно замещенный пиразолил.

В одном варианте осуществления D не является пиразолилом, в частности D является пиридинилом, фенилом, пирролилом, имидазолилом, триазолилом, пирролопиридинилом, 1,3-бензодиоксолилом, индолилом, тиазолилом, тетразолилом, оксазолилом, пиримидинилом, где указанные кольца необязательно замещены.

В одном варианте осуществления D представляет собой необязательно замещенный фенил.

В одном варианте осуществления D представляет собой фенил.

В одном варианте осуществления D представляет собой фенил или необязательно замещенный пиразолил.

В одном варианте осуществления R¹ представляет собой водород, C_1-6алкил, C_2-4алкенил, гидроксиC_1-6алкил, галоC_1-6алкил, гидроксигалоC_1-6алкил, цианоC_1-4алкил, C_1-6алкоксиC_1-6алкил, где каждый C_1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, C_1-6алкил, который замещен -NR⁴R⁵, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR⁴R⁵, -S(=O)₂-C_1-6алкил, -S(=O)₂-галоC_1-6алкил, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-галоC_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)₂C_1-6алкилом, C_1-4алкил, который замещен -NH-S(=O)₂-галоC_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NR¹²-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, R⁶, C_1-6алкил, который замещен R⁶, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-R⁶, гидроксиC_1-4алкил, который замещен R⁶, C_1-6алкил, который замещен -Si(CH₃)₃, C_1-6алкил, который замещен -P(=O)(ОH)₂ или C_1-6алкил, который замещен -P(=O)(OC_1-6алкилом)₂.

В одном варианте осуществления R¹ представляет собой водород, C_1-6алкил, C_2-4алкенил, гидроксиC_1-6алкил, галоC_1-6алкил, C_1-6алкоксиC_1-6алкил, где каждый C_1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, C_1-6алкил, который замещен -NR⁴R⁵, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR⁴R⁵,-S(=O)₂-C_1-6алкил, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)₂-C_1-6алкилом, R⁶, C_1-6алкил, который замещен R⁶, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-R⁶, гидроксиC_1-6алкил, который замещен R⁶, или C_1-6алкил, который замещен -Si(CH₃)₃.

В одном варианте осуществления R¹ представляет собой водород.

В одном варианте осуществления R¹ представляет собой C_1-6алкил. В одном варианте осуществления R¹ представляет собой метил.

В одном варианте осуществления каждый R² независимо выбран из гидроксила, галогена, циано, C_1-4алкила, C_2-4алкенила, C_1-4алкокси, гидроксиC_1-4алкила, гидроксиC_1-4алкокси, галоC_1-4алкила, галоC_1-4алкокси, C_1-4алкоксиC_1-4алкила, R¹³, C_1-4алкокси, который замещен R¹³, -C(=O)-R¹³, C_1-4алкила, который замещен NR⁷R⁸, C_1-4алкокси, который замещен NR⁷R⁸, -NR⁷R⁸ и -C(=O)-NR⁷R⁸; или когда две группы R² присоединены к смежным атомам углерода, они вместе могут формировать радикал формулы -O-(C(R¹⁷)₂)_p-O-, в котором R¹⁷ представляет собой водород или фтор, и p представляет собой 1 или 2.

В одном варианте осуществления каждый R² независимо выбран из гидроксила, галогена, циано, C_1-4алкила, C_2-4алкенила, C_1-4алкокси, гидроксиC_1-4алкила, гидроксиC_1-4алкокси, галоC_1-4алкокси, C_1-4алкоксиC_1-4алкила, R¹³, C_1-4алкокси, который замещен R¹³, -C(=O)-R¹³, C_1-4алкила, который замещен NR⁷R⁸, C_1-4алкокси, который замещен NR⁷R⁸, -NR⁷R⁸ или -C(=O)-NR⁷R⁸.

В одном варианте осуществления один или более R² представляют собой C_1-4алкокси, например CH₃O-, или гало, например фтор.

В одном варианте осуществления один или более R² представляют собой C_1-4алкокси, например CH₃O-.

В одном варианте осуществления n равно 0. В одном варианте осуществления n равно 1. В одном варианте осуществления n равно 2. В одном варианте осуществления n равно 3. В одном варианте осуществления n равно 4.

В одном варианте осуществления n равно 2, 3 или 4.

В одном варианте осуществления n равно 2, и один R² присутствует в 3 положении, а другой присутствует в 5 положении.

В одном варианте осуществления n равно 2, и один R² присутствует в 3 положении, и другой присутствует в 5 положении, при этом каждый R² представляет собой C_1-4алкокси, например каждый R² представляет собой CH₃O-.

В одном варианте осуществления n равно 3, и один R² присутствует в 2 положении, один R² присутствует в 3 положении, и один R² присутствует в 5 положении.

В одном варианте осуществления n равно 3, и один R² присутствует в 3 положении и представляет собой C_1-4алкокси, например CH₃O-; один R² присутствует в 5 положении и представляет собой C_1-4алкокси, например CH₃O-; один R² присутствует в 2 положении и представляет собой галоген, например фтор.

В одном варианте осуществления n равно 4, и один R² присутствует в 2 положении, один R² присутствует в 3 положении, один R² присутствует в 5 положении, и один R² присутствует в 6 положении.

В одном варианте осуществления n равно 4, и один R² присутствует в 3 положении и представляет собой C_1-4алкокси, например CH₃O-; один R² присутствует в 5 положении и представляет собой C_1-4алкокси, например CH₃O-; один R² присутствует в 2 положении и представляет собой галоген, например фтор, и один R² присутствует в 6 положении и представляет собой галоген, например фтор.

В одном варианте осуществления R³ представляет собой C_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, гидроксигалоC_1-6алкил, гидроксиC_2-6алкинил, галоC_1-6алкил, галоC_1-6алкил необязательно замещенный (например, замещенный) -O-C(=O)-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-C_1-6алкил, C_1-6алкоксиC_1-6алкил, где каждый C_1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, C_1-6алкоксиC_1-6алкил, где каждый C_1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами или -O-C(=O)-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен R⁹, C_1-6алкил, который замещен -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, замещенный гидроксилом и -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, замещенный одним или двумя галогенами и -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-O-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, замещенный карбоксилом, C_1-6алкил, который замещен -O-C(=O)-NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен -NR¹²-S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NR¹²-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен R⁹ и необязательно замещен -O-C(=O)-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, замещенный гидроксилом и R⁹, -C_1-6алкил-C(R¹²)=N-O-R¹², -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-R⁹, C_2-6алкенил, который замещен R⁹, C_2-6алкинил, который замещен R⁹, гидроксиC_1-6алкокси, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, R¹³, C_1-6алкил, который замещен C_1-6алкоксиC_1-6алкил-C(=O)-, или C_1-6алкил, замещенный -P(=O)(OC_1-6алкилом)₂.

В одном варианте осуществления R³ представляет собой C_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, гидроксигалоC_1-6алкил, галоC_1-6алкил, галоC_1-6алкил необязательно замещенный (например, замещенный) -O-C(=O)-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-C_1-6алкилом, C_1-6алкоксиC_1-6алкил, где каждый C_1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, C_1-6алкоксиC_1-6алкил, где каждый C_1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами или -O-C(=O)-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен R⁹, C_1-6алкил, который замещен -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, замещенный гидроксилом и -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, замещенный одним или двумя галогенами и -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-O-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, замещенный карбоксилом, C_1-6алкил, который замещен -O-C(=O)-NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен -NR¹²-S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NR¹²-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен R⁹ и необязательно замещен -O-C(=O)-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, замещенный гидроксилом и R⁹, -C_1-4алкил-C(R¹²)=N-O-R¹², -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-R⁹, C_2-6алкенил, который замещен R⁹, гидроксиC_1-6алкокси, С_2-6алкенил, R¹³, C_1-6алкил, который замещен C_1-6алкоксиC_1-6алкил-C(=O)-, или C_1-6алкил, замещенный -P(=O)(OC_1-6алкилом)₂.

В одном варианте осуществления R³ представляет собой C_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, гидроксигалоC_1-6алкил, галоC_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-C_1-6алкилом, C_1-6алкоксиC_1-6алкил, где каждый C_1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, C_1-6алкил, который замещен R⁹, C_1-6алкил, который замещен -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, замещенный гидроксилом и -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, замещенный одним или двумя галогенами и -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, замещенный -C(=O)-O-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, замещенный карбоксилом, C_1-6алкил, который замещен -O-C(=O)-NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен -NR¹²-S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NR¹²-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, замещенный гидроксилом и R⁹, -C_1-6алкил-C(R¹²)=N-O-R¹², C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-R⁹, C_2-6алкинил, который замещен R⁹, гидроксиC_1-6алкокси, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, R¹³ или C_1-6алкил, который замещен C_1-6алкоксиC_1-6алкил-C(=O)-.

В одном варианте осуществления R³ представляет собой C_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, галоC_1-6алкил, галоC_1-6алкил, необязательно замещенный -O-C(=O)-C_1-6алкилом, гидроксигалоC_1-6алкил, гидроксиC_2-6алкинил, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-C_1-6алкилом, C_1-6алкоксиC_1-6алкил, где каждый C_1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами или -O-C(=O)-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен R⁹, цианоC_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, замещенный гидроксилом и -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, замещенный одним или двумя атомами галогена и -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, замещенный -C(=O)-O-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен C_1-6алкоксиC_1-6алкил-C(=O)-, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, замещенный карбоксилом, C_1-6алкил, который замещен -O-C(=O)-NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен -NR¹²-S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NR¹²-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен R⁹ и замещен -O-C(=O)-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, замещенный гидроксилом и R⁹, -C_1-6алкил-C(R¹²)=N-O-R¹², -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-R⁹, C_2-6алкенил, который замещен R⁹, C_2-6алкинил, который замещен R⁹, C_1-6алкилоксиC_1-6алкил, где каждый C_1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, R¹³ или C_1-6алкил, замещенный -P(=O)(OC_1-6алкилом)₂.

В одном варианте осуществления R³ представляет собой C_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, гидроксигалоC_1-6алкил, галоC_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-C_1-6алкилом, C_1-6алкоксиC_1-6алкил, где каждый C_1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, C_1-6алкил, который замещен R⁹, C_1-6алкил, который замещен -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, замещенный гидроксилом и -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, замещенный одним или двумя галогенами и -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-O-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -O-C(=O)-NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, замещенный карбоксилом, C_1-6алкил, который замещен -NR¹²-S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NR¹²-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, замещенный гидроксилом и R⁹, -C_1-6алкил-C(R¹²)=N-O-R¹², C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-R⁹, C_2-6алкинил, который замещен R⁹, гидроксиC_1-6алкокси, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил или R¹³.

В одном варианте осуществления R³ представляет собой C_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, гидроксигалоC_1-6алкил, галоC_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-C_1-6алкилом, C_1-6алкоксиC_1-6алкил, где каждый C_1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, C_1-6алкил, который замещен R⁹, C_1-6алкил, который замещен -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, замещенный гидроксилом и -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, замещенный одним или двумя галогенами и -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-O-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -O-C(=O)-NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, замещенный карбоксилом, C_1-6алкил, который замещен -NR¹²-S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NR¹²-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, замещенный гидроксилом и R⁹, -C_1-6алкил-C(R¹²)=N-O-R¹², C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-R⁹, гидроксиC_1-6алкокси, C_2-6алкенил или R¹³.

В одном варианте осуществления R³ представляет собой гидроксиC_1-6алкил, галоC_1-6алкил или C_1-6алкил, который замещен R⁹.

В одном варианте осуществления R³ представляет собой гидроксиC_1-6алкил, галоC_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен -NR¹⁰R¹¹, или C_1-6алкил, который замещен R⁹.

В одном варианте осуществления R³ представляет собой гидроксиC_1-6алкил, галоC_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен -NR¹⁰R¹¹, или C_1-6алкил, который замещен R⁹; каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой водород или C_1-6алкил.

В одном варианте осуществления R³ представляет собой гидроксиC_1-6алкил, гидроксигалоC_1-6алкил, галоC_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен R⁹, C_1-6алкил, который замещен -NR¹⁰R¹¹, C_2-6алкинил, который замещен R⁹, или C_2-6алкинил.

В одном варианте осуществления R³ представляет собой гидроксиC_1-6алкил, галоC_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен R⁹, C_1-6алкил, который замещен -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкоксиC_1-6алкил или C_2-6алкинил.

В одном варианте осуществления R³ представляет собой гидроксиC_1-6алкил, гидроксигалоC_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен R⁹, C_1-6алкил, который замещен -NR¹⁰R¹¹, C_2-6алкинил, который замещен R⁹, или C_2-6алкинил.

В одном варианте осуществления R³ представляет собой C_1-6алкил (например, C_1-4алкил), который замещен R⁹.

В одном варианте осуществления, когда R³ представляет собой C_1-6алкил (например, C_1-4алкил), который замещен R⁹, R⁹ представляет собой необязательно замещенный насыщенный или ароматический 5 или 6-членный моноциклический гетероциклил, например, необязательно замещенный изоксазолидинил, пиримидинил, имидазолил или пирролидинил, в особенности необязательно замещенный имидазолил (например, имидазол-2-ил). В одном варианте осуществления имидазолил замещен -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵ (например, -S(=O)₂-N(CH₃)₂). В одном варианте осуществления R⁹ представляет собой незамещенный имидазолил (например, имидазол-2-ил).

В одном варианте осуществления, когда R³ представляет собой C_1-6алкил (например, C_1-4алкил), который замещен R⁹, R⁹ представляет собой необязательно замещенный ароматический 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один или два гетероатома азота, например, пиримидинил или пиридинил.

В одном варианте осуществления, когда R³ представляет собой C_1-6алкил (например, C_1-4алкил), который замещен R⁹, R⁹ представляет собой необязательно замещенный насыщенный 5 или 6-членный моноциклический гетероциклил, например необязательно замещенный изоксазолидинил или пирролидинил, в особенности необязательно замещенный пирролидинил. В одном варианте осуществления пирролидинил замещен оксогруппой. В одном варианте осуществления пирролидинил, замещенный оксогруппой, является пирролидин-2-илом, замещенным оксогруппой.

В одном варианте осуществления, когда R³ представляет собой C_1-6алкил (например, метил или н-пропил), который замещен R⁹, R⁹ представляет собой C_3-8циклоалкил, например циклопропил.

В одном варианте осуществления R³ представляет собой C_1-6алкил, замещенный гидроксилом, галогеном и/или -NR¹⁰R¹¹. В одном варианте осуществления R³ представляет собой C_1-6алкил, замещенный гидроксилом, галогеном или -NR¹⁰R¹¹, где C_1-6алкильная группа представляет собой алкильную группу с нормальной цепью, например, 2-этил, н-пропил. В другом варианте осуществления R³ представляет собой C_1-6алкил, замещенный гидроксилом или галогеном.

В одном варианте осуществления R³ представляет собой гидроксиC_1-6алкил. R³ может представлять собой -CH₂CH₂OH или -CH₂CH₂CH₂OH.

В одном варианте осуществления R³ представляет собой гидроксигалоC_1-6алкил, например R³ может представлять собой -CH₂CHOHCF₃.

В одном варианте осуществления R³ представляет собой галоC_1-6алкил, например R³ может представлять собой -CH₂CH₂CH₂Cl.

В одном варианте осуществления R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен -NR¹⁰R¹¹.

В одном варианте осуществления R³ представляет собой C_1-4алкил, который замещен -NR¹⁰R¹¹. В одном варианте осуществления R³ представляет собой C_1-4алкил, замещенный -NR¹⁰R¹¹, где C_1-4алкильная группа представляет собой алкильную группу с нормальной цепью, например, 2-этил, н-пропил. В одном варианте осуществления R³ представляет собой C_1-4алкил, который замещен -NR¹⁰R¹¹, где C_1-4алкильная группа представляет собой этиленовую группу (-CH₂CH₂-).

В одном варианте осуществления, когда R³ представляет собой C_1-6алкил (например, 2-этил, н-пропил), который замещен -NR¹⁰R¹¹, R¹⁰ и R¹¹ независимо выбраны из водорода, C_1-6алкила и галоC_1-6алкила (например, водорода, изопропила или -CH₂CF₃).

R^3a может представлять собой -NR¹⁰R¹¹, гидроксил, C_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, гидроксигалоC_1-6алкил, галоC_1-6алкил, C_1-6алкил, замещенный -C(=O)-C_1-6алкилом, C_1-6алкоксиC_1-6алкил, где каждый C_1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, C_1-6алкил, который замещен R⁹, C_1-6алкил, который замещен -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, замещенный гидроксилом и -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, замещенный одним или двумя галогенами и -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-O-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -O-C(=O)-NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, замещенный карбоксилом, C_1-6алкил, который замещен -O-C(=O)-NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен -NR¹²-S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NR¹²-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, замещенный гидроксилом и R⁹, -C_1-6алкил-C(R¹²)=N-O-R¹², C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-R⁹, C_2-6алкинил, который замещен R⁹, гидроксиC_1-6алкокси, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, R¹³ или C_1-6алкил, который замещен C_1-6алкоксиC_1-6алкил-C(=O)-.

В одном варианте осуществления R^3a представляет собой -NR¹⁰R¹¹, гидроксил, гидроксиC_1-6алкил, цианоC_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-C_1-6алкилом, C_1-6алкилом, который замещен -C(=O)-O-C_1-6алкилом, C_1-6алкилом, который замещен R⁹, C_1-6алкилом, который замещен -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкилом, который замещен гидроксилом и -NR¹⁰R¹¹, или C_1-6алкилом, который замещен -C(=O)-NR¹⁰R¹¹.

В одном варианте осуществления R^3a представляет собой гидроксил, C_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-O-C_1-6алкилом, C_1-6алкилом, который замещен R⁹.

В одном варианте осуществления R^3a представляет собой C_1-6алкил, который замещен R⁹.

В одном варианте осуществления R^3a представляет собой C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-O-C_1-6алкилом, например, -CH₂-C(=O)-O-CH₃.

В одном варианте осуществления R^3a представляет собой гидроксил.

В одном варианте осуществления R^3b представляет собой водород.

В одном варианте осуществления R^3b представляет собой гидроксил.

В одном варианте осуществления R^3a представляет собой гидроксил, а R^3b представляет собой водород.

В одном варианте осуществления R^3a и R^3b объединены с образованием =O, с образованием =NR¹⁰, с образованием циклопропила вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием =CH-C_0-4алкила, который замещен R^3c, или с образованием кольца , где кольцо A является моноциклическим 5-7-членным насыщенным гетероциклом, содержащий один гетероатом, выбранный из N, О или S, причем указанный гетероатом не расположен в альфа-положении к двойной связи, где кольцо A необязательно замещено циано, C_1-4алкилом, гидроксиC_1-4алкилом, H₂N-C_1-4алкилом, (C_1-4алкил)NH-C_1-4алкилом, (C_1-4алкил)₂N-C_1-4алкилом, (галоC_1-4алкил)NH-C_1-4алкилом, C_1-4алкоксиC_1-4алкилом, -C(=O)-NH₂, -C(=O)-NH(C_1-4алкил), -C(=O)-N(C_1-4алкилом)₂.

В одном варианте осуществления R^3a и R^3b объединены с образованием =O, с образованием циклопропила вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием =CH-C_0-4алкила, который замещен R^3c, или с образованием , где кольцо A является моноциклическим 5-7-членным насыщенным гетероциклом, содержащим один гетероатом, выбранный из N, О или S, где указанный гетероатом не расположен в альфа-положении двойной связи.

В одном варианте осуществления R^3a и R^3b объединены с образованием =O.

В одном варианте осуществления R^3a и R^3b объединены с образованием циклопропила вместе с атомом углерода, к которому они присоединены.

В одном варианте осуществления R^3a и R^3b объединены с образованием =CH-C_0-4алкила, который замещен R^3c, например =CH-CH₂-R^3c или =CH-R^3c.

В одном варианте осуществления R^3c представляет собой водород.

В одном варианте осуществления R^3c представляет собой гидроксил, C_1-6алкокси, R⁹,-NR¹⁰R¹¹,-C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, циано, -C(=O)-C_1-6алкил или -CH(О)-C_1-6алкил.

В одном варианте осуществления R^3c представляет собой гидроксил, -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵,-NR¹⁰R¹¹, циано или-C(=O)-C_1-6алкил.

В одном варианте осуществления R^3a и R^3b объединены с образованием =CH-C_0-4алкила (например, =CH-CH₂- или =CH-), который замещен R^3c, где R^3c представляет собой гидроксил или -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, например, -C(=O)NH(CH₃).

В одном варианте осуществления R^3a и R^3b объединены с образованием =CH-C_1-4алкила в Z конфигурации.

В одном варианте осуществления R^3a и R^3b объединены с образованием =CH-C_1-4алкила в E конфигурации.

В одном варианте осуществления R⁹ выбран из следующего:

необязательно замещенный C_3-8циклоалкил,

необязательно замещенный ароматический 5-членный моноциклический гетероциклил,

необязательно замещенный насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил,

насыщенный или ароматический 3-, 4-, 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один или два гетероатома кислорода,

необязательно замещенный 4-членный гетероциклил, содержащий один гетероатом кислорода,

необязательно замещенный ароматический 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий один или два гетероатома азота,

частично насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом азота, который необязательно может быть замещен,

необязательно замещенный насыщенный 4-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом азота,

насыщенный 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом азота,

насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом азота,

бициклический гетероциклил, содержащий бензольное кольцо, конденсированное с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома,

4, 5 или 6-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, который замещен двумя заместителями, присоединенными к одному и тому же атому и объединенными с образованием 4-7-членного насыщенного моноциклического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S,

необязательно замещенный ароматический 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом серы,

необязательно замещенный ароматический 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом серы и один гетероатом азота,

насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий два гетероатома азота,

ароматический 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий четыре гетероатома азота,

ароматический 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом кислорода и два гетероатома азота.

необязательно замещенный ароматический 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий два гетероатома азота,

необязательно замещенный ароматический 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий три гетероатома азота,

насыщенный 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом азота и один гетероатом кислорода,

насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом азота и один гетероатом серы,

насыщенный 7-членный моноциклический гетероциклил, содержащий два гетероатома азота,

насыщенный 7-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом азота и один гетероатом кислорода, и

фенил или нафтил, в частности фенил.

В одном варианте осуществления R⁹ представляет собой необязательно замещенный 5-членный ароматический или насыщенный гетероцикл, такой как, например, имидазолил, пирролидинил, изоксазолидинил. Необязательные заместители могут представлять собой =O, 5 или 6-членный ароматический моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S, где указанный гетероциклил необязательно замещен R¹⁶; или -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵.

В одном варианте осуществления R⁹ представляет собой C_3-6циклоалкил, такой как, например, циклопропил, 3-членный насыщенный гетероциклил, такой как, например, оксиранил, необязательно замещенный 5-членный насыщенный гетероцикл, такой как, например, пирролидинонил, необязательно замещенный 6-членный ароматический или насыщенный гетероцикл, такой как, например, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил или морфолинил, необязательно замещенный бициклический гетероцикл, такой как, например, 1H-изоиндол-1,3-дион. Необязательные заместители могут представлять собой =O, C_1-4алкокси, C_1-4алкил, который замещен -NR¹⁴R¹⁵, гидроксиC_1-4алкил или C_1-4алкил-C(=O)-.

В одном варианте осуществления R⁹ представляет собой необязательно замещенный 5-членный ароматический гетероцикл, такой как, например, имидазолил, или необязательно замещенный 6-членный ароматический гетероцикл, такой как, например, пиридил, пиримидинил или пиразинил. Необязательные заместители могут представлять собой C_1-4алкокси или -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵.

В одном варианте осуществления R⁹ представляет собой необязательно замещенные 5 членный ароматических гетероциклов, такой как, например, имидазолил. Необязательные заместители могут представлять собой -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵.

В одном варианте осуществления R⁹ представляет собой необязательно замещенный 6-членный ароматический гетероцикл, такой как, например, пиридинил или пиримидинил. Необязательные заместители могут представлять собой C_1-4алкокси.

В одном варианте осуществления R⁹ представляет собой необязательно замещенный 5-членный ароматический или насыщенный гетероцикл, такой как, например, имидазолил, пирролидинил, оксазолидинил. Необязательные заместители могут представлять собой =O, 5 или 6-членный ароматический моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный гетероциклил необязательно замещен R¹⁶; или -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵.

В одном варианте осуществления R⁹ представляет собой C_3-6циклоалкил, такой как, например, циклопропил, 3-членный насыщенный гетероциклил, такой как, например, оксиранил, необязательно замещенный 5-членный насыщенный гетероцикл, такой как, например, пирролидинонил, необязательно замещенный 6-членный ароматический или насыщенный гетероцикл, такой как, например, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил или морфолинил, необязательно замещенный бициклический гетероцикл, такой как, например, 1H-изоиндол-1,3-дион. Необязательные заместители могут представлять собой =O, C_1-4алкокси, C_1-6алкил, который замещен -NR¹⁴R¹⁵, гидроксиC_1-4алкил или C_1-4алкил-C(=O)-.

В одном варианте осуществления R¹⁰ представляет собой водород или C_1-4алкил.

В одном варианте осуществления R¹⁰ представляет собой водород.

В одном варианте осуществления R¹¹ представляет собой водород, C_1-6алкил, галоC_1-6алкил, -C(=O)-C_1-6алкил_, -S(=O)₂-C_1-6алкил, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, гидроксиC_1-6алкил, -C(=O)-гидроксигалоC_1-6алкил, -C(=O)-R⁶, цианоC_1-6алкил, R⁶, -C(=O)-R⁶, C_1-6алкил, который замещен R⁶, -C(=O)-галоC_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен -Si(CH₃)₃, C_1-6алкил, который замещен -NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкокси, гидроксигалоC_1-6алкил, карбоксил или C_1-6алкоксиC_1-6алкил.

В одном варианте осуществления R¹⁰ и R¹¹ представляют собой водород или C_1-6алкил.

В одном варианте осуществления R⁶ представляет собой 6-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, который необязательно замещен. Например, пиперазинил или морфолинил или тетрагидропиранил, необязательно замещенные галогеном, C_1-6алкилом или C_1-6алкил-O-C(=O)-.

В одном варианте осуществления R⁶ представляет собой 6-членный моноциклический ароматический гетероциклил, который необязательно замещен. Например, пиридинил, необязательно замещенный галогеном, C_1-6алкилом или C_1-6алкил-O-C(=O)-.

В одном варианте осуществления R⁶ представляет собой необязательно замещенный насыщенный 4-7-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S, такой как, например, тетрагидропиран.

В одном варианте осуществления R¹² представляет собой водород или C_1-4алкил, который необязательно замещен C_1-4алкилокси.

В одном варианте осуществления R¹³ представляет собой насыщенный 4-6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N или O.

В одном варианте осуществления каждый R¹⁴ и R¹⁵ независимо представляет собой водород или C_1-4алкил.

В одном варианте осуществления W представляет собой -N(R³)-, D представляет собой 5- или 6-членный моноциклический ароматический карбоциклилй или гетероциклилй, где указанный карбоциклил или гетероциклил необязательно могут быть замещены одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R¹; n равно 2 или 4; R² представляет собой C_1-6алкилокси или галоген; R³ представляет собой гидроксиC_1-6алкил, галоC_1-6алкил или C_1-6алкил, который замещен R⁹. В одном варианте осуществления W представляет собой -N(R³)-, D представляет собой фенил или пиразолил, который замещен C_1-6алкилом; n равно 2 или 4; R² представляет собой C_1-6алкилокси или галоген; R³ представляет собой гидроксиC_1-6алкил, галоC_1-6алкил или C_1-6алкил, который замещен R⁹.

В одном варианте осуществления W представляет собой -N(R³)-, D представляет собой 5- или 6-членный моноциклический ароматический карбоциклил или гетероциклил, где указанный карбоциклил или гетероциклил необязательно могут быть замещены одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R¹; n равно 2, 3 или 4; R² представляет собой C_1-6алкилокси или галоген; R³ представляет собой гидроксиC_1-6алкил, галоC_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен -NR¹⁰R¹¹, или C_1-6алкилом, который замещен R⁹; каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой водород или C_1-6алкил.

В одном варианте осуществления W представляет собой -N(R³)-, D представляет собой фенил или пиразолил, который замещен C_1-6алкилом; n равно 2, 3 или 4; R² представляет собой C_1-6алкилокси или галоген; R³ представляет собой гидроксиC_1-6алкил, галоC_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен -NR¹⁰R¹¹, или C_1-6алкилом, который замещен R⁹; каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой водород или C_1-6алкил.

В одном варианте осуществления W представляет собой -N(R³)-, D представляет собой 5- или 6-членный моноциклический ароматический карбоциклил или гетероциклил, где указанный карбоциклил или гетероциклил необязательно могут быть замещены одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R¹, в частности D представляет собой фенил или пиразолил, который необязательно замещен C_1-6алкилом, более конкретно D представляет собой фенил или пиразолил, который необязательно замещен C_1-6алкилом, и n равно 2 или 4; еще более конкретно D представляет собой фенил или пиразолил, который необязательно замещен C_1-6алкилом; n равно 2 или 4, R² представляет собой C_1-6алкилокси или галоген; еще более конкретно D представляет собой фенил или пиразолил, который необязательно замещен C_1-6алкилом; n равно 2 или 4; R² представляет собой C_1-6алкилокси или галоген, причем указанный R² находится в положении 2, 3, 5 или 6; еще более конкретно D представляет собой фенил или пиразолил, который необязательно замещен C_1-6алкилом; n равно 2; R² представляет собой C_1-6алкилокси, при этом указанный R² находится в положении 3 или 5; и R³ представляет собой гидроксиC_1-6алкил, галоC_1-6алкил или C_1-6алкил, который замещен R⁹.

В одном варианте осуществления W представляет собой -C(R^3aR^3b)-, D представляет собой 5- или 6-членный моноциклический ароматический карбоциклил или гетероциклил, где указанный карбоциклил или гетероциклил необязательно могут быть замещены одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R¹; n равно 2 или 4; R² представляет собой C_1-6алкилокси или галоген; R³ представляет собой гидроксиC_1-6алкил, галоC_1-6алкил или C_1-6алкил, который замещен R⁹. В одном варианте осуществления W представляет собой -C(R^3aR^3b)-, D представляет собой фенил, или пиразолил, который замещен C_1-6алкилом; n равно 2 или 4; R² представляет собой C_1-6алкилокси или галоген; R³ представляет собой гидроксиC_1-6алкил, галоC_1-6алкил или C_1-6алкил, который замещен R⁹.

В одном варианте осуществления W представляет собой -C(R^3aR^3b)-, D представляет собой 5- или 6-членный моноциклический ароматический карбоциклил или гетероциклил, где указанный карбоциклил или гетероциклил необязательно могут быть замещены одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R¹; в особенности D представляет собой фенил или пиразолил, который необязательно замещен C_1-6алкилом, более конкретно D представляет собой фенил или пиразолил, который необязательно замещен C_1-6алкилом, и n равно 2 или 4; еще более конкретно D представляет собой фенил или пиразолил, который необязательно замещен C_1-6алкилом; n равно 2 или 4; R² представляет собой C_1-6алкилокси или галоген; еще более конкретно D представляет собой фенил или пиразолил, который необязательно замещен C_1-6алкилом; n равно 2 или 4; R² представляет собой C_1-6алкилокси, причем указанный R² находится в положении 2, 3, 5 или 6; еще более конкретно D представляет собой фенил или пиразолил, который необязательно замещен C_1-6алкилом; n равно 2 или 4; R² представляет собой C_1-6алкилокси, и указанный R² находится в положении 2, 3, 5 или 6; и R³ представляет собой гидроксиC_1-6алкил, галоC_1-6алкил или C_1-6алкил, который замещен R⁹.

В одном варианте осуществления n представляет собой целое число, равное 2 или 4; R² представляет собой C_1-4алкокси или галоген, например CH₃O- или фтор; R³ представляет собой гидроксиC_1-6алкил, галоC_1-6алкил или C_1-6алкил, который замещен R⁹, D представляет собой пиразолил, в частности пиразол-4-ил, замещенный C_1-6алкилом; W представляет собой -N(R³)-.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) является соединением формулы (Ia), включая его любую таутомерную или стереохимически изомерную форму:

(Ia),

где n, R¹, R² и R³ являются такими, как определено в настоящем описании;

их N-оксиды, их фармацевтически приемлемые соли или их сольваты.

Соединение формулы (Ia), включая его любую таутомерную или стереохимически изомерную форму, где:

R¹ представляет собой C_1-6алкил;

R² представляет собой C_1-4алкокси, например, CH₃O-, или галоген, например, фтор;

n=2 или 4; и

R³ представляет собой гидроксиC_1-4алкил, галоC_1-6алкил или C_1-6алкил, который замещен R⁹;

их N-оксиды, их фармацевтически приемлемые соли или их сольваты.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) является любым из следующих соединений:

; или

;

их N-оксидом, их фармацевтически приемлемой солью или их сольватом.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) является любым из следующих соединений:

;

;

или

;

их N-оксидом, их фармацевтически приемлемой солью или их сольватом.

Во избежание неправильного толкования, следует понимать, что каждое общее и конкретное предпочтение, вариант осуществления изобретения и пример для одного заместителя могут быть комбинированы, при наличии возможности, с каждым общим и конкретным предпочтением, вариантом осуществления изобретения и примером для одного или более, и предпочтительно всех других заместителей, как определено в описании, и что все такие варианты осуществления изобретения охвачены настоящей заявкой.

Способы получения соединений формулы (I)

В данном разделе, как и во всех других разделах настоящей заявки, если из контекста не следует иное, отсылки к формуле (I) также включают все другие ее подгруппы и примеры, как определено в описании.

В общем, соединения формулы (I), в которых W представляет собой -N(R³)-, где указанные соединения представлены формулой (Ib), могут быть получены согласно следующей Схеме реакции 1.

Схема 1

.

В Схеме 1 применяются следующие условия реакции:

1: в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия или Cs₂CO₃, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, тетрагидрофуран или ацетонитрил, и где W₁ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например, бром, хлор и т.п., или -O-S(=O)₂-CH₃, а R^3d представляет собой необязательно замещенный C_1-6алкил, такой как, например, -CH₂-C₃H₅;

2: в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, Cs₂CO₃ или гидроксид калия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или ацетонитрил, и где R' представляет собой необязательно замещенный C_1-4алкил, а R'' представляет собой водород или необязательно замещенный C_1-4алкил;

3: в присутствии подходящего реагента фазового переноса, такого как, например, бромид тетрабутиламмония, подходящего основания, такого как, например, гидроксид калия, и подходящего растворителя, такого как, например, 2-метилтетрагидрофуран и вода. Когда промежуточное соединение формулы (II) реагирует с промежуточным соединением формулы W₁-C_1-6алкил-Nцикл; могут применяться следующие условия: подходящее основание, такое как, например, гидрид натрия, и подходящий растворитель, такой как, например, N,N-диметилформамид или N,N-диметилацетамид.

4: в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, например, N,N-диметилформамида или N,N-диметилацетамида, и где P представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, -C(=O)-O-C(CH₃)₃;

5: в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, HCl или трифторуксусная кислота, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан или спирт, например, метанол;

6: в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид или N,N-диметилацетамид или тетрагидрофуран, и где W₂ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например, бром, и где R^x и R^y представляют собой C_1-4алкил, а R^z представляет собой C_1-4алкил или фенил, например, R^x и R^y представляют собой CH₃, а R^z представляет собой C(CH₃)₃ или фенил;

7: в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Данный тип реакции также может быть выполнен в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, уксусная кислота или HCl, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан;

8: в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид или N,N-диметилацетамид, и где W₃ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например, бром и т.п.;

9: в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, HCl, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, метанол или изопропанол;

10: в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин или диизопропилэтанамин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан или тетрагидрофуран. В частности, данный тип реакции используется для получения промежуточных соединений формулы (VI), где C_1-6алкил представляет собой C_3-6алкил. Для некоторых вариантов промежуточных соединений формулы (VI), например, где C_1-6алкил представляет собой C_1-2алкил, может быть предпочтительным проводить реакцию не в основных условиях.

11: необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, K₂CO₃, Na₂CO₃ или гидрид натрия, и, необязательно, подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, тетрагидрофуран, диоксан, N,N-диметилформамид, 1-метил-пирролидинон. Данный тип реакции также может быть выполнен с подходящей солью NHR¹⁰R¹¹, например, HCl солью NHR¹⁰R¹¹, или может быть выполнен в присутствии иодида калия. Таким образом, могут быть получены соединения, в которых R³ представляет собой иодC_1-6алкил.

12: в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, 1-метил-2-пирролидинон, необязательно в присутствии иодида калия или подходящего основания, такого как, например, Na₂CO₃, K₂CO₃ или триэтиламин. Данная реакция также может быть выполнена с подходящей солью , которая является подходящим азотсодержащим кольцом (незамещенным или замещенным) в рамках определения R⁹.

13: в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, диметилацетамид, и где P представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, -C(=O)-O-C(CH₃)₃.

Промежуточные соединения формулы (II), используемые в представленной выше Схеме 1, могут быть получены согласно следующей Схеме 2 реакции.

Схема 2

.

В Схеме 2 применяются следующие условия реакции:

1: реакция может быть проведена, как показано, растворитель не требуется;

2: в присутствии H₂, подходящего катализатора, такого как, например, никель Ренея, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или спирт, например, метанол и т.п.; или, альтернативно, в присутствии H₂, подходящего катализатора, такого как, например, Pd/C, и подходящего растворителя или смеси растворителей, таких как, например, тетрагидрофуран/метанол;

3: в подходящем растворителе, таком как, например, N,N-диметилформамид, ацетонитрил, диоксан и вода или смесь толуола, воды и метанола, необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диизопропилэтиламин или K₂CO₃ или NaHCO₃.

В общем, соединения формулы (I), в которой W представляет собой -C(R^3aR^3b)-, где указанные соединения представлены формулой (Ic-1), могут быть получены согласно следующей Схеме 3 реакции.

Схема 3

.

В Схеме 3 применяются следующие условия реакции:

1: в присутствии подходящего метилирующего реагента, такого как, например, MeMgBr, триметилбороксин или nBu₃SnMe; подходящего катализатора, такого как, например, Pd(PPh₃)₄ или PdCl₂(dppf)CH₂Cl₂; подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид или тетрагидрофуран или диоксан и вода; и, необязательно, подходящего основания, такого как, например, K₂CO₃;

2: в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, ацетонитрил, диоксан и вода или смесь толуола, воды и метанола, необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диизопропилэтиламин или K₂CO₃ или NaHCO₃;

3: в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Pd(PH₃)₄, подходящего основания, такого как, например, Na₂CO₃, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан и вода;

4: в присутствии Cs₂CO₃, подходящего катализатора, такого как, например, Pd(3,5,3'5'-OMe-dba)₂, подходящего лиганда, такого как, например, 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксана, и где W₄ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например, бром;

5: в присутствии подходящего основания, такого как, например, бутиллитий, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, и где W₁ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например, бром и т.п., и R^3d представляет собой необязательно замещенный C_1-6алкил. Данная реакция также может быть выполнена с защищенной формой реагирующего соединения, а именно, W₁-R^3d-P, где P представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, трет-бутилдиметилсилильная группа, с последующей подходящей реакцией снятия защиты, например, в присутствии подходящего десилилирующего реагента, такого как, например, фторид тетрабутиламмония, в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, или, например, в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, HCl или трифторуксусная кислота, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, метанол, или дихлорметан;

6: сначала в присутствии цинка, хлорида лития, каталитического количества дибромэтана в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, а затем в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, трис(дибензилиденацетон)дипалладий (Pd₂(dba)₃), и подходящего лиганда, такого как, например, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-ди-изопропокси-1,1'-бифенил, в подходящем растворителе, таком как, например, диоксан;

7: в присутствии подходящего восстановителя, такого как, например, LiAlH₄ или NaBH₄, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран;

8: в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин или диизопропилэтанамин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан или тетрагидрофуран;

9: в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран;

10: в присутствии подходящего основания, такого как, например, бутиллитий, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, и где W₅ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например, бром и т.п.

Соединения формулы (I), в которой W представляет собой -C(R^3aR^3b)-, где указанные соединения представлены формулой (Ic-1), также могут быть получены согласно следующей Схеме 4 реакции.

Схема 4

.

В Схеме 4 применяются следующие условия реакции:

1,2,3: необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, карбонат калия, карбонат натрия или гидрид натрия, и, необязательно, подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, подходящего спирта, например, 1-бутанола и т.п., и где P представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, -C(=O)-OC(CH₃)₃ Стадия 1 также может быть проведена с подходящей солью , который является подходящим азотсодержащим кольцом (незамещенным или замещенным) в рамках определения R⁹.

4: в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, HCl или трифторуксусная кислота, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан или спирт, например, метанол.

Соединения формулы (I), в которой W представляет собой -C(R^3aR^3b)-, где указанные соединения представлены формулой (Ic-1), (Id) или (Ie), могут быть получены согласно следующей Схеме 5 реакции.

Схема 5

.

В Схеме 5 применяются следующие условия реакции:

1: в присутствии подходящего растворителя, такого как подходящий спирт, например, метанол, и где палладиевым катализатором является, например, Pd(OAc)₂ или Pd Cl₂(dppf)CH₂Cl₂, и подходящего лиганда, такого как, например, 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан, и, необязательно, в присутствии подходящего основания, такого как, например, ацетат калия или триэтиламин;

2: в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран;

3: в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Pd(PPh₃)4, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид;

4: в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, толуол и тетрагидрофуран;

5: в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид;

6: в присутствии подходящей кислоты Льюиса, такой как, например, триметилалюминий, и подходящего растворителя, такого как, например, толуол;

7: в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диоксан или тетрагидрофуран;

8: в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран и спирт, например, метанол и т.п.;

9: в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Pd(PPh₃)₄, и подходящего растворителя, такого как, например, толуол;

10: в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.

Соединения формулы (I), в которой W представляет собой -C(R^3aR^3b)-, где указанные соединения представлены формулой (Ic-2), могут быть получены согласно следующей Схеме 6 реакции.

Схема 6

.

В Схеме 6 применяются следующие условия реакции:

1: в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диоксан;

2: в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран;

3: в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрида натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид или N,N-диметилацетамид, и где R^x и R^y представляют собой C_1-4алкил, и где R^z представляет собой C_1-4алкил или фенил, например R^x и R^y представляют собой CH₃, а R² представляет собой C(CH₃)₃ или фенил, и где W₂ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например, бром;

4: в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.

Промежуточные соединения формулы (X), используемые в представленных выше Схемах 3 и 5, могут быть получены согласно следующей Схеме 7 реакции.

Схема 7

.

В Схеме 7 применяются следующие условия реакции:

1: в присутствии H₂, подходящего катализатора, такого как, например, никель Ренея, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, такой как, например, метанол, или в присутствии дегидрата хлорида олова в подходящем растворителе, таком как, например, этилацетат;

2: в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, ацетонитрил, диоксан и воды или смеси толуола, воды и метанола, необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диизопропилэтиламин или K₂CO₃ или NaHCO₃.

Соединения формулы (Ib), в которых R³ представляет собой необязательно замещенный C_2-6алкинил, где указанные соединения представлены формулой (Ib-2), могут быть получены согласно Схеме 8 реакции.

Схема 8

.

В Схеме 8 применяются следующие условия реакции:

в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaH, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, и где R^3e представляет собой необязательно замещенный C_2-6алкинил, а W₆ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например, хлор, или -O-S(=O)₂-CH₃. Промежуточное соединение W₆-R^3e, где W₆ представляет собой -O-S(=O)₂-CH₃, может быть получен из реакции соответствующего спиртового производного с метансульфонилхлоридом в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин или 4-диметиламинопиридин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.

Соединения формулы (Ib-2), в которых R^3e представляет собой C_2-6алкинил, замещенный гидроксилом, где указанные соединения представлены формулой (Ib-2-1), могут быть получены согласно следующей Схеме 9 реакции.

Схема 9

.

В Схеме 9 применяются следующие условия реакции:

1: в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaH, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид; и где R^x, R^y и R^z являются такими, как определено выше;

2: в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Данная реакция также может быть проведена с фторидом тетрабутиламмония в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.

Альтернативно, вместо промежуточного соединения формулы (XXIV) также может использоваться гало-C₂-₆алкинил-O-Si(R^x)(R^y)(R^z).

Соединения формулы (Ib-2), в которых R^3e представляет собой C_2-6алкинил, где указанные соединения представлены формулой (Ib-2-2), могут быть получены согласно следующей Схеме 10 реакции.

Схема 10

.

В Схеме 10 применяются следующие условия реакции:

1: в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaH, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, и где W₇ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген;

2: в присутствии подходящего основания, такого как, например, K₂CO₃, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, метанол и т.п.

Соединения формулы (Ib), в которых R³ представляет собой этил, замещенный -P(=O)(OC_1-6алкилом)₂, где указанные соединения представлены формулой (Ib-1-7), могут быть получены согласно следующей Схеме 11 реакции.

Схема 11

.

В Схеме 11 применяются следующие условия реакции:

в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, три-N-бутилфосфин, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил.

Промежуточные соединения формулы (IV), в которых D представляет собой кольцевую группу, содержащую атом азота, как представлено на Схеме 12, могут далее реагировать согласно следующей Схеме 12 реакции.

Схема 12

.

В Схеме 12 группа D'N представляет собой группу -D, где кольцевая группа D содержит атом азота, применяются следующие условия реакции:

1: реакция с W₈-C_1-6алкил-гало, где W₈ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например, хлор, в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaH, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид;

2: реакция с R⁶ в присутствии подходящего основания, такого как, например, K₂CO₃, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил;

3: когда в промежуточном соединении формулы (IV'-c) R⁶ несет гидроксильную группу, как в промежуточном соединении формулы (IV-c-1), указанная гидроксильная группа может быть защищена подходящей защитной группой P, такой как, например, -O-C(=O)-C_1-6алкил в реакции с C_1-6алкил-C(=O)-W₉, где W₉ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например, хлор, в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, 4-диметиламинопиридин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан;

4: реакция с фторидом тетрабутиламмония в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран;

5: реакция с метансульфонилхлоридом в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, и где R^u представляет собой -SO₂CH₃;

6: реакция с промежуточным соединением формулы NHR¹⁰R¹¹ в подходящем растворителе, таком как, например, ацетонитрил;

7: в присутствии подходящего основания, такого как, например, K₂CO₃, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, метанол и т.п. Предполагается, что в рамках своих знаний специалист, квалифицированный в данной области техники, сумеет оценить, для каких других кольцевых групп D также применяются описанные реакции.

Промежуточные соединения формулы (IV) и (XXXVIII) могут также реагировать с получением соединений настоящего изобретения согласно схемам реакций, представленным на Схеме 1.

Считается, что в рамках своих знаний квалифицированный специалист сумеет оценить, при каких условиях и для каких определений R¹ на кольцевой группе D защитная группа может подходить для реакций, которые предполагается провести. Например, гидроксильная группа в рамках определения R¹ может быть защищена трет-бутилдиметилсилильной группой; NH группа в рамках определения R¹ может быть защищена группой -C(=O)-O-C(CH₃)₃.

Также преполагается, что квалифицированному специалисту будут известны подходящие реакции снятия защитных групп.

Соединения формулы (Ib), где R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен 5-амино-1,3,4-оксадиазолилом, могут быть получены согласно Схеме 13 реакции, ниже.

Схема 13

.

В Схеме 13 применяются следующие условия реакции:

1: в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, этанол;

2: в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaHCO₃, и подходящего растворителя, такого как, например, вода или диоксан, и где W₁₀ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например, бром.

Соединения формулы (Ib), где R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен 3,3-диметил-морфолином, могут быть получены согласно Схеме 14 реакции, ниже.

Схема 14

В Схеме 14 применяются следующие условия реакции:

1: реакция с 2-амино-2-метил-1-пропанолом в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaH, и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид;

2: реакция, например, с ди-трет-бутилдикарбонатом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, и подходящего основания, такого как, например, NaHCO₃, и где P представляет собой подходящую защитную группу P, такую как, например, -C(=O)-O-C(CH₃)₃;

3: реакция с метансульфонилхлоридом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, и подходящего основания, такого как, например, триэтиламин;

4: реакция с подходящей кислотой, такой как, например, трифторуксусная кислота, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан;

5: в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диизопропилэтиламин и триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, метанол.

Как предполагают, специалисту, квалифицированному в данной области техники будет известно, при каких условиях и на какой части молекулы может потребоваться присутствие защитной группы. Например, защитная группа на заместителе R¹ или на группе D, или защитная группа на заместителе R³ или на заместителе R², или комбинации перечисленного. Также считается, что квалифицированному специалисту будет известна наиболее подходящая защитная группа, такая как, например, -C(=O)-O-C_1-4алкил или , или O-Si(CH₃)₂(C(CH₃)₃), или -CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₃. Квалифицированный специалист, как также предполагают, сумеет подобрать наиболее подходящие условия реакции снятия защитных групп, такие как, например, подходящие кислоты, например, трифторуксусная кислота, соляная кислота, или подходящие соли, такие как, например, фторид тетрабутиламмония.

Также предполагается, что квалифицированному специалисту будет известно, что когда R¹ представляет собой C(=O)-морфолинил, указанный R¹ может быть получен из -C(=O)-NH-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-SO_2-4-метилфенила в присутствии гидрида натрия и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид. Или, что когда R¹ представляет собой -NH-C(=O)-морфолинил, указанный R¹ может быть получен из -NH-C(=O)-O-C(CH₃)₃ в присутствии морфолина и подходящего растворителя, такого как, например, 1-метил-2-пирролидинон. Или, что когда R¹ представляет собой гидроксиC_1-6алкил, например, -CH₂-CH₂-OH, указанный R¹ может быть получен из соответствующего алкоксикарбонильного промежуточного соединения, например, -CH₂-C(=O)-O-CH₂-CH₃, в присутствии 1M Dibal-H в гексане и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.

Настоящее изобретение также включает дейтерированные соединения. Указанные дейтерированные соединения могут быть получены при использовании соответствующих дейтерированных промежуточных соединений в процессе синтеза. Например, промежуточное соединение может быть превращено в промежуточное соединение в реакции с иодметан-D3 в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат цезия, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил.

Соединения формулы (I) также могут быть превращены друг в друга посредством известных реакций или превращений функциональных групп.

Например, соединения формулы (I), в которой R¹ обозначает тетрагидропиранил, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R¹ обозначает водород, в реакции с подходящей кислотой, такой как, например, HCl или трифторуксусная кислота, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, диоксан или спирт, например, метанол, изопропанол и т.п.

Соединения формулы (I), в которой R¹ или R³ обозначают моногалоалкил, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R¹ или R³ представляют собой C_1-6алкил, который замещен кольцевой группой, как определено выше, и связаны с C_1-6алкильной группой через атом азота в реакции с подходящей кольцевой группой, необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин или K₂CO₃, или гидрид натрия, и необязательно в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, N,N-диметилформамид или 1-метил-2-пирролидинон.

Соединения формулы (I), в которой R¹ или R³ представляют собой C_1-6алкил-OH, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R¹ или R³ представляют собой C_1-6алкил-F, в реакции с трифторидом диэтиламиносеры в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, и в присутствии каталитических количеств спирта, такого как, например, этанол. Аналогично, соединение формулы (I), в которой R¹ или R³ представляют собой C_1-6алкил, который замещен R⁶ или R⁹, где указанные R⁶ или R⁹ замещены OH, может быть превращено в соединение формулы (I), в которой R¹ или R³ представляют собой C_1-6алкил, который замещен R⁶ или R⁹, где указанные R⁶ или R⁹ замещены F, в реакции с трифторидом диэтиламиносеры в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.

Соединения формулы (I), в которой R¹ или R³ представляют собой C_1-6алкил, который замещен R⁶ или R⁹, где указанные R⁶ или R⁹ замещены -C(=O)-O-C_1-6алкилом, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R¹ или R³ представляют собой C_1-6алкил, который замещен R⁶ или R⁹, где указанные R⁶ или R⁹ замещены -CH₂-ОH, в результате реакции с подходящим восстановителем, таким как, например, LiAlH₄ в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.

Соединения формулы (I), в котором R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен 1,3-диоксо-2H-изоиндол-2-илом, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен аминогруппой, в результате реакции с моногидратом гидразина в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол.

Соединения формулы (I), в которой R¹ или R³ представляют собой C_1-6алкил, который замещен аминогруппой, могут быть превращены в соединение формулы (I), в котором R¹ или R³ представляют собой C_1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)₂-C_1-6алкилом, в результате реакции с Cl-S(=O)₂-C_1-6алкилом в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.

Соединения формулы (I), в которой R¹ или R³ представляют собой C_1-6алкил, который замещен галогеном, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R¹ или R³ представляют собой C_1-6алкил, который замещен NR⁴R⁵ или NR¹⁰R¹¹, в результате реакции с NHR⁴R⁵ или NHR¹⁰R¹¹, либо при использовании такого аминосоединения в большом избытке, либо в присутствии подходящего основания, такого как, например, K₂CO₃, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, N,N-диметилацетамид или 1-метилпирролидинон.

Соединения формулы (I), в которой R¹ представляет собой водород, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R¹ представляет собой полигалоC_1-6алкил или полигидроксиC_1-6алкил или C_1-6алкил или-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵ или-S(=O)₂-C_1-6алкил, в результате реакции с полигалоC_1-6алкил-W или полигидроксиC_1-6алкил-W, или C_1-6алкил-W, или W-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, или W-S(=O)₂-C_1-6алкилом, где W представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например, бром и т.п., в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия или K₂CO₃, или триэтиламин, или 4-диметиламино-пиридин, или диизопропиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид или ацетонитрил, или дихлорметан.

Соединения формулы (I), в которой R¹ представляет собой водород, могут быть также превращены в соединение формулы (I), в которой R¹ представляет собой C_1-6алкил-OH, в результате реакции с W-C_1-6алкил-O-Si(CH₃)₂(C(CH₃)₃) в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид. Специалисту будет очевидно, что данная стадия сопровождается реакцией с подходящей кислотой, такой как, например, трифторуксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, или реакцией с фторидом тетрабутил-аммония в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.

Соединения формулы (I), в которой R¹ представляет собой водород, могут быть также превращены в соединение формулы (I), в которой R¹ представляет собой этил, замещенный -S(=O)₂-C_1-6алкилом, в результате реакции с C_1-6алкил-винилсульфоном, в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол, или реакции с C_1-6алкил-2-бромэтилсульфоном в присутствии подходящего депротонирующего агента, такого как, например, NaH, и подходящего растворителя, такого как, например, диметилформамид.

Соединения формулы (I), в которой R¹ представляет собой водород, могут быть также превращены в соединение формулы (I), в которой R¹ представляет собой , в результате реакции с в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, где представляет собой подходящее азотсодержащее кольцо в рамках определения R⁶.

Соединения формулы (I), в которой R¹ представляет собой C_1-6алкил, который замещен R⁶, где указанный R⁶ замещен -C(=O)-O-C_1-6алкилом или -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, или где R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен R⁹, где указанный R⁹ замещен C(=O)-O-C_1-6алкилом или -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R⁶ или R⁹ не замещены, в результате реакции с подходящей кислотой, такой как, например, HCl, и в подходящем растворителе, таком как, например, диоксан, ацетонитрил или спирт, например, изопропиловый спирт. Соединения формулы (I), в которой R¹ представляет собой C_1-6алкил, который замещен R⁶, где указанный R⁶ представляет собой кольцевую группу, включающую атом азота, который замещен -CH₂-ОH, или где R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен R⁹, где указанный R⁹ представляет собой кольцевую группу, включающую атом азота, который замещен -CH₂-ОH, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R⁶ или R⁹ не замещены, в результате реакции с гидроксидом натрия, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.

Соединения формулы (I), в которой R¹ представляет собой C_1-6алкил, который замещен R⁶, или R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен R⁹, где указанный R⁶ или указанный R⁹ не замещены, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой указанный R⁶ или указанный R⁹ замещены C_1-6алкилом, в результате реакции с W-C_1-6алкилом, где W является таким, как определено выше, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид.

Соединения формулы (I), в которой R¹ или R³ представляют собой гидроксиC_1-6алкил, могут быть превращены в соответствующее карбонильное соединение в результате реакции с периодинаном Десса-Мартина, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.

Соединения формулы (I), в которой R¹ представляет собой C_1-6алкил, который замещен R⁶, или R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен R⁹, где указанный R⁶ или указанный R⁹ замещены C_1-6алкил-гало, могут быть превращены в соединение формулы (I), где указанный R⁶ или указанный R⁹ замещены C_1-6алкил-CN, в результате реакции с цианидом натрия, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, вода или спирт, например этанол.

Соединения формулы (I), в которой R¹ представляет собой C_1-6алкил, который замещен R⁶, где указанный R⁶ не замещен, или где R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен R⁹, где указанный R⁹ не замещен, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R⁶ или R⁹ замещены CH₃ или -CH(CH₃)₂, в результате реакции с формальдегидом или ацетоном и NaBH₃CN, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или спирт, например, метанол.

Соединения формулы (I), в которой R¹ содержит заместитель R⁶, который замещен OH, или в которой R³ содержит заместитель R⁹, который замещен OH, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой заместитель R⁶ или R⁹ замещен C_1-6алкилокси, в результате реакции с W-C_1-6алкилом в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид.

Соединения формулы (I), в которой R¹ содержит заместитель R⁶, который замещен C_1-6алкилокси, или в которой R³ содержит заместитель R⁹, который замещен C_1-6алкилокси, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой заместитель R⁶ или R⁹ замещен -OH, в результате реакции с подходящей кислотой, такой как, например, соляная кислота.

Соединения формулы (I), в которой R¹ содержит заместитель R⁶, который замещен галогеном, или в которой R³ содержит заместитель R⁹, который замещен галогеном, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой заместитель R⁶ или R⁹ замещен -NR¹⁴R¹⁵, в результате реакции с NHR¹⁴R¹⁵ в подходящем растворителе, таком как, например, 1-метил-пирролидинон.

Соединения формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-O-C_1-6алкилом, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен COOH, в результате реакции с LiOH в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Указанные соединения формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен COOH, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-NH₂ или -C(=O)-NHCH₃, или -C(=O)NR¹⁰R¹¹, в результате реакции с NH(Si(CH₃)₃)₂ или MeNH₃⁺Cl^-, или NHR¹⁰R¹¹ в присутствии подходящих сшивающих реагентов, образующих пептидную связь, таких как, например, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид HCl и 1-гидроксибензотриазол, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан или N,N-диметилформамид. Соединения формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-O-C_1-6алкилом, могут быть также превращены в соединение формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен 4,5-дигидро-имидазол-2-илом, в результате реакции под N₂ с этилендиамином и триметилалюминием в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, толуол и гептан. Соединения формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен COOH, могут быть также превращены в соединение формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-N(CH₃)(OCH₃), в результате реакции с диметилгидроксиламином, в присутствии карбонилдиимидазола и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.

Соединения формулы (I), в которой R³ представляют собой C_1-6алкил, который замещен , могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен 2 OH-группами, в результате реакции с подходящей кислотой, такой как, например, трифторуксусная кислота, и в подходящем растворителе, таком как, например, диоксан или вода. Указанные соединения формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен , могут быть также превращены в соединение формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен OH и NR¹⁰R¹¹, в результате реакции с NH₂R¹⁰R¹¹, необязательно в форме соли, такой как, например, NHR¹⁰R¹¹⁺Cl^-, необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия или Na₂CO₃, или триэтиламин, подходящей добавки, такой как, например, KI, и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид или спирт, например, 1-бутанол или этанол.

Соединения формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-3алкил, который замещен -C(=O)-O-C_1-6алкилом, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R³ представляет C_1-3алкил, который замещен -C(CH₃)₂-OH, в результате реакции с иодметаном и порошком Mg, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран.

Соединения формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-5алкил, который замещен -C(=O)-O-C_1-6алкилом, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен -OH, в результате реакции с подходящим восстановителем, таким как, например, LiAlH₄, в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран.

Соединения формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-5алкил, который замещен -OH, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-5алкил, который замещен -O-C(=O)-C_1-6алкилом, в результате реакции с Cl-C(=O)-C_1-6алкилом в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaH, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.

Соединения формулы (I), в которой R³ представляет собой -CH₂-CH=CH₂, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R³ представляет собой -CH₂-CHOH-CH₂-OH, в результате реакции с перманганатом калия в подходящем растворителе, таком как, например, ацетон или вода.

Соединения формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-C_1-4алкилом, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен -C(C_1-4алкил)=N-OH, в результате реакции с гидроксиламином в присутствии подходящего основания, такого как, например, пиридин, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, этанол.

Соединения формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен NH₂, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен -NH-C(=O)-R⁶ или -NH-C(=O)-C_1-6алкилом, или -NH-C(=O)-полигидроксиC_1-6алкилом, или -NH-C(=O)-полигалоC_1-6алкилом, или -NH-C(=O)-полигидроксиполигалоC_1-6алкилом, в результате реакции с соответствующим аналогом COOH, например, R⁶-COOH или CF₃-C(CH₃)(OH)-COOH и т.п., в присутствии подходящих сшивающих реагентов, образующих пептидную связь, таких как 1-гидрокси-бензотриазол и 1-(3-диметиламино)пропил)карбодиимид, необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин. Указанные соединения формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен NH₂, могут быть также превращены в соединение формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен NH-C(=O)-CF₃, в результате реакции с трифторуксусным ангидридом, в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Указанные соединения формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен NH₂, также могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен -NH-полигалоC_1-6алкилом, например, -NH-CH₂-CH₂-F, в результате реакции с полигалоC_1-6алкил-W, где W является таким, как определено выше, например, иод-2-фторэтаном, в присутствии подходящего основания, такого как, например, K₂CO₃, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид или диоксан.

Соединения формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен цианогруппой, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен тетразолилом, в результате реакции с азидом натрия и NH₄⁺Cl^- в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид.

Соединения формулы (I), в которой R³ представляет собой , могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R³ представляет собой , в результате реакции с этилазидацетатом в присутствии CuI и подходящего основания, такого как, например, диизопропиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.

Соединения формулы (I), в которой R³ представляет собой , могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R³ представляет собой , в результате реакции с азидом натрия и формальдегидом в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, CuSO₄ и L-аскорбат натрия, подходящей кислоты, такой как, например, уксусная кислота, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан.

Соединения формулы (I), в которой R³ представляют собой C_2-6алкинил, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R³ представляет собой C_2-6алкинил, который замещен R⁹, в результате реакции с W-R⁹, где W определен выше, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, подходящего сокатализатора, такого как CuI, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, диметилсульфоксид.

Соединения формулы (I), в которой R³ включает R⁹, который замещен галогеном, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R³ включает R⁹, который замещен -NR¹⁴R¹⁵, в результате реакции с NHR¹⁴R¹⁵ в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, 1-метил-2-пирролидинон.

Соединения формулы (I), в которой R³ включает C_2-6алкинил, могут быть гидрированы с получением соединения формулы (I), в которой R³ включает C_2-6алкил, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий на активированном угле, и подходящего растворителя, такого как, например, этилацетат.

Соединения формулы (I), в которой R³ включает C_2-6алкинил, могут быть гидрированы с получением соединения формулы (I), в которой R³ включает C_2-6алкенил, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, катализатор Линдлара, и подходящего растворителя, такого как, например, этилацетат.

Соединения формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен -P(=O)(OC_1-6алкилом)₂, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен -P(=O)(ОH)₂, в результате реакции с бромтриметилсиланом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.

Соединения формулы (I), в которой заместитель R⁹ замещен =O, могут быть превращены в соответствующие соединения с восстановленным заместителем R⁹ в результате реакции с подходящим восстановителем, таким как, например, LiAlH₄, в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран.

Соединения формулы (I), в которой R³ включает -NHR¹⁰, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R³ включает -NR¹⁰-(C=O)-необязательно замещенный C_1-6алкил, в результате реакции с соответствующим W-(C=O)-необязательно замещенным C_1-6алкилом, где W представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например хлор и т.п., в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил.

Соединения формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен NR¹⁰(бензилом), могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен NHR¹⁰, в результате реакции с 1-хлорэтилхлорформиатом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.

Соединения формулы (I), в которой R¹ представляет собой незамещенный пиперидин, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R¹ представляет собой 1-метил-пиперидин, в результате реакции с иодметаном в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил.

Соединения формулы (I), в которой R¹ представляет собой водород, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R¹ представляет собой необязательно замещенный C_1-6алкил, в результате реакции с необязательно замещенным C_1-6алкил-W, где W представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром и т.п., в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил.

Соединения формулы (I), в которой R² представляет собой галоген, например, бром, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R² представляет собой циано, в результате реакции с цианидом цинка, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Pd₂(dba)₃, и подходящего лиганда, такого как, например, 1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид.

Указанный заместитель R², который представляет собой цианогруппу, может быть превращен в -CH₂-NH₂ при гидрировании в присутствии NH₃ и никеля.

Соединения формулы (I), в которой R² представляет собой -OCH₃, могут быть превращены в соединения формулы (I), в которой R² представляет собой -ОH, в результате реакции с трибромидом бора в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.

Соединения формулы (I), в которой R² представляет собой -ОH, могут быть превращены в соединения формулы (I), в которой R² представляет собой -OCH₃, в результате реакции с метилиодидом в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид.

Соединения формулы (I), в которой R² представляет собой водород, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R² представляет собой -CHOH-CF₃, в результате реакции с метил-полукеталем трифторацетальдегида.

Следует понимать, что специалисту будет очевидно, что вышеуказанные реакции превращений также применимы к заместителю R^3a.

Следующим аспектом изобретения является способ получения соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, включающий:

(i) реакцию промежуточного соединения формулы

(II) с

(a) W₁-R^3d в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия или Cs₂CO₃, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, тетрагидрофуран или ацетонитрил, и где W₁ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например, бром, хлор и т.п., или -O-S(=O)₂-CH₃, а R^3d, представляет собой необязательно замещенный C_1-6алкил, такой как, например, -CH₂-C₃H₅; или

(b) в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, Cs₂CO₃ или гидроксид калия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или ацетонитрил, и где R' представляет собой необязательно замещенный C_1-4алкил, а R" представляет собой водород или необязательно замещенный C_1-4алкил; или

(c) W₁-C_1-6алкил-NHR¹⁰ в присутствии подходящего реагента фазового переноса, такого как, например, бромид тетрабутиламмония, подходящего основания, такого как, например, гидроксид калия, и подходящего растворителя, такого как, например, 2-метилтетрагидрофуран и вода;

(d) W₁-C_1-6алкил-Nциклом в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид или N,N-диметилацетамид;

(ii) снятие защитных групп с промежуточного соединения формулы

(III) в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, HCl или трифторуксусная кислота, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан или спирт, например, метанол;

(iii) реакцию промежуточного соединения формулы

(IV), в которой R^x и R^y представляют собой C_1-4алкил, а R^z представляет собой C_1-4алкил или фенил, например, R^x и R^y представляют собой CH₃, а R^z представляет собой C(СН₃)₃ или фенил, с фторидом тетрабутиламмония в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Данный тип реакции также быть может выполнен в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, уксусная кислота или HCl, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или метанол;

(iv) реакцию промежуточного соединения формулы

(VI), где R^u представляет собой мезилат, с

(a) NHR¹⁰R¹¹, необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, K₂CO₃, Na₂CO₃ или гидрид натрия, и, необязательно, подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, тетрагидрофуран, диоксан, N,N-диметилформамид или 1-метил-пирролидинон. Данный тип реакции также может быть выполнен с подходящей солью NHR¹⁰R¹¹, например, HCl солью NHR¹⁰R¹¹, или может быть выполнен в присутствии иодида калия. Таким образом, могут быть получены соединения, в которых R³ представляет собой иодC_1-6алкил; или

(b) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил или 1-метил-2-пирролидинон, необязательно в присутствии иодида калия или подходящего основания, такого как, например, Na₂CO₃, K₂CO₃ или триэтиламин. Данная реакция также может быть проведена с подходящей солью подходящего азотсодержащего кольца в рамках определения R⁹ ( представляет собой подходящее азотсодержащее кольцо (незамещенное или замещенное) в рамках определения R⁹); или

(c) NHR¹⁰P в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, диметилацетамид, и где P представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, -C(=O)-O-C(CH₃)₃, с последующей подходящей реакцией снятия защиты;

(v) реакцию промежуточного соединения формулы

(XIII) с W₁-R^3d в присутствии подходящего основания, такого как, например, бутиллитий, и подходящего растворителя, такой как, например, тетрагидрофуран, и где W₁ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например, бром и т.п., а R^3d представляет собой необязательно замещенный C_1-6алкил. Данная реакция также может быть выполнена с защищенной формой реагента, а именно, W₁-R^3d-P, где P является подходящей защитной группой, такой как, например, трет-бутилдиметилсилильная группа, с последующей подходящей реакцией снятия защиты, например, в присутствии подходящего десилилирующего реагента, такого как фторид тетрабутиламмония, в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, или в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, HCl или трифторуксусная кислота, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, метанол, или дихлорметан;

(vi) реакцию промежуточного соединения формулы

(X) с в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, бутиллитий или диизопропиламид лития, в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид;

(vii) реакцию промежуточного соединения формулы

(XIV) с

(a) R⁹-M, где M представляет собой MgBr или Li, в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран; или

(b) NHR¹⁰R¹¹, необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, карбонат калия, карбонат натрия или гидрид натрия, и, необязательно, подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид; или

(с) , необязательно, в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, карбонат калия, карбонат натрия или гидрид натрия, и, необязательно, подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид. Данная реакция также может быть выполнена с подходящей солью , который является подходящим азотсодержащим кольцом (незамещенным или замещенным) в рамках определения R⁹; или

(d) NHR¹⁰P: в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, диметилацетамид, и где P представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, -C(=O)-O-C(CH₃)₃, с последующей подходящей реакцией снятия защиты;

(viii) снятие защитных групп промежуточного соединения формулы

(XV) в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, HCl или трифторуксусная кислота, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан или спирт, например, метанол;

(ix) реакцию промежуточного соединения формулы

(XVI) с в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран;

(x) реакцию промежуточного соединения формулы

(XVII) с в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран;

(xi) реакцию промежуточного соединения формулы

(XVIII) с NHR¹⁴R¹⁵ в присутствии подходящей кислоты Льюиса, такой как, например, триметилалюминий, и подходящего растворителя, такого как, например, толуол;

(xii) реакцию промежуточного соединения формулы

(XIX) с в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран;

(xiii) реакцию промежуточного соединения формулы

(XX) с в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран;

(xiv) снятие защитных групп промежуточного соединения формулы

(XXI) в присутствии подходящего десилилирующего реагента, такого как фторид тетрабутиламмония, и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран;

(xv) превращение соединения формулы

(Ic-1-1) в присутствии подходящего восстановителя, такого как, например, LiAlH₄ или NaBH₄, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран;

(xvi) превращение соединения формулы

(Ie-1) с использованием подходящего восстановителя, такого как, например, BH₃·Me₂S или NaBH₄, в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран или диоксан;

(xvii) превращение соединения формулы

(Ie-2) с использованием Mg в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран и спирт, например, метанол и т.п.;

(xviii) реакцию промежуточного соединения формулы

(II) с W⁶-R^3e, где R^3e представляет собой необязательно замещенный C_2-6алкинил, а W₆ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например, хлор, или -O-S(=O)₂-CH₃, в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaH, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид;

(xix) реакцию промежуточного соединения формулы

(XXV) с подходящей кислотой, такой как, например, трифторуксусная кислота, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Данная реакция также может быть выполнена с фторидом тетрабутиламмония в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран;

(xx) реакцию промежуточного соединения формулы

(XXVI) в присутствии подходящего основания, такого как, например, K₂CO₃, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, метанол и т.п.;

(xxi) реакцию промежуточного соединения формулы

(II) с ди(C_1-6алкил)винилфосфонатом в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, три-N-бутилфосфин, и подходящего растворителя, такой как, например, ацетонитрил;

(xxii) снятие защитных групп промежуточного соединения формулы

(XXIX), в котором группа D'N представляет собой группу -D, где кольцевая группа D содержит атом азота, а P является подходящей защитной группой, такой как, например, -O-C(=O)-C_1-6алкил, в присутствии подходящего основания, такого как, например, K₂CO₃, и подходящего растворителя, такой как, например, спирт, например, метанол и т.п.;

(xxiii) реакцию промежуточного соединения формулы

(XXX) с W₁₀-CN, где W₁₀ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например, бром, в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaHCO₃, и подходящего растворителя, такого как, например, вода или диоксан;

(xxiv) реакцию промежуточного соединения формулы

(XXXIV) с подходящим основанием, таким как, например, N,N-диизопропилэтиламин и триэтиламин, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, метанол;

где переменные являются такими, как определено в настоящем описании; и, необязательно, последующее превращение одного соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I).

Другим вариантом осуществления является способ синтеза соединения формулы (II),

,

где промежуточное соединение формулы (IX) реагирует с Z₁-C(=O)-D в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диизопропилэтиламин или K₂CO₃ или NaHCO₃, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, ацетонитрил, диоксан и вода.

Другим вариантом осуществления является способ синтеза соединения формулы (X),

,

где промежуточное соединение формулы (XXII) реагирует с Z₁-C(=O)-D в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диизопропилэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил.

В другом варианте осуществления изобретения предложено новое промежуточное соединение. В одном варианте осуществления изобретения предложено любое из новых промежуточных соединений, описанных выше. В другом варианте осуществления изобретения предложено новое промежуточное соединение формулы (II) или формулы (X).

Фармацевтически приемлемые соли, сольваты или их производные

В данном разделе, как и во всех других разделах настоящей заявки, если из контекста не следует иное, ссылки на формулу (I) включают ссылки на все другие подгруппы, предпочтения, варианты осуществления и примеры, как определено в настоящем описании.

Если не указано иное, отсылка к конкретному соединению также включает ионные формы, соли, сольваты, изомеры, таутомеры, N-оксиды, сложные эфиры, пролекарства, изотопы и защищенные формы соединения, например, как описано ниже; предпочтительно ионные формы, или соли, или таутомеры, или изомеры, или N-оксиды, или сольваты соединения; и более предпочтительно ионные формы или соли, или таутомеры, или сольваты, или защитные формы соединения, еще более предпочтительно соли или таутомеры или сольваты соединения. Многие соединения формулы (I) могут существовать в виде солей, например, кислотно-аддитивных солей, или, в некоторых случаях, в виде солей органических или неорганических оснований, таких как карбоксилатные, сульфонатные и фосфатные соли. Все такие соли включены в объем настоящего изобретения, и ссылки на соединения формулы (I) включают солевые формы соединений. Следует принять во внимание, что ссылки на "производные" включают ссылки на ионные формы, соли, сольваты, изомеры, таутомеры, N-оксиды, сложные эфиры, пролекарства, изотопы и защищенные формы соединений.

Согласно одному аспекту изобретения предложено соединение, как определено в описании, или его соль, таутомер, N-оксид или сольват. Согласно другому аспекту изобретения предложено соединение, как определено в описании, или его соль или сольват. Ссылки на соединения формулы (I) и их подгруппы, как определено в описании, включают в свой объем соли или сольваты, или таутомеры, или N-оксиды соединений.

Соединения в фоме солей согласно настоящему изобретению обычно являются фармацевтически приемлемыми солями, при этом примеры фармацевтически приемлемых солей обсуждаются в публикации Berge et al. (1977) "Pharmaceutically Acceptable Salts", J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19. Впрочем, соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми солями, также могут быть получены в форме промежуточных соединений, которые затем могут быть превращены в фармацевтически приемлемые соли. Такие, не являющиеся фармацевтически приемлемыми, солевые формы, которые могут оказаться пригодными, например, при очистке или разделении соединений согласно изобретению, также составляют часть изобретения.

Соли согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основную или кислотную группу, с помощью стандартных химических способов, таких как способы, описанные в Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002. Как правило, такие соли могут быть получены при взаимодействии указанных соединений в форме свободной кислоты или основания с соответствующим основанием или кислотой в воде или в органическом растворителе, или в их смеси; обычно используют неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Соединения согласно изобретению могут существовать в виде моно- или ди-солей в зависимости от pKa кислоты, из которой образуется соль.

Соли присоединения кислот могут быть образованы с использованием целого ряда кислот, как неорганических, так и органических. Примеры кислотно-аддитивных солей включают соли, образованные с кислотой, выбранной из группы, состоящей из уксусной, 2,2-дихлоруксусной, адипиновой, альгиновой, аскорбиновой (например, L-аскорбиновой), L-аспарагиновой, бензолсульфоновой, бензойной, 4-ацетамидобензойной, бутановой, (+)камфорной, камфорсульфоновой, (+)-(1S)-камфор-10-сульфоновой, каприновой, капроновой, каприловой, коричной, лимонной, цикламовой, додецилсерной, этан-1,2-дисульфоновой, этансульфоновой, 2-гидроксиэтансульфоновой, муравьиной, фумаровой, галактаровой, гентизиновой, глюкогептоновой, D-глюконовой, глюкуроновой (например, D-глюкуроновой), глутаминовой (например, L-глутаминовой), α-оксоглутаровой, гликолевой, гиппуровой, бромоводородной, хлороводородной, иодоводородной, изетионовой, молочной (например, (+)-L-молочной, (±)-DL-молочной), лактобионовой, малеиновой, яблочной, (-)-L-яблочной, малоновой, (±)-DL-миндальной, метансульфоновой, нафталинсульфоновой (например, нафталин-2-сульфоновой), нафталин-1,5-дисульфоновой, 1-гидрокси-2-нафтойной, никотиновой, азотной, олеиновой, оротовой, щавелевой, пальмитиновой, памовой, фосфорной, пропионовой, L-пироглутаминовой, пировиноградной, салициловой, 4-аминосалициловой, себациновой, стеариновой, янтарной, серной, танниновой, (+)-L-винной, тиоциановой, толуолсульфоновой (например, p-толуолсульфоновой), ундециленовой и валериановой кислот, а также ацилированных аминокислот и катионообменных смол.

Одна отдельная группа солей состоит из солей, образованных из уксусной, хлороводородной, иодоводородной, фосфорной, азотной, серной, лимонной, молочной, янтарной, малеиновой, яблочной, изетионовой, фумаровой, бензолсульфоновой, толуолсульфоновой, метансульфоновой (мезилат), этансульфоновой, нафталинсульфоновой, валериановой, уксусной, пропановой, бутановой, малоновой, глюкуроновой и лактобионовой кислот. Другая группа кислотно-аддитивных солей включает соли, образованные из уксусной, адипиновой, аскорбиновой, аспарагиновой, лимонной, DL-молочной, фумаровой, глюконовой, глюкуроновой, гиппуровой, хлороводородной, глутаминовой, DL-яблочной, метансульфоновой, себациновой, стеариновой, янтарной и винной кислот.

Если соединение является анионным или имеет функциональную группу, которая может быть анионной (например, -COOH может быть -COO^-), тогда соль может быть образована с подходящим катионом. Примеры подходящих неорганических катионов включают, без ограничения, ионы щелочных металлов, такие как Na⁺ и K⁺, катионы щелочноземельных металлов, такие как Ca²⁺ и Мg²⁺, и другие катионы, такие как Al³⁺. Примеры подходящих органических катионов включают, без ограничения, ион аммония (т.e., NH₄⁺) и ионы замещенного аммония (например, NH₃R⁺, NH₂R₂⁺, NHR₃⁺, NR₄⁺).

Примерами некоторых подходящих ионов замещенного аммония являются такие ионы, которые получены из: этиламина, диэтиламина, дициклогексиламина, триэтиламина, бутиламина, этилендиамина, этаноламина, диэтаноламина, пиперазина, бензиламина, фенилбензиламина, холина, меглумина и трометамина, а также аминокислот, таких как лизин и аргинин. Примером обычного иона четвертичного аммония является N(CH₃)₄⁺.

В случаях, когда соединения формулы (I) содержат функциональную аминогруппу, такие соединения могут образовывать соли четвертичного аммония, например, в результате реакции с алкилирующим агентом, согласно способам, хорошо известным специалистам. Такие соединения четвертичного аммония включены в объем формулы (I). Соединения формулы (I), содержащие функциональную аминогруппу, также могут образовывать N-оксиды. Ссылка в описании на соединение формулы (I), которое содержит функциональную аминогруппу, также включает N-оксид. В случае, когда соединение содержит несколько функциональных аминогрупп, один или более одного атомов азота могут быть окислены с образованием N-оксида. Конкретными примерами N-оксидов являются N-оксиды третичного амина или атома азота азотсодержащего гетероцикла. N-оксиды могут быть образованы при обработке соответствующего амина окислителем, таким как пероксид водорода или перкислота (например, пероксикарбоновая кислота), смотреть, например, Advanced Organic Chemistry, Jerry March, 4^th Edition, Wiley Interscience, pages. Более конкретно, N-оксиды могут быть получены способом, описанным L. W. Deady (Syn. Comm. (1977), 7, 509-514), в котором аминосоединение подвергают взаимодействию с м-хлорпероксибензойной кислотой (МХПБК), например, в инертном растворителе, таком как дихлорметан.

Соединения согласно изобретению могут образовывать сольваты, например, с водой (т.e., гидраты) или с обычными органическими растворителями. При использовании в настоящем описании, термин "сольват" означает физическую ассоциацию соединений согласно настоящему изобретению с одной или более молекулами растворителя. Указанная физическая ассоциация включает различные степени ионного и ковалентного связывания, включая водородное связывание. В некоторых случаях сольват можно будет выделять, например, когда одна или более молекул растворителя включены в кристаллическую решетку твердого кристаллического вещества. Термин "сольват" охватывает как сольваты в фазе раствора, так и выделяемые сольваты. Неограничивающие примеры подходящих сольватов включают соединения согласно изобретению в комбинации с водой, изопропанолом, этанолом, метанолом, ДМСО, этилацетатом, уксусной кислотой или этаноламином и подобным. Соединения согласно изобретению могут производить свои биологические эффекты, когда они находятся в растворе.

Сольваты хорошо известны в фармацевтической химии. Они могут играть важную роль в способах получения вещества (например, в отношении его очистки, хранения вещества (например, его стабильности) и легкости обращения с веществом и часто образуются как часть стадий выделения или очистки химического синтеза. Специалист в данной области сможет определить посредством стандартных и длительно используемых методик, образовался ли гидрат или другой сольват в условиях выделения или условиях очистки, применяемых для получения данного соединения. Примеры таких методик включают термогравиметрический анализ (ТГА), дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК), рентгеновскую кристаллографию (например, рентгеновскую кристаллографию монокристаллов или порошковую рентгеновскую дифракция) и ЯМР твердого тела (ЯМР-ТТ, также известный как ЯМР с вращением образца под магическим углом или ЯМР-ВМУ). Такие методики представляют собой такую же часть стандартного аналитического инструментального набора опытного химика, как и ЯМР, ИК, ВЭЖХ и МС. В альтернативе, специалист в данной области может получить сольват искусственно, при использовании условий кристаллизации, которые включают количество растворителя, требуемое для конкретного сольвата. Далее описанные выше стандартные методы могут быть использованы для установления факта образования сольватов. Также формула (I) охватывает любые комплексы (например, комплексы включения или клатраты с соединениями, такими как циклодекстрины, или комплексы с металлами) соединений.

Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут иметь одну или более полиморфных (кристаллических) или аморфных форм и в таком качестве должны быть включены в объем изобретения.

Соединения формулы (I) могут существовать в виде ряда различных геометрических изомерных и таутомерных форм, при этом ссылки на соединения формулы (I) включают все такие формы. Во избежание неопределенности, если соединение может существовать в одной из нескольких геометрических изомерных и таутомерных форм, и при этом только одна конкретно описана или показана, все остальные охвачены формулой (I). Другие примеры таутомерных форм включают, например, кето-, енольные и енолятные формы, как, например, в следующих таутомерных парах: кето/енол (представлены ниже), имин/енамин, амид/иминоспирт, амидин/ендиамины, нитрозо/оксим, тиокетон/ентиол и нитро/ацинитро.

.

В случаях, когда соединения формулы (I) содержат один или более хиральных центров и могут существовать в виде двух или более оптических изомеров, ссылки на соединения формулы (I) включают все их оптические изомерные формы (например, энантиомеры, эпимеры и диастереоизомеры), либо в виде индивидуальных оптических изомеров, либо в виде смесей (например, рацемических смесей) двух или более оптических изомеров, если из контекста не требуется иное. Оптические изомеры могут быть охарактеризованы и идентифицированы по их оптической активности (т.e., как+и - изомеры, или d и l изомеры), или они могут быть охарактеризованы на основе их абсолютной стереохимии, с использованием "R и S" номенклатуры, разработанной Каном, Ингольдом и Прелогом, см. Advanced Organic Chemistry, Jerry March, 4^th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114, а также см. Cahn, Ingold & Prelog (1966) Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 5, 385-415. Оптические изомеры могут быть разделены с помощью ряда методик, включающих хиральную хроматографию (хроматографию на хиральной подложке), при этом такие методики хорошо известны специалисту в данной области. В качестве альтернативы к хиральной хроматографии, оптические изомеры могут быть разделены путем образования диастереоизомерных солей с хиральными кислотами, такими как (+)-винная кислота, (-)-пироглутаминовая кислота, (-)-ди-толуоил-L-винная кислота, (+)-миндальная кислота, (-)-яблочная кислота и (-)-камфорсульфоновая кислота, разделения диастереоизомеров предпочтительной кристаллизацией, а затем диссоциации солей с получением индивидуального энантиомера свободного основания.

В случаях, когда соединения формулы (I) существуют в виде двух или более оптических изомерных форм, один энантиомер в паре энантиомеров может проявлять преимущества над другим энантиомером, например, в отношении биологической активности. Таким образом, в некоторых случаях может оказаться желательным использовать в качестве терапевтического средства только один из пары энантиомеров или только один из множества диастереоизомеров. Соответственно, в изобретении предложены композиции, содержащие соединение формулы (I), имеющее один или более хиральных центров, где по меньшей мере 55% (например, по меньшей мере 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% или 95%) соединения формулы (I) присутствует в виде одиночного оптического изомера (например, энантиомера или диастереоизомера). В одном общем варианте осуществления, 99% или более (например, по существу все) от общего количества соединения формулы (I) может присутствовать в виде одиночного оптического изомера (например, энантиомера или диастереоизомера). Если изомерная форма идентифицирована (например, S конфигурация или E изомер), это означает, что указанная изомерная форма присутствует в количестве по меньшей мере 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% или больше (например, по существу все) от общего количества соединения согласно изобретению.

Выше или далее, некоторые соединения включают следующую связь . Она обозначает, что соединение является отдельным стереоизомером с неизвестной конфигурацией или смесью стереоизомеров.

Соединения согласно изобретению включают соединения с одним или более изотопными замещениями, при этом ссылка на конкретный элемент включает в себя все изотопы элемента. Например, ссылка на водород включает в себя ¹H, ²H (D) и ³H (T). Аналогично, ссылки на углерод и кислород включают в себя соответственно ¹²C, ¹³C и ¹⁴C и ¹⁶О и ¹⁸О. Изотопы могут быть радиоактивными и нерадиоактивными. В одном варианте осуществления изобретения, соединения не содержат радиоактивные изотопы. Такие соединения являются предпочтительными для терапевтического применения. Впрочем, в другом варианте осуществления изобретения, соединение может содержать один или более радиоизотопов. Соединения, содержащие такие радиоизотопы, могут применяться в контексте диагностики.

Сложные эфиры, такие как эфиры карбоновых кислот и ацилоксиэфиры соединений формулы (I), несущих карбоксильную группу или гидроксильную группу, также охвачены формулой (I). В одном варианте осуществления изобретения, формула (I) включает в себя сложные эфиры соединений формулы (I), несущих карбоксильную группу или гидроксильную группу. В другом варианте осуществления изобретения, формула (I) не включает в себя сложные эфиры соединений формулы (I), несущих карбоксильную группу или гидроксильную группу. Примерами сложных эфиров являются соединения, содержащие группу -C(=O)OR, где R является сложноэфирным заместителем, например, С_1-6алкильной группой, гетероциклильной группой или C_5-20арильной группой, предпочтительно С_1-6алкильной группой. Конкретные примеры сложноэфирных групп включают, без ограничения, -C(=O)OCH₃, -C(=O)OCH₂CH₃, -C(=O)OC(CH₃)₃ и -C(=O)OPh. Примеры ацилоксигрупп (обратимых сложноэфирных групп) представлены -OC(=O)R, где R является ацилокси-заместителем, например, C_1-7алкильной группой, C_3-20гетероциклильной группой или C_5-20арильной группой, предпочтительно C_1-7алкильной группой. Конкретные примеры ацилоксигрупп включают, без ограничения, -OC(=O)CH₃ (ацетокси), -OC(=O)CH₂CH₃, -OC(=O)C(CH₃)₃, -OC(=O)Ph и -OC(=O)CH₂Ph.

Например, некоторые пролекарства являются сложными эфирами действующего соединения (например, физиологически приемлемым метаболически лабильным сложным эфиром). Под "пролекарствами" подразумевают, например, любое соединение, которое in vivo превращается в биологически активное соединение формулы (I). В процессе метаболизма сложноэфирная группа (-C(=O)OR) расщепляется с получением активного лекарственного вещества. Такие сложные эфиры могут быть образованы при этерификации, например, любой из карбоксильных групп (-C(=O)OH) в исходном соединении, с предварительной защитой, в случае необходимости, любых других реакционноспособных групп, присутствующих в исходном соединении, и последующим удалением защитной группы, при необходимости.

Примеры таких метаболически лабильных сложных эфиров включают эфиры формулы -C(=O)OR, в которой R является: C_1-6алкилом (например, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, -tBu); C_1-6аминоалкилом [например, аминоэтилом; 2-(N,N-диэтиламино)этилом; 2-(4-морфолино)этилом); и ацилокси-C_1-7алкилом [например, ацилоксиметилом; ацилоксиэтилом; пивалоилоксиметилом; ацетоксиметилом; 1-ацетоксиэтилом; 1-(1-метокси-1-метил)этилкарбонилоксиэтилом; 1-(бензоилокси)этилом; изопропоксикарбонилоксиметилом; 1-изопропоксикарбонилоксиэтилом; циклогексилкарбонилоксиметилом; 1-циклогексилкарбонилоксиэтилом; циклогексилоксикарбонилоксиметилом; 1-циклогексилоксикарбонил-оксиэтилом; (4-тетрагидропиранилокси)карбонилоксиметилом; 1-(4-тетрагидропиранилокси)карбонилоксиэтилом; (4-тетрагидропиранил)карбонилоксиметилом; и 1-(4-тетрагидропиранил)карбонилоксиэтилом]. Кроме того, некоторые пролекарства активируются энзиматически с образованием активного соединения или соединения, которое в результате дальнейшей химической реакции превращается в действующее соединение (например, как в антиген-направленной терапии с использованием фермента и пролекарства (ADEPT), ген-направленной терапии с использованием фермента и пролекарства (GDEPT) и лиганд-направленной терапии с использованием фермента и пролекарства (LIDEPT) и т.д.). Например, пролекарство может быть производным сахара или другим гликозидным конъюгатом или может быть сложноэфирным производным аминокислоты.

Тирозиновая протеинкиназа (PTK)

Соединения согласно изобретению, представленные в описании, ингибируют или модулируют активность некоторых тирозинкиназ, и, следовательно, соединения будут пригодны в лечении или профилактике, в частности лечении заболеваний или состояний, опосредованных указанными тирозинкиназами, в частности FGFR.

FGFR

Семейство протеинтирозинкиназных (PTK) рецепторов фактора роста фибробластов (FGF) регулирует различные типы физиологических функций, включающих митогенез, заживление ран, дифференцировку клеток, ангиогенез и развитие. Как нормальный, так и злокачественный рост клеток, а также пролиферация находятся под воздействием изменений в локальной концентрации факторов FGF, молекул внеклеточной сигнализации, которые действуют как аутокринные, а также паракринные факторы. Аутокринная сигнализация FGF может быть особенно важной в развитии раковых опухолей, зависимых от стероидных гормонов, до гормононезависимого состояния. Факторы FGF и их рецепторы экспрессируются при повышенных уровнях в нескольких линиях тканей и клеток, при этом повышенная экспрессия, как полагают, вносит вклад в злокачественный фенотип. Кроме того, ряд онкогенов являются гомологами генов, кодирующих рецепторы факторов роста, и существует вероятность аномальной активации FGF-зависимой сигнализации при раке поджелудочной железы человека (Knights et al., Pharmacology and Therapeutics 2010 125:1 (105-117); Korc М. et al Current Cancer Drug Targets 2009 9:5 (639-651)).

Двумя типичными предствителями являются кислотный фактор роста фибробластов (aFGF или FGF1) и основный фактор роста фибробластов (bFGF или FGF2), и на сегодняшний день идентифицированы по меньшей мере двадцать различных предствителей семейства FGF. Клеточный ответ на факторы FGF передается через четыре типа трансмембранных протеинтирозин-киназных рецепторов факторов роста фибробластов (FGFR) с высоким сродством, обозначенных номерами от 1 до 4 (от FGFR1 до FGFR4).

Прерывание сигнального пути FGFR1 должно влиять на пролиферацию опухолевых клеток, поскольку данная киназа активируется во многих типах опухолей в добавление к пролиферирующим эндотелиальным клеткам. Повышенная экспрессия и активация FGFR1 в опухолеассоциированной сосудистой сети указывает на роль этих молекул в ангиогенезе опухоли.

Недавнее исследование продемонстрировало связь между экспрессией FGFR1 и туморогенностью в классических лобулярных карциномах (CLC). Карциномы CLC являются причиной 10-15% всех опухолей молочной железы и, как правило, недостатка экспрессии p53 и Her2 при сохранении экспрессии рецептора эстрогена. Амплификация гена 8p12-p11.2 была продемонстрирована в ~50% случаев CLC, причем было показано, что она связана с повышенной экспрессией FGFR1. Предварительные исследования с миРНК, направленными против FGFR1, или низкомолекулярным ингибитором рецептора показали, что клеточные линии, имеющие указанную амплификацию, особенно чувствительны к ингибированию данного сигнального пути. Рабдомиосаркома (RMS) является наиболее распространенной саркомой мягких тканей у детей, которая вероятно, возникает в результате нарушения пролиферации и дифференцировки в течение миогенеза скелета. Рецептор FGFR1 сверхэкспрессирован в первичных рабдомиосаркомах и ассоциирован с гипометилированием 5'CpG-островков и нарушенной экспрессией генов AKT1, NOG и BMP4. Рецептор FGFR1 также связывали с плоскоклеточным раком легкого, колоректальным раком, глиобластомой, астроцитомой, раком предстательной железы, мелкоклеточным раком легкого, меланомой, раковыми опухолями головы и шеи, раком щитовидной железы, раком матки.

Рецептор 2 фактора роста фибробластов проявляет высокое сродство к кислотному и/или основному факторам роста фибробластов, а также к лигандам фактора роста кератиноцитов. Рецептор 2 фактора роста фибробластов также распространяет мощные остеогенные эффекты факторов FGF в процессе роста и дифференцировки остеобластов. Мутации в рецепторе 2 фактора роста фибробластов, приводящие к сложным функциональным изменениям, как было показано, вызывают аномальное окостенение черепных швов (краниосиностоз), что свидетельствует о главной роли FGFR сигнализации в костеобразовании в соединительнотканной мембране. Например, при синдроме Апера (AP), который характеризуется преждевременным окостенением черепных швов, большинство случаев связано с точечными мутациями, приводящими к приобретению новой и патологической функции в рецепторе 2 фактора роста фибробластов. Кроме того, скрининг мутаций у больных с синдромным краниосиностозом указывает на то, что повторные мутации FGFR2 служат причиной тяжелых форм синдрома Пфейфера. Конкретные мутации FGFR2 включают W290C, D321A, Y340С, C342R, C342S, C342W, N549H, K641R в FGFR2.

Несколько тяжелых нарушений в развитии скелета человека, включая синдромы Апера, Крузона, Джексона-Вейсса, Бира-Стивенсона (синдром сморщенной кожи) и Пфейфера, ассоциированы с наличием мутаций в рецепторе 2 фактора роста фибробластов. Большинство случаев, если не все, синдрома Пфейфера (PS) также вызваны de novo мутацией гена рецептора 2 фактора роста фибробластов, и недавно было показано, что мутации в рецепторе 2 фактора роста фибробластов нарушают один из критериев, обусловливающих лигандную специфичность. А именно, две мутантные сплайс-формы рецептора фактора роста фибробластов, FGFR2c и FGFR2b, приобретают способность связывать атипичные лиганды FGF и активироваться ими. Такая потеря лигандной специфичности приводит к нарушению сигнализации, и, как полагают, тяжелый фенотип указанных синдромов заболевания является результатом эктопической лиганд-зависимой активации рецептора 2 фактора роста фибробластов.

Генетические аберрации рецепторной тирозинкиназы FGFR3, такие как хромосомные транслокации или точечные мутации, приводят к эктопически экспрессируемым или нерегулируемым, конститутивно активным FGFR3-рецепторам. Такие нарушения связаны с подгруппой множественных миелом и наблюдаются при карциноме мочевого пузыря, гепатоклеточной карциноме, плоскоклеточной карциноме полости рта и цервикальных карциномах. Соответственно, ингибиторы FGFR3 могут применяться в лечении множественной миеломы, карциномы мочевого пузыря и цервикальной карциномы. Экспрессия FGFR3 также повышена при раке мочевого пузыря, в частности, при инвазивном раке мочевого пузыря. Рецептор FGFR3 часто активирован при мутациях в уротелиальной карциноме (UC). Повышенную экспрессию ассоциировали с мутацией (85% опухолей с мутациями обнаружили высокий уровень экспрессии), но также 42% опухолей без обнаружимой мутации показывали сверхэкспрессию, включая многие мышечно-инвазивные опухоли. Рецептор FGFR3 также связан с раком эндометрия и щитовидной железы.

Повышенную экспрессию FGFR4 связывали с карциномами предстательной железы и щитовидной железы. Кроме того, зародышевый полиморфизм (Gly388Arg) ассоциирован с повышением частоты возникновения рака легкого, молочной железы, толстой кишки, печени (HCC) и предстательной железы. Кроме того, усеченная форма FGFR4 (включающая киназный домен), как было обнаружено, также присутствует в 40% опухолей гипофиза, но не присутствует в нормальной ткани. Повышенную экспрессию FGFR4 наблюдали в опухолях печени, толстой кишки и легкого. Рецептор FGFR4 связан с колоректальным раком и раком печени, где экспрессия его лиганда FGF19 часто повышена. Рецептор FGFR4 также связан с астроцитомами, рабдомиосаркомой.

Фиброзные состояния представляют главную медицинскую проблему, возникающую в результате аномального или избыточного отложения фиброзной ткани. Такие отложения встречаются при многих заболеваниях, включая цирроз печени, гломерулонефрит, легочный фиброз, системный фиброз, ревматоидный артрит, а также при естественном процессе заживления ран. Механизмы развития фиброза не полностью изучены, но, как полагают, он возникает в результате действий различных цитокинов (включающих фактор некроза опухоли (TNF), факторы роста фибробластов (FGF), фактор роста тромбоцитов (PDGF) и трансформирующий фактор роста бета). Фактор (TGFβ) вовлечен в пролиферацию фибробластов и отложение белков внеклеточного матрикса (включающих коллаген и фибронектин). Это приводит к изменению структуры ткани и функции и последующей патологии.

Ряд доклинических исследований продемонстрировал активацию факторов роста фибробластов в доклинических моделях фиброза легкого. Как было показано, TGFβ1 и PDGF вовлечены в процесс фиброгенеза, и в последующей опубликованной работе предполагается, что повышение факторов FGF и последующее усиление пролиферации фибробластов могут происходить в ответ на повышение TGFβ1. Потенциальный терапевтический эффект, направленный на фиброзный механизм при таких состояниях, как идиопатический легочный фиброз (IPF), предполагается на основе описанного клинического эффекта противофиброзного средства пирфенидона. Идиопатический легочный фиброз (также называемый криптогенным фиброзирующим альвеолитом) является прогрессирующим заболеванием, включающим рубцевание легкого. Постепенно альвеолярные мешочки легких замещаются фиброзной тканью, которая становится толще, что вызывает необратимую потерю способности ткани переносить кислород в кровоток. Симптомы заболевания включают одышку, хронический сухой кашель, утомляемость, боль в груди и потерю аппетита, приводящую к быстрой потере массы тела. Заболевание является крайне серьезным, с приблизительно 50% смертности после 5 лет.

В таком качестве, соединения, которые ингибируют FGFR-рецептор, будут пригодными в представлении средств для предотвращения роста опухолей или индуцирования апоптоза в опухолях, в особенности путем ингибирования ангиогенеза. Поэтому ожидается, что соединения окажутся полезными в лечении или предотвращении пролиферативных нарушений, таких как рак. В частности, опухоли с активирующими мутантными формами рецепторных тирозинкиназ или апрегуляцией рецепторных тирозинкиназ могут быть особенно чувствительными к ингибиторам. Больные с активирующими мутантными формами любой из изоформ специфических RTK, представленных в описании, могут также найти лечение ингибиторами RTK особенно благоприятным.

Фактор роста эндотелия сосудов (VEGFR)

Хронические пролиферативные заболевания часто сопровождаются сложным ангиогенезом, который может вносить вклад или поддерживать воспалительное и/или пролиферативное состояние, или приводит к деструкции ткани посредством инвазивной пролиферации кровеносных сосудов.

Ангиогенез обычно используется для описания развития новых или замены кровеносных сосудов или неоваскуляризации. Он представляет собой необходимый и физиологически нормальный процесс, при котором сосудистая система развивается в эмбрионе. Ангиогенез не происходит, как правило, в большинстве тканей взрослых в норме, за исключением участков овуляции, менструаций и заживления ран. Многие заболевания, впрочем, характеризуются постоянным и нерегулируемым ангиогенезом. Например, при артритах новые капиллярные кровеносные сосуды прорастают в сустав и разрушают хрящ. При диабете (и при многих болезнях глаз) новые сосуды заполняют желтое пятно или сетчатку или другие структуры глаза и могут вызывать слепоту. Процесс атеросклероза связывали с ангиогенезом. Рост опухоли и метастазирование, как было найдено, являются ангиогенез-зависимыми.

Распознавание участия ангиогенеза в основных заболеваниях сопровождается исследованием с целью идентификации и разработки ингибиторов ангиогенеза. Указанные ингибиторы обычно классифицируют исходя из ответа на отдельные мишени в каскаде реакций ангиогенеза, таких как активация эндотелиальных клеток под действием ангиогенного сигнала; синтез и высвобождение деструктивных ферментов; миграция эндотелиальных клеток; пролиферация эндотелиальных клеток; и образование капиллярных трубочек. Следовательно, ангиогенез протекает на многих стадиях, и предпринимаются попытки открытия и создания соединений, которые действуют путем блокирования ангиогенеза на указанных различных стадиях.

Опубликованные работы свидетельствуют о том, что ингибиторы ангиогенеза, функционирующие посредством различных механизмов, являются эффективными при таких заболеваниях, как рак и метастазирование, болезни глаз, артрит и гемангиома.

Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), полипептид, является митогенным в отношении эндотелиальных клеток in vitro и стимулирует ангиогенные ответы in vivo. Фактор VEGF также связывали с нарушенным ангиогенезом. Рецепторы VEGFR представляют собой тирозиновые протеинкиназы (PTK). PTK-киназы катализируют фосфорилирование специфических остатков тирозина в белках, участвующих в клеточной функции, и таким образом регулируют рост клеток, их выживание и дифференцировку.

Было идентифицировано три рецептора PTK для VEGF: VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (Flk-1 или KDR) и VEGFR-3 (Flt-4). Указанные рецепторы вовлечены в ангиогенез и участвуют в сигнальной трансдукции. Особый интерес представляет рецептор VEGFR-2, который является трансмембранной рецепторной PTK, экспрессируемой в основном в эндотелиальных клетках. Активация VEGFR-2 посредством VEGF является критической стадией пути передачи сигнала, которая инициирует ангиогенез опухоли. Экспрессия VEGF может быть конститутивной по отношению к опухолевым клеткам и может быть также апрегулирована в ответ на некоторые стимулы. Одним таким стимулом является гипоксия, при которой экспрессия VEGF апрегулируется как в опухолевых, так и ассоциированных тканях хозяина. Лиганд VEGF активирует VEGFR-2 путем связывания с его внеклеточным VEGF связывающим сайтом. Такое связывание приводит к димеризации рецепторов VEGFR и аутофосфорилированию остатков тирозина на внутриклеточном киназном домене VEGFR-2. Киназный домен функционирует, перенося фосфат от АТФ к остаткам тирозина, представляя, таким образом, сайты связывания для сигнальных белков, активируемых ниже по каскаду после VEGFR-2, что, в конечном счете, приводит к инициации ангиогенеза.

Ингибирование сайта связывания киназного домена VEGFR-2 может блокировать фосфорилирование остатков тирозина и способствовать нарушению инициации ангиогенеза.

Ангиогенез является физиологическим процессом образования новых кровеносных сосудов, который опосредован различными цитокинами, называемыми ангиогенными факторами. Хотя возможная патофизиологическая роль ангиогенеза в солидных опухолях широко изучали в течение более чем трех десятилетий, совсем недавно было выявлено усиление ангиогенеза при хроническом лимфолейкозе (CLL) и при других злокачественных гематологических нарушениях. Повышенный уровень ангиогенеза был подтвержден различными экспериментальными методами, как в костном мозге, так и в лимфоузлах больного CLL. Хотя роль ангиогенеза в патофизиологии указанного заболевания сохраняется полностью проясненной, исходя из экспериментальных данных предположили, что несколько ангиогенных факторов играют роль в прогрессировании заболевания. Биологические маркеры ангиогенеза, как было показано, также представляют собой прогностическое значение при CLL. Из этого следует, что ингибиторы VEGFR-рецептора также могут приносить пользу больным лейкозом, таким как CLL.

Для того чтобы масса опухоли выходила за пределы критического размера, она должна развить ассоциированную сосудистую сеть. Было сделано предположение, что направленное воздействие на сосудистую сеть опухоли должно ограничить экспансию опухоли, и может оказаться пригодным в качестве терапии рака. Наблюдения за ростом опухоли показали, что небольшие массы опухолей могут сохраняться в ткани без какой-либо опухолеспецифической сосудистой сети. Остановку роста неваскуляризированных опухолей связывали с эффектами гипоксии в центре опухоли. Недавно был идентифицирован ряд проангиогенных и антиангиогенных факторов, и была изложена концепция "ангиогенного переключения", процесса, в котором нарушение нормального соотношения ангиогенных стимулов и ингибиторов в массе опухоли создает возможность автономной васкуляризации. Ангиогенное переключение, по-видимому, регулируется под действием одних и тех же генетических изменений, которые запускают злокачественную трансформацию: активацию онкогенов и потерю генов-супрессоров опухолей. Несколько факторов роста действуют как положительные регуляторы ангиогенеза. Основными из них являются фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), основный фактор роста фибробластов (bFGF) и ангиогенин. Белки, такие как тромбоспондин (Tsp-1), ангиостатин и эндостатин, функционируют как отрицательные регуляторы ангиогенеза.

Ингибирование VEGFR2, но не VEGFR1, в значительной степени нарушает ангиогенное переключение, устойчивый ангиогенез и начальный рост опухоли в модели на мышах. На поздней стадии роста опухоли появляется фенотипическая устойчивость к блокированию VEGFR2, поскольку опухоли снова растут в процессе терапии после первоначального периода подавления роста. Такая устойчивость к блокированию VEGF вызывает реактивацию ангиогенеза опухоли, независимого от VEGF и ассоциированного с гипоксия-опосредованной индукцией других проангиогенных факторов, которые включают представителей семейства FGF. Указанные другие проангиогенные сигналы функционально причастны к реваскуляризации и к восстановлению роста опухолей в фазе эвазии, поскольку блокировка FGF уменьшает прогрессирование на фоне ингибирования VEGF.

Имеются данные о нормализации кровеносных сосудов глиобластом у больных, проходивших лечение ингибитором пан-VEGF-рецепторной тирозинкиназы, AZD2171, в фазе 2 исследования. Определение нормализации сосудов с помощью МРТ в сочетании с определением циркулирующих биомаркеров дает возможность эффективными способами оценить ответ на антиангиогенные средства.

PDGFR

Злокачественная опухоль является результатом неконтролируемой пролиферации клеток. Рост клеток контролируется посредством хрупкого баланса между стимулирующими рост и ингибирующими рост факторами. В нормальной ткани продукция и активность указанных факторов приводит к дифференцированным клеткам, растущим в контролируемых и регулируемых условиях, которые поддерживают нормальную целостность и функционирование органа. Злокачественная клетка избегает этого контроля; природный баланс нарушается (посредством различных механизмов) и становится нерегулируемым, происходит аберрантный рост клеток. Фактором роста, играющим важную роль в развитии опухоли, является фактор роста тромбоцитов (PDGF), который включает семейство пептидных факторов роста, которые передают сигнал посредством тирозинкиназных рецепторов клеточной поверхности (PDGFR) и стимулируют различные клеточные функции, включая рост, пролиферацию и дифференцировку.

Преимущества селективного ингибитора

Разработка ингибиторов FGFR киназ с профилем дифференциальной селективности дает новую возможность применения указанных направленных средств в подгруппах больных, заболевание которых обусловлено нарушением регуляции FGFR. Соединения, которые оказывают сниженное ингибиторное воздействие на дополнительные киназы, в частности VEGFR2 и PDGFR-бета, обеспечивают дифференцированный профиль побочных эффектов или токсичности и в таком качестве предоставляют возможность более эффективного лечения этих показаний. Ингибиторы VEGFR2 и PDGFR-бета ассоциируют с такими токсическими явлениями, как гипертензия или отек, соответственно. В случае ингибиторов VEGFR2, указанный гипертензивный эффект оказывается часто дозолимитирующим, может быть противопоказан в некоторых группах пациентов и требует клинического контроля.

Биологическая активность и применение в терапевтических целях

Соединения согласно изобретению, а также их подгруппы, проявляют ингибирующую или модулирующую активность в отношении рецептора фактора роста фибробластов (FGFR) и/или ингибирующую или модулирующую активность в отношении рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), и/или ингибирующую или модулирующую активность в отношении рецептора фактора роста тромбоцитов (PDGFR), и которые могут применяться в предотвращении или лечении заболеваний или состояний, описанных в настоящей заявке. Кроме того, соединения согласно изобретению, а также их подгруппы, могут применяться в предотвращении или лечении заболеваний или состояний, опосредуемых киназами. Ссылки на предотвращение или профилактику или лечение заболевания или состояния, такого как рак, включают в рамках их объема ослабление или уменьшение частоты заболеваемости раком.

Используемый в описании термин "модуляция", применительно к активности киназы, определяет изменение уровня биологической активности протеинкиназы. Таким образом, модуляция охватывает физиологические изменения, которые вызывают увеличение или уменьшение соответствующей протеинкиназной активности. В последнем случае модуляция может быть описана как "ингибирование". Модуляция может проявляться прямо или косвенно, и может быть опосредована любым механизмом и на любом физиологическом уровне, в том числе, например, на уровне экспрессии генов (включая, например, транскрипцию, трансляцию и/или посттрансляционную модификацию), на уровне экспрессии генов, кодирующих регуляторные элементы, которые прямо или косвенно влияют на уровни киназной активности. Таким образом, модуляция может выражаться в повышенной/подавленной экспрессии или в сверх- или недостаточной экспрессии киназы, включая амплификацию гена (т.е., множество копий гена) и/или повышенную или пониженную экспрессию под влиянием транскрипционного эффекта, а также гипер- (или гипо-) активность и (де)активацию протеинкиназы(киназ) (включая (де)активацию) под действием мутации(ий). Термины "модулированный", "модулирующий" и "модулировать" следует интерпретировать соответственным образом.

Используемый в описании термин "опосредованный", при использовании в связи с киназой (и применяемый, например, к различным физиологическим процессам, заболеваниям, статусам, состояниям, терапиям, лечениям или вмешательствам), предназначен для ограничительного использования в силу того, что различные процессы, заболевания, симптомы, состояния, лечения и вмешательства, к которым термин применяется, являются такими, в которых киназа играет биологическую роль. В случаях, когда термин применяют к заболеванию, симптому или состоянию, биологическая роль, которую играет киназа, может быть прямой или косвенной и может быть необходимой и/или достаточной для проявления симптомов заболевания или состояния (или его этиологии или развития). Таким образом, активность киназы (и в частности аберрантные уровни активности киназы, например, сверхэкспрессия киназы) необязательно должна быть ближайшей причиной заболевания или состояния: скорее, ожидается, что опосредованные киназой заболевания, симптомы или состояния включают такие, которые имеют многофакторные этиологии и сложное развитие, в которых рассматриваемая киназа участвует только частично. В случаях, когда термин применяют к лечению, профилактике или вмешательству, роль, которую киназа играет, может быть прямой или косвенной и может быть необходимой и/или достаточной для проведения лечения, профилактики или исхода вмешательства. Таким образом, заболевание или состояние, опосредованное киназой, включает развитие устойчивости к любому конкретному лекарственному средству или лечению рака.

Таким образом, например, соединения согласно изобретению могут применяться в ослаблении или уменьшении частоты заболеваемости раком.

Более конкретно, соединения формул (I) и их подгрупп являются ингибиторами FGFR-рецепторов. Например, соединения согласно изобретению проявляют активность против FGFR1, FGFR2, FGFR3 и/или FGFR4 и, в частности, против FGFR, выбранных из FGFR1, FGFR2 и FGFR3; или, в частности, соединения формулы (I) и их подгрупп являются ингибиторами FGFR4.

Предпочтительными соединениями являются соединения, которые ингибируют один или более рецепторов FGFR, выбранных из FGFR1, FGFR2, FGFR3 и FGFR4. Предпочтительными соединениями согласно изобретению являются соединения, которые имеют значения IC₅₀ менее 0,1 мкM.

Соединения согласно изобретению также проявляют активность против VEGFR.

Кроме того, многие из соединений согласно изобретению проявляют селективность по отношению к FGFR 1, 2 и/или 3, и/или 4, по сравнению с VEGFR (в частности VEGFR2) и/или PDGFR, и такие соединения представляют собой один предпочтительный вариант осуществления изобретения. В частности соединения проявляют селективность в отношении VEGFR2. Например, многие соединения согласно изобретению имеют значения IC₅₀ против FGFR1, 2 и/или 3 и/или 4, которые составляют диапазон между десятой и сотой от IC₅₀ против VEGFR (в частности, VEGFR2) и/или PDGFR B. В частности предпочтительные соединения согласно изобретению имеют, по меньшей мере, в 10 раз более высокую активность против FGFR или ингибирование FGFR, в частности FGFR1, FGFR2, FGFR3 и/или FGFR4, чем VEGFR2. Более предпочтительно, соединения согласно изобретению имеют, по меньшей мере, в 100 раз более высокую активность против FGFR или ингибирование FGFR, в частности FGFR1, FGFR2, FGFR3 и/или FGFR4, чем VEGFR2. Это можно определить, используя методы, представленные в описании.

Как результат их активности в модулировании или ингибировании киназ FGFR и/или VEGFR, соединения могут применяться в предоставлении средств предотвращения роста или индукции апоптоза неоплазий, в особенности путем ингибирования ангиогенеза. Таким образом, следует ожидать, что соединения окажутся полезными в лечении или предотвращении пролиферативных нарушений, таких как рак. Кроме того, соединения согласно изобретению могут быть пригодными в лечении заболеваний, при которых имеется нарушение пролиферации, апоптоза или дифференцировки.

В частности, опухоли с активирующими мутациями VEGFR или положительной регуляцией VEGFR и пациенты с повышенными уровнями лактатдегидрогеназы в сыворотке могут быть особенно чувствительными к соединениям согласно изобретению. Пациенты с активирующими мутациями любой из изоформ специфических RTK, представленных в описании, также могут проходить лечение соединениями согласно изобретению особенно благоприятно. Например, сверхэкспрессия VEGFR в лейкозных клетках при остром лейкозе, когда клон клеток-предшественников может экспрессировать VEGFR. Кроме того, отдельные опухоли с активирующими мутациями или положительной регуляцией или сверхэкспрессией любой из изоформ FGFR-рецептора, такой как FGFR1, FGFR2 или FGFR3 или FGFR4, могут быть особенно чувствительными к соединениям согласно изобретению, и, таким образом, пациенты, как описано в настоящей заявке, с такими конкретными опухолями также могут проходить лечение соединениями согласно изобретению как особенно благоприятное. Может оказаться предпочтительным, что лечение связано с или направлено на мутантную форму одной из рецепторных тирозинкиназ, таких как обсуждаемые в настоящем описании. Диагностику опухолей с такими мутациями можно осуществлять с использованием методов, известных специалисту в данной области и описанных в настоящей заявке, таких как RTPCR и FISH.

Примеры типов рака, которые можно лечить (или ингибировать), включают, без ограничения, карциному, например, карциному мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки (например, колоректальные карциномы, такие как аденокарциному толстой кишки и аденому толстой кишки), почки, уротелиальную, матки, эпидермиса, печени, легкого (например, аденокарциному, мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточные карциномы легких, плоскоклеточный рак легкого), пищевода, головы и шеи, желчного пузыря, яичника, поджелудочной железы (например, карциному экзокринного отдела поджелудочной железы), желудка, желудочно-кишечный (также называемый рак ЖКТ) рак (например, желудочно-кишечные стромальные опухоли), шейки матки, эндометрия, щитовидной железы, предстательной железы или кожи (например, плоскоклеточную карциному или возвышающуюся дерматофибросаркому); рак гипофиза, гемобластоз лимфоидного происхождения, например, лейкоз, острый лимфолейкоз, хронический лимфолейкоз, B-клеточную лимфому (например, диффузную В-крупноклеточную лимфому), T-клеточную лимфому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, волосатоклеточную лимфому или лимфому Беркитта; гемобластоз миелоидного происхождения, например, острые и хронические миелогенные лейкозы, хронический миеломоноцитарный лейкоз (СМML), миелопролиферативное нарушение, миелопролиферативный синдром, миелодиспластический синдром или промиелоцитарный лейкоз; множественную миелому; фолликулярный рак щитовидной железы; гепатоцеллюлярный рак, опухоль мезенхимального происхождения (например, саркому Юинга), например, фибросаркому или рабдомиосаркому; опухоль центральной или периферической нервной системы, например, астроцитому, нейробластому, глиому (такую как мультиформная глиобластома) или шванному; меланому; семиному; тератокарциному; остеосаркому; ретикуллярный прогрессирующий меланоз; кератоакантому; фолликулярный рак щитовидной железы или саркому Капоши. В частности, плоскоклеточный рак легких, рак молочной железы, колоректальный рак, глиобластому, астроцитомы, рак предстательной железы, мелкоклеточный рак легких, меланому, раковые опухоли головы и шеи, рак щитовидной железы, рак матки, рак желудка, гепатоцеллюлярный рак, рак шейки матки, множественную миелому, рак мочевого пузыря, рак эндометрия, уротелиальный рак, рак толстой кишки, рабдомиосаркому, рак гипофиза.

Некоторые типы рака являются резистентными к лечению определенными лекарственными средствами. Это может быть обусловлено типом опухоли или может возникать вследствие лечения соединением. В этой связи, ссылки на множественную миелому включают чувствительную к бортезомибу множественную миелому или рефрактерную форму множественной миеломы. Подобным образом, ссылки на хронический миелогенный лейкоз включают чувствительный к иматинибу хронический миелогенный лейкоз и рефрактерную форму хронического миелогенного лейкоза. Хронический миелогенный лейкоз также известен как хронический миелобластный лейкоз, хронический гранулоцитарный лейкоз или CML. Аналогично, острый миелогенный лейкоз также назван как острый миелобластный лейкоз, острый гранулоцитарный лейкоз, острый нелимфоцитарный лейкоз или AML.

Соединения согласно изобретению также могут применяться в лечении заболеваний системы кроветворения с нарушенной клеточной пролиферацией, будь то предзлокачественные или стабильные заболевания, такие как миелопролиферативные заболевания. Миелопролиферативные заболевания ("MPD") представляют собой группу заболеваний костного мозга, в котором продуцируются избыточные клетки. Они связаны с и могут переходить в миелодиспластический синдром. Миелопролиферативные заболевания включают истинную полицитемию, эссенциальную тромбоцитемию и первичный миелофиброз. Другим гематологическим нарушением является гиперэозинофильный синдром. Т-клеточные лимфопролиферативные заболевания включают такие, которые связаны с натуральными киллерными клетками.

Кроме того, соединения согласно изобретению могут применяться для лечения желудочно-кишечного рака (также называемого как рак ЖКТ), например, гастроинтестинальных стромальных опухолей. Желудочно-кишечный рак относится к злокачественным состояниям желудочно-кишечного тракта, включающего пищевод, желудок, печень, билиарную систему, поджелудочную железу, кишечник и анус.

Таким образом, в фармацевтических композициях, применениях или способах данного изобретения для лечения заболевания или состояния, включающего аномальный рост клеток, заболеванием или состоянием, включающим аномальный рост клеток, в одном варианте осуществления является рак.

Конкретные подклассы рака включают множественную миелому, карциномы мочевого пузыря, шейки матки, предстательной железы и щитовидной железы, рак легкого, молочной железы и толстой кишки.

Другой подкласс рака включают множественную миелому, карциномы мочевого пузыря, гепатоклеточную карциному, плоскоклеточную карциному полости рта и карциномы шейки матки.

Соединение согласно изобретению, обладающее ингибиторной активностью по отношению к FGFR-рецептору, такому как FGFR1, может быть особенно полезным в лечении или предотвращении рака молочной железы, в частности, классических лобулярных карцином (CLC).

Поскольку соединения согласно изобретению проявляют активность по отношению к FGFR4, они также будут применяться в лечении рака предстательной железы или гипофиза, или они будут применяться в лечении рака молочной железы, рака легкого, рака предстательной железы, рака печени (НСС).

В частности, соединения согласно изобретению, в качестве ингибиторов FGFR, пригодны в лечении миелоидной болезни, миелопролиферативных нарушений, рака эндометрия, рака предстательной железы, рака мочевого пузыря, рака легкого, рака яичника, рака молочной железы, рака желудка, колоректального рака и плоскоклеточной карциномы полости рта.

Другими подклассами рака являются множественная миелома, рак эндометрия, рак мочевого пузыря, рак шейки матки, рак предстательной железы, рак легкого, рак молочной железы, колоректальный рак и карциномы щитовидной железы.

В частности, соединения согласно изобретению являются пригодными в лечении множественной миеломы (в частности, множественной миеломы с транслокацией t(4;14) или повышенной экспрессией FGFR3), рака предстательной железы (гормон-рефрактерные карциномы предстательной железы), рака эндометрия (в частности, опухолей эндометрия с активирующими мутациями в FGFR2) рака молочной железы (в частности, лобулярный рак молочной железы).

В частности, соединения являются пригодными в лечении лобулярных карцином, таких как CLC (классическая лобулярная карцинома).

Поскольку соединения проявляют активность против FGFR3, они будут пригодны в лечении множественной миеломы и рака мочевого пузыря.

В частности, соединения являются пригодными в лечении множественной миеломы с t(4;14)-положительной транслокацией.

В одном варианте осуществления изобретения соединения могут применяться для лечения саркомы. В одном варианте осуществления изобретения соединения могут применяться для лечения рака легкого, например плоскоклеточной карциномы.

Поскольку соединения проявляют активность против FGFR2, они могут применяться в лечении рака эндометрия, яичника, желудка, гепатоцеллюлярного рака, матки, шейки матки и колоректального рака. FGFR2 также сверхэкспрессирован при эпителиальном раке яичников, поэтому соединения согласно изобретению могут быть особенно полезными в лечении рака яичников, такого как эпителиальный рак яичников.

В одном варианте осуществления, соединения могут применяться для лечения рака легкого, в частности, NSCLC, плоскоклеточной карциномы, рака печени, рака почки, рака молочной железы, рака толстой кишки, колоректального рака, рака предстательной железы.

Соединения согласно изобретению также могут применяться в лечении опухолей, предварительно обработанных ингибитором VEGFR2 или антителом VEGFR2 (например, авастином).

В частности, соединения согласно изобретению могут применяться в лечении VEGFR2-резистентных опухолей. Ингибиторы и антитела VEGFR2 применяют в лечении карциномы щитовидной железы и почечно-клеточной карциномы, поэтому соединения согласно изобретению могут применяться в лечении VEGFR2-резистентной карциномы щитовидной железы и почечно-клеточной карциномы.

Типы рака могут быть такими, которые являются чувствительными к ингибированию любого одного или более рецепторов FGFR, выбранных из FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, например, одного или более FGFR, выбранных из FGFR1, FGFR2 или FGFR3.

Является ли конкретный тип рака или нет тем типом рака, который проявляет чувствительность к торможению передачи сигнала от FGFR или VEGFR, можно определить посредством анализа роста клеток, как описано ниже, или способом, представленным в разделе, озаглавленном "Методы диагностики".

Соединения согласно изобретению и, в частности, такие соединения, которые проявляют ингибиторную активность по отношению к FGFR или VEGFR, могут быть особенно полезными в лечении или предотвращении рака, ассоциированного с наличием или характеризующегося наличием повышенных уровней FGFR или VEGFR, например, раковых опухолей, упоминаемых в этом контексте во вводном разделе настоящей заявки.

Соединения согласно настоящему изобретению могут применяться в лечении взрослой популяции. Соединения согласно настоящему изобретению могут применяться для лечения популяции детей.

Было обнаружено, что некоторые ингибиторы FGFR могут применяться в комбинации с другими противораковыми средствами. Например, комбинирование ингибитора, индуцирующего апоптоз, с другим средством, которое действует по другому механизму, регулируя рост клеток, может оказаться благоприятным, обеспечивая, таким образом, воздействие на две из характерных особенностей развития рака. Примеры таких комбинаций представлены ниже.

Соединения согласно изобретению могут применяться в лечении других состояний, которые возникают в результате нарушений пролиферации, таких как диабет II типа или инсулинонезависимый сахарный диабет, аутоиммунные заболевания, травма головы, инсульт, эпилепсия, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, заболевание двигательных нейронов, прогрессирующий надъядерный паралич, кортико-базальная дегенерация и болезнь Пика, например, аутоиммунные заболевания и нейродегенеративные заболевания.

Одна подгруппа болезненных состояний и заболеваний, для которой могут применяться соединения согласно изобретению, состоит из воспалительных заболеваний, сердечнососудистых заболеваний и заживления ран.

Также известно, что FGFR и VEGFR играют роль в апоптозе, ангиогенезе, пролиферации, дифференцировке и транскрипции, и поэтому соединения согласно изобретению могут применяться в лечении следующих заболеваний, отличных от рака: хронических воспалительных заболеваний, например, системной красной волчанки, аутоиммунного опосредованного гломерулонефрита, ревматоидного артрита, псориаза, воспалительного заболевания кишечника, аутоиммунного сахарного диабета, реакций гиперчувствительности в виде экземы, астмы, COPD, ринита и заболевания верхних дыхательных путей; сердечнососудистых заболеваний, например, гипертрофии сердца, рестеноза, атеросклероза; нейродегенеративных нарушений, например, болезни Альцгеймера, СПИД-ассоциированной деменции, болезни Паркинсона, амиотрофического бокового склероза, пигментного ретинита, спинальной мышечной атрофии и мозжечковой дегенерации; гломерулонефрита; миелодиспластических синдромов, ассоциированного с ишемическим повреждением инфаркта миокарда, инсульта и реперфузионного повреждения, аритмии, атеросклероза, заболеваний печени, индуцированных токсином и связанных с алкоголем, гематологических заболеваний, например, хронической анемии и гипопластической анемии; дегенеративных заболеваний костно-мышечной системы, например, остеопороза и артрита, аспирин-чувствительного риносинусита, фиброзно-кистозной дегенерации, рассеянного склероза, заболеваний почек и боли при раке.

Кроме того, мутации FGFR2 ассоциированы с несколькими тяжелыми нарушениями в развитии скелета человека, и таким образом, соединения согласно изобретению могут быть пригодными в лечении нарушений развития скелета человека, включающих аномальную оссификацию черепных швов (краниосиностоз), синдром Апера (АР), синдром Крузона, синдром Джексона-Вейсса, синдром сморщенных кожных покровов Бира-Стивенсона и синдром Пфейффера.

Соединение согласно изобретению, проявляющее ингибиторную активность по отношению к рецептору FGFR, такому как FGFR2 или FGFR3, может быть наиболее пригодным в лечении или предотвращении заболеваний скелета. Конкретными заболеваниями скелета являются ахондроплазия или танатофорная карликовость (также известная как танатофорная дисплазия).

Соединение согласно изобретению, проявляющее ингибиторную активность по отношению к рецептору FGFR, такому как FGFR1, FGFR2 или FGFR3, может быть наиболее пригодным в лечении или предотвращении патологий, в которых прогрессирующий фиброз является симптомом. Фибротические состояния, при которых соединения согласно изобретению могут применяться в лечении, включают заболевания, характеризующиеся аномальным или избыточным отложением фиброзной ткани, например, при циррозе печени, гломерулонефрите, фиброзе легких, системном фиброзе, ревматоидном артрите, а также при естественном процессе заживления ран. В частности, соединения согласно изобретению могут также применяться в лечении фиброза легких, в частности, идиопатического легочного фиброза.

Сверхэкспрессия и активация рецепторов FGFR и VEGFR в опухолеассоциированной сосудистой сети также свидетельствует о роли соединений согласно изобретению в предотвращении и разрушении инициации ангиогенеза в опухоли. В частности, соединения согласно изобретению могут применяться в лечении рака, метастазирования, лейкозов, таких как CLL, заболеваний глаз, таких как возрастная макулодистрофия, в частности, влажная форма возрастной макулодистрофии, ишемические пролиферативные ретинопатии, такие как ретролентальная фиброплазия (ROP) и диабетическая ретинопатия, ревматоидный артрит и гемангиома.

Активность соединений согласно изобретению в качестве ингибиторов FGFR1-4, VEGFR и/или PDGFR A/B можно измерить посредством анализов, представленных в примерах ниже, а уровень активности, проявляемой данным соединением, можно определить в значениях IC₅₀. Предпочтительными соединениями согласно настоящему изобретению являются соединения, имеющие значения IC₅₀ меньше чем 1 мкМ, более предпочтительно меньше чем 0,1 мкМ.

В изобретении предложены соединения, которые проявляют ингибирующую или модулирующую активность в отношении FGFR, и которые могут применяться в предотвращении или лечении болезненных состояний или заболеваний, опосредованных FGFR-киназами.

В одном варианте осуществления предложено соединение, как определено в описании, для применения в терапии, для применения в качестве лекарственного препарата. В другом варианте осуществления изобретения предложено соединение, как определено в описании, для применения в профилактике или лечении, в частности, в лечении заболевания или состояния, опосредованного FGFR-киназой.

Таким образом, например, соединения согласно изобретению могут применяться в ослаблении или уменьшении частоты возникновения рака. Следовательно, в другом варианте осуществления предложено соединение, как определено в описании, для применения в профилактике или лечении, в частности в лечении рака. В одном варианте осуществления, соединение, как определено в описании, предложено для применения в профилактике или лечении FGFR-зависимого рака. В одном варианте осуществления, соединение, как определено в описании, предложено для применения в профилактике или лечении рака, опосредованного FGFR-киназами.

Таким образом, в изобретении предложены в том числе:

- способ профилактики или лечения заболевания или состояния, опосредованного FGFR-киназой, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I), как определено в настоящем описании.

- Способ профилактики или лечения заболевания или состояния, как определено в настоящем описании, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I), как определено в настоящем описании.

- Способ профилактики или лечения рака, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I), как определено в настоящем описании.

- Способ ослабления или уменьшения частоты возникновения заболевания или состояния, опосредованного FGFR-киназой, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I), как определено в настоящем описании.

- Способ ингибирования FGFR-киназы, включающий контакт киназы с ингибирующим киназу соединением формулы (I), как определено в настоящем описании.

- Способ модулирования клеточного процесса (например, клеточное деление) путем ингибирования активности FGFR-киназы с использованием соединения формулы (I), как определено в настоящем описании.

- Соединение формулы (I), как определено в настоящем описании, для применения его в качестве модулятора клеточного процесса (например, деления клеток) путем ингибирования активности FGFR-киназы.

- Соединение формулы (I), как определено в настоящем описании, для применения его в профилактике или лечении рака, в частности лечении рака.

- Соединение формулы (I), как определено в настоящем описании, для применения его в качестве модулятора (например, ингибитора) FGFR.

- Применение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения заболевания или состояния, опосредованного FGFR-киназой, соединения формулы (I), как определено в настоящем описании.

- Применение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения заболевания или состояния, как описано в настоящей заявке.

- Применение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения, в частности, лечения рака.

- Применение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для модулирования (например, ингибирования) активности FGFR.

- Применение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для модулирования клеточного процесса (например, деления клеток) путем ингибирования активности FGFR-киназы.

- Применение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения заболевания или состояния, характеризующегося положительной регуляцией FGFR-киназы (например, FGFR1 или FGFR2 или FGFR3 или FGFR4).

- Применение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения рака, рака, который характеризуется апрегуляцией FGFR-киназы (например, FGFR1 или FGFR2 или FGFR3 или FGFR4).

- Применение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения рака у больного, выбранного из субпопуляции, обладающей генетическими аберрациями FGFR3-киназы.

- Применение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения рака у больного, который согласно поставленному диагнозу является частью субпопуляции, обладающей генетическими аберрациями FGFR3-киназы.

- Способ профилактики или лечения заболевания или состояния, характеризующегося апрегуляцией FGFR-киназы (например, FGFR1 или FGFR2 или FGFR3 или FGFR4), включающий введение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании.

- Способ облегчения или уменьшения частоты заболевания или состояния, характеризующегося апрегуляцией FGFR-киназы (например, FGFR1 или FGFR2 или FGFR3 или FGFR4), включающий введение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании.

- Способ профилактики или лечения (или облегчения или уменьшения числа случаев) рака у пациента, страдающего от рака или у которого подозревают рак; включающий (i) прохождение пациентом диагностического исследования с целью определения, имеет ли пациент генетические аберрации гена FGFR3; и (ii) в случае присутствия у пациента указанного варианта, впоследствии введение пациенту соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, проявляющего ингибиторную активность по отношению к FGFR3-киназе.

- Способ профилактики или лечения (или облегчения или уменьшения числа случаев) заболевания или состояния, характеризующегося апрегуляцией FGFR-киназы (например, FGFR1 или FGFR2 или FGFR3 или FGFR4), включающий (i) прохождение пациентом диагностического исследования с целью определения маркера, характерного для апрегуляции FGFR-киназы (например, FGFR1 или FGFR2 или FGFR3 или FGFR4), и (ii) в случае, где результат диагностического исследования свидетельствует об апрегуляции FGFR-киназы, впоследствии введение пациенту соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, проявляющего ингибиторную активность по отношению к FGFR-киназе.

В одном варианте осуществления, заболеванием, опосредованным FGFR-киназами, является связанное с онкологией заболевание (например, рак). В одном варианте осуществления, заболеванием, опосредованным FGFR-киназами, является несвязанное с онкологией заболевание (например, любое представленное в описании заболевание, исключая рак). В одном варианте осуществления, заболеванием, опосредованным FGFR-киназами, является состояние, описанное в настоящей заявке. В одном варианте осуществления изобретения, заболеванием, опосредованным FGFR-киназами, является патологическое состояние скелета, представленное в описании. Конкретные нарушения развития скелета человека включают нарушение оссификации черепных швов (краниосиностоз), синдром Апера (AP), синдром Крузона, синдром Джексона-Вейсса, синдром сморщенных кожных покровов Бира-Стивенсона, синдром Пфейффера, ахондроплазию и танатофорную карликовость (также известную как танатофорная дисплазия).

Мутантные киназы

Лекарственно-устойчивые мутации киназы могут возникать в популяции больных, которые проходили лечение ингибиторами киназы. Такие мутации образуются, отчасти, в областях белка, которые связываются или взаимодействуют с конкретным ингибитором, используемым в терапии. Такие мутации снижают или повышают способность ингибитора связываться и ингибировать данную киназу. Эти мутации могут появляться по любым аминокислотным остаткам, которые взаимодействуют с ингибитором или представляют важность для поддержания связывания указанного ингибитора с мишенью. Ингибитор, который связывается с мишенью-киназой без необходимости взаимодействия с мутировавшим аминокислотным остатком, вероятно, не будет зависеть от мутации, и будет оставаться эффективным ингибитором фермента.

Изучение образцов, взятых у больных раком желудка, показало наличие двух мутаций в FGFR2, Ser167Pro в экзоне IIIa и мутацию сайта сплайсинга 940-2A-G в экзоне IIIc. Указанные мутации идентичны зародышевым активирующим мутациям, которые вызывают синдромы краниосиностоза, и которые наблюдали в 13% исследованных тканях первичного рака желудка. Кроме того, активирующие мутации в FGFR3 наблюдали в 5% образцов, взятых у исследуемых пациентов, при этом повышенная экспрессия рецепторов FGFR коррелировала с неблагоприятным прогнозом в данной группе пациентов.

Кроме того, существуют хромосомные транслокации или точковые мутации, которые наблюдали в FGFR, которые приводят к приобретению новой функции белкового продукта гена, повышенной экспрессии или конститутивно активным биологическим состояниям.

Таким образом, соединения согласно изобретению должны найти конкретное применение в отношении раковых опухолей, которые экспрессируют мутантную молекулярную мишень, такую как FGFR. Диагностику опухолей с такими мутациями можно осуществить, используя методы, известные специалисту в данной области и представленные в описании, такие как RTPCR и FISH.

Было сделано предположение, что мутации консервативного остатка треонина у АТФ-связывающего сайта FGFR должны приводить к устойчивости к ингибиторам. Аминокислотный остаток валин 561 был мутирован до метионина в FGFR1, что соответствует ранее сообщенным данным о мутациях, найденных в Abl (T315) и EGFR (T766), которые, как было показано, придают устойчивость к селективным ингибиторам. Данные анализа FGFR1 V561M показали, что указанная мутация придавала устойчивость к ингибитору тирозинкиназного рецептора по сравнению с диким типом.

Методы диагностики

До введения соединения формулы (I), пациент может быть подвергнут скринингу с целью определения, является ли заболевание или состояние, которым пациент страдает или может страдать, заболеванием или состоянием, которое должно быть чувствительным к лечению соединением, обладающим активностью, направленной против FGFR и/или VEGFR.

Например, биологический образец, полученный от пациента, может быть проанализирован с целью определения, является ли заболевание или состояние, такое как рак, которым пациент страдает или может страдать, заболеванием или состоянием, которое характеризуется генетическим нарушением или аномальной белковой экспрессией, что приводит к апрегуляции уровней или активности FGFR и/или VEGFR или к сенсибилизации пути до нормальной активности FGFR и/или VEGFR, или к апрегуляции указанных путей внутриклеточной сигнализации, связанных с фактором роста, таких как уровни лиганда фактора роста или активность лиганда фактора роста, или к апрегуляции биохимического пути, следующего после активации FGFR и/или VEGFR.

Примеры таких нарушений, которые приводят к активации или сенсибилизации сигнала от FGFR и/или VEGFR, включают потерю или ингибирование апоптических путей, апрегуляцию рецепторов или лигандов или присутствие мутантных вариантов рецепторов или лигандов, например, вариантов PTK. Опухоли с мутациями в FGFR1, FGFR2 или FGFR3 или FGFR4, или апрегуляцией, в частности сверхэкспрессией FGFR1, или мутанты FGFR2 или FGFR3 с приобретением новой функции, могут быть особенно чувствительными к ингибиторам FGFR.

Например, точковые мутации с приобретением новой функции в FGFR2 были идентифицированы при ряде заболеваний. В частности, активирующие мутации в FGFR2 были идентифицированы в 10% опухолей эндометрия.

Кроме того, генетические аберрации рецепторной тирозинкиназы FGFR3, такие как хромосомные транслокации или точковые мутации, приводящие к эктопически экспрессированным или нерегулируемым, конститутивно активным рецепторам FGFR3, были идентифицированы и связаны с подгруппой множественных миелом, карцином мочевого пузыря и шейки матки. Конкретная мутация T674I рецептора PDGF была идентифицирована у пациентов, проходивших лечение иматинибом. Кроме того, амплификация гена 8p12-p11.2 была продемонстрирована в ~50% случаев лобулярного рака молочной железы (CLC), и, как было показано, она была связана с повышенной экспрессией FGFR1. Предварительные исследования с миРНК, направленными против FGFR1, или низкомолекулярным ингибитором рецептора, выявили клеточные линии, делающие такую амплификацию особенно чувствительной к ингибированию данного сигнального пути.

В альтернативе, биологический образец, полученный от пациента, может быть проанализирован на предмет потери негативного регулятора или супрессора FGFR или VEGFR. В настоящем контексте, термин "потеря" охватывает делецию гена, кодирующего регулятор или супрессор, усечение гена (например, в результате мутации), усечение транскрибируемого продукта гена или инактивацию транскрибируемого продукта (например, в результате токовой мутации) или секвестрацию другим генным продуктом.

Термин апрегуляция включает повышенную экспрессию или сверхэкспрессию, включающую амплификацию гена (т.е., множественные копии генов) и повышенную экспрессию посредством транскрипционного эффекта, а также гиперактивность и активацию, включающую активацию в результате мутаций. Таким образом, больной может быть подвергнут диагностическому исследованию с целью определения маркера, характерного для апрегуляции FGFR и/или VEGFR. Термин диагностика включает скрининг. Под маркером подразумеваются генетические маркеры, включающие, например, измерение состава ДНК для идентификации мутаций FGFR и/или VEGFR. Термин маркер также включает маркеры, характерные для апрегуляции FGFR и/или VEGFR, включая ферментативную активность, уровни фермента, состояние фермента (например, фосфорилированное или нет) и уровни мРНК указанных выше белков.

Диагностические испытания и скрининги обычно проводят на биологическом образце, выбранном из биопсийных образцов опухоли, образцов крови (выделение и обогащение выделенных опухолевых клеток), образцов кала, мокроты, анализа хромосом, плевральной жидкости, перитонеальной жидкости, соскоба щеки, биоптата и мочи.

Методы идентификации и анализ мутаций и апрегуляции белков известны специалисту в данной области. Методы скрининга могут включать, без ограничения, стандартные методы, такие как полимеразную цепную реакцию с обратной транскриптазой (ОТ-ПЦР) или гибридизацию in situ, такую как флуоресцентная гибридизация in situ (FISH).

Идентификация индивида, несущего мутацию в FGFR и/или VEGFR, может означать, что больной может быть особенно подходящим для лечения ингибитором FGFR и/или VEGFR. Опухоли могут быть предпочтительно подвергнуты скринингу на присутствие варианта FGFR и/или VEGFR до лечения. Способ скрининга обычно включает прямое секвенирование, анализ с олигонуклеотидными чипами или мутант-специфичным антителом. Кроме того, диагностика опухолей с такими мутациями может быть осуществлена с использованием методов, известных специалисту в данной области и представленных в описании, таких как ОT-ПЦР и FISH.

Кроме того, мутантные формы, например FGFR или VEGFR2, могут быть идентифицированы путем прямого секвенирования, например, опухолевых биопсий при использовании ПЦР и методов прямо секвенирования продуктов ПЦР, как описано в тексте выше. Специалисту в данной области будет очевидно, что все такие хорошо известные методы определения сверхэкспрессии, активации или мутаций указанных выше белков могут быть применимы к данному случаю.

В скрининге с помощью ОT-ПЦР, уровень мРНК в опухоли оценивают путем создания кДНК копии мРНК с последующей амплификацией кДНК с помощью ПЦР. Методы ПЦР амплификации, выбор праймеров и условия амплификации хорошо известны специалисту в данной области. Манипуляции с нуклеиновой кислотой и ПЦР осуществляют стандартными способами, как описано, например, в руководстве Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc., or Innis, M.A. et al., eds. (1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications, Academic Press, San Diego. Реакции и манипуляции, включающие методы исследования нуклеиновых кислот, также описаны в руководстве Sambrook et al., (2001), 3^rd Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press. В альтернативе, может быть использован коммерчески доступный набор для ОТ-ПЦР (например, Roche Molecular Biochemicals) или методики, описанные в патентах США 4666828; 4683202; 4801531; 5192659, 5272057, 5882864 и 6218529 и включенные в настоящее описание посредством отсылки. Примером способа гибридизации in situ для оценки экспрессии мРНК может быть флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) (см., Angerer (1987) Meth. Enzymol., 152:649).

В общем, гибридизация in situ включает следующие основные стадии: (1) фиксацию анализируемой ткани; (2) предварительную гибридизацию образца для повышения доступности заданной нуклеиновой кислоты и снижения неспецифического связывания; (3) гибридизацию смеси нуклеиновых кислот с нуклеиновой кислотой в биологической структуре или ткани; (4) промывки после гибридизации для удаления фрагментов нуклеиновой кислоты, не связавшихся при гибридизации, и (5) детектирование гибридизованных фрагментов нуклеиновой кислоты. Зонды, используемые в таких способах, обычно являются меченными, например, радиоизотопами или флуоресцентными репортерами. Предпочтительные зонды являются достаточно длинными, например, приблизительно от 50, 100 или 200 нуклеотидов до 1000 или более нуклеотидов, для осуществления специфической гибридизации с заданной нуклеиновой кислотой(ами) в жестких условиях. Стандартные методы осуществления метода FISH описаны в руководстве Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc and Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed.; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicine.

Методы анализа уровня экспрессии генов описаны в DePrimo et al. (2003), BMC Cancer, 3:3. Кратко, протокол анализа следующий: двухцепочечную кДНК синтезируют из суммарной РНК с использованием олигомера (dT)24 для праймирования синтеза первой цепи кДНК с последующим синтезом второй цепи кДНК со случайными гексамерными праймерами. Двухнитевую кДНК используют в качестве матрицы для in vitro транскрипции кРНК с применением биотинилированных рибонуклеотидов. кРНК химически фрагментируют согласно методикам, описанным Affymetrix (Santa Clara, CA, USA), а затем подвергают гибридизации в течение ночи на чипах с генами человека.

В альтернативе, белковые продукты, экспрессированные из мРНК, могут быть проанализированы с помощью иммуногистохимического анализа образцов опухоли, твердофазного иммуноферментного анализа с микротитровальными планшетами, Вестерн блоттинга, 2-мерного электрофореза в полиакриламидном геле с SDS, ELISA, проточной цитометрии и других методов, известных в данной области для определения специфических белков. Методы определения могут включать сайтспецифические антитела. Специалисту в данной области будет очевидно, что все такие хорошо известные методы определения апрегуляции FGFR и/или VEGFR, или определения вариантов FGFR и/или VEGFR, или их мутаций могут быть применимы к данному случаю.

Аномальные уровни белков, таких как FGFR или VEGFR, могут быть измерены при использовании стандартных ферментных анализов, например, таких анализов, которые описаны в настоящей заявке. Активацию или сверхэкспрессию также можно определять в образце ткани, например, в ткани опухоли. При измерении активности тирозинкиназы с помощью такого анализа, как анализ Chemicon International, тирозинкиназа, представляющая интерес, должна быть иммунопреципитирована из лизата образца, и ее активность измерена.

Альтернативные методы измерения сверхэкспрессии или активации FGFR или VEGFR, включая их изоформы, включают измерение плотности микрососудистой сети. Плотность можно измерить, например, с помощью методов, описанных Orre and Rogers (Int J Cancer (1999), 84(2) 101-8). Методы анализа также включают использование маркеров, например, в случае VEGFR, такие маркеры включают CD31, CD34 и CD105.

Таким образом, все перечисленные методы также могут быть использованы для идентификации опухолей, особенно подходящих для лечения соединениями согласно изобретению.

Соединения согласно изобретению являются наиболее пригодными в лечении пациента с мутантным вариантом FGFR. Мутацию G697C в FGFR3 наблюдают в 62% плоскоклеточных карцином полости рта, при этом она вызывает конститутивную активацию активности киназы. Активирующие мутации FGFR3 также были идентифицированы в случаях карциномы мочевого пузыря. Указанные мутации состояли из 6 видов с различными степенями распространенности: R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q. Кроме того, полиморфизм Gly388Arg в FGFR4, как было обнаружено, ассоциирован с повышением числа случаев и агрессивностью рака предстательной железы, толстой кишки, легкого, печени (НСС) и молочной железы.

Таким образом, в другом аспекте изобретение включает применение соединения согласно изобретению с целью получения лекарственного препарата для лечения или профилактики заболевания или состояния у пациента, у которого в результате скрининга было выявлено, что он страдает или подвергается риску развития заболевания или состояния, которое может быть чувствительным к лечению соединением, обладающим активностью против FGFR.

Конкретные мутации, на наличие которых пациент проходит скрининг, включают G697C, R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q в FGFR3 и полиморфизм Gly388Arg в FGFR4.

В другом аспекте, изобретение включает соединение согласно изобретению для применения в профилактике или лечении рака у пациента, выбранного из субпопуляции, обладающей вариантом гена FGFR (например, мутация G697C в FGFR3 и полиморфизм Gly388Arg в FGFR4).

Определение нормализации сосудов с помощью МРТ (например, с использованием МРТ градиентного эха, спинового эха и повышения контрастности для измерения объема крови, относительного размера сосуда и сосудистой проницаемости) в сочетании с циркулирующими биомаркерами (циркулирующие клетки-предшественники (CPC), CEC, SDF1 и FGF2) также может быть использовано с целью идентификации VEGFR2-устойчивых опухолей для лечения соединением согласно изобретению.

Фармацевтические композиции и комбинации

Исходя из полезных фармакологических свойств соединений, рассматриваемые соединения могут быть включены в различные фармацевтические формы в целях введения.

В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция (например, препаративная форма) содержит, по меньшей мере, одно активное соединение согласно изобретению вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, адъювантами, экципиентами, разбавителями, наполнителями, буферами, стабилизаторами, консервантами, лубрикантами или другими материалами, хорошо известными специалистам в данной области, и, необязательно, другими терапевтическими или профилактическими средствами.

Для получения фармацевтической композиции согласно изобретению, эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению, в качестве действующего вещества, объединяют с фармацевтически приемлемым носителем в виде однородной смеси, причем носитель может иметь различные формы в зависимости от формы препарата, требуемого для введения. Фармацевтические композиции могут быть получены в любой форме, подходящей для перорального, парентерального, местного, интраназального, офтальмологического, ушного, ректального, внутривагинального или чрескожного введения. Указанные фармацевтические композиции желательно находятся в единичной дозированной форме, подходящей, предпочтительно, для введения перорально, ректально, подкожно или посредством парентеральной инъекции. Например, для получения композиции в дозированной форме для перорального введения, может быть использована любая из обычных фармацевтических сред, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты и тому подобное в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, лубриканты, связующие вещества, дезинтегранты и тому подобное в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток.

Благодаря легкости введения, таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительную пероральную единичную дозированную форму, в случае которой, безусловно, используются твердые фармацевтические носители. Относительно парентеральных композиций, носитель, как правило, будет содержать стерильную воду, по меньшей мере, в значительной степени, хотя могут быть включены другие ингредиенты, например для увеличения растворимости. Например, могут быть получены растворы для инъекций, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Также могут быть получены суспензии для инъекций, в случае которых могут быть использованы соответствующие жидкие носители, суспендирующие средства и тому подобное. В композициях, подходящих для подкожного введения, носитель необязательно представляет собой вещество, усиливающее проникновение, и/или подходящее увлажняющее вещество, необязательно в комбинации с подходящими добавками любой природы в малых пропорциях, не оказывающими значительного повреждающего действия на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть полезными для получения требуемых композиций. Указанные композиции могут быть введены различными путями, например, в виде чрескожного пластыря, в виде капель, в виде мази. Они являются наиболее благоприятными для получения указанных выше фармацевтических композиций в единичной дозированной форме благодаря легкости введения и однородности дозировки. Единичная дозированная форма, при использовании в настоящем описании и формуле изобретения, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных дозировок, при этом каждая единица содержит заданное количество действующего вещества, рассчитанное на достижение желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных дозированных форм являются таблетки (включающие таблетки с насечками или таблетки с оболочкой), капсулы, пилюли, пакеты с порошком, облатки, растворы или суспензии для инъекций, чайные ложки, столовые ложки и тому подобное, и их раздельное множество.

Наиболее предпочтительно получать вышеуказанные фармацевтические композиции в единичной дозированной форме для легкости введения и однородности дозировки. Единичная дозированная форма, при использовании в описании и формуле изобретения, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных дозировок, при этом каждая единица содержит заданное количество действующего вещества, рассчитанное на достижение желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных дозированных форм являются таблетки (включающие таблетки с насечками или таблетки с оболочкой), капсулы, пилюли, пакеты с порошком, облатки, растворы или суспензии для инъекций, чайные ложки, столовые ложки и тому подобное, и их раздельное множество.

Соединение согласно изобретению вводят в количестве, достаточном для проявления его противоопухолевой активности.

Специалисты в данной области смогут легко определить эффективное количество, исходя из результатов тестирования, представленных ниже. В общем, предполагается, что терапевтически эффективное количество должно составлять от 0,005 мг/кг до 100 мг/кг массы тела, и, в частности, от 0,005 мг/кг до 10 мг/кг массы тела. Указанное количество может быть соответствующим введению требуемой дозы как единственной, в виде двух, трех, четырех или более субдоз при соответствующих интервалах в течение дня. Указанные субдозы могут быть приготовлены в виде единичных дозированных форм, например, содержащих от 0,5 до 500 мг, в частности, от 1 мг до 500 мг, более конкретно, от 10 мг до 500 мг действующего вещества на единичную дозированную форму.

В зависимости от способа введения, фармацевтическая композиция предпочтительно будет содержать от 0,05 до 99% по массе, более предпочтительно от 0,1 до 70% по массе, даже более предпочтительно от 0,1 до 50% по массе соединения согласно настоящему изобретению, и, от 1 до 99,95% по массе, более предпочтительно от 30 до 99,9% по массе, даже более предпочтительно от 50 до 99,9% по массе фармацевтически приемлемого носителя, где все проценты основаны на полной массе композиции.

В качестве другого аспекта настоящего изобретения, предусматривают комбинацию соединения согласно настоящему изобретению с другим противораковым средством, в особенности для применения в качестве лекарственного средства, более конкретно для применения в лечении рака или связанных с раком заболеваний.

Для лечения указанных выше состояний, соединения согласно изобретению могут эффективно применяться в комбинации с одним или более лекарственными средствами, более конкретно с другими противораковыми средствами или адъювантами, используемыми в терапии рака. Примеры противораковых средств или адъювантов (поддерживающих средств в терапии) включают, без ограничения:

- комплексные соединения платины, например, цисплатин, необязательно в комбинации с амифостином, карбоплатином или оксалиплатином;

- соединения таксана, например, паклитаксел, частицы паклитаксела, связанного с белком (Abraxane™) или доцетаксел;

- ингибиторы топоизомеразы I, такие как соединения камптотецина, например, иринотекан, SN-38, топотекан, топотекан hcl;

- ингибиторы топоизомеразы II, такие как противоопухолевые эпиподофиллотоксины или производные подофиллотоксина, например, этопозид, этопозида фосфат или тенипозид;

- противоопухолевые алкалоиды барвинка, например, винбластин, винкристин или винорелбин;

- противоопухолевые нуклеозидные производные, например, 5-фторурацил, лейковорин, гемцитабин, гемцитабин hcl, капецитабин, кладрибин, флударабин, неларабин;

- алкилирующие средства, такие как азотистый иприт или нитрозомочевина, например, циклофосфамид, хлорамбуцил, кармустин, тиотепа, мефалан (мелфалан), ломустин, алтретамин, бусульфан, дакарбазин, эстрамустин, ифосфамид необязательно в комбинации с месна, пипоброман, прокарбазин, стрептозоцин, телозоломид, урацил;

- противоопухолевые производные антрациклина, например, даунорубицин, доксорубицин, необязательно в комбинации с дексразоксаном, доксил, идарубицин, митоксантрон, эпирубицин, эпирубицин hcl, валрубицин;

- молекулы, направленно воздействующие на рецептор IGF-1, например, пикроподофиллин;

- производные тетракарцина, например, тетракарцин A;

- глюкокортикоид, например, преднизон;

- антитела, например, трастузумаб (антитело HER2), ритуксимаб (антитело СD20), гемтузумаб, гемтузумаб озогамицин, цетуксимаб, пертузумаб, бевацизумаб, алемтузумаб, экулизумаб, ибритумомаб тиуксетан, нофетумомаб, панитумумаб, тозитумомаб, CNTO 328;

- антагонисты рецепторов эстрогена или селективные модуляторы рецепторов эстрогена или ингибиторы синтеза эстрогена, например, тамоксифен, фулвестрант, торемифен, дролоксифен, фазлодекс, ралоксифен или летрозол;

- ингибиторы ароматазы, такие как эксеместан, анастрозол, летразол, тестолактон и ворозол;

- средства, влияющие на дифференцировку, такие как ретиноиды, витамин D или ретиноевая кислота, и средства, блокирующие метаболизм ретиноевой кислоты (RAMBA), например, аккутан;

- ингибиторы ДНК-метилтрансферазы, например, азацитидин или децитабин;

- антифолаты, например, преметрексед динатрия;

- антибиотики, например, актиномицин D, блеомицин, митомицин C, дактиномицин, карминомицин, дауномицин, левамизол, пликамицин, митрамицин;

- антиметаболиты, например, клофарабин, аминоптерин, цитозина арабинозид или метотрексат, азацитидин, цитарабин, флоксуридин, пентостатин, тиогуанин;

- средства, индуцирующие апоптоз, и антиангиогенные средства, такие как ингибиторы Bcl-2, например, YC 137, BH 312, ABT 737, госсипол, HA 14-1, TW 37 или декановая кислота;

- тубулинсвязывающие средства, например, комбрестатин, колхицины или нокодазол;

- ингибиторы киназы (например, ингибиторы EGFR (рецептор фактора роста эпителия), MTKI (многонаправленные ингибиторы киназы), ингибиторы mTOR), например, флавоперидол, иматиниба мезилат, эрлотиниб, гефитиниб, дасатиниб, лапатиниб, лапатиниба дитозилат, сорафениб, сунитиниб, сунитиниба малеат, темсиролимус;

- ингибиторы фарнесилтрансферазы, например, типифарниб;

- ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC), например, бутират натрия, субероиланилид гидроксамовой кислоты (SAHA), депсипептид (FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, JNJ-26481585, трихостатин A, вориностат;

- ингибиторы убиквитин-протеасомного пути, например, PS-341, MLN.41 или бортезомиб;

- йонделис;

- ингибиторы теломеразы, например, теломестатин;

- ингибиторы матриксных металлопротеиназ, например, батимастат, маримастат, приностат или метастат.

- Рекомбинантные интерлейкины, например, алдеслейкин, денилейкина дифтитокс, интерферон альфа 2a, интерферон альфа 2b, пегинтерферон альфа 2b;

- ингибиторы MAPK;

- ретиноиды, например, алитретиноин, бексаротен, третиноин;

- триоксид мышьяка;

- аспарагиназа;

- стероиды, например, дромостанолона пропионат, мегестрола ацетат, нандролон (деканоат, фенпропионат), дексаметазон;

- агонисты или антагонисты гонадотропин-рилизинг гормона, например, абареликс, гозерелина ацетат, гистрелина ацетат, лейпролида ацетат;

- талидомид, леналидомид;

- меркаптопурин, митотан, памидронат, пегадемас, пегаспаргаза, расбуриказа;

- миметики ВH3, например, ABT-737;

- ингибиторы MEK, например, PD98059, AZD6244, Cl-1040;

- аналоги колониестимулирующего фактора, например, филграстим, пегфилграстим, сарграмостим; эритропоэтин или его аналоги (например, дарбепоэтин альфа); интерлейкин 11; опрелвекин; золедронат; золедроновая кислота; фентанил; бисфосфонат; палифермин;

- стероидный ингибитор цитохром Р450 17-альфа-гидроксилазы-17,20-лиазы (CYP17), например, абиратерон, абиратерона ацетат.

Соединения согласно настоящему изобретению также имеют терапевтические применения в сенсибилизации опухолевых клеток для радиотерапии и химиотерапии.

Поэтому, соединения согласно настоящему изобретению могут применяться в качестве "радиосенсибилизатора" и/или "хемосенсибилизатора" или могут быть представлены в комбинации с другим "радиосенсибилизатором" и/или "хемосенсибилизатором".

Термин "радиосенсибилизатор", используемый в настоящем описании, определяют как молекулу, предпочтительно молекулу низкой молекулярной массы, вводимую животным в терапевтически эффективных количествах для повышения чувствительности клеток к ионизирующему излучению и/или эффективности лечения заболеваний, поддающихся лечению ионизирующим излучением.

Термин "хемосенсибилизатор", используемый в настоящем описании, определяют как молекулу, предпочтительно молекулу низкой молекулярной массы, вводимую животным в терапевтически эффективных количествах для повышения чувствительности клеток к химиотерапии и/или эффективности лечения заболеваний, поддающихся лечению химиотерапией.

Некоторые механизмы способа действия радиосенсибилизаторов были предложены и описаны в литературе, включая: гипоксические клеточные радиосенсибилизаторы (например, соединения 2-нитроимидазола и соединения бензотриазина диоксида), имитирующие кислород или альтернативно, ведущие себя подобно биовосстановительным средствам при гипоксии; негипоксические клеточные радиосенсибилизаторы (например, галогенированные пиримидины) могут быть аналогами оснований ДНК и предпочтительно включаться в ДНК раковых клеток и, тем самым, стимулировать индуцированное излучением разрушение молекул ДНК и/или предотвращать механизмы репарации ДНК до нормы; и различные другие потенциальные механизмы действия были предположены для радиосенсибилизаторов в лечении заболевания.

В настоящее время, во многих методиках лечения рака применяют радиосенсибилизаторы в сочетании с рентгеновским излучением. Примеры радиосенсибилизаторов, активированных рентгеновским излучением, включают, без ограничения, следующие соединения: метронидазол, мизонидазол, десметилмизонидазол, пимонидазол, этанидазол, ниморазол, митомицин C, RSU 1069, SR 4233, EО9, RB 6145, никотинамид, 5-бромдезоксиуридин (BUdR), 5-йоддезоксиуридин (lUdR), бромдезоксицитидин, фтордезоксиуридин (FudR), гидроксимочевину, цисплатин и терапевтически эффективные аналоги и производные перечисленных соединений.

Фотодинамическая терапия (ФДТ) рака использует видимый свет в качестве радиационного активатора сенсибилизирующего средства. Примеры фотодинамических радиосенсибилизаторов включают, без ограничения, следующие соединения: производные гематопорфирина, фотофрин, производные бензопорфирина, этиопорфирин олова, феоборбид-a, бактериохлорофилл-a, нафталоцианины, фталоцианины, фталоцианин цинка и терапевтически эффективные аналоги и производные перечисленных соединений.

Радиосенсибилизаторы могут быть введены в сочетании с терапевтически эффективным количеством одного или более других соединений, включающих, без ограничения: соединения, которые способствуют включению радиосенсибилизаторов в клетки-мишени; соединения, которые регулируют поток терапевтических средств, питательных веществ и/или кислорода к клеткам-мишеням; химиотерапевтические средства, которые действуют на опухоль с дополнительным излучением или без него; или другие терапевтически эффективные соединения, предназначенные для лечения рака или других заболеваний.

Хемосенсибилизаторы могут быть введены в сочетании с терапевтически эффективным количеством одного или более других соединений, включающих, без ограничения: соединения, которые способствуют включению хемосенсибилизаторов в клетки-мишени; соединения, которые регулируют поток терапевтических средств, питательных веществ и/или кислорода к клеткам-мишеням; химиотерапевтические средства, которые действуют на опухоль, или другие терапевтически эффективные соединения, предназначенные для лечения рака или других заболеваний. Антагонисты кальция, например, верапамил, как было обнаружено, могут применяться в комбинации с антинеопластическими средствами для достижения чувствительности к химиотерапевтическим препаратам в опухолевых клетках, устойчивых к общепринятым химиотерапевтическим средствам, и усиления эффективности таких соединений в чувствительных к лекарственным средствам злокачественных опухолях.

Исходя из их полезных фармакологических свойств, компоненты комбинаций согласно изобретению, т.е. одно или более других лекарственных средств и соединение согласно настоящему изобретению, могут быть включены в различные фармацевтические формы в целях введения. Компоненты могут быть включены раздельно в индивидуальные фармацевтические композиции или в одну фармацевтическую композицию, содержащую все компоненты.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей одно или более других лекарственных средств и соединение согласно настоящему изобретению вместе с фармацевтическим носителем.

Настоящее изобретение также относится к применению комбинации согласно изобретению в производстве фармацевтической композиции, направленной на ингибирование роста опухолевых клеток.

Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему в качестве первого действующего вещества соединение согласно изобретению, а в качестве второго действующего вещества - одно или более противораковых средств, как комбинированному препарату для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении пациентов, страдающих раком.

Одно или более других лекарственных средств и соединение согласно настоящему изобретению могут быть введены одновременно (например, в раздельных или единых композициях) или раздельно в любом порядке. В последнем случае, два или более соединений вводят в течение такого периода, в таком количестве и таким способом, которые достаточны для обеспечения достижения благоприятного или синергического эффекта. Следует отметить, что предпочтительный способ и порядок введения, а также соответствующие количества дозировки и схемы лечения для каждого компонента комбинации будут зависеть от другого конкретного лекарственного средства и соединения согласно настоящему изобретению, которые вводят, способа их введения, конкретной опухоли, подвергаемой лечению, и конкретного реципиента, подвергаемого лечению. Оптимальный способ и порядок введения, а также количества дозировки и схема лечения могут быть легко определены специалистами в данной области с использованием стандартных методов и с учетом информации, изложенной в настоящем описании.

Массовое отношение соединения согласно настоящему изобретению и одного или более других противораковых средств, в случае их применения в виде комбинации, может быть определено специалистом в данной области. Указанное отношение, точная дозировка и частота введения зависят от конкретного соединения согласно изобретению и другого применяемого противоракового средства (средств), конкретного состояния, подвергаемого лечению, тяжести состояния, подвергаемого лечению, возраста, массы тела, пола, питания, времени введения и общего физического состояния отдельного пациента, способа введения, а также других лекарственных средств, которые может принимать индивид, как хорошо известно специалистам в данной области. Кроме того, очевидно, что эффективное суточное количество может быть уменьшено или увеличено в зависимости от реакции субъекта, подвергаемого лечению, и/или в зависимости от оценки врача, назначившего соединения согласно настоящему изобретению. Конкретное массовое отношение для настоящего соединения формулы (I) и другого противоракового средства может изменяться в пределах от 1/10 до 10/1, более конкретно от 1/5 до 5/1, еще конкретнее от 1/3 до 3/1.

Комплексное соединение платины предпочтительно вводят в дозировке, составляющей от 1 до 500 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, например, от 50 до 400 мг/м², конкретно для цисплатина - в дозировке приблизительно 75 мг/м², и для карбоплатина - приблизительно 300 мг/м² на курс лечения.

Соединение таксана предпочтительно вводят в дозировке от 50 до 400 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, например, от 75 до 250 мг/м², конкретно для паклитаксела - в дозировке приблизительно от 175 до 250 мг/м², и для доцетаксела - приблизительно от 75 до 150 мг/м² на курс лечения.

Соединение камптотецина предпочтительно вводят в дозировке от 0,1 до 400 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, например, от 1 до 300 мг/м², конкретно для иринотекана - в дозировке приблизительно от 100 до 350 мг/м² и для топотекана - приблизительно от 1 до 2 мг/м² на курс лечения.

Противоопухолевое производное подофиллотоксина предпочтительно вводят в дозировке от 30 до 300 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, например, от 50 до 250 мг/м², конкретно для этопозида - в дозировке приблизительно от 35 до 100 мг/м², и для тенипозида - приблизительно от 50 до 250 мг/м² на курс лечения.

Противоопухолевый алкалоид барвинка предпочтительно вводят в дозировке от 2 до 30 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, конкретно для винбластина - в дозировке приблизительно от 3 до 12 мг/м², для винкристина - в дозировке приблизительно от 1 до 2 мг/м², и для винорелбина - в дозировке приблизительно от 10 до 30 мг/м² на курс лечения.

Противоопухолевое нуклеозидное производное предпочтительно вводят в дозировке от 200 до 2500 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, например, от 700 до 500 мг/м², конкретно для - 5-ФУ в дозировке от 200 до 500 мг/м², для гемцитабина - в дозировке приблизительно от 800 до 1200 мг/м², и для капецитабина - приблизительно от 1000 до 2500 мг/м² на курс лечения.

Алкилирующие средства, такие как азотистый иприт или нитрозомочевина, предпочтительно вводят в дозировке от 100 до 500 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, например, от 120 до 200 мг/м², конкретно для циклофосфамида - в дозировке приблизительно от 100 до 500 мг/м², для хлорамбуцила - в дозировке приблизительно от 0,1 до 0,2 мг/м², для кармустина - в дозировке приблизительно от 150 до 200 мг/м², и для ломустина - в дозировке приблизительно от 100 до 150 мг/м² на курс лечения.

Противоопухолевое антрациклиновое производное предпочтительно вводят в дозировке от 10 до 75 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, например, от 15 до 60 мг/м², конкретно для доксорубицина - в дозировке приблизительно от 40 до 75 мг/м², для даунорубицина - в дозировке приблизительно от 25 до 45 мг/м², и для идарубицина - в дозировке приблизительно от 10 до 15 мг/м² на курс лечения.

Антиэстрогенное средство предпочтительно вводят в дозировке приблизительно от 1 до 100 мг ежедневно в зависимости от конкретного средства и состояния, подвергаемого лечению. Тамоксифен предпочтительно вводят перорально в дозировке от 5 до 50 мг, предпочтительно от 10 до 20 мг дважды в день, продолжая терапию в течение достаточного времени для достижения и сохранения терапевтического эффекта. Торемифен предпочтительно вводят перорально в дозировке приблизительно 60 мг один раз в день, продолжая терапию в течение достаточного времени для достижения и сохранения терапевтического эффекта. Анастрозол предпочтительно вводят перорально в дозировке приблизительно 1 мг один раз в день. Дролоксифен предпочтительно вводят перорально в дозировке приблизительно 20-100 мг один раз в день. Ралоксифен предпочтительно вводят перорально в дозировке приблизительно 60 мг один раз в день. Эксеместан предпочтительно вводят перорально в дозировке приблизительно 25 мг один раз в день.

Антитела предпочтительно вводят в дозировке приблизительно от 1 до 5 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, или как известно в данной области, если есть различия. Трастузумаб предпочтительно вводят в дозировке от 1 до 5 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, конкретно от 2 до 4 мг/м² на курс лечения. Указанные дозировки могут быть введены, например, один раз, дважды или более на курс лечения, который может быть повторен, например, каждые 7, 14, 21 или 28 дней.

Соединения формулы (I), фармацевтически приемлемые соли присоединения, в частности фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот, и их стереоизомерные формы могут проявлять значимые диагностические свойства, благодаря которым они могут применяться для определения или идентификации комплекса, образованного между меченым соединением и другими молекулами, пептидами, белками, ферментами или рецепторами.

В способах определения или идентификации могут применяться соединения, меченые такими метками, как радиоактивные изотопы, ферменты, флуоресцентные вещества, люминесцентные вещества и т.д. Примеры радиоактивных изотопов включают ¹²⁵I, ¹³¹I, ³H и ¹⁴C. Ферменты обычно обнаруживают посредством конъюгирования соответствующего субстрата, который, в свою очередь, катализирует детектируемую реакцию. Соответствующие примеры включают, например, бета-галактозидазу, бета-глюкозидазу, щелочную фосфатазу, пероксидазу и малатдегидрогеназу, предпочтительно пероксидазу хрена. Люминесцентные вещества включают, например, люминол, производные люминола, люциферин, экворин и люциферазу.

Биологические образцы могут быть определены как ткань тела или физиологические жидкости. Примерами физиологических жидкостей являются спинномозговая жидкость, кровь, плазма, сыворотка, моча, мокрота, слюна и тому подобное.

Общие пути синтеза

Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но представляют собой только примеры и не должны ограничивать объем формулы изобретения каким-либо способом.

В дальнейшем, термин 'рассол' означает насыщенный водный раствор хлорида натрия, 'CO₂' означает диоксид углерода, 'CH₃CN' означает ацетонитрил, 'ДХМ' означает дихлорметан, 'DiPE' означает диизопропиловый эфир, 'ДМФА' означает N,N-диметилформамид, 'ДМСО' означает диметилсульфоксид, 'Et₂O' означает диэтиловый эфир, 'EtOAc' означает этилацетат, 'EtOH' означает этанол, 'H₂' означает водород, 'HCl' означает соляную кислоту, 'K₂CO₃' означает карбонат калия, 'NaH' означает гидрид натрия, 'NaHCO₃' означает бикарбонат натрия, 'MgSO₄' означает сульфат магния, 'MeOH' означает метанол, 'Тп' означает температуру плавления, 'N₂' означает азот, 'NH₄OH' означает гидроксид аммония, 'ТГФ' означает тетрагидрофуран, 'SiOH' означает силикагель, "в.уд." означает время удержания, "Т.п." означает температуру плавления, 'DIPEA' означает диизопропилэтиламин; 'Pd/C' означает палладий на активированном угле.

А. Получение промежуточных соединений

Пример A1

a) Получение промежуточного соединения 1

.

3,5-диметокси-2,6-дифторанилин (9,21 г; 48,70 ммоль) нагревали при 100°C и быстро добавляли 2-хлор-5-нитропиримидин-4-амин (CAS 1920-66-7) (3,4 г; 19,48 ммоль). Нагревание продолжали в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ДХМ и подщелачивали насыщенным раствором NaHCO₃. Нерастворимый материал отфильтровывали, промывали водой, ДХМ/MeOH, затем Et₂O и сушили, получив 7,8 г (>100%) промежуточного соединения 1.

Это промежуточное соединение использовали без дополнительной очистки в следующей стадии.

МС (ESI⁺) m/z (%) (в.уд. 5,21) 328 (100) [M+H]⁺, 655 (15) [2M+H]⁺ (метод A2).

b) Получение промежуточного соединения 2

.

Смесь промежуточного соединения 1 (7,08 г; 19,48 ммоль) и никеля Ренея (7 г) в ТГФ (150 мл) и MeOH (150 мл) гидрировали при комнатной температуре при 1 атмосфере H₂ в течение 18 часов. Катализатор удаляли фильтрацией через слой Celite® и фильтрат выпаривали досуха. Остаток перекристаллизовывали из CH₃CN. Осадок отфильтровывали, промывали CH₃CN, затем Et₂O и сушили, получив 2,33 г (40%) промежуточного соединения 2.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,58-8,46 (м, 2H), 6,90-7,15 (м, 1H), 6,79 (т, J=8,08 Гц, 1H), 6,47 (ш.с, 2H), 3,84 (с, 6H);

МС (ESI⁺) m/z (%) (в.уд. 5,45) 298 (100) [M+H]⁺, 595 (5) [2M+H]⁺ (метод A1).

c) Получение промежуточного соединения 3

.

2-Бром-1-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-этанон (CAS 706819-66-1) (820 мг; 4,04 ммоль) добавляли к смеси промежуточного соединения 2 (1 г; 3,36 ммоль) и K₂CO₃ (930 мг; 6,73 ммоль) в ДМФА (20 мл). Реакционную смесь нагревали при 65°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, вливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой декантировали, промывали рассолом, сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (нерегулярный SiOH 40 г; подвижная фаза: 95% ДХМ, 5% MeOH, 0,5% NH₄OH). Чистые фракции собирали и выпаривали досуха, получив 345 мг (25%) промежуточного соединения 3.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,78 (с, 1H), 9,27 (с, 1H), 9,09 (с, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 7,01 (т, J=7,88 Гц, 1H), 3,79-4,05 (м, 9H);

МС (ESI⁺) m/z (%) (в.уд. 2,34) 400 (100) [M+H]⁺, 799 (95) [2M+H]⁺ (метод B1).

Т.п.: 224°C (Kofler).

Пример A2

a) Получение промежуточного соединения 4

.

3,5-Диметоксианилин (59,9 г; 0,39 моля) нагревали при 100°C (плавление) и быстро добавляли 2-хлор-5-нитропиримидин-4-амин (CAS 1920-66-7) (13,65 г; 78,20 ммоль). Нагревание продолжали в течение 10 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и вливали в ДХМ и насыщенный раствор NaHCO₃. Нерастворимый материал отфильтровывали, промывали водой, ДХМ/MeOH, затем Et₂O и сушили, получив 20,2 г (88%) промежуточного соединения 4. Это промежуточное соединение использовали без дополнительной обработки в следующей стадии.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,66-10,49 (м, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,04-8,69 (м, 2H), 7,09 (с, 2H), 6,21 (с, 1H), 3,74 (с, 6H);

МС (ESI⁺) m/z (%) (в.уд. 5,66) 292 (100) [M+H]⁺ (метод A2).

b) Получение промежуточного соединения 5

.

Смесь промежуточного соединения 4 (3 г; 9,27 ммоль) и никеля Ренея (3 г) в ТГФ (62,5 мл) и MeOH (62,5 мл) гидрировали при комнатной температуре при 1 атмосфере H₂ в течение 18 часов. Катализатор удаляли фильтрацией через слой celite® и фильтрат выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (нерегулярный SiOH 80 г; подвижная фаза: 97% ДХМ, 3% MeOH, 0,1% NH₄ОH). Чистые фракции собирали и выпаривали досуха, получив 1,9 г (78%) промежуточного соединения 5.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,35 (с, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,00 (д, J=2,02 Гц, 2H), 6,18 (с, 2H), 5,94 (т, J=2,27 Гц, 1H), 4,08 (с, 2H), 3,68 (с, 6H);

МС (ESI⁺) m/z (%) (в.уд. 4,16) 262 (100) [M+H]⁺ (метод A2).

с) Получение промежуточного соединения 6

.

Смесь промежуточного соединения 5 (990 мг; 3,79 ммоль), 2-бром-1-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-этанона (CAS 706819-66-1) (1 г; 4,93 ммоль) и NaHCO₃ (699 мг; 8,33 ммоль) в диоксане (40 мл) и воде (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов и нагревали с обратным холодильником в течение еще 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Осадок отфильтровывали, промывали CH₃CN, затем Et₂O и сушили, получив 640 мг (46%) промежуточного соединения 6.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,23 (с, 1H), 9,29 (с, 1H), 9,11 (с, 1H), 8,74 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 7,30 (с, 2H), 6,26 (т, J=2,05 Гц, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,77 (с, 6H);

МС (ESI⁺) m/z (%) (в.уд. 2,46) 364 (100) [M+H]⁺, 727 (35) [2M+H]⁺ (метод B1). Т.п.: 240°C (Kofler).

d) Получение промежуточного соединения 7

.

NaH (22 мг; 0,55 ммоль) порциями добавляли к раствору промежуточного соединения 6 (100 мг; 0,28 ммоль) в ДМФА (2 мл) при 5°C под током N₂. Реакционную смесь перемешивали при 5°C в течение 30 минут, затем добавляли (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (118 мкл; 0,55 ммоль). Реакционной смеси позволяли нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь вливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой декантировали, промывали рассолом, сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (нерегулярный SiOH 12 г; подвижная фаза: 95% ДХМ, 5% MeOH, 0,5% NH₄OH). Чистые фракции собирали и выпаривали досуха, получив 63 мг (44%) промежуточного соединения 7.

МС (ESI⁺) m/z (%) (в.уд. 4,45) 522 (100) [M+H]⁺ (метод A1).

Пример A3

a) Получение промежуточного соединения 8

.

Смесь промежуточного соединения 5 (7 г; 26,79 ммоль) в воде (400 мл), толуол (200 мл) и MeOH (100 мл) нагревали с обратным холодильником и добавляли гидрат фенилглиоксаля (3,59 г; 26,79 ммоль). Нагревание с обратным холодильником продолжали в течение еще 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и осадок отфильтровывали, промывали MeOH, затем CH₃CN и сушили, получив 6 г (62%) промежуточного соединения 8. Фильтрат промывали водой, затем рассолом и органический слой декантировали, сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток (3,25 г) суспендировали в горячем CH₃CN при перемешивании. Осадок отфильтровывали и сушили с получением 2,2 г (23%) остатка (не чистого). Часть остатка (500 мг) очищали с помощью ахиральной сверхкритической жидкостной хроматографии (AMINO 6 мкм 150×21,2 мм; подвижная фаза: 90% CO₂, 10% EtOH). Чистые фракции собирали и выпаривали досуха, получив 415 мг (желтое твердое вещество), которое растирали с Et₂O. Осадок отфильтровывали и сушили, получив дополнительные 379 мг (4%) промежуточного соединения 8.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,35 (с, 1H), 9,43 (с, 1H), 9,41 (с, 1H), 8,37 (дд, J=2,84, 5,99 Гц, 2H), 7,54-7,76 (м, 3H), 7,34 (ш.с, 2H), 6,27 (с, 1H), 3,78 (с, 6H);

МС (ESI⁺) m/z (%) (в.уд. 3,71) 360 (100) [M+H]⁺, 719 (100) [2M+H]+(метод A4). Т.п.: 198°C (ДСК).

b) Получение промежуточного соединения 9

.

Реакцию проводили три раза с одними и теми же количествами (1 г; 2,78 ммоль): NaH (222 мг; 5,57 ммоль) порциями добавляли к раствору промежуточного соединения 8 (1 г; 2,78 ммоль) и (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилана (1,78 мл; 8,35 ммоль) в ТГФ (10 мл) и ДМФА (10 мл) при 5°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Все реакционные смеси объединяли для обработки. В полученную смесь вливали воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток (8 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (нерегулярный SiOH 15-40 мкм 300 г; подвижная фаза: 96% ДХМ, 4% EtOAc). Чистые фракции собирали и выпаривали досуха, получив 3 г (69%) промежуточного соединения 9.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,12-9,40 (м, 2H), 8,27-8,42 (м, 2H), 7,46-7,67 (м, 3H), 6,59 (д, J=2,21 Гц, 2H), 6,49 (т, J=2,21 Гц, 1H), 4,18 (т, J=6,15 Гц, 2H), 3,94 (т, J=6,15 Гц, 2H), 3,75 (с, 6H), 0,79 (с, 9H), 0,01 (с, 6H);

МС (ESI⁺) m/z (%) (в.уд. 7,70) 518 (100) [M+H]⁺ (метод A3).

Пример A4

a) Получение промежуточного соединения 10

.

2-Фтор-3,5-диметоксифениламин (CAS: 651734-61-1) (30 г; 175,26 ммоль) нагревали при 100°C и быстро добавляли 4-амино-2-хлор-5-нитропиримидин (15,3 г; 87,6 ммоль). Нагревание продолжали в течение 3 часов. Реакцию охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ДХМ. Нерастворимый материал отфильтровывали, промывали водой, смесью ДХМ/MeOH, DIPE и сушили, получив 19 г (63%) промежуточного соединения 10.

b) Получение промежуточного соединения 11

.

Смесь промежуточного соединения 10 (19 г; 61,44 ммоль) и Pd/C (19 г, нагрузка 10%) в ТГФ (250 мл) и MeOH (250 мл) гидрировали при комнатной температуре в течение ночи при 3,5 атм H₂. Смесь фильтровали и выпаривали фильтрат, получив 16,03 г (94 %) промежуточного соединения 11.

c) Получение промежуточного соединения 12

.

2-Бром-1-(1-метил-1-H-пиразол-4-ил)-этанон (CAS:706819-66-1) (2,6 г; 12,89 ммоль) добавляли к смеси промежуточного соединения 11 (3 г; 10,74 ммоль) и K₂CO₃ (3 г; 21,48 ммоль) в ДМФА (60 мл). Реакционную смесь нагревали при 65°C в течение 18 часов, затем охлаждали до комнатной температуры, вливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой декантировали, промывали рассолом, сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток (3 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (нерегулярный SiOH 40 г; подвижная фаза: 95% ДХМ, 5% MeOH, 0,1% NH₄OH). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали досуха, получив 280 мг (7%) промежуточного соединения 12.

Альтернативно, промежуточное соединение 12 также получали согласно следующей методике: смесь промежуточного соединения 11 (3 г; 10,74 ммоль), 2-бром-1-(1-метил-1-H-пиразол-4-ил))-этанона (CAS:706819-66-1) (2,2 г; 10,74 ммоль) и DIPEA (3,7 мл; 21,48 ммоль) в CH₃CN (40 мл) нагревали при 90°C в течение 18 часов.

Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, вливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой декантировали, сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток (4 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (нерегулярный SiOH, 20-45 мкм, 450 г; подвижная фаза: 0,1% NH₄OH, 97% ДХМ, 3% MeOH). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали досуха, получив 420 мг (10%) промежуточного соединения 12.

B. Получение конечных соединений

Пример B1

Получение соединения 1

.

NaH (64 мг; 1,60 ммоль) порциями добавляли к раствору промежуточного соединения 3 (319 мг; 0,80 ммоль) в ДМФА (8 мл) при 5°C под током N₂. Реакционную смесь перемешивали при 5°C в течение 30 минут, затем добавляли 2-(хлорметил)-N,N-диметил-1H-имидазол-1-сульфонамид (CAS 935862-81-0) (343 мг; 1,53 ммоль). Реакционной смеси позволяли нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение выходных. Реакционную смесь приливали в воду со льдом и экстрагировали EtOAc. Органический слой декантировали, промывали рассолом, сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток (590 мг) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (силикагель 5 мкм 150×30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 0% NH₄OH, 100% ДХМ, 0% MeOH до 0,7% NH₄OH, 93% ДХМ, 7% MeOH). Чистые фракции собирали и выпаривали досуха. Остаток (220 мг, 47%) растирали с CH₃CN и осадок фильтровали и сушили с получением 190 мг (40%) соединения 1.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,23 (ш.с, 1H), 9,09 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,26 (с, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,00 (т, J=7,83 Гц, 1H), 6,92 (с, 1H), 5,54 (с, 2H), 3,96 (с, 3H), 3,89 (с, 6H), 2,99 (с, 6H);

МС (ESI⁺) m/z (%) (в.уд. 2,60) 587 (100) [M+H]⁺ (метод B1);

Т.п.: 230°C (Kofler).

Пример B2

Получение соединения 3

.

Фторид тетрабутиламмония (0,12 мл; 0,12 ммоль) по каплям добавляли к раствору промежуточного соединения 7 (63 мг; 0,12 ммоль) в ТГФ (6 мл) при 10°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь приливали в воду со льдом и экстрагировали ДХМ. Органический слой декантировали, сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток (76 мг) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (силикагель 5 мкм 150×30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 0,2% NH₄OH, 98% ДХМ, 2% MeOH до 1,1% NH₄OH, 89% ДХМ, 11% MeOH). Чистые фракции собирали и выпаривали досуха, получив 15 мг (30%) соединения 3;

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,15 (с, 1H), 9.03 (с, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 6,58 (д, J=2,21 Гц, 2H), 6,48 (т, J=2,21 Гц, 1H), 4,84 (т, J=5,20 Гц, 1H), 4,08 (т, J=6,46 Гц, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,75 (с, 6H), 3,67-3,73 (м, 2H);

МС (ESI⁺) m/z (%) (в.уд. 2,24) 408 (100) [M+H]⁺, 815 (40) [2M+H]⁺ (метод B1).

Т.п.: 200°C (Kofler).

Пример B3

Получение соединения 4

.

Смесь промежуточного соединения 9 (3 г; 5,80 ммоль) и фторида тетрабутиламмония (6,95 мл; 6,95 ммоль) в ТГФ (90 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и приливали воду. Органический слой декантировали, промывали водой, сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали до кристаллизации. Осадок отфильтровывали и сушили с получением 1,42 г (61%) соединения 4. Фильтрат выпаривали досуха и остаток (1,7 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (нерегулярный SiOH 15-40 мкм, 300 г; подвижная фаза: 0,1% NH₄OH, 98,5% ДХМ, 1,5% MeOH). Чистые фракции собирали и выпаривали досуха. Остаток кристаллизовали из CH₃CN/DiPE. Осадок отфильтровывали и сушили, получив дополнительные 308 мг (13%) соединения 4.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,16-9,41 (м, 2H), 8,34 (д, J=4,41 Гц, 2H), 7,38-7,71 (м, 3H), 6,61 (д, J =1,26 Гц, 2H), 6,49 (ш.с, 1H), 4,86 (т, J=5,20 Гц, 1H), 4,13 (т, J=6,31 Гц, 2H), 3,65-3,84 (м, 8H);

МС (ESI⁺) m/z (%) (в.уд. 3,47) 404 (100) [M+H]⁺, 807 (30) [2M+H]⁺ (метод B2);

Т.п.: 210°C (ДСК).

Пример B4

Получение соединения 5

.

NaH (110 мг; 2,75 ммоль) порциями добавляли к раствору промежуточного соединения 6 (500 мг; 1,38 ммоль) в ДМФА (10 мл) при 5°C под током N₂. Реакционную смесь перемешивали при 5°C в течение 30 минут, затем добавляли 2-(хлорметил)-N,N-диметил-1H-имидазол-1-сульфонамид (CAS 935862-81-0) (590 мг; 2,64 ммоль). Реакционной смеси позволяли нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение выходных. Реакционную смесь приливали в воду со льдом и экстрагировали EtOAc. Органический слой декантировали, промывали рассолом, сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток растирали с CH₃CN и осадок отфильтровывали и сушили, получив 400 мг (23%) соединения 5.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,17 (с, 1H), 9,05 (с, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 7,57 (с, 1H), 6,98 (с, 1H), 6,77 (д, J=1,89 Гц, 2H), 6,48 (с, 1H), 5,42 (с, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,73 (с, 6H), 3,04 (ш.с, 6H).

Т.П.: 206°C (Kofler).

Пример B5

Получение соединения 6

.

NaH (33 мг; 0,84 ммоль) порциями добавляли к раствору промежуточного соединения 8 (150 мг; 0,42 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) и ДМФА (1,5 мл) при 5°C. Реакционную смесь перемешивали при 5°C в течение 20 минут, затем добавляли 1-бром-3-хлорпропан. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. В реакционную смесь приливали воду со льдом и экстрагировали EtOAc. Органический слой декантировали, сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали досуха, получив 195 мг (>100%) соединения 6.

МС (ESI⁺) m/z (%) (в.уд. 6,58) 436 (100) [M+H]⁺, 871 (30) [2M+H]⁺ (метод A3).

Пример B6

Получение соединения 7

.

Реакцию проводили дважды с одними и теми же количествами (500 мг; 1,39 ммоль): NaH (61 мг; 1,53 ммоль) порциями добавляли к раствору промежуточного соединения 8 (500 мг; 1,9 ммоль) и (бромметил)циклопропана в ТГФ (5 мл) и ДМФА (5 мл) при 5°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Все реакционные смеси объединяли для оработки. В полученную смесь приливали воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой декантировали, промывали рассолом, сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток (1,1 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (нерегулярный SiOH 15-40 мкм, 300 г; подвижная фаза: 95% ДХМ, 5% EtOAc). Целевые фракции собирали и выпаривали досуха, получив 500 мг (43%) продукта, который растирали с Et₂O/DiPE. Осадок отфильтровывали и сушили, получив 454 мг (39%) соединения 7.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,19-9,43 (м, 2H), 8,20-8,48 (м, 2H), 7,38-7,72 (м, 3H), 6,38-6,68 (м, 3H), 3,97 (д, J=6,94 Гц, 2H), 3,76 (с, 6H), 1,12-1,31 (м, 1H), 0,38-0,54 (м, 2H), 0,09-0,28 (м, 2H);

МС (ESI⁺) m/z (%) (в.уд. 4,59) 414 (100) [M+H]⁺, 827 (70) [2M+H]⁺ (метод B2);

Пример B7

Получение соединения 8

.

NaH (85 мг; 2,13 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 3 (340 мг; 0,85 ммоль) в ДМФА (6 мл) при 5°C под током N₂. Реакцию перемешивали при 5°C в течение 30 минут. Раствор (S)-5-(гидрокси-метил)-2-пирролидинон-п-толуолсульфоната (CAS 51693-17-5) (573 мг; 2,13 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли при 5°C под током N₂ в течение 2 часов. Реакционной смеси позволяли нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь прилиали в воду со льдом и экстрагировали EtOAc. Органический слой декантировали, промывали рассолом (дважды), сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток (500 мг) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (нерегулярный 15-40 мкм; 30 г; подвижная фаза: 0,2% NH₄OH, 97% ДХМ, 3% MeOH). Чистые фракции собирали и выпаривали досуха. Остаток (200 мг) кристаллизовали из CH₃CN. Осадок отфильтровывали, промывали Et₂O и сушили с получением 170 мг (40%) соединения 8.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆, 360K) δ 9,22 (ш.с, 1H), 9,08 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 7,22 (ш.с, 1H), 7,07 (т, J=8,08 Гц, 1H), 4,15-4,29 (м, 1H), 4,00-4,13 (м, 1H), 3,85-3,99 (м, 10H), 2,06-2,25 (м, 3H), 1,76-1,99 (м, 1H);

МС (ESI⁺) m/z (%) (в.уд. 2,24) 497 (100) [M+H]⁺, 993 (35) [2M+H]⁺ (метод B1);

Т.П.: 248°C (Kofler).

Пример B8

Получение соединения 9

.

Промежуточное соединение 3 (250 мг; 0,63 ммоль) и бромид тетрабутиламмония (80,7 мг; 0,25 ммоль) при комнатной температуре добавляли к раствору гидроксида калия (619,8 мг; 9,39 ммоль) в ТГФ (4,5 мл) и воде (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 1 часа и добавляли (2-хлорэтил)-метиламин (81,4 мг; 0,62 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов при 50°C.

Добавляли 1 дополнительный эквивалент (2-хлорэтил)-метиламина (81,4 мг; 0,62 ммоль) и нагревали реакционную смесь при 50°C в течение еще 2 часов. Эту операцию повторяли еще раз.

Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, вливали 10% водный раствор K₂CO₃ и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой (3×150 мл), затем рассолом, сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток (350 мг) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (сферический SiOH; подвижная фаза: градиент от 0,2% NH₄OH, 98% ДХМ, 2% MeOH до 1,2% NH₄OH, 88% ДХМ, 12% MeOH). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали досуха, получив 29 мг (10%) соединения 9.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆, 360K) δ 9,21 (ш.с, 1H), 9,06 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 7,06 (т, J=8,1 Гц, 1H), 4,10 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,96 (с, 3H), 3,93 (с, 6H), 2,86 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,34 (с, 3H);

m/z (%) (в.уд. 2,00) 457 (100) [M+H]⁺ (метод B1).

Т.п.: 106°C (Kofler).

Пример B9

Получение соединения 10:

.

Гидрид натрия (60% в минеральном масле) (42 мг; 1,05 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 12 (200 мг; 0,52 ммоль) в ДМФА (4 мл) при 5°C под током N₂. Реакцию перемешивали при 5°C в течение 30 мин. Раствор (R)-5-(гидрокси-метил)-2-пирролидинон-п-толуолсульфоната (353 мг; 1,31 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли при 5°C под током N₂ в течение 2 часов, и реакционной смеси позволяли нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи.

Реакционную смесь приливали в воду со льдом и экстрагировали EtOAc. Органический слой декантировали, промывали рассолом (дважды), сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток (370 мг) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (нерегулярный SiOH 15-40 мкм, 30 г; подвижная фаза: 0,2% NH₄OH, 97% ДХМ, 3% MeOH). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали досуха. Полученный остаток (115 мг) кристаллизовали из CH₃CN. Осадок отфильтровывали, промывали Et₂O и сушили с получением 92 мг (36%) соединения 10.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,12-9,43 (м, 1H), 9,09 (с, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 6,62-6,87 (м, 2H), 4,08-4,49 (м, 1H), 3,90-4,03 (м, 5H), 3,87 (с, 3H), 3,77 (с, 3H), 2,03-2,28 (м, 3H), 1,64-1,90 (м, 1H);

m/z (%) (в.уд. 2,83) 479 (100) [M+H]⁺ (Метод C1);

[α]_d: -14,11° (589 нм, c: 0,326 в/об %, ДМФА, 20°C).

Т.п.=198°C (Kofler).

Пример B10

Получение соединения 11

.

Гидрид натрия (60% в минеральном масле) (42 мг; 1,05 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 12 (200 мг; 0,52 ммоль) в ДМФА (4 мл) при 5°C под током N₂. Реакцию перемешивали при 5°C в течение 30 минут, раствор (S)-5-(гидрокси-метил)-2-пирролидинон-п-толуолсульфоната (353 мг; 1,311 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли при 5°C под током N₂ в течение 2 часов, после чего реакционной смеси позволяли нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи.

Реакционную смесь приливали в воду со льдом и экстрагировали EtOAc. Органический слой декантировали, промывали рассолом (дважды), сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток (356 мг) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (нерегулярный SiOH 15-40 мкм, 30 г; подвижная фаза: 0,2% NH₄OH, 97% ДХМ, 3% MeOH). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали досуха. Полученный остаток (210 мг) кристаллизовали из CH₃CN. Осадок отфильтровывали, промывали Et₂O и сушили с получением 90 мг (35%) соединения 11.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ = 9,12-9,39 (м, 1H), 9,09 (с, 1H), 8,72 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 6,63-6,87 (м, 2H), 4,10-4,44 (м, 1H), 3,90-4,05 (м, 5H), 3,87 (с, 3H), 3,77 (с, 3H), 2,01-2,27 (м, 3H), 1,66-1,88 м.д. (м, 1H).

m/z (%) (в.уд. 2,83) 479 (100) [M+H]⁺ (Метод C1);

[α]_d: +13,43° (589 нм, c: 0,335 в/об %, ДМФА, 20°C).

Т.п.: 211°C (Kofler).

Пример B11

Получение соединения 12

.

Гидрид натрия (60% в минеральном масле) (56,6 мг; 1,42 ммоль) порциями добавляли к раствору промежуточного соединения 12 (270 мг; 0,71 ммоль) в ДМФА (5 мл) при 5°C под током N₂. Реакционную смесь перемешивали при 5°C в течение 30 минут, затем добавляли 2-(хлорметил)-N,N-диметил-1H-имидазол-сульфонамид (CAS 935862-81-0) (303,6 мг; 1,36 ммоль). Реакционной смеси позволяли нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение выходных. Реакционную смесь приливали в воду со льдом и экстрагировали EtOAc. Органический слой декантировали, промывали рассолом, сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали досуха, получив 415 мг (количественный выход) соединения 12, которое использовали непосредственно в следующей стадии без какой-либо дополнительной обработки.

С. Реакции превращений

Пример C1

Получение соединения 2

.

HCl 4M в диоксане (234 мкл; 0,93 ммоль) по каплям добавляли к раствору соединения 1 (137 мг; 0,23 ммоль) в CH₃CN (10 мл) и оставляли реакционную смесь с перемешиванием при комнатной температуре на выходные. Реакционную смесь разбавляли ДХМ/MeOH (90/10) и вливали в 10% раствор K₂CO₃. Органический слой декантировали, промывали водой, сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (нерегулярный 15-40 мкм, 30 г; подвижная фаза: 0,3% NH₄OH, 97% ДХМ, 3% MeOH). Остаток кристаллизовали из CH₃CN/Et₂O. Осадок отфильтровывали и сушили, получив 75 мг (63%) соединения 2.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,82 (ш.с, 1H), 9,19-9,49 (м, 1H), 9,10-9,18 (м, 1H), 8,66-8,82 (м, 1H), 8,26-8,46 (м, 1H), 6,93-7,09 (м, 2H), 6,73 (с, 1H), 5,19-5,30 (м, 2H), 3,83-3,99 (м, 9H);

МС (ESI⁺) m/z (%) (в.уд. 2,22) 480 (100) [M+H]⁺, 959 (20) [2M+H]⁺ (метод B1).

Т.п.: 158°C (Kofler).

Пример C2

Получение соединения 13

.

Хлороводород (4 М в диоксане) (708 мкл; 2,83 ммоль) по каплям добавляли к раствору соединения 12 (402 мг; 0,708 ммоль) в CH₃CN (30 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 часов.

Реакционную смесь разбавляли ДХМ/MeOH (90/10) и вливали в водный 10% раствор K₂CO₃. Органический слой декантировали, промывали водой, сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (нерегулярный SiOH 15-40 мкм, 50 г; подвижная фаза: 0,1% NH₄OH, 97% ДХМ, 3% MeOH). Фракции, содержащие продукт, смешивали и выпаривали. Полученный остаток (67 мг) кристаллизовали из CH₃CN/Et₂O. Осадок отфильтровывали и сушили с получением 40 мг (12%) соединения 13.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,84 (с, 1H), 9,10 (с, 1H), 8,74 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 7,02 (с, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,75-6,65 (м, 1H), 6,62-6,49 (м, 1H), 4,90-5,65 (м, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 3,68 (с, 3H);

МС (ESI⁺) m/z (%) (в.уд. 2,20) 462 (100) [M+H]⁺ (метод B1).

Т.п.: 199°C (Kofler).

Аналитическая часть

ЖХ/ГХ/ЯМР

Общая методика A

Измерение ВЭЖХ проводили при использовании системы Alliance HT 2795 (Waters), включающей четырехканальный насос с дегазатором, автосамплер, детектор на диодной матрице (DAD) и колонку, указанную в соответствующих способах ниже, температуру колонки поддерживали на уровне 30ºС. Поток с колонки отводили на МС-спектрометр. МС-детектор был снабжен источником электрораспылительной ионизации. Напряжение на игле капилляра составляло 3 кВ, температуру источника поддерживали на уровне 100ºС на LCT (времяпролетный масс-спектрометр Zspray™ производства Waters - для метода A4) и 3,15 кВ при 110°C на ZQ™ (простой квадрупольный масс-спектрометр Zspray™ производства Waters - для методов A1 - A3). Азот использовали в качестве газа в распылительном устройстве. Регистрацию данных осуществляли с помощью системы Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.

Общая методика В

Измерение ЖХ проводили при использовании системы UPLC (сверхэффективной жидкостной хроматографии) Acquity (Waters), включающей двухканальный насос с дегазатором, автосамплер, детектор на диодной матрице (DAD) и колонку, указанную в соответствующих способах ниже, температуру колонки поддерживали на уровне 40ºС. Поток с колонки направляли на МС-детектор. МС-детектор был снабжен источником электрораспылительной ионизации. Напряжение на игле капилляра составляло 3 кВ, температуру источника поддерживали на уровне 130ºС на Quattro (тройной квадрупольный масс-спектрометр производства Waters). Азот использовали в качестве газа в распылительном устройстве. Регистрацию данных осуществляли с помощью системы Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.

Общая методика С

Измерение ЖХ при использовании системы UPLC (сверхэффективной жидкостной хроматографии) H-Class (Waters), включающей четырехканальный насос с дегазатором, автосамплер, детектор на диодной матрице (DAD) и колонку, указанную в соответствующих способах ниже, температуру колонки поддерживали на уровне 40ºС. Поток с колонки направляли на MS-детектор. MS-детектор был снабжен источником электрораспылительной ионизации. Напряжение на игле капилляра составляло 3 кВ, температуру источника поддерживали на уровне 130°C на SQD2 (простой квадрупольный масс-спектрометр производства Waters). Азот использовали в качестве газа в распылительном устройстве. Регистрацию данных осуществляли с помощью системы Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.

Метод А1

В дополнение к общей методике A: обращенно-фазовую ВЭЖХ проводили на колонке Waters Atlantis С18 (5 мкм, 3,9×100 мм) со скоростью потока 0,8 мл/мин. Три подвижные фазы (подвижная фаза А: 100% 7 мМ ацетат аммония; подвижная фаза B: 100% ацетонитрил; подвижная фаза C: 0,2% муравьиная кислота+99,8% ультрачистая вода) использовали для создания условий градиента от 50% A, 0% B и 50% C (удерживали в течение 1,5 минут) до 10% A, 80% B и 10% C за 3,5 минуты, удерживали при указанных условиях в течение 4 минут и повторно уравновешивали колонку при исходных услових в течение 3 минут. Использовали вводимый объем 10 мкл. Напряжение на конусе составляло 20 В для режима положительной и отрицательной ионизации. Масс-спектры получали при сканировании от 100 до 1000 за 0,4 секунды, используя задержку между каналами 0,3 секунды.

Метод A2

В дополнение к общей методике A: обращенно-фазовую ВЭЖХ проводили на колонке X-Bridge C18 (3,5 мкм, 4,6×100 мм) со скоростью потока 0,8 мл/мин. Две подвижных фазы (подвижная фаза A: 100% 7 мМ ацетат аммония; подвижная фаза B: 100% ацетонитрил) использовали для создания условий градиента от 80% A, 20% В (удерживали в течение 0,5 минут) до 10% A, 90% В за 4,5 минуты, удерживали при 10% A и 90% В в течение 4 минут и повторно уравновешивали колонку при исходных услових в течение 3 минут. Использовали вводимый объем 10 мкл. Напряжение на конусе составляло 20 В для режима положительной и отрицательной ионизации. Масс-спектры получали при сканировании от 100 до 1000 за 0,4 секунды, используя задержку между каналами 0,3 секунды.

Метод A3

В дополнение к общей методике A: обращенно-фазовую ВЭЖХ проводили на колонке Kromasil C18 (3,5 мкм, 4,6×100 мм) со скоростью потока 0,8 мл/мин. Три подвижных фазы (подвижная фаза A: 100% 7 мМ ацетат аммония; подвижная фаза B: 100% ацетонитрил; подвижная фаза C: 0,2% муравьиная кислота+99,8% ультрачистая вода) использовались для создания условий градиента от 35% A, 30% В и 35% С (удерживали в течение 1 минуты) до 100% В за 4 минуты, 100% В в течение 4 минут и повторно уравновешивали колонку при исходных услових в течение 2 минут. Использовали вводимый объем 10 мкл. Напряжение на конусе составляло 20 В для режима положительной и отрицательной ионизации. Масс-спектры получали при сканировании от 100 до 1000 за 0,4 секунды, используя задержку между каналами 0,3 секунды.

Метод A4

В дополнение к общей методике A: обращенно-фазовую ВЭЖХ проводили на колонке Supelco Ascentis Express C18 (2,7 мкм, 3,0×50 мм) со скоростью потока 0,7 мл/мин. Две подвижных фазы (подвижная фаза A: 100% 7 мМ ацетат аммония; подвижная фаза B: 100% ацетонитрил) использовали для создания условий градиента от 80% A и 20% В (удерживали в течение 0,5 минуты) до 5% A и 95% В за 2,5 минуты, удерживали в течение 4,5 минут, затем возвращались к исходным условиям за 1,5 минуты и удерживали в течение 1 мин. Использовали вводимый объем 5 мкл. Напряжение на конусе составляло 20 В для режима положительной и отрицательной ионизации. Масс-спектры получали при сканировании от 100 до 1000 за 0,4 секунды, используя задержку между каналами 0,3 секунды.

Метод B1

В дополнение к общей методике B: обращенно-фазовую UPLC проводили на колонке С18 (1,7 мкм, 2,1×100 мм) Waters Acquity BEH (с гибридным мостиковым этилсилоксаном/силикагелем) со скоростью потока 0,43 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 95% 7 мM ацетат аммония/5% ацетонитрил; подвижная фаза B: 100% ацетонитрил) использовали для создания условий градиента от 84,2% A и 15,8% B (удерживали в течение 0,49 минут) до 10,5% A и 89,5% B за 2,18 минуты, удерживали в течение 1,94 мин и возвращались к исходным условиям за 0,73 мин, удерживали в течение 0,73 минут. Использовали вводимый объем 2 мкл. Напряжение на конусе составляло 20 В для режима положительной и отрицательной ионизации. Масс-спектры получали при сканировании от 100 до 1000 за 0,2 секунды, используя задержку между каналами 0,1 секунды.

Метод B2

В дополнение к общей методике B: обращенно-фазовую UPLC проводили на колонке С18 (1,7 мкм, 2,1×100 мм) Waters Acquity BEH (с гибридным мостиковым этилсилоксаном/силикагелем) со скоростью потока 0,35 мл/мин. Две подвижных фазы (подвижная фаза A: 95% 7 мМ ацетат аммония/5% ацетонитрил; подвижная фаза B: 100% ацетонитрил) использовали для создания условий градиента от 90% A и 10% В (удерживали в течение 0,5 минут) до 8% A и 92% В за 3,5 минуты, удерживали в течение 2 минут и возвращались к исходным условиям за 0,5 минуты, удерживали в течение 1,5 минут. Использовали вводимый объем 2 мкл. Напряжение на конусе составляло 20 В для режима положительной и отрицательной ионизации. Масс-спектры получали при сканировании от 100 до 1000 за 0,2 секунды, используя задержку между каналами 0,1 секунды.

Метод C1

В дополнение к общей методике C: обращенно-фазовую UPLC проводили на колонке C18 (1,7 мкм, 2,1×100 мм) Waters Acquity BEH (с гибридным мостиковым этилсилоксаном/силикагелем) со скоростью потока 0,343 мл/мин. Две подвижных фазы (подвижная фаза A: 95% 7 мМ ацетат аммония/5% ацетонитрил; подвижная фаза B: 100% ацетонитрил) использовали для создания условий градиента от 84,2% A и 15,8% В (удерживали в течение 0,49 минут) до 10,5% A и 89,5% В за 2,18 минуты, удерживали в течение 1,94 минут и возвращались к исходным условиям за 0,73 минуты, удерживали в течение 0,73 минут. Использовали вводимый объем 2 мкл. Напряжение на конусе составляло 20 В для режима положительной и отрицательной ионизации. Масс-спектры получали при сканировании от 100 до 1000 за 0,15 секунды, используя задержку между каналами 0,05 секунды.

Температура плавления

ДСК

Температуру плавления (Т.п.) определяли с помощью DSC1 (Mettler-Toledo). Температуры плавления измеряли с температурным градиентом 10°C/минута. Максимальная температура составляла 350°C. Значения являются пиковыми значениями.

Для ряда соединений значения температуры плавления получали при использовании нагревательного столика Кофлера, состоящего из термостолика с линейным температурным градиентом, скользящего движка-указателя и температурной шкалы в градусах Цельсия.

ЯМР

Эксперименты ЯМР выполняли с использованием спектрометров Bruker Avance 500 III и Bruker Avance DRX 400 при температуре окружающей среды, при использовании внутренней дейтериевой стабилизации, снабженных реверсивной измерительной головкой для детектирования тройного резонанса (¹H, ¹³C, ¹⁵N TXI) для 500 МГц и реверсивной измерительной головкой для детектирования двойного резонанса (¹H, ¹³C, SEI) для 400 МГц. Химические сдвиги (δ) приведены в миллионных долях (м.д.).

Фармакологическая часть

Биологические исследования А

FGFR1 (ферментный анализ)

В конечном реакционном объеме 30 мкл, FGFR1 (ч) (25 нг/мл) инкубировали с 50 мМ HEPES pH 7,5, 6 мМ MnCl₂, 1 мМ DTT, 0,1 мМ Na₃VO₄, 0,01% тритон-X-100, 500 нМ Btn-Flt3 и 5 мкМ АТФ в присутствии соединения (конечная концентрация ДМСО 1%). После инкубирования в течение 60 минут при комнатной температуре, реакцию останавливали смесью 2,27 нМ EU-анти P-Tyr, 7 мМ ЭДТА, 31,25 нМ SA-XL-665 и 0,02% БСА, что продолжалось в течение 60 минут при комнатной температуре. После этого измеряли сигнал резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (TR-FRET) (возбуждение 340 нм, эмиссия 620 нм, эмиссия 655 нм), и результаты выражали в RFU (относительных единицах флуоресценции). В данном анализе, определяли ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ), и данные использовали для расчета значений IC₅₀ (M) и pIC₅₀ (-logIC₅₀).

FGFR2 (ферментный анализ)

В конечном реакционном объеме 30 мкл, FGFR2 (ч) (150 нг/мл) инкубировали с 50 мМ HEPES pH 7,5, 6 мМ MnCl₂, 1 мМ DTT, 0,1 мМ Na₃VO₄, 0,01% тритон-X-100, 500 нМ Btn-Flt3 и 0,4 мкМ АТФ в присутствии соединения (конечная концентрация ДМСО 1%). После инкубирования в течение 60 минут при комнатной температуре, реакцию останавливали смесью 2,27 нМ EU-анти P-Tyr, 7 мМ ЭДТА, 31,25 нМ SA-XL-665 и 0,02% БСА, что продолжалось в течение 60 минут при комнатной температуре. После этого измеряли сигнал резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (TR-FRET) (возбуждение 340 нм, эмиссия 620 нм, эмиссия 655 нм), и результаты выражали в RFU (относительных единицах флуоресценции). В данном анализе, ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) определяли, и данные использовали для расчета значений IC₅₀ (M) и pIC₅₀ (-logIC₅₀).

FGFR3 (ферментный анализ)

В конечном реакционном объеме 30 мкл, FGFR3 (ч) (40 нг/мл) инкубировали с 50 мМ HEPES pH 7,5, 6 мМ MnCl₂, 1 мМ DTT, 0,1 мМ Na₃VО₄, 0,01% тритон-X-100, 500 нМ Btn-Flt3 и 25 мкМ АТФ в присутствии соединения (конечная концентрация ДМСО 1%). После инкубирования в течение 60 минут при комнатной температуре, реакцию останавливали смесью 2,27 нМ EU-анти P-Tyr, 7 мМ ЭДТА, 31,25 нМ SA-XL-665 и 0,02% БСА, что продолжалось в течение 60 минут при комнатной температуре. После этого измеряли сигнал резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (TR-FRET) (возбуждение 340 нм, эмиссия 620 нм, эмиссия 655 нм), и результаты выражали в RFU (относительных единицах флуоресценции). В данном анализе, ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) определяли, и данные использовали для расчета значений IC₅₀ (M) и pIC₅₀ (-logIC₅₀).

FGFR4 (ферментный анализ)

В конечном реакционном объеме 30 мкл, FGFR4 (ч) (60 нг/мл) инкубировали с 50 мМ HEPES pH 7,5, 6 мМ MnCl₂, 1 мМ DTT, 0,1 мМ Na₃VО₄, 0,01% тритон-X-100, 500 нМ Btn-Flt3 и 5 мкМ АТФ в присутствии соединения (конечная концентрация ДМСО 1%). После инкубирования в течение 60 минут при комнатной температуре, реакцию останавливали смесью 2,27 нМ EU-анти P-Tyr, 7 мМ ЭДТА, 31,25 нМ SA-XL-665 и 0,02% БСА, что продолжалось в течение 60 минут при комнатной температуре. После этого измеряли сигнал резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (TR-FRET) (возбуждение 340 нм, эмиссия 620 нм, эмиссия 655 нм), и результаты выражали в RFU (относительных единицах флуоресценции). В данном анализе, ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) определяли, и данные использовали для расчета значений IC₅₀ (M) и pIC₅₀ (-logIC₅₀).

KDR (VEGFR2) (ферментный анализ)

В конечном объеме 30 мкл, KDR (ч) (150 нг/мл) инкубировали с 50 мМ HEPES pH 7,5, 6 мМ MnCl₂, 1 мМ DTT, 0,1 мМ Na₃VО₄, 0,01% тритон-X-100, 500 нМ Btn-Flt3 и 3 мкМ АТФ в присутствии соединения (конечная концентрация ДМСО 1%). После инкубирования в течение 120 минут при комнатной температуре, реакцию останавливали смесью 2,27 нМ EU-анти P-Tyr, 7 мМ ЭДТА, 31,25 нМ SA-XL-665 и 0,02% БСА, что продолжалось в течение 60 минут при комнатной температуре. После этого измеряли сигнал резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (TR-FRET) (возбуждение 340 нм, эмиссия 620 нм, эмиссия 655 нм), и результаты выражали в RFU (относительных единицах флуоресценции). В данном анализе, ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) определяли, и данные использовали для расчета значений IC₅₀ (M) и pIC₅₀ (-logIC₅₀).

Ba/F3-FGFR1 (минус IL3 или плюс IL3) (анализ клеточной пролиферации)

В 384-луночном планшете, 100 нл соединения, разбавленного в ДМСО, вносили в лунки перед добавлением 50 мкл среды для культивирования клеток (без фенолового красного RPMI-1640, 10% FBS, 2 мМ L-глутамина и 50 мкг/мл гентамицина), содержащей 20000 клеток на лунку Ba/F3-FGFR1-трансфицированных клеток. Клетки помещали в инкубатор при 37ºС и 5% CO₂. Через 24 часа в лунки добавляли 10 мкл раствора Alamar Blue (0,5 мМ K₃Fe(CN)₆, 0,5 мМ K₄Fe(CN)₆, 0,15 мМ резазурина и 100 мМ фосфатного буфера) и инкубировали в течение 4 часов при 37ºС и 5% СО₂ до измерения RFU (относительные единицы флуоресценции) (возбуждение 540 нм, эмиссия 590 нм) в спектрофотометре для сканирования микропланшетов.

В данном анализе определяли ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ), и полученные данные использовали для расчета значений IC₅₀ (M) и pIC₅₀ (-logIC₅₀). В качестве обратного скрининга, такой же эксперимент выполняли в присутствии 10 нг/мл мышиного IL3.

Ba/F3-FGFR3 (минус IL3 или плюс IL3) (анализ клеточной пролиферации)

В 384-луночном планшете, 100 нл соединения, разбавленного в ДМСО, вносили в лунки до добавления 50 мкл среды для культивирования клеток (без фенолового красного RPMI-1640, 10% FBS, 2 мМ L-глутамина и 50 мкг/мл гентамицина), содержащей 20000 клеток на лунку Ba/F3-FGFR3-трансфицированных клеток. Клетки помещали в инкубатор при 37ºС и 5% CO₂. Через 24 часа в лунки добавляли 10 мкл раствора Alamar Blue (0,5 мМ K₃Fe(CN)₆, 0,5 мМ K₄Fe(CN)₆, 0,15 мМ резазурина и 100 мМ фосфатного буфера) и инкубировали в течение 4 часов при 37ºС и 5% СО₂ до измерения RFU (относительные единицы флуоресценции) (возбуждение 540 нм, эмиссия 590 нм) в спектрофотометре для сканирования микропланшетов.

В данном анализе определяли ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ), и полученные данные использовали для расчета значений IC₅₀ (M) и pIC₅₀ (-logIC₅₀). В качестве обратного скрининга, такой же эксперимент выполняли в присутствии 10 нг/мл мышиного IL3.

Ba/F3-KDR (минус IL3 или плюс IL3) (анализ клеточной пролиферации)

В 384-луночном планшете, 100 нл соединения, разбавленного в ДМСО, вносили в лунки до добавления 50 мкл среды для культивирования клеток (без фенолового красного RPMI-1640, 10% FBS, 2 мМ L-глутамина и 50 мкг/мл гентамицина), содержащей 20000 клеток на лунку Ba/F3-KDR-трансфицированных клеток. Клетки помещали в инкубатор при 37ºС и 5% CO₂. Через 24 часа в лунки добавляли 10 мкл раствора Alamar Blue (0,5 мМ K₃Fe(CN)₆, 0,5 мМ K₄Fe(CN)₆, 0,15 мМ резазурина и 100 мМ фосфатного буфера) и инкубировали в течение 4 часов при 37ºС и 5% СО₂ до измерения RFU (относительные единицы флуоресценции) (возбуждение 540 нм, эмиссия 590 нм) в спектрофотометре для сканирования микропланшетов.

В данном анализе определяли ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ), и полученные данные использовали для расчета значений IC₅₀ (M) и pIC₅₀ (-logIC₅₀). В качестве обратного скрининга, такой же эксперимент выполняли в присутствии 10 нг/мл мышиного IL3.

Ba/F3-FGFR4 (анализ клеточной пролиферации)

В 384-луночном планшете, 100 нл соединения, разбавленного в ДМСО, вносили в лунки до добавления 50 мкл среды для культивирования клеток (без фенолового красного RPMI-1640, 10% FBS, 2 мМ L-глутамина и 50 мкг/мл гентамицина), содержащей 20000 клеток на лунку Ba/F3-FGFR4-трансфицированных клеток. Клетки помещали в инкубатор при 37ºС и 5% CO₂. Через 24 часа в лунки добавляли 10 мкл раствора Alamar Blue (0,5 мМ K₃Fe(CN)₆, 0,5 мМ K₄Fe(CN)₆, 0,15 мМ резазурина и 100 мМ фосфатного буфера) и инкубировали в течение 4 часов при 37ºС и 5% СО₂ до измерения RFU (относительные единицы флуоресценции) (возбуждение 540 нм, эмиссия 590 нм) в спектрофотометре для сканирования микропланшетов.

В данном анализе, определяли ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ), и полученные данные использовали для расчета значений IC₅₀ (M) и pIC₅₀ (-logIC₅₀).

Данные для соединений согласно изобретению в представленных выше анализах приведены в таблице A1.

1. Соединение формулы (I)

включая его любую стереохимически изомерную форму, где

W представляет собой -N(R³)-;

каждый R² независимо выбран из галогена и C_1-4алкокси;

D представляет собой фенил или 5-членный ароматический моноциклический гетероциклил, содержащий два гетероатома азота, где каждый указанный фенил и гетероциклил необязательно могут быть замещены одной группой R¹;

R¹ представляет собой водород или C_1-6алкил;

R³ представляет собой галоC_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, C_1-6алкил, замещенный R⁹, C_1-6алкил, замещенный -NR¹⁰R¹¹;

R⁹ представляет собой C_3-8циклоалкил или 5-членный моноциклический ненасыщенный или насыщенный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома азота, где каждый указанный C_3-8циклоалкил или 5-членный моноциклический гетероциклил необязательно и каждый независимо замещены 1 заместителем, выбранным из =O, C_1-4алкила и -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵;

каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой водород или C_1-6алкил;

каждый R¹⁴ и R¹⁵ независимо представляют собой водород или C_1-4алкил;

n независимо представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4; или

его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где D представляет собой фенил или необязательно замещенный пиразолил.

3. Соединение по п.1, где D представляет собой необязательно замещенный пиразолил.

4. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой C_1-6алкил.

5. Соединение по п.1, где R³ представляет собой гидроксиC_1-6алкил, галоC_1-6алкил или C_1-6алкил, замещенный R⁹.

6. Соединение по п.1, где n равно 2 или 4.

7. Соединение по любому из пп.1-6, обладающее свойствами ингибитора FGFR киназы, для применения в терапии.

8. Фармацевтическая композиция для применения в профилактике или лечении заболевания или состояния, опосредованного FGFR киназой, содержащая эффективное количество соединения формулы (I) по любому из пп.1-6.

9. Соединение по любому из пп.1-6 для применения в профилактике или лечении заболевания или состояния, опосредованного FGFR киназой.

10. Соединение по любому из пп.1-6 для применения в профилактике или лечении рака, опосредованного FGFR киназой.

11. Соединение по п.10 для применения в лечении рака, где рак выбирают из рака предстательной железы, рака мочевого пузыря, рака легкого, такого как немелкоклеточная карцинома легкого, рака молочной железы, рака желудка и рака печени.

12. Соединение по п.10 для применения в лечении рака, где рак выбирают из множественной миеломы, миелопролиферативных нарушений, рака эндометрия, рака предстательной железы, рака мочевого пузыря, рака легкого, рака яичников, рака молочной железы, рака желудка, колоректального рака и плоскоклеточной карциномы полости рта.

13. Соединение по п.10 для применения в лечении рака, где рак выбирают из рака легкого, в частности немелкоклеточной карциномы легкого, плоскоклеточной карциномы, рака печени, рака почки, рака молочной железы, рака толстой кишки, колоректального рака, рака предстательной железы.

14. Соединение по п.10 для применения в лечении рака, где рак представляет собой множественную миелому.

15. Соединение по п.14 для применения в лечении рака, где рак представляет собой множественную миелому с t(4;14)-положительной транслокацией.

16. Соединение по п.10 для применения в лечении рака, где рак представляет собой рак мочевого пузыря.

17. Соединение по п.16 для применения в лечении рака, где рак представляет собой рак мочевого пузыря с транслокацией хромосом FGFR3.

18. Соединение по п.16 для применения в лечении рака, где рак представляет собой рак мочевого пузыря с точковой мутацией FGFR3.

19. Соединение по п.10 для применения в лечении рака, где рак представляет собой опухоль с мутантом FGFR1, FGFR2, FGFR3 или FGFR4.

20. Соединение по п.10 для применения в лечении рака, где рак представляет собой опухоль с мутантом FGFR2 или FGFR3 с приобретением новой функции.

21. Соединение по п.10 для применения в лечении рака, где рак представляет собой опухоль со сверхэкспрессией FGFR1.

22. Соединение по п.10 для применения в комбинации с одним или несколькими противораковыми агентами.

23. Соединение по п.10 для применения в комбинации с одним или несколькими противораковыми агентами, и где один или несколько противораковых агентов содержат ингибитор киназы.

24. Соединение по любому из пп.1-6 для применения в качестве компонента продукта, содержащего комбинацию указанного соединения и одного или нескольких противораковых агентов в качестве дополнительного активного ингредиента, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении рака.

25. Применение соединения по любому из пп.1-6 для производства лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания или состояния, опосредованного FGFR киназой.

26. Применение соединения по любому из пп.1-6 для производства лекарственного средства для профилактики или лечения рака, опосредованного FGFR киназой.

27. Способ профилактики или лечения заболевания или состояния, опосредованного FGFR киназой, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I) по любому из пп.1-6.