Фармацевтическая композиция, содержащая dhmeq или его аналоги

Данное изобретение относится к области медицины и фармакологии и касается разработки и получения лекарственных средств, включающих DHMEQ или его аналоги, которые могут быть использованы для лечения и/или профилактики онкологических, аутоиммунных или воспалительных заболеваний. Изобретение также относится к лекарственным препаратам, включающим вышеуказанные лекарственные средства в жидкой, мягкой или твердой лекарственной форме. Лекарственные средства по изобретению характеризуются высокой эффективностью и низкой токсичностью, кроме того, указанные лекарственные средства по изобретению обладают высокой стабильностью и биодоступностью. 6 з.п. ф-лы, 4 ил., 2 пр., 2 табл.

 

Область техники

Изобретение относится к области медицины и фармакологии и касается разработки и получения лекарственных средств, включающих DHMEQ, которые могут быть использованы для лечения и/или профилактики онкологических, аутоиммунных или воспалительных заболеваний.

Уровень техники

Транскрипционный фактор NF-κB является универсальным фактором транскрипции, регулирующим множество жизненно важных процессов в клетке, таких как воспаление, иммунный ответ и пролиферация, он вовлечен в процессы канцерогенеза целого ряда злокачественных новообразований. Нарушение регуляции NF-kB вызывает воспаление, аутоиммунные заболевания, а также развитие вирусных инфекций и рака.

Из документа EP1219596 известна группа соединений на основе антибиотика эпоксикуиномицина С, в частности соединение дегидроксиметилэпоксиквиномицин (DHMEQ), которое обладает противоопухолевой и противовоспалительной активностями. DHMEQ является уникальным ингибитором NF-kB, который действует на двух уровнях ядерной транслокации. DHMEQ ингибирует как канонический, так и неканонический пути активации NF-kB. Из документа WO2006060819A2 известно применение DHMEQ в качестве сенсибилизирующего агента для терапии (например, химиотерапии, гормональной терапии, лучевой терапии и иммунотерапии), направленной как против терапевтически устойчивых, так и против терапевтически чувствительных опухолевых клеток. Из данного документа также известно применение DHMEQ и структурно подобных соединений отдельно, либо в сочетании с химиотерапией, гормональной терапией, лучевой терапией и иммунотерапевтическими средствами, для лечения онкологических заболеваний, как лекарственно и иммунотерапевтически чувствительных, так и лекарственно иммунотерапевтически устойчивых.

Однако существует проблема с созданием лекарственных форм DHMEQ и его аналогов с высокой стабильностью и биодоступностью, так как DHMEQ обладает низкой растворимостью в водной среде, а также быстро инактивируется в крови, тем самым умаляя терапевтический эффект. DHMEQ растворим в органических растворителях, например, ДМСО, но такой раствор имеет ограничения в плане промышленной применимости ввиду короткого срока стабильности, что приводит к необходимости приготовления растворов практически перед введением. Исходя из вышесказанного, сохраняется проблема разработки лекарственного средства на основе DHMEQ и его аналогов, обладающих приемлемой стабильностью, биодоступностью, являющихся пригодными для применения в терапии различных заболеваний и обладающих промышленной применимостью.

Большинство лекарственных средств доходит до потребителя в готовом к употреблению виде или в виде так называемого лекарственного препарата. Под готовым лекарственным средством подразумевается комплекс, состоящий из самого лекарственного средства и вспомогательных веществ в виде определенной формы или агрегатного состояния. Очень часто лекарственная форма определяет не только удобство применения лекарственного средства, но также и другие характеристики эффективности лекарственного средства, такие как биодоступность, время действия и т.д.

Сополимер стирола с малеиновым ангидридом широко используется в нефтедобывающей промышленности в качестве песконесущей жидкости для гидроразрыва. Сополимер также обычно применяется в промышленности, строительстве и т.д. Имеются только очень ограниченные сведения о применении его в качестве компонента для приготовления косметических и фармацевтических композиций [US8623414]. Способ получения сополимера стирола с малеиновым ангидридом, модифицированный аммиаком (ССМА) известен из документа RU2135187.

Таким образом, приоритетным является создание нового лекарственного средства на основе DHMEQ или его аналогов, и поиск способов повышения стабильности DHMEQ или его аналогов для использования в фармацевтической промышленности.

Раскрытие изобретения

Задачей данного изобретения является разработка и получение нового нетоксичного эффективного лекарственного средства на основе DHEMQ или его аналогов, характеризующегося высокой стабильностью и биодоступностью, для лечения и/или профилактики онкологических, аутоиммунных или воспалительных заболеваний.

Техническим результатом данного изобретения является разработка и создание нового эффективного нетоксичного лекарственного средства, включающего DHMEQ или его аналоги и целевую добавку, для лечения и/или профилактики онкологических, аутоиммунных или воспалительных заболеваний, которое обладает высокой стабильностью и биодоступностью.

Указанный технический результат достигается посредством разработки и создания лекарственного средства, содержащего, по меньшей мере, одно соединение формулы 1:

формула 1,

где R1 выбирается независимо и представляет собой атом водорода или -C2-4-алкил, -OH,

R2 выбирается независимо и представляет собой группу, выбранную из (A), (B), (C), (D), (E), (F) или (G):

где R3 выбирается независимо и представляет собой -C1-4-алкил;

R4 выбирается независимо и представляет собой -C1-4-алкил;

или его фармацевтически приемлемую соль, в терапевтически эффективном количестве, и целевую добавку, отличающегося тем, что целевая добавка содержит сополимер стирола с малеиновым ангидридом, модифицированный аммиаком (ССМА).

В частных вариантах воплощения изобретения лекарственное средство характеризуется тем, что соединение формулы 1 представляет собой DHMEQ.

В частных вариантах воплощения изобретения лекарственное средство характеризуется тем, что целевая добавка дополнительно содержит воду.

В частных вариантах воплощения изобретения лекарственное средство характеризуется следующим соотношением компонентов, мас.%:

DHMEQ 0,1-1,2
Сополимер стирола
с малеиновым ангидридом,
модифицированный аммиаком (ССМА) 0,2-2,0
Вода очищенная До 100,0

В частных вариантах воплощения изобретения лекарственное средство характеризуется следующим соотношением компонентов, мас.%:

DHMEQ 0,1-0,2
Сополимер стирола
с малеиновым ангидридом,
модифицированный аммиаком (ССМА) 0,2-0,5
Вода очищенная До 100,0

В частных вариантах воплощения изобретения лекарственное средство характеризуется следующим соотношением компонентов, мас.%:

DHMEQ 0,102
Сополимер стирола
с малеиновым ангидридом,
модифицированный аммиаком (ССМА) 0,2
Вода очищенная До 100,0

В частных вариантах воплощения изобретения лекарственное средство по изобретению предназначено для лечения онкологических, аутоиммунных или воспалительных заболеваний.

Изобретение также предусматривает лекарственный препарат, представляющий собой лекарственное средство, описанное выше, выполненное в жидкой лекарственной форме.

В частных вариантах воплощения изобретения лекарственный препарат характеризуется тем, что жидкая лекарственная форма выбрана из группы: раствор, суспензия, эмульсия, слизь, линимент, пластырь жидкий, сироп лекарственный.

В частных вариантах воплощения изобретения лекарственный препарат, характеризуется тем, что раствор представляет собой раствор для инъекций.

Изобретение также включает лекарственный препарат, представляющий собой лекарственное средство, описанное выше, выполненное в мягкой лекарственной форме.

В частных вариантах воплощения изобретения лекарственный препарат характеризуется тем, что мягкая лекарственная форма выбрана из группы: мазь, суппозиторий, пластырь, пилюля.

Изобретение также включает лекарственный препарат, представляющий собой лекарственное средство, описанное выше, выполненное в твёрдой лекарственной форме.

В частных вариантах воплощения изобретения лекарственный препарат характеризуется тем, что твёрдая лекарственная форма выбрана из группы: таблетка, драже, гранула, порошок, капсула, спансула, карандаш лекарственный, пленка лекарственная.

В частных вариантах воплощения изобретения лекарственный препарат по изобретению предназначен для лечения онкологических, аутоиммунных или воспалительных заболеваний.

Изобретение также включает получение лекарственного средства по изобретению. В частных вариантах воплощения изобретения лекарственное средство по изобретению (инъекционный состав) получают путем введения измельченного DHMEQ по типу суспензии в заявляемый состав.

Изобретение также относится к способу лечения и/или профилактики онкологических, аутоиммунных или воспалительных заболеваний у субъекта, а именно у млекопитающих, в том числе человека.

Подробное раскрытие изобретения

Определение и термины

Для лучшего понимания настоящего изобретения ниже приведены некоторые термины, используемые в настоящем описании изобретения.

В описании данного изобретения термины «включает» и «включающий» интерпретируются как означающие «включает, помимо всего прочего». Указанные термины не предназначены для того, чтобы их истолковывали как «состоит только из».

Термины «лечение», «терапия» охватывают лечение патологических состояний у субъекта, предпочтительно у человека, и включают: а) блокирование (приостановку) течения заболевания, б) облегчение тяжести заболевания, т.е. индукцию регрессии заболевания.

Термин «профилактика», «предотвращение» охватывает устранение факторов риска, а также профилактическое лечение субклинических стадий заболевания у субъекта, предпочтительно у человека, направленное на уменьшение вероятности возникновения клинических стадий заболевания. Субъекты для профилактической терапии отбираются на основе факторов, которые, на основании известных данных, влекут увеличение риска возникновения клинических стадий заболевания по сравнению с общим населением. К профилактической терапии относится, а) первичная профилактика и б) вторичная профилактика. Первичная профилактика определяется как профилактическое лечение у пациентов (субъектов), клиническая стадия заболевания у которых ещё не наступила. Вторичная профилактика - это предотвращение повторного наступления того же или близкого клинического состояния заболевания.

Термин «уменьшение риска» охватывает терапию, которая снижает частоту возникновения клинической стадии заболевания. Примерами уменьшения риска заболевания является первичная и вторичная профилактика заболевания.

Термин «субъект» охватывает все виды млекопитающих, предпочтительно человека.

Термин «DHMEQ» в настоящем документе означает соединение дегидроксиметилэпоксиквиномицин, структурная формула которого представляет собой:

.

Термин сополимер стирола с малеиновым ангидридом, модифицированный аммиаком (ССМА) в настоящем документе означает продукт сополимеризации стирола с малеиновым ангидридом, модифицированный аммиаком, структурная формула которого представляет собой:

,

где n означает количество мономерных звеньев в молекуле ССМА и представляет собой 3÷15.

Сополимер стирола с малеиновым ангидридом, модифицированный аммиаком (ССМА) представляет собой порошок белого цвета. Внешний вид 2%-ного раствора ССМА в воде – прозрачная или слегка мутноватая жидкость – гель. Растворим в воде – набухает, растворяется в глицерине, спирте. 2% гель сополимера стирола с малеиновым ангидридом, модифицированный аммиаком (ССМА) обладает выраженным противовирусным действием (RU2135187).

В данном документе под «составом 100,0 инъекционного раствора» следует понимать 100 г инъекционного раствора.

Термин «стоковый раствор» в настоящем документе означает заранее приготовленный обычно концентрированный раствор, который затем разбавляют для применения.

Термин «терапевтически эффективное количество» подразумевает такое количество соединения, вводимого или доставляемого пациенту, при котором у пациента с наибольшей вероятностью проявится желаемая реакция на лечение (профилактику). Точное требуемое количество может меняться от субъекта к субъекту в зависимости от вида млекопитающего, возраста и общего состояния пациента, тяжести заболевания, методики введения препарата, комбинированного лечения с другими препаратами и т.п.

В том случае, когда композиции (лекарственные средства) данного изобретения используются как часть режима комбинированной терапии, доза каждого из компонентов комбинированной терапии вводится в течение требуемого периода лечения. Соединения, составляющие комбинированную терапию, могут вводиться в организм пациента как единовременно, в виде дозировки, содержащей все компоненты, так и в виде индивидуальных дозировок компонентов.

Под «лекарственной формой» в данном документе понимается состояние лекарственного препарата, соответствующее способам его введения и применения и обеспечивающее достижение необходимого лечебного эффекта.

Термин «алкил» сам по себе или как часть другого заместителя, относится к насыщенным углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью, включая углеводородные группы, имеющие указанное число атомов углерода (то есть, С1-4 подразумевает от одного до четырех атомов углерода). Примеры алкилов включают, в частности, метил, этил, н-пропил, изо-пропил.

Соединения настоящего изобретения могут существовать в свободной форме или, если требуется, в виде фармацевтически приемлемой соли или другого производного. Используемый здесь термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к таким солям, которые, в рамках проведенного медицинского заключения, пригодны для использования в контакте с тканями человека и животных без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.д., и отвечают разумному соотношению пользы и риска. Фармацевтически приемлемые соли аминов, карбоновых кислот, фосфонатов и другие типы соединений хорошо известны в медицине. Соли могут быть получены in situ в процессе выделения или очистки соединений изобретения, а также могут быть получены отдельно, путем взаимодействия свободной кислоты или свободного основания соединения изобретения с подходящим основанием или кислотой, соответственно. Примерами приемлемых солей являются феноляты калия и натрия.

Краткое описание чертежей

Фигура 1. Рентгенограмма, показывающая распределение маркера (сульфат бария) в составе лекарственного средства по изобретению в брюшной полости крысы через 30 минут после введения. Частицы маркера для улучшения контрастности подсвечены зеленым цветом.

Фигура 2. Данные некропсии, распределение лекарственного средства в брюшной полости крысы через 2 часа после введения.

Фигура 3. Данные некропсии, интактная брюшина исследуемого животного через 14 дней после введения лекарственного средства по изобретению.

Фигура 4. Показатели выживаемости крыс с опухолью яичника в контрольной и опытной группах:

кривая 1- контрольная группа животных с опухолью яичника;

кривая 2- группа животных с опухолью яичника, которым вводилось лекарственное средство по изобретению на основе DHMEQ.

Подробное раскрытие изобретения

Для создания лекарственного средства на основе соединений общей формулы 1, как они описаны в данном изобретении, в частности на основе DHMEQ, пригодного для введения, готовый препарат должен обладать приемлемой биодоступностью и стабильностью. Известно, что соединения общей формулы 1, в частности соединение DHMEQ, обладают низкой растворимостью и стабильностью в водной среде. При этом также известно о применении ДМСО в качестве растворителя для DHMEQ. Однако такие растворы обладают рядом ограничений в плане промышленной применимости, ввиду короткого срока стабильности, что приводит к необходимости приготовления растворов практически перед введением. Для устранения вышеизложенной проблемы, а именно создания препарата на основе соединений общей формулы 1, в частности DHMEQ, обладающего приемлемой стабильностью и биодостпуностью, и пригодного для введения субъекту, нуждающемуся в соответствующем лечении, как это описано в настоящем изобретении, разработано лекарственное средство, включающее, по меньшей мере, одно соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль, в терапевтически эффективном количестве, и целевую добавку, включающую сополимер стирола с малеиновым ангидридом, модифицированный аммиаком (ССМА).

Как показали исследования, при приготовлении лекарственного средства по изобретению молекулы соединения общей формулы 1, в частности DHMEQ, располагаются между макромолекулами сополимера стирола с малеиновым ангидридом, модифицированный аммиаком (ССМА). Молекулы DHMEQ находится в «заботливо» удерживающих ячейках между макромолекулами сополимера стирола с малеиновым ангидридом, модифицированный аммиаком (ССМА). Это также подтверждают результаты эксперимента, в ходе которого в процессе приготовления лекарственного средства по изобретению осуществляли предварительное растирание (измельчение) в ступке сополимера стирола с малеиновым ангидридом, модифицированный аммиаком (ССМА), при этом его макромолекулы при механическом растирании были изменены, разрушены связи, в результате чего при набухании наблюдалась иная вязкость растворов сополимера стирола с малеиновым ангидридом, модифицированный аммиаком (ССМА), растворы получались более жидкими. При добавлении DHMEQ в такие растворы полученные образцы были менее стабильными, поскольку наблюдалось изменение их физико-химических свойств.

Целевая добавка сополимера стирола с малеиновым ангидридом, модифицированный аммиаком (ССМА) не агрессивна (то есть не оказывает влияния на вводимые действующие вещества) в отношении соединений общей формулы 1, в частности в отношении молекулы DHMEQ, наблюдения проводились в условиях холодильной камеры.

Осуществление изобретения

Возможность объективного проявления технического результата при использовании изобретения подтверждена достоверными данными, приведенными в примерах, содержащих сведения экспериментального характера, полученных в процессе проведения исследований по методикам, принятым в данной области.

Следует понимать, что эти и все приведенные в материалах заявки примеры не являются ограничивающими и приведены только для иллюстрации настоящего изобретения.

Фармацевтическая композиция с DHMEQ по изобретению

Метод получения DHMEQ описан, в частности, в документе WO2006060819A2.

Метод получения сополимера стирола с малеиновым ангидридом, модифицированный аммиаком (ССМА), описан, в частности, в документе RU2135187.

Пример 1. Состав 100,0 инъекционного раствора: DHMEQ – 0,102 масс.%; ССМА – 0,2 масс.%, вода для инъекций – остальное до 100 масс.%.

Лекарственное средство с DHMEQ по изобретению получают следующим образом:

В воду для инъекций помещают ССМА, перемешивают и оставляют для набухания на 60 минут. Субстанцию DHMEQ предварительно растирают, тонко измельчают и добавляют раствор ССМА в количестве 3% от общего объема раствора сополимера стирола с малеиновым ангидридом, модифицированный аммиаком (ССМА), растирают до однородной массы, после чего добавляют оставшееся количество раствора сополимера стирола с малеиновым ангидридом, модифицированный аммиаком (ССМА). Полученную композицию тщательно перемешивают, расфасовывают в стерильные флаконы под обкатку и стерилизуют методом гамма стерилизации. Готовая фармацевтическая композиция – инъекционное средство для внутрибрюшинного введения представляет собой густую вязкую массу белого цвета с желтым оттенком, с мелкодисперсными вкраплениями субстанции, равномерно распределенную в массе раствора, плотность – 1,0 г/см3, рН – 6,0. Полученный состав для инъекций имеет вязкую консистенцию.

При необходимости фармацевтическую композицию можно разбавить водой для инъекций или раствором натрия хлорида изотоническим непосредственно перед введением.

Пример 2. Состав 100,0 инъекционного состава: DHMEQ – 0,143 масс. %; сополимер стирола с малеиновым ангидридом, модифицированный аммиаком (ССМА) – 0,2 масс. %; лутрол F-68 – 0,2 масс. %; кремофор СО–40 – 0,64 масс.%, вода для инъекций – остальное до 100 масс.%.

Лекарственное средство с DHMEQ получают следующим образом:

В половинном количестве воды для инъекций растворяют лутрол F-68, перемешивают, затем растворяют кремофор СО-40. В другую часть воды для инъекций помещают сополимер стирола с малеиновым ангидридом, модифицированный аммиаком (ССМА), перемешивают и оставляют для набухания на 60 минут. Затем вышеуказанные растворы объединяют в единый раствор (А). Субстанцию ингибитора DHMEQ предварительно растирают, тонко измельчают и добавляют раствор (А) в количестве 3% от общего объема раствора (А), растирают, затем добавляют еще 3% раствора (А), растирают до однородной массы, после чего добавляют оставшееся количество раствора (А). Полученную композицию тщательно перемешивают, расфасовывают в стерильные флаконы под обкатку и стерилизуют методом гамма-стерилизации.

Готовое средство для инъекций внутрибрюшинного введения представляет собой однородную массу в виде геля белого цвета с желто-серым оттенком, плотность – 1,0 г/см3, рН – 6,0.

За счет консистенции и физико-химических свойств композиции инъекционное средство надежно удерживается в тканях при инъекционном введении, а входящие вспомогательные вещества обеспечивают равномерное распределение тонко измельченного DHMEQ в инъекционном составе, который введен по типу суспензии в заявляемый состав; средство также удобно и гигиенично в применении.

Исследование лекарственного средства по изобретению в условиях in vivo

Оценка применимости лекарственного средства для выбранного пути введения.

Для оценки применимости лекарственного средства для внутрибрюшинного введения был проведен эксперимент по анализу распределения вещества в брюшинной полости, влияния состава лекарственного средства на мезотелий (спайки, асептический перитонит и органы брюшной полости при внутрибрюшинном введении).

Раствор стерилизовали гамма-излучением. В исследовании использованы 9 крыс Вистар массой 160–200 г. Животные имели все ветеринарные свидетельства государственного образца, эксперименты были проведены с соблюдением Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых в экспериментальных и других научных целях.

Для индикации распределения раствора в брюшинной полости в состав лекарственного средства по изобретению (например, состава по примеру 1 или 2) были введены частицы сульфата бария. По данным рентгенографии органов брюшной полости введенный состав распределился по брюшинной полости равномерно (фиг. 1). Также была проведена некропсия через 2 часа после введения, которая подтвердила равномерное распределение введенного состава в брюшинной полости (фиг. 2).

Для оценки резорбции лекарственного средства в организме животного были изучены данные некропсии, проведенные до полной резорбции лекарственного средства в брюшинной полости, а также в интервалах согласно фазам адгезиогенеза при повреждении брюшины:

1. Реактивная фаза (первые 12 часов) - клинически и морфологически проявляется признаками шока, определяется повреждение брюшины.

2. Фаза экссудации (1-3 сутки). Процессы экссудации превалируют над другими процессами воспаления. Повышается проницаемость сосудистого русла, что способствует выходу в свободную брюшную полость перитонеальных малодифференцированных полипотентных клеток, клеток воспаления и жидкой части крови, содержащей фибриноген.

3. Фаза адгезии (3 сутки). Выпадение фибрина на поврежденных поверхностях, их склеивание. Полипотентные клетки брюшинного экссудата дифференцируются в фибробласты, которые продуцируют коллаген.

4. Фаза молодых сращений (7-14 сутки). Образуются рыхлые, содержащие недостаточное количество коллагена, спайки. Происходит новообразование сосудов в спайке и миграция в нее гладкомышечных клеток.

5. Фаза зрелых сращений (14-30 сутки). Образуются плотные соединительно-тканные спайки за счет продукции и уплотнения коллагена, редукция капиллярного русла, перекалибровка сосудов.

Были предусмотрены следующие интервалы выведения животных из эксперимента: 2 часа с момента введения, 24 часа с момента введения, 7 суток с момента введения, 14 суток с момента введения.

Главный элемент в формировании спайки - гелеобразный матрикс из фибрина. Макроскопически матрикс схож с введенным и распределенным лекарственным средством, имеет белесоватый цвет и липкий на ощупь. Но так как фибриновый матрикс формируется только на 3 сутки, некропсия, проведенная через 2 часа, исключает ошибку в оценке содержимого брюшинной полости.

Данные некропсии через 7 и 14 суток продемонстрировали полную резорбцию введенного состава и интактную брюшину (фиг. 3).

Результаты эксперимента продемонстрировали равномерное распределение лекарственного средства в брюшинной полости, отсутствие отграниченного или разлитого перитонита, в том числе асептического, отсутствие спаек брюшины и повреждающего воздействия состава инъекционного растворителя на мезотелий.

Оценка противоопухолевого эффекта лекарственного средства

Для оценки противоопухолевого эффекта лекарственного средства проведены исследования in vivo лекарственных средств по изобретению. В исследовании использованы 100 крыс-самок Вистар массой 160–200 г. Часть животных, после карантина, была использована для поддержания штамма опухоли. Животные имели все ветеринарные свидетельства государственного образца, эксперименты были проведены с соблюдением Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых в экспериментальных и других научных целях.

Штамм опухоли

В эксперименте был использован штамм опухоли яичника (ОЯ) Опухоль перевивалась крысам-самкам Вистар внутрибрюшинно в виде клеточной суспензии опухоли в объеме 0,5 мл/крысу (1×107 клеток/мл), полученной из асцитического содержимого брюшной полости крысы-опухоленосителя.

Исследование противоопухолевой активности лекарственного средства по изобретению на основе DHMEQ на крысах-самках Вистар с перевитой асцитной опухолью яичника.

Животным, полученным из питомника, после двухнедельного карантина проводилась перевивка асцитной ОЯ, после этого животные рандомизировались на опытную и контрольную группы с использованием соответствующей таблицы сгенерированных случайных чисел в программе MSExcel 2010. Нулевым днем эксперимента считался день перевивки ОЯ. В первые сутки после перевивки было начато внутрибрюшинное введение.

Контрольную группу составили 50 животных с опухолью яичника. Опытную группу составили 50 животных, которым ежедневно в течение 14 дней вводилось лекарственное средство по изобретению в дозе действующего вещества (DHMEQ) 14,2 мг/кг.

Кривые выживаемости крыс в опытной и контрольной группах представлены на фигуре 4.

Таким образом, лекарственное средство по изобретению, включающее DHMEQ и целевую добавку, достоверно продемонстрировало выраженную противоопухолевую активность.

Исследование органолептических свойств и стабильности лекарственного средства по изобретению

Были проведены исследования лекарственного средства по изобретению, в частности, исследовалось лекарственное средство следующего состава - 100,0 инъекционного раствора: DHMEQ – 0,102 масс. %; сополимер стирола с малеиновым ангидридом, модифицированный аммиаком (ССМА) – 0,2 масс. %, вода для инъекций – остальное до 100 масс.% (лекарственная форма).

Были приготовлены несколько растворов с разной концентрацией DHMEQ:

1. 0 мг/мл – контроль (состав 100,0 инъекционного раствора: сополимер стирола с малеиновым ангидридом, модифицированный аммиаком (ССМА) – 0,2 масс.%, вода для инъекций – остальное до 100 масс.%);

2. 0,21 мг/мл (состав 100,0 инъекционного раствора: DHMEQ – 0,021 масс.%; сополимер стирола с малеиновым ангидридом, модифицированный аммиаком (ССМА) – 0,2 масс.%, вода для инъекций – остальное до 100 масс.%);

3. 1,02 мг/мл (состав 100,0 инъекционного раствора: DHMEQ – 0,102 масс.%; сополимер стирола с малеиновым ангидридом, модифицированный аммиаком (ССМА) – 0,2 масс.%, вода для инъекций – остальное до 100 масс.%);

4. 2,05 мг/мл (состав 100,0 инъекционного раствора: DHMEQ – 0,205 масс.%; сополимер стирола с малеиновым ангидридом, модифицированный аммиаком (ССМА) – 0,2 масс.%, вода для инъекций – остальное до 100 масс.%).

Соответственно, на 100 мл стокового раствора лекарственной формы потребуется от 21 до 205 мг DHMEQ.

Результаты наблюдения за приготовленными препаратами в процессе хранения (холодильная камера при температуре +5°С) представлены в таблицах 1 и 2 ниже.

Таблица 1. Органолептические свойства DHMEQ в растворителе, содержащем ССМА и воду для инъекций

День исследования Состав Однородность Примечания
1-й день - день приготовления В концентрации DHMEQ 0,21мг/мл + Жидкий непрозрачный раствор с опалесценцией желтоватого оттенка с видимыми частицами DHMEQ. Состав стабилен.
В концентрации DHMEQ 1,02 мг/мл + Густой непрозрачный раствор с опалесценцией желтоватого оттенка с видимыми частицами DHMEQ. Состав стабилен.
В концентрации DHMEQ 2,05 мг/мл + Густой непрозрачный раствор с опалесценцией желтоватого оттенка с видимыми частицами DHMEQ. Состав стабилен.
3-й день исследования Все вышеуказанные составы в концентрации DHMEQ 0,21мг/мл; 1,02 мг/мл; 2,05 мг/мл + Свойства всех проб, описанных выше, в концентрации DHMEQ 0,21мг/мл; 1,02 мг/мл; 2,05 мг/мл сохранены.
5-й день исследования Все вышеуказанные составы в концентрации DHMEQ 0,21мг/мл; 1,02 мг/мл; 2,05 мг/мл + Свойства всех проб, описанных выше, в концентрации DHMEQ 0,21мг/мл; 1,02 мг/мл; 2,05 мг/мл сохранены.
7-й день исследования Все вышеуказанные составы в концентрации DHMEQ 0,21мг/мл; 1,02 мг/мл; 2,05 мг/мл + Свойства всех проб, описанных выше, в концентрации DHMEQ 0,21мг/мл; 1,02 мг/мл; 2,05 мг/мл сохранены.
9-й день исследования Все вышеуказанные составы в концентрации DHMEQ 0,21мг/мл; 1,02 мг/мл; 2,05 мг/мл + Свойства всех проб, описанных выше, в концентрации DHMEQ 0,21мг/мл; 1,02 мг/мл; 2,05 мг/мл сохранены.
11-й день исследования Все вышеуказанные составы в концентрации DHMEQ 0,21мг/мл; 1,02 мг/мл; 2,05 мг/мл + Свойства всех проб, описанных выше, в концентрации DHMEQ 0,21мг/мл; 1,02 мг/мл; 2,05 мг/мл сохранены.
13-й день исследования Все вышеуказанные составы в концентрации DHMEQ 0,21мг/мл; 1,02 мг/мл; 2,05 мг/мл + Однородность и цветность всех проб в концентрации DHMEQ 0,21мг/мл; 1,02 мг/мл; 2,05 мг/мл сохранены.
15-й день исследования Все вышеуказанные составы в концентрации DHMEQ 0,21мг/мл; 1,02 мг/мл; 2,05 мг/мл + Свойства всех проб, описанных выше, в концентрации DHMEQ 0,21мг/мл; 1,02 мг/мл; 2,05 мг/мл сохранены.

Таблица 2. Органолептические свойства DHMEQ в растворителе (заданные концентрации стоковых растворов), содержащем ССМА и воду для инъекций

День исследования Состав Однородность Примечания
1-й день исследования В концентрации DHMEQ 1,43 мг/мл + Густой непрозрачный опалесцирующий желто-зеленый раствор обладающий свойством текучести с видимыми частицами DHMEQ
В концентрации DHMEQ 7,16 мг/мл + Густой непрозрачный опалесцирующий желто-зеленый раствор обладающий свойством текучести с видимыми частицами DHMEQ.
В концентрации DHMEQ 14,31 мг/мл + Густой непрозрачный опалесцирующий желто-зеленый раствор обладающий свойством текучести с видимыми частицами DHMEQ.
3-й день исследования. Все вышеуказанные составы в концентрациях DHMEQ 1,43 мг/мл; 7,16 мг/мл; 14,31 мг/мл + Свойства всех проб, описанных выше, в концентрациях DHMEQ 1,43 мг/мл; 7,16 мг/мл; 14,31 мг/мл сохранены.
5-й день исследования Все вышеуказанные составы в концентрациях DHMEQ 1,43 мг/мл; 7,16 мг/мл; 14,31 мг/мл + Свойства всех проб, описанных выше, в концентрациях DHMEQ 1,43 мг/мл; 7,16 мг/мл; 14,31 мг/мл сохранены.
7-й день исследования Все вышеуказанные составы в концентрациях DHMEQ 1,43 мг/мл; 7,16 мг/мл; 14,31 мг/мл + Свойства всех проб, описанных выше, в концентрациях DHMEQ 1,43 мг/мл; 7,16 мг/мл; 14,31 мг/мл сохранены.
9-й день исследования Все вышеуказанные составы в концентрациях DHMEQ 1,43 мг/мл; 7,16 мг/мл; 14,31 мг/мл + Свойства всех проб, описанных выше, в концентрациях DHMEQ 1,43 мг/мл; 7,16 мг/мл; 14,31 мг/мл сохранены.
11-й день исследования В концентрации DHMEQ 1,43 мг/мл + Густой непрозрачный опалесцирующий желто-зеленый раствор обладающий свойством текучести с видимыми частицами DHMEQ
13-й день исследования В концентрации DHMEQ 7,16 мг/мл + Густой непрозрачный опалесцирующий желто-зеленый раствор обладающий свойством текучести с видимыми частицами DHMEQ
15-й день исследования В концентрации DHMEQ 14,31 мг/мл - Препарат с признаками расслоения системы. Густой. Свойства текучести сохранены. После интенсивного взбалтывания однородность восстановлена.
13-й день исследования В концентрации DHMEQ 1,43 мг/мл + Густой непрозрачный опалесцирующий желто-зеленый раствор обладающий свойством текучести с видимыми частицами DHMEQ
35-й день исследования В концентрации DHMEQ 7,16 мг/мл + Густой непрозрачный опалесцирующий желто-зеленый раствор обладающий свойством текучести с видимыми частицами DHMEQ

Данные проведенных экспериментов, представленные в таблицах 1 и 2, свидетельствуют о стабильности композиционных составов лекарственных средств по изобретению в процессе хранения в различном диапазоне концентраций, при суспензионном введении DHMEQ в готовый состав инъекционного растворителя, содержащего сополимер стирола с малеиновым ангидридом, модифицированный аммиаком (ССМА) и воду для инъекций.

Несмотря на то, что изобретение описано со ссылкой на раскрываемые варианты воплощения, для специалистов в данной области должно быть очевидно, что конкретные подробно описанные эксперименты приведены лишь в целях иллюстрирования настоящего изобретения, и их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие объем изобретения. Должно быть понятно, что возможно осуществление различных модификаций без отступления от сути настоящего изобретения.

1. Лекарственное средство, содержащее, по меньшей мере, одно соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль, в терапевтически эффективном количестве:

формула 1

где R1 выбирается независимо и представляет собой атом водорода или С2-4-алкил, -ОН,

R2 выбирается независимо и представляет собой группу, выбранную из (А), (В), (С), (D), (Е), (F) или (G):

где R3 выбирается независимо и представляет собой -С1-4алкил;

R4 выбирается независимо и представляет собой -С1-4алкил;

и целевую добавку, отличающееся тем, что целевая добавка содержит сополимер стирола с малеиновым ангидридом, модифицированный аммиаком (ССМА).

2. Лекарственное средство по п. 1, характеризующееся тем, что соединение формулы 1 представляет собой дегидроксиметилэпоксиквиномицин (DHMEQ).

3. Лекарственное средство по п. 2, отличающееся тем, что целевая добавка дополнительно содержит воду очищенную при следующем соотношении компонентов, мас. %:

DHMEQ 0,1-1,2
ССМА 0,2-2,0
Вода очищенная До 100,0

4. Лекарственное средство по п. 3, отличающееся тем, что представляет собой раствор для инъекций.

5. Лекарственное средство по п. 2, отличающееся тем, что целевая добавка дополнительно содержит лутрол F-68, кремофор СО-40 и воду для инъекций при следующем соотношении компонентов, мас. %:

DHMEQ 0,143
ССМА 0,2
Лутрол F-68 0,2
Кремофор СО-40 0,64,
Вода для инъекций До 100,0

6. Лекарственное средство по п. 5, отличающееся тем, что представляет собой гель для внутрибрюшинного введения.

7. Лекарственное средство по любому из пп. 1-6, отличающееся тем, что предназначено для лечения онкологических, аутоиммунных или воспалительных заболеваний.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому химическому соединению, а именно к N,N'-комплексу дибромди-[(4-(бензилсульфанил)метил)-3,5-диметил-1H-пиразол]палладия(II) формулы (1), Данное соединение проявляет противоопухолевую активность и может использоваться в качестве биологически активного вещества, обладающего противораковой активностью.

Группа изобретений относится к медицине и касается средства для лечения аденокарциномы молочной железы, включающего метиловый эфир Nα-трет-бутилоксикарбонил-S-тетрагидропиранилцистеинил-фенилаланил-D-триптофил-Nε-бензил-оксикарбониллизилтреонина (П), где средство представляет собой лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, дополнительно содержит фосфатидилхолин (ФХ), холестерин (X) и DSPE-PEG-2000 (ПЭГ-липид) и сахарозу (С) при молярном соотношении компонентов: МП: МФХ: МХ: МПЭГ-липид: МС=1,0 : 71,1 : 13,9 : 0,2 : 346,5.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I), где каждый из A1, А2, А3, А4, А5 и А6 представляет собой метилен; В1 представляет собой этилен, бутилен или гексилен; В2 представляет собой связь, этилен, фенилен, , , , , , , или ; L1 представляет собой связь, NH, NHCH2, NHC(O), NHSO2, NHC(O)NH, или ; L2 представляет собой СО; каждый из W1, W2, W3, W4, W5, W6, W7 и W8 представляет собой CН; или каждый из W1, W2, W3, и W4 представляет собой N, и каждый из W5, W6, W7 и W8 представляет собой CH; Х представляет собой связь, О или NН; Y представляет собой или ; и Z представляет собой или .

Настоящее изобретение относится к биотехнологии. В частности, изобретение относится к терапии злокачественных опухолей человека.

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, гепатологии, онкологии, и может быть использовано для комбинированного лечения больных нерезектабельным раком внепеченочных желчных протоков.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к иммуностимулятору для усиления иммунного ответа. Иммуностимулятор для усиления иммунного ответа, индуцированного антигеном, содержащий в качестве активного ингредиента модифицированный β-глюкан, обладающий иммуностимулирующим эффектом, причем β-глюкан ковалентно связан биосовместимой полигидроксикислотой.

Изобретение относится к области медицины, в частности онкологии, и может быть использовано для снижения количества опухолевых стволовых клеток (ОСК). Способ снижения количества стволовых клеток рака молочной железы заключается в 72-часовом воздействии на опухолевые клетки in vitro ДНК-связывающих лигандов - водонерастворимых димерных бисбензимидазолов.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и касается лечения гематологических злокачественных опухолей. Для этого вводят ингибитор PI3-киназы, имеющий следующую структуру: или его фармацевтически приемлемую форму.

Изобретение относится к новому производному птеридина формулы (I), включая его любую стереохимически изомерную форму и к его фармацевтически приемлемой соли. Соединения обладают свойствами ингибитора FGFR киназы и могут быть использованы для лечения заболевания или состояния опосредованного FGFR киназой, в частности рака.

Настоящее изобретение относится к новому хиназолиноновому производному формулы 1, обладающему свойствами ингибитора PI3K. Соединение может найти применение для предотвращения или лечения гематологической злокачественной опухоли, заболевания печени или аутоиммунного заболевания.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к противоожоговому средству. Противоожоговое средство на основе экстрактов растений, бактериофагов, консервантов и гелеобразователей, которое содержит водные экстракты травы Астрагала лисьего и листьев Подорожника большого, поливалентный бактериофаг, активный в отношении Staphylococcus aureus, Proteus, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, никотиновую кислоту, рибофлавин, биотин, этилцеллюлозу, карбомер Pemulen, нипагин и воду дистиллированную при определенном соотношении компонентов.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к конкретным производным бензимидазола, структуры которых указаны ниже. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе указанного производного бензимидазола и его применению.

Изобретение относится к полиморфной форме [5-фтор-3-({2-[(4-фторбензол)сульфонил]пиридин-3-ил}метил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусной кислоты, характеризующейся КР-спектром с Фурье-преобразованием с характеристическими пиками при 3068±2 см-1, 3054±2 см-1, 2976±2 см-1, 1582±2 см-1, 1427±2 см-1, 1298±2 см-1, 1213±2 см-1, 1190±2 см-1, 1164±2 см-1, 1060±2 см-1, 956±2 см-1, 927±2 см-1, 834±2 см-1, 700±2 см-1, 502±2 см-1, 421±2 см-1, 401±2 см-1, 388±2 см-1, 363±2 см-1, 353±2 см-1, 301±2 см-1, 208±2 см-1, 116±2 см-1, способам ее получения и применению в качестве агента для лечения и предотвращения CRTH2-опосредованных заболеваний.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к микробиологии, молекулярной генетике и биотехнологии, и касается создания живой вакцины на основе штамма Enterococcus faecium L3 для профилактики и лечения пневмонии, вызываемой пневмококками Streptococcus pneumoniae.

Изобретение относится к гомосеринлактоновому производному формулы I или к его фармацевтически приемлемой соли, в которой R обозначает группу, выбранную из тиенила, фурила и пирролила, причем указанная группа может являться монозамещенной, дизамещенной или тризамещенной заместителем, выбранным из группы, включающей галоген, нитро и С1-6 алкил.

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению противомикробных пептидов, и может быть использовано в медицине для антимикробной терапии.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к иммунологии и ветеринарной медицине, и может быть использована для получения поливалентной вакцины против анаэробной энтеротоксемии молодняка крупного рогатого скота.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой C1-7-алкил или C1-7-алкокси-C1-7-алкил; R2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-7-алкоксикарбонил-C1-7-алкила и C1-7-алкоксикарбонил-C2-7-алкенила; R3 представляет собой водород; R4 выбран из группы, состоящей из -O-(CH2)m-NHR5 и -O-(CO)-(CH2)n-NHR6, где m представляет собой 2, n представляет собой 1, R5 представляет собой водород и R6 представляет собой водород.

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям - серебряным солям 5,6-диарил-4-[4-(ацетиламиносульфонил)фенил]-3,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-3-онов формулы (I, II) R1=Н, R2=4-Cl (I), R1=4-Br, R2=Н (II), обладающим противомикробной активностью и низкой токсичностью.

Изобретение относится к фармацевтике, а именно к фармацевтической субстанции для получения лекарственного средства для лечения инфицированных ран. При этом субстанция характеризуется включением эффективного количества активных компонентов мирамистина и хитозана, а также уксусной кислоты в качестве вспомогательного вещества и воды при следующем содержании ингредиентов, в % (масс.): Мирамистин - 0,05, Хитозан - 1,0, Уксусная кислота - 0,6, Вода очищенная - до 100,0.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой I, его энантиомерам или фармацевтически приемлемым солям, которые обладают действием модулятора N-формилпептидного рецептора 2 (FPR2).

Данное изобретение относится к области медицины и фармакологии и касается разработки и получения лекарственных средств, включающих DHMEQ или его аналоги, которые могут быть использованы для лечения иили профилактики онкологических, аутоиммунных или воспалительных заболеваний. Изобретение также относится к лекарственным препаратам, включающим вышеуказанные лекарственные средства в жидкой, мягкой или твердой лекарственной форме. Лекарственные средства по изобретению характеризуются высокой эффективностью и низкой токсичностью, кроме того, указанные лекарственные средства по изобретению обладают высокой стабильностью и биодоступностью. 6 з.п. ф-лы, 4 ил., 2 пр., 2 табл.

Наверх