Применение левоцетиризина и монтелукаста при лечении анафилаксии

Группа изобретений относится к медицине и может быть использована для лечения анафилаксии у нуждающегося в этом пациента. Для этого указанному пациенту вводят эффективное количество комбинации левоцетиризина и монтелукаста. При этом указанную комбинацию вводят при возникновении симптомов анафилаксии. Также предложены способ лечения симптомов анафилаксии и способ сокращения длительности анафилаксии у пациента. Группа изобретений обеспечивает эффективное купирование симптомов анафилаксии у пациента. 6 н. и 16 з.п. ф-лы, 1 ил., 9 табл., 2 пр.

 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США №61/780452, поданной 13 марта 2013 г. Содержание указанной заявки полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки для всех целей.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] Основами лечения анафилаксии являются эпинефрин и кислород. Эпинефрин является предпочтительным лекарственным средством, и его соответствующую дозу вводят незамедлительно при возникновении симптомов. Согласно консенсусу специалистов, оказание медицинской помощи должно производиться в следующем порядке важности: эпинефрин, размещение пациента в соответствующем положении (лежа плашмя с приподнятыми нижними конечностями для поддержания объема циркулирующей жидкости, предотвращения синдрома пустой полой вены/пустых желудочков, поддержания дыхательных путей и снижения риска аспирации), кислород, внутривенное введение жидкостей, ингаляционная терапия, вазопрессоры, антигистамины и кортикостероиды.

[0003] В настоящий момент не сообщалось о данных, подтверждающих эффективность модуляторов лейкотриенов при лечении или предотвращении анафилаксии. Кроме того, единственным доступным путем введения является пероральный; таким образом, наступление эффекта подобных лекарственных средств при анафилаксии может быть неоптимальным.

[0004] Антигистамины, такие, как дифенгидрамин (Бенадрил (Benadryl®)) обычно рассматриваются как средство поддерживающей терапии и не заменяют эпинефрин. Антигистамины представляют собой лекарственные средства второй линии, которые могут применяться после введения эпинефрина, поскольку они могут оказать пользу в отношении контроля над кожными и сердечнососудистыми проявлениями.

[0005] В научной литературе обсуждается, обеспечивает ли комбинация антигистамина с модулятором лейкотриенов преимущество при лечении в целом перед каждым из препаратов по отдельности. Существующая литература в данной отдельной области медицины ограничена. При одном болезненном состоянии хронического воспаления, хронической идиопатической крапивнице, монтелукаст не продемонстрировал преимущества перед антигистамином второго поколения дезлоратадином. Кроме того, в апреле 2008 г. FDA не одобрила комбинацию лоратадина, антигистамина второго поколения, с монтелукастом для лечения аллергического ринита и астмы.

[0006] Дифенгидрамин, прототип антигистаминов первого поколения, был разработан швейцарским ученым Даниэлем Бове в 1937-1944. Дифенгидрамин обладает большим объемом распределения, 262 л/кг по сравнению с идеальной молекулой (<0,6 л/кг) которая направляется прямо к рецептору для влияния на его ответ и также обладает выраженным снотворным действием. В обзоре Cochrane был сделан вывод, что в рандомизированных контролируемых испытаниях доказательств в пользу применения антагонистов Н-1 при лечении анафилаксии обнаружено не было. Кроме того, антигистамины первого поколения (FGAHs) описываются как известные своим снотворным действием и отрицательным влиянием на сознание и психомоторные функции; эти побочные эффекты могут приводить к сниженному осознанию симптомов анафилаксии.

[0007] Другие публикации поддерживают мнение World Allergy Association относительно того, что хотя антагонисты Н-1, антигистамины как первого, так и второго поколения, могут быть применены для регулирования кожных проявлений анафилаксии, прямые результаты по исходам, показывающих эффективность антигистаминов при анафилаксии, отсутствуют. Кроме того, эпинефрин поддерживается гораздо большим клиническим опытом как средство для лечения анафилаксии, чем Н-1-антигистамины. Хотя Н-1-антигистамины являются подходящими для облегчения зуда и крапивницы, они не облегчают хрипов, одышки, бронхолегочной обструкции, желудочно-кишечных симптомов или шока.

[0008] Внутривенное введение монтелукаста (7 и 14 мг) испытывалось в качестве терапии для лечения астмы в условиях отделения неотложной помощи, и эти исследования показали значительное улучшение ОФВ1 (объем форсированного выдоха в секунду) спустя 10 минут после введения, по сравнению с плацебо. Тем не менее, концепция применения комбинации монтелукаста и левоцетиризина при острых состояниях ранее никак не рассматривалась.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0009] Раскрыт способ лечения анафилаксии у нуждающегося в этом пациента. Указанный способ включает введение пациенту эффективного количества комбинации левоцетиризина и монтелукаста.

[0010] В другом варианте раскрыт способ лечения симптома анафилаксии у нуждающегося в этом пациента. Указанный способ включает введение пациенту эффективного количества комбинации левоцетиризина и монтелукаста.

[0011] В другом варианте раскрыт способ сокращения длительности анафилаксии у нуждающегося в этом пациента. Указанный способ включает введение пациенту эффективного количества комбинации левоцетиризина и монтелукаста.

[0012] В любом из раскрытых способов комбинация левоцетиризина и монтелукаста может быть введена при возникновении симптомов.

[0013] В любом из раскрытых способов комбинация левоцетиризина и монтелукаста может быть введена последовательным образом.

[0014] В любом из раскрытых способов комбинация левоцетиризина и монтелукаста может быть введена по существу одновременно.

[0015] В некоторых вариантах реализации раскрытых способов может быть введен дополнительный активный агент. Указанный дополнительный активный агент может представлять собой антагонист гистаминовых Н2-рецепторов. В одном варианте реализации Н2-антагонист гистамина представляет собой ранитидин. В некоторых вариантах реализации Н2-антагонист гистамина представляет собой циметидин.

[0016] В некоторых вариантах реализации раскрытых способов указанный дополнительный активный агент может представлять собой бета-2-агонист. В некоторых вариантах реализации дополнительный активный агент может представлять собой глюкокортикоид. В некоторых вариантах реализации дополнительный активный агент может представлять собой Н1-антигистамин. В одном варианте дополнительный активный агент может представлять собой кислород. В другом варианте реализации дополнительный активный агент может представлять собой солевой раствор.

[0017] В некоторых вариантах реализации раскрытых способов может быть введен вазоактивный агент. Указанный вазоактивный агент может представлять собой эпинефрин. В некоторых вариантах реализации вазоактивный агент представляет собой дофамин.

[0018] В некоторых вариантах реализации раскрытых способов указанную комбинацию вводят пациенту одним или более путей из группы, состоящей из энтерального, внутривенного, внутрибрюшинного, ингаляционного, внутримышечного, подкожного и перорального.

[0019] В некоторых вариантах реализации левоцетиризин и монтелукаст могут быть введены одинаковым путем.

[0020] Один из вариантов реализации относится к способам, составам и наборам для лечения анафилаксии.

[0021] Указанные способы и составы включают, но не ограничиваются ими, способы и составы для доставки эффективных концентраций левоцетиризина и монтелукаста нуждающемуся пациенту. Способы и составы могут включать обычные элементы и элементы с модифицированным высвобождением, обеспечивая доставку лекарственных средств пациенту.

[0022] В некоторых вариантах реализации комбинация левоцетиризина и монтелукаста, либо в виде единого состава, либо в виде раздельных составов, может быть введена в качестве лекарственного средства для неотложного лечения. Например, в некоторых вариантах реализации комбинация левоцетиризина и монтелукаста, либо в виде единого состава, либо в виде раздельных составов может быть введена немедленно при возникновении симптомов. В некоторых вариантах реализации комбинация левоцетиризина и монтелукаста либо в виде единого состава, либо в виде раздельных составов, может быть введена вскоре после возникновения симптомов.

[0023] В некоторых вариантах реализации способы лечения, составы и наборы могут включать, например, двуслойную таблетку, содержащую левоцетиризин и монтелукаст в раздельных слоях, для ежедневного введения, например для предотвращения рецидивов или лечения устойчивых симптомов, например двухфазных или затяжных (рефрактерных) реакций. В альтернативном варианте каждое лекарственное средство может быть введено раздельно (одна таблетка левоцетиризина и одна таблетка монтелукаста в день, вечером). В некоторых вариантах реализации комбинация левоцетиризина и монтелукаста, либо в виде единого состава, либо в виде раздельных составов, может быть введена в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 дней для лечения анафилаксии и связанных с ней состояний согласно определению. Двуслойные таблетки или раздельные таблетки могут быть расфасованы в блистерную упаковку, предназначенную для курса лечения длительностью от 7 до 15 дней, с инструкциями, включающими показания, инструкции по введению и меры предосторожности. Двуслойные таблетки или раздельные таблетки могут быть расфасованы в блистерную упаковку, предназначенную для курса лечения длительностью 30 дней, с инструкциями, включающими показания, инструкции по введению и меры предосторожности.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[0024] На фигуре 1 представлена схема предполагаемого механизма противовоспалительного действия левоцетиризина и монтелукаста, в котором задействован путь согласно стероидной модели. Кортикостероиды отключают транскрипцию активированных генов, кодирующих провоспалительные белки; они блокируют или уменьшают позднюю стадию аллергической реакции.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0025] Данные варианты реализации относятся к комбинации левоцетиризина и монтелукаста в качестве лекарственного средства для лечения острых аллергических реакций, таких как анафилаксия и подобные ей реакции. Введение левоцетиризина и монтелукаста в комбинации демонстрирует синергические эффекты и неожиданно превосходные результаты при лечении подобных острых аллергических реакций. Более того, комбинации левоцетиризина и монтелукаста могут быть безопасно применены в сочетании со многими существующими протоколами лечения.

[0026] Левоцитирезин представляет собой антигистамин, а монтелукаст представляет собой антагонист рецепторов лейкотриена. Как описано в настоящем документе, синергизм между левоцетиризином и монтелукастом сокращает течение заболевания, таким образом сокращая заболеваемость и смертность. Данный вид комбинированной терапии также может улучшить качество жизни благодаря облегчению симптомов/ побочных эффектов/ самого процесса заболевания и снизить расходы на здравоохранение. Данный синергический эффект может наблюдаться при применении комбинации левоцетиризина и монтелукаста для лечения не опосредованного IgE воспаления и комбинированного не опосредованного IgE и IgE-опосредованного воспаления. Не желая ограничиваться конкретной теорией, можно предположить, что не опосредованный IgE ответ по крайней мере частично может быть связан с тем, что и левоцитирезин, и монтелукаст действуют на миграцию эозинофилов - лейкоцитов, считающихся характерным признаком воспаления.

[0027] Левоцетиризин является мощным H1-антигистамином и оказывает действие главным образом благодаря понижающей регуляции рецептора H1 на поверхности тучных клеток и базофилов, блокируя IgE-опосредованное высвобождение гистамина, которое вызывает основные симптомы аллергического ринита: чихание, слизетечение, заложенность носа, зуд неба, зуд, покраснение и слезоточивость глаз. Левоцетиризин достигает пиковой концентрации в плазме крови быстро (за 0,9 часа), быстро достигает плато концентрации (за 40 часов) при низком уровне распределения 0,4 л/кг и повышенном сродстве к рецепторам - в 5 раз выше, чем у мепирамина первого поколения в кислой среде (многие острые воспалительные болезненные состояния ассоциируются с ацидозом, низким физиологическим pH). Левоцетиризин демонстрирует занятость рецепторов ~ 75% спустя 24 часа, это наибольший результат среди коммерчески доступных антигистаминов. Занятость рецепторов антигистаминами второго поколения, как представляется, коррелирует с фармакодинамической активностью по данным исследований с применением метода кожной сыпи и покраснения, как и с эффективностью в исследованиях с применением аллергенпровоцирующей камеры. Левоцитирезин одобрен в США для лечения круглогодичного аллергического ринита и хронической идиопатической крапивницы у пациентов в возрасте от шести месяцев.

[0028] Объективно установлено, что левоцетиризин является наиболее действенным из пяти антигистаминов современного поколения по данным с применением метода вызванной гистамином кожной сыпи и покраснения. Например, левоцетиризин в дозировке 5 мг/день более эффективен, чем фексофенадин в обычно прописываемой в США дозе 180 мг/день. В Европе дозировка для взрослых составляет 120 мг/день. Левоцетиризин имеет меньший распространяемый объем, большее сродство к гистаминовым рецепторам в воспаленном состоянии (при низком pH) и большую занятость рецепторов спустя 24 часа в физиологических дозах, чем фексофенадин. Соответствующие значения приведены в таблице I.

[0029] Левоцетиризин снижает титр риновируса человека in vitro на log-2. Не ограничиваясь конкретной теорией, можно предположить в качестве клеточного механизма действия активацию внутриклеточного белкового комплекса NF-kB (ядерный фактор каппа В), который, в свою очередь, ответственен за снижение I-CAM-1. I-CAM-1, трансмембранный белок, рассматривается как портал, через который риновирус человека попадает в клетку. Риновирус обнаруживается в ~ 50% случаев острой астмы и вызывает 30-50% случаев простуды. Снижение титра вируса на 1 log по независимым данным коррелирует с улучшением симптомов. Кроме того, показано, что левоцетиризин уменьшает миграцию эозинофилов и снижает уровень воспалительных медиаторов: интерлейкина-4 (ИЛ-4), интерлейкина-6 (ИЛ-6) и интерлейкина-8 (ИЛ-8). Сигнальный белок ИЛ-6 регулирует, частично: температуру, ответ организма на травму и острую (немедленную) фазу аллергической реакции.

[0030] Монтелукаст, антагонист рецепторов лейкотриена, оказывает действие путем связывания с рецептором CysLT1 с высоким сродством и селективностью, ингибируя физиологическое воздействие лейкотриена LTD4. Лейкотриены представляют собой сигнальные молекулы липидного происхождения, эффекты которых включают отек дыхательных путей, сокращение гладкой мускулатуры и измененную клеточную активность, связанную с воспалительным процессом. Избыточная выработка лейкотриена является важной причиной воспаления при астме и аллергическом рините. Цистениловые лейкотриены (LTC4, LTD4, LDE4) являются продуктами метаболизма арахидоновой кислоты. Эти лейкотриены высвобождаются различными клетками, включая тучные клетки и эозинофилы. Они связываются с рецепторами в дыхательных путях человека и на других провоспалительных клетках, включая эозинофилы и некоторые миелоидные стволовые клетки. Показана корреляция цистениловых лейкотриенов с патофизиологией астмы и аллергического ринита.

[0031] Лейкотриен D4 является наиболее сильнодействующим из цистениловых лейкотриенов в отношении сокращения гладкой мускулатуры дыхательных путей. Рецепторы лейкотриена, такие как CysLT1, обнаруживаются в клетках всех дыхательных путей (включая клетки гладкой мусулатуры дыхательных путей и макрофаги дыхательных путей), а также на других провоспалительных клетках организма, в частности эозинофилах и некоторых миелоидных стволовых клетках. Лейкотриены также стимулируют мобилизацию эозинофилов, дендритных клеток и Т-клеток. Инфильтрация эозинофилами рассматривается некоторыми специалистами как характерный признак воспаления.

[0032] Монтелукаст в США одобрен Федеральным управлением по контролю пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) для лечения круглогодичного аллергического ринита, сезонного аллергического ринита и вызванного физической нагрузкой бронхоспазма. Эффективности монтелукаста в улучшении контроля показателей астмы или симптомов простуды, вызванных экспериментальным заражением риновирусом, не обнаружено. См. Kloepfer KM et al. Effects of montelukast in patients with asthma after experimental inoculation with human rhinovirus 16. Annals Allergy Asthma Immunology. 2011; 106: 252-257. В отличие от левоцетиризина, при применении монтелукаста не обнаружено уменьшения вирусовыделения у инфицированных риновирусом испытуемых, и не обнаружено значимой разницы в оценке симптомов простуды по сравнению с субъектами, получавшими плацебо. Анализ вторичных критериев эффективности позволяет предположить, что монтелукаст может предотвращать снижение функции легких и повышение эозинофилов в мокроте, вызываемое простудными инфекциями. Во время фазы выздоровления процент эозинофилов в мокроте был повышен в группе, получавшей плацебо, в то время как в группе, получавшей монтелукаст, он оставался на базовом уровне. Далее у пациентов, получавших монтелукаст, максимальная скорость выдоха не снижалась. Другие исследования показали, что лечение монтелукастом не оказывает влияния на дыхательные симптомы у пациентов с острым респираторным синцитиальновирусным бронхиолитом. См. Bisgaard, Н., et al., Study of montelukast for the treatment of respiratory symptoms of post-respiratory syncitial virus bronchiolitis in children. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2008; 178:854-860; и Proesmans, M., et al., Montelukast does not prevent reactive airway disease in young children hospitalized for RSV bronchiolitis. Acta Paediatr. 2009; 98:1830-34. Тем не менее, некоторые исследования показывают, что лечение монтелукастом снижает количество дней с ухудшениями симптомов астмы и внеплановыми посещениями врача у детей с легкой аллергической астмой, и приводит к небольшому уменьшению симптомов у детей с возвратным хрипом, если применять монтелукаст при первых признаках заболевания верхних дыхательных путей. См. Sears, M.R. and Johnston, N.W., Understanding the September asthma epidemic. J. Allergy Clin. Immunol. 2007; 120:526-29; Bacharier, L.B., et al., Episodic use of an inhaled corticosteroid or leukotriene receptor antagonist in preschool children with moderate-to-severe intermittent wheezing. J. Allergy Clin. Immunol. 2008; 122:1127-35.

[0033] Монтелукаст достигает плато концентрации, подобно антигистамину второго поколения, левоцетиризину, менее чем за два дня. В отличие от любых других доступных модуляторов лейкотриена, зилеутона и зафирлукаста, постоянный мониторинг показателей функционирования печени не требуется. Лекарственные взаимодействия с варфарином, теофиллином, дигоксином, терфенадином, пероральными контрацептивами или преднизоном отсутствуют.

[0034] Две вышеописанные молекулы безопасны, т.е. одобрены FDA в США для лечения аллергических расстройств, начиная с шестимесячного возраста. Они могут применяться в качестве основного препарата или в сочетании со многими существующими протоколами лечения воспаления, включая, но не ограничиваясь ими, грипп, острую астму и простуду. Оба лекарственных средства относятся к категории В относительно беременности (таблица II).

[0035] Существующие способы лечения воспаления нацелены на первопричинное заболевание и природу проявления. Обычно используется множество агентов, таких как: дифенилгидрамин (Бенадрил (Benadryl®)), кислород, эпинефрин, стероиды, бета-агонисты, нестероидные противовоспалительные агенты (НПВС), антипиретики, антибиотики, противогрибковые и противовирусные агенты. Парадоксально, что обычно используемые НПВС фактически увеличивают выработку лейкотриенов.

[0036] Стероиды, широко применяемые для лечения воспаления, обладают значительными краткосрочными и долгосрочными эффектами (таблица III). В отношении лечения воспаления, связанного с риносинуситом, назальные стероиды имеют ограничения, особенно в отношении пожилых пациентов и пациентов, принимающих аспирин, клопидогрел или варфарин, прописанные для снижения риска инсульта и инфаркта. Даже у пациентов, не принимающих эти традиционные "разжижители крови", риск спонтанного носового кровотечения, вызванного назальными стероидными спреями, составляет от 4 до 22%. Риск носового кровотечения зависит от препарата. Носовое кровотечение является серьезным фактором для многих пациентов в возрасте 55 и более лет.

[0037] Обычная дневная доза левоцетиризина для взрослых составляет 5 мг, и левоцетиризин демонстрирует следующие благоприятные свойства:

i) малое время достижения максимальной концентрации в плазме: 0,9 часа; ii) малое время достижения уровня плато концентрации: 40 часов; iii) низкий распределяемый объем (попадает напрямую к целевому рецептору); iv) высокая занятость рецепторов спустя 24 часа ~ 75%; v) повышенное сродство к рецепторам в воспаленной ткани (кислый pH; до 5 раз выше, чем у молекул первого поколения); vi) категория В относительно беременности; vii) одобрен FDA для применения с шести месяцев при других болезненных состояниях, например круглогодичном аллергическом рините и хронической идиопатической крапивнице; viii) противовоспалительные свойства и ix) противовирусные свойства. Исследования на человеке показали, что можно безопасно вводить дозы левоцетиризина вплоть до 30 мг/день.

[0038] Монтелукаст, анатагонист рецепторов лейкотриена, оказывает одновременное действие, защищая дыхательные пути, а также блокируя медиаторы в воспалительном каскаде. Обычная дневная доза монтелукаста для взрослых составляет 10 мг, и монтелукаст демонстрирует следующие благоприятные свойства: i) монтелукаст является селективным антагонистом рецепторов, ингибирующим физиологическое действие LTD4 на рецептор CysLT1; ii) монтелукаст связывается с рецептором CysLT1 с высоким сродством и селективностью, не проявляя никакой агонистической активности; iii) монтелукаст быстро всасывается; iv) монтелукаст достигает пиковой концентрации в плазме за 3-4 часа; v) биодоступность при пероральном введении и максимальная концентрация монтелукаста не зависят от стандартного рациона; vi) монтелукаст обладает линейной фармакокинетикой в дозах до 50 мг; vii) даже столь низкие дозировки, как 5 мг для взрослых, демонстрируют значительное блокирование вызываемого LTD4 бронхоспазма; viii) в плацебо-контролируемом перекрестном исследовании монтелукаст ингибировал раннюю стадию бронхоспазма, вызванного антигенной стимуляцией, на 75%; ix) монтелукаст одобрен FDA для применения с шести месяцев; и х) монтелукаст не имеет лекарственного взаимодействия с варфарином, теофиллином, дигоксином, терфенадином, пероральными контрацептивами или преднизоном. Монтелукаст вводят в дозах до 200 мг/день у взрослых пациентов в течение 22 недель и в краткосрочных исследованиях - в дозах до 900 мг/день в течение примерно одной недели без клинически значимых побочных эффектов.

[0039] Соответственно, и левоцетиризин, и монтелукаст в США отнесены к категории В для применения при беременности, и одобрены FDA для применения с шести месяцев при других заболеваниях. Кроме того, оба лекарственных средства можно вводить один раз в день, и они не требуют постоянного мониторинга анализов крови для большинства клинических ситуаций. Кроме того, оба лекарственных средства демонстрируют минимальные клинически значимые взаимодействия с другими лекарственными средствами. Как описано в настоящем документе, при пероральном введении и левоцетиризин, и монтелукаст достигают плато концентрации менее чем за два дня и быстро оказывают синергический и взаимодополняющий противовоспалительный эффект.

[0040] Введение монтелукаста совместно с антигистамином второго поколения, фексофенадином, производит синергический эффект при лечении аллергического ринита. Аллергический ринит, также известный как поллиноз или сенная лихорадка, представляет собой аллергическое воспаление носовых ходов, возникающее при вдыхании аллергена, такого как пыльца или пыль, индивидом с генетической предрасположенной восприимчивостью иммунной системы (по оценкам, более 20 процентов популяции). Аллерген запускает выработку антитела, сывороткоспецифического иммуноглобулина Е (IgE), который, в свою очередь, может связываться с тучными клетками и базофилами, содержащими гистамин. При повторном контакте с провоцирующим антигеном гистамин высвобождается, вызывая зуд, отек и выработку слизи, хорошо известные тем, кто страдает сезонной аллергией. Комбинация монтелукаста и фексофенадина снижала заложенность носа как субъективно, по оценкам дневника пациента и визуальной аналоговой шкалы, так и объективно, по показаниям риноманометрии и визуального осмотра, со статистически значимым отличием от эффекта одного фексофенадина или фексофенадина с плацебо.

[0041] Тем не менее, в научной литературе нет четкого указания на то, действительно ли комбинация антигистамина с лейкотриеном имеет преимущество перед каждым из них по отдельности в целом для лечения. Например, при одном хроническом воспалительном болезненном состоянии, хронической идиопатической крапивнице, монтелукаст не показал преимущества по сравнению с антигистамином второго поколения - дезлоратадином. См. DiLorenzo G. et al. Randomized placebo-controlled trial comparing desloratadine and montelukast in combined therapy for chronic idiopathic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2004; 114-:619-25. Далее в апреле 2008 г. FDA одобрила комбинацию лоратадина, также антигистамина второго поколения, и монтелукаста для лечения аллергического ринита и астмы, не обнаружив преимущества комбинированной таблетки.

[0042] В настоящем документе авторами настоящего изобретения описаны неожиданные синергические эффекты, достигаемые путем комбинирования левоцетиризина и монтелукаста. Не желая ограничиваться конкретной теорией, следует отметить, что подробная оценка фармакокинетики левоцетиризина на клеточном уровне позволяет обнаружить уникальные противовоспалительные свойства, распространяющиеся за пределы IgE-опосредованного высвобождения гистамина. Левоцетиризин демонстрирует низкий объем распределения (0,4 л/кг), длительное время диссоциации от H1-рецептора при кислом pH, повышенное сродство к рецептору (будучи чистым изомером цетиризина) и наибольшую занятость рецептора спустя 24 часа из всех доступных в настоящее время антигистаминов. Такие свойства ослабляют воспалительный эффект путем понижающей регуляции ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, а также молекул клеточной адгезии. Последние представляют собой однородную группу индуцибельных иммуноглобулинов, интегринов и селектинов, задействованных в адгезии между клетками, мобилизации, направлении и восстановлении клеток. Кроме того, как показано in vivo, левоцетиризин уменьшает экспрессию ICAM-1, ИЛ-6, ИЛ-8, TLR3 и активацию NF-каппа В, что приводит к снижению титра риновируса человека на log-2. Многие серотипы риновируса имеют такой же идентифицирующий клеточные рецепторы ICAM-1 в качестве портала для проникновения в клетку. Левоцетиризин ингибирует вызываемую риновирусом экспрессию ICAM-1 и цитокина и репликацию вирусов в клетках эпителия дыхательных путей. Снижение вирусовыделения на один логарифм приводит к значительному клиническому улучшению у инфицированных РВЧ (риновирусом человека) пациентов.

[0043] В 2009 году, во время пандемии H1N1, возникла нереализованная клиническая потребность. Лекарственное средство первого выбора против гриппа, осельтамивир, не обеспечивало снижения частоты вызываемых гриппом осложнений на нижние дыхательные пути. Ингибиторы нейраминидазы приводили к сокращению течения болезни только на полдня-день, что указывает на то, что ингибиторы нейраминидазы не предотвращают инфицирование или остановку высвобождения вируса в носовых ходах, и, следовательно, они не являются оптимальными средствами прекращения распространения вирусов при пандемии. Кроме того, в этот же период времени в Калифорнии были опубликованы тревожные данные о тяжести гриппа H1N1 у женщин во время беременности и в послеродовой период, то есть с 23 апреля по 11 августа 2009 г., для 22% из женщин во время беременности и в послеродовой период потребовалась интенсивная терапия и 8% скончались. Было клинически продемонстрировано, что комбинация левоцетиризина и монтелукаста (последний добавлен для защиты нижних дыхательных путей; оба лекарственных средства отнесены к категории В для применения при беременности), может быть безопасно и эффективно применена для облегчения/сокращения течения гриппа.

[0044] Не желая ограничиваться конкретной теорией, можно предположить, что согласно стероидной модели левоцетиризин оказывает не опосредованное IgE действие на уровне NF-kB (см. фигуру 1), в то время как монтелукаст оказывает действие на рецептор CysLTi, ингибируя физиологическое действие LTD4. Известно, что обе молекулы снижают количество эозинофилов или их миграцию к месту воспаления. Монтелукаст, кроме того, снижает мобилизацию дендритных клеток и Т-клеток.

[0045] Действие левоцетиризина и монтелукаста превосходит действие согласно индивидуальным физиологическим механизмам каждого из них и выходит далеко за пределы лечения аллергического ринита и астмы. По крайней мере частично указанное действие включает противовирусные и противовоспалительные свойства левоцетиризина в отношении ядерного фактора kB; ингибирование действия LTD4 монтелукастом, подчеркнутое способностью как левоцетиризина, так и монтелукаста к снижению количества/подавлению миграции эозинофилов, что ведет к синергизму. Этот синергизм выражается в значительном улучшении клинических результатов при множестве острых и хронических воспалительных болезненных состояний.

[0046] Описанные в настоящем документе варианты реализации относятся к способам лечения воспаления всех дыхательных путей, включая, в частности, нос и околоносовые пазухи, известного как риносинусит при помощи монтелукаста и левоцетиризина. Риносинусит по продолжительности может быть острым, с длительностью менее шести недель (обычно 4-6 недель), подострым, с длительностью от шести до двенадцати недель, или хроническим, с длительностью двенадцать недель или более. Острый риносинусит может быть вызван многими факторами, включая, но не ограничиваясь ими, химическое раздражение, травму, аллергический ринит или предшествующую инфекцию верхних дыхательных путей, которая может быть бактериальной, вирусной или, реже, грибковой природы. Наиболее распространенными возбудителями острого бактериального синусита являются Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, другие виды стрептококков, анаэробные бактерии или, реже, грамотрицательные бактерии. Бактериальный синусит обычно бывает более длительным, чем вирусный риносинусит, т.е. простуда, которая обычно длится от 7 до 10 дней.

[0047] Несколько описанных в настоящем документе вариантов реализации относятся к лечению монтелукастом и левоцетиризином острого риносинусита, вызванного вирусной или бактериальной инфекцией. В некоторых вариантах реализации монтелукаст и левоцетиризин принимают профилактически для предотвращения перехода вирусной инфекции дыхательных путей в острую, зачастую оппортунистическую форму вторичного бактериального синусита, бронхит и/или пневмонию. В некоторых вариантах реализации монтелукаст и левоцетиризин вводят незамедлительно, через один час, 6 часов, 12 часов, 1 день, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 8 дней, 9 дней, 10 дней, 11 дней, 12 дней, 13 дней, 14 дней, 15 дней, 16 дней, 17 дней, 18 дней, 19 дней, 20 дней, 21 день, 22 дня, 23 дня, 24 дня, 25 дней, 26 дней, 27 дней, 28 дней, 29 дней и/или 30 дней после действия патогенов (вируса, бактерий, грибов и т.п.). Несколько вариантов реализации относятся к лечению монтелукастом и левоцетиризином пациентов с клиническими проявлениями гриппа. В некоторых вариантах реализации лечение монтелукастом и левоцетиризином сокращает продолжительность гриппа. В некоторых вариантах реализации лечение монтелукастом и левоцетиризином снижает тяжесть симптомов гриппа. Несколько вариантов реализации относится к лечению монтелукастом и левоцетиризином пациентов с клиническими проявлениями простуды. В некоторых вариантах реализации лечение монтелукастом и левоцетиризином сокращает продолжительность простуды. В некоторых вариантах реализации лечение монтелукастом и левоцетиризином снижает тяжесть симптомов простуды.

[0048] Хронический риносинусит представляет собой воспалительное состояние/заболевание носа и околоносовых пазух, которое длится двенадцать недель или более. Его симптомы включают, в частности, все сочетания заложенности носа, болей лица, головных болей, кашля, обострения симптомов астмы, недомогания, выделений из носа, напряженности лица, головокружения и/или зубной боли. Риносинусит в целом может быть подразделен на четыре категории: (1) острый бактериальный синусит (ОБРС), (2) хронический риносинусит без полипоза носа (ХРСбПН), (3) хронический синусит с полипозом носа (ХРСсПН) и (4) аллергический грибковый риносинусит). См. Meltzer, ЕО. Rhinosinusitis; Developing guidance for clinical trials. J Allergy Clin Immunol 2006 November; S20. Полипоз носа представляет собой подгруппу хронического риносинусита, при котором воспаление носа связано с двумя или более из следующих признаков и симптомов: непроходимость или заложенность носа, выделения из носа, гипосмия или аносмия, боль или ощущение давления в лице, эндоскопически обнаруженные полипы или слизисто-гнойные выделения из средней части носового хода, с или без отека либо слизистой непроходимости нового хода и томографические изображения, показывающие изменения слизистой остеомеатального комплекса или околоносовых пазух. См. Fokkens W. et al. EAACI position paper on rhinosinusitis and nasal polyps executive summary. Allergy, 2005;60, 583-601., Fokkens, W, et. al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps group (2007) European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps. Rhinology 2007;20,1-136. Традиционное лечение хронического риносинусита зачастую включает функциональную эндоскопическую хирургию пазух, антибиотики, системные и местные стероиды и в меньшей степени антигистамин или модулятор лейкотриена. Применение антигистаминов у пациентов с только полипами не было подробно изучено. См. Casale М. et al. Nasal Polyposis: From Pathogenesis to Treatment, an Update. Inflammation & Allergy - Drug Targets 2011, 10, 158-163. Мометазона фуроата моногидрат, назальный стероидный аэрозоль для местного применения, является единственным одобренным FDA к применению в США лекарственным средством для лечения полипоза носа. Рекомендуемая доза составляет два впрыска в каждую ноздрю два раза в день.

[0049] Описываемые в настоящем документе варианты реализации относятся к лечению хронического риносинусита монтелукастом и левоцетиризином. Описываемые в настоящем документе варианты реализации относятся к лечению полипоза носа монтелукастом и левоцетиризином. В некоторых вариантах реализации лечение монтелукастом и левоцетиризином позволяет уменьшить размер и/или число полипов. Некоторые варианты реализации относятся к лечению хронического риносинусита монтелукастом и левоцетиризином в отсутствии стероидов, антибиотиков или хирургического вмешательства. В других вариантах монтелукаст и левоцетиризин вводят в комбинации с антибиотиками, и/или стероидами, и/или с хирургическим вмешательством согласно клиническим показаниям. Протокол лечения хронического риносинусита с применением или без применения других способов лечения является следующим:

[0050] Пациентам при клинической необходимости может быть назначено не менее чем ежеквартальное эндоскопическое исследование носа/околоносовых пазух. Спустя 6 месяцев - 1 год после начала лечения может быть проведена компьютерная томография околоносовых пазух для сбора объективных данных, согласно которым проводимое лечение может быть модифицировано.

[0051] Несколько вариантов реализации относятся к способу лечения ринита монтелукастом и левоцетиризином. Ринит, воспаление носовых ходов, обычно вызывается вирусной или бактериальной инфекцией, включая простуду, вызываемую главным образом риновирусами и коронавирусами. См. Eccles R. Understanding the Symproms of the Common Cold and Influenza. Lancet Infectious Diseases 2005; 5(11): 718-725. Ринит подразделяется на: (i) инфекционный ринит; (ii) неаллергический ринит и (iii) аллергический ринит. Несколько вариантов реализации относятся к способу лечения инфекционного ринита монтелукастом и левоцетиризином. Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения неаллергического ринита монтелукастом и левоцетиризином. Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения аллергического ринита монтелукастом и левоцетиризином.

[0052] Несколько описываемых в настоящем документе вариантов реализации относятся к лечению хронического риносинусита монтелукастом и левоцетиризином. Некоторые варианты реализации относятся к лечению хронического риносинусита монтелукастом и левоцетиризином в отсутствии лечения стероидами или антибиотиками. В других вариантах реализации монтелукаст и левоцетиризин вводят в сочетании с антибиотиками и/или стероидами.

[0053] Несколько вариантов реализации относятся к способу лечения не опосредованного IgE воспаления монтелукастом и левоцетиризином.

[0054] Несколько вариантов реализации относятся к способу лечения комбинированного IgE-опосредованного и не опосредованного IgE воспаления монтелукастом и левоцетиризином.

[0055] В следующей таблице V представлены существующие национальные рекомендации США по дозировке для лечения аллергических расстройств.

[0056] Несколько вариантов реализации относятся к применению комбинации левоцетиризина и монтелукаста для лечения бактериальной инфекции. Примеры бактериальной инфекции, для лечения которой может быть использована комбинация левоцетиризина и монтелукаста, включают острый бактериальный риносинусит (ОБРС), но не ограничиваются им. В некоторых вариантах реализации в зависимости от конкретного случая левоцетиризин и монтелукаст могут быть введены с антибиотиком.

[0057] Несколько вариантов реализации относятся к применению комбинации левоцетиризина и монтелукаста для лечения отита среднего уха и связанных с ним нарушений уха, таких, как хронический мастоидит и дисфункция евстахиевой трубы (слухового прохода, ведущего от задней части носа в среднее ухо). В некоторых вариантах реализации левоцетиризин и монтелукаст могут быть введены с антибиотиками для лечения, например, острого отита среднего уха с гнойными выделениями из среднего уха. В некоторых вариантах реализации левоцетиризин и монтелукаст могут быть введены без антибиотиков для лечения хронических выделений из среднего уха, например, хронического отита среднего уха. В некоторых вариантах реализации левоцетиризин и монтелукаст могут быть введены совместно с другими лечебными средствами, включая, но не ограничиваясь ими, стероиды и противовирусные агенты.

[0058] Несколько вариантов реализации относятся к применению комбинации левоцетиризина и монтелукаста для лечения аллергического грибкового риносинусита (АГРС). В некоторых вариантах реализации левоцетиризин и монтелукаст могут вводиться совместно с другими лечебными средствами, включая, но не ограничиваясь ими, стероиды и/или противогрибковые агенты.

[0059] Внутривенная терапия левоцетиризином и монтелукастом (последний в настоящее время изучается в США) имеет потенциал к улучшению клинического ответа на отдельное и комбинированное введение, по сравнению с ответом, наблюдаемым в настоящее время при пероральном введении лекарственных средств. Площадь под фармакокинетической кривой концентрации монтелукаста в плазме при введении 7 мг внутривенно сравнима с площадью для одобренной перорально вводимой таблетки монтелукаста с дозировкой 10 мг. Показано, что первое значительно улучшает ОФВ1 (объем форсированного выдоха в секунду) у пациентов с острой астмой спустя 10 минут, по сравнению с плацебо.

[0060] Соответственно, дозировка при остром воспалении может быть ежедневной, как описывалось выше отдельно для тех же условий и представлять собой двуслойною таблетку (-и) и/или блистерную упаковку, содержащую оба лекарственных средства на 10-дневный курс лечения. Для клинических состояний, от умеренных до сильных, левоцетиризиновый компонент можно вводить в нулевой момент времени (5 мг), через 12 часов (5 мг) и 24 часа (5 мг) в течение первых суток (24 ч), с целью достичь стабильного плато концентрации молекулы менее чем за 40 часов. Исследование безопасности дозировок левоцетиризина на людях проводилось в дозах до 30 мг/день. Основным обнаруженным побочным эффектом при высоких дозах является сонливость. Независимые исследования показали, что левоцетиризин по отдельности может применяться в дозах 20 мг/день для лечения острых случаев идиопатической крапивницы.

[0061] Применение комбинации левоцетиризина и монтелукаста включает, но не ограничиваются ими, лечение, облегчение или предотвращение следующих симптомов. При гриппе указанная комбинация может быть использована для сокращения течения сезонного гриппа и предотвращения или минимизации развития инфекций/осложнений нижних дыхательных путей и/или для создания улучшенного, безопасного, применимого во всем мире протокола лечения гриппа перед следующей пандемией, например, H5N1, с которой связана летальность 50%. При инфекциях верхних дыхательных путей, не ограниченных риновирусом, указанная комбинация может быть применена для ограничения самой инфекции и/или для предотвращения и уменьшения потенциального развития вторичного синусита, бронхита и пневмонии. Указанная комбинация может быть подходящей для лечения вируса Эпштейн-Барра, в частности у пациентов с поражением дыхательной системы, но не ограничиваясь ими.

[0062] При острой астме в сочетании с существующими протоколами, не ограничиваясь обострениями, вызванными риновирусом (~50% случаев), указанная комбинация может быть применена для сокращения течения процесса, снижения потребности в госпитализации и смертности. Указанная комбинация может быть применима для предварительного лечения пациентов, требующих противомикробного лечения на фоне аллергии на один или более классов антибиотиков. У таких пациентов повышен (в 4-10 раз по сравнению с общей популяцией) развития последующего аллергоподобного состояния. Для пациентов с угрожающим жизни заболеванием от умеренной до сильной стадии, которым требуется прием двойных/тройных антибиотиков, указанная комбинация может быть применима для снижения вероятности развития побочного (-ых) эффекта (-ов) от основных средств, используемых при лечении. Указанная комбинация может быть применима при лучевой терапии и после нее для облегчения воспалительного ответа. Указанная комбинация может быть применима для пациентов, которым требуются стероиды для лечения воспаления при повышенном риске возникновения вызванных стероидами осложнений. Примеры включают, но не ограничиваются ими, следующие случаи: i) тяжелый случай инсулинозависимого диабета при инфекции, такой как паралич лица и ii) пациент с латентным туберкулезом. Для пациентов, получающих противовирусные лекарственные средства при острых заболеваниях, указанная комбинация может быть применена с целью предотвращения осложнений, вызванных лекарственным (-и) средством (-ами), а также осложнений, связанных с самим процессом заболевания. Указанная комбинация может быть применена для лечения сывороточной болезни, совместно со стероидами или без них. При предварительном лечении пациентов, получающих иммунотерапию, указанная комбинация может быть применена для предотвращения или уменьшения риска системной реакции. Примеры пациентов высокого риска с потенциалом развития угрожающей жизни системной реакции включают, но не ограничиваются ими, пациентов с тяжелой астмой, пациентов с сопутствующей инфекцией дыхательных путей и пациентов с историй предшествующей системной реакции. При предварительном и сопутствующем лечении этих пациентов во время химиотерапии, комбинация может быть применена для облегчения побочных эффектов, связанных с введением химиотерапевтического лекарственного (-ых) средства (средств). Для пациентов, демонстрирующих реакцию на переливание крови, комбинация может быть применена для ограничения побочных эффектов/угрожающего жизни эффекта при первичной реакции и при подготовке к любым требуемым впоследствии переливаниям.

[0063] Как будет очевидно для специалиста в данной области техники, подходящая для введения дозировка комбинации левоцетиризина и монтелукаста in vivo и конкретный способ введения будут меняться в зависимости от возраста, веса, медицинского состояния пациента, тяжести состояния, подлежащего лечению, пути введения, почечной и печеночной функции, вида млекопитающего, подвергаемого лечению, конкретных используемых соединений и специфического назначения, для которого применяют эти соединения. Определение эффективного уровня дозировки, то есть уровня дозировки, необходимого для достижения желаемого эффекта, может быть достигнуто специалистом в данной отрасли при помощи обычных фармакологических методов. Как правило, клиническое применение продуктов у людей начинается с меньших уровней дозировки с увеличением уровня дозировки до достижения желаемого эффекта. Соединения, рассматриваемые в данном варианте реализации, имеют преимущество, заключающееся в том, что их можно вводить, например, в виде одной дневной дозы, или общая дневная доза может быть введена при ее разделении на две, три или четыре дозы ежедневно.

[0064] В зависимости от тяжести острого процесса, приведенные в таблице VI дозы могут быть изменены. Например, соответствующую возрасту дозу левоцетиризина можно давать в нулевой момент времени (при обращении), а дополнительную соответствующую возрасту дозу - через 12 часов. Для защиты нижних дыхательных путей, особенно при угрозе бронхита/пневмонии, дозу монтелукаста можно давать в нулевой момент времени (при обращении), а дополнительную соответствующую возрасту дозу - через 12 часов. Таким образом, плато концентрации обоих препаратов будет достигнуто в течение 24 часов. Монтелукаст, как и левоцетиризин, считается очень безопасной молекулой. Монтелукаст вводили в дозах до 200 мг/день (20-кратная стандартная дневная доза для взрослых) взрослым пациентам в течение 22 недель и в кратковременных исследованиях в дозах до 900 мг/день (90-кратная стандартная дневная доза для взрослых) пациентам в течение примерно недели без клинически значимых побочных эффектов. Продолжительность дозирования может отражать общепринятые протоколы для соответствующих заболеваний. Например, обычное лечение острого инфекционного заболевания чаще всего ведется в течение 5-14 дней. Курс комбинации левоцетиризина один раз в день плюс монтелукаста один раз в день может назначаться с той же продолжительностью. Для лечения хронических воспалительных болезненных состояний можно также вводить соответствующую возрасту дозу каждого из лекарственных средств один раз в день.

Анафилаксия

[0065] Несколько вариантов реализации относятся к применению комбинации левоцетиризина и монтелукаста для лечения анафилаксии.

[0066] Анафилаксия определяется как острая, угрожающая жизни системная реакция с различными механизмами, клиническими проявлениями и степенью тяжести, которая приводит к внезапному высвобождению медиаторов тучными клетками и базофилами. В контексте настоящего описания термин "анафилаксия" включает следующее:

[0067] (1) Острые системные реакции, в которых задействованы IgE-зависимые механизмы; (2) острые системные реакции, в которых задействованы другие иммунологические механизмы (ранее именовавшиеся "анафилактоидные реакции"); (3) острые системные реакции, возникающие независимо от любого иммунологического механизма ввиду прямого высвобождения гистамина и других медиаторов из тучных клеток и базофилов, напр. после физической нагрузки, воздействия холода, ультрафиолетового излучения или употребления опиатов и т.п.; (4) двухфазная анафилаксия, определяемая как рецидив симптомов, развивающийся после кажущегося разрешения исходного анафилактического эпизода без дополнительного воздействия триггерного фактора; и (5) затяжная анафилаксия, определяемая как анафилактическая реакция, длящаяся несколько часов, дней или даже, в экстремальных случаях, недель.

[0068] Острые системные реакции, в которых задействованы другие иммунологические механизмы (ранее именовавшиеся "анафилактоидные реакции") и острые системные реакции, возникающие независимо от любого иммунологического механизма могут демонстрировать клиническую картину, идентичную IgE-опосредованной анафилаксии. Таким образом, как системные события, они подлежат одинаковому лечению.

[0069] Двухфазные реакции, как сообщалось, развиваются в до 23% случаев анафилактических эпизодов у взрослых и до 11% у детей, они обычно происходят в течение от 8 до 10 часов после разрешения первичных симптомов, хотя сообщалось о рецидивах, происходивших до 72 часов спустя.

[0070] Несколько вариантов реализации относятся к комбинации левоцетиризина и монтелукаста для лечения не опосредованного IgE, IgE-опосредованного (другие иммунологические механизмы или независимо от любого иммунологического механизма ввиду прямого высвобождения гистамина и других медиаторов из тучных клеток и базофилов) и/или комбинированного не опосредованного IgE- и IgE-опосредованного воспаления.

[0071] Пища является наиболее частой причиной амбулаторных случаев и приводит к 30% случаев смертельной анафилаксии. Кожные признаки и симптомы отмечаются в 85-95% случаев, далее в (45-50%) наблюдаются дыхательные симптомы, напр. одышка и хрипы, отек Квинке верхних дыхательных путей (50-60%) и ринит (15-20%). В таблице VII перечислены признаки и симптомы анафилаксии; данные собраны на основе наблюдения 1865 пациентов и адаптированы из источника Philip Lieberman, MD, et. al., The Diagnosis and Management of Anaphylaxis Practice Parameter: 2010 Update. J Allergy Clin Immunol; 126 (3): 480e1-42, содержание которого полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.

[0072] Вероятность диагноза анафилаксии высока, если выполнен любой из трех следующих критериев:

1. [0073] Острое наступление болезни (от минут до часов) с вовлечением кожи, слизистых оболочек или того и другого (напр. общая сыпь, зуд или покраснение, отек губ, языка, язычка) и как минимум одно из следующих: нарушения дыхания (напр. одышка, хрипящий бронхоспазм, хрипы, снижение максимального объема выдоха у старших детей и гипоксемия у взрослых); понижение кровяного давления и связанные симптомы дисфункции конечных органов (напр. гипотония, коллапс, обморок, недержание);

2. [0074] Два или более из перечисленных симптомов возникают вскоре после контакта с вероятным для данного пациента аллергеном (от минут до часов): (1) вовлечение кожно-слизистых тканей (например, общая сыпь, зуд или покраснение, отек губ, языка, язычка мягкого неба); (2) нарушения дыхания (напр. одышка, хрипящий бронхоспазм, хрипы, снижение максимального объема выдоха у старших детей и взрослых, гипоксемия); (3) понижение кровяного давления и связанные симптомы дисфункции конечных органов (напр. гипотония, коллапс, обморок, недержание); и (4) продолжительные желудочно-кишечные симптомы (напр. спазматическая боль в желудке, рвота); и

3. [0075] Пониженное кровяное давление после известного контакта с известным для данного пациента антигеном (от минут до нескольких часов). У младенцев и детей будет наблюдаться низкое систолическое давление (соответственно возрасту) или снижение систолического давления крови на более чем 30%. Низкое систолическое давление крови для детей определяется следующим образом: менее 70 мм. рт. ст. в возрасте от одного месяца до одного года; менее 70 мм. рт. ст. + (2Х возраст) в возрасте от одного до 10 лет, и менее 90 мм. рт. ст. в возрасте 11-17 лет. Для взрослых низким считается систолическое давление ниже 90 мм. рт. ст. или на 30% ниже среднего для данного человека.

[0076] Эпинефрин считается лекарственным средством первой линии для лечения анафилаксии (см. таблицу VIII, адаптированную из источника Simons, FE et al., World Allergy, Organization (2010), "World Allergy Organization survey on global availability of essentials for the assessment and management of anaphylaxis by allergy-immunology specialists in health care settings," Annals of Allergy, Asthma & Immunology: официальная публикация American College of Allergy, Asthma, & Immunology 104 (5): 405-12, полностью включенного в настоящее описание посредством ссылки). Однако этот лекарственный препарат способен вызывать бледность, дрожь, тревожность, учащенное сердцебиение, головокружении и тошноту при введении в рекомендуемой дозе; кроме того, серьезные побочные эффекты, такие, как желудочковые аритмии, гипертензивный криз, отек легких могут также развиться после передозировки эпинефрина.

[[0077] Подробное исследование фармакокинетики левоцитиризина на клеточном уровне проясняет уникальное противовоспалительные свойства, выходящие за пределы эффекта IgE-опосредованного высвобождения гистамина. Наиболее важны низкий уровень распределения (0,4 л/кг; у идеального лекарственного средства ≤ 0,6 л/кг), длительное время диссоциации от Н1-рецептора при кислом pH, повышенное сродство к рецептору, т.к. препарат является чистым изомером цетиризина, наиболее быстрое наступление эффекта - 0,9 часа и наиболее быстрое достижении плато концентрации, порядка 40 часов, занятость рецепторов ~ 75% спустя 24 часа - наибольший результат среди коммерчески доступных антигистаминов. Такие свойства ослабляют воспалительный эффект, снижая высвобождение ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, а также клеточно-адгезионных молекул. Последние представляют собой однородную группу индуцибельных иммуноглобулинов, интегринов и селектинов, задействованных в адгезии между клетками, в мобилизации, наведении и восстановлении клеток. ИЛ-6 имеет особое значение как сигнальный белок, задействованный как в повышении температуры, так и в острой фазе ответа.

[0078] Цистениловые лейкотриены (LTC4, LTD4, LDE4) являются продуктами метаболизма арахидоновой кислоты. Они способствуют накоплению и функционированию практически всех подгрупп лейкоцитов в месте воспаления. Эти лейкотриены высвобождаются различными клетками, включая тучные клетки и эозинофилы. Они связываются с рецепторами в дыхательных путях человека и на других провоспалительных клетках, включая эозинофилы и некоторые миелоидные стволовые клетки. Показана корреляция цистениловых лейкотриенов с патофизиологией астмы и аллергического ринита.

[0079] Лейкотриен D4 (LTD4), метаболит лейкотриена С4, является наиболее сильнодействующим из цистениловых лейкотриенов в отношении сокращения гладкой мускулатуры дыхательных путей. Он содействует мобилизации эозинофилов, дендритных клеток (антигенпрезентирующих клеток) и Т-клеток, то есть увеличивает мобилизацию и активацию клеток, повышает Th2 - воспалительный ответ. Монтелукаст оказывает специфичное действие путем связывания с высоким сродством и селективностью с рецептором CysLT1, ингибируя физиологическое действие LTD4.

[0080] Не ограничиваясь конкретной теорией, можно предположить, что левоцетиризин и монтелукаст блокируют H1-рецепторы и рецепторы лейкотриена, соответственно. Таким образом, левоцетиризин и монтелукаст быстро блокируют высвобождение гистамина, уменьшая системный отек и улучшая функцию легких путем ингибирования высвобождения лейкотриенов. Более того, левоцитиризин и монтелукаст, будучи примерно на 60 лет новее первого из антигистаминов, дифенгидрамина, в комбинации обладают, с научной точки зрения, большей эффективностью в отношении стабилизации дыхательных путей и предотвращения сердечно-сосудистого коллапса, чем указанный предшественник. Кроме того, комбинация левоцитиризина и монтелукаста синергически снижает миграцию и количество эозинофилов (лейкоцитов, считающихся признаком воспаления). Левоцитиризин по отдельности, как известно, блокирует ИЛ-6, сигнальный белок, ответственный, кроме прочего, за острую стадию ответа и повышение температуры. Однако, предположительно, комбинация левоцитиризина и монтелукаста оказывает действие на других участках стероидного пути (показанного на фигуре 1), увеличивая и усиливая эффект стероидов за счет уменьшения и/или блокирования как острой фазы, так и поздней фазы ответа на анафилактические реакции вышеописанных типов (т.е. системные реакции, опосредованные IgE, другие иммунологические механизмы или прямое высвобождение гистамина и прочих медиаторов воспаления). Комбинация левоцитиризина плюс монтелукаста также дополнительно будет иметь основной или поддерживающий лечебный эффект при двухфазной или рецидивирующей (затяжной) анафилаксии.

[0081] Применение комбинации модулятора лейкотриенов монтелукаста плюс антигистамина третьего поколения левоцитиризина (гидроксизин - цетиризин - левоцитиризин) при анафилаксии обладает преимуществом над существующими парадигмами лечения. Оба лекарственных средства относятся к категории В для применения при беременности, оба одобрены FDA для использования начиная с возраста 6 месяцев. В отличие от других антигистаминов, введение левоцитиризина и монтелукаста в комбинации демонстрирует синергические эффекты и неожиданно превосходные результаты при лечении анафилаксии.

[0082] Кроме того, комбинации левоцетиризина и монтелукаста могут быть безопасно применены совместно со многими существующим протоколами лечения. Например, вазоконстрикторы, такие, как эпинефрин или дофамин, могут вводится пациенту в сочетании с левоцитиризином и мотелукастом. Например, Н2-антагонисты гистамина, такие, как ранитидин и циметидин, также могут вводится пациенту в сочетании с левоцитиризином и мотелукастом. Другие лекарственные средства, не ограничиваясь бета-2-агонистами (неограничивающий пример включает альбутерол), глюкокортикоиды (неограничивающие примеры включают гидрокортизон, метилпреднизролон, преднизон или преднизолон) и Н1-антигистамины (неограничивающие примеры включают хлорфенирамин, дифенгидрамин и цетиризин), также могут вводиться пациенту в комбинации с левоцетиризином и монтелукастом (таблица IX, с изменениями из Simons).

[0083] Кроме того, неограничивающий пример возможного видоизменения существующего протокола лечения анафилаксии включает: эпинефрин, положение пациента (лежа плашмя с приподнятыми нижними конечностями для поддержания объема циркулирующей жидкости, предотвращения симптома пустой полой вены/пустых желудочков, поддержания дыхательных путей и снижения риска аспирации), кислород, внутривенное введение солевого раствора, левоцетиризин плюс монтелукаст, антагонист Н2-рецептора и глюкокортикоиды. Комбинация левоцитиризина и монтелукаста может быть введена перорально, подкожно, внутримышечно или внутривенно в качестве дополнительной терапии. В некоторых вариантах реализации комбинация левоцитиризина и монтелукаста может быть введена внутривенно (ВВ), например, для быстрой доставки указанной комбинации в качестве комбинации для неотложного лечения, обеспечивая тем самым прекращение набухания и отекания за несколько минут, в дополнение к эпинефрину и кислороду гораздо более эффективно, чем в случае отдельного применения дифенгидрамина -лекарственного средства с уже 70-летней историей.

[0084] Как будет очевидно для специалиста в данной области техники, подходящая для введения in vivo дозировка комбинации левоцетиризина и монтелукаста и конкретный способ введения будут меняться в зависимости от возраста, веса, медицинского состояния пациента, тяжести состояния, подлежащего лечению, пути введения, почечной и печеночной функции у пациента, вида млекопитающего, подвергаемого лечению, конкретных применяемых соединений и конкретного назначения, для которого применяют эти соединения. Определение эффективного уровня дозировки, то есть уровня дозировки, необходимого для достижения желаемого эффекта, может быть достигнуто специалистом в данной области техники при помощи обычных фармакологических методов. Как правило, клиническое применение продуктов у людей начинается с меньших уровней дозировки с увеличением уровня дозировки до достижения желаемого эффекта. Преимущество соединений согласно рассматриваемым вариантам реализации заключается в том, что их можно вводить, например, в виде одной суточной дозы, или общая суточная доза может быть введена при ее разделении на две, три или четыре дозы ежедневно.

Определения

[0085] Термин "эффективное количество" включает количество, эффективное в требуемой дозе и на требуемый период времени, для достижения желаемого результата, т.е. достаточное для лечения анафилаксии и анафилактических реакций у пациента или субъекта. Эффективное количество левоцитиризина и монтелукаста может изменяться в зависимости от таких факторов, как состояние заболевания, возраст и вес пациента и способности левоцитиризина и монтелукаста вызывать у субъекта желаемый ответ. Режим дозировки может быть изменен с целью достижения оптимального терапевтического ответа. Эффективным количеством также является то, при котором любые токсические или отрицательные (например, побочные) эффекты левоцитиризина и монтелукаста перевешиваются терапевтически благотворными эффектами.

[0086] "Облегчать", "облегчение", "улучшение" и тому подобные выражения обозначают, например, обнаружимое улучшение или обнаружимое изменение, соответствующее улучшению, наступающее у субъекта или как минимум у меньшинства субъектов, например, по меньшей мере у примерно 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 100% субъектов, или у числа субъектов в интервале между любыми двумя из этих значений. Такое улучшение или изменение может наблюдаться у субъектов, получавших лечение левоцетиризином и монтелукастом по сравнению с не получавшими лечения, причем не получавшие лечения субъекты имели или были склонны к развитию того же или подобного заболевания, состояния, симптома и тому подобного. Облегчение заболевания, состояния, симптома или измеряемого показателя может быть определено субъективно либо объективно, например путем самооценки субъекта (субъектов), по оценке клинициста или путем проведения соответствующего обследования или измерения, включая, например, оценку качества жизни, замедление прогресса болезни (болезней) или состояния (состояний), снижения тяжести болезни (болезней) или состояния (состояний), или проведения соответствующей оценки уровня активности (активностей) биомолекулы (молекул), клетки (клеток), путем обнаружения у пациента дыхательных или воспалительных расстройств и/или различными способами, включая, но не ограничиваясь ими, фотографии, видеосъемку, томографию и измерения функции легких. Облегчение может быть преходящим, длительным или постоянным, или может быть переменным в соответствующие моменты во время или после того, как левоцитиризин и монтелукаст введены пациенту, или используются в обследовании или ином способе, рассматриваемом здесь либо в цитируемом документе, например в описанных ниже временных рамках, или спустя примерно от 1 часа после введения или применения левоцитиризина и монтелукаста до 28 дней или 1, 3, 6, 9 месяцев и более после того, как субъект (-ы) получал (-и) такое лечение.

[0087] "Модулирование", например, симптома, уровня или биологической активности молекулы и тому подобного относится, например, к симптому, активности и тому подобному, который обнаружимо увеличивается или уменьшается. Такое увеличение или уменьшение может быть обнаружено у субъектов, получавших лечение по сравнению с не получавшими лечения левоцетиризином и монтелукастом, причем не получавшие лечения субъекты имели или были склонны к развитию того же или подобного заболевания, состояния, симптома и тому подобного. Подобное увеличение или уменьшение может составлять по меньшей мере примерно 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 100%, 150%, 200%, 250%, 300%, 400%, 500%, 1000% или более, или его значение моет находиться в интервале между любыми двумя из этих значений. Модулирование может быть определено субъективно или объективно, например посредством самооценки субъекта, по оценке клинициста или путем проведения соответствующего исследования или измерения, включая, например, оценку качества жизни, подходящего исследования уровня активности биомолекул, клеток или миграции клеток у субъекта и/или различными способами, включая, но не ограничиваясь ими, фотографии, видеосъемку, цифровую визуализацию и измерения функции легких. Модулирование может быть преходящим, длительным или постоянным, или может быть переменным в соответствующие моменты во время или после того, как левоцитиризин и монтелукаст вводят субъекту, или используются в исследовании или ином способе, описанном в настоящем документе либо в цитируемом источнике, например в описанных ниже временных рамках, или спустя примерно от 1 часа после введения или применения левоцитиризина и монтелукаста до примерно 3, 6, 9 месяцев и более поле того, как субъект получал левоцитиризин и монтелукаст.

[0088] В контексте настоящего описания термины "предотвращать", "предотвращающий" и "предотвращение" обозначают предотвращение рецидива, возникновения или развития анафилаксии и анафилактических реакций. Предотвращение включает защиту от возникновения и тяжести инфекций верхних и/или нижних дыхательных путей.

[0089] В контексте настоящего описания термин "профилактически эффективное количество" обозначает количество лечебного средства (например фармацевтической композиции, содержащей монтелукаст и левоцитиризин), которое достаточно для обеспечения предотвращения развития, рецидива или возникновения анафилаксии и анафилактических реакций или для улучшения или повышения профилактического (-их) эффекта (-ов) другого лечения.

[0090] В контексте настоящего описания термин "субъект" включает организм, способный страдать от анафилаксии и анафилактических реакций, или другого расстройства, поддающегося лечению комбинацией монтелукаста и левоцитиризина, или способный иным образом получить пользу от введения монтелукаста и левоцитиризина, как описано в настоящем документе, например, человека или животные, не являющиеся человеком. Предпочтительным видом субъектов является человек. Термин "животное, не являющееся человеком" включает всех позвоночных, например млекопитающих, например грызунов, например мышей, а также немлекопитающих, а также приматов, не являющихся человеком, например овцу, собаку, корову, кур, земноводных, рептилий и т.п.

[0091] Следующие примеры приведены для иллюстративных целей и не должны рассматриваться в качестве ограничений.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

[0092] Возможный клинический случай: женщина 23 лет на третьем месяце беременности с тяжелой, угрожающей жизни реакцией на Аугментин (Augmentin®) (амоксициллин/клавулоновую кислоту).

Хронология:

[0093] Пациентка была принята и осмотрена своим врачом. Она сообщила о лицевой боли, давлении, низкой температуре (99,5°F / 37,5°C по ушному термометру) и гнойных выделениях из носа. После постановки диагноза острого бактериального синусита, для удобства пациентки был выписан Аугментин (Augmentin®) (амоксициллин/клавулонувая кислота) 875 мг перорально, 2 раза в день в течение 10 дней. Пациентка, выйдя от врача, направилась в аптеку. После получения лекарственного препарата, она приняла первую таблетку с водой, получив от фармацевта уверения в безопасности для ребенка. Пациентка ранее принимала Аугментин (Augmentin®) (амоксициллин/клавулоновую кислоту) без каких-либо побочных эффектов.

[0094] Спустя примерно 20 минут пациентка ощутила затруднение дыхания и сухой кашель. Пациентка также заметила начало отека век и лица. На правом предплечье выступила легкая уртикарная сыпь. Она незамедлительно обратилась в приемную неотложной помощи, специалисты немедленно обратили внимание на бледность и затрудненное дыхание, после чего немедленно был начат кислород высокого объема 10 л/мин через назальный двойник и установлен внутривенный катетер, после чего введен болюс раствора NaCl.

[0095] Жизненные показатели при обращении:

[0096] Введенные в отделении неотложной помощи лекарственные средства включают:

[0097] Пациентка перенесла анафилактический эпизод без осложнений, мальчик родился здоровым спустя шесть месяцев.

Пример 2

[0098] Возможный клинический случай: мальчик 5 лет, анафилактическая реакция на пахлаву с орехами [на основе реального случая]

[0099] Мальчик 5 лет, весом 44 фунта/20 кг, съел кусок пахлавы, принесенной друзьями на Рождество. Пациент ранее ел пахлаву и другие десерты с орехами без проблем. Спустя несколько минут у ребенка проявилась легкая сыпь на животе. В течение двадцати минут развились отек губ, вздутие живота, диффузная и расширяющаяся макропапулярная сыпь и сухой кашель. Мальчик был срочно доставлен в местное отделение неотложной помощи, где был принят и немедленно размещен на каталке. К этому времени сыпь быстро распространилась на все четыре конечности, спину, грудь и живот.

[0100] Врач неотложной помощи незамедлительно установил внутривенный катетер в левую локтевую ямку и начал введение болюса нормального солевого раствора, в то время как медсестра установила назальный двойник с кислородом высокого объема (8 литров/мин). При поступлении жизненные показатели были следующими: Температура 98°F/36,6°C в правом ухе, артериальное давление: 68/40, частота дыхания 24, пульс 110, насыщение 88% 02 при комнатном воздухе. Внутримышечная инъекция эпинефрина была уже сделана в средне-заднюю поверхность правого бедра в дозе .01 мг/кг или же 0,2 мг с учетом веса. Незамедлительно после этого ребенку было введено внутривенно 2 мг. левоцитиризина плюс 4 мг. монтелукаста. Дополнительная доза эпинефрина была введена спустя 15 минут для поддержки сердечно-сосудистой системы, с дополнением 4 мг дексометазона внутривенно для блокирования/снижения поздней фазы ответа на системную аллергическую реакцию. Синергический эффект левоцитиризина плюс монтелукаста не только заблокирует острую фазу ответа, но дополнительно будет способствовать эффекту дексометазона; впрочем, для обнаружения клинического эффекта дексаметазона требуется не менее четырех часов.

[0101] Пациент был стабилизирован и наблюдался в отделении неотложной помощи в течение пяти часов, после чего был выписан домой с блистерной упаковкой левоцитиризина 2,5 мг / монтелукаста 5 мг, для приема на ночь в течение 7 дней, для предотвращения любой двухфазной реакции, которая потенциально могла последовать за анафилаксией пищевого происхождения. Насыщение кислородом, упавшее до 88% при поступлении, поднялось до 98% на комнатном воздухе. Ко времени выписки сыпь уже начала спадать.

[0102] Последующее РАС-тестирование (RAST (Radioallergoabsorbent testing, анализ крови на аллергию) спустя месяц продемонстрировало чувствительность RAST класса V/V на кешью, класса I/V на грецкий орех и класса I/V на пекан. Показатель RAST измеряется по шкале от I до V, причем V - высшее значение. При RAST класса V корреляция между причиной и эффектом составляет а 99%.

[0103] Пахлава в различных странах традиционно изготавливается с одни или несколькими видами орехов, и в данном случае содержала кешью, миндаль и пекан. Тест RAST подтвердил диагноз - тяжелая, угрожающая жизни системная реакции на кешью.

[0104] Вызванная пищей анафилаксия была успешно излечена модифицированным протоколом, включающим левоцитиризин плюс монтелукаст, которые заблокировали как острую, так и позднюю фазы ответа на системную аллергическую реакцию.

[0105] Учитывая серьезность проблемы, одноразовые инъекторы эпинефрина Эпи-Пен (Epi-Pens®) и двуслойные таблетки, содержащие левоцитиризин 2,5 мг/ монтелукаст 5 мг было предписано обязательно хранить в школе, дома и в обоих автомобилях семьи для немедленного применения.

1. Способ лечения анафилаксии у нуждающегося в этом пациента, включающий введение указанному пациенту эффективного количества комбинации левоцетиризина и монтелукаста; при этом указанную комбинацию вводят при возникновении симптомов.

2. Способ лечения симптома анафилаксии у нуждающегося в этом пациента, включающий введение указанному пациенту эффективного количества комбинации левоцетиризина и монтелукаста; при этом указанную комбинацию вводят при возникновении симптомов.

3. Способ сокращения длительности анафилаксии у нуждающегося в этом пациента, включающий введение указанному пациенту эффективного количества комбинации левоцетиризина и монтелукаста; при этом указанную комбинацию вводят при возникновении симптомов.

4. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что указанную комбинацию вводят последовательным образом.

5. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что указанную комбинацию вводят либо в виде единого состава, либо в виде раздельных составов.

6. Способ по любому из пп. 1-3, дополнительно включающий введение дополнительного активного агента.

7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что указанный дополнительный активный агент представляет собой антагонист гистаминовых Н2-рецепторов.

8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что указанный Н2-антагонист гистамина представляет собой ранитидин.

9. Способ по п. 7, отличающийся тем, что указанный Н2-антагонист гистамина представляет собой циметидин.

10. Способ по п. 6, отличающийся тем, что указанный дополнительный активный агент представляет собой бета-2-агонист.

11. Способ по п. 6, отличающийся тем, что указанный дополнительный активный агент представляет собой кислород.

12. Способ по п. 6, отличающийся тем, что указанный дополнительный активный агент представляет собой солевой раствор.

13. Способ по п. 6, отличающийся тем, что указанный дополнительный активный агент представляет собой глюкокортикоид.

14. Способ по п. 6, отличающийся тем, что указанный дополнительный активный агент представляет собой H1-антигистамин.

15. Способ по любому из пп. 1-3, дополнительно включающий введение вазоактивного агента.

16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что указанный вазоактивный агент представляет собой эпинефрин.

17. Способ по п. 15, отличающийся тем, что указанный вазоактивный агент представляет собой дофамин.

18. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что указанную комбинацию вводят пациенту одним или более путями из группы, состоящей из энтерального, внутривенного, внутрибрюшинного, ингаляционного, внутримышечного, подкожного и перорального путей.

19. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что левоцетиризин и монтелукаст вводят одинаковым путём.

20. Применение эффективного количества комбинации левоцетиризина и монтелукаста для лечения анафилаксии у нуждающегося в этом пациента; при этом указанную комбинацию вводят при возникновении симптомов.

21. Применение эффективного количества комбинации левоцетиризина и монтелукаста для лечения симптома анафилаксии у нуждающегося в этом пациента; при этом указанную комбинацию вводят при возникновении симптомов.

22. Применение эффективного количества комбинации левоцетиризина и монтелукаста для сокращения длительности анафилаксии у нуждающегося в этом пациента; при этом указанную комбинацию вводят при возникновении симптомов.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к карбоксамидным производным изоксазолинового ряда общей формулы 1, обладающим свойствами, позволяющими ему дезактивировать рецепторы PAR-2 (рецепторы, активируемых протеазами), а также к способу дезактивации рецептора PAR-2, а также к активному компоненту формулы 1, обладающему противовоспалительным действием.

Изобретение относится к кристаллической форме I (3aR,5s,6aS)-N-(3-метокси-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-формамида бисульфата, отличающейся тем, что кристалл имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, полученную с использованием излучения Cu-Kα и характеризующуюся углами 2θ и межплоскостными расстояниями, как показано на Фиг.

Данное изобретение относится к области медицины и фармакологии и касается разработки и получения лекарственных средств, включающих DHMEQ или его аналоги, которые могут быть использованы для лечения и/или профилактики онкологических, аутоиммунных или воспалительных заболеваний.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой I, его энантиомерам или фармацевтически приемлемым солям, которые обладают действием модулятора N-формилпептидного рецептора 2 (FPR2).
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к анальгезирующей композиции. Анальгезирующая композиция для местного нанесения, содержащая: 1% масс.
Изобретение относится к медицине, а именно к терапии, и может быть использовано при лечении таких воспалительных процессов как простатит и воспаление суставов. Способ по изобретению включает инъекционное введение препарата на основе комплекса сывороточного альбумина, выделенного из фолликулярной жидкости крупного рогатого скота и белка семейства TGF в дозе от 150 до 400 мг общего белка на одну инъекцию.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию в форме геля или эмульсионного геля для местного применения, содержащую: (a) 2% натриевой соли диклофенака, (b) по меньшей мере 55% воды, (c) от 10 до 15% изопропилового спирта, (d) от 10 до 15% пропиленгликоля, (e) от 2 до 3% по меньшей мере одного гелеобразующего агента, выбранного из группы, состоящей из карбомеров, (f) от 0 до 10% жидкого липида, образующего масляную фазу, (g) от 0 до 5% по меньшей мере одного неионного поверхностно-активного вещества, и (h) основный агент для доведения pH всей композиции до 6-9, при этом все процентные содержания даны по массе, где (c) и (d) совместно составляют от 20 до 25% от композиции, и вязкость композиции находится в диапазоне от 5000 до 10000 сП.

Настоящее изобретение относится к соединению общей формулы I, его фармацевтически приемлемой соли, или его оптически активному изомеру: (I).В формуле (I) X выбран из O, S или NH; A представляет собой бензольное кольцо с 1-5 заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из галогена или циано; R представляет собой H или гидрокси, n равно 1-2; кольцо B выбрано из ароматического бензольного кольца, ароматического гетероцикла, насыщенного или ненасыщенного 5-членного или 6-членного кольца, кислородсодержащего пяти- или шестичленного насыщенного или ненасыщенного гетероцикла, где заместитель R1 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, C1-3 алкоксиметокси, COOH, C1-6 алкоксикарбонила, NR2R3, C1-6 алкилсульфонамидо, C1-5 алкилсульфонила, C3-5 циклоалкилсульфонила или C1-5 алкилсульфинила, m равно 1-4; R2 и R3 вместе образуют замещенный или незамещенный 5- или 6-членный циклоалкил или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, содержащую N, O.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, включая их любую стереохимически изомерную форму, где n равно 1 или 2; Y представляет собой кислород или серу; каждый из R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-С4алкила, возможно замещенного гидрокси или галогеном, такого как гидроксиметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, С3-С6циклоалкила, возможно замещенного гидрокси или галогеном, или С1-С4алкилокси; каждый из R3 и R4 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С4алкила, С1-С4алкилокси, NR9R10, где R9 и R10 независимо представляют собой водород или С1-С4алкил, или 1,2-тиазолидин-1,1-диона; либо две группы R3 или группы R3 и R4 вместе образуют шестичленное гетероциклическое кольцо, содержащее атом азота; R5 выбран из водорода, галогена или представляет собой гетероциклическое кольцо, выбранное из пиримидин-2-ила, пиридин-2-ила или пиразин-2-ила, возможно замещенное галогеном, С1-С4алкилом; R7 представляет собой водород или С1-С4алкил; радикал формулы (а) представляет собой возможно замещенное азетидиновое, пиперидиновое, морфолиновое, оксазепановое или 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновое кольцо, где каждый из R6 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С3-С6спироциклоалкила, фенила, пиразолила, фенокси или бензилокси, где фенильная или пиразолильная группа возможно замещена галогеном, С1-С4алкилом, фторметилом, дифторметилом, трифторметилом.

Изобретение относится к области медицины, фармакологии, а именно к комбинации для лечения хронической боли. Для этого комбинация содержит в эффективных количествах пальмитоилэтаноламид, отличающаяся тем, что упомянутая комбинация включает также по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, включающей уридинмонофосфат, таурин, витамин Е, или их фармацевтически приемлемые соли, где действующие вещества в составе упомянутой комбинации содержатся в следующих количествах: пальмитоилэтаноламид 50-2500 мг; уридинмонофосфат 1-200 мг; таурин 50-10000 мг; витамин Е 15-2000 МЕ.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к пульмонологии, и может быть использована при лечении астмы. Способы по изобретению включают введение пациенту 30 мг бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента подкожно один раз в четыре недели на протяжении двенадцати недель, а затем один раз в восемь недель.

Изобретение относится к вариантам улучшенного нового способа получения соединения 7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина формулы 1 и его ветеринарно приемлемой соли. Соединение формулы 1 является ингибитором JAK и может найти применение при лечении заболеваний, связанных с активностью JAK, таких как рак, астма и др.

Изобретение относится к области биотехнологии и представляет собой антитела, которые специфично связываются с IL-5Rα. Изобретение также относится к ДНК, кодирующей указанные антитела, соответствующим экспрессионным векторам и способам продукции, а также к способам лечения с использованием указанных антител.

Изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, обладающими свойствами ингибитора LTA-4-гидролазы. Соединения могут найти применение для лечения заболевания и расстройства, которое облегчается посредством ингибирования активности LTA4-h.

Изобретение относится к полиморфной форме соединения N-((4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-циано-2,2,6a,6b,9,9,12a-гептаметил-10,14-диоксо-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-октадекагидропицен-4a-ил)-2,2-дифторпропанамида, имеющего формулу, указанную ниже, при этом полиморфная форма является кристаллической, имеющей картину порошковой рентгеновской дифракции (CuKα), содержащую пики при 10,601, 11,638, 12,121, 13,021, 13,435, 15,418, 15,760, 17,830, 18,753 и 19,671 ±0,2°2θ.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии, и касается лечения астмы. Для этого вводят эффективное количество фармацевтической композиции, включающей антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, где указанные антитело или его антигенсвязывающий фрагмент специфично связывают рецептор интерлейкина 4 (IL-4R).

Изобретение относится к области биохимии, в частности к антителу к TSLP-рецептору. Также раскрыты экспрессионный вектор, клетка-хозяин для получения указанного антитела.

Изобретение относится к пиразолотиазоловому соединению, представленному формулой [I], где R1 представляет собой водород, С1-6алкил или С1-6алкокси; Z представляет собой -OR3 или -NR4R5; где R3 представляет собой С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный С3-6циклоалкилом, С3-6циклоалкил, фенил или пиридил; R4 представляет собой водород или С1-6алкил; R5 представляет собой С1-6алкил, С3-6циклоалкил или насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из оксана, пиперидина, пирролидина, оксетана, указанный С1-6алкил в R5 необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из следующих (1)-(5): (1) гидрокси,(2) С1-6алкокси и дифторС1-6алкокси, (3) С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкил, замещенный (дифторС1-6алкокси)С1-6алкилом, и С3-6циклоалкил, замещенный С1-6алкоксиС1-6алкилом, (4) насыщенная гетероциклическая группа, выбранная из тетрагидропирана, необязательно замещенная (дифторС1-6алкокси)С1-6алкилом, и (5) фенил, замещенный фтором, и фенил, замещенный С1-6алкокси, указанный С3-6циклоалкил в R5 необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из следующих (1)-(3): гидрокси, (2) С1-6алкокси и дифторС1-6алкокси, и (3) нитрил, и указанные оксан, пиперидин, пирролидин, оксетан в R5 необязательно замещены одной группой, выбранной из группы, состоящей из следующих (1)-(3): (1) С1-6алкил, (2) С1-6алкилкарбонил, и (3) С1-6алкоксикарбонил; R2 представляет собой гидрокси или -NHR8, где R8 представляет собой гетероарил (пиримидин, тиазол), гетероарил (пиридин), необязательно замещенный фтором или С1-6алкилом, 1,2-оксазол, необязательно замещенный С1-6алкилом, или -COL1, -COOL2 или -SO2L3, указанный L1 представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из следующих (1)-(5): (1) С1-6алкил, дифторС1-6алкил и С1-6алкил, замещенный С1-6алкокси, (2) С3-6циклоалкил, (3) фенил, (4) пиридин и тиенил, и (5) С1-6диалкиламино и С3-6циклоалкиламино, указанный L2 представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из следующих (1)-(3): (1) С1-6алкил, моногалогенС1-6алкил, дигалогенС1-6алкил, тригалогенС1-6алкил, и С1-6алкил, замещенный С1-6алкокси, (2) С3-6циклоалкил, и (3) С1-6диалкиламиноС1-6алкил, и указанный L3 представляет собой С1-6алкил или С3-6циклоалкил, или его фармацевтически приемлемой соли или его гидрату.

Изобретение относится к новому (3R,5S,5aS,6R,7S,8R,8aS)-8-хлор-8a-гидрокси-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-1Н-3,6-метанциклопента[е][1,3]диоксепин-7-ил-3,4-дигидроксибензоату (KS534), представленному химической формулой (1).

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой вдыхаемые частицы для лечения астмы или хронического обструктивного заболевания легких, полученные путем распылительной сушки, содержащие стабилизированную безводную аморфную форму бромида тиотропия со стабилизирующим агентом, который представляет собой лактозу, где относительное весовое содержание бромида тиотропия составляет от 4 до 8% от массы бромида тиотропия и стабилизирующего агента.

Изобретение относится к области ветеринарии и представляет собой способ комплексного лечения при пиометре и эндометрите у собак, предусматривающий введение в первый день лечения при закрытой пиометре Ализина подкожно однократно в область холки из расчета 10 мг/кг массы тела, после открытия шейки матки или при открытой пиометре и при гнойно-катаральном эндометрите с 3-х по 7-е сутки лечения клопростенола внутримышечно в дозе 1 мкг/кг массы тела один раз в день; с 1-х по 7-е сутки лечения Метрогила внутривенно капельно 15 мл/кг массы тела один раз в день; с 1-х по 7-е сутки лечения раствора Рингера-Локка внутривенно капельно 10 мл/кг массы тела один раз в день; в 1-е, 3-и, 5-е, 7-е сутки лечения совместно с раствором Рингера-Локка Гемобаланса внутривенно капельно 0,05 мл/кг массы тела один раз в день; с 1-х по 7-е сутки лечения Дерината внутримышечно 1,5 мг/кг массы тела один раз в день; с 1-х по 7-е сутки лечения Цефтриаксона внутривенно 40 мг/кг массы тела один раз в день в разведении 1 г препарата на 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида, причем способ лечения препаратами проводится одновременно с применением квантовой терапии аппаратом Рикта® - MB мощностью 10 Вт на зоны воздействия - проекции яичников, проекции рогов и тела матки, проекции надпочечников один раз в день в течение 10 дней со временем воздействия 5 минут на каждую зону и переменной частотой лазерного излучения.

Группа изобретений относится к медицине и может быть использована для лечения анафилаксии у нуждающегося в этом пациента. Для этого указанному пациенту вводят эффективное количество комбинации левоцетиризина и монтелукаста. При этом указанную комбинацию вводят при возникновении симптомов анафилаксии. Также предложены способ лечения симптомов анафилаксии и способ сокращения длительности анафилаксии у пациента. Группа изобретений обеспечивает эффективное купирование симптомов анафилаксии у пациента. 6 н. и 16 з.п. ф-лы, 1 ил., 9 табл., 2 пр.

Наверх