N,n'-комплекс дибромди-[(4-(бензилсульфанил)метил)-3,5-диметил-1н-пиразол]палладия (ii), проявляющий противоопухолевую активность

Изобретение относится к новому химическому соединению, а именно к N,N'-комплексу дибромди-[(4-(бензилсульфанил)метил)-3,5-диметил-1H-пиразол]палладия(II) формулы (1),

Данное соединение проявляет противоопухолевую активность и может использоваться в качестве биологически активного вещества, обладающего противораковой активностью. 2 табл., 1 пр.

 

Предлагаемое изобретение относится к области координационной химии и медицине, в частности, к новому химическому соединению, проявляющему противоопухолевую активность.

Известны комплексы дихлор-бис(пиразол)палладий(II) и дихлор-бис(пиразол)платины(II), проявляющие противораковую активность в отношении линии раковых клеток CaSki, HeLa и р53 Jurkat Т [F.K. Keter, S. Kanyanda, S.S.L. Lyantagaye, J. Darkwa, D.J.G. Rees, M. Meyer. In vitro evaluation of dichloro-bis(pyrazole)palladium(II) and dichloro-bis(pyrazole)platinum(II) complexes as anticancer agents // Cancer Chemother. Pharmacol, 2008, 63, 127-138]. Наибольшей активностью среди изученных комплексов обладает дихлор-бис(пиразол)платины(II) со значением LD50 20 мкМ (цисплатин 70 мкМ). Известны комплексы [C.V. Barra, F.V. Rocha, A.V. G. Netto, В. Shimura, R.C.G. Frem, А.Е. Mauro, I.Z. Carlos, S.R. Ananias, M.B. Quilles. New palladium(II) complexes with pyrazole ligands. Part I. Synthesis, spectral and thermal studies, and antitumor evaluation // J. Therm. Anal. Calorim., 2011, 106, 483-488] палладия(II) с 3,5-диметил-4-иодпиразольным лигандом, не проявляющие цитотоксическую активность в отношении линии раковых клеток (аденокарциномы) - LM3 и LP07.

Известны транс-палладий(II) комплексы с 5-гидразин-1,3-диметил-4-нитро-1H-пиразольными лигандами, проявляющие цитотоксический эффект в отношении чешуйчатоклеточной карциномы головы и шеи [A.S. Abu-Surrah, K.A.A. Safieh, I.M. Ahmad, M.Y. Abdalla, M.T. Ayou, A.K. Qaroush, A.M. Abu-Mahtheieh. New palladium(II) complexes bearing pyrazole-based Schiff base ligands: Synthesis, characterization and cytotoxicity // Eur. J. Med. Chem., 2010, V. 45, 2, 471-475]. Установлено, что заместители (-OMe, -Cl, -ОН) в ароматическом фрагменте лиганда не оказывают влияние на ингибирующую активность. Цитотоксический эффект палладиевых(II) комплексов на линии SQ20B зависят от дозы и значительная гибель клеток (60%) наблюдается при 0.5 мМ.

В качестве прототипа и препарата сравнения взят эталонный противораковый препарат цисплатин - комплекс хлорид-аммиаката платины(II), противораковая активность которого описана в многочисленных источниках [E.R. Jamieson, S.J. Lippard. Structure, recognition, and processing of cisplatin-DNA adducts // Chem. Rev., 1999, 99, 2467-2498; S. Dasari, P.B. Tchounwou. // Eur J Pharmacol 2014, 740, 364-378; Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд. - М.: Новая Волна, 2005. - 1200 с.].

Цисплатин оказывает ряд побочных действий на пищеварительную, кроветворную, сердечно-сосудистую и центрально-нервную системы, кроме того его синтез многостадиен.

Задачей изобретения является расширение арсенала биологически активных веществ, в том числе обладающих противоопухолевой активностью.

Технический результат - получение биологически активного нового химического вещества, обладающего противоопухолевой активностью.

Сущность изобретения: N,N'-комплекс дибромди-[(4-(бензилсульфанил)метил)-3,5-диметил-1H-пиразол]палладия(II) формулы (1):

проявляющий противоопухолевую активность.

Указанное соединение и его свойство в литературе не описаны.

Заявляемое соединение синтезируют взаимодействием 4-[(бензилсульфанил)метил]-3,5-диметил-1H-пиразола (2) с бромидом палладия (3) в среде ацетонитрила при мольном соотношении 4-[(бензилсульфанил)метил]-3,5-диметил-1H-пиразол: бромид палладия, равном 2:1, при температуре 15-25°С, предпочтительно 20°С и атмосферном давлении в течение 3-5 ч, предпочтительно 4 ч. Повышение температуры реакции выше 25°С (например, 60°С) или понижение температуры ниже 15°С (например, 0°С) увеличивают энергозатраты и не приводят к существенному увеличению выхода N,N'-комплекса дибромди-[(4-(бензилсульфанил)метил)-3,5-диметил-1H-пиразол]палладия(II). Бидентантный реагент 4-[(бензилсульфанил)метил]-3,5-диметил-1H-пиразол синтезирован по методике [Н.С. Ахмадиев, В.Р. Ахметова, Т.Ф. Бойко, А.Г. Ибрагимов. Катализируемая никелем многокомпонентная гетероциклизация 2,4-пентандиона в сульфанилметил-1H-пиразолы // ХГС, 2018, №3(54), 344 -350].

Пример 1

Синтез N,N'-комплекса дихлорди-[(4-(бензилсульфанил)метил)-3,5-диметил-1H-пиразол]палладия(II).

В стеклянном сосуде при комнатной температуре растворяют 0.0745 г (0.28 ммоль) бромида палладия(II) в 15 мл ацетонитрила, прибавляют 0.1301 г (0.56 ммоль) 4-[(бензилсульфанил)метил]-3,5-диметил-1H-пиразола и перемешивают при комнатной температуре (~20°С) в течение 4 ч. Образовавшийся желтый осадок фильтруют через бумажный фильтр (синяя лента), промывают ацетонитрилом, водой, высушивают без нагревания на воздухе и получают 0.1508 г (74%) N,N'-комплекса дибромди-[(4-(бензилсульфанил)метил)-3,5-диметил-1H-пиразол]палладия(II).

Таблица 1

Примеры синтеза N,N'-комплекса дибромди-[(4-(бензилсульфанил)метил)-3,5-диметил-1H-пиразол]палладия(II)

Все опыты проводили при мольном соотношении 4-[(бензилсульфанил)метил]-3,5-диметил-1H-пиразол (2): бромид палладия (3), равном 2:1.

Реакции протекают по схеме:

N,N'-Комплексы дибромди-[(4-(бензилсульфанил)метил)-3,5-диметил-1H-пиразол]палладия(II) общей формулы (1) образуется только с участием 4-[(бензилсульфанил)метил]-3,5-диметил-1H-пиразола (2) и бромида палладия (3), взятыми в мольном соотношении 2:1.

Спектральные характеристики соединения (1).

N,N'-Комплекс дибромди-[(4-(бензилсульфанил)метил)-3,5-диметил-1H-пиразол]палладия(II) (1).

Порошок желтого цвета, Тпл=166-168°С. ИК-спектр, ν, см-1: 278, 359, 382, 477, 710, 1070, 1295, 1581, 3079, 3469. Спектр ЯМР 1Н (δ, м.д., J, Гц): 2.10 (с, 6Н, СН3); 2.48 (с, 6Н, СН3); 3.46 (с, 4Н, PzCH2S); 3.63 (с, 4Н, SCH2Ph); 7.21-7.32 (м, 10Н, Ar), 13.21 (с, 2Н, NH). Спектр ЯМР 13С (δ, м.д.): 8.21 (СН3); 13.89 (СН3); 23.87 (PzCH2S); 35.80 (SCH2Ph); 113.47 (C-4,10); 127.31 (C-19,32); 128.87 (C-18,20,31,32); 129.26 (C-17,21,30,34); 138.63 (C-3,11); 141.91 (C-16,29); 149.23 (C-5,9). Спектр ЯМР 15N (δ, м.д.): 177.03 и 205.02 (NH). Найдено (%): С, 42.87; H, 4.46; N, 7.48; S, 8.91; Br, 21.63. C26H32Br2N4PdS2. Вычислено (%): С, 42.73; H, 4.41; N, 7.67; Pd, 14.56; S, 8.77; Br, 21.86.

Оценка противоопухолевой активности соединения формулы (1) осуществлена методом проточной цитофлуориметрии, по отношению к трем клеточным линиям: Jurkat, K562 и U937. В качестве препарата сравнения использовали Pt-содержащий Цисплатин.

В целом, значение ингибирующей концентрации IC50 для соединения (1), полученное в результате экспозиции на упомянутых выше клеточных линиях с последующим окрашиванием клеток красителем 7AAD варьируется в зависимости от клеточной культуры. Наименьшее значение для культуры Jurcat составляет 0.75 мкМ. В случае с концентрацией цисплатина для клеток линии Jurcat - она составляет 0.69 мкМ (таблица 2). Активность соединения (1) на уровне препарата сравнения в отношении клеточной линии U937, но несколько менее активно в отношении клеточной линии К562. Таким образом, соединение (1) может быть выбрано в качестве соединения для изучения апоптозиндуцирующей активности.

N,N'-Комплекс дибромди-[(4-(бензилсульфанил)метил)-3,5-диметил-1H-пиразол]палладия(II) формулы (1),

проявляющий противоопухолевую активность.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к химии и медицине, а именно к новым катионно-анионным комплексам палладия. Комплексы содержат протонированный катион и полиядерный анион палладия.

Изобретение относится к комплексу платины (IV), представленному следующей общей формулой (I):[Химическая формула 1] где X1 и Х2 каждый представляют собой атом галогена или связаны вместе, образуя дикарбоксилат, выбранный из группы, состоящей из оксалата, малоната, сукцината и о-фталата; и Y представляет собой атом галогена.

Изобретение относится к химии полиэдрических боргидридных соединений и 5-аминотетразола, а именно к дигидрату додекагидро-клозо-додекабората 5-аминотетразол кобальта состава [Co(CH3N5)]B12H12⋅2H2O.

Комплексы // 2684934
Изобретение относится к комплексу палладия(II) формулы (1) и комплексу палладия(II) формулы (3) Значения R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R20, R21, R22, R23 и R24, m, E и X приведены в формуле изобретения.

Комплексы // 2682680
Настоящее изобретение относится к комплексу палладия (II) формулы (1) и комплексу палладия (II) формулы (2). Значение групп R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R18, R19, R20, R21, R22, R23 и R24, m, Е и Х приведено в формуле изобретения.

Изобретение относится к фотодинамическим соединениям формулы (I): включая его фармацевтически приемлемые соли. М в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из осмия, рутения, железа, кобальта, родия, иридия, никеля и платины; X выбран из группы, состоящей из Cl-, PF6-, Br-, BF4-, ClO4-, CF3SO3- и SO4-2; n = 0, 1, 2, 3, 4 или 5; q независимо для каждого случая составляет 0, 1 или 2; у независимо для каждого случая составляет 0, 1 или 2; z независимо для каждого случая составляет 1, 2 или 3.

Изобретение относится к компоненту катализатора для полимеризации этилена, к катализатору и способу получения катализатора. Компонент катализатора имеет структуру, представленную общей формулой 1, где заместители R1, R2 и R3 независимо друг от друга выбирают из группы, включающей атом водорода и алкилы; а циклоалкильный заместитель выбирают из группы, включающей циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил и циклододецил (т.е.

Изобретение относится к соединению формулы (VIII): Q-линкер-липид (VIII), в которой Q представляет собой (i) , где X представляет собой NH или N(CH2COO-); и Z представляет собой содержащее платину соединение, при этом платина образует часть цикла; (ii) , где X обозначает S+, C, S+=O, N+H или P=O; X1 обозначает –CH-, -CH2- или -CH2O-; X2 представляет собой C=O; и Z представляет собой содержащее платину соединение, при этом платина образует часть цикла; (iii) , где X1 представляет собой (CH2)n; X2 представляет собой C=O; Z представляет собой содержащее платину соединение, при этом платина образует часть цикла; и n равен 0, 1 или 2; (iv) , где R1, R2 и R3 представляют собой независимо галоген, амино, алкиламино, диалкиламино, гидроксил, тиол, тиоалкил, O-ацил, -линкер-липид или их комбинацию; или (v) , где R1, R2, R3, R4 и R5 представляют собой независимо галоген, амино, алкиламино, диалкиламино, гидроксил, тиол, тиоалкил, O-ацил, -линкер-липид или их комбинацию.

Изобретение относится к соединению, имеющему формулу (I) ,включая фармацевтически приемлемые соли указанного соединения. В формуле (I): М выбран из группы, состоящей из железа, рутения и осмия, X выбран из группы, состоящей из Cl-, PF6-, Br-, BF4-, ClO4-, CF3SO3- и SO4-2, n=0, 1, 2, 3, 4 или 5, у=1, 2 или 3, z=0, 1 или 2, Lig в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из R1 выбран из группы, состоящей из и u представляет собой целое число, каждый из R2a, R2b, R2c, R2d, R2e и R2f представляет собой водород, R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, R3h и R3i в каждом случае каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1-6 алкила, R4a R4b и R4c в каждом случае представляет собой водород; или R4a и R4b в каждом случае, когда они присутствуют на кольце тиофена, вместе с атомом, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное кольцо, содержащее 6 атомов кольца, включая два атома кислорода.

Изобретение относится к способу получения дициклоплатина формулы (I) .Способ включает объединение карбоплатина с соответствующей пропорцией 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты и растворителя с образованием суспензии, отделение образовавшейся осажденной твердой фазы от суспензии и сушку твердой фазы, где твердая фаза содержит дициклоплатин формулы (I) без присутствия обнаруживаемого количества карбоплатина.

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, и касается новых химических соединений общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, которые являются ингибиторами P-гликопротеина.

Настоящее изобретение относится к новому производному пиразола формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. [Химическая формула 1] В формуле 1 кольцо A - C3-6циклоалкил, C6-10арил или 5-6-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома серы, атома кислорода и атома азота; X - CR4a или атом азота при условии, что три X представляют CR4a или один X представляет атом азота и два Х представляют CR4a; R1 и R2 - атом водорода, атом галогена, гидрокси, амино, формил, гидроксиC1-6алкил, C1-6алкокси, C1-6алкил, галогенC1-6алкил, циано, C1-6алкилсульфониламино, имидазолил, 1,3-диоксолил или моно(ди)C1-6алкоксиC1-6алкил; R3 - атом водорода, атом галогена, C1-6алкил или формил; R4 и R4a - атом водорода, атом галогена, гидрокси, C1-6алкил, C1-6алкокси, C1-6алкоксиC1-6алкокси, галогенC1-6алкил, галогенC1-6алкокси, гидроксиC1-6алкил, гидроксиC1-6алкокси, циано, карбамоил, C1-6алкоксикарбонилC1-6алкокси, C7-10аралкилокси, C7-10аралкилоксиC1-6алкокси или 1,3-диоксолил; кольцо B - C6-10арил или 5-6-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома серы, атома кислорода и атома азота; R5 - атом водорода, C1-6алкил, моно(ди)гидроксиC1-6алкил, C1-6алкокси(гидрокси)C1-6алкил, карбоксиC1-6алкил или C1-6алкоксикарбонилC1-6алкил; R6a - атом водорода, C(=O)R9, C(=O)NR10R11, -CR12R13R14 или группа, представленная химической формулой 2; R7a - атом водорода, атом фтора, гидрокси, гидроксиC1-6алкил, C1-6алкил, C1-6алкокси, C1-6алкоксиC1-6алкил или аминоC1-6алкил; R7b - атом водорода, атом фтора или C1-6алкил, или один из R5 и R6a может быть связан вместе с кольцом B с образованием 6-членного кольца или может быть связан вместе с R7a с образованием 5-членного кольца; R6b - атом водорода или C1-6алкил; R8 - атом водорода, атом галогена, C1-6алкил, C1-6алкокси, гидрокси, амино, циано, C1-6алкоксикарбонил, C1-6алкоксиC1-6алкокси, карбамоил, C1-6алкоксиC1-6алкил, карбокси, азид, галогенC1-6алкил или тетразолил; R9 - гидрокси, C1-6алкил или гидроксипирролидинил; R10 и R11 - атом водорода, C1-6алкил, гидроксиC1-6алкил, моно(ди)C1-6алкиламиноC1-6алкил, пирролидинил или пиперидинил; R12, R13 и R14 - атом водорода, гидрокси, C1-6алкил, NR15R16, R15R16N-C1-6алкил, C1-6алкокси, моно(ди)гидроксиC1-6алкил, карбамоил, C7-10аралкилоксиC1-6алкил, C1-6алкоксиC1-6алкил, атом фтора или фторC1-6алкил; R15 - атом водорода, C1-6алкил, (C1-6алкил)карбонил или C7-10аралкил; R16 - атом водорода или C1-6алкил; n = 0, 1 или 2.

Изобретение относится к конкретным соединениям, которые являются пиразольными производными куркумина и имеют структурные формулы, проведенные в формуле изобретения.

Изобретение относится к новому (гетеро)арилциклопропиламину формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где заместители -А-В и -NH-D циклопропильного фрагмента могут находиться в транс-конфигурации или соединение может быть оптически активным стереоизомером.

Изобретение относится к соединению формулы [I], где n составляет 1 или 2, или к его соответствующим фармацевтически приемлемым солям. Изобретение также относится к соединениям, представленным формулами [II], [IIh] и [III].

Изобретение касается способа региоселективного синтеза производных 1-алкил-3-галогеналкилпиразол-4-карбоновой кислоты формулы (I), приведенной ниже, в которой R1 означает алкил с 1-12 атомами углерода, R2 означает остаток, выбранный из алкильных остатков с 1-4 атомами углерода, которые замещены одним, двумя или тремя атомами галогена, выбранными из фтора, хлора и брома,Y означает (C=O)OR3, причем R3 означает алкил с 1-12 атомами углерода.

Изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), где Х означает атом водорода, атом фтора, атом хлора или атом брома, и Y означает атом водорода, атом фтора, атом хлора или атом брома.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 1-винил-3,5-диметилпиразола, который может применяться в качестве мономера для синтеза полимерных материалов.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где остатки R1-R5, V, G и M имеют значения, указанные в формуле изобретения. Соединения формулы (I) являются ценными фармакологически активными соединениями для применения в лечении различных заболеваний, например сердечно-сосудистых заболеваний, подобно тромбоэмболическим заболеваниям или рестенозу.

Изобретение может быть использовано в химико-фармацевтической промышленности для получения эффективных церебропротективных средств на основе пиразола и 2-ацетоксибензойной кислоты (ацетилсалициловая кислота, аспирин).

Группа изобретений относится к медицине и касается средства для лечения аденокарциномы молочной железы, включающего метиловый эфир Nα-трет-бутилоксикарбонил-S-тетрагидропиранилцистеинил-фенилаланил-D-триптофил-Nε-бензил-оксикарбониллизилтреонина (П), где средство представляет собой лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, дополнительно содержит фосфатидилхолин (ФХ), холестерин (X) и DSPE-PEG-2000 (ПЭГ-липид) и сахарозу (С) при молярном соотношении компонентов: МП: МФХ: МХ: МПЭГ-липид: МС=1,0 : 71,1 : 13,9 : 0,2 : 346,5.

Изобретение относится к новому химическому соединению, а именно к N,N-комплексу дибромди-[метил)-3,5-диметил-1H-пиразол]палладия формулы, Данное соединение проявляет противоопухолевую активность и может использоваться в качестве биологически активного вещества, обладающего противораковой активностью. 2 табл., 1 пр.

Наверх