Модуляторы протеолиза на основе имидов и связанные с ними способы применения

Авторы патента:

ЦЗИНЬ, Мэйчжун (US)

КРУЗ, Крейг, М. (US)

СИУ, Кам (US)

ЦИАНЬ, Иминь (US)

ВАН, Цзин (US)

ДУН, Ханьцин (US)

КРЮ, Эндрю, П. (US)

C07D495/14 - орто-конденсированные системы

C07D401/14 - содержащие три или более гетероциклических кольца

C07D401/04 - связанные непосредственно

A61P35/00 - Противоопухолевые средства

A61K47/66 - Лекарственные препараты, отличающиеся используемыми неактивными ингредиентами, например носителями, инертными добавками

Владельцы патента RU 2704807:

АРВИНАС, ИНК. (US)

Изобретение относится к бифункциональным соединениям, которые содержат на одном конце лиганд, связывающийся с убиквитинлигазой E3, и на другом конце фрагмент, который связывается с целевым белком-мишенью, так что целевой белок-мишень оказывается вблизи убиквитинлигазы, которая осуществляет деградацию (и ингибирование) этого белка. Соединения предназначены для приготовления композиции для деградации BET бромодомен-содержащего белка или ERRα в клетке. 5 н. и 2 з.п. ф-лы, 21 ил., 1 табл., 2 пр.

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[001] Эта заявка заявляет преимущества и приоритет заявки США № 14/792414, поданной 6 июля 2015 года, и предварительной заявки США № 62/171090, поданной 4 июня 2015 года, которые заявляют преимущества и приоритет непредварительной заявки США № 14/686640, поданной 14 апреля 2015 года, которая заявляет преимущество и приоритет, предварительной заявки США № 61/979351, поданной 14 апреля 2014 года, под названием «Модуляторы протеолиза на основе имидов и связанные с ними способы применения», а также заявляет преимущества и приоритет предварительной заявки США № 62/171090, поданной 4 июня 2015 года, под названием «Модуляторы протеолиза на основе имидов и связанные с ними способы применения», полное содержание которых включено в данное описание путем ссылки.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[002] Описание предоставляет соединения на основе имида, включая содержащие их бифункциональные соединения, и связанные с ними способы применения. Эти бифункциональные соединения являются полезными в качестве модуляторов целевого убиквитинирования, особенно в отношении различных полипептидов и других белков, которые деградируют (разлагаются) и/или иным образом ингибируются бифункциональными соединениями в соответствии с настоящим изобретением.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[003] Большинство лекарственных веществ на основе малых молекул (низкомолекулярные лекарственные вещества) связывают ферменты или рецепторы в узких и строго определенных карманах. С другой стороны, белок-белковые взаимодействия, как известно, являются трудной мишенью при использовании низкомолекулярных соединений из-за больших поверхностей для контакта и неглубоких карманов, или из-за наличия плоских областей контакта. Убиквитинлигазы E3 (из которых у людей известны сотни) обеспечивают субстратную специфичность для убиквитинирования, и, следовательно, они являются более привлекательными терапевтическими мишенями, чем общие протеасомные ингибиторы, из-за их специфичности в отношении некоторых белковых субстратов. Исследования в области лигандов лигаз E3 оказались достаточно сложными, отчасти из-за того, что эти лиганды должны нарушать белок-белковые взаимодействия. Однако недавние исследования привели к обнаружению специфических лигандов, которые связываются с этой лигазой. Так, например, с момента открытия нутлинов, первых низкомолекулярных ингибиторов лигазы Е3, сообщалось о дополнительных соединениях, для которых мишенью являлись лигазы E3, однако эта область остается недостаточно исследованной.

[004] Одной из лигаз E3 с терапевтическими возможностями является супрессор опухолей фон Гиппель-Линдау (VHL). VHL содержит субъединицу субстрата для распознавания комплексом VCB лигазы Е3, который включает элонгины B и C, а также комплекс, включающий Cullin-2 и Rbx1. Основной субстрат VHL представляет собой индуцируемый гипоксией фактор 1α (HIF-1α), фактор транскрипции, который положительно регулирует гены, такие как проангиогенный фактор роста VEGF и индуцирующий красные кровяные тельца цитокин эритропоэтин, в ответ на низкий уровень кислорода. Авторы изобретения впервые получили небольшие молекулы лигандов белка фон Гиппель-Линдау (VHL) для распознавания субстратной субъединицей лигазы Е3, VCB, важной мишенью при раке, хронической анемии и ишемии, а также полученных кристаллических структур, подтверждающих, что соединение имитирует режиме связывания фактор транскрипции HIF-1α, являющегося основным субстратом VHL.

[005] Цереблон представляет собой белок, который у человека кодируется геном CRBN. Ортологи CRBN, от растений до человека, являются высоко консервативными, что подчеркивает его физиологическое значение. Цереблон образует комплекс из убиквитинлигазы E3 со связывающим поврежденную ДНК белком-1 (DDB1), Cullin-4A (CUL4A) и регулятором куллинов 1 (ROC1). Этот комплекс убиквитинирует ряд других белков. Через механизм, который еще полностью не выяснен, цереблон убиквитинирует целевые белки-мишени, что приводит к повышению уровня фактора роста фибробластов 8 (FGF8) и фактора роста фибробластов 10 (FGF10). FGF8, в свою очередь, регулирует ряд процессов развития, таких как формирование конечностей и слухового пузырька. Конечным результатом является то, что этот комплекс убиквитинлигазы важен для роста конечности у эмбрионов. В случае отсутствия цереблон, DDB1 образует комплекс с DDB2, который функционирует как связывающий поврежденную ДНК белок.

[006] Талидомид, который был одобрен для лечения ряда иммунологических состояний, также был одобрен для лечения некоторых опухолевых заболеваний, в том числе и для множественной миеломы. В дополнение к множественной миеломе, талидомид и некоторые его аналоги в настоящее время также проходят исследования по применению их для лечения других различных типов рака. Несмотря на то, что точный механизм противоопухолевой активности талидомида еще только разрабатывается, однако известно, что он ингибирует ангиогенез. В недавних публикациях обсуждается биология имидов, и эти публикации включают Lu et al Science 343, 305 (2014) и Krönke et al Science 343, 301 (2014).

[007] Важно отметить, что талидомид и его аналоги, например помолинамид и леналинамид, как известно, связывают цереблон. Эти агенты связываются с цереблоном, изменяя специфичность комплекса, вызвая убиквитинирование и деградацию факторов транскрипции Ikaros (ikzf1) и Aiolos (IKZF3), необходимых для роста множественной миеломы. Действительно, высокая экспрессия цереблона связана с увеличением эффективности лекарственных препаратов на основе имида при лечении множественной миеломы.

[008] BRD4 привлекает значительное внимание в рамках академических научных исследований и исследований, проводимых в фармацевтической промышленности, из-за того, что он является новой потенциальной мишенью при различных заболеваниях и патологиях, особенно при раке. BRD4 принадлежит к семейству белков с бромо- и экстратерминальным доменами (BET), который характеризуется наличием двух бромодоменов (домены BD) на N-конце и экстратерминальным доменом (доменом ЕТ) на С-конце (J. Shi, et al. Molecular cell, 54 (2014) 728-736; и A.C. Belkina, et al., Nat. Rev. Cancer, 12 (2012) 465-477). Эти два домена BD распознают и взаимодействуют с ацетилированными остатками лизина на N-конце хвоста гистона белка; домен ET еще не полностью охарактеризован, однако считается, что он в значительной степени выполняет функции каркаса при рекрутинге различных регуляторов транскрипции. Таким образом, BRD4 играет ключевую роль в регуляции экспрессии генов путем рекрутинга соответствующих транскрипционных модуляторов в специфические геномные локусы. В ряде исследований установлено, что BRD4 преимущественно локализуется в супер-энхансерных областях, которые часто находятся в начале сигнального пути важных онкогенов, таких как с-Мус, Bcl-хL и BCL-6, а также он играет ключевую роль в регулировании их экспресии (J. Loven, et al., Cell, 153 (2013) 320-334; и B. Chapuy, et al., Cancer Cell, 24 (2013) 777-790). Благодаря своей центральной роли в модуляции экспрессии основных онкогенов, BRD4 рассматривается в качестве многообещающей терапевтической мишени для нескольких типов рака, в том числе для срединной карциномы, AML, MM, BL и рака предстательной железы (J. Loven, et al., Cell, 153 (2013) 320-334; J. Zuber, et al., Nature, 478 (2011) 524-528; J.E. Delmore, et al., Cell, 146 (2011) 904-917; J.A. Mertz, et al., PNAS, 108 (2011) 16669-16674; A. Wyce, et al., Oncotarget, 4 (2013) 2419-2429; I.A. Asangani, et al., Nature, 510 (2014) 278-282; и C.A. French, et al., Oncogene, 27 (2008) 2237-2242). BRD4 характеризуется высоким уровнем в геномных локусах, проксимальным конкретным онкогенам, что обеспечивает потенциальное терапевтическое окно, которое позволит специфически нацеливаться на клетки опухоли, щадя нормальные ткани. В частности, BRD4 может рассматриваться в качестве альтернативной стратегии для нацеливания в качестве мишени с-Мус, который вносит определенный вклад в развитие и сохранение большинства злокачественных опухолей человека, но который не поддается убиквитинированию (J.E. Delmore, et al., Cell, 146 (2011) 904-917; J.A. Mertz, et al., PNAS, 108 (2011) 16669-16674; M.G. Baratta, et al., PNAS, 112 (2015) 232-237; и M. Gabay, et al., Cold Spring Harb Perspect Med. (2014) 4:a014241).

[009] Исследования в области низкомолекулярных ингибиторов BRD4, таких как JQ1, iBET и OTX15, показали их перспективный терапевтический потенциал в доклинических исследованиях на моделях различных видов рака, включая BL (J. Loven, et al., Cell, 153 (2013) 320-334; B. Chapuy, et al., Cancer Cell, 24 (2013) 777-790; J.E. Delmore, et al., Cell, 146 (2011) 904-917; J.A. Mertz, et al., PNAS, 108 (2011) 16669-16674; I.A. Asangani, et al., Nature, 510 (2014) 278-282; M.G. Baratta, et al., PNAS, 112 (2015) 232-237; M. Boi, et al., Clin. Cancer Res., (2015) 21(7):1628-38; и A. Puissant, et al., Cancer discovery, 3 (2013) 308-323). Действительно, ингибиторы BRD4 показали различные противоопухолевые активности с хорошей переносимостью на различных моделях опухолей у мышей, и не удивительно, что высокая чувствительность к ингибиторам BRD4, таким как JQ1, была связана с высокими уровнями с-Мус и N-Myc в различных типах опухолей, включая c-Myc при BL. Почти во всех случаях BL имело место транслокация гена с-Мус под контролем супер-энхансера, расположенного выше по ходу сигнального пути от IgH, что, таким образом, приводило к аномально высокому уровню экспрессии с-Мус, развитию и поддержанию опухоли (K. Klapproth, et al., British journal of haematology, 149 (2010) 484-497).

[0010] В настоящее время четыре ингибитора BET бромодомена находятся в фазе клинических испытаний, преимущественно направленных на срединную карциному и гематологические новообразования (CPI-0610, NCT01949883; GSK525762, NCT01587703; OTX-015, NCT01713582; ТЕN-010, NCT01987362). Доклинические исследования, выполненные с ингибиторами BRD4, показали их значение в супрессии с-Мус и подавлении пролиферации в клеточных линиях BL, хотя и с величиной IC50 преимущественно в диапазоне от 100 нМ до 1 мкМ (J.A. Mertz, et al., PNAS, 108 (2011) 16669-16674; и M. Ceribelli, et al., PNAS, 111 (2014) 11365-11370). Таким образом, несмотря на быстрый прогресс в разработке ингибиторов BRD4, эффект ингибирования BRD4 рассматривался как обнадеживающий, но не идеальный, поскольку эффект действия оказался в основном цитостатическим, и его достижение требовало относительно высокой концентрации ингибиторов.

[0011] В данной области существует необходимость эффективного лечения заболеваний, особенно гиперплазии и рака. Тем не менее, неспецифические действия и неспособность нацеливания на определенные классы белков и модулировать эти белки, таких как факторы транскрипции, остаются препятствием для разработки эффективных противораковых средств. Такие низкомолекулярные терапевтические агенты, которые воздействуют или потенцируют субстратную специфичность цереблона, и при этом являются «перестраиваемыми» на действие в отношении широкого спектра и классов белков, на которые они специфически нацелены и которые ими модулируются, были бы очень полезны в качестве терапевтических средств.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0012] Настоящее описание раскрывает бифункциональные соединения, которые действуют по вовлечению эндогенных белков к действию убиквитинлигаз E3 для их деградации, и к способами их применения. В частности, настоящее изобретение обеспечивает бифункциональные или химерные, нацеленные на протеолиз, (PROTAC) соединения, которые находят применение в качестве модуляторов убиквитинирования различных целевого полипептидов-мишеней и других белков, которые затем деградируют и/или иным образом ингибируются бифункциональными соединениями, как описано здесь. Преимущество представленных здесь соединений состоит в том, что они могут иметь широкий спектр фармакологической активности, состоящий в деградации/ингибировании целевых полипептидов практически любого класса или семейства белков. Кроме того, описание раскрывает способы применения эффективного количества описанных здесь соединений для лечения заболеваний или улучшения состояния при заболеваниях, таких как рак, например, при множественной миеломе.

[0013] Таким образом, в одном аспекте изобретение обеспечивает новые соединения на основе имидов, как описано здесь.

[0014] В дополнительном аспекте данное изобретение обеспечивает бифункциональные соединения или соединения Protac (PROteolysis TArgeting Chimera (нацеленная на протеолиз химера)), которые содержат фрагмент связывания убиквитинлигазы E3 (т.е. лиганд для убиквитинлигазы E3 или группу «ULM»), и фрагмент, который связывает белок-мишень (т.е. лиганд, нацеленный на белок/полипептид или группа «PTM»), так чтобы целевой белок/полипептид располагался бы в непосредственной близости от убиквитинлигазы, чтобы этот белок эффективно подвергался деградированию (и ингибированию). В предпочтительном варианте осуществления изобретения ULM представляет собой связывающий фрагмент убиквитинлигазы Е3 цереблона (т.е. «CLM»). Например, структура бифункционального соединения может быть изображена следующим образом:

[0015] Соответствующие положения фрагментов PTM и CLM, а также их количество, как показано в настоящем документе, приведены только в качестве примера, и в любом случае они не предназначены для ограничения соединений. Специалисту в данной области понятно, что бифункциональные соединения, описанные здесь, могут быть синтезированы таким образом, что количество и расположение соответствующих функциональных фрагментов может варьировать по желанию.

[0016] В некоторых вариантах осуществления изобретения, бифункциональное соединение дополнительно содержит химический линкер («L»). В этом примере, структура бифункционального соединения может быть изображена следующим образом:

где PTM представляет собой нацеливающий на белок/полипептид фрагмент, L представляет собой линкер и СLM представляет собой связывающий фрагмент убиквитинлигазы Е3 цереблона.

[0017] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления убиквитинлигаза Е3 является цереблоном. Таким образом, в некоторых дополнительных вариантах осуществления изобретения, CLM бифункционального соединения включает химические структуры, такие как фрагменты амида, имида, тиоамида, тиоимида. В дополнительных вариантах осуществления CLM содержит фталимидную группу, или ее аналог или производное. В других дополнительных вариантах осуществления изобретения, CLM содержит фталимидо-глутаримидную группу или ее аналог или производное. В других вариантах осуществления изобретения CLM содержит элемент из группы, состоящей из талидомида, леналидомида, помалидомида и их аналогов или производных.

[0018] В некоторых вариантах осуществления изобретения, соединение, описанное здесь, включает несколько CLM, несколько PTM, несколько химических линкеров или их комбинацию.

[0019] В дополнительном аспекте настоящее изобретение предоставляет терапевтические композиции, содержащие эффективное количество соединения, описанного здесь, или его соли, и фармацевтически приемлемый носитель. Терапевтические композиции модулируют деградацию белков у пациента или у субъекта, например, животного, такого как человек, и могут быть использованы для лечения или облегчения состояния или состояний, которые модулируются за счет деградированного белка. В некоторых вариантах осуществления изобретения, терапевтические композиции, описанные здесь, могут быть использованы для деградации белков, представляющих интерес, для лечения или облегчения заболевания, такого, как, например, рак. В еще одном аспекте, настоящее изобретение относится к способу убиквитинилирования/деградации белка-мишени в клетке. В некоторых вариантах осуществления изобретения, способ включает введение бифункционального соединения, описанного в настоящем документ, содержащего CLM и PTM, которые предпочтительно связаны через линкер, как описано здесь, или где CLM соединен с PTM, и где CLM распознает белок пути убиквитина (т.е. убиквитинлигазу, предпочтительно, убиквитинлигазу E3, такую как цереблон), и PTM распознает целевой белок-мишень, что приводит к тому, что деградация белка-мишени будет происходить, когда белок-мишень находится в непосредственной близости от убиквитинлигазы, что в свою очередь приводит к эффекту деградации/ингибирования белка-мишени и к контролю уровня белка. Контроль уровней белка, обеспечиваемый настоящим изобретением, обеспечивает возможность лечения заболевания или состояния, которое модулируется посредством белка-мишени, за счет снижения уровня этого белка в клетках пациента.

[0020] В дополнительном аспекте настоящее изобретение предоставляет способ оценки (т.е. определения и/или измерения) аффинности связывания CLM. В некоторых вариантах осуществления изобретения способ включает получение испытуемого агента или соединения, представляющего интерес, например, агента или соединения, имеющего имидный фрагмент, например, фталимидную группу, фталимидо-глутаримидную группу, дериватизированный талидомид, дериватизированный леналидомид или дериватизированный помалидомид, и сравнения аффинности связывания цереблона и/или ингибирования активности цереблона испытуемым агентом или соединением по отношению с агентом или соединением, у которого известна активность по связыванию цереблона и/или ингибирования цереблона.

[0021] В еще одном аспекте данное описание раскрывает способы лечения или облегчения заболевания, расстройства или его симптомов у субъекта или пациента, например, у животного, такого как человек, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей эффективное количество, например, терапевтически эффективное количество, соединения, раскрытого в данном описании, или его соли, и фармацевтически приемлемый носитель, где композиция является эффективной для лечения или облегчения заболевания или расстройства, или его симптомов у субъекта.

[0022] В другом аспекте данное описание раскрывает способы идентификации эффектов деградации представляющих интерес белков в биологической системе с использованием соединений по изобретению.

[0023] Представленные выше общие указания в отношении области применения представлены только в качестве примера, и они не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения и прилагаемой формулы изобретения. Дополнительные цели и преимущества, связанные со структурами, способами и процессами настоящего изобретения понятны любому специалисту в данной области техники в свете настоящей формулы изобретения, описания и примеров. Например, различные аспекты и варианты осуществления настоящего изобретения могут быть использованы в различных комбинациях, все из которых обязательно охватываются настоящим описанием. Эти дополнительные аспекты и варианты осуществления непосредственно включены в объем настоящего изобретения. Публикации и другие материалы, используемые в настоящем описании для освещения уровня техники изобретения, а также в отдельных случаях, для предоставления дополнительных деталей практического выполнения, включены сюда посредством ссылки.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

[0024] Прилагаемые фигуры, которые включены в описание и составляют его часть, иллюстрируют несколько вариантов осуществления настоящего изобретения, и, вместе с описанием, служат для объяснения принципов настоящего изобретения. Фигуры предназначены только для целей иллюстрации варианта осуществления изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающее настоящее изобретение. Другие цели, отличительные признаки и преимущества настоящего изобретения станут очевидными из последующего подробного описания, рассматриваемого в сочетании с прилагаемыми фигурами, где показаны иллюстративные варианты осуществления настоящего изобретения.

[0025] Фигура 1А и Фигура 1В: иллюстрация общего принципа действия Protac. (A): показаны типовые PROTAC, содержащие фрагмент, нацеливающий на белок (PTM; темный прямоугольник), и фрагмент, связывающий убиквитинлигазу (ULM; светлый затененный треугольник), и, необязательно, линкер (L; черная линия) соединяющий или связывающий PTM с ULM. (В): показано функциональное использование PROTAC, описанных здесь. Вкратце, ULM распознает и связывается с конкретной убиквитинлигазой E3, а PTM связывает и рекрутирует целевой белок, помещая его в непосредственной близости от убиквитинлигазы E3. Как правило, убиквитинлигаза Е3 образует комплекс с убиквитин-конъюгирующим белком Е2, и, либо самостоятельно, либо с помощью белка Е2 катализирует присоединение убиквитина (темные кружки) к лизину белка-мишени посредством изопептидной связи. После этого поли-убиквитинированный белок (крайний справа) становится мишенью для деградации по протеасомному механизму в клетке.

[0026] Фигура 2: Химерное соединение A825, полученное с использованием технологии Protac. A825 содержит связывающий фрагмент BRD4 (производное OTX-15), который соединен с фрагментом рекрутинга убиквитинлигазы E3 цереблона (производное помалидомида) через тетраоксатетрадекановый линкер.

[0027] Фигуры 3A, 3B, 3C, 3D, 3Е, 3F, 3G, 3Н и 3I: изображения вестерн-блотов, показывающие эффекты действия низкомолекулярных ингибиторов BRD4 (JQ1 и OTX-15) на линии клеток BL. JQ1 и OTX-15 приводят к накоплению BRD4 в клетках NAMALWA (А) и в клетках Ramos (B) в зависимости от дозы. OTX-15 приводит к накоплению BRD4 в клетках СА-46 (С) и в клетки DAUDI (D) в зависимости от дозы. JQ1 и OTX-15 приводят к значительному, но не к полному, подавлению с-Мус в клетках NAMALWA (Е) и в клетках Ramos (F). (G) Эффект подавления с-Мус с помощью JQ1 является обратимым. Эффект подавления с-Мус с помощью JQ1 и OTX-15 в клетках NAMALWA (H) и в клетках Ramos (I) является обратимым.

[0028] Фигуры 4A, 4B, 4C, 4D, 4E, 4F и 4G: изображения вестерн-блотов, показывающие эффекты действия A825 на линию клеток BL. Деградация BRD4 под действием A825 в клетках NAMALWA (А) и в клетках СА-46 (B) происходит колоколообразным образом в зависимости от дозы. (С) и (D): деградации BRD4 под действием A825 происходит быстро. (Е) и (F): деградация BRD4, индуцированная обработкой A825, зависит от цереблона. (G): деградация BRD4 под действием A825, опосредованная протеасомой.

[0029] Фигуры 5А, 5В, 5С, 5D, 5E и 5F: сравнение эффектов действия A825, JQ1 и OTX-15 при обработке клеток. (А) и (В): подавление с-Мус под действием A825 является более значительным, чем в случае JQ1 и OTX-15. (С): после обработки A825 уровни белка с-Мус подавлены в большей степени, чем в случае JQ1 и OTX-15. (D), (Е) и (F): функция белка с-Мус (по оценке экспрессии гена SLC19A1) подавляются в большей степени при обработке A825, по сравнению с JQ1 и OTX-15.

[0030] Фигуры 6А, 6В, 6С, 6D, 6Е, 6F, 6G и 6Н: сравнение анти-пролиферативного эффекта на линиях клеток BL при обработке A825, JQ1 и OTX-15. (А)-(D): A825 показал превосходный анти-пролиферативный эффект на линии клеток BL, по сравнению с JQ1 и OTX-15. (Е) A825 приводит к более сильному подавлению пролиферации по сравнению с JQ1 и OTX-15. (G): помалидомид защищает клетки от анти-пролиферативного действия небольших доз A825. (F): помалидомид частично защищает клетки от анти-пролиферативного действия больших доз A825. (H): помалидомид, применяемый отдельно, не оказывает существенного влияния на пролиферацию клеток BL.

[0031] Фигуры 7А и 7В: сравнение эффекта действия A825, JQ1 и OTX-15 на апоптоз клеток BL. (А) A825 приводит к более значительной индукции апоптоза в клетках BL (контроль по каспазной активности), по сравнению с JQ1 и OTX-15. (В) A825 приводит к боле значительной индукции апоптоза в клетках BL (контроль по расщеплению PARP), по сравнению с JQ1 и OTX-15.

[0032] Фигуры 8A и 8B: схема, показывающая механизм действий модели по деградации BRD4 при обработке соединением A825. (А): клетки, обработанные низкими концентрациями A825, эффективно связываются с BRD4 и цереблоном, образуя тримерный комплекс «BRD4-A825-цереблон», который приводит к эффективной деградации BDR4 в клетке. (В): клетки, обработанные высокими концентрациями A825, образуют димеры «BRD4-A825» и «A825-цереблон», которые затрудняют образование оптимального тримера и деградацию BRD4.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0033] Ниже приведено подробное описание изобретения с целью помощи специалистам в данной области техники понимания настоящего изобретения при его осуществлении. Специалисты в данной области техники могут вносить модификации и изменения в описанные здесь варианты осуществления изобретения без отхода от сущности или объема настоящего изобретения. Все публикации, патентные заявки, патенты, рисунки и другие документы, упомянутые в настоящем описании, включены во всей полноте путем ссылки.

[0034] В настоящем описании раскрыты структуры и способы, которые связаны с удивительным и неожиданным открытием, что белки убиквитинлигазы Е3, например, цереблон, подвергают убиквитинированию белок-мишень, когда белок-мишень расположен в непосредственной близости от бифункционального соединения или химерной конструкции, которая связывает белок убиквитинлигазу E3 и целевой белок. Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает такие соединения и структуры, содержащие связывающий убиквитинлигазу E3 фрагмент («ULM»), соединенный с нацеливающим на белок-мишень фрагментом («PTM»), которые обеспечивают убиквитинирование выбранного белка-мишени, что приводит к деградации белка-мишени с помощью протеасомы (см Фигуру 1). Настоящее изобретение также предоставляет библиотеку композиций и их применения.

[0035] Если не определено иначе, то все используемые в изобретении технические и научные термины имеют такие же значения, которые является общеупотребительными для обычного специалиста в области, к которой принадлежит изобретение. Используемая в изобретении терминология применяется только для описания конкретных вариантов осуществления изобретения, и ее не следует рассматривать как ограничение изобретения.

[0036] В тех случаях, когда указывается диапазон значений, следует иметь в виду, что изобретение охватывает каждое промежуточное значение до десятой доли единицы нижнего предела, если из контекста в явном виде не следует иное (как в случае группы, содержащей некоторое количество углеродных атомов, когда указывается каждый номер углеродного атома, попадающий в диапазон), между верхним и нижним пределом этого диапазона и любым другим заявленным или промежуточным значением в указанном диапазоне. Изобретение также охватывает верхний и нижний пределы этих меньших диапазонов, которые могут быть независимо включены в меньшие диапазоны, с учетом любого специально исключаемого предела в указанном диапазоне. Если указанный диапазон включает в себя один или оба предела, диапазоны, исключающие любой из этих двух включенных пределов, также охватываются изобретением.

[0037] Следующие термины используются для описания настоящего изобретения. В тех случаях, когда термин конкретно не определен в описании, этот термин имеет значение, являющееся общепринятым для обычных специалистов в данной области, которые применяли бы этот термин в случаях его использования при описании настоящего изобретения.

[0038] Используемая в описании изобретения и в формуле изобретения форма единственного числа используются для обозначения одного или более чем одного (то есть, по меньшей мере одного) объекта, если из контекста явным образом не следует иное. В качестве примера, «признак», выраженный единственным числом, означает один признак или более чем один признак.

[0039] Следует понимать, что используемый в описании изобретения и в формуле изобретения термин "и/или" означает "любой из двух или оба вместе" соединенных таким образом элемента, то есть, элементы, которые присутствуют совместно в одних случаях и присутствуют раздельно в других случаях. Множество элементов, перечисленных с использованием "и/или", следует истолковывать аналогичным образом, то есть, "один или более" из соединенных таким образом элемента. Могут необязательно присутствовать и другие элементы, не являющиеся элементами, специально определяемыми условием "и/или", независимо от того, относятся они или не относятся к определяемым элементам. Таким образом, в качестве неограничивающего примера, упоминание "A и/или B", при использовании в сочетании с выражением расширения, например "содержащий", может иметь в виду, в одном варианте осуществления, только A (необязательно включая элементы, не являющимися B), в другом варианте осуществления, только В необязательно включая элементы, не являющимися А), и, в еще одном варианте осуществления, как А, так и В (необязательно включая другие элементы), и т.п.

[0040] Следует понимать, что используемый в описании изобретения и в формуле изобретения термин "или" имеет такое же значение, как термин "и/или", определенный выше. Например, при разделении элементов в списке, термины "или" или "и/или" следует толковать как инклюзивные, то есть, как включающие по меньшей мере одно, но и также включающие более чем одно из ряда или списка элементов, и, необязательно, дополнительных, не включенных в список, элементов. Только термины, которые используют для передачи противоположного смысла, такие как "только один из" или "точно один из", или, при использовании в пунктах формулы изобретения выражения "состоящий из", будут относиться к включению только одного элемента из ряда или списка элементов. Обычно, используемый в изобретении термин "или" следует интерпретировать только как указание на исключающие альтернативы (то есть, "один или другой, но не оба"), когда перед ним используют термины исключительности, такие как "один из двух", "один из", "только один из" или "точно один из".

[0041] Следует понимать, что в формуле изобретения, так же как и в описании изобретения, все фразы переходного типа, такие как "содержащий", "включающий", "несущий", "имеющий", "вмещающий", "включающий в себя", "сохраняющий", "состоящий из" и другие подобные фразы являются неограничивающими, то есть, обозначают включение, но без ограничения. Только переходные фразы "состоящий из" и "состоящий в основном из" должны являться, соответственно, ограничивающими или частично ограничивающими переходными фразами, как указано в "Руководстве по проведению патентной экспертизы в Патентном ведомстве США; Раздел 2111.03." (United States Patent Office Manual of Patent Examining Procedures, Section 2111.03).

[0042] Следует понимать, что используемая в описании изобретения и в формуле изобретения фраза "по меньшей мере, один" в отношении списка одного или более элементов, означает, по меньшей мере, один элемент, выбранный из любого элемента или более элементов в списке элементов, но необязательно включающий, по меньшей мере, один из всех без исключения элементов, специально перечисленных в списке элементов, и не исключающий любые комбинации элементов в списке элементов. Это определение также допускает, что могут необязательно присутствовать элементы, которые не являются элементами, конкретно указанными в списке элементов, к которым относится фраза "по меньшей мере, один", независимо от того, связаны ли они или не связаны с теми элементами, которые специально указаны. Так, в качестве неограничивающего примера, выражение "по меньшей мере, один из A и B" (или, что эквивалентно, "по меньшей мере, один из A или B", или, что эквивалентно, "по меньшей мере, один из A и/или B"), может относится, в одном варианте осуществления, по меньшей мере, к одному А, необязательно включающему более одного A, без присутствия B (и необязательно включающему элементы, не являющиеся B), в другом варианте осуществления, по меньшей мере, к одному В, необязательно включающему более одного, B, без присутствия A (и необязательно включающему элементы, не являющиеся A), и в еще одном варианте осуществления, по меньшей мере, к одному А, необязательно включающему более одного A, и, по меньшей мере, одному В, необязательно включающий более одного B (и необязательно включающему другие элементы), и так далее.

[0043] Следует также понимать, что в описанных в изобретении конкретных способах, которые включают более чем одну стадию или действие, порядок стадий или действий в этом способе не обязательно ограничивается порядком, в котором эти стадии или действия перечислены в описываемом способе, если из контекста не следует иное.

[0044] Термины "совместное введение" или "комбинированная терапия" могут относиться как к одновременному введению (введению двух или более терапевтических средств (агентов) в одно и то же время), так и к введению в разные моменты времени (введение одного или более терапевтических средств в момент времени, который отличается от момента времени введения дополнительного терапевтического средства или средств), при условии, что терапевтические средства будут одновременно присутствовать в организме пациента в течение некоторого времени, предпочтительно, в эффективных количествах. В конкретных предпочтительных аспектах, одно или более из настоящих соединений, описанных в изобретении, вводят совместно в комбинации, по меньшей мере, с одним дополнительным биологически активным агентом, в частности, в том числе с противоопухолевым агентом. В наиболее предпочтительных аспектах, совместное введение соединений позволяет достигать синергетического эффекта и/или терапии, в том числе синергетической противораковой активности.

[0045] Термин «соединение», как он используется здесь, если не указано иное, относится к любому конкретному химическому соединению, раскрытому здесь, и он охватывает таутомеры, региоизомеры, геометрические изомеры и, где это применимо, стереоизомеры, включая оптические изомеры (энантиомеры) и другие стереоизомеры (например, диастереомеры), а также фармацевтически приемлемые соли и производные (в том числе пролекарственные формы), где это применимо в контексте описания. В рамках использования в контексте описания, термин "соединение" обычно относится к одному соединению, но он может также охватывать и стереоизомеры, региоизомеры и/или оптические изомеры (включая рацемические смеси), а также конкретные энантиомеры или энантиомерно обогащенные смеси описанных соединений. Этот термин в контексте описания также относится к пролекарственным формам соединений, которые были модифицированы с целью облегчения введения и доставки соединений к месту их действия. Следует отметить, что при описании соединений настоящего изобретения, приведены описания множества заместителей и переменных, связанных с этими соединениями. Обычным специалистам понятно, что молекулы, которые описанные здесь, относятся к стабильным соединениям, которые в целом описаны здесь ниже. Когда показана химическая связь, то она может быть двойной связью и одинарной связью в зависимости от контекста описания показанного соединения.

[0046] Термин "убиквитинлигаза" относится к семейству белков, которые облегчают перенос убиквитина к определенному субстратному белку, нацеливая и подготавливая белок для деградации. Например, цереблон представляет собой белок убиквитинлигазу Е3, который сам по себе или в сочетании с конъюгирующим ферментом убиквитин E2 вызывают присоединение убиквитина к лизину белка-мишени, а затем нацеливают специфические белки-субстраты для деградации с помощью протеасом. Таким образом, убиквитинлигаза E3 сама по себе или в комплексе с конъюгирующим ферментом убиквитин E2 отвечает за перенос убиквитина к целевым белкам-мишеням. В общем, убиквитин-лигаза принимает участие в полиубиквитинировании, в результате чего второй убиквитин присоединяется к первому; третий убиквитин присоединяется ко второму, и так далее. Полиубиквитинирование маркирует белки для деградации под действием протеасом. Однако, в некоторых случаях, убиквитинирование ограничивается только моно-убиквитинированием, при которых только один убиквитин добавляется убиквитин-лигазой к молекуле субстрата. Моно-убиквитинированные белки не являются мишенями, для воздействия протеасомы с целью деградации, но вместо этого может происходить изменения их клеточной локализации или функции, например, путем связывания других белков, которые имеют домены, способные связываться с убиквитином. Сложности возникают в результате того, что различные лизины на убиквитине могут быть нацелены с помощью E3 для образования цепей. Наиболее распространенным лизином является Lys48 на убиквитиновой цепи. Он представляет собой лизин, используемый для образования полиубиквитина, который распознается протеасомой.

[0047] Термин "пациент" или "субъект" используется по всему описанию для описания животного, предпочтительно человека, или домашнего животного, которое подвергается лечению, включая профилактическое лечение, с использованием композиций настоящего изобретения. Для лечения этих инфекций, состояний или заболеваний, которые являются специфическими для конкретного животного, такого как больной человек, термин "пациент" относится к этому конкретному животному, включая домашнее животное, такое как собаки или кошки, или сельскохозяйственное животное, такое как лошадь, коровы, овцы и т.п. В общем, в настоящем изобретении, термин "пациент" относится к больному человеку, если иное не указано или не подразумевается из контекста при использовании этого термина.

[0048] Термин "эффективный" используются в описании для указания количества соединения, композиции или компонента, который, при использовании его в контексте описания, предполагает достижение эффекта или предполагаемого результата. Термин "эффективный" относится к эффективному количеству или эффективной концентрации, которые указаны в настоящей заявке, если не подразумевается иное.

Соединения и структуры

[0049] В одном аспекте настоящее изобретение предоставляет соединения, содержащие фрагмент, связывающий с убиквитинлигазой E3 («ULM»), который представляет собой фрагмент связывания с убиквитинлигазой Е3 цереблона («CLM») в IAP. В одном варианте осуществления изобретения CLM соединен с химическим линкером (L), согласно следующей структуры:

(I) L-CLM

где L представляет собой связь или группу химического линкера, и CLM представляет собой фрагмент связывания с убиквитинлигазой Е3 цереблона. Количество и/или относительные положения фрагментов и остатков в соединениях, показанных в настоящем описании, приведены только в качестве примера. Специалисту в данной области понятно, что соединения, такие как описанные здесь, могут быть синтезированы с любым желаемым количеством и/или с относительным положением соответствующих функциональных фрагментов.

[0050] Термины "ULM" и "CLM" используются в их инклюзивном смысле, если контекст не указывает иное. Например, термин "ULM" включает все ULM, в том числе и те, которые обеспечивают связывание цереблона (т.е. CLM). Кроме того, термин CLM включает все возможные связывающие убиквитинлигазу E3 фрагменты.

[0051] В другом аспекте настоящее изобретение относится к бифункциональным соединениям или к мультифункциональным соединениям PROTAC, которые полезны для регуляции активности белка путем индукции деградации белка-мишени. В некоторых вариантах осуществления изобретения, соединение содержит связанный CLM, например, ковалентно связанный, прямо или опосредованно, с остатком, который связывает белок-мишень (например, нацеливающий на белок фрагмент или "PTM"). В некоторых вариантах осуществления изобретения CLM и PTM соединены или связаны с помощью химического линкера (L). CLM распознает убиквитинлигазу E3 цереблона, а PTM распознает белок-мишень, и взаимодействие соответствующих фрагментов, согласно их назначению, облегчает деградацию белка-мишени путем расположения целевого белка-мимшени в непосредственной близости от белка убиквитинлигазы. Иллюстративное бифункциональное соединение может быть изображено следующим образом:

(II) PTM-СLM

[0052] В некоторых вариантах изобретения бифункциональное соединение дополнительно содержит химический линкер ("L"). Например, бифункциональное соединение может быть изображено следующим образом:

(III) PTM-L-СLM

где PTM представляет собой фрагмент, нацеливающий на полипептид/белок-мишень, L представляет собой химический линкер, и CLM представляет собой фрагмент, обеспечивающий связывание с убиквитинлигазой Е3 цереблона.

[0053] В некоторых вариантах осуществления изобретения, соединения, описанные здесь, содержат несколько PTM (нацеленные на одинаковые или разные цели белка), несколько CLM, один или более ULM (то есть фрагменты, которые специфически связываются с другой убиквитинлигазой E3, например, VHL) или их сочетания. В любом из вариантов осуществления, описанных здесь, PTM, CLM и ULM могут быть соединены непосредственно или через один или несколько химических линкеров или их комбинации. В дополнительных вариантах, где соединение имеют несколько ULM, эти ULM могут быть для одной и той же убиквитинлигазы E3, или же каждый соответствующий ULM может специфический связываться с различными убиквитинлигазами Е3. В других вариантах, где соединение имеет несколько PTM, эти PTM могут связываться с одним и тем же белком-мишенью или каждый соответствующий PTM может специфически связываться с различными белками-мишенями.

[0054] В другом варианте осуществления изобретения, описание раскрывает соединение, которое содержит множество CLM, соединенных непосредственно или с помощью химического линкера (L). Так, например, соединение, имеющее два CLM, может быть изображено следующим образом:

(IV) CLM-CLM

или

(V) CLM-L-CLM

[0055] В некоторых вариантах, когда соединение содержит множество CLM, и эти CLM являются идентичными. В дополнительных вариантах осуществления изобретения, соединение, содержащее множество CLM дополнительно содержит, по меньшей мере, один PTM, соединенный с CLM непосредственно или через химический линкер (L), или за счет обоих вариантов связывания. В некоторых дополнительных вариантах осуществления изобретения, соединения, содержащее множество CLM, дополнительно содержат множество PTM. В других дополнительных вариантах осуществления изобретения, PTM являются одинаковыми или, необязательно, различными, при этом в вариантах, где PTM являются различными, соответствующие PTM могут связываться с одним и тем же белком-мишенью, или они могут специфически связываться с различными белками-мишенями.

[0056] В дополнительных вариантах осуществления изобретения, описание раскрывает соединение, содержащее, по меньшей мере, два различных CLM, соединенных непосредственно или через химический линкер (L), или за счет обоих вариантов соединения. Например, такое соединение, имеющее два различных CLM, может быть изображено следующим образом:

(VI) CLM-CLM

или

(VII) CLM-L-CLM';

где CLM' обозначает фрагмент связывания с убиквитинлигазой E3, который структурно отличается от CLM. В некоторых вариантах осуществления изобретения, соединение может включать несколько (множество) CLM и/или несколько (множество) CLM'. В дополнительных вариантах, соединение, содержащее по меньшей мере два различных CLM, множество CLM и/или множество CLM', дополнительно содержит по меньшей мере один PTM, связанный с CLM или CLM' непосредственно или через химического линкер, или за счет обоих вариантов соединения. В любом из описанных здесь вариантов, соединение, содержащее по меньшей мере два различных CLM, может дополнительно включать несколько PTM. В еще одном дополнительном варианте осуществления изобретения, PTM являются одинаковыми или, необязательно, различными. В других вариантах изобретения, где PTM являются различными, соответствующие PTM могут связываться с одним и тем же белком-мишенью или специфически связываться с различными белками-мишенями. В других вариантах, PTM, как таковой, может представлять собой ULM или CLM (CLM или CLM').

[0057] В предпочтительном варианте осуществления изобретения, CLM содержит фрагмент, который представляет собой лиганд Е3 убиквитинлигазы цереблона (CRBN). В некоторых вариантах осуществления изобретения CLM содержит хемотип молекул класса «имид». В некоторых дополнительных вариантах осуществления изобретения CLM содержит фталимидную группу или ее аналог или производное. В других дополнительных вариантах осуществления изобретения, CLM содержит фталимидо-глутаримидную группу или ее аналог или производное. В других вариантах осуществления изобретения CLM содержит группу, выбранную из талидомида, леналидомида, помалидомида и их аналогов или производных.

[0058] В дополнительных вариантах осуществления изобретения, описание раскрывает соединения, описанные здесь, включая их энантиомеры, диастереоизомеры, сольваты и полиморфы, в том числе фармацевтически приемлемые соли, например, соли с кислотами и основаниями.

Новые имидные соединения

[0059] В одном аспекте изобретение предоставляет соединения, полезные для связывания и/или ингибирования цереблона. В некоторых вариантах осуществления соединение выбрано из группы, состоящей из следующих химических структур:

где

W независимо выбран из группы CH2, CHR, C=O, SO2, NH и N-алкила;

Х независимо выбран из группы О, S и H2;

Y независимо выбран из группы, NH, N-алкила, N-арила, N-het-арила, N-циклоалкила, N-гетероциклила, О и S;

Z независимо выбран из группы O и S или H2, при этом исключается случай, когда Х и Z одновременно представляют собой Н2;

G и G' независимо друг от друга выбраны из группы Н, алкила, ОН, CH2-гетероциклила, необязательно замещенного R', и бензила, необязательно замещенного R';

Q1-Q4 представляют собой углерод C, замещенный группой, независимо выбранной из R', N или N-оксида;

А независимо выбран из группы алкила, циклоалкила, Cl и F;

R включает, без не ограничения: -CONR'R", -OR', -NR'R", -SR', -SO2R', -SO2NR'R", -CR'R"-, -CR'NR'R"-, арила, -het-арила, алкила, циклоалкила, гетероциклила, -P(O)(OR')R", P(O)R'R", -OP(O)(OR')R", -OP(O)R'R", -Cl, -F, -Br, -I, -CF3, -CN, -NR'SO2NR'R", -NR'CONR'R", -CONR'COR", -NR'C(=N-CN)NR'R", -C(=N-CN)NR'R", -NR'C(=N-CN)R", -NR'C(=C-NO2)NR'R", -SO2NR'COR", -NO2, -CO2R', -C(C=N-OR')R", -CR'=CR'R", -CCR', -S(C=O)(C=N-R')R", -SF5 и -OCF3;

R'и R" независимо выбраны из связи, Н, алкила, циклоалкила, арила, het-арила, гетероциклила;

n является целым числом от 1 до 4;

представляет собой связь, которая может быть стереоспецифичной ((R) или (S)) или нестереоспецифичной; и

Rn содержит 1-4 независимые функциональные группы или атомы.

Типовые CLM

[0060] В любом из описанных здесь соединений, CLM включает химическую структуру, выбранную из группы:

где

W независимо выбран из группы CH2, CHR, C=O, SO2, NH и N-алкила;

Х независимо выбран из группы О, S и H2;

Y независимо выбран из группы, NH, N-алкила, N-арила, N-het-арила, N-циклоалкила, N-гетероциклила, О и S;

Z независимо выбран из группы O и S или H2, но при этом исключается случай, когда Х и Z одновременно представляют собой Н2;

Q1-Q4 представляют собой углерод C, замещенный группой, независимо выбранной из R', N или N-оксида;

А независимо выбран из группы алкила, циклоалкила, Cl и F;

R'и R" независимо выбраны из связи, Н, алкила, циклоалкила, арила, het-арила, гетероциклила;

n является целым числом от 1 до 4;

представляет собой связь, которая может быть стереоспецифичной ((R) или (S)) или нестереоспецифичной; и

Rn содержит 1-4 независимые функциональные группы или атомы, и, необязательно, одна из групп или один из атомов может быть модифицирован, чтобы быть ковалентно соединен с PTM, группой химического линкера (L), ULM, CLM (или CLM') или с их комбинацией.

[0061] Термин «независимо» используется здесь для указания, что переменная, которая используется независимо, применяется независимо от места ее использования.

[0062] Термин «алкил» означает линейный, разветвленный или циклический полностью насыщенный углеводородный радикал или алкильную группу, предпочтительно, C1-C10, более предпочтительно, C1-C6, в качестве варианта, C1-C3 алкильную группу, которые могут быть необязательно замещенными. Примерами алкильных групп наряду с прочими являются метил, этил, н-бутил, вторбутил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, изопропил, 2-метил пропил, циклопропил, циклопропил метил, циклобутил, циклопентил, циклопентилэтил, циклогексилэтил и циклогексил. В некоторых предпочтительных вариантах, алкильная группа содержит на своем конце галоген (At, Br, Cl, F, or I). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для ковалентного связывания дегалогеназных ферментов. Эти соединения обычно содержат боковую цепь (часто присоединенную через полиэтиленгликолевую группу), которая заканчивается алкильной группой, имеющей галогеновый заместитель (часто хлор или бром) на ее свободном конце, что делает возможным ковалентное связывание соединения, содержащего такой фрагмент, с белком.

[0063] Термин «алкенил» относится к линейным, разветвленным или циклическим C2-C10 (предпочтительно, C2-C6) углеводородным радикалам, содержащим, по меньшей мере, одну C=C связь.

[0064] Термин «алкинил» относится к линейным, разветвленным или циклическим C2-C10 (предпочтительно, C2-C6) углеводородным радикалам, содержащим, по меньшей мере, одну C≡C связь.

[0065] Используемый в изобретении термин «алкилен» относится к -(CH2)n- группе (n представляет собой целое число, обычно от 0 до 6), которая может быть необязательно замещенной. В случае, когда алкиленовая группа является замещенной, предпочтительно, чтобы она была замещена по одной или более метиленовым группам с помощью C1-C6 алкильной группы (в том числе с помощью циклопропильной группы или третбутильной группы), более предпочтительно, с помощью метильной группы, но она может быть также замещена с помощью одной или более галогеновых групп, предпочтительно, с помощью от 1 до 3 галогеновых групп или одной или двух гидроксильных групп, O-(C1-C6 алкил) групп или боковых аминокислотных цепей, раскрытых в изобретении. В конкретных вариантах осуществления, алкиленовая группа может быть замещена с помощью уретана или алкоксильной группы (или другой группы), которая дополнительно замещена с помощью полиэтиленгликолевой цепи (содержащей от 1 до 10, предпочтительно, от 1 до 6, чаще всего, от 1 до 4 этиленгликолевых звеньев), которая замещена (предпочтительно, но не исключительно, на свободном кольце полиэтиленгликолевой цепи) алкильной цепью, замещенной с помощью одной галогеновой группы, предпочтительно, хлорной группой. В еще одних вариантах осуществления, алкиленовая (чаще всего, метиленовая) группа может быть замещена с помощью аминокислотной амино группы боковой цепи, такой как группа боковой цепи из природной или не встречающейся в природе аминокислоты, например, аланина, β-аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, цистина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, фенилаланина, гистидина, изолейцина, лизина, лейцина, метионина, пролина, серина, треонина, валина, триптофана или тирозина.

[0066] Термин «незамещенный» означает замещенный только атомами водорода. Ряд углеродных атомов, который включает C0, означает, что углерод отсутствует и заменен на H. Так, например, ряд углеродных атомов, который представляет собой C0-C6, включает углеродные атомы 1, 2, 3, 4, 5 и 6, и, в случае C0, H стоит вместо углерода.

[0067] Термин «замещенный» или «необязательно замещенный» обозначает независимо (то есть, когда имеется более чем один заместитель, каждый заместитель является независимым от другого заместителя) один или более заместителей (независимо, до пяти заместителей, предпочтительно, до трех заместителей, чаще всего, 1 или 2 заместителя на фрагменте в соединении по настоящему изобретению и может включать заместители, которые сами могут быть дополнительно замещены) на углероде (или азоте) в любом положении в молекуле в контексте, и включает в качестве заместителей гидроксил, тиол, карбоксил, циано (C≡N), нитро (NO2), галоген (предпочтительно, 1, 2 или 3 галогена, особенно на алкиле, особенно, на метильной группе, такой как трифторметил), алкильную группу (предпочтительно, C1-C10, более предпочтительно, C1-C6), арил (особенно, фенил и замещенный фенил, например бензил или бензоил), алкоксильную группу (предпочтительно, C1-C6 алкил или арил, в том числе фенил и замещенный фенил), тиоэфир (C1-C6 алкил или арил), ацил (предпочтительно, C1-C6 ацил), эфир или тиоэфир (предпочтительно, C1-C6 алкил или арил), в том числе алкиленовый эфир (в котором присоединение происходит на алкиленовой группе, а не по эфирной группе, которая предпочтительно замещена с помощью C1-C6 алкильной или арильной группы), предпочтительно, C1-C6 алкил или арил, галоген (предпочтительно, F или Cl), амин (в том числе пяти- или шестичленный циклический алкиленамин, дополнительно включающий C1-C6 алкиламин или C1-C6 диалкиламин, алкильные группы которого могут быть замещены с помощью одной или двух гидроксильных групп) или необязательно замещенную группу -N(C0-C6 алкил)C(O)(O-C1-C6 алкил) (которая может быть необязательно замещена с помощью полиэтиленгликолевой цепи, к которой дополнительно присоединена алкильная группа, содержащая один галогеновый заместитель, предпочтительно, хлор), гидразин, амидогруппу, которая предпочтительно замещена с помощью одной или двух C1-C6 алкильных групп (в том числе карбоксамид, который необязательно замещен с помощью одной или двух C1-C6 алкильных групп), алканол (предпочтительно, C1-C6 алкил или арил), или алкановую кислоту (предпочтительно, C1-C6 алкил или арил). Заместители по настоящему изобретению могут включать, например -SiR1R2R3 группы, где каждый из R1 и R2 описаны в изобретении, и R3 представляет собой H или C1-C6 алкильную группу, предпочтительно, чтобы R1, R2, R3 в этом контексте представляли C1-C3 алкильную группу (в том числе изопропильную или третбутильную группу). Каждая из описанных выше групп может быть присоединена непосредственно к замещенному фрагменту, или, в качестве варианта, заместитель может быть присоединен к замещенному фрагменту (предпочтительно, в случае арильного или гетероарильного фрагмента) через необязательно замещенную группу -(CH2)m-, или, в качестве варианта, через необязательно замещенную группу -(OCH2)m-, -(OCH2CH2)m- или -(CH2CH2O)m-, которая может быть замещена с помощью любого одного или более из описанных выше заместителей. Алкиленовые группы -(CH2)m- или алкиленовые группы -(CH2)n- или другие цепи, такие как этиленгликолевые цепи, указанные выше, могут быть замещены в любом месте цепи. Предпочтительные заместители на алкиленовых группах включают галоген или C1-C6 (предпочтительно C1-C3) алкильные групп, которые могут быть необязательно замещены с помощью одной или двух гидроксильных групп, одной или двух эфирных групп (O-C1-C6 групп), до трех галогеновых групп (предпочтительно, F), или боковой цепи из аминокислоты, описанной в изобретении, и необязательно замещенного амида (предпочтительно, карбоксамида, замещенного как описано выше) или уретановых групп (часто с одним или двумя C0-C6 алкильными заместителями, группа (группы) в которых может быть дополнительно замещена). В конкретных вариантах осуществления, алкиленовая группа (часто, одна метиленовая группа) замещена с помощью одной или двух необязательно замещенных C1-C6 алкильных групп, предпочтительно, с помощью C1-C4 алкильной группы, наиболее часто, метильной или O-метильной групп или боковой цепи из аминокислоты, описанной в изобретении. В настоящем изобретении, фрагмент в молекуле может быть необязательно замещен заместителями в количестве до пяти, предпочтительно, до трех. Наиболее часто, в настоящем изобретении, фрагменты, которые являются замещенными, замещены одним или двумя заместителями.

[0068] Термин «замещенный» (причем каждый заместитель может быть независимым от любого другого заместителя) также обозначает, в контексте его использования, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, галоген, амидо, карбоксамидо, сульфон, в том числе сульфонамид, кето, карбокси, C1-C6 эфир (оксиэфир или карбонилэфир), C1-C6 кето, уретан -O-C(O)-NR1R2 или -N(R1)-C(O)-O-R1, нитро, циано и амин (особенно, в том числе C1-C6 алкилен-NR1R2, моно- или ди-C1-C6 алкилзамещенные амины, которые могут быть необязательно замещены с помощью одной или двух гидроксильных групп). Каждая из этих групп содержит, если в тексте не указано иначе, от 1 и 6 углеродных атомов. В конкретных вариантах осуществления, предпочтительные заместители включают, например, -NH-, -NHC(O)-, -O-, =O, -(CH2)m-(где m и n представляют собой, исходя из контекста, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), -S-, -S(O)-, SO2- или -NH-C(O)-NH-, -(CH2)nOH, -(CH2)nSH, -(CH2)nCOOH, C1-C6 алкил, -(CH2)nO-(C1-C6 алкил), -(CH2)nC(O)-(C1-C6 алкил), -(CH2)nOC(O)-(C1-C6 алкил), -(CH2)nC(O)O-(C1-C6 алкил), -(CH2)nNHC(O)-R1, -(CH2)nC(O)-NR1R2, -(OCH2)nOH, -(CH2O)nCOOH, C1-C6 алкил, -(OCH2)nO-(C1-C6 алкил), -(CH2O)nC(O)-(C1-C6 алкил), -(OCH2)nNHC(O)-R1, -(CH2O)nC(O)-NR1R2, -S(O)2-RS, -S(O)-RS (RS представляет собой C1-C6 алкил или -(CH2)m-NR1R2 группу), NO2, CN или галоген (F, Cl, Br, I, предпочтительно, F или Cl), в зависимости от контекста применения заместителя. R1 и R2 каждый представляет собой, в зависимости от контекста, H или C1-C6 алкильную группу (которая может быть необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновыми группами, предпочтительно, фтором). Термин "замещенный" также обозначает, в зависимости от химического строения определенного соединения и используемого заместителя, необязательно замещенную арильную или гетероарильную группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу, описанные выше. Алкиленовые группы могут быть также замещены, как это раскрыто в изобретении, предпочтительно с помощью необязательно замещенных C1-C6 алкильных групп (метил, этил или гидроксиметил или гидроксиэтил являются предпочтительными, в результате чего образуется хиральный центр), с помощью группы боковой цепи из аминокислоты, описанной в изобретении, амидогруппы, описанной выше, или уретановой группы O-C(O)-NR1R2, где R1 и R2 описаны в изобретении, хотя в качестве заместителей может быть использовано большое число и других групп. Различные необязательно замещенные фрагменты могут быть замещены тремя или более заместителями, предпочтительно, не более чем тремя заместителями, и предпочтительно, одним или двумя заместителями. Следует отметить, что в случаях, когда в соединении в конкретном месте молекулы требуется замещение (главным образом, исходя из требований валентности), но замещение не указано, то подразумевается или допускается, что заместитель представляет собой H, если в контексте замещения не предполагается иное.

[0069] Термин «арил» или «ароматический», в контексте описания, относится к замещенному (как описано в изобретении) или незамещенному одновалентному ароматическому радикалу, имеющему одно кольцо (например, бензольное, фенильное, бензильное) или конденсированные кольца (например, нафтильные, антраценильные, фенантренильные и другие), который может быть присоединен к соединению по настоящему изобретению в любом доступном стабильном положении на кольце (кольцах) или же на указанном положении в представленной химической структуре. Другие примеры используемых в изобретении арильных групп могут включать, наряду с прочими, "гетероарильные" группы на основе ароматических кольцевых систем, имеющие один или более атомов азота, кислорода или серы в кольце (моноциклическом), такие как имидазол, фурил, пиррол, фуранил, тиен, тиазол, пиридин, пиримидин, пиразин, триазол, оксазол, или на основе конденсированных кольцевых систем, такие как индол, хинолин, индолизин, азаиндолизин, бензофуразан, и другие, которые могут быть необязательно замещенными, как описано выше. Гетероарильные группы, которые могут быть упомянуты помимо прочих, включают азотсодержащие гетероарильные группы, такие как пиррол, пиридин, пиридон, пиридазин, пиримидин, пиразин, пиразол, имидазол, триазол, триазин, тетразол, индол, изоиндол, индолизин, азаиндолизин, пурин, индазол, хинолин, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, изохинолин, дигидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, хинолизин, фталазин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, имидазопиридин, имидазотриазин, пиразинопиридазин, акридин, фенантридин, карбазол, карбазолин, перимидин, фенантролин, фенацен, оксадиазол, бензимидазол, пирролопиридин, пирролопиримидин и пиридопиримидин; серосодержащие ароматические гетероциклы, такие как тиофен и бензотиофен; кислородсодержащие ароматические гетероциклы, такие как фуран, пиран, циклопентапиран, бензофуран и изобензофуран; и ароматические гетероциклы, включающие два или более гетероатомов, выбранных, наряду с прочими, из азота, серы и кислорода, такие как тиазол, тиадизол, изотиазол, бензоксазол, бензотиазол, бензотиадиазол, фенотиазин, изоксазол, фуразан, феноксазин, пиразолоксазол, имидазотиазол, тиенофуран, фуропиррол, пиридоксазин, фуропиридин, фуропиримидин, тиенопиримидин и оксазол, каждый из которых может быть необязательно замещенным.

[0070] Термин «замещенный арил» относится к ароматической карбоциклической группе, состоящей, по меньшей мере, из одного ароматического кольца или из множества конденсированных колец, по меньшей мере, одно из которых является ароматическим, где кольцо (кольца) замещены одним или более заместителями. Например, арильная группа может включать заместитель (заместители), выбранные из следующих: -(CH2)nOH, -(CH2)n-O-(C1-C6)алкил, -(CH2)n-O-(CH2)n-(C1-C6)алкил, -(CH2)n-C(O)(C0-C6)алкил, -(CH2)n-C(O)O(C0-C6)алкил, -(CH2)n-OC(O)(C0-C6)алкил, амин, моно- или ди-(C1-C6 алкил)амин, где алкильная группа на амине необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновыми (предпочтительно F, Cl) группами, OH, COOH, C1-C6 алкилом, предпочтительно CH3, CF3, OMe, OCF3, NO2 или CN группами (каждая из которых может быть замещена в орто-, мета- и/или пара-положениях фенильного кольца, предпочтительно, в пара-положении), необязательно замещенный фенильная группа (предпочтительно, чтобы сама фенильная группа была замещена линкерной группой, присоединенной к ABM группе, в том числе ULM групп), и/или по меньшей мере, одной из F, Cl, OH, COOH, CH3, CF3, OMe, OCF3, NO2 или CN групп (в орто-, мета- и/или пара-положениях фенильного кольца, предпочтительно, в пара-положении), нафтильная группа, которая может быть необязательно замещена, необязательно замещенный гетероарил, предпочтительно, необязательно замещенный изоксазол, в том числе метилзамещенный изоксазол, необязательно замещенный оксазол, в том числе метилзамещенный оксазол, необязательно замещенный тиазол, в том числе метил замещенный тиазол, необязательно замещенный изотиазол, в том числе метил замещенный изотиазол, необязательно замещенный пиррол, в том числе метилзамещенный пиррол, необязательно замещенный имидазол, в том числе метилимидазол, необязательно замещенный бензимидазол или метоксибензилимидазол, необязательно замещенный оксимидазол или метилоксимидазол, необязательно замещенная диазольная группа, в том числе метилдиазольная группа, необязательно замещенная триазольная группа, в том числе метилзамещенная триазольная группа, необязательно замещенная пиридиновая группа, в том числе галоген-(предпочтительно, F) или метилзамещенная пиридиновая группа или оксапиридиновая группа (где пиридиновая группа соединена с фенильной группой через кислород), необязательно замещенный фуран, необязательно замещенный бензофуран, необязательно замещенный дигидробензофуран, необязательно замещенный индол, индолизин или азаиндолизин (2-, 3- или 4-азаиндолизин), необязательно замещенный хинолин и их комбинации.

[0071] «Карбоксил» обозначает группу --C(O)OR, где R представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, при этом эти характерные заместители имеют значения, которые идентичны определениям соответствующих групп, представленным в описании.

[0072] Термин «гетероарил» или «het-арил» может означать, но никоим образом не органичивать, необязательно замещенный хинолин (который может быть присоединен к фармакофору или замещен на любом углеродном атоме в хинолиновом кольце), необязательно замещенный индол (в том числе дигидроиндол), необязательно замещенный индолизин, необязательно замещенный азаиндолизин (2-, 3- или 4-азаиндолизин), необязательно замещенный бензимидазол, бензодиазол, бензоксофуран, необязательно замещенный имидазол, необязательно замещенный изоксазол, необязательно замещенный оксазол (предпочтительно, метилзамещенный), необязательно замещенный диазол, необязательно замещенный триазол, тетразол, необязательно замещенный бензофуран, необязательно замещенный тиофен, необязательно замещенный тиазол (предпочтительно, метил- и/или тиолзамещенный), необязательно замещенный изотиазол, необязательно замещенный триазол (предпочтительно, 1,2,3-триазол, замещенный метильной группой, триизопропилсилильную группу, необязательно замещенную -(CH2)m-O-C1-C6 алкильную группу или необязательно замещенную -(CH2)m-C(O)-O-C1-C6 алкильную группу), необязательно замещенный пиридин (2-, 3- или 4-пиридин) или группу с химической структурой:

где Sc представляет собой CHRSS, NRURE или O;

RHET представляет собой H, CN, NO2, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C1-C6 алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновыми группами (например CF3), необязательно замещенный O(C1-C6 алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновыми группами) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-Ra, где Ra представляет собой H или C1-C6 алкильную группу (предпочтительно, C1-C3 алкил);

RSS представляет собой H, CN, NO2, галоген (предпочтительно F или Cl), необязательно замещенный C1-C6 алкил (предпочтительно, замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновыми группами), необязательно замещенный O-(C1-C6 алкил) (предпочтительно, замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновыми группами) или необязательно замещенный -C(O)(C1-C6 алкил) (предпочтительно, замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновыми группами);

RURE представляет собой H, C1-C6 алкил (предпочтительно, H или C1-C3 алкил) или -C(O)(C1-C6 алкил), каждый из которых необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновыми группами, предпочтительно, фторными группами, или необязательно замещенный гетероцикл, например пиперидин, морфолин, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин, каждый из которых необязательно замещен, и

YC представляет собой N или C-RYC, где RYC представляет собой H, OH, CN, NO2, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C1-C6 алкил (предпочтительно, замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновыми группами (например CF3), необязательно замещенный O(C1-C6 алкил) (предпочтительно, замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновыми группами) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-Ra, где Ra представляет собой H или C1-C6 алкильную группу (предпочтительно, C1-C3 алкил).

[0073] Термины "аралкил" и "гетероарилалкил" относятся к группам, которые включают как арил или, соответственно, гетероарил, так и алкил и/или гетероалкил и/или карбоциклические и/или гетероциклоалкильные кольцевые системы, в соответствии с приведенными выше определениями.

[0074] Используемый в изобретении термин "арилалкил" относится к определенной выше арильной группе, присоединенной к определенной выше алкильной группе. Арилалкильная группа присоединена к основному фрагменту через алкильную группу, где алкильная группа имеет от одного до шести углеродных атомов. Арильная группа в арилалкильной группе может быть замещена, как это определено выше.

[0075] Термин "гетероцикл" относится к циклической группе, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, то есть, O, N или S, и которая может быть ароматической (гетероарил) или неароматической. Таким образом, гетероарильные группы охватываются определением "гетероцикл", в зависимости от контекста его использования. Типичные гетероарильные группы описаны выше.

[0076] Примеры гетероциклов включают, наряду с прочими, азетидинил, бензимидазолил, 1,4-бензодиоксанил, 1,3-бензодиоксолили, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиенил, дигидроимидазолил, дигидропиранил, дигидрофуранил, диоксанил, диоксоланил, этиленмочевину, 1,3-диоксолан, 1,3-диоксан, 1,4-диоксан, фурил, гомопиперидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, индолинил, индолил, изохинолинил, изотиазолидинил, изотиазолил, изоксазолидинил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, оксазолидинил, оксазолил, пиридон, 2-пирролидон, пиридин, пиперазинил, N-метилпиперазинил, пиперидинил, фталимид, сукцинимид, пиразинил, пиразолинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, хинолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидрохинолин, тиазолидинил, тиазолил, тиенил, тетрагидротиофен, оксан, оксетанил, оксатиоланил, тиан.

[0077] Гетероциклические группы могут быть необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из алкокси, замещенного алкокси, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминоацила, аминоацилокси, оксиаминоацила, азидо, циано, галогена, гидроксила, кето, тиокето, карбокси, карбоксиалкила, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероциклоокси, тиола, тиоалкокси, замещенного тиоалкокси, арила, арилокси, гетероарила, гетероарилокси, гетероцикла, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-замещенного алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO2-алкила, -SO2-замещенного алкила, -SO2-арила, оксо (=O) и -SO2-гетероарила. Такие гетероциклические группы могут иметь одно кольцо или множество конденсированных колец. Примеры азотных гетероциклов и гетероарилов включают, но этим не ограничивая, пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, индазол, пурин, хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтилпиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акрилин, фенантролин, изотиазол, феназин, изоксазол, феноксазин, фенотиазин, имидазолидин, имидазолин, пиперидин, пиперазин, индолин, морфолино, пиперидинил, тетрагидрофуранил, и другие подобные гетероциклы, а также N-алкокси-азотсодержащие гетероциклы. Термин "гетероциклический" также включает бициклические группы, в которых любое из гетероциклических колец является конденсированным с бензольным кольцом или циклогексановым кольцом или другим гетероциклическим кольцом (например, индолил, хинолил, изохинолил, тетрагидрохинолил и другие подобные кольца).

[0078] Термин "циклоалкил" может обозначать, но никоим образом не ограничивать, одновалентные группы, полученные из моноциклических или полициклических алкильных групп или циклоалканов, определенных в изобретении, например, насыщенные моноциклические углеводородные группы, имеющие от трех до двадцати углеродных атомов в кольце, включающие, но этим не ограничивая, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и другие подобные группы. Термин "замещенный циклоалкил" может обозначать, но никоим образом не ограничивать, моноциклическую или полициклическую алкильную группу, замещенную одним или более заместителями, например, амино, галогеном, алкилом, замещенным алкилом, карбонилокси, карбонилмеркапто, арилом, нитро, меркапто или сульфо, причем эти типичные замещающие группы имеют значения, которые идентичны определениям соответствующих групп, приведенным в изобретении.

[0079] "Гетероциклоалкил" относится к моноциклической или полициклической алкильной группе, в которой, по меньшей мере, один кольцевой углеродный атом ее циклической структуры заменен на гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, O, S или P. "Замещенный гетероциклоалкил" относится к моноциклической или полициклической алкильной группе, в которой, по меньшей мере, один кольцевой углеродный атом ее циклической структуры заменен на гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, O, S или P, и группа содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, алкила, замещенного алкила, карбонилокси, карбонилмеркапто, арила, нитро, меркапто или сульфо, причем эти типичные замещающие группы имеют значения, которые идентичны определениям соответствующих групп, приведенным в изобретении.

[0080] Термин "гидрокарбил" означает соединение, которое содержит углерод и водород, и которое может быть полностью насыщено, частично ненасыщенно или ароматическим, и включает арильные группы, алкильные группы, алкенильные группы и алкинильные группы.

[0081] В любом из описанных здесь вариантов осуществления изобретения, W, X, Y, Z, G, G', R, R', R", Q1-Q4, A и Rn независимо друг от друга могут быть ковалентно связаны с линкером и/или с линкером, к которому присоединена одна или несколько групп PTM, ULM, CLM или CLM'.

[0082] Более конкретно, неограничивающие примеры CLM включают CLM, которые показаны ниже, а также "гибридные" молекулы, которые получают из комбинации одной или нескольких структур, представленных в показанных ниже молекулах.

[0083] В некоторых случаях, «CLM» может быть имидами, которые связываются с лигазое E3 цереблона. Эти имиды и места присоединения линкера мгут быть, но без ограничения, представлены следующими структурами:

Типовые линкеры

[0084] В некоторых вариантах осуществления изобретения, соединения, как описано здесь, могут быть химически связаны или соединены с помощью химического линкера (L). В некоторых вариантах осуществления изобретения, линкерная группа L представляет собой группу, содержащую одну или несколько ковалентно соединеных структурных единиц A (например, -A1... Aq-), где A1 является группой, связанной по меньшей мере c одним ULM, PTM или их сочетанием. В некоторых вариантах A1 связывает ULM, PTM или их сочетание непосредственно с другим ULM, PTM, или их сочетанием. В других вариантах осуществления изобретения, A1 связывает ULM, PTM или их сочетание опосредованно с другим ULM, PTM или их сочетанием через Aq.

[0085] В некоторых вариантах осуществления изобретения, A1 связывает ULM, PTM или их сочетание опосредованно с другим ULM, PTM или их сочетанием через Aq. В определенных вариантах, A1 - Aq каждый независимо является связью, CRL1RL2, O, S, SO, SO2, NRL3, SO2NRL3, SONRL3, CONRL3, NRL3CONRL4, NRL3SO2NRL4, CO, CRL1=CRL2, C≡C, SiRL1RL2, P(O)RL1, P(O)ORL1, NRL3C(=NCN)NRL4, NRL3C(=NCN), NRL3C(=CNO2)NRL4, C3-11циклоалкилом, необязательно замещенным 0-6 RL1 и/или RL2 группами, C3-11гетероциклилом, необязательно замещенным 0-6 RL1 и/или RL2 группами, арилом, необязательно замещенным 0-6 RL1 и/или RL2 группами, гетероарилом, необязательно замещенным 0-6 RL1 и/или RL2 группами, где RL1 или RL2, каждый независимо может быть связан с другими группами A, с получением циклоалкильной и/или гетероциклильной части, которая может быть дополнительно замещена 0-4 RL5 группами;

где каждый RL1, RL2, RL3, RL4 и RL5 независимо представляет собой H, галоген, C1-8алкил, OC1-8алкил, SC1-8алкил, NHC1-8алкил, N(C1-8алкил)2, C3-11циклоалкил, арил, гетероарил, C3-11гетероциклил, OC1-8циклоалкил, SC1-8циклоалкил, NHC1-8циклоалкил, N(C1-8циклоалкил)2, N(C1-8циклоалкил)(C1-8алкил), OH, NH2, SH, SO2C1-8алкил, P(O)(OC1-8алкил)(C1-8алкил), P(O)(OC1-8алкил)2, CC-C1-8алкил, CCH, CH=CH(C1-8алкил), C(C1-8алкил)=CH(C1-8алкил), C(C1-8алкил)=C(C1-8алкил)2, Si(OH)3, Si(C1-8алкил)3, Si(OH)(C1-8алкил)2, COC1-8алкил, CO2H, галоген, CN, CF3, CHF2, CH2F, NO2, SF5, SO2NHC1-8алкил, SO2N(C1-8алкил)2, SONHC1-8алкил, SON(C1-8алкил)2, CONHC1-8алкил, CON(C1-8алкил)2, N(C1-8алкил)CONH(C1-8алкил), N(C1-8алкил)CON(C1-8алкил)2, NHCONH(C1-8алкил), NHCON(C1-8алкил)2, NHCONH2, N(C1-8алкил)SO2NH(C1-8алкил), N(C1-8алкил) SO2N(C1-8алкил)2, NHSO2NH(C1-8алкил), NHSO2N(C1-8алкил)2, NHSO2NH2.

[0086] В некоторых вариантах осуществления изобретения, q представляет собой целое число, большее или равное 0. В некоторых вариантах осуществления, q представляет собой целое число, большее или равное 1.

[0087] В некоторых вариантах осуществления изобретения, например, где q больше 2, Аq представляет собой группу, которая соединена с фрагментом ULM или ULM', и A1 и Аq соединены с помощью структурных единиц A (количество таких структурных единиц А равно q-2).

[0088] В некоторых вариантах осуществления изобретения, например, где q равно 2, Аq представляет собой группу, которая соединена с A1 и с ULM или ULM' фрагментом.

[0089] В некоторых вариантах осуществления изобретения, например, где q равно 1, структурой линкерной группы L является -A1- и A1 является группой, которая соединена с ULM или ULM' фрагментом и PTM фрагментом.

[0090] В дополнительных вариантах осуществления изобретения, q равно целому числу от 1 до 100, от 1 до 90, от 1 до 80, от 1 до 70, от 1 до 60, от 1 до 50, от 1 до 40, от 1 до 30, от 1 до 20 или от 1 до 10.

[0091] В некоторых вариантах осуществления изобретения, линкер (L) выбирают из группы, состоящей из:

[0092] В дополнительных вариантах осуществления изобретения, линкерная группа необязательно замещенный (поли)этиленгликоль, содержащий от 1 до около 100 единиц этиленгликоля, от около 1 до около 50 единиц этиленгликоля, от 1 до около 25 единиц этиленгликоля, от около 1 до 10 единиц этиленгликоля, от 1 до около 8 единиц этиленгликоля и от 1 до 6 единиц этиленгликоля, от 2 до 4 единиц этиленгликоля, или необязательно замещенными алкильными группами, перемежающими с необязательно замещенными атомами O, N, S, P или Si. В некоторых вариантах линкер замещен арилом, фенилом, бензилом, алкилом, алкиленом или гетероциклом. В некоторых вариантах линкер может быть асимметричным или симметричным.

[0093] В любом из вариантов осуществления изобретения, в описанных здесь соединениях, линкерная группа может представлять собой любой подходящий фрагмент, как описано здесь. В одном варианте осуществления, линкер представляет собой замещенную или незамещенную полиэтиленгликолевую группу, содержащую от приблизительно 1 до приблизительно 12 звеньев этиленгликоля, от 1 до приблизительно 10 звеньев этиленгликоля, от приблизительно 2 до приблизительно 6 звеньев этиленгликоля, от приблизительно от 2 до приблизительно 5 звеньев этиленгликоля, от приблизительно от 2 до приблизительно 4 звеньев этиленгликоля.

[0094] Несмотря на то, что фрагмент CLM (или ULM) и фрагмент PTM могут быть ковалентно связаны с группой линкера через любую группу, которая является подходящей и устойчивой к химии линкера, в предпочтительных аспектах настоящего изобретения линкер независимо ковалентно связан с CLM и PTM предпочтительно через амидную, эфирную, тиоэфирную, кето-группу, карбамат (уретан), углерод или простой эфир, где каждая из указанных групп может быть вставлена в любом месте в фрагменте CLM и фрагменте PTM, чтобы обеспечить максимальное связывание фрагмента CLM на убиквитинлигазе и фрагмент PTM на белке-мишени, подлежащего деградированию. (Следует отметить, что в некоторых вариантах, где фрагмент PTM представляет собой фрагмент ULM, белок-мишень для деградации может быть убиквитинлигазой как таковой). В некоторых предпочтительных вариантах, линкер может быть связан с необязательно замещенной алкильной, алкиленильной, алкенильной или алкинильной группами, арильной группой или гетероциклической группой на фрагментах CLM и/или PTM.

[0095] В некоторых вариантах осуществления изобретения, «L» может представлять собой линейную цепь с количеством атомов в цепи от 4 до 24, при этом атом углерода в линейной цепи может быть замещен кислородом, азотом, амидом, фторированным углеродом и т.п., и представлять собой, например, одно из следующего:

или

[0096] В некоторых вариантах осуществления изобретения «L» может представлять собой нелинейные цепи, и может быть алифатическими или ароматическими или гетероароматическими циклическими группами. Некоторые примеры «L» включает, но без ограничения, следующее:

[0097] где:

"Х" в указанных выше структурах может быть линейной цепью с числом атомов в цепи от 2 до 14, и указанная цепь может содержать гетероатомы, такие как кислород; и

[0098] "Y" в указанных выше структурах может представлять собой O, N, S(О)n (n=0, 1, 2).

Типовые PTM

[0099] В предпочтительных вариантах настоящего изобретения, группа PTM представляет собой группу, которая связывается с белками-мишенями. Мишени для группы PTM многочисленны и их выбирают из белков, которые экспрессируются в клетках, таких, которые, по крайней мере, являются частью последовательностей, найденных в клетках, и могут связываться с группой PTM. Термин ʺбелокʺ включает олигопептидные и полипептидные последовательность достаточной длины, позволяющей связываться с группой PTM в соответствии с данным изобретением. Любой белок в эукариотной системе или микробной системе, включая вирус, бактерии или грибы, является целью для убиквитинирования, опосредованного соединениями в соответствии с данным изобретением. Предпочтительно, целевым белком является эукариотный белок. В определенных аспектах, фрагментом, связывающим белок, является галогеналкан (предпочтительно, C1-C10 алкильная группа, которая замещена, по крайней мере, одной галогруппой, предпочтительно, галогруппой на дальнем конце алкильной группы (т.е. далеко от линкера или СLM), который может ковалентно связываться с ферментом дегалогеназой у пациента или в диагностическом исследовании.

[00100] Группы PTM в соответствии с данным изобретением включают, например, любые фрагменты, которые специфически связываются с белком (связывается с целевым белком) и включают следующие неограничивающие примеры низкомолекулярных фрагментов целевых белков: ингибиторы Hsp90, ингибиторы киназы, ингибиторы HDM2 и MDM2, соединения, нацеленные на человеческие BET бромодомен-содержащие белки, ингибиторы HDAC, ингибиторы человеческой лизинметилтрансферазы, ингибиторы ангиогенеза, соединения рецепторов ядерных гормонов, иммунодепрессивные соединения и соединения, нацеленные на арилуглеводородный рецептор (AHR), среди прочих. Описанные ниже структуры представляют некоторые члены этих девяти типов низкомолекулярных фрагментов, связывающих белки-мишени. Такие низкомолекулярные фрагменты, связывающие белки-мишени, также включают фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, сольваты и полиморфы этих структур, а также другие малые молекулы, которые могут быть нацелены на белки-мишени. Такие связывающие фрагменты соединены с фрагментом, связывающим убиквитинлигазу, предпочтительно, через линкер для презентирования белка-мишени (с которым связан фрагмент белка-мишень) рядом с убиквитинлигазой для убиквитинирования и деградации.

[00101] Любой белок, который может быть связан с фрагментом белка-мишени или группой PTM, и который подвергается воздействию или расщеплению убиквитинлигазой, является белком-мишенью в соответствии с данным изобретением. В общем, белки-мишени могут включать, например, структурные белки, рецепторы, ферменты, белки поверхности клетки, белки, имеющие отношение к интегрированной функции клетки, включая белки, вовлеченные в каталитическую активность, активность ароматазы, двигательную активность, активность геликазы, метаболические процессы (анаболизм и катаболизм), антиокислительную активность, протеолиз, биосинтез, белки с активностью киназы, активностью оксидоредуктазы, активностью трансферазы, активностью гидролазы, активностью лиазы, активностью изомеразы, активностью лигазы, активностью ферментного регулятора, активностью переносчика сигнала, активностью структурной молекулы, связывающей активностью (белок, жир, углевод), активностью рецептора, вовлеченные в подвижность клетки, слияние мембраны, клеточную коммуникацию, регулирование биологических процессов, развитие, дифференциацию клетки, ответ на стимулы, поведенческие белки, белки адгезии клеток, белки, вовлеченные в гибель клеток, белки, вовлеченные в транспорт (включая активность белка-транспортера), ядерный транспорт, активность транспортера ионов, активность транспортера канала, активность носителя, активность пермеазы, активность секреции, активность транспортера электрона, патогенез, активность регулятора шаперона, активность связывания нуклеиновой кислоты, активность регулятора транскрипции, активность внеклеточной организации и биогенеза, активность регулятора трансляции. Целевые белки могут включать белки из эукариотов и прокариотов, включая человека в качестве объекта лекарственной терапии, других животных, включая домашних животных, микробов для определения мишеней для антибиотиков и других противомикробных средств, и растений и даже вирусов, среди прочих.

[00102] В других вариантах, группой PTM является галогеналкильная группа, где указанная алкильная группа, в общем, варьирует по размеру от около 1 или 2 углеродов до около 12 углеродов в длину, часто от около 2 до 10 углеродов в длину, часто от около 3 углеродов до около 8 углеродов в длину, более часто, от около 4 углеродов до около 6 углеродов в длину. Галогеналкильными группами обычно являются линейные алкильные группы (хотя также могут применяться разветвленные алкильные группы) и они имеют на конце, по крайней мере, одну галогеновую группу, предпочтительно, одинарную галогеновую группу, часто, одинарную хлоридную группу. Галогеналкильные группы PTM для применения в соответствии с данным изобретением, предпочтительно, представлены химической структурой -(CH₂)_v-галоген, где v является любым целым числом от 2 до около 12, часто, от около 3 до около 8, и наиболее часто, от около 4 до около 6. Галогеном может быть любой галоген, но, предпочтительно, Cl или Br, и более часто Cl.

[00103] В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет библиотеку соединений. Библиотека содержит более одного соединения, где каждая структура соединений имеет формулу А-В, где A является связывающим фрагментом белка убиквитинового пути (предпочтительно, фрагментом E3 убиквитинлигазы, как описано здесь), и B является связывающим белок членом молекулярной библиотеки, где A связан (предпочтительно, через линкерную группу) с B, и где связующий фрагмент белка убиквитинового пути распознает белок убиквитинового пути, в частности, убиквитинлигазу E3, такую как цереблон. В конкретном варианте, библиотека содержит специфический фрагмент связывания убиквитинлигазы E3 цереблона, связывающийся с произвольными связующими элементами белка-мишени (например, с библиотекой химических соединений). Как таковой, белок-мишень не определен заранее, и способ может применяться для определения активности гипотетического элемента, связывающего белок, и его фармакологической ценности в качестве цели при разложении убиквитинлигазы.

[00104] Настоящее изобретение может быть использовано для лечения ряда заболеваний и/или патологических состояний, в том числе любого заболевания и/или патологического состояния, при котором белки дезрегулированы, и где пациент получит пользу от деградации белков.

[00105] В дополнительном аспекте, настоящее изобретение предоставляет терапевтические композиции, содержащие эффективное количество соединения, раскрытого в данном описании, или его соли, и фармацевтически приемлемый носитель, добавку или эксципиент, и необязательно дополнительный биологически активный агент. Терапевтические композиции модулируют деградацию белков у пациента или субъекта, например, у животного, такого как человек, и могут быть использованы для лечения или облегчения заболеваний или состояний, которые модулируются путем деградации белка. В некоторых вариантах, терапевтические композиции, описанные здесь, могут быть использованы для осуществления деградации белков, представляющих интерес, для лечения или облегчения заболевания, такого как, например, рак. В некоторых дополнительных вариантах осуществления изобретения заболевание представляет собой множественную миелому.

[00106] В альтернативных вариантах настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания или ослабления симптомов заболевания или состояния у субъекта, нуждающегося в этом, путем деградации белка или полипептида, посредством чего модулируется состояние или заболевание, где способ включает введение указанному пациенту или субъекту эффективного количества, например, терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения, как описано выше, необязательно в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, добавкой или эксципиентом, и, необязательно, дополнительным биологически активным агентом, где композиция является эффективной для лечения или облегчения заболевания или расстройства, или его симптомов у субъекта. Способ в соответствии с настоящим изобретением может быть использован для лечения большого числа заболеваний или состояний, включая рак, за счет введения эффективных количеств по меньшей мере одного соединения, из описанных в настоящем документе. Состояние или заболевания может быть заболеванием, вызываемое микробиологическим агентом или другим экзогенным агентом, таким как вирус, бактерия, грибы, простейшие или другие микробы, или может быть заболеванием, которое вызвано избыточной экспрессией белка, приводящей к заболеванию и/или состоянию.

[00107] В другом аспекте, в изобретении предлагаются способы идентификации эффектов деградации представляющих интерес белков в биологической системе с использованием соединений настоящего изобретения.

[00108] Термин «целевой белок» или «белок-мишень» применяется для описания белка или полипептида, который является мишенью для связывания с соединением в соответствии с данным изобретением и расщепления его убиквитинлигазой. Такие низкомолекулярные фрагменты, связывающие целевые белки, также включают фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, сольваты и полиморфы этих структур, а также другие малые молекулы, которые могут быть нацелены на белок-мишень. Такие связывающие фрагменты связаны с фрагментами СLM или ULM через линкерные группы L.

[00109] Целевые белки-мишени, которые могут связываться с фрагментом белка-мишени и которые подвергаются деградации с помощью лигазы, с которой связывается фрагмент связывания с убиквитинлигазой, включает любой белок или пептид, в том числе их фрагменты, аналоги и/или их гомологи. Целевые белки могут включать белки и пептиды, обладающие любыми биологическими функциями или активностями, включая структурные, регулирующие функции, гормональную, ферментативную активности, генетические, иммунологические, сократительные функции, функции хранения, транспортировки и передачи сигнала. В некоторых вариантах целевые белки включают, например, структурные белки, рецепторы, ферменты, белки поверхности клетки, белки, имеющие отношение к интегрированной функции клетки, включая белки, вовлеченные в каталитическую активность, активность ароматазы, двигательную активность, активность геликазы, вовлеченные в метаболические процессы (анаболизм и катаболизм), антиокислительную активность, протеолиз, биосинтез, белки с киназной активностью, с активностью оксидоредуктазы, активностью трансферазы, активностью гидролазы, активностью лиазы, активностью изомеразы, активностью лигазы, активностью ферментного регулятора, активностью переносчика сигнала, активностью структурной молекулы, связывающей активностью (белок, жир, углевод), активностью рецептора, вовлеченные в подвижность клетки, слияние мембраны, клеточную коммуникацию, регулирование биологических процессов, развитие, дифференциацию клетки, ответ на стимулы, поведенческие белки, белки адгезии клеток, белки, вовлеченные в гибель клеток, белки, вовлеченные в транспорт (включая активность белка-транспортера, ядерный транспорт, активность транспортера ионов, активность транспортера канала, активность носителя, активность пермеазы, активность секреции, активность транспортера электрона, патогенез, активность регулятора шаперона, активность связывания нуклеиновой кислоты, активность регулятора транскрипции, активность внеклеточной организации и биогенеза, активность регулятора трансляции. Целевые белки могут включать белки из эукариотов и прокариотов, включая человека в качестве объекта лекарственной терапии, других животных, включая домашних животных, микробов для определения мишеней для антибиотиков и других противомикробных средств, и растений и даже вирусов, среди прочих.

[00110] Более конкретно, ряд мишеней для лекарств, используемых для терапевтических целей у человека, представляют собой белковые мишени, с которыми может связываться нацеливающий на белок фрагмент соединений по изобретению. Они включают белки, которые могут быть использованы для восстановления функции при многочисленных полигенных заболеваниях, включая, например, B7.1 и B7, TINFRlm, TNFR2, NADPH-оксидазу, BclIBax и другие партнеры пути апоптоза, рецептор C5a-, HMG-CoA-редуктазу, PDE V фосфодиэстеразу типа 5, PDE IV фосфодиэстеразу типа 4, PDE I, PDE II, PDE III, ингибитор сквален-циклазы, CXCR1, CXCR2, синтазу оксида азота (NO), циклооксигеназу 1, циклооксигеназу 2, рецепторы 5HT, рецепторы допамина, G-белки, т.е. Gq, гистаминовые рецепторы, 5-липоксигеназу, триптазосеринпротеазу, тимидилатсинтазу, пуринонуклеозидфосфорилазу, трипаносомьный GAPDH, гликогенфосфорилазу, карбоангидразу, хемокиновые рецепторы, JAW, STAT, RXR и аналогичные, HIV-1 протеазe, HIV-1 интегразу, нейраминидазу гриппа, обратную транскриптазу гепатита B, натриевый канал, мультилекарственно устойчивый (MDR) белок, P-гликопротеин (и MRP), тирозинкиназу, CD23, CD124, тирозинкиназу p56 lck, CD4, CD5, рецептор IL-2, рецептор IL-1, TNF-альфа R, ICAM1, Cat+ каналы, VCAM, VLA-4 интегрин, селектины, CD40/CD40L, невокинины и рецепторы, инозинмонофосфат дегидрогеназу, p38 MAP киназу, путь метаболизма Ras1Raf1MEWERK, интерлейкин-1 преобразующий фермент, каспазу, HCV, NS3 протеазу, HCV NS3 RNA геликазу, глицинамидрибонуклеотид формилтрансферазу, риновирусную 3C протеазу, протеазу вируса простого герпеса 1 типа (HSV-I), цитомегаловирусную (CMV) протеазу, поли(ADP-рибоза) полимеразу, циклинзависимые киназы, фактор роста эндотелия сосудов, рецептор окситоцина, ингибитор переноса белков через микросомы, ингибитор транспорта желчных кислот, ингибиторы 5 альфа редуктазы, ангиотензин 11, рецептор глицина, рецептор обратного захвата норадреналина, рецепторы эндотелина, нейропептид Y и рецептор, рецепторы эстрогена, рецепторы андрогена, рецепторы аденозина, аденозинкиназу и AMP деаминазу, пуринергические рецепторы (P2Y1, P2Y2, P2Y4, P2Y6, P2X1-7), фарнезилтрансферазы, геранилгеранил трансферазу, TrkA рецептор для NGF, бета-амилоид, тирозинкиназу Flk-IIKDR, рецептор витронектина, рецептор интегрина, Her-21 neu, ингибитор теломеразы, цитозольной фосфолипазы A2 и EGF рецептор тирозинкиназы. Дополнительные целевые белки-мишени включают, например, экдизон 20-монооксигеназу, ионный канал GABA воротного хлоридного канала, ацетилхолинэстеразу, белок потенциалзависимого натриевого канала, кальцийвысвобождающий канал и хлоридные каналы. Помимо того, дополнительные целевые белки-мишени включают ацетил-CoA карбоксилазу, аденилосукцинат синтазу, протопорфириноген оксидазу и енолпирувилшикимат-фосфат синтазу.

[00111] Ферменты галогеналкандегалогеназы представляют собой другую цель конкретных соединений в соответствии с настоящим изобретением. Соединения в соответствии с настоящим изобретением, которые содержат фрагменты, связывающие хлоралкан пептид (C₁-C₁₂, часто примерно C₁-C₁₀, алкилгалогеновые группы), могут быть использованы для ингибирования и/или деградации ферментов галогеналкандегалогеназы, которые используются в слитых белках или связанных диагностических белках, как описано в PCT/US 2012/063401, поданной 6 декабря 2011г., и опубликованной как WO 2012/078559 14 июня 2012г., содержание которой включено в данный документ путем ссылки.

[00112] Эти различные целевые белки-мишени могут быть использованы в скрининговых исследованиях, в которых идентифицируют фрагменты соединения, связывающегося с белком, и при этом путем введения фрагмента в соединения в соответствии с настоящим изобретением уровень активности белка может быть изменен для конечного терапевтического результата.

[00113] Термин «фрагмент белок-мишень» или PTM используется для описания небольшой молекулы, которая связывается с целевым белком-мишенью или другим белком или полипептидом, представляющим интерес, и которая помещает/презентирует этот белок или полипептид в непосредственной близости к убиквитинлигазе таким образом, что может произойти деградация белка или полипептида за счет действия убиквитинлигазы. Не ограничивающие примеры малых молекул белка-мишени фрагментов связывания включают ингибиторы HSP90, ингибиторы киназы, ингибиторы MDM2, соединения, нацеленные на человеческие BET бромодомен-содержащие белки, ингибиторы HDAC, ингибиторы человеческой лизинметилтрансферазы, ингибиторы ангиогенеза, иммунодепрессивные соединения и соединения, нацеленные на арилуглеводородный рецептор (AHR), среди прочих. Описанные ниже структуры представляют некоторые члены этих девяти типов низкомолекулярных фрагментов, связывающих целевые белки.

[00114] Типовые фрагменты белка-мишени в соответствии с настоящим изобретением включают например, ингибиторы галогеналкангалогеназы, ингибиторы Hsp90, ингибиторы киназы, ингибиторы MDM2, соединения, нацеленные на человеческие BET бромодомен-содержащие белки, ингибиторы HDAC, ингибиторы человеческой лизинметилтрансферазы, ингибиторы ангиогенеза, иммунодепрессивные соединения и соединения, нацеленные на арилуглеводородный рецептор (AHR).

[00115] Описанные ниже структуры представляют некоторые из членов таких типов низкомолекулярных фрагментов, связывающих целевой белок. Такие фрагменты, связывающие целевой белок, также включают фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, сольваты и полиморфы этих структур, а также другие маленькие молекулы, которые могут быть нацелены на целевой белок, представляющий интерес. Приведенные ниже ссылки на цитируемые документы предполагают включение содержания этих документов во всей полноте путем ссылки.

I. Ингибиторы белка теплового шока 90 (HSP90)

[00116] Ингибиторы HSP90 в данном описании включают, но без ограничения, следующие.

[00117] Ингибиторы HSP90, идентифицированные в Vallee, et al., "Tricyclic Series of Heat Shock Protein 90 (HSP90) Inhibitors Part I: Discovery of Tricyclic Imidazo[4,5-C]Pyridines as Potent Inhibitors of the HSP90 Molecular Chaperone (2011) J.Med.Chem. 54: 7206, включая YKB: N-[4-(3Н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-9Н-флуорен-9-ил]сукцинамид

дериватизированный, где линкерная группа L или группа -(L-CLM) присоединена через концевую амидную группу;

[00118] 2. Ингибитор HSP90, p54 (модифицированный)

8-[(2,4-диметилфенил)сульфанил]-3-пент-4-ин-1-ил-3Н-пурин-6-амин

где линкерная группа L или группа -(L-CLM) присоединена, например, через концевую ацетиленовую группу;

[00119] 3. Ингибиторы HSP90 (модифицированные) идентифицированные в Brough, et al., "4,5-Diarylizoxazole HSP90 Chaperone Inhibitors: Potential Therapeutic Agents for the Treatment of Cancer", J.MED.CHEM. vol: 51, pag:196 (2008), включая соединение 2GJ (5-[2,4-дигидрокси-5-(1-метилэтил)фенил]-N-этил-4-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]изоксазол-3-карбоксамид), имеющее структуру:

дериватизированное, где линкерная группа L или группа -(L-CLM) присоединена через амидную группу (на амине или на алкильной группе амина);

[00120] 4. Ингибиторы HSP90 (модифицированные), идентифицированные в Wright, et al., Structure-Activity Relationships in Purine-Based Inhibitor Binding to HSP90 Isoforms, Chem Biol. 2004 Jun;11(6):775-85, включая ингибитор HSP90 PU3, имеющий структуру:

где линкерная группа L или группа -(L-CLM) присоединена, например, через бутильную группу; и

[00121] 5. Ингибитор HSP90 гелданамицин ((4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-13-гидрокси-8,14,19-триметокси-4,10,12,16-тетраметил-3,20,22-триоксо-2-азабицикло[16.3.1] (дериватизированный) или любое из его производных (например, 17-алкиламино-17-дезметоксигелданамицин ("17-AAG") или 17-(2-диметиламиноэтил)амино-17-дезметоксигелданамицин ("17-DMAG")) (дериватизированный, где линкерная группа L или группа -(L-CLM) присоединена, например, через амидную группу).

II. Ингибиторы киназы и фосфатазы

[00122] Ингибиторы киназ, используемые здесь, включают, но без ограничения, следующие, указанные ниже.

[00123] 1. Ингибитор тирозинкиназы эрлотиниб (производное)

где R представляет собой линкерную группу L или группу -(L-CLM), присоединенную, например, через простую эфирную группу;

[00124] 2. Ингибитор киназы сунитиниб (дериватизированный):

дериватизированный, где R является линкерной группой L или группой -(L-МLM), присоединенной, например, к пиррольной части;

[00125] 3. Ингибитор киназы сорафениб (дериватизированный):

дериватизированный, где R является линкерной группой L или группой -(L-МLM), присоединенной, например, к амидной части;

[00126] 4. Ингибитор киназы дезатиниб (дериватизированный):

дериватизированный, где R является линкерной группой L или группой -(L-CLM), присоединенной, например, к пиримидину;

[00127] 5. ингибитор киназы лапатиниб (дериватизированный):

дериватизированный, где линкерная группа L или группа -(L-CLM) присоединена через концевой метил сульфонилметильной группы;

[00128] 6. ингибитор киназы U09-CX-5279 (дериватизированный):

дериватизированный, где линкерная группа L или группа -(L-CLM) присоединена через амин (анилин), карбоновую кислоту или амин альфа к циклопропильной группе, или к циклопропильной группе;

[00129] 7. Инигибторы киназы, идентифицированные в Millan, et al., Design and Synthesis of Inhaled P38 Inhibitors for the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, J.MED.CHEM. vol:54, pag:7797 (2011), включая ингибиторы киназы Y1W и Y1X (дериватизированные), имеющие структуры:

[00130] 1-этил-3-(2-{[3-(1-метилэтил)[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил]сульфанил}бензил)мочевина

дериватизированный, где линкерная группа L или группа -(L-CLM) присоединена, например, через изо-пропильную группу;

1-(3-трет-бутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(2-{[3-(1-метилэтил)[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил]сульфанил}бензил)мочевина

дериватизированная, где линкерная группа L или группа -(L-CLM) присоединена, например, предпочтительно через изо-пропильную группу или трет-бутильную группу;

[00131] 8. Ингибиторы киназы, идентифицированные в Schenkel, et al., Discovery of Potent and Highly Selective Thienopyridine Janus Kinase 2 Inhibitors J. Med. Chem., 2011, 54 (24), pp 8440-8450, включая соединения 6TP и 0TP (дериватизированные), имеющие структуры:

4-амино-2-[4-(трет-бутилсульфамоил)фенил]-N-метилтиено[3,2-c]пиридин-7-карбоксамид

Тиенопиридин 19

дериватизированный, где линкерная группа L или группа -(L-CLM) присоединена, например, через концевую метильную группу, связанную с амидной частью;

0ТР

4-амино-N-метил-2-[4-(морфолин-4-ил)фенил]тиено[3,2-c]пиридин-7-карбоксамид

Тиенопиридин 8

[00132] 9. Ингибиторы киназы, идентифицированные в Van Eis, et al., "2,6-Naphthyridines as potent and selective inhibitors of the novel protein kinase C isozymesʺ, Biorg. Med. Chem. Lett.2011 Dec 15; 21(24):7367-72, включая ингибитор киназы 07U, имеющий структуру:

2-метил-N~1~-[3-(пиридин-4-ил)-2,6-нафтиридин-1-ил]пропан-1,2-диамин

дериватизированный, где линкерная группа L или группа -(L-CLM) присоединена, например, через вторичный амин или концевую аминогруппу;

[00133] 10. Ингибиторы киназы, идентифицированные в Lountos, et al., "Structural Characterization of Inhibitor Complexes with Checkpoint Kinase 2 (Chk2), a Drug Target for Cancer Therapy", J.STRUCT.BIOL. vol:176, pag:292 (2011), включая ингибитор киназы YCF, имеющий структуру:

дериватизированный, где линкерная группа L или группа -(L-CLM) присоединена, например, через простой эфир концевых гидроксильных групп;

[00134] 11. Ингибиторы киназы, идентифицированные в Lountos, et al., "Structural Characterization of Inhibitor Complexes with Checkpoint Kinase 2 (Chk2), a Drug Target for Cancer Therapy", J.STRUCT.BIOL. vol:176, pag:292 (2011), включая ингибиторы киназы XK9 и NXP (дериватизированные), имеющие структуры:

N-{4-[(1Е)-N-(N-гидроксикарбамимидоил)этангидразоноил]фенил}-7-нитро-1Н-индол-2-карбоксамид

NXP

N-{4-[(1Е)-N-карбамимидоилэтангидразоноил]фенил}-1Н-индол-3-карбоксамид

дериватизированные, где линкерная группа L или группа -(L-CLM) присоединена, например, через концевую гидроксильную группу (XK9) или гидразоновую группу (NXP);

[00135] 12. Ингибитор киназы афатиниб (дериватизированный) (N-[4-[(3-Хлор-4-фторфенил)амино]-7-[[(3S)-тетрагидро-3-фуранил]окси]-6-хиназолинил]-4(диметиламино)-2-бутенамид) (дериватизированный, где линкерная группа L или группа -(L-CLM) присоединена, например, через алифатическую аминогруппу);

[00136] 13. Ингибитор киназы фостаматиниб (дериватизированный) (гексагидрат динатрийфосфата [6-({5-фтор-2-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]пиримидин-4-ил}амино)-2,2-диметил-3-оксо-2,3-дигидро-4H-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазин-4-ил]метила) (дериватизированный, где линкерная группа L или группа -(L-CLM) присоединена, например, через метоксигруппу);

[00137] 14. Ингибитор киназы гефитиниб (дериватизированный) (N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3-морфолин-4-илпропокси)хиназолин-4-амин):

дериватизированный, где линкерная группа L или, через метокси или простую эфирную группу;

[00138] 15. Ингибитор киназы ленватиниб (дериватизированный) (4-[3-хлор-4-(циклопропилкарбамоиламино)фенокси]-7-метоксихинолин-6-карбоксамид) (дериватизированный, где линкерная группа L или группа -(L-CLM) присоединена, например, через циклопропильную группу);

[00139] 16. Ингибитор киназы вандетаниб (дериватизированный) (N-(4-бром-2-фторфенил)-6-метокси-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]хиназолин-4-амин) (дериватизированный, где линкерная группа L или группа -(L-CLM) присоединена, например, через метокси или гидроксильную группу);

[00140] 17. Ингибитор киназы вемурафениб (дериватизированный) ({3-[5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты), дериватизированный, где линкерная группа L или группа -(L-CLM) присоединена, например, через сульфонилпропильную группу;

[00141] 18. Ингибитор киназы глеевек (дериватизированный):

дериватизированный, где R в качестве линкерной группы L или группы -(L-CLM) присоединен, например, через амидную группу или через анилинаминовую группу;

[00142] 19. Ингибитор киназы пазопаниб (дериватизированный) (ингибитор VEGFR3):

дериватизированный, где R является линкерной группой L или группой -(L-CLM), присоединенной, например, к фенильной части или через анилинаминовую группу;

[00143] 20. Ингибитор киназы AT-9283 (дериватизированный) ингибитор аврора-киназы

где R является линкерной группой L или группой -(L-CLM), присоединенной, например, к фенильной части;

[00144] 21. Ингибитор киназы TAE684 (дериватизированный) ингибитор ALK

где R является линкерной группой L или группой -(L-CLM), присоединенной, например, к фенильной части;

[00145] 22. Ингибитор киназы Нилотаниб (дериватизированный), ингибитор Abl:

(дериватизированный, где R является линкерной группой L или группой -(L-CLM), присоединенной, например, к фенильной части или анилинаминовой группе);

[00146] 23. Ингибитор киназы NVP-BSK805 (дериватизированный), ингибитор JAK2

дериватизированный, где R является линкерной группой L или группой -(L-CLM), присоединенной, например, к фенильной части или к диазольной группе;

[00147] 24. Ингибитор киназы кризотиниб, дериватизированный ингибитор Alk

дериватизированный, где R является линкерной группой L или группой -(L-CLM), присоединенной, например, к фенильной части или диазольной группе;

[00148] 25. Ингибитор киназы JNJ FMS (дериватизированный) ингибитор

дериватизированный, где R является линкерной группой L или группой -(L-CLM), присоединенной, например, к фенильной части;

[00149] 26. Ингибитор киназы форетиниб (дериватизированный), ингибитор Met

дериватизированный, где R является линкерной группой L или группой -(L-CLM), присоединенной, например, к фенильной части, или к гидроксильной группе, или к простой эфирной группе на хинолиновой части;

[00150] 27. Аллостерический ингибитор протеинтирозинфосфатазы PTP1B (дериватизированный):

дериватизированный, где линкерная группа L или группа -(L-CLM) присоединена, например, на R, как указано.

[00151] 28. Ингибитор домена SHP-2 тирозинфосфатазы (дериватизированный):