Производные бензилгидроксида, их получение и их терапевтическое применение

Авторы патента:


Производные бензилгидроксида, их получение и их терапевтическое применение
Производные бензилгидроксида, их получение и их терапевтическое применение
Производные бензилгидроксида, их получение и их терапевтическое применение
Производные бензилгидроксида, их получение и их терапевтическое применение
Производные бензилгидроксида, их получение и их терапевтическое применение
Производные бензилгидроксида, их получение и их терапевтическое применение
Производные бензилгидроксида, их получение и их терапевтическое применение
Производные бензилгидроксида, их получение и их терапевтическое применение
Производные бензилгидроксида, их получение и их терапевтическое применение
Производные бензилгидроксида, их получение и их терапевтическое применение
Производные бензилгидроксида, их получение и их терапевтическое применение
Производные бензилгидроксида, их получение и их терапевтическое применение
Производные бензилгидроксида, их получение и их терапевтическое применение
Производные бензилгидроксида, их получение и их терапевтическое применение
Производные бензилгидроксида, их получение и их терапевтическое применение
Производные бензилгидроксида, их получение и их терапевтическое применение
Производные бензилгидроксида, их получение и их терапевтическое применение
Производные бензилгидроксида, их получение и их терапевтическое применение
Производные бензилгидроксида, их получение и их терапевтическое применение
Производные бензилгидроксида, их получение и их терапевтическое применение
Производные бензилгидроксида, их получение и их терапевтическое применение
Производные бензилгидроксида, их получение и их терапевтическое применение
Производные бензилгидроксида, их получение и их терапевтическое применение
Производные бензилгидроксида, их получение и их терапевтическое применение

Владельцы патента RU 2704017:

САНОФИ (FR)

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) в виде основания, энантиомера, диастереоизомера, включая рацемическую смесь, и аддитивной соли с кислотой, являющемуся прямым безопасным ингибитором комплекса 1 митохондриальной дыхательной цепи и косвенным ингибитором стабилизации фактора, индуцируемого гипоксией (HIF-1), при гипоксическом стрессе, к вариантам способа его получения, к промежуточному соединению для получения соединения формулы (I), а также к лекарственному средству и фармацевтической композиции, содержащим предлагаемое соединение формулы (I).

(I)

В формуле (I) A представляет собой 5-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, где по меньшей мере один гетероатом выбран из атома серы и атома азота, где A является незамещенным или замещен одной (C1-C4)алкильной группой, и указанная (C1-C4)алкильная группа является незамещенной или замещена гетероциклильной группой, каждый из R1, R2, R1' и R2', независимо, представляет собой атом водорода или (C1-C4)алкильную группу, и каждый из R3, R4, R5, R3', R4' и R5', независимо, выбран из атома водорода, атома галогена, -O-фторметильной группы и (C1-C4)алкокси группы, где по меньшей мере один из R3, R4 и R5 представляет собой (C1-C4)алкокси группу, и по меньшей мере один из R3', R4' и R5' представляет собой (C1-C4)алкокси группу. 7 н. и 13 з.п. ф-лы, 1 табл., 26 пр.

 

Настоящее изобретение относится к производным бензилгидроксида, их получению и их терапевтическому применению.

Соединения по настоящему изобретению являются прямыми безопасными ингибиторами комплекса 1 митохондриальной дыхательной цепи и косвенными ингибиторами стабилизации фактора, индуцируемого гипоксией (HIF-1), при гипоксическом стрессе.

Митохондриальный комплекс I, также называемый NADH:убихиноноксидоредуктаза, является ключевым компонентом дыхательной цепи. Митохондриальной комплекс 1 способствует формированию мембранного потенциала в сочетании с синтезом АТФ на начальной стадии клеточных процессов, обеспечивающих энергию. Состоящий из 45 субъединиц, кодируемых как геномной, так и митохондриальной ДНК, комплекс 1 присутствует на внутренней митохондриальной мембране всех клеток млекопитающих и является основным потребителем NADH, образуемого в цикле Кребса, и регулятора гомеостаза NADH/NAD+ в клетках.

Благодаря своей функции комплекс 1 отвечает за косвенную модуляцию многих различных клеточных метаболитов (соотношения АМФ/АТФ и NADH/NAD+, альфа-кетоглутарата, сукцината и кислорода, например), вовлеченных в пути, которые поддерживают клеточную пролиферацию, рост и адаптацию в условиях специфического стресса.

В условиях окислительного стресса митохондриальный комплекс 1 участвует в качестве основного источника реактивных форм кислорода (ROS) в митохондриальной дыхательной цепи и индуцирует апоптоз (Li et al., 2003).

Посредством косвенной модуляции концентраций альфа-кетоглутарата, сукцината и кислорода, митохондриальный комплекс 1 также участвует в регуляции активности пролилгидроксилазы (PHD), что приводит к деградации фактора, индуцируемого гипоксией (HIF), в условиях нормоксии. При гипоксии или дисфункции некоторых ферментов ТСА (сукцинатдегидрогеназа, фумаратгидратаза), PHD ингибируется, HIF-1a стабилизируется и перемещается в ядро. HIF-1a действует как фактор транскрипции, который приводит к усилению активности генов-мишеней, вовлеченных во многие аспекты прогрессирования злокачественных новообразований, ангиогенеза, выживания клеток, метаболизма глюкозы и инвазии. В настоящее время было идентифицировано более 70 предполагаемых HIF-1 генов-мишеней (SS Hong et al., 2004).

В 1920-х годах Отто Варбург показал, что опухолевые клетки проявляют специфический метаболизм по сравнению с исходными клетками: увеличение клеточной авидности к глюкозе (эффект Варбурга) при нормоксических условиях (аэробный гликолиз). Спустя несколько лет был окончательно определен метаболизм дерегулирования как возникающая отличительная черта злокачественного новообразования (Hanahan et al. (2011) Cell, 144). И это наблюдение еще больше было воплощено в клинике, когда в настоящее время агрессивные опухоли обычно диагностируют благодаря их авидности к глюкозе (FDG Petscan). Понимание метаболической адаптации таргетирования злокачественных клеток со специфическим метаболизмом, похоже, теперь является очевидным для общества.

Для многих видов злокачественных новообразований продемонстрирован гликолитический сдвиг (эффект Варбурга), который коррелирует с агрессивностью опухоли и плохим прогнозом. Он присутствует, например, в большинстве глиобластом или при тройном отрицательном раке молочной железы, метастатических опухолях головы и шеи или метастатических меланомах. С другой стороны, рост некоторых опухолей зависит от метаболизма окислительного фосфорилирования (OXPHOS, митохондриального). Опухоли, рост которых зависит от пирувата, глутамина или липидов, могут зависеть от метаболизма OXPHOS для поддержания производства АТФ, окислительно гомеостаза и продукции аминокислот. Например, гормонозависимые опухоли молочной железы, некоторые опухоли легких, гепатокарциномы, желудочно-кишечные опухоли, опухоли с гиперэкспрессией с-Myc, такие как некоторые лимфомы, следует рассматривать как OXPHOS-зависимые опухоли. Кроме того, новые данные подтверждают тот факт, что резистентность к лечению, возникающая после того, как некоторые виды «таргетной терапии» таргетируют пути, которые поддерживают гликолитический метаболизм, может возникать за счет сдвига опухолевого метаболизма в OXPHOS-зависимый метаболизм. Были проведены исследования с целью выявления некоторых новых путей диагностики таких типов опухолей посредством специфических инновационных анализов дыхания на основе биопсии или через разработку специфических биомаркером PET-Scan, таких как, например, 18F-глютамин или 11С-ацетат.

Помимо своей основной роли в поддержании метаболизма OXPHOS в опухолях, комплекс 1 участвует в переходе опухоли в опухоль с агрессивным характером, вызванным стабилизацией HIF1 в условиях гипоксии. На сегодняшний день является очевидным, что модуляция митохондриальной функциональной активности приводит к модуляции стабилизации HIF1: ингибирование комплекса 1 - к снижению стабилизации HIF-1a при гипоксии, при этом ингибирование комплекса 2 (сукцинатдегидрогеназа) приводит к повышению стабилизации HIF-1a в условиях нормоксии (мутация SDH или FH приводит к развитию злокачественного новообразования за счет стабилизации HIF). Несколько ферментов, ответственных за метаболизм сдвига в сторону анаэробного гликолиза ((Wenger, R. H., 2000), участвующие в регуляции внутриклеточного рН, опухолевой инвазии и метастазировании, непосредственно контролируются HIF-1a. И повышенные уровни HIF-1a в диагностических биопсиях опухолей связаны с повышенным риском смерти при раке мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы, толстой кишки, шейки матки, эндометрия, головы/шеи, легких, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, прямой кишки и желудка. Кроме того, экспериментальные манипуляции, повышающие экспрессию HIF-1a, приводят к увеличению роста опухоли, в то время как потеря активности HIF приводит к снижению роста опухоли (Semenza, G.L., 2010). Таким же образом, HIF-1a нулевые опухоли демонстрируют замедленный рост и уменьшение легочных метастазов (Liao D., et al., 2007). Предотвращение OXPHOS-зависимого роста, метаболической адаптации и васкуляризации опухоли посредством дестабилизации HIF-1a и индукции апоптоза с помощью конкретного и безопасного ингибитора митохондриального комплекса 1, по-видимому, является новым способом, относящимся к таким опухолям.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):

(I),

где

A представляет собой 5-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, где по меньшей мере один гетероатом выбран из атома серы и атома азота, где A является незамещенным или замещен одной или несколькими (C1-C4)алкильными группами, и каждая (C1-C4)алкильная группа является незамещенной или замещена гетероциклильной группой,

каждый из R1, R2, R1′ и R2′, независимо, представляет собой атом водорода или (C1-C4 алкильную) группу, и

каждый из R3, R4, R5, R3′, R4′ и R5′, независимо, выбран из атома водорода, атома галогена, -O-фторметильной группы и (C1-C4)алкокси группы, где по меньшей мере один из R3, R4 и R5 представляет собой (C1-C4)алкокси группу, и по меньшей мере один из R3′, R4′ и R5′ представляет собой (C1-C4)алкокси группу,

в виде основания, энантиомеров, диастереоизомеров, включая рацемическую смесь, и к аддитивным солям с кислотами.

Соединения формулы (I) могут содержать один или несколько асимметрических атомов углерода. Поэтому они могут существовать в виде энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры и диастереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси, образуют часть изобретения.

Диастереомеры могут быть разделены на отдельные изомеры, например, с помощью хроматографии. Рацематы могут быть разделены на два энантиомера Обычными методами, например, с помощью хроматографии на хиральных фазах.

Соединения формулы (I) могут существовать в форме оснований или аддитивных солей с кислотами. Такие аддитивные соли образуют часть изобретения.

Эти соли могут быть получены с фармацевтически приемлемыми кислотами, хотя соли других кислот, используемые, например, при очистке или выделении соединений формулы (I), также образуют часть изобретения.

В контексте настоящего изобретения некоторые термины имеют следующие значения:

атом галогена: фтор, хлор, бром или йод;

алкильная группа: линейная или разветвленная насыщенная углеводородная группа. Примеры включают группы метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил и т.д.;

фторалкильная группа: алкильная группа, в которой один или несколько атомов водорода замещены атомом фтора;

алкокси группа: -O-алкильный радикал, в котором алкильная группа имеет значения, определенные выше;

гетероарильная группа: циклическая ароматическая группа, содержащая от 2 до 4 атомов углерода и содержащая от 1 до 3 гетероатомов, таких как азот, кислород или сера. Примеры гетероарильных групп включают группы оксазолил, тиазол, тиенил, оксадиазолил, тиадиазолил или индолил;

гетероциклильная группа: насыщенная циклическая группа, содержащая в интервале от 5 до 10 атомов углерода и содержащая в интервале от 1 до 3 гетероатомов, таких как азот, кислород или сера. Примеры гетероциклильных групп включают морфолиновые группы.

Среди соединений формулы (I), которые являются объектом изобретения, первая группа соединений состоит из соединений, в которых A содержит атом кислорода.

Среди соединений формулы (I), которые являются объектом изобретения, вторая группа соединений состоит из соединений, в которых A представляет собой группу оксазолил, тиазол, тиенил, оксадиазолил, тиадиазолил или имидазолил.

Среди соединений формулы (I), которые являются объектом изобретения, третья группа соединений состоит из соединений, в которых A является незамещенным.

Среди соединений формулы (I), которые являются объектом изобретения, четвертая группа соединений состоит из соединений, в которых A замещен одной или несколькими метильными группами.

Среди соединений формулы (I), которые являются объектом изобретения, пятая группа соединений состоит из соединений, в которых каждый из R1, R2, R1′ и R2′ представляет собой атом водорода или метильную группу.

Среди соединений формулы (I), которые являются объектом изобретения, шестая группа соединений состоит из соединений, в которых по меньшей мере два из R3, R4 и R5 представляют собой -OCH3, и по меньшей мере два из R3′, R4′ и R5′ представляют собой -OCH3.

В частности, среди соединений шестой группы соединений могут быть упомянуты соединения, для которых два из R3, R4 и R5 представляют собой -OCH3 и два из R3ʹ, R4ʹ и R5ʹ представляют собой -OCH3.

Среди соединений формулы (I), которые являются объектом изобретения, седьмая группа соединений состоит из соединений, в которых по меньшей мере один из R3, R4, R5, R3′, R4′ и R5′ представляет собой -OCHF2.

Среди соединений формулы (I), которые являются объектом изобретения, восьмая группа соединений состоит из соединений, в которых R1=R1′, R2=R2′, R3=R3′, R4=R4′ и R5=R5′.

Среди соединений формулы (I), которые являются объектом изобретения, могут быть указаны, в частности, следующие соединения:

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил]-5-метилоксазол-4-ил]фенокси]этанол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1,1-диметилэтокси]фенил]-5-метилоксазол-4-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил]-4-метилоксазол-5-ил]фенокси]этанол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1,1-диметилэтокси]фенил]-5-метилтиазол-4-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил]-5-метилтиазол-4-ил]фенокси]этанол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1,1-диметилэтокси]фенил]-5-метилтиазол-4-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил]-5-метилтиазол-4-ил]фенокси]этанол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1-метилэтокси]фенил]оксазол-4-ил]фенокси]пропан-1-ол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил]оксазол-4-ил]фенокси]этанол;

1-(4-хлор-3-метоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(4-хлор-3-метоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил]оксазол-4-ил]фенокси]этанол;

1-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил]оксазол-4-ил]фенокси]этанол;

1-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил]оксазол-4-ил]фенокси]этанол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1,1-диметилэтокси]фенил]оксазол-4-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол;

2-[4-[2-[4-[2-гидрокси-2-(3,4,5-триметоксифенил)этокси]фенил]оксазол-4-ил]фенокси]-1-(3,4,5-триметоксифенил)этанол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил]тиазол-4-ил]фенокси]этанол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1,1-диметилэтокси]фенил]тиазол-4-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1-метилэтокси]фенил]тиазол-4-ил]фенокси]пропан-1-ол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил]тиазол-4-ил]фенокси]этанол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[4-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил]тиазол-2-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил]тиазол-4-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[5-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1,1-диметилэтокси]фенил]-3-тиенил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[5-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил]-3-тиенил]фенокси]этанол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[5-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил]фенокси]этанол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[5-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1,1-диметилэтокси]фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[5-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1-метилэтокси]фенил]-1,2,4-тиадиазол-3-ил]фенокси]пропан-1-ол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[5-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил]-1,2,4-тиадиазол-3-ил]фенокси]этанол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[5-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1,1-диметилэтокси]фенил]-1,2,4-тиадиазол-3-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[5-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1,1-диметилэтокси]фенил]-1,2,4-тиадиазол-3-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1-метилэтокси]фенил]оксазол-5-ил]фенокси]пропан-1-ол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил]-1H-имидазол-4-ил]фенокси]этанол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1,1-диметилэтокси]фенил]-1H-имидазол-4-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1,1-диметилэтокси]фенил]-1-метил-имидазол-4-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил]-1-метил-имидазол-4-ил]фенокси]этанол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1,1-диметилэтокси]фенил]-1-(2-морфолиноэтил)имидазол-4-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил]-1-(2-морфолиноэтил)имидазол-4-ил]фенокси]этанол гидрохлорид;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил]-4-метилоксазол-5-ил]фенокси]этанол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[5-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил]фенокси]этанол;

1-[3-(дифторметокси)-4-метоксифенил]-2-[4-[2-[4-[2-[3-(дифторметокси)-4-метоксифенил]-2-гидроксиэтокси]фенил]тиазол-4-ил]фенокси]этанол; и

1-[4-(дифторметокси)-3-метоксифенил]-2-[4-[2-[4-[2-[4-(дифторметокси)-3-метоксифенил]-2-гидроксиэтокси]фенил]тиазол-4-ил]фенокси]этанол.

В соответствии с изобретением соединения общей формулы (I) могут быть получены следующими способами, в зависимости от природы заместителя A.

В тексте далее защитная группа Pg представляет собой группу, которая, с одной стороны, защищает в процессе синтеза реакционноспособную функциональную группу, такую как гидроксил или амин, и, с другой стороны, позволяет восстановить реакционноспособную функциональную группу в конце синтеза. Примеры защитных групп, а также способы введения и удаления защитных групп приведены в обзоре «Protective Groups in Organic Synthesis», Greene et al., 4 Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York).

Схема 1, предназначенная для соединений, имеющих заместитель A, отличающийся имидазола, и в которых R1=R1′, R2=R2′, R3=R3′, R4=R4′ и R5=R5′

Первый путь синтеза начинается исходя из моно- или дизащищенного дифенола 1, у которого удаляют защитную группу у дифенола 2 с использованием классического и хорошо известного способа в зависимости от используемой защитной группы (Pg может представлять собой метил, Bn, ацетил, TBPS или Н). Дифенол 2 диалкилируют соответствующим бромкетоном 3. Образовавшийся в результате дикетон формулы (II) затем восстанавливают с использованием соответствующего восстанавливающего агента. В этом отношении для синтеза соединений формулы (I) могут быть использованы два метода:

- энантиоселективное восстановление дикетона формулы (II) может быть осуществлено с использованием соответствующего хирального катализатора 4a, 4b. Этот метод базируется на литературном методе (J. Org. Chem. 2009, 74, 4195-4202), но двойное восстановление дикетона формулы (II) осуществляют с целью получения хирального соединения формулы (I). Все виды энантиоселективного восстановления, описанные в примерах далее, осуществляют с использованием одного из 2 изомеров спироборана 4a и 4b в виде хирального катализатора восстановления. Эти синтезы осуществляют с использованием методов, уже описанных в литературе.

- рацемическое восстановление дикетона формулы (II) может быть осуществлено с использованием NaBH4 с целью получения рацемического соединения формулы (I).

Схема 2, предназначенная для соединений, имеющих заместитель A, отличающийся имидазола

С целью получения производных с различными заместителями на каждой стороне молекулы приведены два разных пути, позволяющие осуществить последовательное замещение фенола и создание асимметрических атомов углерода.


асимметрическое восстановление и удаление защиты

Исходя из моноацетата защищенного фенола 5, первой стадией схемы 2 является алкилирование в среде основания (например, K2CO3) соответствующим бромкетоном 2. Этот кетон 6 затем подвергают стадии асимметрического восстановления с восстанавливающим агентом, описанным ранее (4a или 4b на схеме 1), и удалению защитных групп также на той же стадии. Полученный фенол 7 затем подвергают алкилированию в среде основания (например, K2CO3) соответствующим бромкетоном 2, что приводит к соединению формулы (III), и затем осуществляют другую стадию восстановления, идентичную последней стадии восстановления, описанной на схеме 1, чтобы получить конечное соединение формулы (I).

Схема 3, предназначенная для соединений, имеющих имидазольный заместитель A

Соединения, в которых A=2,4-диарилимидазол, получают определенным путем с учетом реакционной способности имидазольного кольца.

Коммерчески доступный амидин 8 подвергают циклизации в среде основания (K2CO3) с коммерчески доступным бромкетоном 9 с целью получения соединения 10. Удаление защитных групп у соединения 10 с получением дифенола 11 осуществляют с использований BBr3. Дифенол 11 затем защищают силильной защитной группой (соединение 12), и имидазольное кольцо защищают Boc группой (соединение 13). Удаление защитной силильной группы и алкилирование дифенола 14 дает дикетон формулы (II), который может быть восстановлен до соединения формулы (I) или алкилирован и затем восстановлен в условиях, идентичных последней стадии восстановления, описанной на схеме 1, для получения затем целевого соединения формулы (I).

СИНТЕЗ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ ДИФЕНОЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

ОБРАЗОВАНИЕ 2,4-ДИАРИЛОКСАЗОЛЬНОГО И 2,4-ДИАРИЛТИАЗОЛЬНОГО КОЛЕЦ

Коммерчески доступный замещенный амид или тиоамин 16 подвергают взаимодействию с бромкетоном 17 в соответствующих условиях для циклизации с получением производного оксазола или тиазола 18, и эти соединения могут быть использованы напрямую в качестве исходного вещества в общем синтезе целевых соединений формулы (I).

ОБРАЗОВАНИЕ 2,4-ДИАРИЛТИОФЕНОВОГО КОЛЬЦА

Коммерчески доступный дихлортиофен 19 подвергают взаимодействию с метоксифенилом в присутствии AlCl3 и получают 4-арил тиофен 20, который подвергают взаимодействию с бороновой кислотой путем реакции Сузуки с получением 2,4-диарилтиофена 21. Указанное соединение может быть использовано напрямую в качестве исходного вещества по схеме 1.

ОБРАЗОВАНИЕ 3,5-ДИАРИЛОКСАДИАЗОЛЬНОГО КОЛЬЦА

Соединение оксадиазола 23 получали с использованием реакции димеризации циано производного 22 в присутствии гидроксиламина, и указанное соединение может быть использовано напрямую в качестве исходного вещества по схеме 1.

ОБРАЗОВАНИЕ 2,5-ДИАРИЛОКСАЗОЛЬНОГО КОЛЬЦА

Соединение 26 получают реакцией конденсации на палладии соединения 24 с броманизолом 25 в присутствии CuI, и указанное соединение может быть использовано напрямую в качестве исходного вещества по схеме 1.

На схемах 1-3 исходные соединения и реагенты, когда способ, которым их получают, не описан, являются коммерчески доступными или описаны в литературе, или, более того, могут быть получены способами, которые описаны в настоящем документе, или способами, известными специалисту в данной области.

В других своих аспектах изобретение относится также к соединениям формул (II) и (III). Эти соединения могут быть использованы в качестве промежуточных соединений в синтезе соединений формулы (I).

Примеры

В следующих примерах описано получение некоторых соединений в соответствии с изобретением. Эти примеры не являются ограничительными, а просто иллюстрируют настоящее изобретение. Номера соединений по примерам соответствуют приведенным в таблице далее, в которой представлены химические структуры и физические свойства некоторых соединений в соответствии с изобретением.

Используются следующие сокращения и эмпирические формулы:

AcOEt
Boc
CuI
DCM
DMAP
ДМФ
ДМСО
EtSNa
EtOH
HCl
ВЭЖХ
ЖХМС
MeOH
NaCl
NaBH4
Na2SO4
TBDPSiCl
TBPS
ТФУ
ТГФ
THP
°C
комн. темп.
Rt
мин
мл
ммоль
м.д.
этилацетат
трет-бутилоксикарбонил
йодид меди
дихлорметан
4-диметиламинопиридин
N,N-диметилформамид
диметилсульфоксид
этилсульфид натрия
этанол
хлорид водорода
высокоэффективная жидкостная хроматография
жидкостная хроматография/масс спектрометрия
метанол
хлорид натрия
боргидрид натрия
сульфат натрия
трет-бутилдифенилсилил хлорид
трис(бифенил-4-ил)силил
трифторуксусная кислота
тетрагидрофуран
тетрагидропиранил
градусы Цельсия
комнатная температура
время удерживания
минута(ы)
миллилитр(ы)
миллимоль(и)
миллионные доли.

Метод хиральной ВЭЖХ, способный разделять соединения, осуществляли с использованием смеси изомеров, полученной в соответствии с рацемическим восстановлением по схеме 1 и затем использовали для определения хиральной УФ чистоты всех описанных соединений.

В примерах, описанных далее, использовались следующие аналитические методы:

Спектры протонного ядерного магнитного резонанса (1H ЯМР) регистрировали на спектрометрах Bruker (250, 400 и 500 МГц) в ДМСО-d6 или DCCl3. Химические сдвиги δ выражены в миллионных долях (м.д.). Для интерпретации спектров использовались следующие сокращения: с: синглет, д: дублет, т: триплет, кв: квадруплет, квин: квинтет, секст: секступлет, м: мультиплет, дд: дублет дублетов, шир.: широкий пик.

Различные методы ЖХ, УФ, МС, которые были использованы, подробно описаны далее.

Метод 1:

СЭЖХ 220 нм

Колонка Acquity UPLC BEH C18 (2,1×50 мм) 1,7 мкм

Элюент A=H2O+0,02%HCOOH.

Элюент B=CH3CN+0,02%HCOOH.

T°C: 55°C.

Градиент: t0 2% B, t4 мин 98% B, t4,5 мин 98% B, t4,6 мин 2% B, t5,0 мин 2% B.

Скорость потока=1 мл/мин

Метод 2:

ВЭЖХ 1100, полярный режим, УФ=220 нМ, колонка DAICEL Chiralpak IB (250 мм×4,6) 5 мкМ, 100% метанол, скорость потока 1 мл/мин, T=25°C, впрыскивание 10 мкл при 0,5 мг/мл MeOH

Метод 3:

ВЭЖХ 1100, полярный режим, УФ=210 нМ, колонка DAICEL Chiralpak IC (250 мм×4,6) 5 мкМ, 100% ацетонитрил, скорость потока 1 мл/мин, T=25°C, впрыскивание 10 мкл при 0,5 мг/мл MeOH

Метод 4:

ВЭЖХ Agilent 1100, УФ=210 нМ, колонка DAICEL Chiralpak OD-H (100 мм×4,6) 5 мкМ, 100% MeOH, скорость потока 0,8 мл/мин, T=25°C, впрыскивание 2 мкл при 0,5 мг/мл MeOH

Метод 5:

Прибор: Waters ВЭЖХ: Alliance 2695, УФ: PDA 996, МС: ZQ (simple Quad) ZQ2

Программное обеспечение: Masslynx OpenLynx

Условия ЖХ:

Колонка: Luna C18 (2)-HST Phenomenex (30×2 мм) 2,5 мкМ

Температура колонки: 50°C

Элюент A: H2O+0,05% ТФУ (об./об.)

Элюент B: CH3CN+0,035% ТФУ (об./об.)

Градиент: t0 0% B, t2,5 мин 100% B, t3,5 мин 100% B, t3,6 мин 0% B, t5 мин 0% B

Скорость потока: 1 мл/мин

Щель: 1/3 к источнику МС

Впрыскивание: 2 мкл

УФ-детекция: извлечение 220 нм

Условия МС:

Режим ионизации: электрораспыление положительное ES+

Капиллярное напряжение: 3,5 кВ

Напряжение на конусе: 30 В

Температура разрушения: 300°C

Температура источника: 130°C

Метод 6:

Прибор: Waters СЭЖХ: Acquity, УФ: Acquity PDA, МС: SQD (simple Quad) SQW

Программное обеспечение: Masslynx, OpenLynx

Условия ЖХ:

Колонка: BEH C18 Waters (50×2,1 мм) 1,7 мкМ

Температура колонки: 55°C

Элюент A: H2O+0,05% ТФУ (об./об.)

Элюент B: CH3CN+0,035% ТФУ(об./об.)

Градиент: t0 2% B, t2,4 мин 98% B, t3,0 мин 98% B, t3,03 мин 2% B, t3,5 мин 2% B

Скорость потока: 0,8 мл/мин

Впрыскивание: 0,3 мкл

УФ-детекция: извлечение 220 нм

Условия МС:

Режим ионизации: электрораспыление положительное ES+

Капиллярное напряжение: 3 кВ

Напряжение на конусе: 30 В

Температура разрушения: 500°C

Температура источника: 150°C

Примеры, осуществленные в соответствии со схемой 1

Пример 1: Синтез 2,4-бис-(4-гидроксифенил)тиазола

2,4-Бис-(4-метоксифенил)тиазол 1 (1 экв., 5 г, 16,81 ммоль) растворяли в 50 мл ДМФ, затем добавляли EtSNa (6 экв., 8,49 г, 100,88 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при температуре 120°C в течение 12 час и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли 200 мл AcOEt, и полученную суспензию фильтровали. Твердое вещество перемешивали с 200 мл AcOEt и 200 мл 1M раствора HCl в течение 16 час при комнатной температуре, затем суспензию фильтровали, и твердое вещество сушили при пониженном давлении с получением 3,5 г (77%-ный выход) 2,4-бис-(4-гидроксифенил)тиазола.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 9,20 (шир. с, 2Н) 7,84 (д, J=1,8 Гц, 2Н) 7,82 (д, J=1,8 Гц, 2Н) 7,76 (с, 1Н) 6,89 (д, J=8,7 Гц, 2Н) 6,84 (д, J=8,7 Гц, 2Н)

ЖХМС (метод 3): 100% (чистота при 210 нМ), Rt=5 мин

Пример 2: Синтез 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-(4-{4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-оксо-этокси]фенил}тиазол-2-ил)-фенокси]этанона II-1

Дифенол, полученный в примере 1 (1 экв., 500 мг, 1,86 ммоль) растворяли в 10 мл ДМФ при комнатной температуре, добавляли K2CO3 (6 экв., 1,54 г, 11,16 ммоль) и 2-бром-1-(3,4-диметоксифенил)-этанон (1,16 г, 4,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 16 час, затем фильтровали. Раствор упаривали при пониженном давлении. Твердое вещество затем растворяли в DCM и промывали насыщенным раствором Na2CO3, затем водой. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: гептан/AcOEt от 1/0 до 1/1) с получением после упаривания 228 мг II-1 (20%-ный выход).

1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 7,97 (д, J=8,3 Гц, 2Н) 7,91 (д, J=8,3 Гц, 2Н) 7,67 (т, J=6,0 Гц, 2Н) 7,58 (шир. с., 2Н) 7,28 (с, 1Н) 7,01 (д, J=8,3 Гц, 4Н) 6,93 (д, J=8,3 Гц, 2Н) 5,30 (с, 2Н) 5,27 (с, 2Н) 3,97 (с, 6Н) 3,95 (с, 6Н)

ЖХМС (метод 1): 91,4% (чистота при 220 нМ), Rt=2,64 мин, m/z=626,1

Пример 3: Синтез 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-(4-{4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил}тиазол-2-ил)-фенокси]этанола (изомер 2), соединение I-23

Борановый катализатор 4a (33,3 мг, 0,1 ммоль) растворяли в 1 мл ТГФ, затем добавляли по каплям 0,34 мл (0,69 ммоль) 2M раствора BH3/Me2S, и реакционную смесь перемешивали 1 час при комнатной температуре. При температуре -20°C в атмосфере азота добавляли суспензию дикетона II-1, полученного в примере 2 (0,215 г, 0,34 ммоль), в 1,5 мл ТГФ. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре в течение 20 час. Добавляли 5 мл метанола и смесь концентрировали в вакууме. Добавляли 20 мл AcOEt, и смесь промывали 1M раствором HCl в воде (2×20 мл), 30 мл воды и 30 мл NaCl (насыщенный раствор) и затем сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: AcOEt/циклогексан от 15/85 до 1/1) с получением после упаривания 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-(4-{4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил}тиазол-2-ил)-фенокси]этанола (соединение I-23).

Выход: 301 мг, 75%

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,94 (д, J=6,7 Гц, 2Н) 7,92 (д, J=6,7 Гц, 2Н) 7,90 (с, 1Н) 7,05-7,10 (м, 4Н) 7,02 (д, J=8,8 Гц, 2Н) 6,98 (дд, J=8,3, 1,4 Гц, 2Н) 6,93 (д, J=8,3 Гц, 2Н) 5,59 (д, J=4,5 Гц, 1Н) 5,56 (д, J=4,5 Гц, 1Н) 4,89 (квин, J=4,9 Гц, 2Н) 4,07 (д, J=5,8 Гц, 2Н) 4,04 (д, J=5,8 Гц, 2Н) 3,77 (с, 6Н) 3,74 (с, 6Н)

Хиральная хроматография (метод 3): 98,9% (чистота при 210 нМ), Rt=10,1 мин.

Пример 4: Синтез 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-(4-{4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил}тиазол-2-ил)-фенокси]этанола (изомер 1), соединение I-24

Указанное соединение получали с использованием способа, описанного в примере 3 для соединения I-23, но используя 4b вместо 4a в качестве хирального катализирующего агента

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,94 (д, J=6,7 Гц, 2Н) 7,92 (д, J=6,7 Гц, 2Н) 7,90 (с, 1Н) 7,05-7,10 (м, 4Н) 7,02 (д, J=8,8 Гц, 2Н) 6,98 (дд, J=8,3, 1,4 Гц, 2Н) 6,93 (д, J=8,3 Гц, 2Н) 5,59 (д, J=4,5 Гц, 1Н) 5,56 (д, J=4,5 Гц, 1Н) 4,89 (квин, J=4,9 Гц, 2Н) 4,07 (д, J=5,8 Гц, 2Н) 4,04 (д, J=5,8 Гц, 2Н) 3,77 (с, 6Н) 3,74 (с, 6Н)

Хиральная хроматография (метод 3): 81,2% (чистота при 210 нМ), Rt=13,6 мин

Пример 5: Синтез 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-(4-{4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил}тиазол-2-ил)-фенокси]этанола (изомер 1, 2, 3 и 4), соединение I-69

В суспензию дикетона II-1 (0,4 мг, 1 экв.) в 13 мл MeOH при комнатной температуре в атмосфере N2 добавляли NaBH4 (0,241 мг, 10 экв.). Через 3 дня добавляли 5 экв. NaBH4, и реакционную смесь перемешивали 24 час при комнатной температуре. Затем добавляли 10 мл 1н HCl, MeOH упаривали и добавляли DCM. Органический слой отделяли и промывали водой. После отделения органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: AcOEt/циклогексан от 15/85 до 1/1) с получением после упаривания 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-(4-{4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил}тиазол-2-ил)-фенокси]этанола (соединение I-69).

Выход: 301 мг, 75%

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,92 (5Н) 6,91-7,10 (15Н) 5,56 (2Н) 4,89 (2Н) 4,06 (4Н) 3,77 (с, 6Н) 3,74 (с, 6Н)

Хиральная хроматография (метод 3):

изомер 1: 25,8% (чистота при 210 нМ), Rt=10,3 мин;

изомер 2: 24,5% (чистота при 210 нМ), Rt=11,5 мин;

изомер 3: 25,1% (чистота при 210 нМ), Rt=11,8 мин;

изомер 4: 24,6% (чистота при 210 нМ), Rt=13,6 мин.

Примеры, осуществленные в соответствии со схемой 2

Пример 6: Синтез 4-[2-(4-гидроксифенил)тиазол-4-ил]фенилового эфира уксусной кислоты

1,66 г 4-Гидрокситиобензамида (1 экв., 6,46 ммоль) и 0,99 г 4-(2-бром-ацетил)-фенилового эфира уксусной кислоты (1 экв., 6,46 ммоль) растворяли в 25 мл CH3CN и нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 час. После охлаждения до комнатной температуры в течение 2 час образовавшееся твердое вещество отфильтровали, промывали минимальным количеством EtOH и сушили в вакууме при температуре 40°C в течение ночи. Получали 1,99 г 4-[2-(4-гидроксифенил)тиазол-4-ил]фенилового эфира уксусной кислоты (99%-ный выход).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 10,29 (шир. с, 1Н) 8,06 (д, J=8,7 Гц, 2Н) 8,03 (с, 1Н) 7,86 (д, J=8,7 Гц, 2Н) 7,23 (д, J=8,7 Гц, 2Н) 6,90 (д, J=8,7 Гц, 2Н) 2,30 (с, 3Н)

ЖХУФ-МС: 99% (чистота при 220 нМ), Rt=2,24 мин, m/z=312 (метод 5)

Пример 7: Синтез 4-(2-{4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-оксо-этокси]фенил}тиазол-4-ил)-фенилового эфира уксусной кислоты

Фенол, полученный в примере 6 (1 экв., 1 г, 3,21 ммоль), растворяли в 16 мл ДМФ при комнатной температуре, добавляли K2CO3 (4 экв., 1,77 г, 12,85 ммоль) и 2-бром-1-(3,4-диметоксифенил)этанон (1,5 экв., 1,25 г, 4,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 16 час, затем фильтровали. Раствор упаривали при пониженном давлении. Твердое вещество затем растворяли в DCM и промывали насыщенным раствором Na2CO3, затем водой. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: DCM/AcOEt от 1/0 до 96/4) с получением после упаривания 736 мг 4-(2-{4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-оксо-этокси]фенил}тиазол-4-ил)-фенилового эфира уксусной кислоты (47%-ный выход).

1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,09 (с, 1Н) 8,08 (д, J=8,7 Гц, 2Н) 7,97 (д, J=8,8 Гц, 2Н) 7,76 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 1Н) 7,53 (д, J=2,1 Гц, 1Н) 7,25 (д, J=8,7 Гц, 2Н) 7,15 (д, J=8,5 Гц, 1Н) 7,12 (д, J=8,8 Гц, 2Н) 5,65 (с, 2Н) 3,89 (с, 3Н) 3,86 (с, 3Н) 2,31 (с, 3Н)

ЖХУФ-МС: 99% (чистота при 220 нМ), Rt=2,56 мин, m/z=489,9 (метод 5)

Пример 8: Синтез 4-(2-{4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил}тиазол-4-ил)-фенола (изомер 2)

1,86 мл 2M BH3-Me2S в ТГФ (4 экв., 3,72 ммоль) и 150,2 мг бороната 4a (0,5 экв., 0,464 ммоль) перемешивали вместе при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение 30 мин. Смесь охлаждали до температуры 0°C, затем медленно добавляли кетон, полученный в примере 7 (1 экв., 455 мг, 0,929 ммоль), в суспензии в ТГФ. Реакционную смесь перемешивали 72 час при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в 20 мл MeOH, и смесь упаривали досуха. Добавляли 30 мл DCM, и этот органический слой промывали 1н HCl (20 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали 2 раза по 10 мл DCM. Органические слои объединяли, сушили с помощью Na2SO4 и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: DCM/MeOH от 1/0 до 97/3) с получением после упаривания 362,8 мг (87%-ный выход) 4-(2-{4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил}тиазол-4-ил)-фенола.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 9,61 (с, 1Н) 7,92 (д, J=8,8 Гц, 2Н) 7,84 (д, J=8,7 Гц, 2Н) 7,80 (с, 1Н) 7,07 (д, J=8,8 Гц, 2Н) 7,07 (д, J=1,8 Гц, 1Н) 6,98 (дд, J=8,3, 1,8 Гц, 1Н) 6,93 (д, J=8,3 Гц, 1Н) 6,84 (д, J=8,7 Гц, 2Н) 5,59 (д, J=4,7 Гц, 1Н) 4,90 (кв, J=5,4 Гц, 1Н) 4,07 (д, J=5,8 Гц, 2Н) 3,77 (с, 3Н) 3,75 (с, 3Н)

Хиральная хроматография (метод 4): 93,5% (чистота при 210 нМ), Rt=3,9 мин.

Пример 9: Синтез 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-(2-{4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил}тиазол-4-ил)-фенокси]этанона (изомер 2)

Фенол, полученный в примере 8 (1 экв., 360 мг, 0,8 ммоль), растворяли в 10 мл ДМФ при комнатной температуре, добавляли K2CO3 (4 экв., 442,7 мг, 3,2 ммоль) и 2-бром-1-(3,4-диметоксифенил)этанон (1,5 экв., 327,6 мг, 1,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 16 часов, затем фильтровали. Раствор упаривали при пониженном давлении. Твердое вещество, затем растворяли в DCM и промывали насыщенным раствором Na2CO3, затем водой. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением после упаривания 500 мг 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-(2-{4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил}тиазол-4-ил)-фенокси]этанона (соединение формулы (III), 99%-ный выход).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,89-7,98 (м, 5Н) 7,75 (дд, J=8,5, 1,9 Гц, 1Н) 7,51 (д, J=1,9 Гц, 1Н) 7,13 (д, J=8,5 Гц, 1Н) 7,06 (дд, J=13,1, 8,7 Гц, 5Н) 6,98 (дд, J=8,2, 1,7 Гц, 1Н) 6,93 (д, J=8,2 Гц, 1Н) 5,56-5,60 (м, 3Н) 4,90 (кв, J=5,4 Гц, 1Н) 4,07 (д, J=5,8 Гц, 2Н) 3,87 (с, 3Н) 3,84 (с, 3Н) 3,77 (с, 3Н) 3,75 (с, 3Н)

ЖХУФ-МС: 88% (чистота при 220 нМ), Rt=2,59 мин, m/z=628 (метод 5)

Хиральная хроматография (метод 3): 94% (чистота при 210 нМ), Rt=8,9 мин.

Пример 10: Синтез 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-(4-{4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил}тиазол-2-ил)-фенокси]этанола (изомер 3) соединение I-61

Указанное соединение получали, используя общий способ асимметрического восстановления, описанный ранее. 60%-ный выход.

0,478 мл 2M BH3-Me2S в ТГФ (6 экв., 0,956 ммоль) и 46,34 мг бороната 4a (0,9 экв., 0,143 ммоль) перемешивали вместе при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение 15 мин. Смесь охлаждали до температуры -20°C, затем медленно добавляли раствор в ТГФ кетона формулы (III), полученного в примере 9 (1 экв., 100 мг, 0,159 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 16 час при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в 15 мл MeOH, и смесь упаривали досуха. Добавляли 30 мл DCM, и этот органический слой промывали 1н HCl (20 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали 2 раза по 10 мл DCM. Органические слои объединяли, сушили с помощью Na2SO4 и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: DCM/MeOH от 1/0 до 97/3) с получением после упаривания 59,9 мг (60%-ный выход) 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-(4-{4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил}тиазол-2-ил)-фенокси]этанола (соединение I-61).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,94 (д, J=6,7 Гц, 2Н) 7,92 (д, J=6,7 Гц, 2Н) 7,90 (с, 1Н) 7,05-7,11 (м, 4Н) 7,02 (д, J=8,8 Гц, 2Н) 6,98 (дд, J=8,3, 1,0 Гц, 2Н) 6,93 (д, J=8,3 Гц, 2Н) 5,59 (д, J=4,7 Гц, 1Н) 5,56 (д, J=4,7 Гц, 1Н) 4,89 (квин, J=5,0 Гц, 2Н) 4,07 (д, J=5,8 Гц, 2Н) 4,04 (д, J=5,8 Гц, 2Н) 3,77 (с, 6Н) 3,75 (с, 6Н)

ЖХУФ-МС: 98% (чистота при 220 нМ), Rt=2,39 мин, m/z=630 (метод 1)

Хиральная хроматография (метод 2): 88,2% (чистота при 210 нМ), Rt=22,7 мин.

Пример 11: Синтез 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-(4-{4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил}тиазол-2-ил)-фенокси]этанола (изомер 3) I-62

Некоторые реакции (второй путь синтеза: схема 2) осуществляли как в примере 10, однако энантиоселективное восстановление осуществляли с боронатом 4b вместо 4a с целью получения другого энантиомера (изомер 3) соединения I-62.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,94 (д, J=6,7 Гц, 2Н) 7,92 (д, J=6,7 Гц, 2Н) 7,90 (с, 1Н) 7,05-7,11 (м, 4Н) 7,02 (д, J=8,8 Гц, 2Н) 6,98 (дд, J=8,3, 1,0 Гц, 2Н) 6,93 (д, J=8,3 Гц, 2Н) 5,59 (д, J=4,7 Гц, 1Н) 5,56 (д, J=4,7 Гц, 1Н) 4,89 (квин, J=5,0 Гц, 2Н) 4,07 (д, J=5,8 Гц, 2Н) 4,04 (д, J=5,8 Гц, 2Н) 3,77 (с, 6Н) 3,75 (с, 6Н)

ЖХУФ-МС: 99,4% (чистота при 220 нМ), Rt=2,39 мин, m/z=630 (метод 1)

Хиральная хроматография (метод 2): 81,5% (чистота при 220 нМ), Rt=21 мин.

Примеры, осуществленные в соответствии со схемой 3

Пример 12: Синтез 2,4-бис-(4-метоксифенил)-1H-имидазола 10

В суспензию коммерчески доступного 4-метокситиобензамида 8 (1 экв., 9,1 г, 60,59 ммоль) в 200 мл ацетонитрила добавляли 25 г K2CO3 (3 экв., 181,78 ммоль) и при температуре 0°C 12,49 г бром-1-(4-метоксифенил)этанона 9 (0,9 экв., 54,53 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 8 час, затем нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь нагревали при температуре 80°C в течение 1 час, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Твердое вещество промывали ацетонитрилом, затем растирали в воде и фильтровали с получением 12,6 г 2,4-бис-(4-метоксифенил)-1H-имидазола (74%-ный выход).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,35 (шир. с., 0,7Н) 12,22 (шир. с, 0,3Н) 7,95 (д, J=8,8 Гц, 2Н) 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1,4Н) 7,68 (шир. с, 0,6Н) 7,56 (с, 0,7Н) 7,28 (шир. с., 0,3Н) 7,03 (д, J=8,8 Гц, 2Н) 6,94 (д, J=8,0 Гц, 2Н) 3,81 (с, 3Н) 3,77 (с, 3Н) (2 таутомерные формы 70/30)

ЖХУФ-МС: Rt=1,64 мин, m/z=281 (метод 5)

Пример 13: Синтез 2,4-бис-(4-гидроксифенил)-1H-имидазола 11

В суспензию 2,4-бис-(4-метоксифенил)-1H-имидазола (1 экв., 1 г, 3,57 ммоль) в DCM (90 мл) при температуре -70°C медленно добавляли 10,7 мл BBr3 (3 экв., 10,7 ммоль). Раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали 1 час. Смесь охлаждали до -70°C и добавляли воду (100 мл). При комнатной температуре добавляли этилацетат и насыщенный раствор NaHCO3, затем отделенный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Получали 0,8 г 2,4-бис-(4-гидроксифенил)-1H-имидазола (89%-ный выход).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,17 (шир. с., 0,7Н) 12,07 (шир. с., 0,3Н) 9,61 (шир. с., 0,7Н) 9,47 (шир. с., 0,3Н) 9,26 (шир. с., 1Н) 7,81-7,85 (м, 0,6Н) 7,78 (д, J=8,6 Гц, 1,4Н) 7,62 (д, J=8,3 Гц, 1,4Н) 7,51-7,58 (м, 0,6Н) 7,43 (с, 0,7Н) 7,17 (шир. с., 0,3Н) 6,82 (д, J=8,6 Гц, 2Н) 6,75 (д, J=8,3 Гц, 2Н) (2 таутомерные формы 70/30)

ЖХУФ-МС: Rt=1,4 мин, m/z=253 (метод 5)

Пример 14: Синтез 2,4-бис-[4-(трет-бутилдифенил-силанилокси)фенил]-1H-имидазола 12

В суспензию 2,4-бис-(4-гидроксифенил)-1H-имидазола (1 экв., 1 г, 3,96 ммоль) в DCM добавляли 0,809 г имидазола (3 экв., 11,89 ммоль) и 2,63 мл TBDPSiCl (2,5 экв., 9,91 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 час, затем фильтровали. Фильтрат промывали насыщенным раствором NaHCO3, водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Твердое вещество растирали в MeOH, фильтровали, и твердое вещество промывали MeOH, затем сушили в вакууме при температуре 50°C. Получали 1,86 г 2,4-бис-[4-(трет-бутил-дифенил-силанилокси)-фенил]-1H-имидазола (64%-ный выход).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,26 (с, 0,7Н) 12,11 (с, 0,3Н) 7,66-7,72 (м, 10Н) 7,56 (д, J=8,6 Гц, 2Н) 7,41-7,52 (м, 13Н) 6,79 (д, J=8,7 Гц, 2Н) 6,72 (д, J=8,6 Гц, 2Н) 1,06 (с, 9Н) 1,06 (с, 9Н) (2 таутомерные формы 70/30)

ЖХУФ-МС: Rt=2,91 мин, m/z=729 (метод 5)

Пример 15: Синтез трет-бутилового эфира 2,4-бис-[4-(трет-бутил-дифенил-силанилокси)-фенил]-имидазол-1-карбоновой кислоты 13

В суспензию 2,4-бис-[4-(трет-бутил-дифенил-силанилокси)-фенил]-1H-имидазола (1 экв., 1,3 г, 1,82 ммоль) в 25 мл ацетонитрила добавляли при комнатной температуре триэтиламин (1,1 экв., 280 мкл, 2 ммоль), (Boc)2O (2 экв., 0,82 г, 3,64 ммоль) и DMAP (0,2 экв., 44,5 мг, 0,36 ммоль). Смесь перемешивали 4 час, затем фильтровали, и твердое вещество промывали ацетонитрилом. Твердое вещество сушили в вакууме при температуре 50°C. Получали трет-бутиловый эфир 2,4-бис-[4-(трет-бутил-дифенил-силанилокси)-фенил]-имидазол-1-карбоновой кислоты с 41%-ным выходом.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,88 (с, 1Н) 7,65-7,73 (м, 8Н) 7,61 (д, J=8,6 Гц, 2Н) 7,40-7,53 (м, 12Н) 7,34 (д, J=8,6 Гц, 2Н) 6,78 (д, J=8,7 Гц, 2Н) 6,74 (д, J=8,7 Гц, 2Н) 1,30 (с, 9Н) 1,06 (с, 9Н) 1,05 (с, 9Н)

ЖХУФ-МС: Rt=2,66 мин, m/z=829 (метод 6)

Пример 16: Синтез трет-бутилового эфира 2,4-бис-(4-гидроксифенил)-имидазол-1-карбоновой кислоты 14

трет-Бутиловый эфир 2,4-бис-[4-(трет-бутил-дифенил-силанилокси)-фенил]-имидазол-1-карбоновой кислоты, полученный в примере 15 (1 экв., 1,09 г, 1,31 ммоль), растворяли в 20 мл ТГФ при температуре 0°C, затем добавляли 2,63 мл TBAF (2 экв., 2,63 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C 4 час. Добавляли этилацетат и насыщенный раствор NaHCO3, затем отделенный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: CH2Cl2/MeOH от 98/2 до 90/10) с получением после упаривания с 72%-ным выходом.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 9,73 (шир. с., 1Н) 9,47 (шир. с., 1Н) 7,85 (с, 1Н) 7,68 (д, J=8,7 Гц, 2Н) 7,40 (д, J=8,6 Гц, 2Н) 6,82 (д, J=8,7 Гц, 2Н) 6,78 (д, J=8,6 Гц, 2Н) 1,41 (с, 9Н)

ЖХУФ-МС: Rt=1,85 мин, m/z=353 (метод 5)

Пример 17: Синтез трет-бутилового эфира 2,4-бис-{4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-оксо-этокси]фенил}-имидазол-1-карбоновой кислоты 15

Дифенол, полученный в примере 16 (1 экв., 450 мг, 1,28 ммоль), растворяли в 10 мл ДМФ при комнатной температуре, добавляли K2CO3 (6 экв., 1,06 г, 7,66 ммоль) и 2-бром-1-(3,4-диметоксифенил)-этанон (4 экв., 1,32 г, 5,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 16 час, затем фильтровали. Раствор упаривали при пониженном давлении. Твердое вещество далее растворяли в DCM и промывали насыщенным раствором Na2CO3, затем водой. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: гептан/AcOEt от 1/0 до 1/1) с получением после упаривания трет-бутилового эфира 2,4-бис-{4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-оксо-этокси]фенил}-имидазол-1-карбоновой кислоты с 66%-ным выходом.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,98 (с, 1Н) 7,79 (д, J=8,9 Гц, 2Н) 7,74-7,77 (м, 1Н) 7,72-7,74 (м, 1Н) 7,49-7,54 (м, 4Н) 7,12 (д, J=8,6 Гц, 1Н) 7,12 (д, J=8,5 Гц, 2Н) 7,03 (д, J=8,8 Гц, 2Н) 6,99 (д, J=8,9 Гц, 2Н) 5,60 (с, 2Н) 5,55 (с, 2Н) 3,88 (с, 3Н) 3,87 (с, 3Н) 3,85 (с, 3Н) 3,84 (с, 3Н) 1,41 (с, 9Н)

ЖХУФ-МС: Rt=2,46 мин, m/z=709 (метод 5)

Пример 18: Синтез 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-(4-{4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-оксо-этокси]фенил}-1H-имидазол-2-ил)-фенокси]этанона

Boc-защищенный дикетон 15 (1 экв., 0,55 г, 0,78 ммоль) растворяли в 2 мл DCM, затем добавляли 3,88 мл 4н раствора HCl в диоксане (20 экв., 15,52 ммоль). Смесь нагревали при температуре 60°C в течение 2 час, затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Добавляли этилацетат и насыщенный раствор NaHCO3, и суспензию фильтровали. Твердое вещество промывали водой и сушили в вакууме при температуре 50°C. Получали 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-(4-{4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-оксо-этокси]-фенил}-1H-имидазол-2-ил)-фенокси]этанон (соединение формулы (II)) с 79%-ным выходом.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 14,64 (шир. с, 2Н) 8,15 (д, J=9,0 Гц, 2Н) 8,10 (с, 1Н) 7,89 (д, J=8,7 Гц, 2Н) 7,74 (дд, J=8,4, 1,9 Гц, 2Н) 7,50 (д, J=1,9 Гц, 2Н) 7,25 (д, J=9,0 Гц, 2Н) 7,14 (д, J=8,7 Гц, 2Н) 7,13 (д, J=8,4 Гц, 2Н) 5,72 (с, 2Н) 5,63 (с, 2Н) 3,88 (с, 6Н) 3,85 (с, 6Н)

ЖХУФ-МС: Rt=1,97 мин, m/z=609 (метод 5)

Пример 19: Синтез 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-(2-{4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил}-1H-имидазол-4-ил)-фенокси]этанола (изомер 1, 2, 3 и 4), соединение I-53

В суспензию дикетона, полученного в примере 18 (1 экв., 0,15 мг, 0,25 ммоль), в MeOH при комнатной температуре в атмосфере N2 добавляли 12 мл NaBH4 (10 экв., 0,093 мг, 2,46 ммоль). Через 16 час при комнатной температуре затем добавляли 5 мл 1н HCl, MeOH упаривали и добавляли 15 мл DCM. Органический слой отделяли и промывали водой. После отделения органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: DCM/MeOH от 1/0 до 95/5) с получением после упаривания 54 мг 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-(2-{4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил}-1H-имидазол-4-ил)-фенокси]этанола (соединение I-53).

Выход: 36%

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) (форма 2 таутомеров) δ м.д. 12,34 (с, 0,75H) 12,23 (с, 0,25H) 7,94 (д, J=8,8 Гц, 0,5Н) 7,89 (д, J=8,8 Гц, 1,5Н) 7,74 (д, J=8,7 Гц, 1,5Н) 7,66 (д, J=8,7 Гц, 0,5Н) 7,55 (с, 0,75Н) 7,28 (с, 0,25Н) 7,08-7,05 (м, 2Н) 7,02 (д, J=8,8 Гц, 2Н) 6,95-7,00 (м, 2Н) 6,91-6,95 (м, 4Н) 5,56 (д, J=4,7 Гц, 1,5H) 5,53 (д, J=4,7 Гц, 0,5Н) 4,88 (квин, J=5,4 Гц, 2Н) 4,04 (д, J=5,9 Гц, 2Н) 4,01 (д, J=5,9 Гц, 2Н) 3,77 (с, 6Н) 3,75 (с, 6Н)

ЖХУФ-МС: 95,6% (чистота при 210), Rt=1,42 мин, m/z=613 (метод 2)

Хиральная хроматография (метод 2):

изомеры 1: 23,7% (чистота при 210 нМ), Rt=11,5 мин;

изомер 2+3: 49,6% (чистота при 210 нМ), Rt=13,6 мин;

изомер 4: 26,7% (чистота при 210 нМ), Rt=16,1 мин.

Пример 20: Синтез 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-(4-{4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-оксо-этокси]фенил}-1-метил-1H-имидазол-2-ил)-фенокси]этанона

К раствору 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-(4-{4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-оксо-этокси]фенил}-1H-имидазол-2-ил)-фенокси]этанона, полученного в примере 18 (1 экв.), растворенного в ДМФ, добавляли при комнатной температуре 4 экв. K2CO3. Суспензию перемешивали 10 мин, затем добавляли соответствующее галогеналкил производное (3 экв.), и смесь нагревали при температуре 50-100°C в течение 2 час, охлаждали до комнатной температуры 16 час, затем нагревали при температуре 50-100°C в течение 4 час. В реакционную смесь добавляли воду и этилацетат, и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли и экстрагировали водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: CH2Cl2/MeOH от 100/0 до 95/5) с получением после упаривания 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-(4-{4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-оксо-этокси]фенил}-1-метил-1H-имидазол-2-ил)-фенокси]этанона (соединение формулы (II)).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,71-7,77 (м, 2Н) 7,67 (д, J=8,7 Гц, 2Н) 7,64 (д, J=8,7 Гц, 2Н) 7,57 (с, 1Н) 7,52 (д, J=1,9 Гц, 1Н) 7,50 (д, J=1,9 Гц, 1Н) 7,13 (д, J=4,8 Гц, 1Н) 7,11 (д, J=4,8 Гц, 1Н) 7,07 (д, J=8,8 Гц, 2Н) 6,95 (д, J=8,8 Гц, 2Н) 5,60 (с, 2Н) 5,51 (с, 2Н) 3,87 (с, 3Н) 3,87 (с, 3Н) 3,85 (с, 3Н) 3,84 (с, 3Н) 3,73 (с, 3Н)

ЖХУФ-МС: 99,3% (УФ чистота при 220 нМ), Rt=1,45 мин, m/z=627 (метод 1)

Пример 21: Синтез 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-(4-{4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил}-1-метил-1H-имидазол-2-ил)-фенокси]этанола, соединение I-58

Применяли способ восстановления по пути 1 с использованием NaBH4 для получения I-58 в виде рацемической смеси, исходя из 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-(4-{4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-оксо-этокси]фенил}-1-метил-1H-имидазол-2-ил)-фенокси]этанона

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,67 (д, J=8,7 Гц, 2Н) 7,63 (д, J=8,7 Гц, 2Н) 7,54 (с, 1Н) 7,02-7,09 (м, 4Н) 6,89-7,00 (м, 6Н) 5,57 (д, J=4,7 Гц, 1Н) 5,52 (д, J=4,5 Гц, 1Н) 4,82-4,92 (м, 2Н) 4,06 (д, J=5,8 Гц, 2Н) 4,00 (д, J=5,8 Гц, 2Н) 3,77 (с, 3Н) 3,77 (с, 3Н) 3,75 (с, 3Н) 3,74 (с, 3Н) 3,72 (с, 3Н)

ЖХУФ-МС: 99,3% (чистота при 220 нМ), Rt=1,45 мин, m/z=627 (метод 1)

Хиральная хроматография (метод 2):

изомер 1: 24,6% (чистота при 210 нМ), Rt=12,1 мин;

изомер 2: 25,3% (чистота при 210 нМ), Rt=13,3 мин;

изомер 3: 24,6% (чистота при 210 нМ), Rt=15,3 мин;

изомер 4: 25,5% (чистота при 210 нМ), Rt=16,9 мин.

Получение гетероциклов

Пример 22: Синтез 2,4-бис-(4-метоксифенил)тиазола

5 г 4-Метокситиобензамида (1 экв., 29,9 ммоль) и 6,85 г 2-бром-1-(4-метоксифенил)-этанона (1 экв., 29,9 ммоль) растворяли в 40 мл EtOH и нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 час. После охлаждения до комнатной температуры в течение 2 час образовавшееся твердое вещество отфильтровали, промывали минимальным количеством EtOH и сушили в вакууме при температуре 40°C в течение ночи. Получали 7,32 г соединения 2,4-бис-(4-метоксифенил)тиазола (82%-ный выход).

1H ЯМР (250 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,97 (д, J=8,8 Гц, 2Н) 7,96 (д, J=8,8 Гц, 2Н) 7,91 (с, 1Н) 7,08 (д, J=8,8 Гц, 2Н) 7,03 (д, J=8,8 Гц, 2Н) 3,84 (с, 3Н) 3,81 (с, 3Н)

ЖХУФ-МС: Rt=6,57 мин, m/z=298, UV (220) чистота=97,7% (способ 5)

Пример 23: Синтез 3-хлор-4-(4-метоксифенил)тиофена 20

10,68 мл Дихлортиофена 19 (1 экв., 98,62 ммоль) растворяли в 50 мл DCM, затем добавляли 32,32 мл метоксибензола (3 экв., 295,86 ммоль) и перемешивали при температуре 0°C. При этой температуре порциями добавляли 12,49 г AlCl3 (0,95 экв., 93,69 ммоль), и смесь перемешивали при температуре 5°C в течение 1 час, затем нагревали до комнатной температуры в течение 4 час. Реакционную смесь выливали в смесь вода/лед и экстрагировали DCM. Органические слои объединяли и промывали 5%-ным раствором NaHCO3 в воде, водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: AcOEt/гептан от 0/1 до 3/7) с получением после упаривания 8,83 г 3-хлор-4-(4-метоксифенил)тиофена (40%-ный выход).

1H ЯМР (250 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,63 (д, J=8,8 Гц, 2Н) 7,63 (д, J=1,8 Гц, 1Н) 7,57 (д, J=1,8 Гц, 1Н) 6,97 (д, J=8,8 Гц, 2Н) 3,78 (с, 3Н)

ЖХУФ-МС: Rt=2,64 мин, m/z=225 (способ 5)

Пример 24: Синтез 2,4-бис-(4-метоксифенил)тиофена 21

В герметически закрытой пробирке 3,33 г 3-хлор-4-(4-метоксифенил)тиофена, полученного в примере 23 (1 экв., 14,84 ммоль), растворяли в 50 мл диоксана, затем при комнатной температуре добавляли 4,51 г 4-метоксифенилбороновой кислоты (2 экв., 29,68 ммоль), 25 мл H2O (93,5 экв., 1387,7 ммоль) и 9,67 г Cs2CO3 (2 экв., 29,68 ммоль). Смесь нагревали в атмосфере Ar при температуре 100°C в течение 6 час и охлаждали 18 час до комнатной температуры. Выпавший осадок фильтровали и промывали AcOEt, H2O и MeOH. Твердое вещество сушили в течение ночи в вакууме при температуре 50°C с получением 3г 2,4-бис-(4-метоксифенил)тиофена (68%-ный выход).

1H ЯМР (250 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,79 (д, J=1,5 Гц, 1Н) 7,70 (д, J=8,9 Гц, 2Н) 7,65 (д, J=8,9 Гц, 2Н) 7,63 (д, J=1,5 Гц, 1Н) 7,01 (д, J=4,2 Гц, 2Н) 6,98 (д, J=4,2 Гц, 2Н) 3,80 (с, 3Н) 3,79 (с, 3Н)

ЖХУФ-МС: Rt=2,76 мин, m/z=297 (способ 5)

Пример 25: Синтез 3,5-бис-(4-бензилоксифенил)-[1,2,4]оксадиазола 23

К 5 г коммерчески доступного 4-бензилокси-бензонитрила 22 (1 экв., 23,9 ммоль) в 10 мл этиленгликоля в герметически закрытой пробирке добавляли 1,52 г Na2CO3 (0,6 экв., 14,34 ммоль), 1,29 мл воды (3 экв., 71,69 ммоль) и 0,83 мг гидрохлорида гидроксиламина (0,5 экв., 11,95 ммоль). Смесь нагревали при температуре 195°C в течение 24 час, затем добавляли воду и суспензию фильтровали. Твердое вещество промывали водой и сушили в вакууме при температуре 50°C. Твердое вещество растирали в MeOH, фильтровали и сушили в вакууме при температуре 40°C. Получали 3,5-бис-(4-бензилоксифенил)-[1,2,4]оксадиазол с 37%-ным выходом.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,13 (д, J=8,7 Гц, 2Н) 8,02 (д, J=8,7 Гц, 2Н) 7,32-7,54 (м, 10Н) 7,28 (д, J=8,7 Гц, 2Н) 7,22 (д, J=8,7 Гц, 2Н) 5,25 (с, 2Н) 5,21 (с, 2Н)

ЖХУФ-МС: Rt=3,1 мин, m/z=435 (способ 5)

Пример 26: Синтез 2,5-бис-(4-метоксифенил)оксазола 26

1 г коммерчески доступного 5-(4-метоксифенил)оксазола 24 (1 экв., 5,71 ммоль) при комнатной температуре растворяли в 12 мл ДМФ в атмосфере Ar. Затем добавляли 1,2 г 1-бром-4-метоксифенила 25 (1,2 экв., 6,85 ммоль), 1,58 г K2CO3 (2 экв., 11,42 ммоль), 64,1 мг Pd(OAc)2 (0,05 экв., 0,29 ммоль) и 1,09 г CuI (1 экв., 5,71 ммоль), и реакционную смесь нагревали при температуре 140°C в течение 6 час. Смесь охлаждали и фильтровали через целит, промывали AcOEt. Органический слой промывали H2O, затем насыщенным солевым раствором, затем сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: DCM/MeOH от 100/0 до 95/5) с получением после упаривания 580 мг 2,5-бис-(4-метоксифенил)-оксазола (36%-ный выход).

1H ЯМР (250 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,00 (д, J=8,9 Гц, 2Н) 7,75 (д, J=8,9 Гц, 2Н) 7,61 (с, 1Н) 7,10 (д, J=8,9 Гц, 2Н) 7,06 (д, J=8,9 Гц, 2Н) 3,84 (с, 3Н) 3,82 (с, 3Н)

ЖХУФ-МС: Rt=9,22 мин, чистота (УФ 220 нМ) 97%, MH+=282 (метод 1)

В приведенной далее таблице представлены химические структуры и физические свойства некоторых соединений по примерам в соответствии с изобретением.

Обычно реакционную смесь, содержащую целевое соединение формулы (I) или промежуточное соединение, обрабатывают, и, если желательно, продукт затем очищают обычными способами, известными специалистам в данной области. Для примера, синтезированное соединение может быть очищено с использованием хорошо известных способов, таких как кристаллизация, хроматография или обращенно фазовая высокоэффективная жидкостная хроматография (ОФ-ВЭЖХ) или другие способы разделения в зависимости, например, от размера, заряда или гидрофобности соединения. Аналогично, для характеристики соединения могут быть использованы хорошо известные методы, такие как ЯМР, ИК и масс спектрометрия (МС).

Соединения формулы (I), которые вследствие их химического строения встречаются в энантиомерной или диастереомерной форме, могут быть получены в энантиомерно чистой форме с использованием энантиомерно чистого исходного вещества или могут быть разделены на чистые энантиомеры с помощью хроматографии на хиральных стационарных фазах или путем получения их производных с помощью хирально энантиомерно чистых соединений, такие как аминокислоты, выделение полученных таким образом диастереомеров и удаление хиральных вспомогательных групп.

Следует отметить, что, когда соединения получают с использованием хирального катализатора восстановления (как описано на схеме 1), их хиральную конфигурацию не определяли с помощью прямых аналитических методов. Поэтому, когда получали различные изомеры одного и того же соединение, их называли «изомер 1», «изомер 2». Однако, хорошо известно, что асимметрические катализаторы 4а, 4b, которые были использованы, приводят к целевым соединениям, имеющим ту же хиральность, что и у указанных катализаторов.

«Хиральный агент» колонки указывает на агент, используемый на стадии восстановления соединения формулы (II) или (III) в соединение формулы (I)

Название и изомерная форма Хиральная хроматография LCUVMS Схема Хиральный агент
Хиральная чистота (%) Rt (мин) УФ чистота (%) Rt (мин) m/z КОММЕНТАРИИ
I-1 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-этокси]фенил]-5-метилоксазол-4-ил]фенокси]этанол (эквимолярная смесь 4 изомеров) 98,3 8,68 628 эквимолярная смесь 4 изомеров 1 NaBH4
I-2 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1,1-диметилэтокси]фенил]-5-метилоксазол-4-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол (эквимолярная смесь 4 изомеров) 97,7 9,93 684 эквимолярная смесь 4 изомеров 1 NaBH4
I-3 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1,1-диметилэтокси]фенил]-5-метилоксазол-4-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол (изомер 2) 99,8 4,9 96,8 2,85 684 1 основной изомер 1 4a
I-4 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1,1-диметилэтокси]фенил]-5-метилоксазол-4-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол (изомер 1) 98,3 16,6 94,5 2,85 684 1 основной изомер 1 4b
I-5 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-этокси]фенил]-4-метилоксазол-5-ил]фенокси]этанол (изомер 1) 100 8,9 94,9 8,3 628 1 основной изомер 1 4b
I-6 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1,1-диметилэтокси]фенил]-5-метилтиазол-4-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол (эквимолярная смесь 4 изомеров) 98,9 10,35 700 эквимолярная смесь 4 изомеров 1 NaBH4
I-7 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-этокси]фенил]-5-метилтиазол-4-ил]фенокси]этанол (эквимолярная смесь 4 изомеров) 97,3 9,05 644 эквимолярная смесь 4 изомеров 1 NaBH4
I-8 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1,1-диметилэтокси]фенил]-5-метилтиазол-4-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол (изомер 2) 98,9 4,3 97,9 10,36 700 1 основной изомер 1 4a
I-9 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1,1-диметилэтокси]фенил]-5-метилтиазол-4-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол (изомер 1) 98,7 10,3 98,1 10,36 700 1 основной изомер 1 4b
I-10 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-этокси]фенил]-5-метилтиазол-4-ил]фенокси]этанол (изомер 1) 99,1 3,4 96,3 2,5 644 1 основной изомер 1 4b
I-11 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-этокси]фенил]-5-метилтиазол-4-ил]фенокси]этанол (изомер 2) 94,8 7,2 96,8 2,5 644 1 основной изомер 1 4a
I-12 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1-метилэтокси]фенил]оксазол-4-ил]фенокси]пропан-1-ол (смесь изомеров) 90,4 8,98 642 смесь изомеров 1 NaBH4
I-13 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-этокси]фенил]оксазол-4-ил]фенокси]этанол (изомер 2) 90,9 4 100% 98,4 5 MINUTES 8,43 614,51
614
1 основной изомер 1 4a
I-14 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-этокси]фенил]оксазол-4-ил]фенокси]этанол (изомер 1) 80,2 2,8 91,1 8,44 614 1 основной изомер 1 4b
I-15 1-(4-хлор-3-метокси-фенил)-2-[4-[2-[4-[2-(4-хлор-3-метокси-фенил)-2-гидрокси-этокси]фенил]оксазол-4-ил]фенокси]этанол (эквимолярная смесь 4 изомеров) 98,5 10,64 622,2 эквимолярная смесь 4 изомеров 1 NaBH4
I-16 1-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-гидрокси-этокси]фенил]оксазол-4-ил]фенокси]этанол (эквимолярная смесь 4 изомеров) 93,4 9,41 590,2 эквимолярная смесь 4 изомеров 1 NaBH4
I-17 1-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил]оксазол-4-ил]фенокси]этанол (эквимолярная смесь 4 изомеров) 97,1 9,28 590,2 эквимолярная смесь 4 изомеров 1 NaBH4
I-18 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1,1-диметилэтокси]фенил]оксазол-4-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол (изомер 2) 100 15,2 98,6 9,64 670 1 основной изомер 1 4a
I-19 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1,1-диметилэтокси]фенил]оксазол-4-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол (изомер 1) 100 21,3 98,2 9,65 670 1 основной изомер 1 4b
I-20 2-[4-[2-[4-[2-гидрокси-2-(3,4,5-триметоксифенил)этокси]фенил]оксазол-4-ил]фенокси]-1-(3,4,5-триметоксифенил)этанол (эквимолярная смесь 4 изомеров) 97,7 8,6 674 эквимолярная смесь 4 изомеров 1 NaBH4
I-21 2-[4-[2-[4-[2-гидрокси-2-(3,4,5-триметоксифенил)этокси]фенил]оксазол-4-ил]фенокси]-1-(3,4,5-триметоксифенил)этанол (изомер 1) 88,1 7,1 95,1 8,6 674 1 основной изомер 1 4b
I-22 2-[4-[2-[4-[2-гидрокси-2-(3,4,5-триметоксифенил)этокси]фенил]оксазол-4-ил]фенокси]-1-(3,4,5-триметоксифенил)этанол (изомер 2) 42,8 13,4 98,3 8,56 674 1 основной изомер 1 4a
I-23 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-этокси]фенил]тиазол-4-ил]фенокси]этанол (изомер 2) 95,2 4,1 98,3 9,22 630 1 основной изомер 1 4a
I-69 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-этокси]фенил]тиазол-4-ил]фенокси]этанол (изомер 1, 2, 3, и 4) 99,1 18,44 630 эквимолярная смесь 4 изомеров 1 NaBH4
I-24 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-этокси]фенил]тиазол-4-ил]фенокси]этанол (изомер 1) 95,5 4,2 98,9 8,88 630 1 основной изомер 1 4b
I-25 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-этокси]фенил]тиазол-4-ил]фенокси]этанол (изомер 3 и 4) 98,8 8,8 630 Рацемическая: 2 энантиомера 1* NaBH4
I-26 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1,1-диметил-этокси]фенил]тиазол-4-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол (эквимолярная смесь 4 изомеров) 98,31 21,7 686 эквимолярная смесь 4 изомеров 1 NaBH4
I-27 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1,1-диметил-этокси]фенил]тиазол-4-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол 80,7 4,9 97,4 10,09 686 1 основной изомер 1 4a
I-28 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1,1-диметил-этокси]фенил]тиазол-4-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол (изомер 1) 81,8 10,4 97,3 10,08 686 1 основной изомер 1 4b
I-29 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1-метил-этокси]фенил]тиазол-4-ил]фенокси]пропан-1-ол (изомер 6) 99,8 15,4 1 основной изомер 1** NaBH4
I-30 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1-метил-этокси]фенил]тиазол-4-ил]фенокси]пропан-1-ол (изомер 2) 91,1 9,9 100 19,98 658 1 основной изомер 1** NaBH4
I-31 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1-метил-этокси]фенил]тиазол-4-ил]фенокси]пропан-1-ол (изомер 3) 95,9 11,1 99,5 99,2 20,08 20,07 658 658 1 основной изомер 1** NaBH4
I-32 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1-метил-этокси]фенил]тиазол-4-ил]фенокси]пропан-1-ол (изомер 4) 64,8 10,5 97,8 9,4 658 1 основной изомер 1** NaBH4
I-33 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1-метил-этокси]фенил]тиазол-4-ил]фенокси]пропан-1-ол (изомер 5) 98,5 12,9 100 20,08 658 1 основной изомер 1** NaBH4
I-61 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-этокси]фенил]тиазол-4-ил]фенокси]этанол (изомер 3) 82,2 11,4 99,4 2,39 630 1 основной изомер 2 Сначала восстановление 4b, затем 4a
I-62 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-этокси]фенил]тиазол-4-ил]фенокси]этанол (изомер 4) 88,2 22,7 98,5 2,38 630 1 основной изомер 2 Сначала восстановление 4a, затем 4b
I-63 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[4-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-этокси]фенил]тиазол-2-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол (эквимолярная смесь 4 изомеров) 99,25 2,62 658 эквимолярная смесь 4 изомеров 2 NaBH4
I-64 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-этокси]фенил]тиазол-4-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол (эквимолярная смесь 4 изомеров) 100 2,61 658 эквимолярная смесь 4 изомеров 2 NaBH4
I-65 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[4-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-этокси]фенил]тиазол-2-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол (изомер 2) 94 6,3 99,5 2,61 658 1 основной изомер 2 Сначала восстановление 4a, затем 4a
I-66 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[4-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-этокси]фенил]тиазол-2-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол (изомер 1) 95,4 11,5 100 2,61 658 1 основной изомер 2 Сначала восстановление 4b, затем 4b
I-67 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-этокси]фенил]тиазол-4-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол (изомер 2) 97,4 6,6 97,6 2,61 658 1 основной изомер 2 Сначала восстановление 4a, затем 4a
I-68 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-этокси]фенил]тиазол-4-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол (изомер 1) 98 13,3 97,4 2,64 658 1 основной изомер 2 Сначала восстановление 4b, затем 4b
I-34 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[5-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1,1-диметил-этокси]фенил]-3-тиенил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол (эквимолярная смесь 4 изомеров) 99 10,33 685 эквимолярная смесь 4 изомеров 1 NaBH4
I-35 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[5-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-этокси]фенил]-3-тиенил]фенокси]этанол (эквимолярная смесь 4 изомеров) 99,6 9,1 629 эквимолярная смесь 4 изомеров 1 NaBH4
I-36 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[5-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-этокси]фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил]фенокси]этанол (эквимолярная смесь 4 изомеров) 98,9 8,56 615 эквимолярная смесь 4 изомеров 1 NaBH4
I-37 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[5-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1,1-диметил-этокси]фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол (изомер 1) 98,1 3,7 100 2,71 671 1 основной изомер 1 4b
I-38 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[5-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1,1-диметил-этокси]фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол (изомер 2) 96,7 3 100 2,71 671 1 основной изомер 1 4a
I-39 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[5-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1-метил-этокси]фенил]-1,2,4-тиадиазол-3-ил]фенокси]пропан-1-ол (смесь изомеров) 97,6 19,98 659,3 смесь изомеров 1 NaBH4
I-40 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[5-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-этокси]фенил]-1,2,4-тиадиазол-3-ил]фенокси]этанол (изомер 2) 93,5 15,5 98,7 18,5 631 1 основной изомер 1 4a
I-41 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[5-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-этокси]фенил]-1,2,4-тиадиазол-3-ил]фенокси]этанол (изомер 1) 96,5 11,7 99,3 18,5 631 1 основной изомер 1 4b
I-42 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[5-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1,1-диметил-этокси]фенил]-1,2,4-тиадиазол-3-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол (эквимолярная смесь 4 изомеров) 97,4 10,21 687 эквимолярная смесь 4 изомеров 1 NaBH4
I-43 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[5-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1,1-диметил-этокси]фенил]-1,2,4-тиадиазол-3-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол (изомер 2) 99,7 6,3 98,2 2,87 687 1 основной изомер 1 4a
I-44 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[5-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1,1-диметил-этокси]фенил]-1,2,4-тиадиазол-3-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол (изомер 1) 97,8 19 98,3 2,87 687 1 основной изомер 1 4b
I-45 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1-метил-этокси]фенил]оксазол-5-ил]фенокси]пропан-1-ол (смесь изомеров) 97,5 8,67 642 смесь изомеров 1 NaBH4
I-53 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-этокси]фенил]-1H-имидазол-4-ил]фенокси]этанол (эквимолярная смесь 4 изомеров) 95,6 1,42 613 эквимолярная смесь 4 изомеров 3 NaBH4
I-54 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1,1-диметил-этокси]фенил]-1H-имидазол-4-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол (эквимолярная смесь 4 изомеров) 98,6 1,71 669 эквимолярная смесь 4 изомеров 3 NaBH4
I-55 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1,1-диметил-этокси]фенил]-1H-имидазол-4-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол (изомер 1) 94,8 15,8 94,05 1,7 669 1 основной изомер 3 4b
I-56 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1,1-диметил-этокси]фенил]-1H-имидазол-4-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол (изомер 2) 95,2 5 92,06 1,71 669 1 основной изомер 3 4a
I-57 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1,1-диметил-этокси]фенил]-1-метил-имидазол-4-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол (эквимолярная смесь 4 изомеров) 94,23 1,76 683 эквимолярная смесь 4 изомеров 3 NaBH4
I-58 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-этокси]фенил]-1-метил-имидазол-4-ил]фенокси]этанол (эквимолярная смесь 4 изомеров) 99,3 1,45 627 эквимолярная смесь 4 изомеров 3 NaBH4
I-59 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1,1-диметил-этокси]фенил]-1-(2-морфолиноэтил)имидазол-4-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол (эквимолярная смесь 4 изомеров) 100 1,68 782 эквимолярная смесь 4 изомеров 3 NaBH4
I-60 гидрохлорид 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-этокси]фенил]-1-(2-морфолиноэтил)имидазол-4-ил]фенокси]этанола (эквимолярная смесь 4 изомеров) 95,7 1,37 726 эквимолярная смесь 4 изомеров 3 NaBH4
I-46 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-этокси]фенил]-4-метил-оксазол-5-ил]фенокси]этанол (изомер 2) 89,1 13,8 95 8,3 628 1 основной изомер 3 4a
I-47 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[5-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-этокси]фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил]фенокси]этанол (изомер 1) 97,2 10,6 98 2,26 615 1 основной изомер 1 4b
I-48 1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[5-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-этокси]фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил]фенокси]этанол (изомер 2) 97,2 6,7 98 2,26 615 1 основной изомер 1 4a
I-49 1-[3-(дифторметокси)-4-метокси-фенил]-2-[4-[2-[4-[2-[3-(дифторметокси)-4-метокси-фенил]-2-гидрокси-этокси]фенил]тиазол-4-ил]фенокси]этанол (изомер 2) 94,3 9,2 99 2,76 702 1 основной изомер 1 4a
I-50 1-[3-(дифторметокси)-4-метокси-фенил]-2-[4-[2-[4-[2-[3-(дифторметокси)-4-метокси-фенил]-2-гидрокси-этокси]фенил]тиазол-4-ил]фенокси]этанол (изомер 1) 91,1 9,4 98,5 2,76 702 1 основной изомер 1 4b
I-51 1-[4-(дифторметокси)-3-метокси-фенил]-2-[4-[2-[4-[2-[4-(дифторметокси)-3-метокси-фенил]-2-гидрокси-этокси]фенил]тиазол-4-ил]фенокси]этанол (изомер 2) 72 7,6 96,6 2,8 702 1 основной изомер 1 4a
I-52 1-[4-(дифторметокси)-3-метокси-фенил]-2-[4-[2-[4-[2-[4-(дифторметокси)-3-метокси-фенил]-2-гидрокси-этокси]фенил]тиазол-4-ил]фенокси]этанол (изомер 1) 55,6 6,6 97,7 2,8 702 1 основной изомер 1 4b

*Способ очистки: препаративная ТС хроматография на 2 колонках Chiralpak IC (300×4,6 мм) 20 мкм. Условия: 100% MeOH - 1 мл/мин - 210 нм - 25°C;

**Способ очистки: препаративная ТС хроматография с использованием Berger Prep SFC (150×21 мм 5 мкм) УФ=210 нМ. Условия: 2-этилпиридин - CO2/метанол;

75%/25% 70 мл/мин 100 бар 260 впрыск 4,1 мг.

С некоторыми соединениями по настоящему изобретению были проведены биохимические исследования для того, чтобы продемонстрировать их способность ингибировать активность митохондриального комплекса 1 на выделенных белках с помощью коммерческого анализа в соответствии с описанным протоколом (ab109903: MitoTox Complex 1 OXPHOS Activity Microplate Assay).

Для того, чтобы оценить ингибирующую активность всех соединений, был разработан in vitro анализ, показания которого непосредственно связаны с ингибированием митохондриального комплекса 1. Поскольку митохондриальный комплекс 1 способствует формированию мембранного потенциала в сочетании с митохондриальным синтезом АТФ, ингибирование комплекса 1 непосредственно приводит к ингибированию продукции митохондриальной АТФ в клетках. Содержание клеточного АТФ измеряли в присутствии или ингибитора гликолиза (йодоцетат натрия) и/или митохондриальных ингибиторов (ингибитор F0F1-АТФазы: олигомицин или митохондриальный разобщитель: FCCP) для определения части продукции АТФ, основываясь либо на гликолитическом, либо на митохондриальном метаболизме. Чтобы показать их способность ингибировать продукцию митохондриальной АТФ, соединения по изобретению оценивали в эффекте дозы.

Анализ митохондриальной АТФ

Соединения по изобретению оценивали на способность ингибировать продукцию митохондриальной АТФ в клеточных линиях немелкоклеточной карциномы легких NCI-H460, показанную по их окислительным характеристикам.

Получение образца

Измеряли АТФ, используя набор Promega Cell Titer Glo и протокол. Коротко, 1000 клеток высевали в 40 мкл в 384-луночный планшет. Через 24 часа среду заменяли на 20 мкл культуральную среду в присутствии соединений: клетки обрабатывали в пяти повторах с контролем (PBS), олигомицином А (10 мкг/мл), FCCP (30 мкМ), или только соединениями по настоящему изобретению с эффектом дозы, или соединениями по настоящему изобретению в сочетании с йодацетатом натрия (100 мкМ). Через 1 час инкубации в каждую лунку добавляли 20 мкл реакционной смеси CellTtiter-GloTM до конечного объема 40 мкл. Затем анализировали люминесценцию планшетов с помощью Perkin Elmer EnVision. Сравнивая различные условия, определяли общее количество АТФ и проценты гликолитической и митохондриальной АТФ.

Расчет результатов

Продукцию митохондриальной АТФ рассчитывали как АТФ, оставшуюся после обработки йодацетатом минус базальный АТФ (содержание АТФ при обработке йодацетатом и олигомицином). Ингибирующую активность соединений в отношении митохондриальной АТФ в клетках NCI-H460 выражали как концентрацию, необходимую для ингибирования 50% митохондриальной АТФ (IC50, М).

N IC50 (мито ATP) М
I-1 3,53E-07
I-2 2,30E-08
I-3 8,85E-09
I-4 1,20E-08
I-5 8,27E-06
I-6 2,13E-08
I-7 2,84E-07
I-8 2,06E-09
I-9 3,86E-09
I-10 1,46E-07
I-11 5,57E-07
I-12 1,28E-07
I-13 6,90E-08
I-14 6,79E-07
I-15 1,55E-06
I-16 3,54E-07
I-17 3,96E-06
I-18 6,28E-08
I-19 2,45E-07
I-20 1,42E-06
I-21 2,65E-06
I-22 1,28E-06
I-23 1,97E-07
I-24 2,54E-07
I-25 1,95E-07
I-26 7,32E-09
I-27 3,68E-09
I-28 4,18E-08
I-29 1,59E-07
I-30 1,67E-07
I-31 3,00E-07
I-32 4,76E-08
I-33 3,01E-08
I-34 6,00E-09
I-35 3,03E-07
I-36 6,76E-07
I-37 9,43E-08
I-38 1,33E-07
I-39 9,25E-08
I-40 2,81E-07
I-41 5,39E-07
I-42 3,00E-08
I-43 3,70E-08
I-44 5,44E-08
I-45 4,26E-07
I-46 >10 E-06
I-47 >10 E-06
I-48 >10 E-06
I-49 >10 E-06
I-50 1,34E-06
I-51 >10 E-06
I-52 >10 E-06
I-53 9,56E-07
I-54 6,72E-07
I-55 4,35E-07
I-56 7,60E-07
I-57 5,19E-08
I-58 4,58E-07
I-59 2,75E-06
I-60 >10 E-06
I-61 3,26E-07
I-62 4,92E-07
I-63 4,29E-08
I-64 1,80E-07
I-65 2,38E-08
I-66 2,65E-08
I-67 1,56E-07
I-68 3,28E-08
N Комплекс I (IC50) нМ
I-1 257
I-2 2,93
I-3 3,53
I-4 25,7
I-5 >10 мкМ
I-6 13,5
I-8 15,6
I-9 37,3
I-10 196
I-11 146
I-12 15,7
I-13 222
I-14 220
I-15 1240
I-16 839
I-17 1710
I-18 12,6
I-19 2,24
I-20 351
I-21 602
I-22 1280
I-23 381
I-24 38,2
I-25 82,5
I-26 4,9
I-27 1,4
I-28 2,2
I-29 61,9
I-30 30,0
I-31 63,2
I-32 6
I-33 28,5
I-34 26,5
I-35 361
I-36 335
I-37 13,1
I-39 35,7
I-40 664
I-41 281
I-43 9,3
I-44 12,9
I-45 696
I-53 >1 мкМ
I-54 240
I-58 239
I-59 >10 мкМ
I-61 44,1
I-62 135
I-63 29,2
I-64 39,0
I-65 16,2
I-66 24,4
I-67 51,4
I-68 52,6

Значения IC50 были, как правило, ниже 10-06 М, и, более конкретно, составляли от 2,6 10-9 М до 8,3 10-6 М АТФ и, как правило, ниже 10-06 М, и, более конкретно, от 1,4 до 1710 нМ для комплекса 1.

Были проведены другие тесты на основе активности in vitro соединений по изобретению.

С целью определения эффективности соединений ингибирования стабилизации HIF1a при гипоксии, с соединениями по настоящему изобретению проводили биохимические исследования для определения их способности к снижению стабилизации HIF в клетках Нер3В при гипоксии (модель Вестерн-блот).

Модель Вестерн-блот

Получение образца

Клетки Нер3В высевали в количестве 300000 клеток на лунку в 6-луночный культуральный планшет в 2 мл MEM с добавлением глутамина (2 мМ) и 10% FCS (фетальная сыворотка теленка) и инкубировали при 37°С в присутствии 5% СО2. На следующий день клетки приводили в контакт с соединением, и осуществляли инкубирование при гипоксии 1% O2 при 37°С при 95% влажности и 5% CO2 в герметичной анаэробной рабочей станции (Hypoxystation H35 - Don Whitley - AES Chemunex) в течение 6 часов.

Иммуноблоттинг

Клетки промывали (PBS) и лизировали в SDS-буфере для образцов. Белки (25 мкг) разделяли на 4-12% Bis-Tris гелях и переносили на поливинилидендифторидные мембраны (Millipore). Мембраны окрашивали мышиными моноклональными антителами против HIF-1a (BD трансдукция) и мышиными моноклональными против βактина (Sigma). Иммунореактивные полосы детектировали анти-мышиными антителами, конъюгированными с пероксидазой хрена (HRP) (Sigma), усиленной хемилюминесценцией (Promega).

Расчет результатов

Ингибирующая активность соединений в отношении их способности снижать стабилизацию HIF1-a в Hep3b при гипоксии выражена как диапазон в процентах по сравнению с контролем, где:

- представляет собой снижение стабилизации HIF1-a на менее 30%

* представляет собой снижение стабилизации HIF1-a на от 30 до 50%

** представляет собой снижение стабилизации HIF1-a на от 50 до 70%

*** представляет собой снижение стабилизации HIF1-a на более 70%

N Вестерн блот
I-1 48 *
I-2 54 **
I-3 70 ***
I-4 72 ***
I-6 43 *
I-7 63 **
I-8 47 *
I-9 58.5 **
I-10 62 **
I-11 65 **
I-12 38 *
I-13 51 **
I-14 59 **
I-18 71 ***
I-19 56 **
I-21 52 **
I-22 57 **
I-24 49 *
I-25 41 *
I-26 39 *
I-27 40 *
I-29 67 **
I-30 56 **
I-31 64 **
I-32 45 *
I-33 52 *
I-34 64 **
I-35 68 **
I-36 62 **
I-37 74 ***
I-38 79 ***
I-39 51 **
I-42 56 **
I-43 32 *
I-44 45 *
I-45 87 ***
I-47 51 **
I-48 87 ***
I-55 62 **
I-56 75 ***
I-57 18 -
I-58 56 **
I-61 46 *
I-62 43 *
I-63 64 **
I-64 58 **
I-65 41 *
I-66 54 **

Большинство соединений вызывали снижение стабилизации HIF1-a по меньшей мере на 30%.

Поэтому очевидно, что соединения по изобретению обладают ингибирующей активностью в отношении комплекса 1 дыхательной цепи митохондрий в отношении HIF1-a.

Соединения в соответствии с изобретением, таким образом, могут быть использованы для получения лекарственных средств, в особенности, лекарственных средств, которые представляют собой ингибиторы комплекса 1 митохондриальной дыхательной цепи.

Следовательно, в других своих аспектах, изобретение относится к лекарственным средствам, которые содержат соединение формулы (I) или аддитивную соль с фармацевтически приемлемой кислотой соединения формулы (I).

Указанные лекарственные средства используются терапевтически, особенно при лечении и профилактике злокачественного новообразования, в частности, карцином, которые обладают метаболизмом, зависящим от окислительного фосфорилирования, таких как опухоли легких и, более конкретно, немелкоклеточный рак легкого, гормонозависимые опухоли молочной железы, опухоли яичников, гепатокарциномы, желудочно-кишечные опухоли, опухоли поджелудочной железы и толстой кишки, сверхэкспрессирующая c-Myc опухоль, такая как лимфома, рак молочной железы или толстой кишки, от высоко до умеренно дифференцированные опухоли, злокачественные новообразования, которые индуцируют первичные метастазы в лимфатические узлы и легкие, злокачественные новообразования на начальных стадиях, описанные как имеющие гипоксические области во время их развития и метаболической адаптации (гликолитический сдвиг), такие как меланома, глиома, рак головы и шеи, лейкоз.

В соответствии с другими своими аспектами настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного начала соединение в соответствии с изобретением. Эти фармацевтические композиции содержат эффективную дозу по меньшей мере одного соединения в соответствии с изобретением, или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, и также по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

Указанные вспомогательные вещества выбирают, в соответствии с желаемой фармацевтической формой и способом введения, из общепринятых вспомогательных веществ, которые известны специалисту в данной области.

В фармацевтических композициях по настоящему изобретению, предназначенных для перорального, подъязычного, подкожного, внутримышечного, внутривенного, местного, внутритрахеального, интраназального, трансдермального или ректального введения, активное начало формулы (I), описанное выше, или его соль могут вводиться животным и людям для лечения указанных расстройств или заболеваний в виде стандартной лекарственной формы в смеси с обычными фармацевтическими вспомогательными веществами.

Соответствующие стандартные лекарственные формы включают пероральные формы, такие как таблетки, мягкие или твердые желатиновые капсулы, порошки, гранулы и пероральные растворы или суспензии, подъязычные, буккальные, интратрахеальные, внутриглазные и интраназальные формы для введения, формы для ингаляционного, местного, чрескожного, подкожного, внутримышечного или внутривенного введения, формы для ректального введения и имплантаты. Для местного применения можно использовать соединения в соответствии с изобретением в кремах, гелях, мазях или лосьонах.

В качестве примера, стандартная лекарственная форма соединения в соответствии с изобретением в виде таблетки может содержать следующие компоненты:

Соединение в соответствии с изобретением 50,0 мг
Маннит 223,75 мг
Натрий кроскармелоза 6,0 мг
Кукурузный крахмал 15,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2,25 мг
Стеарат магния 3,0 мг

Настоящее изобретение, в соответствии с другими своими аспектами относится также к способу лечения патологий, указанных выше, который включает введение пациенту эффективной дозы соединения в соответствии с изобретением или одной из его фармацевтически приемлемой солей.

1. Соединение формулы (I)

,

где

A представляет собой 5-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, где по меньшей мере один гетероатом выбран из атома серы и атома азота, где A является незамещенным или замещен одной (C1-C4)алкильной группой, и указанная (C1-C4)алкильная группа является незамещенной или замещена гетероциклильной группой,

каждый из R1, R2, R1' и R2', независимо, представляет собой атом водорода или (C1-C4 алкильную) группу, и

каждый из R3, R4, R5, R3', R4' и R5', независимо, выбран из атома водорода, атома галогена, -O-фторметильной группы и (C1-C4)алкокси группы, где по меньшей мере один из R3, R4 и R5 представляет собой (C1-C4)алкокси группу и по меньшей мере один из R3', R4' и R5' представляет собой (C1-C4)алкокси группу,

в виде основания, энантиомера, диастереоизомера, включая рацемическую смесь, и аддитивной соли с кислотой.

2. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что A представляет собой оксазолильную, тиазолильную, тиенильную, оксадиазолильную, тиадиазолильную или имидазолильную группу, в виде основания, энантиомера, диастереоизомера, включая рацемическую смесь, и аддитивной соли с кислотой.

3. Соединение формулы (I) по любому из пп.1 и 2, отличающееся тем, что A является незамещенным, в виде основания, энантиомера, диастереоизомера, включая рацемическую смесь, и аддитивной соли с кислотой.

4. Соединение формулы (I) по любому из пп.1 и 2, отличающееся тем, что A замещен одной метильной группой, в виде основания, энантиомера, диастереоизомера, включая рацемическую смесь, и аддитивной соли с кислотой.

5. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что каждый из R1, R2, R1' и R2' представляет собой атом водорода или метильную группу, в виде основания, энантиомера, диастереоизомера, включая рацемическую смесь, и аддитивной соли с кислотой.

6. Соединение формулы (I) по п.5, отличающееся тем, что каждый из R1, R2, R1' и R2' представляет собой атом водорода, в виде основания, энантиомера, диастереоизомера, включая рацемическую смесь, и аддитивной соли с кислотой.

7. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-6, отличающееся тем, что по меньшей мере два из R3, R4 и R5 представляют собой -OCH3, и по меньшей мере два из R3', R4' и R5' представляют собой -OCH3, в виде основания, энантиомера, диастереоизомера, включая рацемическую смесь, и аддитивной соли с кислотой.

8. Соединение формулы (I) по п.7, отличающееся тем, что два из R3, R4 и R5 представляют собой -OCH3, и два из R3', R4' и R5' представляют собой -OCH3, в виде основания, энантиомера, диастереоизомера, включая рацемическую смесь, и аддитивной соли с кислотой.

9. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-8, отличающееся тем, что по меньшей мере один из R3, R4, R5, R3', R4' и R5' представляет собой -OCHF2, в виде основания, энантиомера, диастереоизомера, включая рацемическую смесь, и аддитивной соли с кислотой.

10. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-9, отличающееся тем, что R1=R1', R2=R2', R3=R3', R4=R4' и R5=R5', в виде основания, энантиомера, диастереоизомера, включая рацемическую смесь, и их аддитивной соли с кислотой.

11. Соединение формулы (I) по п.1, которые выбрано из следующего перечня:

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил]-5-метилоксазол-4-ил]фенокси]этанол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1,1-диметилэтокси]фенил]-5-метилоксазол-4-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил]-4-метилоксазол-5-ил]фенокси]этанол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1,1-диметилэтокси]фенил]-5-метилтиазол-4-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил]-5-метилтиазол-4-ил]фенокси]этанол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1,1-диметилэтокси]фенил]-5-метилтиазол-4-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил]-5-метилтиазол-4-ил]фенокси]этанол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1-метилэтокси]фенил]оксазол-4-ил]фенокси]пропан-1-ол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил]оксазол-4-ил]фенокси]этанол;

1-(4-хлор-3-метоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(4-хлор-3-метоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил]оксазол-4-ил]фенокси]этанол;

1-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил]оксазол-4-ил]фенокси]этанол;

1-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил]оксазол-4-ил]фенокси]этанол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1,1-диметилэтокси]фенил]оксазол-4-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол;

2-[4-[2-[4-[2-гидрокси-2-(3,4,5-триметоксифенил)этокси]фенил]оксазол-4-ил]фенокси]-1-(3,4,5-триметоксифенил)этанол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил]тиазол-4-ил]фенокси]этанол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1,1-диметилэтокси]фенил]тиазол-4-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1-метилэтокси]фенил]тиазол-4-ил]фенокси]пропан-1-ол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил]тиазол-4-ил]фенокси]этанол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[4-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил]тиазол-2-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил]тиазол-4-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[5-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1,1-диметилэтокси]фенил]-3-тиенил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[5-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил]-3-тиенил]фенокси]этанол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[5-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил]фенокси]этанол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[5-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1,1-диметилэтокси]фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[5-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1-метилэтокси]фенил]-1,2,4-тиадиазол-3-ил]фенокси]пропан-1-ол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[5-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил]-1,2,4-тиадиазол-3-ил]фенокси]этанол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[5-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1,1-диметилэтокси]фенил]-1,2,4-тиадиазол-3-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[5-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1,1-диметилэтокси]фенил]-1,2,4-тиадиазол-3-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1-метилэтокси]фенил]оксазол-5-ил]фенокси]пропан-1-ол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил]-1H-имидазол-4-ил]фенокси]этанол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1,1-диметилэтокси]фенил]-1H-имидазол-4-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1,1-диметилэтокси]фенил]-1-метил-имидазол-4-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил]-1-метил-имидазол-4-ил]фенокси]этанол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1,1-диметилэтокси]фенил]-1-(2-морфолиноэтил)имидазол-4-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил]-1-(2-морфолиноэтил)имидазол-4-ил]фенокси]этанол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил]-4-метилоксазол-5-ил]фенокси]этанол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[5-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил]фенокси]этанол;

1-[3-(дифторметокси)-4-метоксифенил]-2-[4-[2-[4-[2-[3-(дифторметокси)-4-метоксифенил]-2-гидроксиэтокси]фенил]тиазол-4-ил]фенокси]этанол; и

1-[4-(дифторметокси)-3-метоксифенил]-2-[4-[2-[4-[2-[4-(дифторметокси)-3-метоксифенил]-2-гидроксиэтокси]фенил]тиазол-4-ил]фенокси]этанол,

в виде основания, энантиомера, диастереоизомера, включая рацемическую смесь, и аддитивной соли с кислотой.

12. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что соединение формулы (II)

подвергают стадии восстановления.

13. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что соединение формулы (III):

подвергают стадии восстановления.

14. Соединение формулы (II)

,

где R1, R2, R3, R4, R5, R1', R2', R3', R4' и R5' имеют такие же значения, как в п.1.

15. Соединение формулы (III)

,

где R1, R2, R3, R4, R5, R1', R2', R3', R4' и R5' имеют такие же значения, как в п.1.

16. Лекарственное средство для профилактики или лечения злокачественного новообразования, отличающееся тем, что оно содержит соединение формулы (I) по любому из пп.1-11 или аддитивную соль этого соединения с фармацевтически приемлемой кислотой.

17. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения злокачественного новообразования, отличающаяся тем, что она содержит эффективную дозу соединения формулы (I) по любому из пп.1-11 или фармацевтически приемлемую соль этого соединения, а также по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

18. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-11 для применения в качестве ингибитора комплекса 1 митохондриальной дыхательной цепи.

19. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-11 для применения при лечении злокачественного новообразования.

20. Соединение для применения по п.19, где злокачественное новообразование выбрано из карцином, которые обладают метаболизмом, зависящим от окислительного фосфорилирования, таких как опухоли легких и, более конкретно, немелкоклеточный рак легкого, гормон-зависимые опухоли молочной железы, опухоли яичников, гепатокарциномы, желудочно-кишечные опухоли, опухоли поджелудочной железы и толстой кишки, сверхэкспрессирующей c-Myc опухоли, такой как лимфома, рак молочной железы или толстой кишки, от высоко до умеренно дифференцированных опухолей, злокачественных новообразований, которые индуцируют первичные метастазы в лимфатические узлы и легкие, злокачественных новообразований на начальных стадиях, описанных как имеющие гипоксические области во время их развития и метаболической адаптации (гликолитический сдвиг), такие как меланомы, глиомы, карцинома головы и шеи и лейкоз.



 

Похожие патенты:

В настоящем изобретении описаны соединения формул (I) и (II), в которых , R1-R7 и R13 описаны в настоящем документе, или их стереоизомеры, энантиомеры или их смеси, или их фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к новому соединению формулы (1) и его фармацевтически приемлемой соли. Предложено лекарственное средство, содержащее соединение, представленное общей формулой (1), его фармацевтически приемлемая соль или его сольват.

Настоящее изобретение относится к соединению и его фармацевтически или косметически приемлемым солям, применимым в качестве ингибитора натрий-зависимого котранспортера глюкозы, антиоксиданта и для депигментации кожи в медицине и косметологии, следующей формулы (I): а также к способам его получения и композициям на его основе, где n, m и р представляют собой независимо друг от друга 0 или 1, R представляет собой СН2ОН или CH2OR11, R1 и R2 представляют собой ОН или OR15, R3 представляет собой ОН или OR18, R4 представляет собой атом водорода, когда n=1, или атом водорода, атом галогена или группу ОН, когда n=0; X1 представляет собой атом водорода, атом галогена, группу ОН, (С1-С6)-алкил или OR24; U, V и W представляют собой фенил, пиразолил, N-(С1-С6)алкил-пиразолил или тиенил, необязательно замещенные одним или более заместителями, выбранными из атома галогена, ОН, (С1-С6)-алкила и OR24; R11, R15 и R18 представляют собой арил-(С1-С6)-алкил и R24 представляет собой (С1-С6)-алкил или арил-(С1-С6)-алкил.

Изобретение относится к новым 4-(гетероциклоалкил)бензол-1,3-диольным соединениям в качестве продуктов для промышленных и других целей. .

Изобретение относится к способу получения третичных ацетиленовых спиртов - алкиларил(гетарил)этинилкарбинолов общей формулы где R1=Aryl, HetAryl; R 2=H, Alkyl, которые используют при получении изопреноидов, каротиноидов, витаминов А и Е, цветочных и ароматических композиций, противоклещевых агентов, гербицидов, ингибиторов коррозии, неионогенных поверхностно-активных веществ (сурфинолов) и замещенных инденов.

Изобретение относится к аминосоединению формулы (I), его фармацевтически приемлемым аддитивным солям, гидратам или сольватам, обладающим иммунодепрессивным действием где R - Н или Р(=O)(ОН)2; Х - О или S; Y представляет собой -СН2СН2 - или -СН=СН-; Z представляет собой C1-5-алкилен, С2-5-алкенилен или C2-5-алкинилен; R 1 представляет собой СF3, R2 представляет собой С1-4алкил, замещенный ОН или галогеном; R 3 и R4 независимо представляют собой Н или C 1-4-алкил; А представляет собой необязательно замещенные С6-10-арил, гетероарил, содержащий 5-10 атомов в кольце, где 1 или 2 атома выбраны из N, О и S, С3-7-циклоалкил, необязательно конденсированный с необязательно замещенным бензолом, или гетероциклоалкил, содержащий 5-7 атомов в кольце, где 1 или 2 атома выбраны из N и О, где указанные заместители выбирают из С1-4-алкилтио, С1-4-алкилсульфинила, С1-4-алкидсульфонила, С2-5-алкилкарбонила, галогена, циано, нитро, С3-7-циклоалкила, С6-10 -арила, С7-14-аралкилокси, С6-10-арилокси, необязательно замещенных оксо или галогеном С2-3-алкиленокси, С3-4-алкилена или С1-2-алкилендиокси, необязательно замещенных галогеном C1-4-алкила или C1-4 -алкокси.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), обладающим свойствами антагониста мускаринового рецептора М3, пригодного для лечения или предотвращения заболевания или состояния, в (патологию) которого вовлечена активность мускаринового рецептора М3, таких как респираторные заболевания.

Изобретение относится к новым соединениям формул I', I, II, III, IV, V', XCI, CXVI, CXVII (обозначения всех групп приведены в формуле изобретения), которые используют для лечения различных метаболических заболеваний, таких как синдром резистентности к инсулину, диабет, гиперлипидемия, ожирение печени, кахексия, ожирение, атеросклероз и артериосклероз Изобретение также относится к способу получения указанных соединений, применению этих соединений в качестве биологически активного агента, фармацевтическим композициям на основе указанных соединений и к способу лечения с их использованием.

Изобретение относится к новому способу получения производного тиено[3,2-с]пиридина формулы (1) (тиклопидина и клопидогреля), включающему взаимодействие соединения формулы (2е) с соединением формулы (3), или его солью: в которых R представляет собой водород или метоксикарбонил, а каждый из X' и Y' независимо представляет собой хлор, бром, метансульфонил или п-толуолсульфонил, а также к новым промежуточным соединениям и способам их получения.

Изобретение относится к соединениям формулы (I): Формула (I)или их фармацевтически приемлемым солям, где: Z представляет собой -O- или -S-; Y представляет собой -(CH2)3-NR9R10; R1 представляет собой частично ненасыщенный или ароматический 5- или 6-членный гетероцикл; R2 независимо в каждом случае представляет собой -F, -Cl, -Br, -CH3 или -CN; R3 независимо в каждом случае представляет собой -Н,- F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -CN, (С1-С12)алкил или (С1-С12)алкокси; R9 представляет собой (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, пиразолил или пиридинил; при этом R9 необязательно дополнительно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -COOR11, -CONR11R12, -SO2R11, -SO2NR11R12, -ОН, -CN, -OR11 и -NR11R12; причем R11 и R12 могут образовывать 6-членное гетероциклоалкильное кольцо; R10 представляет собой R11, -COR11, -COOR11, -SO2R11, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил, , -COO-СН(СН3)ОСОСН(СН3)2; или R9 и R10 совместно образуют пиперазинон или 4-8-членное гетероциклоалкильное кольцо, где указанное гетероциклоалкильное кольцо замещено 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -COOH, -COOR11, -CH2-COOR11, -OH, -NH2, -CN и (С1-С8)алкокси; R11 и R12 независимо представляют собой Н или (С1-С6)алкил, необязательно замещенный 4-8-членным гетероциклоалкильным кольцом; и m и n каждый независимо равен 1, 2, 3 или 4, модулирующим натриевые каналы, в частности модулирующим NaV1.7.

Изобретение предназначено для обеспечения терапевтического средства и/или профилактического средства от боли или терапевтического средства и/или профилактического средства от заболевания, связанного с натриевыми каналами.

Изобретение относится к новому гетероциклическому соединению формулы: ,которое может быть использовано в качестве кислотного красителя для окрашивания шелка, шерсти, капрона в различные оттенки красного цвета.

Изобретение относится к замещенному производному азола, представленному следующей формулой (I), 3-(4-бензилокси-3,5-диметил-фенил)-изоксазол-5-илметиловому эфиру карбаминовой кислоты, 3-(4-проп-2-инил-оксифенил)-изоксазол-5-илметиловому эфиру карбаминовой кислоты или 2-{[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-амино}-пропионамиду или его фармацевтически приемлемой соли, где R выбран из группы, состоящей из С4-С15 арилакила, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, трифторметила, трифторалкокси, -NO2, С(=O)ОСН3, линейного или разветвленного С1-С6 алкила, C1-С6 алкокси, фенила, фенилокси, бензилокси, -С(=O)Н, -ОН и -C=N-OH; С4-С15 гетероарилалкила, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, С(=O)ОСН3, линейного или разветвленного С1-С6 алкила, C1-С6 алкокси, фенила, фенилокси, бензилокси; линейного, разветвленного или циклического C1-С10 алкила, замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-С3-алкилокси, C1-С3 алкилтио, карбамата, трет-бутил-ОС(=O)NH-, -NH3 +, -NH2, -ОН, -С(=O)ОСН2СН3, -NHC(=O)NH2, трифторметилсульфанила, трифторметила и -CN; где когда R представляет собой С4-C15-гетероарилалкил, гетероарильная группа выбрана из группы, состоящей из имидазола, хлортиофена, бензотиазола, пиридина, хинолина, бензотриазола, изоксазола, фурана, N-оксопиридина, N-метилпиридина и бензо[1,3]диоксола, и когда R обозначает С4-С15 арилалкил, где арил выбран из группы, состоящей из фенила, фенилокси, бензилокси и нафталинила, Y выбран из группы, состоящей из О и N - R1, R1 обозначает заместитель, выбранный из группы, состоящей из Н и линейного или разветвленного C1-С3 алкила; R2 выбран из группы, состоящей из Н и галогена; А выбран из группы, состоящей из О и S; В представляет собой С; Z выбран из группы, состоящей из имидазола, пирролидина и тетразола, незамещенных или замещенных по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из ОН, карбамата, линейного или разветвленного C1-С4 алкила, галогена, NO2, CF3, CN и фенила; -OC(=O)NR3R4; NC(=NH)NH2 и -NC(=O)NH2; каждый из R3 и R4 независимо выбран из группы, состоящей из Н; C1-С5 алкила, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из NH2 и NR7R8; пиперидина, пиперазина и диазепана, незамещенных или замещенных C1-С3 алкилом, или R3 и R4 вместе могут образовать пиперидин, пиперазин, имидазол, пирролидин, триазол, тетразол, диазепан или морфолин, незамещенные или замещенные C1-С3 алкилом; каждый из R7 и R8 обозначает по меньшей мере один заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из Н и линейного или разветвленного C1-С3 алкила; каждый m и n независимо обозначает 0 или 1.

Изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли, в которой R1 и R2 независимо представляют атом водорода, C1-С6алкилсульфонильную группу, включающую циклопропилсульфонильную группу, или C1-С6алкокси-C1-С6алкилсульфонильную группу, а А - выбран из группы включающей: тиазолильную группу, 1,2,4-тиадиазолильную группу, пиразолильную группу, пиридильную группу, пиразинильную группу, изооксазолильную группу, бензотиазолильную группу и тиазоло[5,4-b]пиридильную группу, и А - может быть монозамещена заместителем, выбранным из группы, включающей атом галогена; C1-С6алкильные группы, необязательно замещенные атомом галогена или гидроксильной группой; C1-С6алкоксильные группы, необязательно замещенные атомом галогена или гидроксильной группой; C1-С3алкокси-C1-С2алкоксильные группы; C1-С3алкоксикарбонил-C1-С2алкоксильные группы; C1-С6алкилсульфанильные группы; C1-С6амино-алкилсульфанильную группу, необязательно замещенную C1-С3алкильной группой; C1-С6алкилсульфанил-C1-С6алкоксильные группы; фенильную группу; 1,3-диоксолан, замещенный двумя C1-С6алкильными группами; пиперазинсульфонил замещен метильной группой; 1,3-диоксоланметил, замещенный двумя метильными группами; пиперазинметил, замещенный метильной группой; тетрагидропиранилокси-C1-С3алкокси группу; аминосульфонильные группы, необязательно замещенные C1-С3алкильной группой; C1-С6 гидроксиалкилсульфанильные группы; -(О)(СН2)С(O)O-C1-С6алкильную группу; -C(O)O-C1-С6 алкильную группу; а также группы, представленные общей формулой -(СН2)mP(O)R4R5 (где R4 и R5 независимо представляют собой C1-С3алкоксильную группу; m - целое число от 0 до 1).

Изобретение относится к химической промышленности, а именно к новому гетероциклическому соединению, представляющему собой N3,N5-бис[(1Z)-1-имино-2-метил-1H-инден-3-ил]-1,2,4-тиадиазол-3,5-диамин.

Изобретение относится к применению в качестве цитостатических средств для борьбы с онкологическим процессом производных 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазола общей формулы (I) в виде оснований или фармакологически приемлемых солей.

Настоящее изобретение относится к соединениям, представленным формулой (I), где Х1 и X2 независимо представляют собой СН или N; кольцо U представляет собой бензольное кольцо, пиразольное кольцо, 1,2,4-оксадиазольное кольцо, 1,2,4-тиадиазольное кольцо, изотиазольное кольцо, оксазольное кольцо, пиридиновое кольцо, тиазольное кольцо или тиофеновое кольцо; m представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 1; n представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3; R1 представляет собой гидроксигруппу или C1-6 алкил; R2 представляет собой любой из (1)-(3): (1) атом галогена; (2) гидроксигруппу; (3) C1-6 алкил, или C1-6 алкокси, каждый из которых может независимо содержать любую группу, выбранную из группы заместителей α; группа заместителей α включает атом фтора и гидроксигруппу, или его фармацевтически приемлемая соль.

Изобретение относится к производным 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазола общей формулы где R1, R2, R 3 могут быть одинаковыми или различными и независимо означают водород, возможно замещенный алкил, возможно замещенный арил, возможно замещенный аралкил, гетероаралкил (где 5- или 6-членный N-, О- или S-гетероароматический цикл), циклоалкил, 2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил, а также R1+R2 могут означать гетероцикл, выбранный из необязательно замещенных пирролидина, пиперидина, азепана, пиперазина, морфолина, где возможными заместителями могут быть гидроксил, цианогруппа, галогены, алкилы, низшие алкоксигруппы, низшие алкотиогруппы, тригалогенметильные, сульфамидные, необязательно замещенные аминогруппы (амино, диметиламино, диэтиламино), при условии, что когда R1=H, тогда R2 является отличным от водорода или метила.

Изобретение относится к производным 5-амино-3-(2-нитроксипропил)-1,2,4-тиадиазолов общей формулы , где R1, R2 могут быть одинаковыми или различными и независимо означают водород, замещенные или незамещенные арил, или гетероарил, или аралкил, алкил, циклоалкил, а также R1+R2 могут означать гетероцикл (не обязательно замещеные пиперазин и пиперидин).

Изобретение относится к 5-членным азациклическим соединениям формулы (I), где Х представляет собой S; Y представляет собой О; Q представляет собой О; R1 представляет собой метил или вместе с R2 образует 6-членное алифатическое кольцо; R2 представляет собой метил или вместе с R 1 образует 6-членное алифатическое кольцо; R3 является водородом; R4 является бензилом; Z- является фармацевтически приемлемым кислотным радикалом.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы в виде основания, энантиомера, диастереоизомера, включая рацемическую смесь, и аддитивной соли с кислотой, являющемуся прямым безопасным ингибитором комплекса 1 митохондриальной дыхательной цепи и косвенным ингибитором стабилизации фактора, индуцируемого гипоксией, при гипоксическом стрессе, к вариантам способа его получения, к промежуточному соединению для получения соединения формулы, а также к лекарственному средству и фармацевтической композиции, содержащим предлагаемое соединение формулы. В формуле A представляет собой 5-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, где по меньшей мере один гетероатом выбран из атома серы и атома азота, где A является незамещенным или замещен одной алкильной группой, и указанная алкильная группа является незамещенной или замещена гетероциклильной группой, каждый из R1, R2, R1 и R2, независимо, представляет собой атом водорода или алкильную группу, и каждый из R3, R4, R5, R3, R4 и R5, независимо, выбран из атома водорода, атома галогена, -O-фторметильной группы и алкокси группы, где по меньшей мере один из R3, R4 и R5 представляет собой алкокси группу, и по меньшей мере один из R3, R4 и R5 представляет собой алкокси группу. 7 н. и 13 з.п. ф-лы, 1 табл., 26 пр.

Наверх