Способ получения 2,7-бис-арил(гетарил)замещенных 4,9-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропиренов

Предлагаемое изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения 2,7-бис-арил(гетарил)замещенных 4,9-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропиренов, которые могут найти применение в качестве соединений-кандидатов для разработки препаратов с анальгетическими, антибактериальными и противоопухолевыми свойствами, органических люминофоров и люминесцентных интеркаляторов, а также в супрамолекулярной химии как «строительные блоки» для конструирования различных наноструктур и макрокомплексов с катионами переходных металлов. Сущность способа заключается во взаимодействии арил(гетарил)амина общей формулы RNH₂, где R=2-гидрокси-фенил, 4-гидрокси-фенил, 4-карбокси-фенил, 5-метил-изоксазол-3-ил, 1,5-диметил-2-фенил-пиразол-3-он-4-ил, с формальдегидом и 2,6-диметил-1,4,5,8-тетраазадекалином в присутствии катализатора YbCl₃⋅6H₂O при мольном соотношении арил(гетарил)амин : формальдегид : 2,6-диметил-1,4,5,8-тетраазадекалин: YbCl₃⋅6H₂O=2:4:1:(0.03-0.07) в среде СН₃ОН-H₂O при температуре ~20°С и атмосферном давлении в течение 2.5-3.5 ч. Выход 2,7-бис-арил(гетарил)замещенных 4,9-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропиренов (1) составляет 56-95%. Технический результат – получены новые производные гексаазапергидропирена, имеющие приведенную ниже структурную формулу. 1 табл., 2 пр.

 

Предлагаемое изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения 2,7-бис-арил(гетарил)замещенных 4,9-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропиренов общей формулы (1):

Полициклические соединения, в том числе производные пирена и их аналоги представляют интерес в качестве соединений-кандидатов для разработки препаратов с анальгетическими [A. D. Andricopolo, L. A. Muller, V. С.Filho, G.-N. R. J. Cani, R. A. Yunes, Farmaco, 2000, 55, 319], антибактериальными [S. Wakeham, Environ. Sci. Technol, 1979, 13, 1118] и противоопухолевыми [S. Roknic, L. Glavas-Obrovac, I. Karner, I. Piantanida, M. Zinic, K. Pavelic, Chemotherapy, 2000, 46, 143; I. Steiner-Biocic, L. Glavas-Obrovac, I. Karner, I. Piantanida, M. Zinic, K. Pavelic, J. Pavelic, Anticancer Res., 1996, 16, 3705] свойствами. Полиазаполициклы находят применение как органические люминофоры [Н. Е. Katz, J. Johnson, A. J. Lovinger, W. Li, J. Am. Chem. Soc, 2000, 122, 7787] и люминесцентные интеркаляторы [Brun A.M., Harriman A. J. Am. Chem. Soc, 1992, 114, 3656]; используются в супрамолекулярной химии как «строительные блоки» для конструирования различных наноструктур [Боровлев И.В., Демидов О.П. ХГС, 2008, 1613] и макрокомплексов с катионами переходных металлов [P. J. Stang, D. Н. Cao, S. Saito, and А. М. Arif, J. Am. Chem. Soc, 1995, 117, 6273; P. J. Stang, B. Olenyuk, J. Fan, and A. M. Arif, Organometallics, 1996, 15, 904].

Известен способ получения [P. Neumann, A. Aumueller, Н. Trauth. US Patent 4,904,779 (1990)] гексаазапергидропирена (2) трехкомпонентной конденсацией 4-аминометил-2,6-ди-трет-бутилфенола, параформа и 1,4,5,8-тетраазадекалина в среде этанола при кипячении в присутствии в качестве катализатора сильнокислого катионита Lewatit.

Известный способ не позволяет получать 2,1-бис-арил(гетарил)замещенные 4,9-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропирены общей формулы (1).

Известен способ получения [Elena В. Rakhimova, Rinat A. Ismagilov, Ekaterina S. Meshcheryakova, Leonard M. Khalilov, Askhat G. Ibragimov, Usein M. Dzhemilev. Tetrahedron Letters, 2014, 55, 46, 6367-6369.] 2,7-диалкил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропиренов (3) взаимодействием N,N-бис(метоксиметил)-N-алкиламинов с 1,4,5,8-тетраазадекалином в присутствии катализатора на основе Sm.

Известный способ не позволяет получать 2,7-бис-арил(гетарил)замещенные 4,9-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропирены общей формулы (1).

Известен способ получения [Е.В. Rakhimova, V.Yu. Kirsanov, R.A. Zainullin, A.G. Ibragimov, U.M. Dzhemilev, Hindawi Journal of Chemistry, 2016, Article ID 8406172, http://dx.doi.org/10.1155/2016/8406172] 2,7-дициклоалкил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропиренов (4) взаимодействием 1,3,5-трициклоалкил-1,3,5-триазинов с 1,4,5,8-тетраазадекалином с участием в качестве катализатора хлорида Ni.

Известный способ не позволяет получать 2,7-бис-арил(гетарил)замещенные 4,9-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропирены общей формулы (1).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения о получении 2,7-бис-арил(гетарил)замещенных 4,9-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропиренов общей формулы (1).

Предлагается новый способ получения 2,7-бис-арил(гетарил)замещенных 4,9-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропиренов общей формулы (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии арил(гетарил)амина общей формулы RNH₂, где R=2-гидрокси-фенил, 4-гидрокси-фенил, 4-карбокси-фенил, 5-метил-изоксазол-3-ил, 1,5-диметил-2-фенил-пиразол-3-он-4-ил, с формальдегидом и 2,6-диметил-1,4,5,8-тетраазадекалином в присутствии катализатора YbCl₃⋅6H₂O, взятых в мольном соотношении арил(гетарил)амин : формальдегид : 2,6-диметил-1,4,5,8-тетраазадекалин : YbCl₃⋅6H₂O=2:4:1:(0.03-0.07), предпочтительно 2:4:1:0.05. Реакционную смесь перемешивают 2.5-3.5 ч при температуре 20°С и атмосферном давлении в среде СН₃ОН-H₂O. Выход 2,7-бис-арил(гетарил)замещенных 4,9-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропиренов (1) составляет 56-95%. Реакция протекает по схеме:

2,7-Бис-арил(гетарил)замещенные 4,9-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропирены общей формулы (1) образуются только лишь с участием арил(гетарил)амина, формальдегида и 2,6-диметил-1,4,5,8-тетраазадекалина, взятых в мольном соотношении 2:4:1 (стехиометрические количества). При другом соотношении исходных реагентов снижается выход целевого продукта (1). Без катализатора реакция идет с выходом не более 15%.

Проведение указанной реакции в присутствии катализатора YbCl₃⋅6H₂O больше 7 мол. % не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора YbCl₃⋅6H₂O менее 3 мол. % снижает выход (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при температуре 20°С. При температуре выше 20°С (например, 60°С) увеличиваются энергозатраты, а при температуре ниже 20°С (например, при 0°С) снижается скорость реакции. Опыты проводили в среде СН₃ОН-H₂O, т.к. в ней хорошо растворяются исходные соединения.

Существенные отличия предлагаемого способа:

В известном способе реакция идет с участием в качестве исходных реагентов 4-аминометил-2,6-ди-трет-бутилфенола, параформа и 1,4,5,8-тетраазадекалина в среде этанола при кипячении в присутствии в качестве катализатора сильнокислого катионита Lewatit.

В предлагаемом способе реакция идет с участием в качестве исходных реагентов арил(гетарил)амина, формальдегида и 2,6-диметил-1,4,5,8-тетраазадекалина в среде СН₃ОН-H₂O при 20°С под действием катализатора YbCl₃⋅6H₂O.

Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами:

В отличие от известных, предлагаемый способ позволяет получать индивидуальные 2,7-бис-арил(гетарил)замещенные 4,9-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропирены общей формулы (1), синтез которых в литературе не описан.

Способ поясняется примерами:

ПРИМЕР 1. Синтез 2,6-диметил-1,4,5,8-тетраазадекалина: смесь 15 мл (2 ммоль) 1,2-диаминопропана и 6 мл (1 ммоль) глиоксаля в 10 мл метанола перемешивают 3 ч при 70°С. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают метанолом и высушивают. Выделяют 2,6-диметил-1,4,5,8-тетраазадекалин.

ПРИМЕР 2. В круглодонную колбу, установленную на магнитной мешалке, при температуре ~20°С помещают 0.22 г (2 ммоль) 2-аминофенола в 10 мл метанола, затем добавляют 0.4 мл (4 ммоль) 37%-ного водного раствора формальдегида, 0.17 г (1 ммоль) 2,6-диметил-1,4,5,8-тетраазадекалина в 1 мл воды и 0.019 г (0.05 ммоль) YbCl₃⋅6H₂O. Реакционную смесь перемешивают при температуре ~20°С в течение 3 ч и очищают колоночной хроматографией на SiO₂, выделяют 2,7-бис(2-гидрокси-фенил)-4,9-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропирен с выходом 91%.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл. 1.

Все опыты проводили в среде СН₃ОН-H₂O при комнатной температуре (~20°С).

Спектральные характеристики 2,7-бис(2-гидрокси-фенил)-4,9-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропирена¹: (¹ Контроль реакции осуществляли методом ТСХ на пластинах Silufol W-254, проявляли парами I₂. Для колоночной хроматографии использовали силикагель КСК (100-200 мкм). Масс спектры получены на приборе MALDI TOF/TOF AUTOFLEX III фирмы Bruker. Спектры ЯМР 1D (¹Н, ¹³С) и 2D (COSY, NOESY, HSQC, НМВС) сняты на спектрометре Bruker Avance 500 (125.78 МГц для ядер ¹³С и 500.17 МГц для ядер ¹Н) по стандартным методикам фирмы Bruker, внутренний стандарт Me₄Si, растворитель - DMSO-d₆.)

Т.пл. 216-218°С. Элюент метанол, R_f 0.68.

ИК-спектр, ν, см^-1: 3447, 2924, 2854, 1620, 1057, 1009, 822, 760, 624.

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 0.96 д (6Н, СН₃, Н-11, 12, J 6 Гц), 1.89 т (2Н, СН₂, Н_а-5, 10,³J_ab 11 Гц), 2.38-2.43 м (2Н, СН, Н-4, 9), 2.58 дд (2Н, СН₂, H_b-5, 10, ³J_ba 11 и 11 Гц), 2.67 уш.с (2Н, СН, Н-10b, 10с), 3.49 д (2Н, СН₂, Н_а-3, 8, ²J_ab 11.5 Гц), 3.50 д (2Н, СН₂, Н_а-1, 6, ²J_ab 11.5 Гц), 3.98 д (2Н, СН₂, H_b-1, 6, ²J_ba 11.5 Гц), 4.36 д (2Н, СН₂, H_b-3, 8, ²J_ba 11.5 Гц), 6.68 т (2Н, СН, Н-5', 5'', ³J8 Гц), 6.72 дд (2Н, СН, Н-6', 6'', ³J8 и 8 Гц), 6.88 т (2Н, СН, Н-4', 4'', ³J8 Гц), 7.19 дд (2Н, СН, Н-3', 3'', ³J8 и 8 Гц), 10.88 уш.с (1Н, ОН).

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 16.21 (С-11, С-12), 51.28 (С-4, С-9), 55.03 (С-5, С-10), 68.60 (С-3, С-8), 72.96 (С-1, С-6), 82.30 (С-10b, С-10с), 117.22 (С-6', С-6''), 119.21 (С-5', С-5''), 124.88 (С-4', С-4''), 126.31 (С-3', С-3''), 137.41 (С-2', С-2''), 152.48 (С-1', С-1'').

Масс-спектр (MALDI TOF/TOF), m/z (I_отн, %): 435 [M-H]⁺ (90), 459 [M+Na]⁺ (70), 475 [M+K]⁺ (100).

Спектральные характеристики 2,7-бис(4-гидрокси-фенил)-4,9-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропирена:

Т.пл. 220-222°С. Элюент метанол, R_f 0.64.

ИК-спектр, ν, см^-1: 3435, 2925, 2854, 1655, 1052, 1006, 825, 763.

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 0.98 д (6Н, СН₃, Н-11, 12, J6 Гц), 1.79 т (2Н, СН₂, Н_а-5, 10, ³J_ab 11 Гц), 2.22-2.28 м (2Н, СН, Н-4, 9), 2.38 уш.с (2Н, СН, Н-10b, 10с), 2.45-2.52 м (2Н, СН₂, H_b-5, 10), 3.17 д (2Н, СН₂, H_a-3, 8, ²J_ab 12.5 Гц), 3.28 д (2Н, СН₂, Н_а-1, 6, ²J_ab 12.5 Гц), 4.17 д (2Н, СН₂, H_b-1, 6, ²J_ba 12.5 Гц), 4.53 д (2Н, СН₂, H_b-3, 8, ²J_ba 12.5 Гц), 6.63 д (4Н, СН, Н-2', 2'', 6', 6'' ³J8 Гц), 6.94 д (4Н, СН, Н-3', 3'', 5', 5'' ³J8 Гц), 8.84 уш.с (1H, ОН).

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 16.70 (С-11, С-12), 51.45 (С-4, С-9), 55.75 (С-5, С-10), 68.77 (С-3, С-8), 72.49 (С-1, С-6), 83.08 (С-10b, С-10с), 115.56 (С-2', С-2'', С-6', С-6''), 120.32 (С-3', С-3'', С-5', С-5''), 142.82 (С-4', С-4''), 151.58 (С-1', С-1''). Масс-спектр (MALDI TOF/TOF), m/z (I_отн, %): 435 [М-Н]⁺ (100), 459 [M+Na]⁺ (10), 475 [М+K]⁺ (10).

Спектральные характеристики 2,7-бис(4-карбокси-фенил)-4,9-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропирена:

Т.пл. 222-224°С. Элюент метанол, R_f 0.62.

ИК-спектр, ν, см^-1: 3436, 2925, 1659, 1053, 1006, 824, 762.

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.06 д (6Н, СН₃, Н-11, 12, J5.5 Гц), 1.80-1.87 м (2Н, СН₂, Н_а-5, 10), 2.31-2.36 м (2Н, СН, Н-4, 9), 2.47 уш.с (2Н, СН, Н-10b, 10с), 2.60-2.64 м (2Н, СН₂, H_b-5, 10), 3.31-3.38 д (4Н, СН₂, Н_а-1, 3, 6, 8,), 4.57 д (2Н, СН₂, H_b-1, 6, ²J_ba 11 Гц), 4.90 д (2Н, СН₂, H_b-3, 8, ²J_ba 11 Гц), 7.06 д (4Н, СН, Н-3', 3'', 5', 5'' ³J8 Гц), 7.79 д (4Н, СН, Н-2', 2'', 6', 6'' ³J 8 Гц).

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 16.90 (С-11, С-12), 51.50 (С-4, С-9), 55.25 (С-5, С-10), 66.97 (С-3, С-8), 69.91 (С-1, С-6), 82.99 (С-10b, С-10с), 116.27 (С-3', С-3'', С-5', С-5''), 121.50 (С-1', С-1''), 131.03 (С-2', С-2'', С-6', С-6''), 153.35 (С-4', С-4''), 167.76 (СООН).

Масс-спектр (MALDI TOF/TOF), m/z (I_отн, %): 491 [М-Н]⁺ (100), 515 [M+Na]⁺ (15).

Спектральные характеристики 2,7-бис(5-метил-изоксазол-3-ил)-4,9-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропирена:

Т.пл. 168-170°С. Элюент метанол, R_f 0.66.

ИК-спектр, ν, см^-1: 3465,2927, 1619, 1517, 1197, 753.

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.12 д (6Н, СН₃, Н-11, 12, J 7 Гц), 2.31 д (6Н, СН₃, Н-6', 6'', J 6.5 Гц), 2.39-2.42 м (2Н, СН₂, H_a-5, 10), 3.10-3.14 м (2Н, СН₂, H_b-5, 10), 3.24-3.41 м (2Н, СН, Н-10b, 10с), 3.47 уш.с (2Н, СН, Н-4, 9), 3.88 д (2Н, СН₂, Н_а-3, 8, ²J_ab 11 Гц), 4.49-4.54 м (4Н, СН₂, Н_а-1, 6), 4.70 д (2Н, СН₂, H_b-3, 8, ²J_ba 11 Гц), 5.60 уш.с (2Н, СН, Н-4', 4'').

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 12.61 (С-6', С-6''), 16.50 (С-11, С-12), 50.70 (С-4, С-9), 52.79 (С-5, С-10), 67.40 (С-3, С-8), 69.17 (С-1, С-6), 74.79 (С-10b, С-10с), 92.29 (С-4', С-4''), 165.54 (С-3', С-3''), 169.36 (С-5', С-5'').

Масс-спектр (MALDI TOF/TOF), m/z (I_отн, %): 413 [М-Н]⁺ (100), 415 [М+Н]⁺ (30).

Спектральные характеристики 2,7-бис(1,5-диметил-2-фенил-пиразол-3-он-4-ил)-4,9-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропирена:

Т.пл. 227-229°С. Элюент метанол, R_f 0.61.

ИК-спектр, ν, см^-1: 3448, 2924, 1664, 1457, 1215, 1140, 755.

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.03 д (6Н, СН₃, Н-11, 12, J 5.5 Гц), 2.15 т (2Н, СН₂, Н_а-5, 10, ³J_ab 10.5 Гц), 2.41-2.47 м (2Н, СН₂, H_b-5, 10), 2.48 уш.с (6Н, СН₃, Н-13', 13''), 2.50-2.54 м (2Н, СН, Н-4, 9), 2.62 уш.с (2Н, СН, Н-10b, 10с), 2.97 уш.с (6Н, СН₃, Н-12', 12''), 3.62 дд (4Н, СН₂, H_a-1, 3, 6, 8, ²J_ab 9.5 и 9.5 Гц), 3.88 д (2Н, СН₂, H_b-1, 6, ²J_ba 9.5 Гц), 4.28 д (2Н, СН₂, H_b-3, 8, ²J_ba 9.5 Гц), 7.28 уш.с (2Н, СН, Н-9', 9''), 7.42 уш.с (4Н, СН, Н-8', 8'', 10', 10''), 7.43 уш.с (4Н, СН, Н-7', 7'', 11', 11'').

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 11.28 (С-13', С-13''), 16.57 (С-11, С-12), 36.81 (С-12', С-12''), 51.81 (С-4, С-9), 56.05 (С-5, С-10), 68.95 (С-3, С-8), 71.95 (С-1, С-6), 82.26 (С-10b, С-10с), 120.22 (С-4', С-4''), 123.36 (С-8', С-8'', С-10', С-10''), 126.04 (С-9', С-9''), 128.99 (С-7', С-7'', С-11', С-11''), 135.18 (С-6', С-6''), 148.63 (С-3', С-3''), 163.22 (С-5', С-5'').

Масс-спектр (MALDI TOF/TOF), m/z (I_отн, %): 623 [М-Н]⁺ (100), 647 [M+Na]⁺ (10), 663 [М+K]⁺ (10).

Способ получения 2,7-бис-арил(гетарил)замещенных 4,9-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропиренов общей формулы (1):

отличающийся тем, что арил(гетарил)амины RNH₂, где R указаны выше, подвергают взаимодействию с формальдегидом и 2,6-диметил-1,4,5,8-тетраазадекалином в среде СН₃ОН-H₂O в присутствии катализатора YbCl₃⋅6H₂O при мольном соотношении арил(гетарил)амин : формальдегид : 2,6-диметил-1,4,5,8-тетраазадекалин : YbCl₃⋅6H₂O=2:4:1:(0.03-0.07) при комнатной (~20°C) температуре и атмосферном давлении в течение 2,5-3,5 ч.