Лечение злокачественных опухолей с использованием модуляторов изоформ piз-киназы

Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использована при лечении гематологических злокачественных опухолей. Применения по изобретению касаются (S)-3-(1-((9H-пурин-6-ил)амино)этил)-8-хлор-2-фенилизохинолин-1(2H)-она или его фармацевтически приемлемой формы, отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими средствами, для производства лекарственного средства. Способ по изобретению касается лечения индивидуума, у которого диагностирована гематологическая злокачественная опухоль, терапевтически эффективным количеством (S)-3-(1-((9H-пурин-6-ил)амино)этил)-8-хлор-2-фенилизохинолин-1(2H)-она или его фармацевтически приемлемой формы. Использование изобретений позволяет лечить опухоли, устойчивые к ингибиторам тирозинкиназы Бруттона. 4 н. и 54 з.п. ф-лы, 21 табл., 42 ил., 28 пр.

 

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0001] Активность клеток может регулироваться внешними сигналами, которые стимулируют или ингибируют внутриклеточные события. Процесс, посредством которого стимулирующие или ингибирующие сигналы передаются внутрь и внутри клетки для индукции внутриклеточного ответа, называют передачей сигнала. На протяжении последних десятилетий были установлены каскады событий передачи сигналов и было выявлено, что они играют центральную роль во множестве биологических ответов. Было выявлено, что дефекты различных компонентов передачи сигнала ответственны за широкое множество заболеваний, включая многочисленные формы злокачественной опухоли, воспалительные нарушения, метаболические нарушения, сосудистые и нейрональные заболевания (Gaestel et al. Current Medicinal Chemistry (2007) 14:2214-2234).

[0002] Киназы представляют собой класс важных молекул передачи сигнала. Киназы, как правило, могут быть подразделены на протеинкиназы и киназы липидов, и определенные киназы проявляют двойную специфичность. Протеинкиназы представляют собой ферменты, которые фосфорилируют другие белки и/или сами себя (т.е. аутофосфорилирование). Протеинкиназы, главным образом, могут быть подразделены на три основных группы, исходя из утилизации ими субстратов: тирозинкиназы, которые в основном фосфорилируют субстраты по остаткам тирозина (например, erb2, рецептор PDGF, рецептор EGF, рецептор VEGF, src, abl), серин/треониновые киназы, которые в основном фосфорилируют субстраты по остаткам серина и/или треонина (например, mTorC1, mTorC2, ATM, ATR, DNA-PK, Akt), и киназы с двойной специфичностью, которые фосфорилируют субстраты по остаткам тирозина, серина и/или треонина.

[0003] Киназы липидов представляют собой ферменты, которые катализируют фосфорилирование липидов. Эти ферменты и конечные фосфорилированные липиды и происходящие из липидов биологически активные органические молекулы играют роль во множестве различных физиологических процессов, включая пролиферацию, миграцию, адгезию и дифференцировку клеток. Определенные киназы липидов являются ассоциированными с мембраной, и они катализируют фосфорилирование липидов, содержащихся в клеточных мембранах или связанных с ними. Примеры таких ферментов включают киназы фосфоинозитида(ов) (например, PI3-киназы, PI4-киназы), диацилглицеринкиназы и сфингозинкиназы.

[0004] Каскад передачи сигнала фосфоинозитид-3-киназ (PI3K) является одной из наиболее мутантных систем в злокачественных опухолях человека. Передача сигнала PI3K также является ключевым фактором при многих других заболеваниях у человека. Передача сигнала PI3K вовлечена во многие болезненные состояния, включая аллергический контактный дерматит, ревматоидный артрит, остеоартрит, воспалительные заболевания кишечника, хроническое обструктивное нарушение легких, псориаз, рассеянный склероз, астму, нарушения, связанные с осложнениями диабета, и воспалительные осложнения в сердечно-сосудистой системе, такие как острый коронарный синдром.

[0005] PI3K являются представителями уникального и консервативного семейства внутриклеточных киназ липидов, которые фосфорилируют 3’-OH-группу на фосфатидилинозитолах или фосфоинозитидах. Семейство PI3K включает 15 киназ с различной субстратной специфичностью, профилями экспрессии и способами регуляции. PI3K класса I (p110α, p110β, p110δ и p110γ), как правило, активируются тирозинкиназами или сопряженными с G-белком рецепторами, в результате чего образуется PIP3, которая привлекает последующие эффекторы, такие как эффекторы каскада Akt/PDK1, mTOR, киназы семейства Tec, и GTP-азы семейства Rho. PI3K классов II и III играют ключевую роль во внутриклеточном транспорте посредством синтеза PI(3)P и PI(3,4)P2. PI3K представляют собой протеинкиназы, которые контролируют рост клеток (mTORC1) или осуществляют мониторинг целостности генома (ATM, ATR, DNA-PK и hSmg-1).

[0006] У млекопитающих существует четыре изоформы PI3Ks класса I: PI3K-α, β, δ (PI3K класса Ia) и PI3K-γ (PI3K класса Ib). Эти ферменты катализируют продуцирование фосфатидилинозитол-(3,4,5)-трифосфата (PIP3), что приводит к активации нижеследующих эффекторных каскадов, важных для выживания, дифференцировки и функционирования клеток. PI3K-α и PI3K-β широко экспрессируются и являются важными медиаторами передачи сигнала с рецепторов клеточной поверхности. PI3K-α представляет собой изоформу, наиболее часто являющуюся мутантной в злокачественных опухолях, и она играет роль в передачи сигнала инсулина и гомеостазе глюкозы (Knight et al. Cell (2006) 125(4):733-47; Vanhaesebroeck et al. Current Topic Microbiol. Immunol. (2010) 347:1-19). PI3K-β активируется в злокачественных опухолях с делецией гомолога фосфатазы и тензина (PTEN). Обе изоформы являются мишенями для низкомолекулярных терапевтических средств против злокачественной опухоли, находящихся на стадии разработки.

[0007] PI3K-δ и -γ предпочтительно экспрессируются в лейкоцитах и являются важными для функционирования лейкоцитов. Эти изоформы также вносят вклад в развитие и поддержание воспалительных и аутоиммунных заболеваний и гематологических злокачественных опухолей (Vanhaesebroeck et al. Current Topic Microbiol. Immunol. (2010) 347:1-19; Clayton et al. J Exp Med. (2002) 196(6):753-63; Fung-Leung Cell Signal. (2011) 23(4):603-8; Okkenhaug et al. Science (2002) 297(5583):1031-34). PI3K-δ активируется клеточными рецепторами (например, рецепторные тирозинкиназы) через взаимодействие с доменами гомологии с Sarc 2 (SH2) регуляторной субъединицы PI3K (p85), или через прямое взаимодействие с RAS.

[0008] PI3K-γ ассоциирована с сопряженными с G-белком рецепторами (GPCR), ответственна за очень быструю индукцию PIP3 в ответ на GPCR, и также может активироваться RAS, нижеследующими после других рецепторов. PIP3, продуцируемый PI3K, активирует нижеследующие эффекторные каскады путем взаимодействия с доменом гомологии с плекстрином (PH), содержащим ферменты (например, PDK-1 и AKT [PKB]).

[0009] Было показано, что как изоформа PI3K-δ, так и изоформа -γ, являются важными во многих аспектах биологии лейкоцитов. Центральные регуляторные роли для любого или обоих из этих ферментов были продемонстрированы в B-клетках (Vanhaesebroeck et al. Current Topic Microbiol. Immunol. (2010) 347:1-19; Clayton et al. J Exp Med. (2002) 196(6):753-63; Fung-Leung Cell Signal. (2011) 23(4):603-8; Al-Alwan et al. J Immunol. (2007) 178(4):2328-35; Bilancio et al. Blood (2006) 107(2):642-50; Dil et al. Mol Immunol. (2009) 46(10):1970-78; Durand et al. J Immunol. (2009) 183(9):5673-84; Srinivasan et al. Cell (2009) 139(3):573-86; Zhang et al. J. Allergy & Clin. Immunol. (2008) 122(4):811-9.e2), T-клетках (Vanhaesebroeck et al. Current Topic Microbiol. Immunol. (2010) 347:1-19; Garcon et al. Blood (2008) 111(3):1464-71; Haylock-Jacobs et al. J Autoimmun. (2011) 36(3-4):278-87; Jarmin et al. J. Clin. Invest. (2008) 118(3):1154-64; Ji et al. Blood (2007) 110(8):2940-47; Liu et al. J Immunol. (2010) 184(6):3098-105; Okkenhaug et al. J. Immunol. (2006) 177(8):5122-28; Reif et al. J. Immunol. (2004) 173(4):2236-40; Soond et al. Blood (2010) 115(11):2203-13; Webb et al. J. Immunol. (2005) 175(5):2783-87), нейтрофилах (Schmid et al. Cancer Cell (2011) 19(6):715-27), макрофагах/моноцитах (Schmid et al. Cancer Cell (2011) 19(6):715-27, Konrad et al. J. Biol. Chem. (2008) 283(48):33296-303; Marwick et al. Am J Respir Crit Care Med. (2009) 179(7):542-48; Randis et al. Eur J Immunol. (2008) 38(5):1215-24), тучных клетках (Ali et al. Nature (2004) 431(7011):1007-11; Kim et al. Trends Immunol. (2008) 29(10):493-501; Lee et al. FASEB J. (2006) 20(3):455-65), и NK cells (Guo et al. J Exp Med. (2008) 205(10):2419-35; Kim et al. Blood (2007) 110(9):3202-08; Saudemont et al. Proc Natl Acad Sci U S A. (2009) 106(14):5795-800; Tassi et al. Immunity. (2007) 27(2):214-27).

[0010] Полагают, что как PI3K-δ, так и -γ, являются важными для развития и персистирования аутоиммунных заболеваний и гематологических злокачественных опухолей.

[0011] Остается существенная потребность в усовершенствованной терапии злокачественных опухолей, таких как гематологические злокачественные опухоли.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0012] В рамках настоящего изобретения предусматриваются способы, композиции и наборы для лечения или предупреждения злокачественных опухолей или заболеваний, таких как гематологические злокачественные опухоли, которые обладают высоким уровнем экспрессии одной или нескольких изоформы(изоформ) PI3K (например, PI3K-δ и/или PI3K-γ). В одном варианте осуществления способы, композиции и наборы, описанные в настоящем описании, связаны с введением селективного модулятора изоформы PI3K (например, соединение, описанное в настоящем описании, которое селективно снижает или ингибирует активность одной или нескольких изоформы(изоформ) PI3K, например, PI3K-δ и/или PI3K-γ), отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими средствами или способами лечения, индивидууму, например, млекопитающему, например, человеку, имеющему злокачественную опухоль или заболевание, такое как гематологическая злокачественная опухоль, которая обладает высоким уровнем экспрессии одной или нескольких изоформы(изоформ) PI3K.

[0013] В одном варианте осуществления в рамках настоящего изобретения предусматриваются способы, композиции и наборы для лечения или предупреждения конкретного типа злокачественной опухоли или заболевания, таких как конкретный тип гематологической злокачественной опухоли, который обладает высоким уровнем экспрессии одной или нескольких изоформы(изоформ) PI3K. В одном варианте осуществления в рамках настоящего изобретения предусматриваются способы, композиции и наборы для лечения или предупреждения конкретного подтипа злокачественной опухоли или заболевания, такого как конкретный подтип гематологической злокачественной опухоли, который обладает высоким уровнем экспрессии одной или нескольких изоформы(изоформ) PI3K. В одном варианте осуществления конкретный тип или конкретный подтип злокачественной опухоли или гематологической злокачественной опухоли обладает высокой экспрессией изоформы(изоформ) PI3K, включая одну или несколько из PI3K-δ или PI3K-γ или их комбинацию. В одном варианте осуществления конкретный тип или конкретный подтип гематологической злокачественной опухоли имеет высокую экспрессию PI3K-δ или PI3K-γ, или как PI3K-δ, так и PI3K-γ.

[0014] В одном варианте осуществления способы, композиции и наборы включают или относятся к стадии выбора конкретного типа или конкретного подтипа злокачественной опухоли или заболевания, например конкретного типа или конкретного подтипа гематологической злокачественной опухоли, для лечения с использованием биомаркера, описанного в настоящем описании (например, выбор конкретного типа или подтипа злокачественной опухоли или гематологической злокачественной опухоли, которые обладают высоким уровнем экспрессии одной или нескольких изоформы(изоформ) PI3K при определении с использованием биомаркера, описанного в настоящем описании). В одном варианте осуществления способы, композиции и наборы включают или относятся к стадии введения индивидууму, имеющего конкретный тип или конкретный подтип злокачественной опухоли или заболевания, например, конкретный тип или конкретный подтип гематологической злокачественной опухоли, который обладает высоким уровнем экспрессии одной или нескольких изоформы(изоформ) PI3K, модулятора PI3K, который селективно модулирует (например, селективно ингибирует) изоформу(изоформы) PI3K, которая на высоком уровне экспрессируется в конкретном типе или подтипе заболевания.

[0015] В конкретных вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматриваются способы, композиции и наборы для лечения или предупреждения конкретного типа или конкретного подтипа злокачественной опухоли или заболевания, например, конкретного типа или конкретного подтипа гематологической злокачественной опухоли, который обладает высоким уровнем экспрессии PI3K-δ. В конкретных вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматриваются способы, композиции и наборы для лечения или предупреждения конкретного типа или конкретного подтипа злокачественной опухоли или заболевания, например, конкретного типа или конкретного подтипа гематологической злокачественной опухоли, который обладает высоким уровнем экспрессии PI3K-γ. В конкретных вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматриваются способы, композиции и наборы для лечения или предупреждения конкретного типа или конкретного подтипа злокачественной опухоли или заболевания, например, конкретного типа или конкретного подтипа гематологической злокачественной опухоли, который обладает высоким уровнем экспрессии PI3K-δ и PI3K-γ. В конкретных вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматриваются способы, композиции и наборы для лечения или предупреждения конкретного типа или конкретного подтипа злокачественной опухоли или заболевания, например, конкретного типа или конкретного подтипа гематологической злокачественной опухоли, который обладает высоким уровнем экспрессии PI3K-γ и PI3K-α. В конкретных вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматриваются способы, композиции и наборы для лечения или предупреждения конкретного типа или конкретного подтипа злокачественной опухоли или заболевания, например, конкретного типа или конкретного подтипа гематологической злокачественной опухоли, который обладает высоким уровнем экспрессии PI3K-γ и PI3K-β. В конкретных вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматриваются способы, композиции и наборы для лечения или предупреждения конкретного типа или конкретного подтипа злокачественной опухоли или заболевания, например, конкретного типа или конкретного подтипа гематологической злокачественной опухоли, который обладает высоким уровнем экспрессии PI3K-δ и PI3K-α. В конкретных вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматриваются способы, композиции и наборы для лечения или предупреждения конкретного типа или конкретного подтипа злокачественной опухоли или заболевания, например, конкретного типа или конкретного подтипа гематологической злокачественной опухоли, который обладает высоким уровнем экспрессии PI3K-δ и PI3K-β. В конкретных вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматриваются способы, композиции и наборы для лечения или предупреждения конкретного типа или конкретного подтипа злокачественной опухоли или заболевания, например, конкретного типа или конкретного подтипа гематологической злокачественной опухоли, который обладает высоким уровнем экспрессии PI3K-δ, PI3K-γ и PI3K-α. В конкретных вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматриваются способы, композиции и наборы для лечения или предупреждения конкретного типа или конкретного подтипа злокачественной опухоли или заболевания, например, конкретного типа или конкретного подтипа гематологической злокачественной опухоли, который обладает высоким уровнем экспрессии PI3K-δ, PI3K-γ и PI3K-β.

[0016] В одном варианте осуществления в рамках настоящего изобретения предусматриваются способы, композиции и наборы для лечения или предупреждения у конкретного пациента или группы пациентов, имеющих злокачественную опухоль или заболевание, такое как гематологическая злокачественная опухоль, где конкретный пациент или группа пациентов обладает(обладают) высоким уровнем экспрессии одной или нескольких изоформы(изоформ) PI3K. В одном варианте осуществления изоформа PI3K включает одну или несколько из PI3K-δ или PI3K-γ или их комбинацию. В одном варианте осуществления конкретный пациент или группа пациентов, имеющих злокачественную опухоль или гематологическую злокачественную опухоль, обладает(обладают) высокой экспрессией PI3K-δ или PI3K-γ, или как PI3K-δ, так и PI3K-γ.

[0017] В одном варианте осуществления способы, композиции и наборы содержат или относятся к стадии выбора пациента или группы пациентов, имеющих злокачественную опухоль или заболевание, для лечения с использованием биомаркера, описанного в настоящем описании (например, выбор пациента или группы пациентов, который обладает(обладают) высоким уровнем экспрессии одной или нескольких изоформы(изоформ) PI3K при определении с использованием биомаркера, описанного в настоящем описании). В одном варианте осуществления способы, композиции и наборы содержат или относятся к стадии введения пациенту или группе пациентов, обладающих высоким уровнем экспрессии одной или нескольких изоформы(изоформ) PI3K, модулятора PI3K, который селективно модулирует (например, селективно ингибирует) изоформу(изоформы) PI3K, которая/которые на высоком уровне экспрессируются у пациента(ов).

[0018] В конкретных вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматриваются способы, композиции и наборы для лечения или предупреждения у пациента или группы пациентов, имеющих злокачественную опухоль или заболевание, например, гематологическую злокачественную опухоль, которая обладает высоким уровнем экспрессии PI3K-δ. В конкретных вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматриваются способы, композиции и наборы для лечения или предупреждения у конкретного пациента или группы пациентов, имеющих злокачественную опухоль, например гематологическую злокачественную опухоль, которая обладает высоким уровнем экспрессии PI3K-γ. В конкретных вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматриваются способы, композиции и наборы для лечения или предупреждения у конкретного пациента или группы пациентов, имеющих злокачественную опухоль или заболевание, например гематологическую злокачественную опухоль, которая обладает высоким уровнем экспрессии PI3K-δ и PI3K-γ. В конкретных вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматриваются способы, композиции и наборы для лечения или предупреждения у конкретного пациента или группы пациентов, имеющих злокачественную опухоль или заболевание, например гематологическую злокачественную опухоль, которая обладает высоким уровнем экспрессии PI3K-γ и PI3K-α. В конкретных вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматриваются способы, композиции и наборы для лечения или предупреждения у конкретного пациента или группы пациентов, имеющих злокачественную опухоль или заболевание, например гематологическую злокачественную опухоль, которая обладает высоким уровнем экспрессии PI3K-γ и PI3K-β. В конкретных вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматриваются способы, композиции и наборы для лечения или предупреждения у конкретного пациента или группы пациентов, имеющих злокачественную опухоль или заболевание, например гематологическую злокачественную опухоль, которая обладает высоким уровнем экспрессии PI3K-δ и PI3K-α. В конкретных вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматриваются способы, композиции и наборы для лечения или предупреждения у конкретного пациента или группы пациентов, имеющих злокачественную опухоль или заболевание, например гематологическую злокачественную опухоль, которая обладает высоким уровнем экспрессии PI3K-δ и PI3K-β. В конкретных вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматриваются способы, композиции и наборы для лечения или предупреждения у конкретного пациента или группы пациентов, имеющих злокачественную опухоль или заболевание, например, гематологическую злокачественную опухоль, которая обладает высоким уровнем экспрессии PI3K-δ, PI3K-γ и PI3K-α. В конкретных вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматриваются способы, композиции и наборы для лечения или предупреждения у конкретного пациента или группы пациентов, имеющих злокачественную опухоль или заболевание, например гематологическую злокачественную опухоль, которая обладает высоким уровнем экспрессии PI3K-δ, PI3K-γ и PI3K-β.

[0019] В определенных вариантах осуществления уровень экспрессии одной или нескольких конкретных изоформ PI3K в злокачественной опухоли или при заболевании (например, гематологическая злокачественная опухоль), или у пациента или в группе пациентов, можно определять путем выявления уровня экспрессии белка конкретной изоформы PI3K или ДНК конкретной изоформы PI3K, или РНК конкретной изоформы PI3K, например, с использованием способа, описанного в настоящем описании, или способа, известного в данной области. В других вариантах осуществления уровень экспрессии одной или нескольких конкретных изоформ PI3K в злокачественной опухоли или при заболевании (например, гематологическая злокачественная опухоль), или у пациента или в группе пациентов, можно определять путем количественного определения биомаркера, описанного в настоящем описании (например, биомаркер каскада передачи сигнала, или биомаркер мутации белка, биомаркер экспрессии белка, биомаркер мутации гена, биомаркер экспрессии гена, биомаркер цитокина, биомаркер хемокина или биомаркер конкретных злокачественных клеток, среди прочих). В другом варианте осуществления уровень экспрессии одной или нескольких конкретных изоформ PI3K в злокачественной опухоли или при заболевании (например, гематологическая злокачественная опухоль), или у пациента или в группе пациентов можно определять, исходя из информации, известной в данной области или основанной на предшествующих исследованиях злокачественной опухоли или заболевания (например, гематологическая злокачественная опухоль) или в предшествующем исследовании пациента или группы пациентов.

[0020] В одном варианте осуществления способы, композиции и наборы, описанные в настоящем описании, относятся к введению модулятора PI3K (например, соединение, которое селективно снижает активность одной или нескольких изоформы(изоформ) PI3K), отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими средствами или способами лечения, индивидууму, например, млекопитающему, например человеку. В одном варианте осуществления модулятор PI3K является селективным в отношении одной или нескольких изоформы(изоформ) PI3K относительно другой изоформы(изоформ) PI3K. В одном варианте осуществления модулятор PI3K (например, соединение, описанное в настоящем описании) является селективным в отношении PI3K-δ; селективным в отношении PI3K-γ; селективным в отношении PI3K-δ и PI3K-γ; селективным в отношении PI3K-γ и PI3K-α; селективным в отношении PI3K-γ и PI3K-β; селективным в отношении PI3K-δ и PI3K-α; селективным в отношении PI3K-δ и PI3K-β; селективным в отношении PI3K-δ, PI3K-γ и PI3K-α; или селективным в отношении PI3K-δ, PI3K-γ и PI3K-β; относительно другой изоформы(изоформ) PI3K. В одном варианте осуществления селективность модулятора PI3K (например, соединение, описанное в настоящем описании) в отношении одной изоформы PI3K относительно другой изоформы PI3K отличается приблизительно в 2 раза, приблизительно в 5 раз, приблизительно в 10 раз, приблизительно в 20 раз, приблизительно в 30 раз, приблизительно в 40 раз, приблизительно в 50 раз, приблизительно в 100 раз, приблизительно в 200 раз, приблизительно в 300 раз, приблизительно в 400 раз, приблизительно в 500 раз, приблизительно в 1000 раз, приблизительно в 2000 раз, приблизительно в 5000 раз, приблизительно в 10000 раз или более чем приблизительно в 10000 раз. В одном варианте осуществления селективность соединения, описанного в настоящем описании, в отношении одной изоформы PI3K относительно другой изоформы PI3K отличается более чем приблизительно в 2 раза, более чем приблизительно в 5 раз, более чем приблизительно в 10 раз, более чем приблизительно в 20 раз, более чем приблизительно в 30 раз, более чем приблизительно в 40 раз, более чем приблизительно в 50 раз, более чем приблизительно в 100 раз, более чем приблизительно в 200 раз, более чем приблизительно в 300 раз, более чем приблизительно в 400 раз, более чем приблизительно в 500 раз, более чем приблизительно в 1000 раз, более чем приблизительно в 2000 раз, более чем приблизительно в 5000 раз или более чем приблизительно в 10000 раз.

[0021] В определенных вариантах осуществления селективность модулятора PI3K (например, соединение, описанное в настоящем описании) в отношении одной или нескольких изоформы(изоформ) PI3K относительно другой изоформы(изоформ) PI3K можно определять путем измерения активности модулятора PI3K в отношении изоформ PI3K (например, PI3K-α, PI3K-β, PI3K-δ и/или PI3K-γ), например, с использованием способа, описанного в настоящем описании, или способа, известного в данной области.

[0022] В одном варианте осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения или управления течением злокачественной опухоли или гематологической злокачественной опухоли у индивидуума, у которого развилась устойчивость к предшествующему способу терапии, включающий идентификацию индивидуума, которому проводили предшествующее лечение, и введение индивидууму терапевтически эффективного количества модулятора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы, отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими средствами.

[0023] В одном варианте осуществления предшествующее лечение представляет собой лечение одним или несколькими ингибиторами BTK, антителами против CD20, ингибиторами протеасом или алкилирующими средствами. В одном варианте осуществления предшествующее лечение представляет собой лечение одним или несколькими ингибиторами BTK.

[0024] В одном варианте осуществления ингибитор BTK представляет собой ибрутиниб (1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-1-ил]пиперидин-1-ил]проп-2-ен-1-он) или AVL-292 (N-(3-((5-фтор-2-((4-(2-метоксиэтокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)акриламид). В одном варианте осуществления ингибитор BTK представляет собой RN-486 (6-циклопропил-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(4-метил-пиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2H-изохинолин-1-он), GDC-0834 ([R-N-(3-(6-(4-(1,4-диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фениламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-карбоксамид]), CGI-560 (N-[3-(8-анилиноимидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)фенил]-4-трет-бутилбензамид), CGI-1746 (4-(трет-бутил)-N-(2-метил-3-(4-метил-6-((4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)фенил)бензамид), HM-71224, ONO-4059, ACP-196, CNX-774 (4-(4-((4-((3-акриламидофенил)амино)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)фенокси)-N-метилпиколинамид) или LFM-A13 (2Z-циано-N-(2,5-дибромфенил)3-гидрокси-2-бутенамид).

[0025] В одном варианте осуществления способ, описанный в настоящем описании, включает получение биологического образца от индивидуума и обнаружение присутствия одной или нескольких мутаций, выбранных из мутации цистеина на серин в остатке 481 BTK (C481S), мутации цистеина на фенилаланин в остатке 481 BTK (C481F), мутации аргинина на триптофан в остатке 665 гена PLCgamma2 (R665W), мутации гистидина на лейцин в остатке 257 гена PLCgamma2 (H257L), мутации метионина на аргинин в остатке 1141 гена LCgamma2 (M1141R), мутации серина на фенилаланин в остатке 707 гена PLCgamma2 (S707F), мутации лейцина на фенилаланин в остатке 845 гена PLCgamma2 (L845F), мутации серина на тирозин в остатке 707 гена PLCgamma2 (S707Y), мутации гистидина на аргинин в остатке 244 гена PLCgamma2 (H244R), и WHIM-подобной мутации CXCR4 в образце.

[0026] В одном варианте осуществления предшествующее лечение представляет собой лечение одним или несколькими ингибиторами протеасом. В одном варианте осуществления ингибитором протеасом является бортезомиб. В одном варианте осуществления предшествующее лечение представляет собой лечение одним или несколькими алкилирующими средствами. В одном варианте осуществления алкилирующее средство представляет собой азотистый иприт. В одном варианте осуществления предшествующее лечение представляет собой лечение одним или несколькими антителами против CD20. В одном варианте осуществления антитело против CD20 представляет собой ритуксимаб, обинутузумаб, тозитумомаб,131I тозитумомаб, 90Y ибритумомаб, 111I ибритумомаб или офатумумаб.

[0027] В одном варианте осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения индивидуума со злокачественной опухолью или гематологической злокачественной опухолью, включающий:

идентификацию индивидуума с одной или несколькими мутациями, выбранными из мутации цистеина на серин в остатке 481 BTK (C481S), мутации цистеина на фенилаланин в остатке 481 BTK (C481F), мутации аргинина на триптофан в остатке 665 гена PLCgamma2 (R665W), мутации гистидина на лейцин в остатке 257 гена PLCgamma2 (H257L), мутации метионина на аргинин в остатке 1141 гена PLCgamma2 (M1141R), мутации серина на фенилаланин в остатке 707 гена PLCgamma2 (S707F), мутации лейцина на фенилаланин в остатке 845 гена PLCgamma2 (L845F), мутации серина на тирозин в остатке 707 гена PLCgamma2 (S707Y), мутации гистидина на аргинин в остатке 244 гена PLCgamma2 (H244R) и WHIM-подобной мутации CXCR4; и

введение терапевтически эффективного количества модулятора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы индивидууму, у которого идентифицированы одна или несколько мутаций.

[0028] В другом варианте осуществления введение дополнительно включает комбинирование с одним или несколькими другими лекарственными средствами у индивидуума, у которого идентифицированы одна или несколько мутаций.

[0029] В одном варианте осуществления идентификация включает получение биологического образца от индивидуума и обнаружение одной или нескольких мутаций, выбранных из мутации цистеина на серин в остатке 481 BTK (C481S), мутации цистеина на фенилаланин в остатке 481 BTK (C481F), мутации аргинина на триптофан в остатке 665 гена PLCgamma2 (R665W), мутации гистидина на лейцин в остатке 257 гена PLCgamma2 (H257L), мутации метионина на аргинин в остатке 1141 гена PLCgamma2 (M1141R), мутации серина на фенилаланин в остатке 707 гена PLCgamma2 (S707F), мутации лейцина на фенилаланин в остатке 845 гена PLCgamma2 (L845F), мутации серина на тирозин в остатке 707 гена PLCgamma2 (S707Y), мутации гистидина на аргинин в остатке 244 гена PLCgamma2 (H244R) и WHIM-подобной мутации CXCR4 в образце. В одном варианте осуществления обнаружение включает проведение полимеразной цепной реакции (ПЦР) или гибридизации для обнаружения одной или нескольких мутаций.

[0030] В одном варианте осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ выбора индивидуума, у которого диагностирована злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль, в качестве кандидата для лечения терапевтически эффективным количеством модулятора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы, включающий:

(a) обнаружение присутствия или отсутствия одной или нескольких мутаций, выбранных из мутации цистеина на серин в остатке 481 BTK (C481S), мутации цистеина на фенилаланин в остатке 481 BTK (C481F), мутации аргинина на триптофан в остатке 665 гена PLCgamma2 (R665W), мутации гистидина на лейцин в остатке 257 гена PLCgamma2 (H257L), мутации метионина на аргинин в остатке 1141 гена PLCgamma2 (M1141R), мутации серина на фенилаланин в остатке 707 гена PLCgamma2 (S707F), мутации лейцина на фенилаланин в остатке 845 гена PLCgamma2 (L845F), мутации серина на тирозин в остатке 707 гена PLCgamma2 (S707Y), мутации гистидина на аргинин в остатке 244 гена PLCgamma2 (H244R) и WHIM-подобной мутации CXCR4 в образце, полученном от индивидуума, где присутствие одной или нескольких мутаций указывает на то, что индивидуум является кандидатом для лечения терапевтически эффективным количеством модулятора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы; и

(b) введение индивидууму терапевтически эффективного количества модулятора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы, где в образце присутствует одна или несколько мутаций.

[0031] В одном варианте осуществления введение дополнительно включает комбинирование с одним или несколькими другими терапевтическими средствами у индивидуума, у которого идентифицированы одна или несколько мутаций.

[0032] В одном варианте осуществления модулятор PI3K представляет собой соединение 292. В другом варианте осуществления модулятор PI3K представляет собой CAL-101 (GS-1101, иделалисиб, (S)-2-(1-(9H-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3H)-он).

[0033] В одном варианте осуществления другое терапевтическое средство представляет собой химиотерапевтическое средство или терапевтическое антитело. В одном варианте осуществления химиотерапевтическое средство выбрано из ингибиторов митоза, алкилирующих средств, антиметаболитов, ингибитора протеасом, интераклирующих антибиотиков, ингибиторов факторов, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомераз, модификаторов биологического ответа, антигормональных средств, ингибиторов ангиогенеза или антиандрогенов.

[0034] В одном варианте осуществления терапевтическое антитело выбрано из антитела против CD37, антитела против CD20 и антитела против CD52. В одном варианте осуществления терапевтическое антитело представляет собой антитело против CD20. В одном варианте осуществления антитело против CD20 представляет собой ритуксимаб, обинутузумаб, тозитумомаб,131I тозитумомаб, 90Y ибритумомаб, 111I ибритумомаб или офатумумаб. В одном варианте осуществления антитело против CD20 представляет собой обинутузумаб.

[0035] В одном варианте осуществления молярное соотношение модулятора PI3K и другого терапевтического средства составляет приблизительно 500:1, приблизительно 250:1, приблизительно 100:1, приблизительно 50:1, приблизительно 25:1, приблизительно 20:1, приблизительно 19:1, приблизительно 18: 1, приблизительно 17:1, приблизительно 16:1, приблизительно 15:1, приблизительно 14:1, приблизительно 13:1, приблизительно 12:1, приблизительно 11:1, приблизительно 10:1, приблизительно 5:1, приблизительно 4:1, приблизительно 3:1, приблизительно 2:1, или приблизительно 1:1.В одном варианте осуществления модулятор PI3K вводят в суточной дозе от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 75 мг, от приблизительно 1 мг до приблизительно 75 мг, от приблизительно 5 мг до приблизительно 75 мг, от приблизительно 5 мг до приблизительно 60 мг, от приблизительно 10 мг до приблизительно 60 мг, от приблизительно 20 мг до приблизительно 60 мг, от приблизительно 30 мг до приблизительно 60 мг, от приблизительно 40 мг до приблизительно 60 мг, от приблизительно 45 мг до приблизительно 55 мг, приблизительно 10 мг, приблизительно 20 мг или приблизительно 50 мг; или при дозировании два раза в сутки от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 75 мг, от приблизительно 1 мг до приблизительно 75 мг, от приблизительно 5 мг до приблизительно 75 мг, от приблизительно 5 мг до приблизительно 60 мг, от приблизительно 5 мг до приблизительно 50 мг, приблизительно 5 мг, приблизительно 10 мг, приблизительно 20 мг, приблизительно 25 мг или приблизительно 50 мг; и

другое терапевтическое средство вводят в суточной дозировке от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 10000 мг, от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 7500 мг, от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 5000 мг, от приблизительно 1 мг до приблизительно 2500 мг, от приблизительно 1 мг до приблизительно 1500 мг, от приблизительно 10 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 500 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 750 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 800 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 900 мг до приблизительно 1000 мг или приблизительно 1000 мг.

[0036].

[0037] В одном варианте осуществления модулятор PI3K вводят в суточной дозировке от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 1 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 150 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 200 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 200 мг до приблизительно 400 мг или от приблизительно 250 мг до приблизительно 350 мг; и

обинутузумаб вводят в суточной дозировке от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 10000 мг, от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 7500 мг, от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 5000 мг, от приблизительно 1 мг до приблизительно 2500 мг, от приблизительно 1 мг до приблизительно 1500 мг, от приблизительно 10 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 500 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 750 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 800 мг до приблизительно 1000 мг или от приблизительно 900 мг до приблизительно 1000 мг.

[0038] В одном варианте осуществления модулятор PI3K вводят в количестве для достижения максимальной концентрации в плазме в стационарном состоянии (Cmaxss) от приблизительно 1000 нг/мл до приблизительно 5000 нг/мл, от приблизительно 1000 нг/мл до приблизительно 4000 нг/мл, от приблизительно 1000 нг/мл до приблизительно 3000 нг/мл, от приблизительно 1000 нг/мл до приблизительно 2500 нг/мл или от приблизительно 1400 нг/мл до приблизительно 2200 нг/мл; и

другое средство вводят в количестве для достижения Cmaxss от приблизительно 100 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, от приблизительно 250 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, от приблизительно 500 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, от приблизительно 600 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, от приблизительно 700 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, от приблизительно 740 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, от приблизительно 750 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, от приблизительно 750 нг/мл до приблизительно 900 нг/мл или от приблизительно 750 нг/мл до приблизительно 800 нг/мл.

[0039] В одном варианте осуществления модулятор PI3K вводят в количестве для достижения площади под кривой концентрация в плазме-время в стационарном состоянии (AUCss) от приблизительно 5000 нг/мл*ч до приблизительно 10000 нг/мл*ч, от приблизительно 5000 нг/мл*ч до приблизительно 9000 нг/мл*ч, от приблизительно 6000 нг/мл*ч до приблизительно 9000 нг/мл*ч, от приблизительно 7000 нг/мл*ч до приблизительно 9000 нг/мл*ч, приблизительно 7000 нг/мл*ч, приблизительно 7500 нг/мл*ч, приблизительно 8000 нг/мл*ч, приблизительно 8500 нг/мл*ч, приблизительно 8600 нг/мл*ч, приблизительно 8700 нг/мл*ч или приблизительно 8800 нг/мл*ч; и

другое средство вводят в количестве для достижения AUCss от приблизительно 1000 нг/мл*ч до приблизительно 5000 нг/мл*ч, от приблизительно 2000 нг/мл*ч до приблизительно 5000 нг/мл*ч, от приблизительно 3000 нг/мл*ч до приблизительно 5000 нг/мл*ч, от приблизительно 4000 нг/мл*ч до приблизительно 5000 нг/мл*ч или от приблизительно 4000 нг/мл*ч до приблизительно 4500 нг/мл*ч.

[0030] В одном варианте осуществления модулятор PI3K представляет собой соединение 292 или его фармацевтически приемлемую форму, а другое лекарственное средство представляет собой обинутузумаб.

[0041] В другом варианте осуществления модулятор PI3K представляет собой CAL-101 или его фармацевтически приемлемую форму, а другое лекарственное средство представляет собой обинутузумаб.

[0042] В одном варианте осуществления молярное соотношение соединения 292 и обинутузумаба составляет приблизительно 500:1, приблизительно 250:1, приблизительно 100:1, приблизительно 50:1, приблизительно 25:1, приблизительно 20:1, приблизительно 19:1, приблизительно 18: 1, приблизительно 17:1, приблизительно 16:1, приблизительно 15:1, приблизительно 14:1, приблизительно 13:1, приблизительно 12:1, приблизительно 11:1, приблизительно 10:1, приблизительно 5:1, приблизительно 4:1, приблизительно 3:1, приблизительно 2:1 или приблизительно 1:1. В одном варианте осуществления молярное соотношение составляет от 25:1 до приблизительно 1:1. В одном варианте осуществления молярное соотношение составляет от приблизительно 20:1 до приблизительно 5:1. В одном варианте осуществления молярное соотношение составляет от приблизительно 20:1 до приблизительно 10:1. В одном варианте осуществления молярное соотношение составляет приблизительно 20:1, приблизительно 19:1, приблизительно 18:1, приблизительно 17:1, приблизительно 16:1 или приблизительно 15:1. В одном варианте осуществления молярное соотношение составляет приблизительно 16:1. В одном варианте осуществления молярное соотношение составляет приблизительно 17:1.

[0043] В одном варианте осуществления молярное соотношение CAL-101 и обинутузумаба составляет приблизительно 500:1, приблизительно 250:1, приблизительно 100:1, приблизительно 50:1, приблизительно 25:1, приблизительно 20:1, приблизительно 19:1, приблизительно 18: 1, приблизительно 17:1, приблизительно 16:1, приблизительно 15:1, приблизительно 14:1, приблизительно 13:1, приблизительно 12:1, приблизительно 11:1, приблизительно 10:1, приблизительно 5:1, приблизительно 4:1, приблизительно 3:1, приблизительно 2:1 или приблизительно 1:1. В одном варианте осуществления молярное соотношение составляет от приблизительно 150:1 до приблизительно 50:1. В одном варианте осуществления молярное соотношение составляет от приблизительно 150:1 до приблизительно 75:1. В одном варианте осуществления молярное соотношение составляет от приблизительно 125:1 до приблизительно 75:1. В одном варианте осуществления молярное соотношение составляет от приблизительно 110:1 до приблизительно 90:1. В одном варианте осуществления молярное соотношение составляет приблизительно 100:1.

[0044] В одном варианте осуществления соединение 292 вводят в суточной дозировке от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 75 мг, от приблизительно 1 мг до приблизительно 75 мг, от приблизительно 5 мг до приблизительно 75 мг, от приблизительно 5 мг до приблизительно 60 мг, от приблизительно 10 мг до приблизительно 60 мг, от приблизительно 20 мг до приблизительно 60 мг, от приблизительно 30 мг до приблизительно 60 мг, от приблизительно 40 мг до приблизительно 60 мг, от приблизительно 45 мг до приблизительно 55 мг, приблизительно 10 мг, приблизительно 20 мг или приблизительно 50 мг; или в дозировке два раза в сутки от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 75 мг, от приблизительно 1 мг до приблизительно 75 мг, от приблизительно 5 мг до приблизительно 75 мг, от приблизительно 5 мг до приблизительно 60 мг, от приблизительно 5 мг до приблизительно 50 мг, приблизительно 5 мг, приблизительно 10 мг, приблизительно 20 мг, 25 мг или приблизительно 50 мг; и обинутузумаб вводят в суточной дозировке от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 10000 мг, от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 7500 мг, от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 5000 мг, от приблизительно 1 мг до приблизительно 2500 мг, от приблизительно 1 мг до приблизительно 1500 мг, от приблизительно 10 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 500 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 750 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 800 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 900 мг до приблизительно 1000 мг или приблизительно 1000 мг.

[0045] В одном варианте осуществления соединение 292 вводят в суточной дозировке от приблизительно 5 мг до приблизительно 60 мг, от приблизительно 15 мг до приблизительно 60 мг, от приблизительно 20 мг до приблизительно 60 мг, от приблизительно 30 мг до приблизительно 60 мг или от приблизительно 40 мг до приблизительно 60 мг. В одном варианте осуществления соединение 292 вводят в суточной дозировке приблизительно 50 мг. В одном варианте осуществления соединение 292 вводят два раза в сутки в дозировке от приблизительно 5 мг до приблизительно 30 мг, от приблизительно 15 мг до приблизительно 30 мг или от приблизительно 20 мг до приблизительно 30 мг. В одном варианте осуществления соединение 292 вводят два раза в сутки в дозировке приблизительно 25 мг. В одном варианте осуществления обинутузумаб вводят в суточной дозировке от приблизительно 500 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 750 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 800 мг до приблизительно 1000 мг или от приблизительно 900 мг до приблизительно 1000 мг. В одном варианте осуществления обинутузумаб вводят в суточной дозировке приблизительно 1000 мг.

[0046] В одном варианте осуществления CAL-101 вводят в суточной дозировке от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 1 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 150 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 200 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 200 мг до приблизительно 400 мг или от приблизительно 250 мг до приблизительно 350 мг; и

[0047] обинутузумаб вводят в суточной дозировке от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 10000 мг, от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 7500 мг, от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 5000 мг, от приблизительно 1 мг до приблизительно 2500 мг, от приблизительно 1 мг до приблизительно 1500 мг, от приблизительно 10 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 500 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 750 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 800 мг до приблизительно 1000 мг или от приблизительно 900 мг до приблизительно 1000 мг. В одном варианте осуществления CAL-101 вводят в суточной дозировке от приблизительно 200 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 200 мг до приблизительно 400 мг или от приблизительно 250 мг до приблизительно 350 мг. В одном варианте осуществления CAL-101 вводят в суточной дозировке приблизительно 300 мг. В одном варианте осуществления CAL-101 вводят два раза в сутки в дозировке от приблизительно 10 мг до приблизительно 250 мг, от приблизительно 75 мг до приблизительно 200 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 200 мг или от приблизительно 125 мг до приблизительно 1750 мг. В одном варианте осуществления CAL-101 вводят два раза в сутки в дозировке приблизительно 150 мг. В одном варианте осуществления обинутузумаб вводят в суточной дозировке от приблизительно 500 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 750 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 800 мг до приблизительно 1000 мг или от приблизительно 900 мг до приблизительно 1000 мг. В одном варианте осуществления обинутузумаб вводят в суточной дозировке приблизительно 1000 мг.

[0048] В одном варианте осуществления соединение 292 вводят в количестве для достижения Cmaxss от приблизительно 1000 нг/мл до приблизительно 5000 нг/мл, от приблизительно 1000 нг/мл до приблизительно 4000 нг/мл, от приблизительно 1000 нг/мл до приблизительно 3000 нг/мл, от приблизительно 1000 нг/мл до приблизительно 2500 нг/мл или от приблизительно 1400 нг/мл до приблизительно 2200 нг/мл; и

обинутузумаб вводят в количестве для достижения Cmaxss от приблизительно 100 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, от приблизительно 250 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, от приблизительно 500 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, от приблизительно 600 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, от приблизительно 700 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, от приблизительно 740 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, от приблизительно 750 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, от приблизительно 750 нг/мл до приблизительно 900 нг/мл или от приблизительно 750 нг/мл до приблизительно 800 нг/мл.

[0049] В одном варианте осуществления соединение 292 вводят в количестве для достижения Cmaxss от приблизительно 1500 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, от приблизительно 1500 нг/мл до приблизительно 1200 нг/мл, от приблизительно 1500 нг/мл до приблизительно 1300 нг/мл или от приблизительно 1500 нг/мл до приблизительно 1400 нг/мл. В одном варианте осуществления соединение 292 вводят в количестве для достижения Cmaxss приблизительно 1487 нг/мл. В одном варианте осуществления Cmaxss составляет по меньшей мере 700 нг/мл, по меньшей мере 1000 нг/мл, по меньшей мере 1200 нг/мл, по меньшей мере 1400 нг/мл, по меньшей мере 1450 нг/мл или по меньшей мере 1480 нг/мл. В одном варианте осуществления обинутузумаб вводят в количестве для достижения Cmaxss от приблизительно 750 нг/мл до приблизительно 900 нг/мл, от приблизительно 750 нг/мл до приблизительно 850 нг/мл или от приблизительно 750 нг/мл до приблизительно 800 нг/мл. В одном варианте осуществления обинутузумаб вводят в количестве для достижения Cmaxss приблизительно 741 нг/мл. В одном варианте осуществления Cmaxss составляет по меньшей мере 200 нг/мл, по меньшей мере 500 нг/мл, по меньшей мере 600 нг/мл, по меньшей мере 700 нг/мл, по меньшей мере 720 нг/мл или по меньшей мере 740 нг/мл.

[0050] В одном варианте осуществления CAL-101 вводят в количестве для достижения Cmaxss от приблизительно 1000 нг/мл до приблизительно 5000 нг/мл, от приблизительно 1000 нг/мл до приблизительно 4000 нг/мл, от приблизительно 1000 нг/мл до приблизительно 3000 нг/мл, от приблизительно 1000 нг/мл до приблизительно 2500 нг/мл или от приблизительно 1400 нг/мл до приблизительно 2200 нг/мл; и обинутузумаб вводят в количестве для достижения Cmaxss от приблизительно 100 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, от приблизительно 250 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, от приблизительно 500 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, от приблизительно 600 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, от приблизительно 700 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, от приблизительно 740 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, от приблизительно 750 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, от приблизительно 750 нг/мл до приблизительно 900 нг/мл или от приблизительно 750 нг/мл до приблизительно 800 нг/мл.

[0051] В одном варианте осуществления CAL-101 вводят в количестве для достижения Cmaxss от приблизительно 1000 нг/мл до приблизительно 2500 нг/мл, от 1500 нг/мл до приблизительно 2500 или от приблизительно 2000 нг/мл до приблизительно 2500 нг/мл. В одном варианте осуществления CAL-101 вводят в количестве для достижения Cmaxss приблизительно 2200 нг/мл. В одном варианте осуществления Cmaxss составляет по меньшей мере 1000 нг/мл, по меньшей мере 1500 нг/мл, по меньшей мере 1750 нг/мл, по меньшей мере 2000 нг/мл, по меньшей мере 2100 нг/мл, по меньшей мере 2150 нг/мл, по меньшей мере 2175 нг/мл, или по меньшей мере 2200 нг/мл. В одном варианте осуществления обинутузумаб вводят в количестве для достижения Cmaxss от приблизительно 750 нг/мл до приблизительно 900 нг/мл, от приблизительно 750 нг/мл до приблизительно 850 нг/мл или от приблизительно 750 нг/мл до приблизительно 800 нг/мл. В одном варианте осуществления обинутузумаб вводят в количестве для достижения Cmaxss приблизительно 741 нг/мл. В одном варианте осуществления Cmaxss составляет по меньшей мере 200 нг/мл, по меньшей мере 500 нг/мл, по меньшей мере 600 нг/мл, по меньшей мере 700 нг/мл, по меньшей мере 720 нг/мл или по меньшей мере 740 нг/мл.

[0052] В одном варианте осуществления соединение 292 вводят в количестве для достижения AUCss от приблизительно 5000 нг/мл*ч до приблизительно 10000 нг/мл*ч, от приблизительно 5000 нг/мл*ч до приблизительно 9000 нг/мл*ч, от приблизительно 6000 нг/мл*ч до приблизительно 9000 нг/мл*ч, от приблизительно 7000 нг/мл*ч до приблизительно 9000 нг/мл*ч, приблизительно 7000 нг/мл*ч, приблизительно 7500 нг/мл*ч, приблизительно 8000 нг/мл*ч, приблизительно 8500 нг/мл*ч, приблизительно 8600 нг/мл*ч, приблизительно 8700 нг/мл*ч или приблизительно 8800 нг/мл*ч; и обинутузумаб вводят в количестве для достижения AUCss от приблизительно 1000 нг/мл*ч до приблизительно 5000 нг/мл*ч, от приблизительно 2000 нг/мл*ч до приблизительно 5000 нг/мл*ч, от приблизительно 3000 нг/мл*ч до приблизительно 5000 нг/мл*ч, от приблизительно 4000 нг/мл*ч до приблизительно 5000 нг/мл*ч или от приблизительно 4000 нг/мл*ч до приблизительно 4500 нг/мл*ч.

[0053] В одном варианте осуществления соединение 292 вводят в количестве для достижения AUCss от приблизительно 7000 нг/мл*ч до приблизительно 9000 нг/мл*ч или от приблизительно 8000 нг/мл*ч до приблизительно 8500 нг/мл*ч. В одном варианте осуществления соединение 292 вводят в количестве для достижения AUCss приблизительно 8600 нг/мл*ч, приблизительно 8700 нг/мл*ч или приблизительно 8800 нг/мл*ч. В одном варианте осуществления соединение 292 вводят в количестве для достижения AUCss приблизительно 8787 нг/мл*ч. В одном варианте осуществления обинутузумаб вводят в количестве для достижения AUCss от приблизительно 3000 нг/мл*ч до приблизительно 5000 нг/мл*ч, от приблизительно 4000 нг/мл*ч до приблизительно 5000 нг/мл*ч или от приблизительно 4000 нг/мл*ч до приблизительно 4500 нг/мл*ч. В одном варианте осуществления обинутузумаб вводят в количестве для достижения AUCss приблизительно 4044 нг/мл*ч.

[0054] В одном варианте осуществления CAL-101 вводят в количестве для достижения AUCss от приблизительно 5000 нг/мл*ч до приблизительно 10000 нг/мл*ч, от приблизительно 5000 нг/мл*ч до приблизительно 9000 нг/мл*ч, от приблизительно 6000 нг/мл*ч до приблизительно 9000 нг/мл*ч, от приблизительно 7000 нг/мл*ч до приблизительно 9000 нг/мл*ч, приблизительно 7000 нг/мл*ч, приблизительно 7500 нг/мл*ч, приблизительно 8000 нг/мл*ч, приблизительно 8500 нг/мл*ч, приблизительно 8600 нг/мл*ч, приблизительно 8700 нг/мл*ч или приблизительно 8800 нг/мл*ч; и обинутузумаб вводят в количестве для достижения AUCss от приблизительно 1000 нг/мл*ч до приблизительно 5000 нг/мл*ч, от приблизительно 2000 нг/мл*ч до приблизительно 5000 нг/мл*ч, от приблизительно 3000 нг/мл*ч до приблизительно 5000 нг/мл*ч, от приблизительно 4000 нг/мл*ч до приблизительно 5000 нг/мл*ч или от приблизительно 4000 нг/мл*ч до приблизительно 4500 нг/мл*ч.

[0055] В одном варианте осуществления CAL-101 вводят в количестве для достижения AUCss от приблизительно 6000 нг/мл*ч до приблизительно 9000 нг/мл*ч, от приблизительно 6000 нг/мл*ч до приблизительно 8000 нг/мл*ч, от приблизительно 6000 нг/мл*ч до приблизительно 7500 нг/мл*ч или от приблизительно 6500 нг/мл*ч до приблизительно 7500 нг/мл*ч. В одном варианте осуществления CAL-101 вводят в количестве для достижения AUCss приблизительно 7000 нг/мл*ч. В одном варианте осуществления обинутузумаб вводят в количестве для достижения AUCss от приблизительно 3000 нг/мл*ч до приблизительно 5000 нг/мл*ч, от приблизительно 4000 нг/мл*ч до приблизительно 5000 нг/мл*ч или от приблизительно 4000 нг/мл*ч до приблизительно 4500 нг/мл*ч. В одном варианте осуществления обинутузумаб вводят в количестве для достижения AUCss приблизительно 4044 нг/мл*ч.

[0056] В одном варианте осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль представляет собой CLL, макроглобулинемию Вальденстрема (WM), лимфому из клеток мантийной зоны, NHL, iNHL, диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому или T-клеточную лимфому. В другом варианте осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль представляет собой фолликулярную лимфому.

[0057] В одном варианте осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения или предупреждения конкретной злокачественной опухоли или заболевания, такого как гематологическая злокачественная опухоль (например, конкретный тип или конкретный подтип гематологической злокачественной опухоли), которая обладает высоким уровнем экспрессии одной или нескольких изоформы(изоформ) PI3K, где способ включает: (1) определение уровня экспрессии одной или нескольких изоформы(изоформ) PI3K в злокачественной опухоли или при заболевании; (2) выбор терапевтического средства (например, модулятор PI3K, обладающий конкретным профилем селективности с отношении одной или нескольких изоформы(изоформ) PI3K), исходя из уровней экспрессии изоформ PI3K в злокачественной опухоли или при заболевании, подлежащих лечению; и (3) введение терапевтического средства пациенту, имеющему злокачественную опухоль или заболевание, отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими средствами или способами терапии. В одном варианте осуществления уровень экспрессии одной или нескольких изоформы(изоформ) PI3K в злокачественной опухоли или при заболевании можно измерять путем определения уровня экспрессии белка, ДНК и/или РНК изоформы PI3K; или путем количественного определения одного или нескольких биомаркеров, описанных в настоящем описании (например, биомаркер каскада передачи сигнала, биомаркер мутации белка, биомаркер экспрессии белка, биомаркер мутации гена, биомаркер экспрессии гена, биомаркер цитокина, биомаркер хемокина или биомаркер конкретных злокачественных клеток, среди прочих). В других вариантах осуществления уровень экспрессии одной или нескольких изоформы(изоформ) PI3K в злокачественной опухоли или при заболевании можно определять на основе информации, известной в данной области, или информации, полученной в предшествующих исследованиях злокачественной опухоли или заболевания.

[0058] Определенная злокачественная опухоль или нарушение, например, гематологическая злокачественная опухоль (например, конкретный тип или конкретный подтип гематологической злокачественной опухоли) может проявлять гетерогенность экспрессии изоформы PI3K среди популяций пациентов. В одном варианте осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения или предупреждения у конкретного пациента или группы пациентов, имеющих злокачественную опухоль или заболевание, такое как гематологическая злокачественная опухоль, где способ включает: (1) определение уровней экспрессии одной или нескольких изоформы(изоформ) PI3K у пациента или в группе пациентов, имеющих злокачественную опухоль или заболевание; (2) выбор терапевтического средства (например, модулятор PI3K, обладающий конкретным профилем селективности в отношении одной или нескольких изоформы(изоформ) PI3K), исходя из уровней экспрессии изоформ PI3K у пациента(ов), подлежащего лечению; и (3) введение терапевтического средства пациенту(ам), отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими средствами или способами терапии. В одном варианте осуществления уровень экспрессии одной или нескольких изоформы(изоформ) PI3K у пациента или в группе пациентов можно измерять путем определения уровня экспрессии белка, ДНК и/или РНК изоформы PI3K у пациента или в группе пациентов; или путем измерения одного или нескольких биомаркеров, описанных в настоящем описании, у пациента или в группе пациентов (например, биомаркер каскада передачи сигнала, биомаркер мутации белка, биомаркер экспрессии белка, биомаркер мутации гена, биомаркер экспрессии гена, биомаркер цитокина, биомаркер хемокина или биомаркер конкретных злокачественных клеток, среди прочих). В других вариантах осуществления уровень экспрессии одной или нескольких изоформы(изоформ) PI3K у пациента или в группе пациентов можно определять, исходя из информации, известной в данной области, или информации, полученной при предшествующем исследовании пациента или группы пациентов.

[0059] В конкретных вариантах осуществления способы, композиции и наборы, описанные в настоящем описании, относятся к введению модулятора PI3K, отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими средствами или способами терапии, индивидууму, например млекопитающему, например человеку; где модулятор PI3K является селективным в отношении PI3K-δ относительно других изоформ PI3K. В конкретных вариантах осуществления способы, композиции и наборы, описанные в настоящем описании, относятся к введению модулятора PI3K, отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими средствами или способами терапии, индивидууму, например млекопитающему, например человеку; где модулятор PI3K является селективным в отношении PI3K-γ относительно других изоформ PI3K. В конкретных вариантах осуществления способы, композиции и наборы, описанные в настоящем описании, относятся к введению модулятора PI3K, отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими средствами или способами терапии, индивидууму, например млекопитающему, например человеку; где модулятор PI3K является селективным в отношении PI3K-δ и PI3K-γ относительно других изоформ PI3K. В конкретных вариантах осуществления способы, композиции и наборы, описанные в настоящем описании, относятся к введению модулятора PI3K, отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими средствами или способами терапии, индивидууму, например млекопитающему, например человеку; где модулятор PI3K является селективным в отношении PI3K-γ и PI3K-α относительно других изоформ PI3K. В конкретных вариантах осуществления способы, композиции и наборы, описанные в настоящем описании, относятся к введению модулятора PI3K, отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими средствами или способами терапии, индивидууму, например млекопитающему, например человеку; где модулятор PI3K является селективным в отношении PI3K-γ и PI3K-β относительно других изоформ PI3K. В конкретных вариантах осуществления способы, композиции и наборы, описанные в настоящем описании, относятся к введению модулятора PI3K, отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими средствами или способами терапии, индивидууму, например млекопитающему, например человеку; где модулятор PI3K является селективным в отношении PI3K-δ и PI3K-α относительно других изоформ PI3K. В конкретных вариантах осуществления способы, композиции и наборы, описанные в настоящем описании, относятся к введению модулятора PI3K, отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими средствами или способами терапии, индивидууму, например млекопитающему, например человеку; где модулятор PI3K является селективным в отношении PI3K-δ и PI3K-β относительно других изоформ PI3K. В конкретных вариантах осуществления способы, композиции и наборы, описанные в настоящем описании, относятся к введению модулятора PI3K, отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими средствами или способами терапии, индивидууму, например млекопитающему, например человеку; где модулятор PI3K является селективным в отношении PI3K-δ, PI3K-γ и PI3K-α относительно другой изоформы PI3K. В конкретных вариантах осуществления способы, композиции и наборы, описанные в настоящем описании, относятся к введению модулятора PI3K, отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими средствами или способами терапии, индивидууму, например млекопитающему, например человеку; где модулятор PI3K является селективным в отношении PI3K-δ, PI3K-γ и PI3K-β относительно другой изоформы PI3K.

[0060] В одном варианте осуществления способы, композиции или наборы, описанные в настоящем описании, относятся к введению модулятора PI3K, отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими средствами или способами терапии, индивидууму, например млекопитающему, например человеку; где модулятор PI3K является селективным в отношении одной или нескольких изоформы(изоформ) PI3K относительно других изоформ PI3K (например, селективный к PI3K-δ, селективный к PI3K-γ или селективный к PI3K-δ и PI3K-γ); и индивидуум, подвергаемый лечению, обладает высоким уровнем экспрессии конкретной изофомы(изоформ) PI3K (например, высокая экспрессия PI3K-δ, высокая экспрессия PI3K-γ или высокая экспрессия как PI3K-δ, так и PI3K-γ). Не ограничиваясь конкретной теорией, способы, композиции или наборы, описанные в настоящем описании, могут обеспечить уменьшение побочных эффектов и/или увеличение эффективности. Таким образом, в одном варианте осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения или предупреждения злокачественной опухоли или заболевания, такого как гематологическая злокачественная опухоль, или конкретного типа или подтипа злокачественной опухоли или заболевания, таких как конкретный тип или подтип гематологической злокачественной опухоли, имеющие высокий уровень экспрессии одной или нескольких изоформы(изоформ) PI3K, где неблагоприятные эффекты, ассоциированные с введением ингибиторов PI3K, снижены.

[0061] В одном варианте осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения или предупреждения злокачественной опухоли или заболевания, такого как гематологическая злокачественная опухоль, или конкретного типа или подтипа злокачественной опухоли или заболевания, таких как конкретный тип или подтип гематологической злокачественной опухоли, селективным ингибитором PI3K-γ, где неблагоприятные эффекты, ассоциированные с введением ингибиторов другой изоформы(изоформ) PI3K (например, PI3K-α или PI3K-β), снижены. В одном варианте осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения или предупреждения злокачественной опухоли или заболевания, такого как гематологическая злокачественная опухоль, или конкретного типа или подтипа злокачественной опухоли или заболевания, таких как конкретный тип или подтип гематологической злокачественной опухоли, селективным ингибитором PI3K-γ в более низкой дозе (например, приблизительно на 10%, приблизительно на 20%, приблизительно на 30%, приблизительно на 40%, приблизительно на 50%, приблизительно на 60%, приблизительно на 70% или приблизительно на 80%) по сравнению с лечением неселективным ингибитором или менее селективным ингибитором PI3K-γ (например, общий ингибитор PI3K (например, PI3K-α, β, γ, δ)).

[0062] В одном варианте осуществления способы, композиции или наборы, описанные в настоящем описании, относятся к введению модулятора PI3K в комбинации с одним или несколькими вторым активным средством(ами), например, одним или несколькими лекарственным средством(ами) против злокачественной опухоли. В одном варианте осуществления вторые активные средства, которые можно использовать в способах, композициях или наборах, описанных в настоящем описании, включают, но не ограничиваются ими, одно или несколько из: ингибитора BTK, например, такого как ибрутиниб, RN-486 (6-циклопропил-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-фенил)-2H-изозинолин-1-он), GDC-0834 ([R-N-(3-(6-(4-(1,4-диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фениламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-карбоксамид]), CGI-560 (N-[3-(8-анилиноимидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)фенил]-4-трет-бутилбензамид), CGI-1746 (4-(трет-бутил)-N-(2-метил-3-(4-метил-6-((4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)фенил)бензамид), HM-71224 (Hammi Pharmaceticals), ONO-4059 (Ono Pharmaceuticals Co., LTD), CNX-774 (4-(4-((4-((3-акриламидофенил)амино)-5-фторпирмидин-2-ил)амино)фенокси)-N-метилпиколинамид), LFM-A13 (2Z-циано-N-(2,5-дибромфенил)3-гидрокси-2-бутенамид) и AVL-292 (N-(3-((5-фтор-2-((4-(2-метоксиэтокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)акриламид), который может быть обозначен как CC-292; ингибитора HDAC, например, такого как белиностат, вориностат, панобиностат или ромидепсин; ингибитора mTOR, например, такого как эверолимус (RAD 001); ингибитора протеасом, например, такого как бортезомиб или карфилзомиб; ингибитора JAK или ингибитора JAK/STAT, например, такого как тофацитиниб, INCB16562 или AZD1480; ингибитора BCL-2, например, такого как ABT-737, ABT-263 или навитоклакс; ингибитора MEK, например, такого как AZD8330 или ARRY-424704; антифолата, например, такого как пралатрексат; ингибитора фарнезилтрансферазы, например, такого как типифарниб; антитела или биологического средства, например, такого как обинутузумаб (GA101), алемтузумаб, ритуксимаб, офатумумаб или брентуксимаб ведотин (SGN-035); конъюгата антитело-лекарственное средство, например, такого как инотузумаб озагомицин или брентуксимаб ведотин; цитотоксического средства, например, такого как бендамустин, гемцитабин, оксалиплатин, циклофосфамид, винкристин, винбластин, антрациклин (например, даунорубицин или дауномицин, доксорубицин, или актиномицин или дактиномицин), блеомицин, клофарабин, неларабин, кладрибин, аспарагиназа, метотрексат или пралатрексат; или других средств против злокачественной опухоли или химиотерапевтических средств, например, таких как флударабин, ибрутиниб, фостаматиниб, леналидомид, талидомид, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон или R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин или гидроксидауномицин, винкристин или онковин, преднизон). Дополнительные варианты осуществления вторых активных средств описаны далее в настоящем описании.

[0063] Не ограничиваясь конкретной теорией, в одном варианте осуществления злокачественная опухоль или заболевание, подвергаемые лечению или предупреждению, такие как нарушение крови или гематологическая злокачественная опухоль, имеют высокий уровень экспрессии одной или нескольких изоформы(изоформ) PI3K (например, PI3K-α, PI3K-β, PI3K-δ или PI3K-γ, или их комбинация). В одном варианте осуществления злокачественная опухоль или заболевание, которые можно лечить или предупреждать с помощью способов, композиций или наборов, описанных в настоящем описании, включает нарушение крови или гематологическую злокачественную опухоль, включая, но не ограничиваясь ими, миелоидное нарушение, лимфоидное нарушение, лейкоз, лимфому, миелодиспластический синдром (MDS), миелопролиферативное заболевание (MPD), нарушение тучных клеток и миелому (например, множественная миелома), среди прочих. В одном варианте осуществления нарушение крови или гематологическая злокачественная опухоль включает, но не ограничивается ими, острый лимфобластный лейкоз (ALL), T-клеточный ALL (T-ALL), B-клеточный ALL (B-ALL), острый миелоидный лейкоз (AML), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), хронический миелогенный лейкоз (CML), CML бластной фазы, мелколимфоцитарную лимфому (SLL), CLL/SLL, лимфому Ходжкина (HL), неходжкинскую лимфому (NHL), B-клеточную NHL, T-клеточную NHL, вялотекущую NHL (iNHL), диффузную крупроклеточную B-клеточную лимфому (DLBCL), лимфому из клеток мантийной зоны (MCL), агрессивную B-клеточную NHL, B-клеточную лимфому (BCL), синдром Рихтера (RS), T-клеточную лимфому (TCL), лимфому периферических T-клеток (PTCL), Т-клеточную лимфому кожи (CTCL), трансформированный фунгоидный микоз, синдром Сезари, анапластическую крупноклеточную лимфому (ALCL), фолликулярную лимфому (FL), макроглобулинемию Валденстрема (WM), лимфоплазматическую лимфому, лимфому Беркитта, множественную миелому (MM), амилоидоз, MPD, эссенциальный тромбоцитоз (ET), миелофиброз (MF), истинную полицитемию (PV), хронический миеломоноцитарный лейкоз (CMML), миелодиспластический синдром (MDS), MDS высокого риска и MDS низкого риска. В одном варианте осуществления гематологическая злокачественная опухоль является рецидивирующей. В одном варианте осуществления гематологическая злокачественная опухоль является рефрактерной. В одном варианте осуществления злокачественная опухоль или заболевание представляет собой заболевание педиатрического пациента (в том числе пациента младшего возраста). В одном варианте осуществления злокачественная опухоль или заболевание представляет собой заболевание взрослого пациента. Дополнительные варианты осуществления злокачественной опухоли или заболевания, подвергаемого лечению или предупреждению с помощью способов, композиций или наборов, описанных в настоящем описании, описаны в настоящем описании далее.

[0064] В одном варианте осуществления злокачественная опухоль или заболевание, подвергаемое лечению или предупреждению, такое как нарушение крови или гематологическая злокачественная опухоль, имеет высокий уровень экспрессии PI3K-δ и/или PI3K-γ, включая, но не ограничиваясь ими, CLL, CLL/SLL, CLL бластной фазы, CML, DLBCL, MCL, B-ALL, T-ALL, множественную миелому, B-клеточную лимфому, CTCL (например, фунгоидный микоз или синдром Сезари), AML, лимфому Беркитта, фолликулярную лимфому (FL), ходжкинскую лимфому, ALCL или MDS.

[0065] В одном варианте осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается модулятор PI3K, в качестве единственного средства или в комбинации с одним или несколькими дополнительными способами терапии, для применения в способе, композиции или в наборе, описанном в настоящем описании, для смягчения злокачественной опухоли или гематологического заболевания, такого как гематологическая злокачественная опухоль (например, путем уменьшения одного или нескольких симптомов, ассоциированных со злокачественной опухолью или гематологическим заболеванием) у индивидуума, например, у млекопитающего. Симптомы злокачественной опухоли или гематологического заболевания, которые можно смягчать, включают любой или комбинацию симптомов злокачественной опухоли или гематологического заболевания, как известно в данной области и/или как описано в настоящем описании. Экспериментальные условия для оценки эффектов модулятора PI3K в отношении смягчения злокачественной опухоли или гематологического заболевания в моделях злокачественной опухоли или гематологического заболевания на животных, описаны в настоящем описании или известны в данной области.

[0066] В одном варианте осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ уменьшения симптома, ассоциированного со злокачественной опухолью или гематологическим заболеванием, таким как гематологическая злокачественная опухоль, в биологическом образце, включающий контактирование биологического образца с модулятором PI3K, например, соединением, описанным в настоящем описании (например, соединение формулы I, например, соединение 292) или его фармацевтически приемлемой солью (например, его энантиомер или смесь энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф), в количестве, достаточном для уменьшения симптома, ассоциированного со злокачественной опухолью или гематологическим заболеванием.

[0067] В одном варианте осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения или предупреждения злокачественной опухоли или гематологического заболевания (например, гематологическая злокачественная опухоль) у индивидуума, включающий введение эффективного количества модулятора PI3K, например, соединения, описанного в настоящем описании (например, соединение формулы I, например соединение 292), или его энантиомера или смеси энантиомеров, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, сокристалла, клатрата или полиморфа.

[0068] В одном варианте осуществления соединение представляет собой соединение формулы I или его энантиомер или смесь энантиомеров, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф:

Формула I

где

Wd представляет собой гетероциклоалкил, арил или гетероарил;

B представляет собой алкил или часть формулы II;

Формула II

где Wc представляет собой арил, гетероарил, гетероциклоалкил или циклоалкил, и q представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4;

X отсутствует или представляет собой -(CH(R9))z-, и z представляет собой целое число, равное 1;

Y отсутствует или представляет собой -N(R9)-;

R1 представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, амидо, алкоксикарбонил, сульфонамидо, галоген, циано или нитро;

R2 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, гетероарилалкил, алкокси, амино, галоген, циано, гидрокси или нитро;

R3 представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, алкокси, амидо, амино, алкоксикарбонил сульфонамидо, галоген, циано, гидрокси или нитро;

каждый из R5, R6, R7 и R8 независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, алкокси, амидо, амино, ацил, ацилокси, сульфонамидо, галоген, циано, гидрокси или нитро; и

R9 в каждом случае независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил или гетероциклоалкил.

[0069] В некоторых вариантах осуществления когда присутствуют как X, так и Y, тогда Y представляет собой -NH-.

[0070] В некоторых вариантах осуществления X отсутствует или представляет собой -(CH(R9))z-, и z независимо представляет собой целое число, равное 1, 2, 3 или 4; и Y отсутствует, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R9)-, -C(=O)-(CHR9)z-, -C(=O)-, -N(R9)(C=O)-, -N(R9)(C=O)NH- или-N(R9)C(R9)2-.

[0071] В некоторых вариантах осуществления -X- представляет собой -CH2-, -CH(CH2CH3)- или -CH(CH3)-.

[0072] В некоторых вариантах осуществления -X-Y- представляет собой -CH2-N(CH3)-, -CH2-N(CH2CH3)-, -CH(CH2CH3)-NH- или -CH(CH3)-NH-.

[0073] В некоторых вариантах осуществления Wd представляет собой пиразолопиримидин формулы III(a), или пурин формулы III(b), формулы III(c) или формулы III(d):

[0074] где Ra’ формулы III(d) представляет собой водород, галоген, фосфат, мочевина, карбонат, амино, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероалкил или гетероциклоалкил; R11 формулы III(a) представляет собой H, алкил, галоген, амино, амидо, гидрокси или алкокси; и R12 формулы III(a), формулы III(c) или формулы III(d) представляет собой H, алкил, алкинил, алкенил, галоген, арил, гетероарил, гетероциклоалкил или циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления Wd представляет собой пиразолопиримидин формулы III(a), где R11 представляет собой H, алкил, галоген, амино, амидо, гидрокси или алкокси, и R12 представляет собой циано, амино, карбоновую кислоту или амидо.

[0074] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I имеет структуру формулы IV:

Формула IV

где R11 представляет собой H, алкил, галоген, амино, амидо, гидрокси или алкокси, и R12 представляет собой H, алкил, алкинил, алкенил, галоген, арил, гетероарил, гетероциклоалкил или циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I имеет структуру формулы IV, где R11 представляет собой H, алкил, галоген, амино, амидо, гидрокси или алкокси, и R12 представляет собой циано, амино, карбоновую кислоту или амидо.

[0075] В некоторых вариантах осуществления R11 представляет собой амино. В некоторых вариантах осуществления R12 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, гетероарил, арил или гетероциклоалкил. В некоторых вариантах осуществления R12 представляет собой циано, амино, карбоновую кислоту, амидо, моноциклический гетероарил или бициклический гетероарил.

[0076] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, соединение имеет структуру формулы V:

Формула V

[0077] В некоторых вариантах осуществления -NR9- представляет собой -N(CH2CH3)CH2- или -N(CH3)CH2-.

[0078] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I соединение имеет структуру формулы VI:

Формула VI

[0079] В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой -H, -CH3, -Cl или -F, и R5, R6, R7 и R8 независимо представляют собой водород.

[0080] В некоторых вариантах осуществления B представляет собой часть формулы II;

Формула II

где Wc представляет собой арил, гетероарил, гетероциклоалкил или циклоалкил, и q представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4.

[0081] В одном варианте осуществления модулятор киназы PI3 представляет собой соединение или его фармацевтически приемлемая соль, имеющие структуру формулы I-1:

Формула I-1

где B представляет собой часть формулы II;

где Wc в B представляет собой арил, гетероарил, гетероциклоалкил или циклоалкил, и q представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4;

X отсутствует или представляет собой -(CH(R9))z-, и z представляет собой целое число, равное 1;

Y отсутствует или представляет собой -N(R9)-;

когда Y отсутствует, Wd представляет собой , или когда Y присутствует, Wd представляет собой ;

R1 представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, амидо, алкоксикарбонил, сульфонамидо, галоген, циано или нитро;

R2 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, гетероарилалкил, алкокси, амино, галоген, циано, гидрокси или нитро;

R3 представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, алкокси, амидо, амино, алкоксикарбонил, сульфонамидо, галоген, циано, гидрокси или нитро;

R9 в каждом случае независимо представляет собой водород, C1-C10 алкил, циклоалкил или гетероциклоалкил; и

R12 представляет собой H, алкил, алкинил, алкенил, галоген, арил, гетероарил, гетероциклоалкил или циклоалкил.

[0082] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I или формулы I-1 имеет структуру формулы IV-A:

Формула IV-A

[0083] В некоторых вариантах осуществления R12 представляет собой замещенный бензоксазол.

[0084] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I или формулы I-1 имеет структуру формулы V-A:

Формула V-A

[0085] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I или формулы I-1 имеет структуру формулы IV-A или формулы V-A.

[0086] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I или формулы I-1 имеет структуру формулы V-B:

Формула V-B

[0087] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I или формулы I-1 имеет структуру формулы VI-A:

Формула VI-A

[0088] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I или формулы I-1 представляет собой соединение, где B представляет собой часть формулы II:

Формула II

где Wc представляет собой арил, гетероарил, гетероциклоалкил или циклоалкил; q представляет собой целое число, равное 0 или 1; R1 представляет собой водород, алкил или галоген; R2 представляет собой алкил или галоген; и R3 представляет собой водород, алкил или галоген. В некоторых вариантах осуществления, когда присутствуют как X, так и Y, тогда Y представляет собой -NH-. В других вариантах осуществления R3 представляет собой -H, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -Cl или -F. В других вариантах осуществления R3 представляет собой метил или хлор.

[0089] В некоторых вариантах осуществления X представляет собой -(CH(R9))z-, где R9 представляет собой метил и z представляет собой 1; и Wd представляет собой .

[0090] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I или формулы I-1, соединение в основном находится в стереохимической конфигурации (S).

[0091] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I или формулы I-1, соединение имеет структуру формулы V-A2:

Формула V-A2

[0092] В некоторых вариантах осуществления R12 представляет собой моноциклический гетероарил, бициклический гетероарил или гетероциклоалкил.

[0093] В некоторых вариантах осуществления B представляет собой часть формулы II:

Формула II

где Wc представляет собой арил или циклоалкил.

[0094] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I представляет собой полиморфную форму C соединения 292, как описано в настоящем описании.

[0095] В некоторых вариантах осуществления соединение ингибирует или снижает активность PI3K класса I. В определенных вариантах осуществления PI3K класса I представляет собой p110 α, p110 β, p110 γ или p110 δ.

[0096] В некоторых вариантах осуществления соединение ингибирует одну или несколько изоформ PI3K класса I, выбранных из группы, состоящей из PI3-киназы-α, PI3-киназы-β, PI3-киназы-γ и PI3-киназы-δ.

[0097] В некоторых вариантах осуществления соединение селективно ингибирует изоформу PI3-киназы-δ класса I, по сравнению с другими изоформами PI3-киназы класса I. В некоторых вариантах осуществления соединение селективно ингибирует изоформу PI3-киназы-γ класса I по сравнению с другими изоформами PI3-киназы класса I. В некоторых вариантах осуществления соединение селективно ингибирует изоформу PI3-киназы-δ и PI3-киназы-γ класса I по сравнению с другими изоформами PI3-киназы класса I.

[0098] В некоторых вариантах осуществления используют фармацевтическую композицию, где композиция содержит фармацевтически приемлемый эксципиент и одно или несколько соединений любых формул, описанных в настоящем описании, включая, но не ограничиваясь ими, формулы I, I-1 и IV-XVIII (включая IV-A, V, V-A, V-A2, V-B, VI и VI-A, среди прочих). В некоторых вариантах осуществления композиция имеет жидкую, твердую, полутвердую, гелеобразную или аэрозольную форму.

[0099] В некоторых вариантах осуществления два или более модуляторов PI3K (например, два или более модуляторов PI3K, описанных в настоящем описании) вводят в комбинации. В одном варианте осуществления модуляторы PI3K вводят одновременно. В другом варианте осуществления модуляторы вводят последовательно. Например, комбинацию, например, соединения 292 и второго модулятора PI3K, можно вводить одновременно или последовательно. В одном варианте осуществления сначала вводят второй модулятор PI3K, за которым вводят, с периодом перекрывания или без него, соединение 292. В другом варианте осуществления сначала вводят соединение 292, за которым вводят, с периодом перекрывания или без него, второй модулятор PI3K.

[0100] В других вариантах осуществления модулятор PI3K (например, один или несколько модуляторов PI3K, описанных в настоящем описании) вводят в комбинации с одним или несколькими дополнительными лекарственными средствами, такими как лекарственное средство против злокачественной опухоли, описанное в настоящем описании. В одном варианте осуществления модулятор PI3K и второе средство вводят одновременно. В другом варианте осуществления модулятор PI3K и второе средство вводят последовательно. Например, комбинацию, например, соединения 292 и второго средства можно вводить одновременно или последовательно. В одном варианте осуществления сначала вводят второе средство, а затем вводят, с периодом перекрывания или без него, соединение 292. В другом варианте осуществления сначала вводят соединение 292, за которым вводят, с периодом перекрывания или без него, второе средство.

[0101] В одном варианте осуществления индивидуумом, подвергаемым лечению, является млекопитающее, например, пример, как правило, человек (например, пациент, имеющий злокачественную опухоль или гематологическое нарушение, такое как гематологическая злокачественная опухоль, или имеющий риск их наличия, как описано в настоящем описании). В некоторых вариантах осуществления индивидуум, подвергаемый лечению, нуждается в ингибировании PI3-киназы (например, согласно оценкам, проявляет повышенные уровни PI3K или изменения другого компонента каскада PI3K). В одном варианте осуществления индивидууму ранее проводили другое лечение (например, лечение злокачественной опухоли или лечение гематологического нарушения).

[0102] В некоторых вариантах осуществления модулятор PI3K вводят в качестве фармацевтической композиции, содержащей модулятор PI3K или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый эксципиент.

[0103] В определенных вариантах осуществления модулятор PI3K вводят в композиции или он присутствует в композиции, например, в фармацевтической композиции.

[0104] Модуляторы PI3K, описанные в настоящем описании, можно вводить индивидууму системно (например, перорально, парентерально, подкожно, внутривенно, ректально, внутримышечно, внутрибрюшинно, интраназально, трансдермально, или путем ингаляции или путем помещения внутрь полости). Как правило, модуляторы PI3K вводят перорально.

[0105] В одном варианте осуществления модулятором PI3K является соединение 292, как описано в таблице 4, или его фармацевтически приемлемая соль. Соединение 292, или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить перорально. Также в настоящем описании предусматриваются другие пути введения.

[0106] Способы и композиции, описанные в настоящем описании, необязательно можно использовать в комбинации с другими способами терапии (например, одним или несколькими средствами, хирургическими процедурами или лучевыми процедурами). Можно использовать любую комбинацию из одного или нескольких модулятора(ов) PI3K и одного или нескольких других средств или способов терапии. Введение модулятора(ов) PI3K и проведение других способов терапии можно осуществлять до лечения, одновременно с лечением, после лечения или во время ремиссии заболевания. В одном варианте осуществления второе средство вводят одновременно или последовательно с модулятором PI3K.

[0107] В одном варианте осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается биомаркер (например, диагностический биомаркер, предсказывающий биомаркер или прогностический биомаркер), для применения для лечения или предупреждения злокачественной опухоли или заболевания (например, гематологическая злокачественная опухоль), описанного в настоящем описании. В одном варианте осуществления биомаркер, описанный в настоящем описании, включает, но не ограничиваются ими: биомаркер мишени, биомаркер каскада передачи сигнала, биомаркер мутации белка, биомаркер экспрессии белка, биомаркер мутации гена, биомаркер экспрессии гена, биомаркер цитокина, биомаркер хемокина или биомаркер конкретных злокачественных клеток. В одном варианте осуществления биомаркер можно использовать для оценки конкретного типа злокачественной опухоли или заболевания, или конкретного пациента или группы пациентов. В одном варианте осуществления биомаркер вовлекает иммуногистохимию (IHC) конкретного белка-мишени. В одном варианте осуществления биомаркер вовлекает РНК (например, мРНК) (например, гибридизация мРНК in situ (ISH)) конкретного белка-мишени. В одном варианте осуществления биомаркер вовлекает ДНК конкретного белка-мишени, включая генетическое изменение, такое как соматическая мутация, изменения числа копий, такие как амплфикация или делеция, и хромосомная транслокация, а также эпигенетическое изменение, такое как метилирование и модификация гистонов. В одном варианте осуществления биомаркер вовлекает микро-РНК (miRNA), которая регулирует экспрессию конкретного белка-мишени. В одном варианте осуществления биомаркер вовлекает измерение модификации белок/белок. В одном варианте осуществления биомаркер вовлекает количественное определение небелкового маркера, как например, метаболомика. В одном варианте осуществления биомаркер количественно определяют с помощью ELISA, вестерн-блоттинга или масс-спектроскопии. В одном варианте осуществления биомаркер представляет собой сывороточный биомаркер. В одном варианте осуществления биомаркер представляет собой биомаркер крови. В одном варианте осуществления биомаркер представляет собой биомаркер костного мозга. В одном варианте осуществления биомаркер представляет собой биомаркер мокроты. В одном варианте осуществления биомаркер представляет собой биомаркер мочи. В одном варианте осуществления биомаркер вовлекает биоматрицы, включая, но не ограничиваясь ими, сыворотку, кровь, костный мозг, мокроту или мочу.

[0108] В иллюстративных вариантах осуществления, биомаркер, описанный в настоящем описании, представляет собой биомаркер мишени, например, такой как биомаркер для определения экспрессии белка и/или РНК одной или нескольких конкретных изоформ PI3K; например, биомаркер экспрессии PI3K-α, экспрессии PI3K-β, экспрессии PI3K-δ или экспрессии PI3K-γ, или их комбинации. В других вариантах осуществления биомаркер может представлять собой изменение ДНК одной или нескольких конкретных изоформ PI3K (например, мутация, изменение количества копий или эпигенетическая модификация).

[0109] В иллюстративных вариантах осуществления биомаркер, описанный в настоящем описании, представляет собой биомаркер каскада передачи сигнала, например, такой как биомаркер каскада PTEN и/или биомаркер активации каскада передачи сигнала, такой как pAKT, pS6 и/или pPRAS40 (например, биомаркер IHC, биомаркер изменения ДНК, биомаркер делеции ДНК или биомаркер мутации ДНК). В иллюстративных вариантах осуществления биомаркер, описанный в настоящем описании, представляет собой биомаркер мутации, такой как биомаркер мутации белка или биомаркер мутации гена, для оценки мутации одной или нескольких мишеней, например, таких как IGH7, KRAS, NRAS, A20, CARD11, CD79B, TP53, CARD11, MYD88, GNA13, MEF2B, TNFRSF14, MLL2, BTG1, EZH2, NOTCH1, JAK1, JAK2, PTEN, FBW7, PHF6, IDH1, IDH2, TET2, FLT3, KIT, NPM1, CEBPA, DNMT3A, BAALC, RUNX1, ASXL1, IRF8, POU2F2, WIF1, ARID1A, MEF2B, TNFAIP3, PIK3R1, MTOR, PIK3CA, PI3Kδ и/или PI3Kγ. В иллюстративных вариантах осуществления биомаркер, описанный в настоящем описании, представляет собой биомаркер экспрессии, такой как биомаркер экспрессии белка, биомаркер экспрессии гена, для оценки экспрессии одной или нескольких мишеней, или активации или подавления каскада, например, такой как биомаркер pERK IHC или биомаркер экспрессии pERK, например, для оценки активации каскада RAS или PI3K.

[0110] В иллюстративных вариантах осуществления биомаркер, описанный в настоящем описании, представляет собой биомаркер цитокина (например, биомаркеры сывороточных цитокинов или биомаркеры других цитокинов, описанные в настоящем описании). В иллюстративных вариантах осуществления биомаркер, описанный в настоящем описании, представляет собой биомаркер хемокина (например, биомаркеры сывороточных хемокинов или биомаркеры других хемокинов, описанные в настоящем описании).

[0111] В иллюстративных вариантах осуществления биомаркер, описанный в настоящем описании, представляет собой биомаркер злокачественных клеток (например, конкретная линия клеток злокачественной опухоли, конкретный тип клеток злокачественной опухоли, конкретный профиль клеточного цикла).

[0112] В иллюстративных вариантах осуществления биомаркер, описанный в настоящем описании, относится к определению профиля экспрессии гена у пациента или группы пациентов, например, в качестве прогностического маркера активации каскада PI3Kδ и/или PI3Kγ, или в качестве прогностического маркера ответа на лечение, описанное в настоящем описании. В иллюстративных вариантах осуществления биомаркер, описанный в настоящем описании, относится к классификатору экспрессии гена, например, в качестве прогностического биомаркера экспрессии или активации PI3Kδ и/или PI3Kγ (например, дифференциальная экспрессия или активация при подтипах DLBCL ABC, GCB, с окислительным фосфорилированием (Ox Phos), B-клеточным рецептором/пролиферацией (BCR), или ответом хозяина (HR)).

[0113] В одном варианте осуществления способы, описанные в настоящем описании, дополнительно могут включать стадию оценки индивидуума, например, в отношении одного или нескольких признаков, или симптомов, или биологических сопутствующих факторов злокачественной опухоли или гематологического нарушения, как описано в настоящем описании, например, оценки биомаркера, описанного в настоящем описании, у индивидуума. В некоторых вариантах осуществления один или несколько из этих биологических сопутствующих факторов или биомаркеров коррелируют с увеличенной вероятностью ответа индивидуума на конкретную терапию. В некоторых вариантах осуществления один или несколько из этих биологических сопутствующих факторов или биомаркеров коррелируют со сниженным побочным эффектом конкретной терапии у индивидуума.

[0114] В одном варианте осуществления способы, описанные в настоящем описании, дополнительно могут включать стадию мониторинга индивидуума, например, в отношении изменения (например, увеличения или снижения) уровней одного или нескольких признаков, или симптомов, или биологических сопутствующих факторов злокачественной опухоли или гематологического нарушения, как описано в настоящем описании, например, биомаркера, описанного в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления один или несколько из этих биологических сопутствующих факторов или биомаркеров коррелируют со снижением одного или нескольких клинических симптомов, ассоциированных со злокачественной опухолью или гематологическим нарушением. В некоторых вариантах осуществления один или несколько из этих биологических сопутствующих факторов или биомаркеров коррелируют с увеличенной вероятностью ответа у индивидуума на конкретную терапию. В некоторых вариантах осуществления один или несколько из этих биологических сопутствующих факторов или биомаркеров коррелируют со сниженным побочным эффектом конкретной терапии у индивидуума.

[0115] В некоторых вариантах осуществления нормализация или изменение (например, снижение увеличенного уровня или увеличение сниженного уровня) биологического сопутствующего фактора или биомаркера указывает на эффективность лечения и/или прогнозирует улучшение клинических симптомов. В некоторых вариантах осуществления осуществляют мониторинг индивидуума в отношении изменения биологического сопутствующего фактора или биомаркера (например, снижение или увеличение биологического сопутствующего фактора или биомаркера, которые могут указывать на эффективность лечения).

[0116] В одном варианте осуществления у индивидуума можно проводить оценку или мониторинг в один или несколько из следующих периодов: перед началом лечения; в ходе лечения; или после проведения одного или нескольких этапов лечения. Оценку и мониторинг можно использовать для определения потребности в дальнейшем лечении тем же модулятором PI3K, отдельно или в комбинации с другим средством, или в дополнительном лечении дополнительными средствами, или для коррекции режима дозирования того же модулятора PI3K.

[0117] В одном варианте осуществления способы, описанные в настоящем описании, могут дополнительно включать стадию анализа нуклеиновой кислоты или белка индивидуума, например, анализа генотипа индивидуума. В одном варианте осуществления анализируют белок PI3K или нуклеиновую кислоту, кодирующую белок PI3K, и/или вышележащий или нижеследующий компонент(ы) каскада передачи сигнала PI3K. Нуклеиновую кислоту или белок можно выявлять в любом биологическом образце (например, кровь, моча, циркулирующие клетки, биоптат ткани или биоптат костного мозга) с использованием любого способа, описанного в настоящем описании или известного в данной области. Например, выявление белка PI3K можно осуществлять путем системного введения меченой формы антитела к PI3K с последующей визуализацией.

[0118] Анализ можно использовать, например, для оценки пригодности или для выбора между альтернативными способами лечения, например, конкретной дозировки, способа доставки, времени доставки, включения дополнительной терапии, например, введения в комбинации со вторым средством или, как правило, для определения фенотипа или генотипа вероятного ответа индивидуума на лекарственное средство. Нуклеиновую кислоту или белок можно анализировать на любой стадии лечения. В одном варианте осуществления нуклеиновую кислоту или белок можно анализировать по меньшей мере перед введением модулятора PI3K и/или средства, чтобы тем самым определить подходящую дозировку(и) и режим(ы) лечения модулятором PI3K (например, количество на введение или частота введений) для профилактического или терапевтического лечения индивидуума.

[0119] В определенных вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, дополнительно включают стадию выявления измененного уровня PI3K у пациента до или после введения пациенту модулятора PI3K. Уровень PI3K можно оценивать в любом биологическом образце, например, крови, моче, циркулирующих клетках или биоптате ткани. В некоторых вариантах осуществления уровень PI3K оценивают путем системного введения меченой формы антитела к PI3K с последующей визуализацией.

[0120] В другом варианте осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается композиция, например, фармацевтическая композиция, которая включает один или несколько модуляторов PI3K, например, модулятор PI3K, как описано в настоящем описании, и одно или несколько средств (например, второе активное средство, как описано в настоящем описании). Кроме того, композиция может включать фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.

[0121] В другом варианте осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается композиция для применения или применение модулятора PI3K, отдельно или в комбинации со вторым средством или способом терапии, описанным в настоящем описании, для лечения злокачественной опухоли или нарушения, такого как гематологическая злокачественная опухоль, как описано в настоящем описании.

[0122] В другом варианте осуществления в рамках настоящего изобретения предусматриваются терапевтические наборы, которые включают модулятор PI3K, отдельно или в комбинации с одним или несколькими дополнительными средствами, и инструкции по применению для лечения злокачественной опухоли или нарушения, такого как гематологическая злокачественная опухоль, как описано в настоящем описании.

ВКЛЮЧЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ССЫЛКИ

[0123] Все публикации, патенты и патентные заявки, упомянутые в настоящем описании, включены в настоящее описание в качестве ссылок в полном объеме и в той степени, как если бы было конкретно и индивидуально указано, что каждая индивидуальная публикация, патент или патентная заявка включены в качестве ссылок.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0124] На фиг.1 представлена взаимосвязь PK/PD между средней концентрацией лекарственного средства в плазме и средним % снижением от уровня до введения дозы активации базофилов с течением времени, после введения однократной дозы соединения 292 у человека.

[0125] На фиг.2 представлена взаимосвязь PK/PD между средней концентрацией лекарственного средства в плазме и средним % снижением от уровня до введения дозы активации базофилов с течением времени, после многократного введения дозы соединения 292 у человека.

[0126] На фиг.3 представлен фармакодинамический ответ против концентрации соединения 292 у человека.

[0127] На фиг.4 представлены стационарные концентрации в плазме (C2D1) с течением времени после введения соединения 292 у человека.

[0128] На фиг.5 представлено фосфорилирование AKT в клетках CLL/SLL после обработки соединением 292.

[0129] На фиг.6 представлены изменения размера опухоли после введения соединения 292 у человека.

[0130] На фиг.7 представлено быстрое возникновение клинической активности соединения 292 у пациентов с CLL/SLL.

[0131] На фиг.8 представлена клиническая активность соединения 292 у пациентов с T-клеточной лимфомой.

[0132] На фиг.9 представлена клиническая активность соединения 292 у пациента с T-клеточной лимфомой.

[0133] На фиг.10 представлены процентные изменения поддающегося количественному определению заболевания у пациентов с периферической T-клеточной лимфомой (PTCL) и Т-клеточной лимфомой кожи.

[0134] На фиг.11 представлены процентные изменения поддающегося количественному определению заболевания у пациентов с агрессивной NHL (aNHL), лимфомой Ходжкина и лимфомой из клеток мантийной зоны (MCL).

[0135] На фиг.12 представлены процентные изменения поддающегося количественному определению заболевания у пациентов с вялотекущей NHL (iNHL). Пациенты с iNHL включали пациентов с фолликулярной лимфомой, макроглобулинемией Валденстрема (лимфоплазматическая лимфома) и лимфомой маргинальной зоны (MZL).

[0136] На фиг.13 представлены месяцы исследования по индивидуумам и диагнозу для пациентов, которых лечили соединением 292.

[0137] На фиг.14 показано, что соединение 292 ингибирует продукцию TNF-α и IL-10 из разбавленной цельной крови, стимулированной LPS.

[0138] На фиг.15 представлены эффекты введения соединения 292 на сывороточную концентрацию CXCL13 у пациентов с CLL/SLL и iNHL/MCL/FL.

[0139] На фиг.16 представлены эффекты введения соединения 292 на сывороточную концентрацию CCL4 у пациентов с CLL/SLL и iNHL/MCL/FL.

[0140] На фиг.17 представлены эффекты введения соединения 292 на сывороточную концентрацию CCL17 у пациентов с CLL/SLL и iNHL/MCL/FL.

[0141] На фиг.18 представлены эффекты введения соединения 292 на сывороточную концентрацию CCL22 у пациентов с CLL/SLL и iNHL/MCL/FL.

[0142] На фиг.19 представлены эффекты введения соединения 292 на сывороточную концентрацию TNF-α у пациентов с CLL/SLL и iNHL/MCL/FL.

[0143] На фиг.20 представлены эффекты введения соединения 292 на сывороточную концентрацию MMP9 у некоторых пациентов с не-CLL/iNHL.

[0144] На фиг.21 представлен возможный механизм действия определенных хемокинов у пациентов с гематологическими злокачественными опухолями.

[0145] На фиг.22 представлены стационарные концентрации в плазме соединения 292 на 2 курсе, 1 сутки 28-суточного курса, с введением 25 мг и 75 мг BID.

[0146] На фиг.23 представлено снижение уровней биомаркеров CLL в сыворотке в различные моменты времени после 28-суточного курса с введением 25 мг соединения 292 BID.

[0147] На фиг.24 представлено снижение уровней биомаркеров CLL в сыворотке в различные моменты времени после 28-суточного курса с введением 25 мг или 75 мг соединения 292 BID.

[0148] На фиг.25 представлено среднее абсолютное количество лимфоцитов (ALC) в различные моменты времени после 28-суточного курса с введением 25 мг BID у пациентов с исходным уровнем ALC, превышающим 10×103/мкл (более темная линия), и исходным уровнем ALC, более низким, чем 10×103/мкл (более светлая линия).

[0149] На фиг.26 представлены средние уровни ALC в различные моменты времени после 28-суточного курса с введением 25 мг BID и изменения размеров опухоли.

[0150] На фиг.27A представлено снижение уровней биомаркеров лимфомы в сыворотке в различные моменты времени после 28-суточного курса с введением 25 мг соединения 292 BID.

[0151] На фиг.27B представлено снижение уровней биомаркеров iNHL в сыворотке в различные моменты времени после 28-суточного курса с введением 25 мг соединения 292 BID.

[0152] На фиг.28 представлено снижение уровней биомаркеров T-клеточной лимфомы в сыворотке в различные моменты времени после 28-суточного курса с введением 25 мг соединения 292 BID.

[0153] На фиг.29 представлено снижение уровней биомаркеров iNHL в сыворотке в различные моменты времени после 28-суточного курса с введением 25 мг или 75 мг соединения 292 BID.

[0154] На фиг.30A представлено количество клеток Сезари на микролитр периферической крови в различные моменты времени после 28-суточного курса с введением 25 мг соединения 292 BID.

[0155] На фиг.30B представлен ответ CT, представленный в значениях суммы произведений диаметров (SPD), в различные моменты времени после 28-суточного курса с введением 25 мг соединения 292 BID.

[0156] На фиг.30C представлен показатель mSWAT в различные моменты времени после 28-суточного курса с введением 25 мг соединения 292 BID.

[0157] На фиг.31 представлена корреляция между ингибированием роста и фармакодинамическим ответом в клеточных линиях DLBCL DHL-6, DHL-4, Ri-1 и U2932, при оценке различных белков с использованием вестерн-блоттинга.

[0158] На фиг.32 представлена чувствительность клеточной линии Loucy ALL к различным ингибиторам изоформ PI3K.

[0159] На фиг.33 представлено снижение уровня pPRAS40 при обработке соединениям 292, по сравнению с обработкой GS-1101, и показано, что уровень pERK1/2 является значительно более низким в клетках HH, чем в клетках MJ или HuT78.

[0160] На фиг.34 представлено увеличение количества положительных по Ki-67/pAKT клеток CLL через 30 минут, 4 часа, 24 часа и 72 часа после обработки коктейлем цитокинов, состоящим из CD40L, IL-2 и Il-10.

[0161] На фиг.35 представлено уменьшение количества положительных по Ki-67/pAKT клеток CLL, обработанных коктейлем цитокинов в ходе обработки 100 нМ соединением 292.

[0162] На фиг.36 представлено процентное ингибирование пролиферации клеток CLL соединением 292 по сравнению с CAL-101.

[0163] На фиг.37A представлены абсолютные количества лимфоцитов у пациентов с CLL, которым вводили 25 мг соединения 292 BID.

[0164] На фиг.37B представлено уменьшение количества положительных по CD38 циркулирующих клеток CLL у пациентов с CLL, которым вводили 25 мг соединения 292 BID.

[0165] На фиг.37C представлено уменьшение количества положительных по CD69 циркулирующих клеток CLL у пациентов с CLL, которым вводили 25 мг соединения 292 BID.

[0166] На фиг.37D представлено уменьшение количества двойных положительных по CD38/CD69 циркулирующих клеток CLL у пациентов с CLL, которым вводили 25 мг соединения 292 BID.

[0167] На фиг.38 представлены эффекты комбинации соединение 292/ибрутиниб на жизнеспособность клеток DLBCL по сравнению с монотерапией.

[0168] На фиг.39 представлены эффекты соединения 292 на pATK у пациентов с CLL, у которых ранее произошло прогрессирование при лечении ибрутинибом.

[0169] На фиг.40 представлена изоболограмма, демонстрирующая синергический эффект комбинации соединения 292 и ибрутиниба в линии TMD-8.

[0170] На фиг.41 представлена изоболограмма, на которой представлен синергический эффект комбинации соединения 292 и ибрутиниба в клеточной линии WSU-NHL.

[0171] На фиг.42 представлена изоболограмма, на которой показан синергический эффект комбинации соединения 292 и ибрутиниба в клеточной линии Farage.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

[0172] Хотя конкретные варианты осуществления обсуждаются, описание является только иллюстративным и не является ограничивающим. Многие варианты настоящего изобретения станут очевидными специалистам в данной области при рассмотрении настоящего описания.

[0173] Если не определено иначе, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют то же значение, которое обычно подразумевает специалист в данной области. Все патенты и публикации, описанные в настоящем описании, включены в качестве ссылок.

[0174] Как используют в описании и формуле изобретения, форма единственного числа включает множественное число упоминаемых объектов, если контекст явно не указывает на иное.

[0175] Как используют в рамках изобретения и если нет иных указаний, термин "приблизительно" или "примерно" означает приемлемую погрешность для конкретной величины, как определит специалист в данной области, которая частично зависит от того, каким образом величину измеряют или определяют. В определенных вариантах осуществления термин "приблизительно" или "примерно" означает нахождение в пределах 1, 2, 3 или 4 стандартных отклонений. В определенных вариантах осуществления термин "приблизительно" или "примерно" означает нахождение в пределах 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5% или 0,05% от данной величины или диапазона.

[0176] Как используют в рамках изобретения, термин "пациент" или "индивидуум" относится к животному, как правило, человеку (например, мужчина или женщина любой возрастной группы, например, пациент детского возраста (например, младенец, ребенок, подросток) или взрослый пациент (например, молодой, взрослый среднего возраста или пожилой) или другому млекопитающему, такому как примат (например, яванский макак, макак-резус); другим млекопитающим, таким как грызуны (мыши, крысы), крупный рогатый скот, свиньи, лошади, овцы, козы, кошки, собаки; и/или птицам, которые будут или являются объектом лечения, наблюдения и/или эксперимента. Когда термин используют применительно к введению соединения или лекарственного средства, тогда пациент является объектом лечения, наблюдения и/или введения соединения или лекарственного средства.

[0177] "Терапевтический эффект", как используют в настоящем описании, охватывает терапевтическую пользу и/или профилактическую пользу, как описано в настоящем описании. Профилактический эффект включает задерживание или предотвращение появления заболевания или состояния, задерживание или предотвращение появления симптомов заболевания или состояния, замедление, остановку или реверсию прогрессирования заболевания или состояния, или любую их комбинацию.

[0178] Термин "эффективное количество" относится к количеству соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем описании, которое является достаточным для осуществления намеченного применения, включая, но не ограничиваясь ими, лечение заболевания, как проиллюстрировано ниже. Эффективное количество может варьировать в зависимости от предполагаемого применения (in vitro или in vivo), или индивидуума и болезненного состояния, подвергаемого лечению, например, массы тела и возраста индивидуума, тяжести болезненного состояния, способа введения и т.п., которые может без труда определить специалист в данной области. Термин также применим к дозе, которая индуцирует конкретный ответ в клетках-мишенях. Конкретная доза варьирует в зависимости, например, от конкретного выбранного соединения, режима дозирования, которому следуют, введения с другими средствами, расписания введения, ткани, в которую ее вводят, и физической системы для доставки, в которой она содержится.

[0179] Как используют в рамках изобретения, термины "лечение", "осуществление лечения", "облегчение" и "ослабление" используют в настоящем описании взаимозаменяемо. Эти термины относятся к подходу для достижения благоприятных или желаемых результатов, включая, но не ограничиваясь ими, терапевтическую пользу и/или профилактическую пользу. Под терапевтической пользой подразумевают устранение или смягчение основного нарушения, подвергаемого лечению. Также терапевтической пользой достигают путем устранения или смягчения одного или нескольких физиологических симптомов, ассоциированных с основным нарушением, так чтобы у пациента наблюдалось улучшение, несмотря на то, что пациент все еще может страдать основным нарушением. Для профилактической пользы фармацевтические композиции можно вводить пациенту, имеющему риск развития конкретного заболевания, или пациенту, сообщающему об одном или нескольких физиологических симптомах заболевания, даже несмотря на то, что диагноз данного заболевания может быть не поставлен. В одном варианте осуществления эти термины также относятся к частичному или полному ингибированию или уменьшению состояния, которым страдает индивидуум. В одном варианте осуществления эти термины относятся к действию, которое происходит, в то время как пациент страдает от состояния или у него диагностировано состояние, которое снижает тяжесть состояния или задерживает или замедляет прогрессирование состояния. Лечение не должно приводить к полному излечению состояния; этот термин охватывает частичное ингибирование или уменьшение состояния. Подразумевают, что лечение охватывает предупреждение или профилактику.

[0180] "Терапевтически эффективное количество", как используют в рамках изобретения, относится к минимальному количеству или концентрации соединения, такого как модулятор PI3K, которое, при введении отдельно или в комбинации, является достаточным для обеспечения терапевтической пользы при лечении состояния или для задерживания или минимизации одного или нескольких симптомов, ассоциированных с состоянием. Термин "терапевтически эффективное количество" может охватывать количество, которое улучшает терапию в целом, снижает или предотвращает симптомы или причины состояния, или повышает терапевтическую эффективность другого лекарственного средства. Терапевтическое количество не должно приводить к полному излечению состояния; этот термин охватывает частичное ингибирование или уменьшение состояния. Терапевтически эффективное количество также может охватывать профилактически эффективное количество.

[0181] Как используют в рамках изобретения, если нет иных указаний, термины "предупреждать", "осуществление предупреждения" и "предупреждение" относятся к действию, которое происходит до того, как индивидуум начинает страдать от состояния, или у него возникнет рецидив состояния. Предупреждение не должно приводить к полному предупреждению состояния; этот термин охватывает частичное предупреждение или уменьшение состояния или симптома состояния, или уменьшение риска развития состояния.

[0182] Как используют в рамках изобретения, если нет иных указаний, "профилактически эффективное количество" соединения, такого как модулятор PI3K, представляет собой количество, которое при введении отдельно или в комбинации предупреждает или уменьшает риск развития состояния или одного или нескольких симптомов, ассоциированных с состоянием, или предупреждает его рецидив. Термин "профилактически эффективное количество" может охватывать количество, которое улучшает профилактику в целом или усиливает профилактическую эффективность другого профилактического средства. Профилактическое количество не должно приводить к полному предупреждению состояния; этот термин охватывает частичное предупреждение или уменьшение состояния.

[0183] Как используют в рамках изобретения, "снижать", "смягчать", "уменьшать", "лечить" (и т.п.) состояние или симптомы, ассоциированные с состоянием, включает уменьшение тяжести и/или частоты симптомов состояния, а также предупреждение состояния и/или симптомов состояния (например, путем снижения тяжести и/или частоты обострений симптомов). В некоторых вариантах осуществления симптом снижается по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 90%, или по меньшей мере на 95% относительно контрольного уровня. Контрольный уровень включает любой подходящий контроль, как известно в данной области. Например, контрольный уровень может представлять собой уровень до введения в образце или у индивидуума, подвергаемого лечению, или он может представлять собой уровень в контрольной популяции (например, уровень у индивидуумов, которые не имеют состояния, или уровень в образцах, взятых от индивидуумов, которые не имеют состояния). В некоторых вариантах осуществления снижение является статистически значимым, например, при оценке с использованием соответствующего параметрического или непараметрического статистического сравнения.

[0184] Как используют в рамках изобретения, "средство" или "биологически активное средство" или "второе активное средство" относится к биологическому, фармацевтическому или химическому соединению или другой части. Неограничивающие примеры включают простые или сложные органические или неорганические молекулы, пептид, белок, олигонуклеотид, антитело, производное антитела, фрагмент антитела, витамин, производное витамина, углевод, токсин или химиотерапевтическое соединение, и их метаболиты. Различные соединения можно синтезировать, например, низкомолекулярные соединения и олигомеры (например, олигопептиды и олигонуклеотиды), и синтетические органические соединения на основе различных центральных структур. Кроме того, различные природные источники могут обеспечить соединения для скрининга, такие как растительные или животные экстракты и т.п. Квалифицированный специалист без труда признает, что отсутствует ограничение структурной природы средств по настоящему изобретению.

[0185] Термин "агонист", как используют в рамках изобретения, относится к соединению или средству, обладающему способностью инициировать или усиливать биологическую функцию белка-мишени или полипептида-мишени, как например, увеличение активности или экспрессии белка-мишени или полипептида-мишени. Таким образом, термин "агонист" определяют в контексте биологической роли белка-мишени или полипептида-мишени. В то время как некоторые агонисты в рамках настоящего изобретения специфически взаимодействуют (например, связываются) с мишенью, также в это определение конкретно включены соединения и/или средства, которые инициируют или усиливают биологическую активность белка-мишени или полипептида-мишени путем взаимодействия с другими членами каскада передачи сигнала, членом которого является полипептид-мишень.

[0186] Термины "антагонист" и "ингибитор" используют взаимозаменяемо, и они относятся к соединению или средству, способному ингибировать биологическую функцию белка-мишени или полипептида-мишени, как например, путем ингибирования активности или экспрессии белка-мишени или полипептида-мишени. Таким образом, термины "антагонист" и "ингибитор" определяют в контексте биологической роли белка-мишени или полипептида-мишени. В то время как некоторые антагонисты, описанные в настоящем описании, специфически взаимодействуют (например, связываются с) мишенью, в это определение конкретно включены соединения, которые ингибируют биологическую активность белка-мишени или полипептида-мишени путем взаимодействия с другими членами каскада передачи сигнала, членами которого являются белок-мишень или полипептид-мишень. Неограничивающие примеры биологической активности, ингибируемой антагонистом, включают биологическую активность, ассоциированную с развитием, ростом или распространением опухоли или нежелательным иммунным ответом, проявляющимся аутоиммунным заболеванием.

[0187] "Средство против злокачественной опухоли", "противоопухолевое средство" или "химиотерапевтическое средство" относится к любому средству, пригодному для лечения неопластического состояния. Один класс средств против злокачественной опухоли включает химиотерапевтические средства. "Химиотерапия" означает введение одного или нескольких химиотерапевтических средств и/или других средств пациенту со злокачественной опухолью различными способами, включая внутривенное, пероральное, внутримышечное, внутрибрюшинное, внутрипузырное, подкожное, трансдермальное или буккальное введение, или ингаляцию, или в форме суппозитория.

[0188] Термин "клеточная пролиферация" относится к явлению, при котором количество клеток изменяется в результате деления. Этот термин также охватывает рост клеток, при котором изменяется морфология клеток (например, увеличивается размер) в соответствии с пролиферативным сигналом.

[0189] Термин "совместное введение", "введенный в комбинации с" и их грамматические эквиваленты, как используют в рамках изобретения, охватывает введение двух или более средств индивидууму, так чтобы оба средства и/или их метаболиты присутствовали у индивидуума одновременно. Совместное введение включает одновременное введение в отдельных композициях, введение в различные моменты времени в отдельных композициях, или введение в композиции, в которой присутствуют оба средства.

[0190] Как используют в рамках изобретения, если нет иных указаний, "модулятор фосфоинозитид-3-киназы (PI3K)" или "модулятор PI3K" относится к модулятору PI3K, включая ингибитор PI3K. PI3K являются членами уникального и консервативного семейства внутриклеточных киназ липидов, которые фосфорилируют 3’-OH-группу на фосфатидилинозитолах или фосфоинозитидах. Семейство PI3K включает киназы с различной субстратной специфичностью, профилями экспрессии и способами регуляции (см., например, Katso et al., 2001, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17, 615 -675; Foster, F.M. et al., 2003, J Cell Sci 116, 3037-3040). PI3K класса I (например, p110 α, p110 β, p110 γ и p110 δ), как правило, активируются тирозинкиназамии или сопряженными с G-белком рецепторами с образованием PIP3, который привлекает нижеследующие медиаторы, такие как медиаторы каскада Akt/PDK1, mTOR, киназы семейства Tec и GTP-азы семейства Rho. PI3K класса II (например, PI3K-C2α, PI3K-C2β, PI3K-C2γ) и PI3K класса III (например, Vps34) играют ключевую роль во внутриклеточном транспорте посредством синтеза PI(3)P и PI(3,4)P2. Конкретные иллюстративные модуляторы и ингибиторы PI3K описаны в настоящем описании.

[0191] PI3K класса I содержит каталитическую субъединицу p110 и регуляторную адаптерную субъединицу. См., например, Cantrell, D.A. (2001) Journal of Cell Science 114: 1439-1445. Четыре изоформы субъединицы p110 (включая изоформы PI3K-α (альфа), PI3K-β (бета), PI3K-γ (гамма) и PI3K-δ (дельта)) вовлечены в различные биологические функции. PI3Kα класса I вовлечена, например, в передачу сигнала инсулина, и было выявлено, что она является мутантной в солидных опухолях. PI3K-β класса I вовлечена, например, в активацию тромбоцитов и передачу сигнала инсулина. PI3K-γ класса I участвует в активации тучных клеток, врожденной иммунной функции и транспорте иммунных клеток (хемокины). PI3K-δ класса I вовлечена, например, в активацию и функционирование B-клеток и T-клеток и в передачу сигнала Fc-рецептора в тучных клетках. В некоторых вариантах осуществления, описанных в настоящем описании, модулятор PI3K представляет собой модулятор PI3K класса I (например, ингибитор). В некоторых вариантах осуществления модулятор PI3K ингибирует или снижает активность изоформы PI3K-α (альфа), PI3K-β (бета), PI3K-γ (гамма) или PI3K-δ (дельта) или их комбинации.

[0192] Нижеследующие медиаторы передачи сигнала PI3K включают Akt и мишень рапамицина (mTOR) у млекопитающих. Akt обладает доменом гомологии с плекстрином (PH), который связывает PIP3, что приводит к активации киназы Akt. Akt фосфорилирует множество субстратов и является центральным нижеследующим эффектором PI3K для разнообразных клеточных ответов. Одной из функций Akt является усиление активности mTOR посредством фосфорилирования TSC2 и других механизмов. mTOR представляет собой серин-треониновую киназу, родственную киназам липидов семейства PI3K.

[193] "Передача сигнала" представляет собой процесс, в ходе которого стимулирующие или ингибирующие сигналы передаются в клетку и внутри клетки, индуцируя внутриклеточный ответ. "Модулятор" каскада передачи сигнала относится к соединению, которое модулирует активность одного или нескольких клеточных белков, картированных в том же конкретном каскаде передачи сигнала. Модулятор может усиливать (агонист) или подавлять (антагонист) активность молекулы передачи сигнала.

[194] Если нет иных указаний, термин "селективное ингибирование" или "селективно ингибировать" или "селективный в отношении", используемый в отношении биологически активного средства, относится к способности средства селективно снижать активность передачи сигнала мишени по сравнению с не направленной на мишень активностью передачи сигнала, посредством прямого или непрямого взаимодействия с мишенью. Например, соединение, которое селективно ингибирует одну изоформу PI3K относительно другой изоформы PI3K, обладает по меньшей мере 2X активностью в отношении первой изоформы относительно активности соединения в отношении второй изоформы (например, по меньшей мере приблизительно 3X, 5X, 10X, 20X, 50X, 100X, 200X, 500X или 1000X).

[195] Термин "in vivo" относится к событию, которое происходит в организме индивидуума.

[196] Термин "in vitro" относится к событию, которое происходит вне организма индивидуума. Например, анализ in vitro охватывает любой анализ, проводимый вне индивидуума. Анализы in vitro охватывают клеточные анализы, в которых используют клетки, живые или погибшие. Анализы in vitro также охватывают бесклеточный анализ, в котором используют неизмененные клетки.

[197] "Лучевая терапия" означает воздействие на пациента, с использованием общепринятых способов и композиций, известных практикующему специалисту, источниками излучение, такими как, но не ограничиваясь ими, радионуклиды, испускающие альфа-частицы (например, радионуклиды актиния и тория), источники излучения с низким линейным переносом энергии (LET) (например, бета-излучатели), излучатели конверсионных электронов (например, стронций 89 и самарий 153-EDTMP), или излучение высокой энергии, включая, но не ограничиваясь ими, рентгеновское излучение, гамма-лучи и нейтроны.

[198] "Способ терапии" относится к любому агенту, применяемому для обеспечения терапевтических изменений в биологических тканях, включая но не ограничиваясь ими, термическую, звуковую, световую, механическую или электрическую энергию. Например, средство может представлять собой любое из средств, описанных в настоящем описании.

[199] "Фармацевтически приемлемый носитель" или "фармацевтически приемлемый эксципиент" включает любые и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые средства, изотонические и замедляющие всасывание средства и т.п. Использование таких сред и средств для фармацевтически активных веществ хорошо известно в данной области. За исключением случаев, когда какая-либо общепринятая среда или средство несовместимы с активным ингредиентом, предусматривается их применение в терапевтических композициях, описанных в настоящем описании. Также в фармацевтические композиции могут быть включены дополнительные активные ингредиенты.

[200] Как используют в рамках изобретения, "фармацевтически приемлемая форма" описанного соединения включает, но не ограничивается ими, фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, изомеры, пролекарства и изотопно меченные производные описанных соединений. В одном варианте осуществления "фармацевтически приемлемая форма" включает, но не ограничивается ими, фармацевтически приемлемые соли, изомеры, пролекарства и изотопно меченные производные описанных соединений.

[201] В определенных вариантах осуществления фармацевтически приемлемая форма представляет собой фармацевтически приемлемую соль. Как используют в рамках изобретения, термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к солям, которые с точки зрения медицины пригодны для применения в контакте с тканями индивидуумов без излишней токсичности, раздражения, аллергического ответа и т.п., и которые соответствуют приемлемому соотношению польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области. Например, Berge et al. подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19. Фармацевтически приемлемые соли соединений, описанных в настоящем описании, включают соли, образованные из пригодных неорганических и органических кислот и оснований. Примеры фармацевтически приемлемых, нетоксичных кислотно-аддитивных солей являются соли аминогруппы, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, виннокаменная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или с использованием других способов, используемых в данной области, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипаты, альгинаты, аскорбаты, аспартаты, бензолсульфонаты, безилаты, бензоаты, бисульфаты, бораты, бутираты, камфораты, камфоросульфонаты, цитраты, циклопентанпропионаты, диглюконаты, додецилсульфаты, этансульфонаты, формиаты, фумараты, глюкогептаноаты, глицерофосфаты, глюконаты, гемисульфаты, гептаноаты, гексаноаты, гидройодиды, 2-гидроксиэтансульфонаты, лактобионаты, лактаты, лаураты, лаурилсульфаты, малаты, малеаты, малонаты, метансульфонаты, 2-нафталинсульфонаты, никотинаты, нитраты, олеаты, оксалаты, пальмитаты, памоаты, пектинаты, персульфаты, 3-фенилпропионаты, фосфаты, пикраты, пивалаты, пропионаты, стеараты, сукцинаты, сульфаты, тартраты, тиоцианаты, п-толуолсульфонаты, ундеканоаты, валераты и т.п. В некоторых вариантах осуществления органические кислоты, из которых могут быть образованы соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, виннокаменную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту и т.п.

[202] Фармацевтически приемлемые соли, происходящие из соответствующих оснований, включают соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммония и N+(C1-4алкила)4. Репрезентативные соли щелочных и щелочноземельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т.п. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли включают в соответствующих случаях нетоксичные соли аммония, четвертичного аммония и катионов аминов, образованные с использованием противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат. Органические основания, из которых могут происходить соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включающие встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и т.п., такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин и этаноламин. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемая основно-аддитивная соль выбрана из солей аммония, калия, натрия, кальция и магния.

[203] В определенных вариантах осуществления фармацевтически приемлемая форма представляет собой сольват (например гидрат). Как используют в рамках изобретения, термин "сольват" относится к соединениям, которые дополнительно включают стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя, связанного нековалентными межмолекулярными силами. Сольват может представлять собой сольват описанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли. Когда растворитель представляет собой воду, сольват представляет собой "гидрат". Фармацевтически приемлемые сольваты и гидраты представляют собой комплексы, которые, например, могут включать от 1 до приблизительно 100, или от 1 до приблизительно 10, или от одной до приблизительно 2, приблизительно 3 или приблизительно 4 молекулы растворителя или воды. Будет понятно, что термин "соединение", как используют в рамках изобретения, охватывает соединение и сольваты соединения, а также их смеси.

[204] В определенных вариантах осуществления фармацевтически приемлемая форма представляет собой пролекарство. Как используют в рамках изобретения, термин "пролекарство" относится к соединениям, которые преобразуются in vivo с образованием описанного соединения или фармацевтически приемлемой формы соединения. Пролекарство может быть неактивным при введении индивидууму, но конвертируется in vivo в активное соединение, например, гидролизом (например, гидролизом в крови). В определенных случаях пролекарство имеет улучшенные физические свойства и/или свойства доставки относительно родительского соединения. Пролекарства, как правило, предназначены для усиления фармацевтических и/или фармакокинетических свойств, ассоциированных с родительским соединением. Пролекарственное соединение часто обеспечивает преимущества растворимости, совместимости с тканью или замедленного высвобождения в организме млекопитающего (см., например, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7 9, 21 24 (Elsevier, Amsterdam). Обсуждение пролекарств представлено в Higuchi, T., et al., "Prodrugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, и в Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, обе из которых полностью включены в настоящее описание в качестве ссылок. Иллюстративные преимущества пролекарства могут включать, но не ограничиваться ими, его физические свойства, такие как увеличенная растворимость в воде при физиологических значениях pH для парентерального введения по сравнению с родительским соединением, или оно усиливает всасывание из пищеварительного тракта, или оно может повышать стабильность лекарственного средства для длительного хранения.

[205] Термин "пролекарство" также включает любые ковалентно связанные носители, которые высвобождают активное соединение in vivo, когда такое пролекарство вводят индивидууму. Пролекарства активного соединения, как описано в настоящем описании, можно получать путем модификации функциональных групп, присутствующих в активном соединении, таким образом, что модификации отщепляются, либо путем стандартного манипулирования, либо in vivo, до родительского активного соединения. Пролекарства включают соединения, где гидрокси, амино или меркаптогруппа связана с любой группой, которая, когда пролекарство активного соединения вводят индивидууму, отщепляется с образованием свободной гидроксигруппы, свободной аминогруппы или свободной меркаптогруппы, соответственно. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются ими, ацетатные, формиатные и бензоатные производные спирта или ацетамида, формамидные и бензамидные производные функциональной аминогруппы в активном соединении, и т.п. Другие примеры пролекарств включают соединения, которые содержат части -NO, -NO2, -ONO или -ONO2. Пролекарства, как правило, можно получать с использованием хорошо известных способов, таких как способы, описанные в Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed., 1995), и Design of Drugs (H. Bundgaard ed., Elsevier, New York, 1985).

[206] Например, если описанное соединение или фармацевтически приемлемая форма соединения содержит функциональную группу карбоновой кислоты, пролекарство может содержать фармацевтически приемлемый сложный эфир, образованный путем замены атома водорода кислотной группы на группу, такую как (C1-C8)алкил, (C2-C12)алканоилоксиметил, 1-(алканоилокси)этил, имеющий от 4 до 9 атомов углерода, 1-метил-1-(алканоилокси)этил, имеющий от 5 до 10 атомов углерода, алкоксикарбонилоксиметил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, 1-(алкоксикарбонилокси)этил, имеющий от 4 до 7 атомов углерода, 1-метил-1-(алкоксикарбонилокси)этил, имеющий от 5 до 8 атомов углерода, N-(алкоксикарбонил)аминометил, имеющий от 3 до 9 атомов углерода, 1-(N-(алкоксикарбонил)амино)этил, имеющий от 4 до 10 атомов углерода, 3-фталидил, 4-кротонолатонил, гамма-бутиролактон-4-ил, ди-N,N-(C1-C2)алкиламино(C2-C3)алкил (такой как β-диметиламиноэтил), карбамоил-(C1-C2)алкил, N,N-ди(C1-C2)алкилкарбамоил-(C1-C2)алкил и пиперидино-, пирролидинo- или морфолино(C2-C3)алкил.

[207] Аналогично, если описанное соединение или фармацевтически приемлемая форма соединения содержит спиртовую функциональную группу, пролекарство может быть образовано путем замены атома водорода спиртовой группой на группу, такую как (C1-C6)алканоилоксиметил, 1-((C1-C6)алканоилокси)этил, 1-метил-1-((C1-C6)алканоилокси)этил (C1-C6)алкоксикарбонилоксиметил, N-(C1-C6)алкоксикарбониламинометил, сукциноил, (C1-C6)алканоил, α-амино(C1-C4)алканоил, арилацил и α-аминоацил, или α-аминоацил-α-аминоацил, где каждая α-аминоацильная группа независимо выбрана из встречающихся в природе L-аминокислот, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)алкила)2 и гликозила (радикал, образованный удалением гидроксильной группой гемиацетальной формы углевода).

[208] Если описанное соединение или фармацевтически приемлемая форма соединения включает функциональную аминогруппу, пролекарство может быть образовано путем замены атома водорода в аминогруппе на группу, такую как R-карбонил, RO-карбонил, NRR′-карбонил, где каждый из R и R′ независимо представляет собой (C1-C10)алкил, (C3-C7)циклоалкил, бензил, природный α-аминоацил или природный α-аминоацил-природный α-аминоацил, -C(OH)C(O)OY1, где Y1 представляет собой H, (C1-C6)алкил или бензил, -C(OY2)Y3, где Y2 представляет собой (C1-C4)алкил и Y3 представляет собой (C1-C6)алкил, карбокси(C1-C6)алкил, амино(C1-C4)алкил или моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламиноалкил, -C(Y4)Y5, где Y4 представляет собой H или метил и Y5 представляет собой моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламино, морфолино, пиперидин-1-ил или пирролидин-1-ил.

[209] В определенных вариантах осуществления фармацевтически приемлемая форма представляет собой изомер. "Изомеры" представляют собой различные соединения, которые имеют одинаковую молекулярную формулу. "Стереоизомеры" представляют собой изомеры, которые отличаются только тем, как атомы расположены в пространстве. Как используют в рамках изобретения, термин "изомер" включает любые и все геометрические изомеры и стереоизомеры. Например, "изомеры" включают геометрические цис- и транс-изомеры по двойной связи, также называемые E- и Z-изомерами; R- и S-энантиомеры; диастереомеры, (d)-изомеры и (l)-изомеры, их рацемические смеси; и другие их смеси, как находящиеся в объеме настоящего изобретения.

[210] В одном варианте осуществления в рамках настоящего изобретения предусматриваются различные геометрические изомеры и их смеси, являющиеся результатом расположения заместителей вокруг углерод-углеродной двойной связи или расположения заместителей вокруг карбоциклического кольца. Заместители вокруг углерод-углеродной двойной связи обозначают как находящиеся в конфигурации "Z" или "E", где термины "Z" и "E" используют в соответствии со стандартами IUPAC. Если нет иных указаний, структуры, изображающие двойные связи, охватывают как "E"-, так и "Z"-изомеры.

[211] Альтернативно заместители вокруг углерод-углеродной двойной связи могут обозначаться как "цис" или "транс", где "цис" обозначает заместители на той же стороне двойной связи и "транс" обозначает заместители на противоположных сторонах двойной связи. Расположение заместителей вокруг карбоциклического кольца также может быть обозначено как "цис" или "транс". Термин "цис" обозначает заместители на одной стороне плоскости кольца, и термин "транс" обозначает заместители на противоположных сторонах плоскости кольца. Смеси соединений, где заместители расположены как на одной, так и на противоположных сторонах плоскости кольца, обозначают "цис/транс".

[212] "Энантиомеры" представляют собой пару стереоизомеров, изображения которых являются не совпадающими при наложении друг на друга. Смесь пары энантиомеров в любом соотношении может быть известна как "рацемическая" смесь. Термин "(±)" используют для обозначения рацемической смеси, когда это целесообразно. "Диастереоизомеры" представляют собой стереоизомеры, которые имеют по меньшей мере два асимметричных атома, но изображения которых не являются совпадающими при наложении друг на друга. Абсолютная стереохимия может быть указана согласно системе R-S Cahn-Ingold-Prelog. Когда соединение представляет собой энантиомер, стереохимия каждого хирального атома углерода может быть указана либо как R, либо как S. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут быть обозначены как (+) или (-) в зависимости от направления (правовращающее или левовращающее), в котором они вращают плоскополяризованный свет при длине волны D-линии натрия. Определенные соединения, описанные в настоящем описании, содержат один или несколько асимметричных центров и, таким образом, могут давать начало энантиомерам, диастереомерам и другим стереоизомерным формам, которые могут быть определены, с точки зрения абсолютной стереохимии по каждому асимметричному атому, как (R) или (S). Подразумевают, что химические структуры, фармацевтические композиции и способы по настоящему изобретению включают все такие возможные изомеры, включая рацемические смеси, по существу оптически чистые формы и смеси промежуточных соединений. Оптически активные изомеры (R) и (S) можно получать, например, с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов, или разделять с использованием общепринятых способов.

[213] "Энантиомерный избыток" или "% энантиомерный избыток" композиции можно вычислять с использованием уравнения, представленного ниже. В примере, представленном ниже, композиция содержит 90% одного энантиомера, например, S-энантиомера, и 10% другого энантиомера, например, R-энантиомера.

ee=(90-10)/100=80%.

[214] Таким образом, считают, что композиция, содержащая 90% одного энантиомера и 10% другого энантиомера имеет энантиомерный избыток 80%. Некоторые композиции, описанные в настоящем описании, содержат энантиомерный избыток по меньшей мере приблизительно 1%, приблизительно 5%, приблизительно 10%, приблизительно 20%, приблизительно 30%, приблизительно 40%, приблизительно 50%, приблизительно 75%, приблизительно 90%, приблизительно 95% или приблизительно 99% S-энантиомера. Иными словами, композиции содержат энантиомерный избыток S-энантиомера относительно R-энантиомера. В других вариантах осуществления некоторые композиции, описанные в настоящем описании, содержат энантиомерный избыток по меньшей мере приблизительно 1%, приблизительно 5%, приблизительно 10%, приблизительно 20%, приблизительно 30%, приблизительно 40%, приблизительно 50%, приблизительно 75%, приблизительно 90%, приблизительно 95% или приблизительно 99% R-энантиомера. Иными словами, композиции содержат энантиомерный избыток R-энантиомера относительно S-энантиомера.

[215] Например, в некоторых вариантах осуществления может быть предоставлен изомер/энантиомер, по существу свободный от соответствующего энантиомера, и он также может быть обозначен как "оптически обогащенный", "энантиомерно обогащенный", "энантиомерно чистый" и "нерацемический", как используют в настоящем описании взаимозаменяемо. Эти термины относятся к композициям, в которых количество одного энантиомера превышает количество этого одного энантиомера в контрольной смеси рацемической композиции (например, более чем 1:1 по массе). Например, энантиомерно обогащенный препарат S-энантиомера означает препарат соединения, имеющий более чем приблизительно 50% по массе S-энантиомера относительно общей массы препарата (например, общая масса S- и R-изомеров), как например, по меньшей мере приблизительно 75% по массе, более того, например, по меньшей мере приблизительно 80% по массе. В некоторых вариантах осуществления увеличение содержание может значительно превышать 80% по массе, обеспечивая "по существу энантиомерно обогащенный", "по существу энантиомерно чистый" или "по существу нерацемический" препарат, который относится к препаратам композиций, которые имеют по меньшей мере приблизительно 85% по массе одного энантиомера относительно общей массы препарата, как например, по меньшей мере приблизительно 90% по массе, и, более того, например, по меньшей мере приблизительно 95% по массе. В определенных вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем описании, состоит по меньшей мере приблизительно на 90% по массе одного энантиомера. В других вариантах осуществления соединение состоит из по меньшей мере приблизительно 95%, приблизительно 98% или приблизительно 99% по массе одного энантиомера.

[216] В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой рацемическую смесь (S)- и (R)-изомеров. В других вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается смесь соединений, где отдельные соединения смеси существуют в основном в (S)- или (R)-изомерной конфигурации. Например, в некоторых вариантах осуществления соединение смесь имеет избыток (S)-энантиомера, превышающий приблизительно 10%, превышающий приблизительно 20%, превышающий приблизительно 30%, превышающий приблизительно 40%, превышающий приблизительно 50%, превышающий приблизительно 55%, превышающий приблизительно 60%, превышающий приблизительно 65%, превышающий приблизительно 70%, превышающий приблизительно 75%, превышающий приблизительно 80%, превышающий приблизительно 85%, превышающий приблизительно 90%, превышающий приблизительно 95%, превышающий приблизительно 96%, превышающий приблизительно 97%, превышающий приблизительно 98% или превышающий приблизительно 99%. В некоторых вариантах осуществления соединение смесь имеет избыток (S)-энантиомера приблизительно 55%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75%, приблизительно 80%, приблизительно 85%, приблизительно 90%, приблизительно 95%, приблизительно 96%, приблизительно 97%, приблизительно 98%, приблизительно 99% или приблизительно 99,5%, или более. В некоторых вариантах осуществления смесь соединений имеет избыток (S)-энантиомера от приблизительно 55% до приблизительно 99,5%, от приблизительно 60% до приблизительно 99,5%, от приблизительно 65% до приблизительно 99,5%, от приблизительно 70% до приблизительно 99,5%, от приблизительно 75% до приблизительно 99,5%, от приблизительно 80% до приблизительно 99,5%, от приблизительно 85% до приблизительно 99,5%, от приблизительно 90% до приблизительно 99,5%, от приблизительно 95% до приблизительно 99,5%, от приблизительно 96% до приблизительно 99,5%, от приблизительно 97% до приблизительно 99,5%, от приблизительно 98% до приблизительно 99,5%, или от приблизительно 99% до приблизительно 99,5%, или более чем приблизительно 99,5%.

[217] В других вариантах осуществления смесь соединений имеет избыток (R)-энантиомеров, превышающий приблизительно 10%, превышающий приблизительно 20%, превышающий приблизительно 30%, превышающий приблизительно 40%, превышающий приблизительно 50%, превышающий приблизительно 55%, превышающий приблизительно 60%, превышающий приблизительно 65%, превышающий приблизительно 70%, превышающий приблизительно 75%, превышающий приблизительно 80%, превышающий приблизительно 85%, превышающий приблизительно 90%, превышающий приблизительно 95%, превышающий приблизительно 96%, превышающий приблизительно 97%, превышающий приблизительно 98%, или превышающий приблизительно 99%. В некоторых вариантах осуществления соединение смесь имеет избыток (R)-энантиомера приблизительно 55%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75%, приблизительно 80%, приблизительно 85%, приблизительно 90%, приблизительно 95%, приблизительно 96%, приблизительно 97%, приблизительно 98%, приблизительно 99%, или приблизительно 99,5%, или более. В некоторых вариантах осуществления смесь соединений имеет избыток (R)-энантиомера от приблизительно 55% до приблизительно 99,5%, от приблизительно 60% до приблизительно 99,5%, от приблизительно 65% до приблизительно 99,5%, от приблизительно 70% до приблизительно 99,5%, от приблизительно 75% до приблизительно 99,5%, от приблизительно 80% до приблизительно 99,5%, от приблизительно 85% до приблизительно 99,5%, от приблизительно 90% до приблизительно 99,5%, от приблизительно 95% до приблизительно 99,5%, от приблизительно 96% до приблизительно 99,5%, от приблизительно 97% до приблизительно 99,5%, от приблизительно 98% до приблизительно 99,5%, или от приблизительно 99% до приблизительно 99,5%, или более чем приблизительно 99,5%.

[218] В других вариантах осуществления смесь соединений содержит идентичные химические структуры, за исключением их стереохимических ориентаций, а именно (S)- или (R)-изомеры. Например, если соединение, описанное в настоящем описании, имеет элемент -CH(R)- и R не является водородом, тогда -CH(R)- находится в (S)- или (R)-стереохимической ориентации для каждой из идентичных химических структур (т.е. (S)- или (R)-стереоизомеры). В некоторых вариантах осуществления смесь идентичных химических структур (т.е. смесь стереоизомеров) представляет собой рацемическую смесь (S)- и (R)-изомеров. В другом варианте осуществления смесь идентичных химических структур (т.е. смесь стереоизомеров) содержит в основном (S)-изомер или в основном (R)-изомер. Например, в некоторых вариантах осуществления (S)-изомер в смеси идентичных химических структур (т.е. смесь стереоизомеров) присутствует в количестве приблизительно 55%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75%, приблизительно 80%, приблизительно 85%, приблизительно 90%, приблизительно 95%, приблизительно 96%, приблизительно 97%, приблизительно 98%, приблизительно 99% или приблизительно 99,5% по массе или более, относительно общей массы смеси (S)- и (R)-изомеров. В некоторых вариантах осуществления (S)-изомер в смеси идентичных химических структур (т.е. смесь стереоизомеров) присутствует в избытке (S)-энантиомера, составляющем от приблизительно 10% до приблизительно 99,5%, от приблизительно 20% до приблизительно 99,5%, от приблизительно 30% до приблизительно 99,5%, от приблизительно 40% до приблизительно 99,5%, от приблизительно 50% до приблизительно 99,5%, от приблизительно 55% до приблизительно 99,5%, от приблизительно 60% до приблизительно 99,5%, от приблизительно 65% до приблизительно 99,5%, от приблизительно 70% до приблизительно 99,5%, от приблизительно 75% до приблизительно 99,5%, от приблизительно 80% до приблизительно 99,5%, от приблизительно 85% до приблизительно 99,5%, от приблизительно 90% до приблизительно 99,5%, от приблизительно 95% до приблизительно 99,5%, от приблизительно 96% до приблизительно 99,5%, от приблизительно 97% до приблизительно 99,5%, от приблизительно 98% до приблизительно 99,5%, или от приблизительно 99% до приблизительно 99,5%, или более чем приблизительно 99,5%.

[219] В других вариантах осуществления (R)-изомер в смеси идентичных химических структур (т.е. смесь стереоизомеров) присутствует в количестве приблизительно 55%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75%, приблизительно 80%, приблизительно 85%, приблизительно 90%, приблизительно 95%, приблизительно 96%, приблизительно 97%, приблизительно 98%, приблизительно 99% или приблизительно 99,5% по массе или более, относительно от общей массы смеси (S)- и (R)-изомеров. В некоторых вариантах осуществления (R)-изомеры в смеси идентичных химических структур (т.е. смесь стереоизомеров) присутствуют в избытке (R)-энантиомера, составляющем от приблизительно 10% до приблизительно 99,5%, от приблизительно 20% до приблизительно 99,5%, от приблизительно 30% до приблизительно 99,5%, от приблизительно 40% до приблизительно 99,5%, от приблизительно 50% до приблизительно 99,5%, от приблизительно 55% до приблизительно 99,5%, от приблизительно 60% до приблизительно 99,5%, от приблизительно 65% до приблизительно 99,5%, от приблизительно 70% до приблизительно 99,5%, от приблизительно 75% до приблизительно 99,5%, от приблизительно 80% до приблизительно 99,5%, от приблизительно 85% до приблизительно 99,5%, от приблизительно 90% до приблизительно 99,5%, от приблизительно 95% до приблизительно 99,5%, от приблизительно 96% до приблизительно 99,5%, от приблизительно 97% до приблизительно 99,5%, от приблизительно 98% до приблизительно 99,5%, или от приблизительно 99% до приблизительно 99,5%, или более чем приблизительно 99,5%.

[0220] Энантиомеры можно выделять из рацемических смесей любым способом, известным специалистам в данной области, включая хиральную жидкостную хроматографию высокого давления (HPLC), формирование и кристаллизацию хиральных солей, или можно получать асимметричным синтезом. См., например, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Jacques, Ed., Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Stereochemistry of Carbon Compounds (E.L. Eliel, Ed., McGraw-Hill, NY, 1962); и Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).

[0221] В определенных вариантах осуществления фармацевтически приемлемая форма представляет собой таутомер. Как используют в рамках изобретения, термин "таутомер" представляет собой тип изомера, который включает два или более взаимно преобразующихся соединений, являющихся результатом по меньшей мере одной формальной миграции атома водорода и по меньшей мере одного изменения валентности (например, одинарная связь на двойную связь, тройная связь на двойную связь, или тройная связь на одинарную связь, или наоборот). "Таутомеризация" включает прототропную таутомеризацию или таутомеризацию с протоновым сдвигом, которая считается разновидностью кислотно-основной химии. "Прототропная таутомеризация" или "таутомеризация с протоновым сдвигом" вовлекает миграцию протона, сопровождаемую изменениями порядка связей. Точное соотношение таутомеров зависит от нескольких факторов, включая температуру, растворитель и pH. Когда таутомеризация возможна (например, в растворе), может достигаться химическое равновесие таутомеров. Таутомеризация (т.е. реакция, обеспечивающая таутомерную пару) может катализироваться кислотной или основанием или может происходить без действия или присутствия внешнего агента. Иллюстративные таутомеризации включают, но не ограничиваются ими, кето-енольную; амид-имидную; лактам-лактимную; енамин-иминовую таутомеризацию и таутомеризацию енамин-(отличающийся) енамин. Конкретным примером кето-енольной таутомеризации является взаимное преобразование таутомеров пентан-2,4-диона и 4-гидроксипент-3-ен-2-она. Другим примером таутомеризации является фенол-кето таутомеризация. Конкретным примером фенол-кето таутомеризации является взаимное преобразование таутомеров пиридин-4-ола и пиридин-4(1H)-она.

[0222] Если нет иных указаний, структуры, изображенные в настоящем описании, включают соединения, которые отличатся только присутствием одного или нескольких изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие структуры по настоящему изобретению, за исключением замены водорода дейтерием или тритием или обогащения дейтерием или тритием, или замены углерода на 13C или 14C или обогащения 13C или 14C, входят в объем настоящего изобретения.

[0223] Изобретение также охватывает изотопно меченные соединения, которые идентичны соединениям, описанным в настоящем описании, за исключением того, что один или несколько атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в описанные соединения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, например, такие как 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F и 36Cl, соответственно. Определенные изотопно меченные описанные соединения (например, соединения, меченные 3H и/или 14C) пригодны в анализах распределения соединения и/или субстрата в тканях. Изотопы трития (т.е. 3H) и углерода-14 (т.е. 14C) могут обеспечить простоту получения и возможность выявления. Кроме того, замена на более тяжелые изотопы, такие как дейтерий (т.е. 2H) может обеспечить определенные терапевтические преимущества вследствие большей метаболической стабильности (например, увеличенное время полужизни in vivo или снижение требуемых дозировок). Изотопно меченные описанные соединения, как правило, можно получать путем замены изотопно меченным реагентом не меченного изотопно реагента. В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматриваются соединения, которые также могут содержать неприродные соотношения атомных изотопов в одном или нескольких атомах, которые составляют такие соединения. Все изотопные варианты соединений, описанные в настоящем описании, являющиеся или не являющиеся радиоактивными, входят в объем настоящего изобретения.

[0224] Когда в настоящем описании используются диапазоны для физических свойств, таких как молекулярная масса, или химических свойств, таких как химическая формула, предполагается включение в них всех комбинаций и подкомбинаций диапазонов и конкретных вариантов осуществления. Термин "приблизительно", при указании на число или числовой диапазон, означает, что упоминаемое число или числовой диапазон представляет собой аппроксимацию в пределах вариабельности эксперимента (или в пределах статистической погрешности эксперимента), и, таким образом, число или числовой диапазон могут варьировать, например, от 1% до 15% указанного числа или числового диапазона. Когда приведен диапазон величин, подразумевается, что он охватывает каждую величину и поддиапазон в диапазоне. Например, подразумевают, что "C1-6алкил" охватывает C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5 и C5-6алкил.

[0225] Определения конкретных функциональных групп и химических терминов более подробно описано ниже. Химические элементы указаны в соответствии с периодической таблицей элементов, версия CAS, Handbook of Chemistry и Physics, 75th ed., с внутренней стороны обложки, и конкретные функциональные группы, как правило, определяют, как описано в настоящем описании. Кроме того, общие принципы органической химии, а также конкретные функциональные части и реактивность, описаны в Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry, 5th ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; и Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd ed., Cambridge University Press, Cambridge, 1987.

[0226] Сокращения, используемые в настоящем описании, имеют их общепринятое значение в химической и биологической области. Следующие сокращения и термины имеют указанные значения в описании: PI3K = Фосфоинозитид-3-киназа; PI = фосфатидилинозитол; PDK = фосфоинозитид-зависимая киназа; DNA-PK = зависимая от дезоксирибонуклениновой кислоты протеинкиназа; PTEN = гомолог фосфатазы и тензина, делетированный на хромосоме с Ten; PIKK = киназа, подобная фосфоинозитид-киназе; СПИД = синдром приобретенного иммунодефицита; ВИЧ = Вирус иммунодефицита человека; MeI = Метилйодид; POCl3 = оксихлорид фосфора; KCNS = Изотиоцианат калия; TLC = Тонкослойная хроматография; MeOH = Метанол и CHCl3 = Хлороформ.

[0227] "Алкил" относится к прямому или разветвленному радикалу с углеводородной цепью, состоящий только из атомов углерода и водорода, не содержащий ненасыщенности, имеющий от одного до десяти атомов углерода (например, C1-C10алкил). Когда бы ни появлялся в настоящем описании, числовой диапазон, такой как "от 1 до 10", относится к каждому целому числу в данном диапазоне; например, "от 1 до 10 атомов углерода" означает, что алкильная группа может состоять из 1 атома углерода, 2 атомов углерода, 3 атомов углерода и т.д., вплоть до и включая 10 атомов углерода, хотя настоящее определение также охватывает термин "алкил", где числовой диапазон не указан. В некоторых вариантах осуществления он представляет собой C1-C4алкильную группу. Типичные алкильные группы включают, но никоим образом не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутилизобутил, третичный бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, септил, октил, нонил, децил и т.п. Алкил связан с остальной частью молекулы одиночной связью, например, метил (Me), этил (Et), н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, н-пентил, 1,1-диметилэтил (трет-бутил), 3-метилгексил, 2-метилгексил и т.п. Если в описании нет иных конкретных указаний, алкильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, которые независимо представляют собой: алкил, гетероалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гидрокси, галоген, циано, трифторметил, трифторметокси, нитро, триметилсиланил, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, - N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (где t представляет собой 1 или 2), -S(O)tORa (где t представляет собой 1 или 2), -S(O)tN(Ra)2 (где t представляет собой 1 или 2), или PO3(Ra)2, где каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил, фторалкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, арил, аралкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, гетероарил или гетероарилалкил.

[0228] "Алкиларил" относится к -(алкил)арильному радикалу, где арил и алкил являются такими, как описано в настоящем описании, и необязательно замещены одним или нескольким заместителями, описанными в качестве подходящих заместителей для арила и алкила, соответственно.

[0229] "Алкилгетероарил" относится к -(алкил)гетероарильному радикалу, где гетероарил и алкил являются такими, как описано в настоящем описании, и необязательно замещены одним или несколькими заместителями, описанными в качестве подходящих заместителей для гетероарила и алкила, соответственно.

[0230] "Алкилгетероциклоалкил" относится к-(алкил)гетероциклильному радикалу, где алкил и гетероциклоалкил являются такими, как описано в настоящем описании, и необязательно замещены одним или несколькими заместителями, описанными в качестве подходящих заместителей для гетероциклоалкила и алкила, соответственно.

[0231] "Алкеновая" часть относится к группе, состоящей по меньшей мере из двух атомов углерода и по меньшей мере одной углерод-углеродной двойной связи, и "алкиновая" часть относится к группе, состоящей по меньшей мере из двух атомов углерода и по меньшей мере одной углерод-углеродной тройной связи. Алкильная часть, являющаяся или не являющаяся ненасыщенной, может быть разветвленной, неразветвленной или циклической.

[0232] "Алкенил" относится к прямой или разветвленной радикальной группе с углеводородной цепью, состоящей только из атомов углерода и водорода, содержащей по меньшей мере одну двойную связь и имеющей от двух до десяти атомов углерода (т.е. C2-C10 алкенил). Когда бы ни встречался в настоящем описании, числовой диапазон, такой как "от 2 до 10", относится к каждому целому числу в данном диапазоне; например, "от 2 до 10 атомов углерода" означает, что алкенильная группа может состоять из 2 атомов углерода, 3 атомов углерода и т.д., вплоть до и включая 10 атомов углерода. В определенных вариантах осуществления алкенил содержит от двух до восьми атомов углерода. В других вариантах осуществления алкенил содержит от двух до пяти атомов углерода (например, C2-C5 алкенил). Алкенил связан с остальной частью молекулы через одинарную связь, например, этенил (т.е. винил), проп-1-енил (т.е. аллил), бут-1-енил, пент-1-енил, пента-1,4-диенил и т.п. Если в настоящем описании нет иных конкретных указаний, алкениловая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, которые независимо представляют собой: алкил, гетероалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гидрокси, галоген, циано, трифторметил, трифторметокси, нитро, триметилсиланил, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, - N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (где t равно 1 или 2), -S(O)tORa (где t равно 1 или 2), -S(O)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2) или PO3(Ra)2, где каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил, фторалкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, арил, аралкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, гетероарил или гетероарилалкил.

[0233] "Алкенил-циклоалкил" относится к -(алкенил)циклоалкиловому радикалу, где алкенил и циклоалкил являются такими, как описано в настоящем описании, и необязательно замещены одним или несколькими подходящими заместителями для алкенила и циклоалкила, соответственно.

[0234] "Алкинил" относится к прямой или разветвленной радикальной группе с углеводородной цепью, состоящей только из атомов углерода и водорода, содержащей по меньшей мере одну тройную связь, имеющей от двух до десяти атомов углерода (т.е. C2-C10 алкинил). Когда бы ни встречался в настоящем описании, числовой диапазон, такой как "от 2 до 10", относится к каждому целому числу в данном диапазоне; например, "от 2 до 10 атомов углерода" означает, что алкинильная группа может состоять из 2 атомов углерода, 3 атомов углерода и т.д., вплоть до и включая 10 атомов углерода. В определенных вариантах осуществления алкинил содержит от двух до восьми атомов углерода. В других вариантах осуществления алкинил имеет от двух до пяти атомов углерода (например, C2-C5 алкинил). Алкинил связан с остальной частью молекулы одинарной связью, например, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и т.п. Если в описании нет иных конкретных указаний, алкинильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, которые независимо представляют собой: алкил, гетероалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гидрокси, галоген, циано, трифторметил, трифторметокси, нитро, триметилсиланил, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, - N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (где t равно 1 или 2), -S(O)tORa (где t равно 1 или 2), -S(O)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2), или PO3(Ra)2, где каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил, фторалкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, арил, аралкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, гетероарил или гетероарилалкил.

[0235] "Алкинилциклоалкил" относится к -(алкинил)циклоалкильному радикалу, где алкинил и циклоалкил являются такими, как описано в настоящем описании, и необязательно замещены одним или несколькими заместителями, описанными в качестве подходящих заместителей для алкинила и циклоалкила, соответственно.

[0236] "Карбоксальдегид" относится к радикалу -(C=O)H.

[0237] "Карбоксил" относится к радикалу -(C=O)OH.

[0238] "Циано" относится к радикалу -CN.

[0239] "Циклоалкил" относится к моноциклическому или полициклическому радикалу, который содержит только углерод и водород, и он может быть насыщенным или частично ненасыщенным. Циклоалкильные группы включают группы, имеющие от 3 до 10 атомов кольца (т.е. C2-C10 циклоалкил). Когда бы ни встречался в настоящем описании, числовой диапазон, такой как "от 3 до 10", относится к каждому целому числу в данном диапазоне; например, "от 3 до 10 атомов углерода" означает, что циклоалкильная группа может состоять из 3 атомов углерода и т.д., вплоть до и включая 10 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления она представляет собой C3-C8 циклоалкильный радикал. В некоторых вариантах осуществления она представляет собой C3-C5 циклоалкильный радикал. Иллюстративные примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, следующие части: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклосептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, норборнил и т.п. Если в описании нет иных конкретных указаний, циклоалкильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, которые независимо представляют собой: алкил, гетероалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гидрокси, галоген, циано, трифторметил, трифторметокси, нитро, триметилсиланил, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, - N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (где t равно 1 или 2), -S(O)tORa (где t равно 1 или 2), -S(O)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2), или PO3(Ra)2, где каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил, фторалкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, арил, аралкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, гетероарил или гетероарилалкил.

[0240] "Циклоалкилалкенил" относится к -(циклоалкил)алкенильному радикалу, где циклоалкил и гетероциклоалкил являются такими, как описано в настоящем описании, и необязательно замещены одним или несколькими заместителями, описанными в качестве подходящих заместителей для гетероциклоалкила и циклоалкила, соответственно.

[0241] "Циклоалкилгетероциклоалкил" относится к -(циклоалкил)гетероциклильному радикалу, где циклоалкил и гетероциклоалкил являются такими, как описано в настоящем описании, и необязательно замещены одним или несколькими заместителями, описанными в качестве подходящих заместителей для гетероциклоалкила и циклоалкила, соответственно.

[0242] "Циклоалкилгетероарил" относится к -(циклоалкил)гетероарильному радикалу, где циклоалкил и гетероциклоалкил являются такими, как описано в настоящем описании, и необязательно замещены одним или несколькими заместителями, описанными в качестве подходящих заместителей для гетероциклоалкила и циклоалкила, соответственно.

[0243] Термин "алкокси" относится к группе -O-алкил, включающей от 1 до 8 атомов углерода с прямой, разветвленной, циклической конфигурацией и их комбинациями, связанной с основной структурой через кислород. Примеры включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, циклопропилокси, циклогексилокси и т.п. "Низший алкокси" относится к алкоксигруппам, содержащим от одного до шести атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления C1-C4 алкил представляет собой алкильную группу, которая охватывает как прямые, так и разветвленные алкилы из от 1 до 4 атомов углерода.

[0244] Термин "замещенный алкокси" относится к алкокси, где алкильный компонент является замещенным (т.е. -O-(замещенный алкил)). Если в описании нет иных конкретных указаний, алкильная часть алкоксигруппы необязательно замещена одним или несколькими заместителями, которые независимо представляют собой: алкил, гетероалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гидрокси, галоген, циано, трифторметил, трифторметокси, нитро, триметилсиланил, -ORa, SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, - N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (где t равно 1 или 2), -S(O)tORa (где t равно 1 или 2), -S(O)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2), или PO3(Ra)2, где каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил, фторалкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, арил, аралкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, гетероарил или гетероарилалкил.

[0245] Термин "алкоксикарбонил" относится к группе формулы (алкокси)(C=O)-, связанной через углерод карбонила, где алкоксигруппа имеет указанное число атомов углерода. Таким образом, C1-C6 алкоксикарбонильная группа представляет собой алкоксигруппу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, связанных через ее кислород с карбонильным линкером. "Низший алкоксикарбонил" относится к алкоксикарбонильной группе, где алкоксигруппа представляет собой низшую алкоксигруппу. В некоторых вариантах осуществления C1-C4 алкокси представляет собой алкоксигруппу, которая охватывает как прямые, так и разветвленные алкоксигруппы из от 1 до 4 атомов углерода.

[0246] Термин "замещенный алкоксикарбонил" относится к группе (замещенный алкил)-O-C(O)-, где группа связана с основной структурой через карбонильную функциональную группу. Если в описании нет иных конкретных указаний, алкильная часть алкоксикарбонильной группы необязательно замещена одним или несколькими заместителями, которые независимо представляют собой: алкил, гетероалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гидрокси, галоген, циано, трифторметил, трифторметокси, нитро, триметилсиланил, -ORa, SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, - N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (где t равно 1 или 2), -S(O)tORa (где t равно 1 или 2), -S(O)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2), или PO3(Ra)2, где каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил, фторалкил, карбоциклил, кирбоциклилалкил, арил, аралкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, гетероарил или гетероарилалкил.

[0247] "Ацил" относится к группам (алкил)-C(O)-, (арил)-C(O)-, (гетероарил)-C(O)-, (гетероалкил)-C(O)- и (гетероциклоалкил)-C(O)-, где группа связана с основной структурой через карбонильную функциональную группу. В некоторых вариантах осуществления он представляет собой C1-C10 ацильный радикал, относящийся к общему числу атомов цепи и кольца части алкила, арила, гетероарила или гетероциклоалкила в ацилоксигруппе вместе с углеродом карбонила в ациле, т.е. с тремя другими атомами кольца или цепи вместе с карбонилом. Если радикал R представляет собой гетероарил или гетероциклоалкил, то гетероатомы кольца или цепи вносят вклад в общее количество атомов цепи или кольца. Если в описании нет иных конкретных указаний, "R" ацилоксигруппы необязательно замещен одним или несколькими заместителями, которые независимо представляют собой: алкил, гетероалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гидрокси, галоген, циано, трифторметил, трифторметокси, нитро, триметилсиланил, -ORa, SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, - N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (где t равно 1 или 2), -S(O)tORa (где t равно 1 или 2), -S(O)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2), или PO3(Ra)2, где каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил, фторалкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, арил, аралкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, гетероарил или гетероарилалкил.

[0248] "Ацилокси" относится к радикалу R(C=O)O-, где "R" представляет собой алкил, арил, гетероарил, гетероалкил или гетероциклоалкил, которые являются такими, как описано в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления он представляет собой радикал C1-C4 ацилокси, относящийся к общему количеству атомов цепи или кольца части алкила, арила, гетероарила или гетероциклоалкила в ацилоксигруппе вместе с атомом углерода карбонила в ациле, т.е. к трем другим атомам кольца или цепи вместе с карбонилом. Если R радикал представляет собой гетероарил или гетероциклоалкил, гетероатомы кольца или цепи вносят вклад в общее количество атомов цепи или кольца. Если в описании нет иных конкретных указаний, "R" в ацилоксигруппе необязательно замещен одним или несколькими заместителями, которые независимо представляют собой: алкил, гетероалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гидрокси, галоген, циано, трифторметил, трифторметокси, нитро, триметилсиланил, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, - N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (где t равно 1 или 2-S(O)tORa (где t равно 1 или 2), -S(O)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2), или PO3(Ra)2, где Ra независимо представляет собой водород, алкил, фторалкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, арил, аралкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, гетероарил или гетероарилалкил.

[0249] "Амино" или "амин" относится к группе радикала -N(Ra)2, где каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил, фторалкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, арил, аралкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, если в описании нет иных конкретных указаний. Когда группа -N(Ra)2 имеет два Ra, отличных от водорода, они могут быть объединены c атомом азота с образованием 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца. Например, подразумевают, что -N(Ra)2 включает, но не ограничивается ими, 1-пирролидинил и 4-морфолинил. Если в описании нет иных конкретных указаний, аминогруппа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, которые независимо представляют собой: алкил, гетероалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гидрокси, галоген, циано, трифторметил, трифторметокси, нитро, триметилсиланил, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, - N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (где t равно 1 или 2), -S(O)tORa (где t равно 1 или 2), -S(O)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2) или PO3(Ra)2, где каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил, фторалкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, арил, аралкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, гетероарил или гетероарилалкил и каждая из этих частей может быть необязательно замещена, как определено в настоящем описании.

[0250] Термин "замещенный амино" также относится к N-оксидам групп -NHRd и NRdRd, каждая из которых является такой, как описано выше. N-оксиды можно получать путем обработки соответствующей аминогруппы, например, пероксидом водорода или м-хлорпероксибензойной кислотой. Специалисту в данной области известны условия реакции для осуществления N-окисления.

[0251] "Амид" или "амидо" относится к химической части с формулой -C(O)N(R)2 или -NRC(O)R, где R выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила (связанного через углерод кольца) и гетероалициклической группы (связанной через атом углерода кольца), каждый из которых сам по себе может быть необязательно замещенным. В некоторых вариантах осуществления он представляет собой радикал C1-C4 амидо или амид, который включает карбонил амида в общем количестве атомов углерода радикала. R2 в -N(R)2 амида необязательно может быть взят вместе с азотом, с которым он связан, с образованием 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца. Если в описании нет иных конкретных указаний, амидогруппа необязательно независимо замещена одним или несколькими заместителями, как описано в настоящем описании для алкила, циклоалкила, арила, гетероарила или гетероциклоалкила. Амид может представлять собой молекулу аминокислоты или пептида, связанную с соединением формулы (I), тем самым образуя пролекарство. Любая амино, гидрокси или карбоксильная боковая цепь на соединениях, описанных в настоящем описании, может быть амидирована. Методики и конкретные группы для получения таких амидов известны специалистам в данной области и могут быть без труда найдены в справочных материалах, таких как Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3.sup.rd Ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999, который включен в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме.

[0252] "Ароматическая группа" или "арил" относится к ароматическому радикалу, имеющему от шести вплоть до четырнадцати атомов кольца (например, C6-C10 ароматическая группа или C6-C10 арил), который имеет по меньшей мере одно кольцо, имеющее сопряженную пи-электронную систему, которая является карбоциклической (например, фенил, флуоренил и нафтил). Двухвалентные радикалы, образованные из замещенных бензольных производных и имеющие свободные валентности в атомах кольца, называют замещенными фениленовыми радикалами. Двухвалентные радикалы, образованные из одновалентных полициклических углеводородных радикалов, названия которых оканчиваются на "-ил", путем удаления одного атома водорода с атома углерода со свободной валентностью, обозначают путем добавления "-иден" к называнию соответствующего одновалентного радикала, например, нафтильную группу с двумя точками присоединения называют нафтилиденом. Когда бы ни встречался в настоящем описании, числовой диапазон, такой как "от 6 до 10", относится к каждому целому числу в данном диапазоне; например, "от 6 до 10 атомов кольца" означает, что арильная группа может состоять из 6 атомов кольца, 7 атомов кольца и т.д., вплоть до и включая 10 атомов кольца. Термин включает моноциклические или конденсированные кольцевые полициклические (т.е. кольца, которые имеют общие соседние пары атомов кольца) группы. Если в описании нет иных конкретных указаний, арильная часть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, которые независимо представляют собой: алкил, гетероалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гидрокси, галоген, циано, трифторметил, трифторметокси, нитро, триметилсиланил, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, - N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (где t равно 1 или 2), -S(O)tORa (где t равно 1 или 2), -S(O)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2), или PO3(Ra)2, где каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил, фторалкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, арил, аралкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, гетероарил или гетероарилалкил.

[0253] "Аралкил" или "арилалкил" относится к радикалу (арил)алкил-, где арил и алкил являются такими, как описано в настоящем описании, и необязательно замещены одним или несколькими заместителями, описанными в качестве подходящих заместителей для арила и алкила, соответственно.

[0254] "Сложный эфир" относится к химическому радикалу формулы -COOR, где R выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила (связанного через атом углерода кольца) и гетероалициклической группы (связанной через атом углерода кольца). Любая амино, гидрокси или карбоксильная боковая цепь на соединениях, описанных в настоящем описании, может быть этерифицирована. Методики и конкретные группы для получения таких сложных эфиров известны специалистам в данной области и могут быть без труда найдены в справочных материалах, таких как Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3.sup.rd Ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999, который включен в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме. Если в описании нет иных конкретных указаний, сложноэфирная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, которые независимо представляют собой: алкил, гетероалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гидрокси, галоген, циано, трифторметил, трифторметокси, нитро, триметилсиланил, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, - N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (где t равно 1 или 2), -S(O)tORa (где t равно 1 или 2), -S(O)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2), или PO3(Ra)2, где каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил, фторалкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, арил, аралкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, гетероарил или гетероарилалкил.

[0255] "Фторалкил" относится к алкильному радикалу, как определено выше, который замещен одним или несколькими радикалами фтора, как определено выше, например, трифторметил, дифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 1-фторметил-2-фторэтил и т.п. Алкильная часть фторалкильного радикала может быть необязательно замещенной, как определено выше для алкильной группы.

[0256] "Гало", "галогенид", или альтернативно "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод. Термины "галогеналкил", "галогеналкенил", "галогеналкинил" и "галогеналкокси" включают алкильные, алкенильные, алкинильные и алкоксиструктуры, которые замещены одной или несколькими группами галогена или их комбинациями. Например, термины "фторалкил" и "фторалкокси" включает группы галогеналкила и галогеналкокси, соответственно, в которых галоген представляет собой фтор.

[0257] "Гетероалкил" "гетероалкенил" и "гетероалкинил" включают необязательно замещенные алкильные, алкенильные и алкинильные радикалы, и имеют один или нескольких атомов основной цепи, выбранных из атомов, отличных от углерода, например, кислорода, азота, серы, фосфора или их комбинаций. Может быть приведен числовой диапазон, например, C1-C4 гетероалкил, который относится к длине цепи в целом, которая в этом примере составляет 4 атома. Например, радикал -CH2OCH2CH3 обозначают "C4"-гетероалкил, и он включает гетероатомный центр в описании длины цепи атомов. Связь с остальной частью молекулы может осуществляться в гетероалкильной цепи либо через гетероатом, либо через углерод. Гетероалкильная группа может быть замещена одним или несколькими заместителями, которые независимо представляют собой: алкил, гетероалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гидрокси, галоген, циано, нитро, оксо, тиоксо, триметилсиланил, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (где t равно 1 или 2), -S(O)tORa (где t равно 1 или 2), -S(O)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2), или PO3(Ra)2, где каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил, фторалкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, арил, аралкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, гетероарил или гетероарилалкил.

[0258] "Гетероалкиларил" относится к -(гетероалкил)арильному радикалу, где гетероалкил и арил являются такими, как описано в настоящем описании, и необязательно замещены одним или несколькими заместителями, описанными в качестве подходящих заместителей для гетероалкила и арила, соответственно.

[0259] "Гетероалкилгетероарил" относится к -(гетероалкил)гетероарильному радикалу, где гетероалкил и гетероарил являются такими, как описано в настоящем описании, и необязательно замещены одним или несколькими заместителями, описанными в качестве подходящих заместителей для гетероалкила и гетероарила, соответственно.

[0260] "Гетероалкилгетероциклоалкил" относится к -(гетероалкил)гетероциклоалкильному радикалу, где гетероалкил и гетероарил являются такими, как описано в настоящем описании, и необязательно замещены одним или несколькими заместителями, описанными в качестве подходящих заместителей для гетероалкила и гетероциклоалкила, соответственно.

[0261] "Гетероалкилциклоалкил" относится к -(гетероалкил)циклоалкильному радикалу, где гетероалкил и циклоалкил являются такими, как описано в настоящем описании, и необязательно замещены одним или несколькими заместителями, описанными в качестве подходящих заместителей для гетероалкила и циклоалкила, соответственно.

[0262] "Гетероарил" или альтернативно "гетероароматическая группа" относится к 5-18-членному ароматическому радикалу (например, C5-C13 гетероарил), который включает один или несколько гетероатомов кольца, выбранных из азота, кислорода и серы, и который может представлять собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему. Когда бы ни встречался в настоящем описании, числовой диапазон, такой как "от 5 до 18", относится к каждому целому числу в данном диапазоне; например, "от 5 до 18 атомов кольца" означает, что гетероарильная группа может состоять из 5 атомов кольца, 6 атомов кольца и т.д. и вплоть до и включая 18 атомов кольца. Двухвалентные радикалы, образованные из одновалентных гетероарильных радикалов, называния которых оканчиваются на "-ил" вследствие удаления одного атома водорода с атома со свободной валентностью обозначают добавлением "-иден" к называнию соответствующего одновалентного радикала, например, пиридильная группа с двумя точками присоединения представляет собой пиридилиден. N-содержащая "гетероароматическая" или "гетероарильная" часть относится к ароматической группе, в которой по меньшей мере один из атомов основной цепи кольца представляет собой атом азота. Полициклическая гетероарильная группа может быть конденсированной или неконденсированной. Гетероатом(ы) в гетероарильном радикале необязательно является окисленным. Один или несколько атомов азота, если присутствуют, необязательно являются кватернизованными. Гетероарил связан с остальной частью молекулы через любой атом кольца(колец). Примеры гетероарилов включают, но не ограничиваются ими, азепинил, акридинил, бензимидазолил, бинзиндолил, 1,3-бензодиоксолил, бензофуранил, бензооксазолил, бензо[d]тиазолил, бензотиадиазолил, бензо[b][1,4]диоксепинил, бензо[b][1,4]оксазинил, 1,4-бензодиоксанил, бензонафтофуранил, бензоксазолил, бензодиоксолил, бензодиоксинил, бензоксазолил, бензопиранил, бензопиранонил, бензофуранил, бензофураноинл, бензофуразинил, бензотиазолил, бензотиенил (бензотиофенил), бензотиено[3,2-d]пиримидинил, бензотриазолил, бензо[4,6]имидазо[1,2-a]пиридинил, карбазолил, циннолинил, циклопента[d]пиримидинил, 6,7-дигидро-5H-циклопента[4,5]тиено[2,3-d]пиримидинил, 5,6-дигидробензо[h]хиназолинил, 5,6-дигидробензо[h]циннолинил, 6,7-дигидро-5H-бензо[6,7]циклогепта[1,2-c]пиридазинил, дибензофуранил, дибензотиофенил, фуранил, фуразинил, фуранонил, фуро[3,2-c]пиридинил, 5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[d]пиримидинил, 5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[d]пиридазинил, 5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[d]пиридинил, изотиазолил, имидазолил, индазолил, индолил, индазолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолил, индолизинил, изоксазолил, 5,8-метанo-5,6,7,8-тетрагидрохиназолинил, нафтиридинил, 1,6-нафтиридинонил, оксадиазолил, 2-оксоазепинил, оксазолил, оксиранил, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-октагидробензо[h]хиназолинил, 1-фенил-1H-пирролил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пирролил, пиразолил, пиразолo[3,4-d]пиримидинил, пиридинил, пиридо[3,2-d]пиримидинил, пиридо[3,4-d]пиримидинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пирролил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидрохиназолинил, 5,6,7,8-тетрагидробензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидинил, 6,7,8,9-тетрагидро-5H-циклогепта[4,5]тиено[2,3-d]пиримидинил, 5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,5-c]пиридазинил, тиазолил, тиадиазолил, тиапиранил, триазолил, тетразолил, триазинил, тиено[2,3-d]пиримидинил, тиено[3,2-d]пиримидинил, тиено[2,3-c]пиридинил и тиофенил (т.е. тиенил). Если в описании нет иных конкретных указаний, гетероарильная часть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, которые независимо представляют собой: алкил, гетероалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гидрокси, галоген, циано, нитро, оксо, тиоксо, триметилсиланил, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (где t равно 1 или 2), -S(O)tORa (где t равно 1 или 2), -S(O)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2), или PO3(Ra)2, где каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил, фторалкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, арил, аралкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, гетероарил или гетероарилалкил.

[0263] Замещенный гетероарил также включает кольцевые системы, замещенные одним или несколькими оксидными (-O-) заместителями, такими как пиридинил-N-оксиды.

[0264] "Гетероарилалкил" относится к части, имеющей арильную часть, как описано в настоящем описании, связанную с алкиленовой частью, как описано в настоящем описании, где связь с остальной частью молекулы осуществляется через алкиленовую группу.

[0265] "Гетероциклоалкил" относится к стабильному 3-18-членному неароматическому кольцевому радикалу, который содержит от двух до двенадцати атомов углерода и от одного до шести гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Когда бы ни встречался в настоящем описании, числовой диапазон, такой как "от 3 до 18" относится к каждому целому числу в данном диапазоне; например, "от 3 до 18 атомов кольца" означает, что гетероциклоалкильная группа может состоять из 3 атомов кольца, 4 атомов кольца и т.д., вплоть до и включая 18 атомов кольца. В некоторых вариантах осуществления она представляет собой C5-C10 гетероциклоалкил. В некоторых вариантах осуществления она представляет собой C4-C10 гетероциклоалкил. В некоторых вариантах осуществления она представляет собой C3-C10 гетероциклоалкил. Если в описании нет иных конкретных указаний, гетероциклоалкильный радикал представляет собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая может включать конденсированные или мостиковые кольцевые системы. Гетероатомы в гетероциклоалкильном радикале необязательно могут быть окисленными. Один или несколько атомов азота, если присутствуют, необязательно являются кватернизованными. Гетероциклоалкильный радикал является частично или полностью насыщенным. Гетероциклоалкил может быть связан с остальной частью молекулы через любой атом кольца(колец). Примеры таких гетероциклоалкильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, диоксоланил, тиенил[1,3]дитианил, декагидроизохинолил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолидинил, квинуклидинил, тиазолидинил, тетрагидрофурил, тритианил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, 1-оксотиоморфолинил и 1,1-диоксотиоморфолинил. Если в описании нет иных конкретных указаний, гетероциклоалкильная часть необязательно замещена одним или несколькими заместсителями, которые независимо представляют собой: алкил, гетероалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гидрокси, галоген, циано, нитро, оксо, тиоксо, триметилсиланил, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (где t равно 1 или 2), -S(O)tORa (где t равно 1 или 2), -S(O)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2), или PO3(Ra)2, где каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил, фторалкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, арил, аралкил, гетероциклоалкил, гетероарил или гетероарилалкил.

[0266] "Гетероциклоалкил" также включает бициклические кольцевые системы, где одно неароматическое кольцо, обычно с 3-7 атомами кольца, содержит по меньшей мере 2 атома углерода в дополнение к 1-3 гетероатомам, независимо выбранным из кислорода, серы и азота, а также комбинации, содержащие по меньшей мере один из указанных выше гетероатомов; и другое кольцо, обычно с 3-7 атомами кольца, необязательно содержит 1-3 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и не является ароматическим.

[0267] "Часть" относится к конкретному сегменту или функциональной группе молекулы. Химические части часто представляют собой общепризнанные химические структуры, заключенные в молекуле или присоединенные к молекуле.

[0268] "Нитро" относится к радикалу -NO2.

[0269] "Окса" относится к радикалу -O-.

[0270] "Оксо" относится к радикалу =O.

[0271] "Уходящая группа или атом" представляет собой любую группу или атом, которые в условиях реакции уходят из исходного материала, таким образом, ускоряя реакцию в конкретном участке. Подходящими примерами таких групп, если нет иных указаний, являются атомы галогена, группы мезилокси, п-нитробензилсульфонилокси и тозилокси.

[0272] "Защитная группа" имеет значение, обычно ассоциированное с ней в органическом синтезе, т.е. значение группы, которая селективно блокирует один или несколько реакционноспособных центров в полифункциональном соединении, так чтобы химическая реакция могла селективно протекать по другому незащищенному реакционноспособному центру, и так чтобы группу можно было без труда удалить после завершения селективной реакции. Различные защитные группы описаны, например, в T.H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, New York (1999). Например, гидроксизащищенная форма представляет собой форму, где по меньшей мере одна из гидроксигрупп, присутствующих в соединении, защищена гидрокси-защитной группой. Аналогично, могут быть сходным образом защищены амины и другие реакционноспособные группы.

[0273] "Сольват" относится к соединению (например, соединение, выбранное из соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли), физически связанному с одной или несколькими молекулами фармацевтически приемлемого растворителя. Будет понятно, что "соединение формулы I" охватывает соединение формулы I и сольваты соединения, а также их смеси.

[0274] "Замещенный" означает, что указанная группа может быть замещена одной или несколькими дополнительной группой(ами), индивидуально и независимо выбранными из групп ацила, алкила, алкиларила, циклоалкила, аралкила, арила, углевода, карбоната, гетероарила, гетероциклоалкила, гидрокси, алкокси, арилокси, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, галогена, карбонила, сложного эфира, тиокарбонила, изоцианата, тиоцианата, изотиоцианата, нитро, оксо, пергалогеналкила, перфторалкила, фосфата, силила, сульфинила, сульфонила, сульфонамидила, сульфоксила, сульфоната, мочевины и амино, включая моно- и дизамещенные аминогруппы и их защищенные производные. Дизамещенные аминогруппы охватывают группы, которые формируют кольцо вместе с азотом аминогруппы, например, такие как морфолино. Заместители сами по себе могут быть замещенными, например, циклоалкильный заместитель может иметь галогенид, замещенный по одному или нескольким атомам углерода кольца, и т.п. Защитные группы, которые могут образовывать защищенные производные указанных выше заместителей, известны специалистам в данной области и могут быть найдены в справочных материалах, таких как Greene and Wuts, выше.

[0275] "Сульфанил" относится к группам: -S-(необязательно замещенный алкил), -S-(необязательно замещенный арил), -S-(необязательно замещенный гетероарил) и -S-(необязательно замещенный гетероциклоалкил).

[0276] "Сульфинил" относится к группам: -S(O)-H, -S(O)-(необязательно замещенный алкил), -S(O)-(необязательно замещенный амино), -S(O)-(необязательно замещенный арил), -S(O)-(необязательно замещенный гетероарил) и -S(O)-(необязательно замещенный гетероциклоалкил).

[0277] "Сульфонил" относится к группам: -S(O2)-H, -S(O2)-(необязательно замещенный алкил), -S(O2)-(необязательно замещенный амино), -S(O2)-(необязательно замещенный арил), -S(O2)-(необязательно замещенный гетероарил) и -S(O2)-(необязательно замещенный гетероциклоалкил).

[0278] "Сулофонамидил" или "сульфонамидо" относится к радикалу -S(=O)2-NRR, где каждый R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила (связанного через атом углерода кольца) и гетероалициклической группы (связанной через атом углерода кольца). Группы R в -NRR радикала -S(=O)2-NRR могут быть взяты вместе с азотом, к которому они присоединены, с образованием 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца. В некоторых вариантах осуществления он представляет собой C1-C10 сульфонамидо, где каждый R в сульфонамидо содержит всего 1 атом углерода, 2 атома углерода, 3 атома углерода или 4 атома углерода. Группа сульфонамидо необязательно замещена одним или несколькими заместителями, описанными для алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, соответственно.

[0279] "Сульфоксил" относится к радикалу -S(=O)2OH.

[0280] "Сульфонат" относится к радикалу -S(=O)2-OR, где R выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила (связанного через атом углерода кольца) и гетероалициклической группы (связанной через атом углерода кольца). Сульфонатная группа необязательно замещена на R одним или несколькими заместителями, описанными для алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, соответственно.

[0281] Когда группы заместителя представлены посредством их общепринятых химических формул, указанных справа налево, они в равной степени охватывают химически идентичные заместители, которые получились бы в результате указания структуры справа налево, например, -CH2O- эквивалентен -OCH2-.

[0282] Соединения, которые можно использовать, как описано в настоящем описании, также включают кристаллические и аморфные формы соединений, включая, например, полиморфы, псевдополиморфы, сольваты, гидраты, несольватированные полиморфы (включая ангидриды), конформационные полиморфы и аморфные формы соединений, а также их смеси.

[0283] Как используют в рамках изобретения и если нет иных указаний, "полиморф" можно использовать в настоящем описании для описания кристаллического материала, например, кристаллической формы. В определенных вариантах осуществления "полиморф", как используют в рамках изобретения, также включает все кристаллические и аморфные формы соединения или его соли, включая, например, кристаллические формы, полиморфы, псевдополиморфы, сольваты, гидраты, сокристаллы, несольватированные полиморфы (включая ангидриды), конформационные полиморфы, таутомерные формы, неупорядоченные кристаллические формы и аморфные формы, а также их смеси, если не упоминается конкретная кристаллическая или аморфная форма. Соединения по настоящему изобретению включают кристаллические и аморфные формы этих соединений, включая, например, кристаллические формы, полиморфы, псесдополиморфы, сольваты, гидраты, сокристаллы, несольватированные полиморфы (включая ангидриды), конформационные полиморфы, таутомерные формы, неупорядоченные кристаллические формы и аморфные формы соединений или их солей, а также их смеси.

[0284] Химические структуры включают, но не ограничиваются ими, соединения формулы I, I-1, IV, IV-A, V, V-A, V-A2, V-B, VI или VI-A, и все их фармацевтически приемлемые формы. Фармацевтически приемлемые формы соединений, указанные в настоящем описании, включают их фармацевтически приемлемые соли, хелаты, нековалентные комплексы, пролекарства и смеси. В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в настоящем описании, находятся в форме фармацевтически приемлемых солей. Таким образом, термины "химическая структура" и "химические структуры" также охватывают фармацевтически приемлемые соли, хелаты, нековалентные комплексы, пролекарства и смеси.

[0285] Кроме того, если соединение формулы I получено в качестве кислотно-аддитивной соли, свободное основание можно получать путем подщелачивания раствора кислотной соли. Напротив, если продукт представляет собой свободное основание, аддитивную соль, в частности, фармацевтически приемлемую аддитивную соль, можно получать путем растворения свободного основания в подходящем органическом растворителе, а затем обработки раствора кислотой, в соответствии с общепринятыми методиками получения кислотно-аддитивных солей из основных соединений. Специалистам в данной области будут понятны различные методологии синтеза, которые можно использовать для получения нетоксичных фармацевтически приемлемых аддитивных солей.

Соединения

[0286] Соединения, описанные ниже, являются иллюстративными модуляторами PI3K, которые можно использовать в фармацевтических композициях, способах и наборах, описанных в настоящем описании.

[0287] В некоторых аспектах, модулятор PI3K представляет собой соединение формулы I:

Формула I

или его фармацевтически приемлемую соль, где

Wd представляет собой гетероциклоалкил, арил или гетероарил;

B представляет собой алкил, амино, гетероалкил или часть формулы II;

Формула II

где Wc представляет собой арил, гетероарил, гетероциклоалкил или циклоалкил, и

q представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4;

X отсутствует или представляет собой -(CH(R9))z- и z представляет собой целое число, равное 1, 2, 3 или 4;

Y отсутствует или представляет собой -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R9)-, -C(=O)-(CHR9)z-, -C(=O)-, -N(R9)-C(=O)-, или -N(R9)-C(=O)NH-, -N(R9)C(R9)2- или -C(=O)-(CHR9)z-;

R1 представляет собой водород, алкил, гетероалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, алкокси, амидо, амино, ацил, ацилокси, алкоксикарбонил, сульфонамидо, галоген, циано, гидрокси, нитро, фосфат, мочевину или карбонат;

R2 представляет собой алкил, гетероалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, алкокси, амидо, амино, ацил, ацилокси, алкоксикарбонил, сульфонамидо, галоген, циано, гидрокси, нитро, фосфат, мочевину или карбонат;

R3 представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, алкокси, амидо, амино, ацил, ацилокси, алкоксикарбонил, сульфонамидо, галоген, циано, гидрокси, нитро, арил или гетероарил;

R5, R6, R7 и R8 независимо представляют собой водород, C1-C4алкил, C2-C5алкенил, C2-C5алкинил, C3-C5циклоалкил, C1-C4гетероалкил, C1-C4алкокси, C1-C4амидо, амино, ацил, C1-C4ацилокси, C1-C4сульфонамидо, галоген, циано, гидрокси или нитро; и

R9 в каждом случае независимо представляет собой водород, C1-C10алкил, C3-C7циклоалкил, гетероциклоалкил или C2-C10гетероалкил.

[0288] В некоторых вариантах осуществления B представляет собой незамещенный или замещенный алкил, включая, но не ограничиваясь ими, -(CH2)2-NRaRa, где каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил, фторалкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, арил, аралкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или NRaRa объединены вместе с образованием циклической части, которая включает, но не ограничивается ими пиперидинил, пиперазинил и морфолинил. В некоторых вариантах осуществления B представляет собой незамещенный или замещенный амино. В некоторых вариантах осуществления B представляет собой незамещенный или замещенный гетероалкил.

Формула II

[0289] В некоторых вариантах осуществления B представляет собой часть формулы II и где Wc является представителем, выбранным из группы, состоящей из незамещенного или замещенного арила, замещенного фенила, незамещенного или замещенного гетероарила, включая, но не ограничиваясь ими, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-5-ил, или пиразин-2-ил, незамещенный или замещенный моноциклический гетероарил, незамещенный или замещенный бициклический гетероарил, гетероарил, содержащий два гетероатома в качестве атомов кольца, незамещенный или замещенный гетероарил, содержащий атом азота в кольце, гетероарил, содержащий два атома азота в кольце, гетероарил, содержащий азот и серу в качестве атомов кольца, незамещенный или замещенный гетероциклоалкил, включая, но не ограничиваясь ими морфолинил, тетрагидропиранил, пиперазинил и пиперидинил, незамещенный или замещенный циклоалкил, включая, но не ограничиваясь ими циклопентил и циклогексил.

[0290] В некоторых вариантах осуществления B представляет собой одну из следующих частей:

.

[0291] В некоторых вариантах осуществления B замещен одним или несколькими из алкила, гетероалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, алкокси, амидо, амино, ацила, ацилокси, алкоксикарбонила, сульфонамидо, галогена, циано, гидрокси или нитро, причем каждый из этих алкила, гетероалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, алкокси, амидо, амино, ацила, ацилокси или сульфонамидо сам может быть замещенным.

[0292] В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой представителя, выбранного из группы, состоящей из водорода, незамещенного или замещенного алкила, незамещенного или замещенного гетероалкила, незамещенного или замещенного алкенила, незамещенного или замещенного алкинила, незамещенного или замещенного циклоалкила, или незамещенного или замещенного гетероциклоалкила. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой незамещенный или замещенный арил, незамещенный или замещенный арилалкил, незамещенный или замещенный гетероарил, или незамещенный или замещенный гетероарилалкил. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой незамещенный или замещенный алкокси, незамещенный или замещенный амидо, незамещенный или замещенный амино. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой незамещенный или замещенный ацил, незамещенный или замещенный ацилокси, незамещенный или замещенный алкоксикарбонил, или незамещенный или замещенный сульфонамидо. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой галоген, который включает -Cl, -F, -I и -Br. В некоторых вариантах осуществления R1 выбран из группы, состоящей из циано, гидрокси, нитро, незамещенного или замещенного фосфата, незамещенной или замещенной мочевины, и карбоната.

[0293] В некоторых вариантах осуществления, когда R1 представляет собой алкил, R1 представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, втор-бутил, пентил, гексил или гептил.

[0294] В некоторых вариантах осуществления, когда R1 представляет собой алкил, гетероалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, алкокси, амидо, амино, ацил, ацилокси, алкоксикарбонил, сульфонамидо или гидрокси, R1 замещен фосфатом, или незамещенной мочевиной, или замещенной мочевиной, или угольной кислотой, или карбонатом.

[0295] В некоторых вариантах осуществления, когда R1 представляет собой алкил, гетероалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, алкокси, амидо, амино, ацил, ацилокси, алкоксикарбонил, или сульфонамидо, R1 замещен одним или несколькими из алкила, гетероалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, алкокси, амидо, амино, ацила, ацилокси, алкоксикарбонила, сульфонамидо, галогена, циано, гидрокси или нитро, причем каждый из этих алкила, гетероалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, алкокси, амидо, амино, ацила, ацилокси, алкоксикарбонила или сульфонамидо сам может быть замещенным.

[0296] В некоторых вариантах осуществления R2 является представителем, выбранным из группы, состоящей из незамещенного или замещенного алкила, незамещенного или замещенного гетероалкила, незамещенного или замещенного алкенила, незамещенного или замещенного алкинила, незамещенного или замещенного циклоалкила, и незамещенного или замещенного гетероциклоалкила. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой незамещенный или замещенный арил, незамещенный или замещенный арилалкил, незамещенный или замещенный гетероарил или незамещенный или замещенный гетероарилалкил. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой незамещенный или замещенный алкокси, незамещенный или замещенный амидо, незамещенный или замещенный амино. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой незамещенный или замещенный ацил, незамещенный или замещенный ацилокси, незамещенный или замещенный алкоксикарбонил, или незамещенный или замещенный сульфонамидо. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой галоген, который представляет собой -I, -F, -Cl или -Br. В некоторых вариантах осуществления R2 выбран из группы, состоящей из циано, гидрокси, нитро, угольной кислоты и карбоната. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой незамещенный или замещенный фосфат. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой незамещенную или замещенную мочевину. В некоторых вариантах осуществления, когда R2 представляет собой алкил, R2 представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, втор-бутил, пентил, гексил или гептил.

[0297] В некоторых вариантах осуществления, когда R2 представляет собой алкил, гетероалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, алкокси, амидо, амино, ацил, ацилокси, алкоксикарбонил, сульфонамидо или гидрокси, он замещен фосфатом, замещен мочевиной или замещен карбонатом.

[0298] В некоторых вариантах осуществления, когда R2 представляет собой алкил, гетероалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, алкокси, амидо, амино, ацил, ацилокси, алкоксикарбонил или сульфонамидо, он замещен одним или несколькими из алкила, гетероалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, алкокси, амидо, амино, ацила, ацилокси, алкоксикарбонила, сульфонамидо, галогена, циано, гидрокси или нитро, причем каждый из этих алкила, гетероалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, алкокси, амидо, амино, ацила, ацилокси, алкоксикарбонила или сульфонамидо сам может быть замещенным.

[0299] В некоторых вариантах осуществления q представляет собой целое число, равное 0. В некоторых вариантах осуществления q представляет собой целое число, равное 1. В некоторых вариантах осуществления q представляет собой целое число, равное 2. В некоторых вариантах осуществления q представляет собой целое число, равное 3. В некоторых вариантах осуществления q представляет собой целое число, равное 4.

[0300] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, R3 является представителем, выбранным из группы, состоящей из водорода, незамещенного или замещенного алкила, незамещенного или замещенного алкенила, и незамещенного или замещенного алкинила. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой незамещенный или замещенный арил, незамещенный или замещенный гетероарил, незамещенный или замещенный циклоалкил, или незамещенный или замещенный гетероциклоалкил. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой незамещенный или замещенный алкокси, незамещенный или замещенный амидо, незамещенный или замещенный амино. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой незамещенный или замещенный ацил, незамещенный или замещенный ацилокси, незамещенный или замещенный алкоксикарбонил, или незамещенный или замещенный сульфонамидо. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой галоген, который представляет собой -I, -F, -Cl или -Br.

[0301] В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из группы, состоящей из циано, гидрокси и нитро. В некоторых вариантах осуществления, когда R3 представляет собой алкил, R3 представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, втор-бутил, пентил, гексил или гептил. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой -CF3.

[0302] В некоторых вариантах осуществления, когда R3 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, алкокси, амидо, амино, ацил, ацилокси, алкоксикарбонил или сульфонамидо, он замещен одним или несколькими из алкила, гетероалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, алкокси, амидо, амино, ацила, ацилокси, алкоксикарбонила, сульфонамидо, галогена, циано, гидрокси или нитро, причем каждый из этих алкила, гетероалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, алкокси, амидо, амино, ацила, ацилокси, алкоксикарбонила или сульфонамидо сам может быть замещенным.

[0303] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, R5 представляет собой водород, незамещенный или замещенный алкил (включая, но не ограничиваясь ими, незамещенный или замещенный C1-C4алкил). В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой незамещенный или замещенный алкенил, включая, но не ограничиваясь ими, незамещенный или замещенный C2-C5алкенил. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой незамещенный или замещенный алкинил, включая, но не ограничиваясь ими, незамещенный или замещенный C2-C5алкинил. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой незамещенный или замещенный циклоалкил, включая, но не ограничиваясь ими, незамещенный или замещенный C3-C5циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой незамещенный или замещенный гетероциклоалкил. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой незамещенный или замещенный гетероалкил, включая, но не ограничиваясь ими, незамещенный или замещенный C1-C4гетероалкил. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой незамещенный или замещенный алкокси, включая, но не ограничиваясь ими, незамещенный или замещенный C1-C4алкокси. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой незамещенный или замещенный амидо, включая, но не ограничиваясь ими, незамещенный или замещенный C1-C4амидо. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой незамещенный или замещенный амино. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой незамещенный или замещенный ацил, незамещенный или замещенный ацилокси, незамещенный или замещенный C1-C4ацилокси, незамещенный или замещенный алкоксикарбонил, незамещенный или замещенный сульфонамидо, или незамещенный или замещенный C1-C4сульфонамидо. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой галоген, который представляет собой -I, -F, -Cl или -Br. В некоторых вариантах осуществления R5 выбран из группы, состоящей из циано, гидрокси и нитро. В некоторых других вариантах осуществления R5 представляет собой -CH3, -CH2CH3, н-пропил, изопропил, -OCH3, -OCH2CH3 или -CF3.

[0304] В некоторых вариантах осуществления, когда R5 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероалкил, ацил, алкокси, амидо, амино, ацилокси, алкоксикарбонил или сульфонамидо, R5 необязательно замещен одним или нескольким из алкила, гетероалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, алкокси, амидо, амино, ацила, ацилокси, алкоксикарбонила, сульфонамидо, галогена, циано, гидрокси или нитро, причем каждый из этих алкила, гетероалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, алкокси, амидо, амино, ацила, ацилокси, алкоксикарбонила или сульфонамидо сам может быть замещенным.

[0305] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, R6 представляет собой водород, незамещенный или замещенный алкил (включая, но не ограничиваясь ими, незамещенный или замещенный C1-C4алкил). В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой незамещенный или замещенный алкенил, включая, но не ограничиваясь ими, незамещенный или замещенный C2-C5алкенил. В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой незамещенный или замещенный алкинил, включая, но не ограничиваясь ими, незамещенный или замещенный C2-C5алкинил. В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой незамещенный или замещенный циклоалкил, включая, но не ограничиваясь ими, незамещенный или замещенный C3-C5циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой незамещенный или замещенный гетероциклоалкил. В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой незамещенный или замещенный гетероалкил, включая, но не ограничиваясь ими, незамещенный или замещенный C1-C4гетероалкил. В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой незамещенный или замещенный алкокси, включая, но не ограничиваясь ими, незамещенный или замещенный C1-C4алкокси. В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой незамещенный или замещенный амидо, включая, но не ограничиваясь ими, незамещенный или замещенный C1-C4амидо. В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой незамещенный или замещенный амино. В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой незамещенный или замещенный ацил, незамещенный или замещенный ацилокси, незамещенный или замещенный C1-C4ацилокси, незамещенный или замещенный алкоксикарбонил, незамещенный или замещенный сульфонамидо, или незамещенный или замещенный C1-C4сульфонамидо. В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой галоген, который представляет собой -I, -F, -Cl или -Br. В некоторых вариантах осуществления R6 выбран из группы, состоящей из циано, гидрокси и нитро. В некоторых других вариантах осуществления R6 представляет собой -CH3, -CH2CH3, н-пропил, изопропил, -OCH3, -OCH2CH3 или -CF3.

[0306] В некоторых вариантах осуществления, когда R6 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероалкил, ацил, алкокси, амидо, амино, ацилокси, алкоксикарбонил, или сульфонамидо, R6 необязательно замещен одним или несколькими из алкила, гетероалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, алкокси, амидо, амино, ацила, ацилокси, алкоксикарбонила, сульфонамидо, галогена, циано, гидрокси или нитро, причем каждый из этих алкила, гетероалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, алкокси, амидо, амино, ацила, ацилокси, алкоксикарбонила или сульфонамидо сам может быть замещенным.

[0307] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, R7 представляет собой водород, незамещенный или замещенный алкил (включая, но не ограничиваясь ими, незамещенный или замещенный C1-C4алкил). В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой незамещенный или замещенный алкенил, включая, но не ограничиваясь ими, незамещенный или замещенный C2-C5алкенил. В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой незамещенный или замещенный алкинил, включая, но не ограничиваясь ими, незамещенный или замещенный C2-C5алкинил. В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой незамещенный или замещенный циклоалкил, включая, но не ограничиваясь ими, незамещенный или замещенный C3-C5циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой незамещенный или замещенный гетероциклоалкил. В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой незамещенный или замещенный гетероалкил, включая, но не ограничиваясь ими, незамещенный или замещенный C1-C4гетероалкил. В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой незамещенный или замещенный алкокси, включая, но не ограничиваясь ими, незамещенный или замещенный C1-C4алкокси. В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой незамещенный или замещенный амидо, включая, но не ограничиваясь ими, незамещенный или замещенный C1-C4амидо. В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой незамещенный или замещенный амино. В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой незамещенный или замещенный ацил, незамещенный или замещенный ацилокси, незамещенный или замещенный C1-C4ацилокси, незамещенный или замещенный алкоксикарбонил, незамещенный или замещенный сульфонамидо, или незамещенный или замещенный C1-C4сульфонамидо. В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой галоген, который представляет собой -I, -F, -Cl или -Br. В некоторых вариантах осуществления R7 выбран из группы, состоящей из циано, гидрокси и нитро. В некоторых других вариантах осуществления R7 представляет собой -CH3, -CH2CH3, н-пропил, изопропил, -OCH3, -OCH2CH3 или -CF3.

[0308] В некоторых вариантах осуществления, когда R7 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероалкил, ацил, алкокси, амидо, амино, ацилокси, алкоксикарбонил или сульфонамидо, R7 необязательно замещен одним или несколькими из алкила, гетероалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, алкокси, амидо, амино, ацила, ацилокси, алкоксикарбонила, сульфонамидо, галогена, циано, гидрокси или нитро, причем каждый из этих алкила, гетероалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, алкокси, амидо, амино, ацила, ацилокси, алкоксикарбонила или сульфонамидо сам может быть замещенным.

[0309] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, R8 представляет собой водород, незамещенный или замещенный алкил (включая, но не ограничиваясь ими, незамещенный или замещенный C1-C4алкил). В некоторых вариантах осуществления R8 представляет собой незамещенный или замещенный алкенил, включая, но не ограничиваясь ими, незамещенный или замещенный C2-C5алкенил. В некоторых вариантах осуществления R8 представляет собой незамещенный или замещенный алкинил, включая, но не ограничиваясь ими, незамещенный или замещенный C2-C5алкинил. В некоторых вариантах осуществления R8 представляет собой незамещенный или замещенный циклоалкил, включая, но не ограничиваясь ими, незамещенный или замещенный C3-C5циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления R8 представляет собой незамещенный или замещенный гетероциклоалкил. В некоторых вариантах осуществления R8 представляет собой незамещенный или замещенный гетероалкил, включая, но не ограничиваясь ими, незамещенный или замещенный C1-C4гетероалкил. В некоторых вариантах осуществления R8 представляет собой незамещенный или замещенный алкокси включая, но не ограничиваясь ими, незамещенный или замещенный C1-C4алкокси. В некоторых вариантах осуществления R8 представляет собой незамещенный или замещенный амидо включая, но не ограничиваясь ими, незамещенный или замещенный C1-C4амидо. В некоторых вариантах осуществления R8 представляет собой незамещенный или замещенный амино. В некоторых вариантах осуществления R8 представляет собой незамещенный или замещенный ацил, незамещенный или замещенный ацилокси, незамещенный или замещенный C1-C4ацилокси, незамещенный или замещенный алкоксикарбонил, незамещенный или замещенный сульфонамидо, или незамещенный или замещенный C1-C4сульфонамидо. В некоторых вариантах осуществления R8 представляет собой галоген, который представляет собой -I, -F, -Cl или -Br. В некоторых вариантах осуществления R8 выбран из группы, состоящей из циано, гидрокси и нитро. В некоторых других вариантах осуществления R8 представляет собой -CH3, -CH2CH3, н-пропил, изопропил, -OCH3, -OCH2CH3 или -CF3.

[0310] В некоторых вариантах осуществления, когда R8 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероалкил, ацил, алкокси, амидо, амино, ацилокси, алкоксикарбонил, или сульфонамидо, R8 необязательно замещен одним или нескольким из алкила, гетероалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, алкокси, амидо, амино, ацила, ацилокси, алкоксикарбонила, сульфонамидо, галогена, циано, гидрокси или нитро, причем каждый из этих алкила, гетероалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, алкокси, амидо, амино, ацила, ацилокси, алкоксикарбонила или сульфонамидо сам может быть замещенным.

[0311] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, R5, R6, R7 и R8 представляют собой H и соединение имеет структуру формулы I-1:

Формула I-1

[0312] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, X отсутствует. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой -(CH(R9))z, и z представляет собой целое число, равное 1, 2, 3 или 4.

[0313] В некоторых вариантах осуществления R9 представляет собой незамещенный или замещенный алкил, включая, но не ограничиваясь ими, незамещенный или замещенный C1-C10алкил. В некоторых вариантах осуществления R9 представляет собой незамещенный или замещенный циклоалкил, включая, но не ограничиваясь ими, незамещенный или замещенный C3-C7циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления R9 представляет собой этил, метил или водород. В некоторых вариантах осуществления R9 представляет собой незамещенный или замещенный гетероциклоалкил, включая, но не ограничиваясь ими, незамещенный или замещенный C2-C10гетероалкил. В некоторых вариантах осуществления R9 представляет собой незамещенный или замещенный гетероалкил, включая, но не ограничиваясь ими, незамещенный или замещенный C2-C10гетероалкил.

[0314] Также в рамках настоящего изобретения предусматривается соединение формулы I, где R9 представляет собой водород, и X представляет собой -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)- или -CH(CH2CH3)-. В других вариантах осуществления X представляет собой -(CH(R9))z, R9 не является водородом, и z представляет собой целое число, равное 1. Когда X представляет собой -CH(R9)- и R9 не является водородом, тогда соединение может принимать либо стереохимическую конфигурацию (S)-, либо стереохимическую конфигурацию (R) относительно углерода X. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой рацемическую смесь (S)- и (R)-изомеров относительно углерода X. В других вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается смесь соединений формулы I, где индивидуальные соединения смеси существуют в основном в конфигурации (S)- или (R)-изомера. Например, соединение смесь имеет чистоту (S)-энантиомера, превышающую приблизительно 55%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75%, приблизительно 80%, приблизительно 85%, приблизительно 90%, приблизительно 95%, приблизительно 96%, приблизительно 97%, приблизительно 98%, приблизительно 99%, приблизительно 99,5% или более у углерода X. В других вариантах осуществления смесь соединений имеет чистоту (S)-энантиомера от более чем приблизительно 55% до приблизительно 99,5%, от более чем приблизительно 60% до приблизительно 99,5%, от более чем приблизительно 65% до приблизительно 99,5%, от более чем приблизительно 70% до приблизительно 99,5%, от более чем приблизительно 75% до приблизительно 99,5%, от более чем приблизительно 80% до приблизительно 99,5%, от более чем приблизительно 85% до приблизительно 99,5%, от более чем приблизительно 90% до приблизительно 99,5%, от более чем приблизительно 95% до приблизительно 99,5%, от более чем приблизительно 96% до приблизительно 99,5%, от более чем приблизительно 97% до приблизительно 99,5%, от более чем приблизительно 98% до более чем приблизительно 99,5%, от более чем приблизительно 99% до приблизительно 99,5%, или более.

[0315] В других вариантах осуществления соединение смесь имеет чистоту (R)-энантиомера, превышающую приблизительно 55%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75%, приблизительно 80%, приблизительно 85%, приблизительно 90%, приблизительно 95%, приблизительно 96%, приблизительно 97%, приблизительно 98%, приблизительно 99%, приблизительно 99,5% или более по углероду X. В некоторых других вариантах осуществления соединение смесь имеет чистоту (R)-энантиомера более чем от приблизительно 55% до приблизительно 99,5%, более чем от приблизительно 60% до приблизительно 99,5%, более чем от приблизительно 65% до приблизительно 99,5%, более чем от приблизительно 70% до приблизительно 99,5%, более чем от приблизительно 75% до приблизительно 99,5%, более чем от приблизительно 80% до приблизительно 99,5%, более чем от приблизительно 85% до приблизительно 99,5%, более чем от приблизительно 90% до приблизительно 99,5%, более чем от приблизительно 95% до приблизительно 99,5%, более чем от приблизительно 96% до приблизительно 99,5%, более чем от приблизительно 97% до приблизительно 99,5%, более чем от приблизительно 98% до приблизительно 99,5%, более чем от приблизительно 99% до приблизительно 99,5%, или более.

[0316] В других вариантах осуществления смесь соединений содержит идентичные химические структуры, за исключением их стереохимической ориентации, а именно (S)- или (R)-изомеры. Например, в соединениях формулы I, когда X представляет собой -CH(R9)-, и R9 не является водородом, тогда -CH(R9)- находится в стереохимической ориентации (S) или (R) для каждой из идентичных химических структур. В некоторых вариантах осуществления смесь идентичных химических структур формулы I представляет собой рацемическую смесь (S)- и (R)-изомеров по углероду, обозначаемому X. В другом варианте осуществления смесь идентичных химических структур (за исключением их стереохимических ориентаций) содержит в основном (S)-изомеры или в основном (R)-изомеры. Например, (S)-изомеры в смеси идентичных химических структур присутствуют в количестве приблизительно 55%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75%, приблизительно 80%, приблизительно 85%, приблизительно 90%, приблизительно 95%, приблизительно 96%, приблизительно 97%, приблизительно 98%, приблизительно 99%, приблизительно 99,5% или более, относительно (R)-изомеров. В некоторых вариантах осуществления (S)-изомеры в смеси идентичных химических структур присутствуют с чистотой (S)-энантиомера более чем от приблизительно 55% до приблизительно 99,5%, более чем от приблизительно 60% до приблизительно 99,5%, более чем от приблизительно 65% до приблизительно 99,5%, более чем от приблизительно 70% до приблизительно 99,5%, более чем от приблизительно 75% до приблизительно 99,5%, более чем от приблизительно 80% до приблизительно 99,5%, более чем от приблизительно 85% до приблизительно 99,5%, более чем от приблизительно 90% до приблизительно 99,5%, более чем от приблизительно 95% до приблизительно 99,5%, более чем от приблизительно 96% до приблизительно 99,5%, более чем от приблизительно 97% до приблизительно 99,5%, более чем от приблизительно 98% до приблизительно 99,5%, более чем от приблизительно 99% до приблизительно 99,5%, или более.

[0317] В другом варианте осуществления (R)-изомеры в смеси идентичных химических структур (за исключением их стереохимических ориентаций) присутствуют в количестве приблизительно 55%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75%, приблизительно 80%, приблизительно 85%, приблизительно 90%, приблизительно 95%, приблизительно 96%, приблизительно 97%, приблизительно 98%, приблизительно 99%, приблизительно 99,5% или более, относительно (S)-изомеров. В некоторых вариантах осуществления (R)-изомеры в смеси идентичных химических структур (за исключением их стереохимических ориентаций), присутствуют с чистотой (R)-энантиомера более чем от 55% до приблизительно 99,5%, более чем от приблизительно 60% до приблизительно 99,5%, более чем от приблизительно 65% до приблизительно 99,5%, более чем от приблизительно 70% до приблизительно 99,5%, более чем от приблизительно 75% до приблизительно 99,5%, более чем от приблизительно 80% до приблизительно 99,5%, более чем от приблизительно 85% до приблизительно 99,5%, более чем от приблизительно 90% до приблизительно 99,5%, более чем от приблизительно 95% до приблизительно 99,5%, более чем от приблизительно 96% до приблизительно 99,5%, более чем от приблизительно 97% до приблизительно 99,5%, более чем от приблизительно 98% до приблизительно 99,5%, более чем от приблизительно 99% до приблизительно 99,5%, или более.

[0318] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, X представляет собой -CH(R9)-, R9 представляет собой метил или этил, и соединение представляет собой (S)-изомер.

[0319] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, Y отсутствует. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -N(R9)(C=O)-, -N(R9)(C=O)NH-, -N(R9)C(R9)2- (такой как -N(R9)CH2-, в частности, -N(CH3)CH2-, N(CH(CH3)2)CH2 - или N(CH2CH3)CH2-), -N(R9)-, -N(CH3)-, -N(CH2CH3)- или -N(CH(CH3)2)-. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой -C(=O)-(CHR9)z- и z представляет собой целое число, равное 1, 2, 3 или 4.

[0320] В некоторых вариантах осуществления присутствует по меньшей мере один из X и Y. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, -XY- представляет собой -CH2-, -CH2-N(CH3), -CH2-N(CH2CH3), -CH(CH3)-NH-, (S) -CH(CH3)-NH-, или (R) -CH(CH3)-NH-. В других вариантах осуществления X-Y представляет собой -N(CH3)-CH2-, N(CH2CH3) CH2-, -N(CH(CH3)2)CH2- или -NHCH2-. В рамках настоящего изобретения предусматриваются другие соединения формулы I, где, когда в X-Y X представляет собой -(CH(R9))zN(R9)-, z представляет собой целое число, равное 1, 2, 3 или 4 и -N(R9)- не является -NH-, тогда -XY- не связан с пуринилом.

[0321] В некоторых вариантах осуществления Wd в формуле, описанной в настоящем описании (включая, но не ограничиваясь ими, I, I-1, IV, IV-A, V, V-A, V-A2, V-B, VI и VI-A), является представителем, выбранным из группы, состоящей из незамещенного или замещенного гетероциклоалкила, незамещенного или замещенного арила, и незамещенного или замещенного гетероарила.

[0322] В различных вариантах осуществления Wd представляет собой незамещенный или замещенный моноциклический гетероарил (включая, но не ограничиваясь ими, пиримидинил, пирролил, пиразинил, триазинил или пиридазинил) или незамещенный или замещенный бициклический гетероарил.

[0323] В некоторых вариантах осуществления Wd представляет собой моноциклический гетероарил следующей формулы:

где Ra’ представляет собой водород, галоген, фосфат, мочевину, карбонат, незамещенный или замещенный амино, незамещенный или замещенный алкил, незамещенный или замещенный алкенил, незамещенный или замещенный алкинил, незамещенный или замещенный циклоалкил, незамещенный или замещенный гетероалкил, или незамещенный или замещенный гетероциклоалкил; и R12 представляет собой H, незамещенный или замещенный алкил, незамещенный или замещенный циано, незамещенный или замещенный алкинил, незамещенный или замещенный алкенил, галоген, незамещенный или замещенный арил, незамещенный или замещенный гетероарил, незамещенный или замещенный гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный циклоалкил, незамещенный или замещенный амино, карбоновая кислота, незамещенный или замещенный алкоксикарбонил, незамещенный или замещенный амидо, незамещенный или замещенный ацил, или незамещенный или замещенный сульфонамидо.

[0324] Также в настоящее включены соединения, имеющие моноциклический гетероарил Wd, включая, но не ограничиваясь ими, одну из следующих формул:

[0325] В некоторых вариантах осуществления Wd в формуле, описанной в настоящем описании (включая, но не ограничиваясь ими, I, I-1, IV, IV-A, V, V-A, V-A2, V-B, VI и VI-A), представляет собой бициклический гетероарил, имеющий по меньшей мере один гетероатом, например, бициклический гетероарил, имеющий по меньшей мере один атом азота в кольце. В некоторых вариантах осуществления Wd представляет собой бициклический гетероарил, имеющий по меньшей мере два гетероатома, например, бициклический гетероарил, имеющий по меньшей мере два атома азота в кольце. В некоторых вариантах осуществления Wd представляет собой бициклический гетероарил, имеющий два гетероатома в кольце, которое связано с XY. В некоторых вариантах осуществления Wd представляет собой бициклический гетероарил, имеющий два атома азота в кольце, с которым связан XY. В некоторых вариантах осуществления Wd представляет собой бициклический гетероарил, имеющий четыре гетероатома, например, бициклический гетероарил. имеющий четыре атома азота в кольце. В некоторых вариантах осуществления Wd представляет собой незамещенный или замещенный 4-амино-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-1-ил, незамещенный или замещенный 7-амино-2-метил-2H-пиразолo[4,3-d]пиримидин-3-ил, незамещенный или замещенный 6-метиленил-9H-пурин-6-ил, или незамещенный или замещенный 6-амино-9H-пурин-9-ил.

[0326] В некоторых вариантах осуществления Wd представляет собой один из следующих:

где Ra’ представляет собой водород, галоген, фосфат, мочевину, карбонат, незамещенный или замещенный амино, незамещенный или замещенный алкил, незамещенный или замещенный алкенил, незамещенный или замещенный алкинил, незамещенный или замещенный циклоалкил, незамещенный или замещенный гетероалкил, или незамещенный или замещенный гетероциклоалкил;

R11 представляет собой водород, незамещенный или замещенный алкил, галоген (который включает-I, -F, -Cl или -Br), незамещенный или замещенный амино, незамещенный или замещенный амидо, гидрокси или незамещенный или замещенный алкокси, фосфат, незамещенную или замещенную мочевину или карбонат; и

R12 представляет собой H, незамещенный или замещенный алкил, незамещенный или замещенный циано, незамещенный или замещенный алкинил, незамещенный или замещенный алкенил, галоген, незамещенный или замещенный арил, незамещенный или замещенный гетероарил, незамещенный или замещенный гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный циклоалкил, незамещенный или замещенный амино, карбоновую кислоту, незамещенный или замещенный алкоксикарбонил, незамещенный или замещенный амидо, незамещенный или замещенный ацил, или незамещенный или замещенный сульфонамидо.

[0327] В некоторых вариантах осуществления Wd соединений формулы I, когда Ra’ представляет собой алкил, алкинил, циклоалкил, гетероалкил или гетероциклоалкил, он замещен фосфатом, мочевиной или карбонатом.

[0328] В некоторых вариантах осуществления Wd соединений формулы I, когда R11 представляет собой алкил, амино, амидо, гидрокси или алкокси, он замещен фосфатом, мочевиной или карбонатом.

[0329] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, -X-Y-Wd представляет собой одну из следующих частей:

[0330] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, R12 является представителем группы, состоящей из водорода, циано, галогена, незамещенного или замещенного алкила, незамещенного или замещенного алкинила, и незамещенного или замещенного алкенила. В некоторых вариантах осуществления R12 представляет собой незамещенный или замещенный арил. В некоторых вариантах осуществления R12 представляет собой незамещенный или замещенный гетероарил, который включает, но не ограничивается ими, гетероарил, имеющий 5-членное кольцо, гетероарил, имеющий шестичленное кольцо, гетероарил по меньшей мере с одним атомом азота в кольце, гетероарил с двумя атомами азота в кольце, моноциклический гетероарил и бициклический гетероарил. В некоторых вариантах осуществления R12 представляет собой незамещенный или замещенный гетероциклоалкил, который включает, но не ограничивается ими, гетероциклоалкил с одним атомом азота в кольце, гетероциклоалкил с одним атомом кислорода в кольце, R12 представляет собой гетероциклоалкил с одним атомом серы в кольце, 5-членный гетероциклоалкил, 6-членный гетероциклоалкил, насыщенный гетероциклоалкил, ненасыщенный гетероциклоалкил, гетероциклоалкил, имеющий ненасыщенную часть, связанную с гетероциклоалкильным кольцом, гетероциклоалкил, замещенный посредством оксо, и гетероциклоалкил, замещенный двумя оксо. В некоторых вариантах осуществления R12 представляет собой незамещенный или замещенный циклоалкил, включая, но не ограничиваясь ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклоалкил, замещенный одним оксо, циклоалкил, имеющий ненасыщенную часть, связанную с циклоалкильным кольцом. В некоторых вариантах осуществления R12 представляет собой незамещенный или замещенный амидо, карбоновую кислоту, незамещенный или замещенный ацилокси, незамещенный или замещенный алкоксикарбонил, незамещенный или замещенный ацил, или незамещенный или замещенный сульфонамидо.

[0331] В некоторых вариантах осуществления, когда R12 представляет собой алкил, алкинил, алкенил, арил, гетероарил, гетероциклоалкил или циклоалкил, он замещен фосфатом. В некоторых вариантах осуществления, когда R12 представляет собой алкил, алкинил, алкенил, арил, гетероарил, гетероциклоалкил или циклоалкил, он замещен мочевиной. В некоторых вариантах осуществления, когда R12 представляет собой алкил, алкинил, алкенил, арил, гетероарил, гетероциклоалкил или циклоалкил, он замещен карбонатом.

[0332] В некоторых вариантах осуществления, когда R12 представляет собой алкил, алкинил, алкенил, арил, гетероарил, гетероциклоалкил, циклоалкил, алкоксикарбонил, амидо, ацилокси, ацил или сульфонамидо, он замещен одним или несколькими из алкила, гетероалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, алкокси, амидо, амино, ацила, ацилокси, алкоксикарбонила, сульфонамидо, галогена, циано, гидрокси или нитро, причем каждый из этих алкила, гетероалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, алкокси, амидо, амино, ацила, ацилокси, алкоксикарбонила или сульфонамидо сам может быть замещенным.

[0333] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, R12 в Wd представляет собой одну из следующих частей:

[0334] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, Wd представляет собой пиразолопиримидин формулы III:

Формула III

где R11 представляет собой H, алкил, галоген, амино, амидо, гидрокси или алкокси, и R12 представляет собой H, алкил, алкинил, алкенил, галоген, арил, гетероарил, гетероциклоалкил или циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления R11 представляет собой амино и R12 представляет собой H, алкил, алкинил, алкенил, галоген, арил, гетероарил, гетероциклоалкил или циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления R11 представляет собой амино и R12 представляет собой алкил, галоген, арил, гетероарил, гетероциклоалкил или циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления R11 представляет собой амино и R12 представляет собой моноциклический гетероарил. В некоторых вариантах осуществления R11 представляет собой амино и R12 представляет собой бициклический гетероарил. В некоторых вариантах осуществления R11 представляет собой амино и R12 представляет собой циано, амино, карбонову кислоту, ацилокси, алкоксикарбонил или амидо.

[0335] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I представляет собой соединение, имеющее структуру формулы IV:

Формула IV

[0336] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы IV, R11 представляет собой H, алкил, галоген, амино, амидо, гидрокси или алкокси, и R12 представляет собой H, алкил, алкинил, алкенил, галоген, арил, гетероарил, гетероциклоалкил или циклоалкил. В другом варианте осуществления R11 представляет собой амино и R12 представляет собой алкил, алкенил, гетероарил, арил или гетероциклоалкил. В некоторых вариантах осуществления R11 представляет собой амино и R12 представляет собой циано, амино, карбоновую кислоту, алкоксикарбонил или амидо.

[0337] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы IV представляет собой соединение формулы IV-A:

Формула IV-A

[0338] Также в рамках настоящего изобретения предусматриваются соединения формулы I, имеющие структуру любой из формул V, V-A1, V-A2, V-B, VI, VI-A, VII-A1, VII-A2, VIII-A1, VIII-A2, IX-A1, IX-A2, X-A1, X-A2, XI-A1, XI-A2, XII-A, XII-A1, XII-A2, XIII-A, XIII-A1, XIII-A2, XIV-A, XIV-A1, XIV-A2, XV-A, XV-A1, XV-A2, XVI-A, XVI-A1, XVI-A2, XVII-A, XVII-A1, XVII-A2, XVIII-A, XVIII-A1 или XVIII-A2:

[0339] Любой из описанных элементов и их заместителей для соединений формулы I можно использовать в любой комбинации.

[0340] В одном аспекте соединений формулы I, R3 представляет собой H, CH3, CF3, Cl или F; и B представляет собой часть формулы II:

Формула II

где Wc представляет собой арил, гетероарил, гетероциклоалкил или циклоалкил; R1 представляет собой H, -F, -Cl, -CN, -CH3, изопропил, -CF3, -OCH3, нитро или фосфат; R2 представляет собой галоген, гидрокси, циано или нитро; q представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4; R5, R6, R7 и R8 представляют собой H; X отсутствует или представляет собой (CH2)z; z равно 1; Y отсутствует или представляет собой -N(R9)-; R9 представляет собой водород, C1-C10алкил, C3-C7циклоалкил или C2-C10гетероалкил; по меньшей мере один из X и Y присутствует; и Wd представляет собой пиразолoпиримидин или пурин. В некоторых вариантах осуществления, когда X и Y присутствуют, и Wd представляет собой пурин, тогда -N(R9)- представляет собой -NH-.

[0341] В другом аспекте соединений формулы I, R3 представляет собой H, CH3, CF3, Cl или F; B представляет собой часть формулы II, которая представляет собой арил, гетероарил, гетероциклоалкил или циклоалкил, R1 представляет собой H, -F, -Cl, -CN, -CH3, изопропил, -CF3, -OCH3, нитро или фосфат; R2 представляет собой галоген, гидрокси, циано или нитро; q представляет собой 0, 1 или 2; R5, R6, R7 и R8 представляют собой H; X отсутствует или представляет собой (CH2)z; z равно 1; Y отсутствует или представляет собой -N(R9)-; R9 представляет собой водород, метил или этил; по меньшей мере один из X и Y присутствует; Wd представляет собой: или ; R11 представляет собой амино; и R12 представляет собой H, алкил, алкинил, алкенил, галоген, арил, гетероарил, гетероциклоалкил или циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления, когда X и Y присутствуют и Wd представляет собой пурин, тогда -N(R9)- представляет собой -NH-.

[0342] В другом аспекте соединений формулы I, R3 представляет собой H, CH3, CF3, Cl или F; B представляет собой часть формулы II, которая представляет собой арил, гетероарил, гетероциклоалкил или циклоалкил, R1 представляет собой H, -F, -Cl, -CN, -CH3, изопропил, -CF3, -OCH3, нитро или фосфат; R2 представляет собой галоген, гидрокси, циано или нитро; q равно 0, 1 или 2; X представляет собой (CH2)z; z равно 1; R5, R6, R7 и R8 представляют собой H; Y отсутствует и Wd представляет собой: ; R11 представляет собой амино; и R12 представляет собой H, алкил, алкинил, алкенил, галоген, арил, гетероарил, гетероциклоалкил или циклоалкил.

[0343] В другом аспекте R3 представляет собой H, CH3, CF3, Cl или F; B представляет собой арил, гетероарил, гетероциклоалкил или циклоалкил, R1 представляет собой H, -F, -Cl, -CN, -CH3, изопропил, -CF3, -OCH3, нитро или фосфат; R2 представляет собой галоген, гидрокси, циано или нитро; q равно 0, 1 или 2; R5, R6, R7 и R8 представляют собой H; X представляет собой (CH2)z; z представляет собой 1; X представляет собой (CH2)z; z равно 1; Y представляет собой -N(R9)-; R9 представляет собой водород, метил или этил; и Wd представляет собой . В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой -NH-.

[0344] В другом аспекте соединений формулы I, R3 представляет собой арил, гетероарил, H, CH3, CF3, Cl или F; B представляет собой алкил или часть формулы II;

[0345] где Wc представляет собой арил, гетероарил, гетероциклоалкил или циклоалкил, и q представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4; R1 представляет собой H, -F, -Cl, -CN, -CH3, изопропил, -CF3, -OCH3, нитро или фосфат; R2 представляет собой галоген, гидрокси, циано, нитро или фосфат; q равно 0, 1 или 2; R5, R6, R7 и R8 представляют собой H; X отсутствует или представляет собой (CH(R9))z; z представляет собой целое число, равное 1, 2, 3 или 4; Y отсутствует, представляет собой -N(R9)- или -N(R9) CH(R9)-; R9 представляет собой водород, алкил, циклоалкил или гетероалкил; по меньшей мере один из X и Y присутствует; и Wd представляет собой пиразолoпиримидин или пурин. В некоторых вариантах осуществления, когда X присутствует, Y представляет собой -N(R9)- и Wd представляет собой пурин, тогда Y представляет собой -NH-.

[0346] В другом аспекте соединений формулы I, R3 представляет собой арил, гетероарил, H, CH3, CF3, Cl или F; B представляет собой алкил или часть формулы II, которая представляет собой арил, гетероарил, гетероциклоалкил или циклоалкил, R1 представляет собой H, -F, -Cl, -CN, -CH3, изопропил, -CF3, -OCH3, нитро или фосфат; R2 представляет собой галоген, гидрокси, циано, нитро или фосфат; q равно 0, 1 или 2; R5, R6, R7 и R8 представляют собой H; X отсутствует или представляет собой (CH(R9))z; z представляет собой целое число, равное 1, 2, 3 или 4; Y отсутствует, представляет собой -N(R9)- или -N(R9) CH(R9)-; R9 представляет собой водород, метил или этил; по меньшей мере один из X и Y присутствует; Wd представляет собой: ; R11 представляет собой амино; и R12 представляет собой H, алкил, алкинил, алкенил, галоген, арил, гетероарил, гетероциклоалкил, циклоалкил, циано, амино, карбоновая кислота, алкоксикарбонил или амидо. В некоторых вариантах осуществления, когда X присутствует, Y представляет собой -N(R9)-, и Wd представляет собой пурин, тогда Y представляет собой -NH-.

[0347] В другом аспекте соединений формулы I, R3 представляет собой H, CH3, CF3, Cl или F; B представляет собой алкил или часть формулы II, которая представляет собой арил, гетероарил, гетероциклоалкил или циклоалкил, R1 представляет собой H, -F, -Cl, -CN, -CH3, изопропил, -CF3, -OCH3, нитро или фосфат; R2 представляет собой галоген, гидрокси, циано, нитро или фосфат; q равно 0, 1 или 2; R5, R6, R7 и R8 представляют собой H; X представляет собой (CH(R9))z; z представляет собой целое число, равное 1; Y отсутствует; R9 представляет собой водород, метил или этил; Wd представляет собой: ; R11 представляет собой амино; и R12 представляет собой H, алкил, алкинил, алкенил, галоген, арил, гетероарил, гетероциклоалкил, циклоалкил, циано, амино, карбоновую кислоту, алкоксикарбонил или амидо.

[0348] В другом аспекте соединений формулы I, R3 представляет собой арил, гетероарил, H, CH3, CF3, Cl или F; B представляет собой часть формулы II, которая представляет собой арил, гетероарил, гетероциклоалкил или циклоалкил, R1 представляет собой H, -F, -Cl, -CN, -CH3, изопропил, -CF3, -OCH3, нитро, или фосфат; R2 представляет собой галоген, гидрокси, циано, нитро или фосфат; q равно 0, 1 или 2; R5, R6, R7 и R8 представляют собой H; X отсутствует или представляет собой (CH(R9))z; z представляет собой целое число, равное 1; Y отсутствует, представляет собой -N(R9)- или -N(R9) CH(R9)-; R9 представляет собой водород, метил, или этил; по меньшей мере один из X и Y присутствует, и Wd представляет собой: . В некоторых вариантах осуществления, когда X присутствует, Y представляет собой -N(R9)-, и Wd представляет собой пурин, тогда Y представляет собой -NH-.

[0349] В другом аспекте соединений формулы I, R3 представляет собой арил, гетероарил, H, CH3, CF3, Cl или F; B представляет собой часть формулы II, которая представляет собой арил, гетероарил, гетероциклоалкил или циклоалкил, R1 представляет собой H, -F, -Cl, -CN, -CH3, изопропил, -CF3, -OCH3, нитро или фосфат; R2 представляет собой галоген, гидрокси, циано, нитро или фосфат; q равно 0, 1 или 2; R5, R6, R7 и R8 представляют собой H; X отсутствует; Y представляет собой -N(R9) CH(R9)-; R9 представляет собой водород, метил или этил; и Wd представляет собой: .

[0350] В другом аспекте соединений формулы I, R3 представляет собой арил, гетероарил, H, CH3, CF3, Cl или F; B представляет собой алкил или часть формулы II, которая представляет собой арил, гетероарил, гетероциклоалкил или циклоалкил, R1 представляет собой H, -F, -Cl, -CN, -CH3, изопропил, -CF3, -OCH3, нитро или фосфат; R2 представляет собой галоген, гидрокси, циано, нитро или фосфат; q равно 0, 1 или 2; R5, R6, R7 и R8 представляют собой H; X отсутствует или представляет собой (CH(R9))z; z представляет собой целое число, равное 1, 2, 3 или 4; Y отсутствует, представляет собой-N(R9)- или -N(R9) CH(R9)-; R9 представляет собой водород, метил или этил; по меньшей мере один из X и Y присутствует; Wd представляет собой: ; Ra’ представляет собой водород, галоген или амино; и R12 представляет собой H, алкил, алкинил, алкенил, галоген, арил, гетероарил, гетероциклоалкил, циклоалкил, циано, амино, карбоновую кислоту, алкоксикарбонил или амидо. В некоторых вариантах осуществления, когда X присутствует, Y представляет собой -N(R9)-, и Wd представляет собой пурин, тогда Y представляет собой -NH-.

[0351] Дополнительные иллюстративные соединения имеют подструктуру формулы IV-A.

Формула IV-A

[0352] Некоторые иллюстративные соединения по настоящему изобретению, имеющие структуру формулы IV-A, включают соединения, в которых R3 представляет собой -H, -Cl, -F или -CH3 в комбинации с любой частью B, описанной в таблице 1, и любым R12, как описано в таблице 2. Соединение формулы IV-A включает любую комбинацию R3, B и R12. Дополнительные иллюстративные соединения формулы IV-A проиллюстрированы в таблице 4.

[0353] Другие иллюстративные соединения по настоящему изобретению имеют структуру формулы V-A, V-A1 или V-A2, где B представляет собой часть, описанную в таблице 1, в комбинации с R3, который представляет собой -H, -Cl, -F или CH3, и R9, который представляет собой -H, -CH3 или -CH2CH3. Соединение формулы V-A, V-A1 или V-A2 включает любую комбинацию R3, B и R9.

[0354] Другие иллюстративные соединения по настоящему изобретению имеют структуру формулы V-B, где B представляет собой часть, описанную в таблице 1, в комбинации с R3, который представляет собой -H, -Cl, -F или CH3, и R9, который представляет собой -H, -CH3 или -CH2CH3. Соединение формулы V-B включает любую комбинацию R3, B и R9.

Формула V-B

[0355] Некоторые другие иллюстративные соединения по настоящему изобретению имеют структуру формулы VI-A, где B представляет собой часть, описанную в таблице 1, в комбинации с R3, который представляет собой -H, -Cl, -F или CH3, и R9, который представляет собой -H, -CH3 или -CH2CH3. Соединение формулы VI-A включает любую комбинацию R3, B и R9.

Формула VI-A

[0356] Следующие иллюстративные соединения, которые можно использовать, как описано в настоящем описании, имеют структуру одной из формул VII-A1, VII-A2, VIII-A1, VIII-A2, IX-A1, IX-A2, X-A1, X-A2, XI-A1, XI-A2, XII-A, XII-A1, XII-A2, XIII-A, XIII-A1, XIII-A2, XIV-A, XIV-A1 или XIV-A2: где B представляет собой часть, описанную в таблице 1, любой R12 является таким, как описано в таблице 2, в комбинации с R3, который представляет собой -H, -Cl, -F или CH3, R9, который представляет собой -H, -CH3 или -CH2CH3, и Ra’, который представляет собой -H, -Cl, -F или -NH2. Соединение формулы VII-A1, VII-A2, VIII-A1, VIII-A2, IX-A1, IX-A2, X-A1, X-A2, XI-A1, XI-A2, XII-A, XII-A1, XII-A2, XIII-A, XIII-A1, XIII-A2, XIV-A, XIV-A1 или XIV-A2: включает любую комбинацию Ra, R3, B, R9 и R12.

[0357] Дополнительные иллюстративные соединения включают, но не ограничиваются ими, следующие:

[0358] В некоторых вариантах осуществления модулятор PI3K представляет собой соединение формулы I-1:

Формула I-1

или его фармацевтически приемлемую соль, где

B представляет собой часть формулы II:

Формула II

где Wc представляет собой арил, гетероарил, гетероциклоалкил или циклоалкил, и

q представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4;

X представляет собой связь или -(CH(R9))z-, и z представляет собой целое число, равное 1;

Y представляет собой -N(R9)-;

Wd представляет собой: ;

R1 представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, амидо, алкоксикарбонил, сульфонамидо, галоген, циано или нитро;

R2 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, гетероарилалкил, алкокси, амино, галоген, циано, гидрокси или нитро;

R3 представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, алкокси, амидо, амино, алкоксикарбонил сульфонамидо, галоген, циано, гидрокси или нитро; и

R9 в каждом случае независимо представляет собой водород, алкил или гетероциклоалкил.

[0359] В некоторых вариантах осуществления соединение в основном находится в стереохимической конфигурации (S)

[0360] В некоторых вариантах осуществления X представляет собой -(CH(R9))z-, и Y представляет собой -NH-.

[0361] В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой -H, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -Cl или -F.

[0362] В некоторых вариантах осуществления B представляет собой часть формулы II:

Формула II

где Wc представляет собой арил, гетероарил, гетероциклоалкил или циклоалкил;

q представляет собой целое число, равное 0 или 1;

R1 представляет собой водород, алкил или галоген;

R2 представляет собой алкил или галоген;

R3 представляет собой водород, алкил или галоген; и необязательно, где соединение имеет один или несколько из следующих признаков:

(i) X представляет собой -(CH(R9))z-, где R9 представляет собой метил и z=1; и Wd представляет собой ; и/или

(ii) R3 представляет собой метил или хлор.

[0363] В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы V-A2:

где необязательно

(i) B представляет собой часть формулы II:

Формула II

и Wc представляет собой арил или циклоалкил, и/или

(ii) R3 представляет собой метил или хлор и, кроме того, где необязательно также применимо одно или несколько из следующих: (a) R9 представляет собой метил или этил, (b) B представляет собой замещенный или незамещенный фенил, (c) B представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления, где B представляет собой замещенный фенил, B замещен фтором. В некоторых вариантах осуществления B представляет собой фенил, который замещен одним атомом фтора в орто- или мета-положении фенильного кольца.

[0364] В некоторых вариантах осуществления соединение, используемое, как описано в настоящем описании, выбрано из

[0365] В некоторых вариантах осуществления соединение выбрано из

[0366] В некоторых вариантах осуществления соединение выбрано из

[0367] В некоторых вариантах осуществления ингибитор PI3K имеет формулу, выбранную из группы, состоящей из:

[0368] В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой S-энантиомер, имеющий энантиомерную чистоту, выбранную из более чем приблизительно 55%, более чем приблизительно 80%, более чем приблизительно 90% и более чем приблизительно 95%.

[0369] В некоторых таких вариантах осуществления соединение выбрано из:

[0370] В некоторых вариантах осуществления ингибитор PI3K имеет формулу, выбранную из группы, состоящей из:

[0371] В определенных таких вариантах осуществления соединение представляет собой

[0372] В других таких вариантах осуществления соединение представляет собой

[0373] В других таких вариантах осуществления соединение представляет собой

[0374] В некоторых вариантах осуществления соединение имеет следующую структуру:

которое также обозначают в настоящем описании как соединение 292.

[0375] В некоторых вариантах осуществления используют полиморф соединения, описанного в настоящем описании. Иллюстративные полиморфы описаны в публикации патента США № 2012-0184568 ("публикация ’568"), которая включена в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме.

[0376] В одном варианте осуществления соединение представляет собой форму A соединения 292, как описано в публикации ’568. В другом варианте осуществления соединение представляет собой форму B соединения 292, как описано в публикации ’568. В другом варианте осуществления соединение представляет собой форму C соединения 292, как описано в публикации ’568. В другом варианте осуществления соединение представляет собой форму D соединения 292, как описано в публикации ’568. В другом варианте осуществления соединение представляет собой форму E соединения 292, как описано в публикации ’568. В другом варианте осуществления соединение представляет собой форму F соединения 292, как описано в публикации ’568. В другом варианте осуществления соединение представляет собой форму G соединения 292, как описано в публикации ’568. В другом варианте осуществления соединение представляет собой форму H соединения 292, как описано в публикации ’568. В другом варианте осуществления соединение представляет собой форму I соединения 292, как описано в публикации ’568. В другом варианте осуществления соединение представляет собой форму J соединения 292, как описано в публикации ’568.

[0377] В конкретных вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается кристаллический моногидрат свободного основания соединения 292, как описано, например, в заявке ’568. В конкретных вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается фармацевтически приемлемая форма соединения 292, которая представляет собой кристаллический моногидрат свободного основания соединения 292, как описано, например, в заявке ’568.

[0378] Любые из соединений (модуляторов PI3K), описанных в настоящем описании, могут быть в форме фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов, хелатов, нековалентных комплексов, изомеров, пролекарств, изотопно меченных производных или их смесей.

[0379] Химические структуры, описанные в настоящем описании, можно синтезировать в соответствии с иллюстративными способами, описанными в публикации патента США № US 2009/0312319, международной публикации патента № WO 2011/008302A1, и публикации патента США № 2012-0184568, каждая из которых включена в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме, и/или в соответствии со способами, известными в данной области.

Фармацевтические композиции

[0380] В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматриваются фармацевтические композиции, содержащие соединение, как описано в настоящем описании, или его энантиомер, смесь энантиомеров, или смесь двух или более диастереомеров, или его фармацевтически приемлемую форму (например, фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, изомеры, пролекарства и изотопно меченные производные), и фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель, включая инертные твердые разбавители и наполнители, стерильный водный раствор и различные органические растворители, средства, усиливающие проникновение, солюбилизаторы и адъюванты. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, описанная в настоящем описании, включает второе активное вещество, такое как дополнительное лекарственное средство (например, химиотерапевтическое средство).

1. Составы

[0381] Фармацевтические композиции могут быть специально составлены для введения в твердой или жидкой форме, включая формы, адаптированные для следующего: пероральное введение, например, жидкие препараты (водные или неводные растворы или суспензии), таблетки (например, таблетки, предназначенные для буккального, сублингвального и системного всасывания), капсулы, болюсы, порошки, гранулы, пасты для нанесения на язык и интрадуоденальные способы; парентеральное введение, включая внутривенное, внутриартериальное, подкожное, внутримышечное, внутрисосудистое, внутрибрюшинное введение или инфузию в качестве, например, стерильного раствора или суспензии, или состава с замедленным высвобождением; местное применение, например, в качестве крема, мази, или пластыря с контролируемым высвобождением, или спрея, наносимого на кожу; интровагинально или интраректально, например, в качестве пессария, крема, стента или пены; сублингвально; глазным путем; легочным путем; местная доставка с помощью катетера или стента; интратекально или назально.

[0382] Примеры пригодных водных и неводных носителей, которые можно использовать в фармацевтических композициях, включают воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.п.), и подходящие их смеси, растительные масла, такие как оливковое масло, и инъекционные органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Надлежащую текучесть можно поддерживать, например, путем использования покрывающих материалов, таких как лецитин, путем поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсий, и путем использования поверхностно-активных веществ.

[0383] Эти композиции также могут содержать адъюванты, такие как консерванты, смачивающие вещества, эмульгаторы, диспергирующие вещества, смазывающие вещества и/или антиоксиданты. Предупреждения действия микроорганизмов на соединения, описанные в настоящем описании, можно достигать путем включения различных антибактериальных и противогрибковых средств, например, парабена, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты и т.п. Также может быть желательным включение в композиции обеспечивающих изотоничность средств, таких как сахара, хлорид натрия и т.п. Кроме того, пролонгированного всасывания инъецируемой фармацевтической формы можно достигать путем включения средств, которые замедляют всасывания, таких как моностеарат алюминия и желатин.

[0384] Способы получения этих составов или композиций включают стадию объединения соединения, описанного в настоящем описании, и/или химиотерапевтического средства, с носителем и, необязательно, одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. Как правило, составы получают путем единообразного и равномерного объединения соединения, описанного в настоящем описании, с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями, или и с теми, и с другими, а затем, если необходимо, придания продукту формы.

[0385] Препараты для таких фармацевтических композиций хорошо известны в данной области. См., например, Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002; Pratt and Taylor, eds., Principles of Drug Action, Third Edition, Churchill Livingston, New York, 1990; Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, Twelfth Edition, McGraw Hill, 2011; Goodman and Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition, McGraw Hill, 2001; Remingtons Pharmaceutical Sciences, 20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000; Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Thirty-Second Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1999); все из которых включены в настоящее описание в качестве ссылок в полном объеме. За исключением случаев, когда какой-либо общепринятый эксципиент несовместим с соединениями, описанными в настоящем описании, например вследствие возникновения какого-либо нежелательного биологического эффекта или иного вредоносного взаимодействия с любым другим компонентом(ами) фармацевтически приемлемой композиции, предусматривается, что использование эксципиента входит в объем настоящего изобретения.

[0386] В некоторых вариантах осуществления концентрация одного или нескольких соединений, предоставленных в описанных фармацевтических композициях, равна или меньше чем приблизительно 100%, приблизительно 90%, приблизительно 80%, приблизительно 70%, приблизительно 60%, приблизительно 50%, приблизительно 40%, приблизительно 30%, приблизительно 20%, приблизительно 19%, приблизительно 18%, приблизительно 17%, приблизительно 16%, приблизительно 15%, приблизительно 14%, приблизительно 13%, приблизительно 12%, приблизительно 11%, приблизительно 10%, приблизительно 9%, приблизительно 8%, приблизительно 7%, приблизительно 6%, приблизительно 5%, приблизительно 4%, приблизительно 3%, приблизительно 2%, приблизительно 1%, приблизительно 0,5%, приблизительно 0,4%, приблизительно 0,3%, приблизительно 0,2%, приблизительно 0,1%, приблизительно 0,09%, приблизительно 0,08%, приблизительно 0,07%, приблизительно 0,06%, приблизительно 0,05%, приблизительно 0,04%, приблизительно 0,03%, приблизительно 0,02%, приблизительно 0,01%, приблизительно 0,009%, приблизительно 0,008%, приблизительно 0,007%, приблизительно 0,006%, приблизительно 0,005%, приблизительно 0,004%, приблизительно 0,003%, приблизительно 0,002%, приблизительно 0,001%, приблизительно 0,0009%, приблизительно 0,0008%, приблизительно 0,0007%, приблизительно 0,0006%, приблизительно 0,0005%, приблизительно 0,0004%, приблизительно 0,0003%, приблизительно 0,0002% или приблизительно 0,0001%, масс./масс., масс./об. или об./об.

[0387] В некоторых вариантах осуществления концентрация одного или нескольких соединений, описанных в настоящем описании, превышает приблизительно 90%, приблизительно 80%, приблизительно 70%, приблизительно 60%, приблизительно 50%, приблизительно 40%, приблизительно 30%, приблизительно 20%, приблизительно 19,75%, приблизительно 19,50%, приблизительно 19,25%, приблизительно 19%, приблизительно 18,75%, приблизительно 18,50%, приблизительно 18,25%, приблизительно 18%, приблизительно 17,75%, приблизительно 17,50%, приблизительно 17,25%, приблизительно 17%, приблизительно 16,75%, приблизительно 16,50%, приблизительно 16,25%, приблизительно 16%, приблизительно 15,75%, приблизительно 15,50%, приблизительно 15,25%, приблизительно 15%, приблизительно 14,75%, приблизительно 14,50%, приблизительно 14,25%, приблизительно 14%, приблизительно 13,75%, приблизительно 13,50%, приблизительно 13,25%, приблизительно 13%, приблизительно 12,75%, приблизительно 12,50%, приблизительно 12,25%, приблизительно 12%, приблизительно 11,75%, приблизительно 11,50%, приблизительно 11,25%, приблизительно 11%, приблизительно 10,75%, приблизительно 10,50%, приблизительно 10,25%, приблизительно 10%, приблизительно 9,75%, приблизительно 9,50%, приблизительно 9,25%, приблизительно 9%, приблизительно 8,75%, приблизительно 8,50%, приблизительно 8,25%, приблизительно 8%, приблизительно 7,75%, приблизительно 7,50%, приблизительно 7,25%, приблизительно 7%, приблизительно 6,75%, приблизительно 6,50%, приблизительно 6,25%, приблизительно 6%, приблизительно 5,75%, приблизительно 5,50%, приблизительно 5,25%, приблизительно 5%, приблизительно 4,75%, приблизительно 4,50%, приблизительно 4,25%, приблизительно 4%, приблизительно 3,75%, приблизительно 3,50%, приблизительно 3,25%, приблизительно 3%, приблизительно 2,75%, приблизительно 2,50%, приблизительно 2,25%, приблизительно 2%, приблизительно 1,75%, приблизительно 1,50%, приблизительно 1,25%, приблизительно 1%, приблизительно 0,5%, приблизительно 0,4%, приблизительно 0,3%, приблизительно 0,2%, приблизительно 0,1%, приблизительно 0,09%, приблизительно 0,08%, приблизительно 0,07%, приблизительно 0,06%, приблизительно 0,05%, приблизительно 0,04%, приблизительно 0,03%, приблизительно 0,02%, приблизительно 0,01%, приблизительно 0,009%, приблизительно 0,008%, приблизительно 0,007%, приблизительно 0,006%, приблизительно 0,005%, приблизительно 0,004%, приблизительно 0,003%, приблизительно 0,002%, приблизительно 0,001%, приблизительно 0,0009%, приблизительно 0,0008%, приблизительно 0,0007%, приблизительно 0,0006%, приблизительно 0,0005%, приблизительно 0,0004%, приблизительно 0,0003%, приблизительно 0,0002%, или приблизительно 0,0001%, масс./масс., масс./об. или об./об.

[0388] В некоторых вариантах осуществления концентрация одного или нескольких соединений, описанных в настоящем описании, находится в диапазоне от приблизительно 0,0001% до приблизительно 50%, от приблизительно 0,001% до приблизительно 40%, от приблизительно 0,01% до приблизительно 30%, от приблизительно 0,02% до приблизительно 29%, от приблизительно 0,03% до приблизительно 28%, от приблизительно 0,04% до приблизительно 27%, от приблизительно 0,05% до приблизительно 26%, от приблизительно 0,06% до приблизительно 25%, от приблизительно 0,07% до приблизительно 24%, от приблизительно 0,08% до приблизительно 23%, от приблизительно 0,09% до приблизительно 22%, от приблизительно 0,1% до приблизительно 21%, от приблизительно 0,2% до приблизительно 20%, от приблизительно 0,3% до приблизительно 19%, от приблизительно 0,4% до приблизительно 18%, от приблизительно 0,5% до приблизительно 17%, от приблизительно 0,6% до приблизительно 16%, от приблизительно 0,7% до приблизительно 15%, от приблизительно 0,8% до приблизительно 14%, от приблизительно 0,9% до приблизительно 12%, или от приблизительно 1% до приблизительно 10%, масс./масс., масс./об. или об./об.

[0389] В некоторых вариантах осуществления концентрация одного или нескольких соединений, как описано в настоящем описании, находится в диапазоне от приблизительно 0,001% до приблизительно 10%, от приблизительно 0,01% до приблизительно 5%, от приблизительно 0,02% до приблизительно 4,5%, от приблизительно 0,03% до приблизительно 4%, от приблизительно 0,04% до приблизительно 3,5%, от приблизительно 0,05% до приблизительно 3%, от приблизительно 0,06% до приблизительно 2,5%, от приблизительно 0,07% до приблизительно 2%, от приблизительно 0,08% до приблизительно 1,5%, от приблизительно 0,09% до приблизительно 1%, или от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,9%, масс./масс., масс./об. или об./об.

[0390] В некоторых вариантах осуществления количество одного или нескольких соединений, описанных в настоящем описании, равно или меньше чем приблизительно 10 г, приблизительно 9,5 г, приблизительно 9,0 г, приблизительно 8,5 г, приблизительно 8,0 г, приблизительно 7,5 г, приблизительно 7,0 г, приблизительно 6,5 г, приблизительно 6,0 г, приблизительно 5,5 г, приблизительно 5,0 г, приблизительно 4,5 г, приблизительно 4,0 г, приблизительно 3,5 г, приблизительно 3,0 г, приблизительно 2,5 г, приблизительно 2,0 г, приблизительно 1,5 г, приблизительно 1,0 г, приблизительно 0,95 г, приблизительно 0,9 г, приблизительно 0,85 г, приблизительно 0,8 г, приблизительно 0,75 г, приблизительно 0,7 г, приблизительно 0,65 г, приблизительно 0,6 г, приблизительно 0,55 г, приблизительно 0,5 г, приблизительно 0,45 г, приблизительно 0,4 г, приблизительно 0,35 г, приблизительно 0,3 г, приблизительно 0,25 г, приблизительно 0,2 г, приблизительно 0,15 г, приблизительно 0,1 г, приблизительно 0,09 г, приблизительно 0,08 г, приблизительно 0,07 г, приблизительно 0,06 г, приблизительно 0,05 г, приблизительно 0,04 г, приблизительно 0,03 г, приблизительно 0,02 г, приблизительно 0,01 г, приблизительно 0,009 г, приблизительно 0,008 г, приблизительно 0,007 г, приблизительно 0,006 г, приблизительно 0,005 г, приблизительно 0,004 г, приблизительно 0,003 г, приблизительно 0,002 г, приблизительно 0,001 г, приблизительно 0,0009 г, приблизительно 0,0008 г, приблизительно 0,0007 г, приблизительно 0,0006 г, приблизительно 0,0005 г, приблизительно 0,0004 г, приблизительно 0,0003 г, приблизительно 0,0002 г, или приблизительно 0,0001 г.

[0391] В некоторых вариантах осуществления количество одного или нескольких соединений, описанных в настоящем описании, составляет более чем приблизительно 0,0001 г, приблизительно 0,0002 г, приблизительно 0,0003 г, приблизительно 0,0004 г, приблизительно 0,0005 г, приблизительно 0,0006 г, приблизительно 0,0007 г, приблизительно 0,0008 г, приблизительно 0,0009 г, приблизительно 0,001 г, приблизительно 0,0015 г, приблизительно 0,002 г, приблизительно 0,0025 г, приблизительно 0,003 г, приблизительно 0,0035 г, приблизительно 0,004 г, приблизительно 0,0045 г, приблизительно 0,005 г, приблизительно 0,0055 г, приблизительно 0,006 г, приблизительно 0,0065 г, приблизительно 0,007 г, приблизительно 0,0075 г, приблизительно 0,008 г, приблизительно 0,0085 г, приблизительно 0,009 г, приблизительно 0,0095 г, приблизительно 0,01 г, приблизительно 0,015 г, приблизительно 0,02 г, приблизительно 0,025 г, приблизительно 0,03 г, приблизительно 0,035 г, приблизительно 0,04 г, приблизительно 0,045 г, приблизительно 0,05 г, приблизительно 0,055 г, приблизительно 0,06 г, приблизительно 0,065 г, приблизительно 0,07 г, приблизительно 0,075 г, приблизительно 0,08 г, приблизительно 0,085 г, приблизительно 0,09 г, приблизительно 0,095 г, приблизительно 0,1 г, приблизительно 0,15 г, приблизительно 0,2 г, приблизительно 0,25 г, приблизительно 0,3 г, приблизительно 0,35 г, приблизительно 0,4 г, приблизительно 0,45 г, приблизительно 0,5 г, приблизительно 0,55 г, приблизительно 0,6 г, приблизительно 0,65 г, приблизительно 0,7 г, приблизительно 0,75 г, приблизительно 0,8 г, приблизительно 0,85 г, приблизительно 0,9 г, приблизительно 0,95 г, приблизительно 1 г, приблизительно 1,5 г, приблизительно 2 г, приблизительно 2,5 г, приблизительно 3 г, приблизительно 3,5 г, приблизительно 4 г, приблизительно 4,5 г, приблизительно 5 г, приблизительно 5,5 г, приблизительно 6 г, приблизительно 6,5 г, приблизительно 7 г, приблизительно 7,5 г, приблизительно 8 г, приблизительно 8,5 г, приблизительно 9 г, приблизительно 9,5 г или приблизительно 10 г.

[0392] В некоторых вариантах осуществления количество одного или нескольких соединений, описанных в настоящем описании, находится в диапазоне от приблизительно 0,0001 до приблизительно 10 г, от приблизительно 0,0005 до приблизительно 5 г, от приблизительно 0,001 до приблизительно 1 г, от приблизительно 0,002 до приблизительно 0,5 г, от 0,005 до приблизительно 0,5 г, от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,1 г, от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,05 г, или от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,1 г.

1A. Составы для перорального введения

[0393] В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматриваются фармацевтические композиции для перорального введения, содержащие соединение, описанное в настоящем описании, и фармацевтический эксципиент, пригодный для перорального введения. В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматриваются фармацевтические композиции для перорального введения, содержащие: (i) эффективное количество описанного соединения; необязательно (ii) эффективное количество одного или нескольких вторых средств; и (iii) один или несколько фармацевтических эксципиентов, пригодных для перорального введения. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция дополнительно содержит: (iv) эффективное количество третьего средства.

[0394] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может представлять собой жидкую фармацевтическую композицию, пригодную для перорального употребления. Фармацевтические композиции, пригодные для перорального введения, могут быть предоставлены в качестве дискретных дозированных форм, таких как капсулы, крахмальные капсулы или таблетки, или жидкости или аэрозольные спреи, каждый из которых содержит заданное количество активного ингредиента в качестве порошка, или в гранулах, растворе или суспензии в водной или неводной жидкости, эмульсии типа "масло в воде", или жидкой эмульсии типа "вода в масле". Такие дозированные формы можно получать любыми способами фармацевтики, однако все способы включают стадию объединения активного ингредиента с носителем, который составляет один или несколько ингредиентов. Как правило, фармацевтические композиции получают путем единообразного и равномерного смешения активного ингредиента с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями или и с теми, и с другими, а затем, если необходимо, придания продукту желательной формы. Например, таблетку можно получать путем прессования или формования, необязательно с одним или несколькими дополнительными ингредиентами. Прессованные таблетки можно получать путем прессования в подходящем устройстве активного ингредиента в свободнотекущей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного с эксципиентом, таким как, но не ограничиваясь ими, связующее вещество, смазывающее вещество, инертный разбавитель и/или поверхностно-активное или диспергирующее вещество. Формованные таблетки можно получать путем формования в подходящем устройстве смеси порошкового соединения, смоченного инертным жидким разбавителем.

[0395] Кроме того, настоящее изобретение относится к безводным фармацевтическим композициям и дозированным формам, содержащим активный ингредиент, поскольку вода может способствовать деградации некоторых соединений. Например, в фармацевтике можно добавлять воду (например, приблизительно 5%) в качестве средства для имитации длительного хранения, чтобы определить характеристики, такие как срок хранения и стабильность составов с течением времени. Безводные фармацевтические композиции и дозированные формы можно получать с использованием безводных ингредиентов или ингредиентов с низким содержанием влаги и низкой сырости или низкой влажности. Например, фармацевтические композиции и дозированные формы, которые содержат лактозу, можно изготавливать безводными, если ожидается существенный контакт с сыростью и/или влажностью во время производства, упаковывания и/или хранения. Безводную фармацевтическую композицию можно изготавливать и хранить таким образом, чтобы сохранить ее безводную природу. Таким образом, безводные фармацевтические композиции можно упаковывать с использованием материалов, о которых известно, что они предохраняют от воздействия воды, так чтобы их можно было включать в подходящие наборы с составами. Примеры подходящих упаковок включают, но не ограничиваются ими, герметичную фольгу, пластмассы и т.п., контейнеры для единичной дозы, блистерные упаковки и контурные упаковки.

[0396] Активный ингредиент можно комбинировать в однородной смеси с фармацевтическим носителем в соответствии с общепринятым способом составления фармацевтических препаратов. Носитель может иметь множество форм в зависимости от желаемой формы препарата, для введения. При получении фармацевтических композиций для пероральных дозированных форм, в качестве носителей можно использовать любую из обычных фармацевтических сред, например, такую как вода, гликоли, масла, спирты, вкусовые добавки, консерванты, красители и т.п. в случае пероральных жидких препаратов (таких как суспензии, растворы и эликсиры) или аэрозолей; или в случае твердых препаратов можно использовать носители, такие как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие вещества, смазывающие вещества, связующие вещества и дезинтегрирующие вещества, в некоторых вариантах осуществления без использования лактозы. Например, пригодные носители включают порошки, капсулы и таблетки с твердыми пероральными препаратами. В некоторых вариантах осуществления таблетки могут быть покрыты стандартными водными или неводными способами.

[0397] Связующие вещества, пригодные для применения в фармацевтических композициях и дозированных формах включают, но не ограничиваются ими, кукурузный крахмал, картофельный крахмал или другие крахмалы, желатин, природные и синтетические камеди, такие как гуммиарабик, альгинат натрия, альгиновая кислота, другие альгинаты, порошковый трагакант, гуаровая камедь, целлюлозу и ее производные (например, этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, кальций-карбоксиметилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза), поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, преджелатинизированный крахмал, гидроксипропилметилцеллюлозу, микрокристаллическаяцеллюлозу и их смеси.

[0398] Примеры пригодных наполнителей для применения в фармацевтических композициях и дозированных формах, описанных в настоящем описании, включают, но не ограничиваются ими, тальк, карбонат кальция (например, гранулы или порошок), микрокристаллическую целлюлозу, порошковую целлюлозу, декстраты, каолин, маннит, кремниевую кислоту, сорбит, крахмал, прежелатинизированный крахмал и их смеси.

[0399] Дезинтегрирующие средства можно использовать в фармацевтических композициях, описанных в настоящем описании, для обеспечения таблеток, которые дезинтегрируют под воздействием водной среды. Слишком много дезинтегрирующего средства может обеспечить таблетки, которые могут дезинтегрировать в бутылке. Слишком мало может быть недостаточно для дезинтеграции и, таким образом, это может изменять скорость и степень высвобождения активного ингредиента(ов) из дозированной формы. Таким образом, для получения дозированных форм соединений, описанных в настоящем описании, можно использовать достаточное количество дезинтегрирующего средства, которое не является ни слишком малым, ни слишком большим, чтобы негативным образом изменить высвобождение активного ингредиента(ов). Используемое количество дезинтегрирующего средства может варьировать в зависимости от типа состава и способа введения, и его может без труда определить специалист в данной области. В фармацевтической композиции можно использовать от приблизительно 0,5 до приблизительно 15 процентов по массе дезинтегрирующего средства, или от приблизительно 1 до приблизительно 5 процентов по массе дезинтегрирующего средства. Дезинтегрирующие средства, которые можно использовать для получения фармацевтических композиций и дозированных форм, включают, но не ограничиваются ими, агар-агар, альгиновую кислоту, карбонат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, натрий-кроскармеллозу, кросповидон, полакрилин-калий, натрия крахмала гликолят, картофельный и маниоковый крахмал, другие крахмалы, прежелатинизированный крахмал, другие крахмалы, глины, другие альгины, другие целлюлозы, камеди или их смеси.

[0400] Смазывающие вещества, которые можно использовать для получения фармацевтических композиций и дозированных форм, включают, но не ограничиваются ими, стеарат кальция, стеарат магния, минеральное масло, легкое минеральное масло, глицерин, сорбит, маннит, полиэтиленгликоль, другие гликоли, стеариновую кислоту, лаурилсульфат натрия, тальк, гидрогенизированное растительное масло (например, арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло), стеарат цинка, этилолеат, этиллаурат, агар или их смеси. Дополнительные смазывающие вещества включают, например, силоидный силикагель, коагулированный аэрозоль из синтетического диокида кремния или их смеси. Смазывающее вещество необязательно можно добавлять в количестве, составляющем менее чем приблизительно 1 процент по массе фармацевтической композиции.

[0401] Когда для перорального введения являются желательными водные суспензии и/или эликсиры, активный ингредиент в них можно комбинировать с различными подсластителями или вкусовыми добавками, красящим веществом или пигментами и, например, эмульгирующими и/или суспендирующими веществами, вместе с такими разбавителями, как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и их различные комбинации.

[0402] Таблетки могут быть непокрытыми или покрытыми известными способами для замедления дезинтеграции и всасывания в желудочно-кишечном тракте и, тем самым, обеспечения замедленного действия в течение более длительного периода времени. Например, можно использовать задерживающий материал, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Составы для перорального применения также могут присутствовать в качестве твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в качестве мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с водой или масляным носителем, например, арахисовым маслом, вазелиновым маслом или оливковым маслом.

[0403] Поверхностно-активное вещество, которое можно использовать для получения фармацевтических композиций и дозированных форм, включает, но не ограничивается ими, гидрофильные поверхностно-активные вещества, липофильные поверхностно-активные вещества и их смеси. Следовательно, можно использовать смесь гидрофильных поверхностно-активных веществ, можно использовать смесь липопофильных поверхностно-активных веществ или можно использовать смесь по меньшей мере одного гидрофильного поверхностно-активного вещества и по меньшей мере одного липофильного поверхностно-активного вещества.

[0404] Подходящее гидрофильное поверхностно-активное вещество, как правило, может иметь величину HLB по меньшей мере приблизительно 10, в то время как подходящие липофильные поверхностно-активные вещества могут иметь величину HLB, равную или меньшую чем приблизительно 10. Эмперическим параметром, используемым для охарактеризации относительной гидрофильности и гидрофобности неионных амфифильных соединений, является гидрофильное-липофильное равновесие ("величина HLB"). Поверхностно-активные вещества с более низкими величинами HLB являются более липофильными или гидрофобными и имеют более высокую растворимость в маслах, в то время как поверхностно-активные вещества с более высокими величинами HLB являются более липофильными и имеют более высокую растворимость в водных растворах. Гидрофильными поверхностно-активными веществами, как правило, считаются соединения, имеющие величину HLB, превышающую приблизительно 10, а также анионные, катионные или цвиттерионные соединения, для которых шкала HLB обычно не применима. Аналогично, липофильные (т.е. гидрофобные) поверхностно-активные вещества представляют собой соединения, имеющие величину HLB, равную или меньшую чем приблизительно 10. Однако величина HLB поверхностно-активного вещества является только приближенным показателем, обычно используемым для обеспечения составления промышленных, фармацевтических и косметических эмульсий.

[0405] Гидрофильные поверхностно-активные вещества могут быть либо ионными, либо неионными. Подходящие ионные поверхностно-активные вещества включают, но не ограничиваются ими, соли алкиламмония; соли фусидовой кислоты; производные аминокислот, олигопептидов и полипептидов с жирными кислотами; глицеридные производные аминокислот, олигопептидов и полипептидов; лецитины и гидрогенизированные лецитины; лизолецитины и гидрогенизированные лизолецитины; фосфолипиды и их производные; лизофосфолипиды и их производные; соли сложных эфиров карнитина и жирных кислот; соли алкилсульфатов; соли жирных кислот; докузат натрия; ацилактилаты; моно- и диацетилированные сложные эфиры виннокаменной кислоты и моно- и диглицеридов; сукцинилированные моно- и диглицериды; сложные эфиры лимонной кислоты и моно- и диглицеридов; и их смеси.

[0406] В упомянутой выше группе ионные поверхностно-активные вещества включают, в качестве примера: лецитины, лизолецитин, фосфолипиды, лизофосфолипиды и их производные; соли сложного эфира карнитина и жирных кислот; соли алкилсульфатов; соли жирных кислот; докузат натрия; ацилактилаты; моно- и диацетилированные сложные эфиры виннокаменной кислоты и моно- и диглицеридов; сукцинилированные моно- и диглицериды; сложные эфиры лимонной кислоты и моно- и диглицеридов; и их смеси.

[0407] Ионные поверхностно-активные вещества могут представлять собой ионизированные формы лецитина, лизолецитина, фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилглицерина, фосфатидной кислоты, фосфатидилсерина, лизофосфатидилхолина, лизофосфатидилэтаноламина, лизофосфатидилглицерина, лизофосфатидной кислоты, лизофосфатидилсерина, PEG-фосфатидилэтаноламина, PVP-фосфатидилэтаноламина, лактиловые сложные эфиры жирных кислот, стеароил-2-лактилат, стеароиллактилат, сукцинилированные моноглицериды, моно/диацетилированные сложные эфиры виннокаменной кислоты и моно/диглицеридов, сложные эфиры лимонной кислоты и моно/диглицеридов, холилсаркозин, капроат, каприлат, капрат, лаурат, миристат, пальмитат, олеат, рицинолеат, линолеат, линоленат, стеарат, лаурилульфат, терацецилсульфат, докузат, лауроилкарнитины, пальмитоилкарнитины, миристоилкарнитины, и их соли и смеси.

[0408] Гидрофобные неионные поверхностно-активные вещества могут включать, но не ограничиваться ими, алкилглюкозиды; алкилмальтозиды; алкилтиоглюкозиды; лаурилмакроголглицериды; алкиловые эфиры полиоксиалкилена, такие как алкиловые эфиры полиэтиленгликоля; полиоксиалкиленалкилфенолы, такие как полиэтиленгликольалкилфенолы; сложные эфиры полиоксиалкиленалкилфенола и жирных кислот, такие как сложные моноэфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот и сложные диэфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот; сложные эфиры полиэтиленгликоля глицерина и жирных кислот; сложные эфиры полиглицерина и жирных кислот; сложные эфиры полиоксиалкилена сорбитана и жирных кислот, такие как сложные эфиры полиэтиленгликоля сорбитана и жирных кислот; гидрофильные продукты трансэтерификации полиола с по меньшей мере одним представителем из глицеридов, растительных масел, гидрогенизированных растительных масел, жирных кислот и стеролов; полиоксиэтиленстеролы, их производные и аналоги; полиоксиэтилированные витамины и их производные; блок-сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен; и их смеси; сложные эфиры полиэтиленгликоля сорбитана и жирных кислот и гидрофильные продукты трансэтерификации полиола с по меньшей мере одним представителем из триглицеридов, растительных масел и гидрогенизированных растительных масел. Полиол может представлять собой глицерин, этиленгликоль, полиэтиленгликоль, сорбит, пропиленгликоль, пентаэритрит или сахарид.

[0409] Другие гидрофильные неионные поверхностно-активные вещества включают, но не ограничиваются ими, PEG-10 лаурат, PEG-12 лаурат, PEG-20 лаурат, PEG-32 лаурат, PEG-32 дилаурат, PEG-12 олеат, PEG-15 олеат, PEG-20 олеат, PEG-20 диолеат, PEG-32 олеат, PEG-200 олеат, PEG-400 олеат, PEG-15 стеарат, PEG-32 дистеарат, PEG-40 стеарат, PEG-100 стеарат, PEG-20 дилаурат, PEG-25 глицерилтриолеат, PEG-32 диолеат, PEG-20 глицериллаурат, PEG-30 глицериллаурат, PEG-20 глицерилстеарат, PEG-20 глицерилолеат, PEG-30 глицерилолеат, PEG-30 глицериллаурат, PEG-40 глицериллаурат, PEG-40 пальмоядровое масло, PEG-50 гидрогенизированное касторовое масло, PEG-40 касторовое масло, PEG-35 касторовое масло, PEG-60 касторовое масло, PEG-40 гидрогенизированное касторовое масло, PEG-60 гидрогенизированное касторовое масло, PEG-60 кукурузное масло, PEG-6 капратные/каприлатные глицериды, PEG-8 капратные/каприлатные глицериды, полиглицерил-10 лаурат, PEG-30 холестерин, PEG-25 фитостерин, PEG-30 соевый стерин, PEG-20 триолеат, PEG-40 сорбитан олеат, PEG-80 сорбитан лаурат, полисорбат 20, полисорбат 80, POE-9 лауриловый простой эфир, POE-23 лауриловый простой эфир, POE-10 олеиловый простой эфир, POE-20 олеиловый простой эфир, POE-20 стеариловый простой эфир, токоферил PEG-100 сукцинат, PEG-24 холестерин, полиглицерил-10 олеат, Tween 40, Tween 60, моностеарат сахарозы, монолаурат сахарозы, монопальмитат сахарозы, серия PEG 10-100 нонилфенолов, серия PEG 15-100 октилфенолов и полоксамеры.

[0410] Пригодные липофильные поверхностно-активные вещества включают, только в качестве примера: жирные спирты; сложные эфиры глицерина и жирных кислот; ацетилированные сложные эфиры глицерина и жирных кислот; сложные эфиры низших спиртов и жирных кислот; сложные эфиры пропиленгликоля и жирных кислот; сложные эфиры сорбитана и жирных кислот; сложные эфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот; стерины и производные стеринов; полиоксиэтилированные стерины и производные стеринов; алкиловые простые эфиры полиэтиленгликоля; сложные эфиры сахаров; простые эфиры сахаров; производные молочной кислоты и моно- и диглицеридов; гидрофобные продукты трансэтерификации полиола с по меньшей мере одним представителем из глицеридов, растительных масел, гидрогенизированных растительных масел, жирных кислот и стеринов; жирорастворимые витамины/производные витаминов; и их смеси. В этой группе неограничивающие примеры липофильных поверхностно-активных веществ включают сложные эфиры глицерина и жирных кислот, сложные эфиры пропиленгликоля и жирных кислот, и их смеси, или гидрофобные продукты трансэтерификации полиола с по меньшей мере одним представителем растительных масел, гидрогенизированных растительных масел и триглицеридов.

[0411] В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция может включать солюбилизатор для обеспечения хорошей солюбилизации и/или растворения соединения, описанного в настоящем описании, для минимизации осаждения соединения. Это может быть особенно важным для фармацевтических композиций для неперорального применения, например, фармацевтических композиций для инъекции. Солюбилизатор также можно добавлять для увеличения растворимости гидрофильного лекарственного средства и/или других компонентов, таких как поверхностно-активные вещества, или для поддержания фармацевтической композиции в качестве стабильного или гомогенного раствора или дисперсии.

[0412] Примеры пригодных солюбилизаторов включают, но не ограничиваются ими, следующие: спирты и полиолы, такие как этанол, изопропанол, бутанол, бензиловый спирт, этиленгликоль, пропиленгликоль, бутандиолы и их изомеры, глицерин, пентаэритрит, сорбит, маннит, транскутол, диметилизосорбит, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, поливиниловый спирт, гидроксипропилметилцеллюлозу и другие производные целлюлозы, циклодекстрины и производные циклодекстринов; простые эфиры полиэтиленгликолей, имеющие среднюю молекулярную массу от приблизительно 200 до приблизительно 6000, такие как простой эфир тетрагидрофурилового спирта и PEG (гликофурол) или метокси-PEG; амиды и другие азотсодержащие соединения, такие как 2-пирролидон, 2-пиперидон, ε-капролактам, N-алкилпирролидон, N-гидроксиалкилпирролидон, N-алкилпиперидон, N-алкилкапролактам, диметилацетамид и поливинилпирролидон; сложные эфиры, такие как этилпропионат, трибутилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, ацетилтрибутилцитрат, триэтилцитрат, этилолеат, этилкаприлат, этилбутират, триацетин, пропиленгликоль моноацетат, пропиленгликоль диацетат, ε-капролактон и его изомеры, δ-валеролактон и его изомеры, β-бутиролактон и его изомеры; и другие солюбилизаторы, известные в данной области, такие как диметилацетамид, диметилизосорбит, N-метилпирролидоны, монооктаноин, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля и вода.

[0413] Также можно использовать смеси солюбилизаторов. Примеры включают, но не ограничиваясь ими, триацетин, триэтилцитрат, этилолеат, этилкаприлат, диметилацетамид, N-метилпирролидон, N-гидроксиэтилпирролидон, поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилциклодекстрины, этанол, полиэтиленгликоль 200-100, гликофурол, транскутол, пропиленгликоль и диметилизосорбит. В некоторых вариантах осуществления солюбилизаторы включают сорбит, глицерин, триацетин, этиловый спирт, PEG-400, гликофурол и пропиленгликоль.

[0414] Количество солюбилизатора, которое может быть включено, конкретно не ограничено. Количество данного солюбилизатора может быть ограничено биологически приемлемым количеством, которое может без труда определить специалист в данной области. В некоторых случаях, может быть преимущественным включение количеств солюбилизаторов, значительно превышающих биологически приемлемые количества, например, для максимизации концентрации лекарственного средства, с удалением избытка солюбилизатора перед предоставлением фармацевтической композиции индивидууму с использованием общепринятых способов, таких как перегонка и выпаривание. Таким образом, солюбилизатор, если он присутствует, может находиться в массовом соотношении приблизительно 10%, 25%, 50%, 100% или вплоть до приблизительно 200% по массе, исходя из совокупной массы лекарственного средства и других эксципиентов. Если желательно, также можно использовать очень небольшие количества солюбилизатора, такие как приблизительно 5%, 2%, 1% или даже менее. Как правило, солюбилизатор может присутствовать в количестве от приблизительно 1% до приблизительно 100%, более конкретно от приблизительно 5% до приблизительно 25% по массе.

[0415] Фармацевтическая композиция, кроме того, может включать одну или несколько фармацевтически приемлемых добавок и эксципиентов. Такие добавки и эксципиенты включают, но не ограничиваются ими, средства для устранения клейкости, противопенообразователи, буферные средства, полимеры, антиоксиданты, консерванты, хелатирующие агенты, модуляторы вязкости, изменяющие тоничность средства, вкусовые добавки, красители, масла, отдушки, замутнители, суспендирующие вещества, связующие вещества, наполнители, пластификаторы, смазывающие вещества и их смеси.

[0416] Иллюстративные консерванты могут включать антиоксиданты, хелатирующие агенты, противомикробные консерванты, противогрибковые консерванты, спиртовые консерванты, кислотные консерванты и другие консерванты. Иллюстративные антиоксиданты включают, но не ограничиваются ими, альфа-токоферол, аскорбиновую кислоту, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, монотиоглицерин, метабисульфит калия, пропионовую кислоту, пропилгаллат, аскорбат натрия, бисульфит натрия, метабисульфит натрия и сульфит натрия. Иллюстративные хелатирующие агенты включают этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA), моногидрат лимонной кислоты, динатрий эдетат, дикалий эдетат, эдетовую кислоту, фумарову кислоту, яблочную кислоту, фосфорную кислоту, эдетат натрия, виннокаменную кислоту и тринатрий эдетат. Иллюстративные противомикробные консерванты включают, но не ограничиваются ими, хлорид бензалкония, хлорид бензэтония, бензиловый спирт, бронопол, цетримид, хлорид цетилпиридиния, хлоргексидин, хлорбутанол, хлоркрезол, хлорксиленол, крезол, этиловый спирт, глицерин, гексетидин, имидмочевину, фенол, феноксиэтанол, фенилэтиловый спирт, нитрат фенилртути, пропиленгликоль и тимеросал. Иллюстративные противогрибковые консерванты включают, но не ограничиваются ими, бутилпарабен, метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен, бензойную кислоту, гидроксибензойную кислоту, бензоат калия, сорбат калия, бензоат натрия, пропионат натрия и сорбиновую кислоту. Иллюстративные спиртовые консерванты включают, но не ограничиваются ими, этанол, полиэтиленгликоль, фенол, фенольные соединения, бисфенол, хлорбутанол, гидроксибензоат и фенилэтиловый спирт. Иллюстративные кислотные консерванты включают, но не ограничиваются ими, витамин A, витамин C, витамин E, бета-каротин, лимонную кислоту, уксусную кислоту, дегидроуксусную кислоту, аскорбиновую кислоту, сорбиновую кислоту и фитиновую кислоту. Другие консерванты включают, но не ограничиваются ими, токоферол, токоферола ацетат, детероксима мезилат, цетримид, бутилированный гидроксианизол (BHA), бутилированный гидрокситолуол (BHT), этилендиамин, лаурилсульфат натрия (SLS), сульфат натрий-лаурилового простого эфира (SLES), бисульфит натрия, метабисульфит натрия, сульфит калия, метабисульфит калия, Glydant Plus, Phenonip, метилпарабен, Germall 115, Germaben II, Neolone, Kathon и Euxyl. В определенных вариантах осуществления консервант представляет собой антиоксидант. В других вариантах осуществления консервант представляет собой хелатирующий агент.

[0417] Иллюстративные масла включают, но не ограничиваются ими, миндальное масло, масло косточек абрикоса, масло авокадо, масло бабассу, бергамотовое масло, мало семян черной смородины, масло бурачника, можжевеловое масло, масло ромашки, масло канолы, масло тмина, масло карнаубы, касторовое масло, коричное масло, масло какао, кокосовое масло, жир печени трески, масло кофе, кукурузное масло, хлопковое масло, жир эму, эвакалиптовое масло, масло энотеры, рыбий жир, льняное масло, масло гераниола, масло горлянки, масло виноградных косточек, масло фундука, массло иссопа, изопропилмиристат, масло хохобы, масло лакового дерева, масло лавандина, масло лаванды, масло лимона, масло лицеа кубеба, масло орехов макадамия, масло просвирника, масло семян манго, масло семян пенника лугового, норковый жир, масло мускатного ореха, оливковое масло, апельсиновое масло, жир исландского берикса, пальмовое масло, пальмоядровое масло, масло из персиковых косточек, арахисовое масло, масло семян мака, масло тыквенных семян, рапсовое масло, масло из рисовых отрубей, розмариновое масло, сафлоровое масло, масло сандалового дерева, масло сасанквы, масло чабера, облепиховое масло, кунжутное масло, масло из семян дерева ши, кремниевое масло, соевое масло, подсолнечное масло, масло чайного дерева, масло чертополоха, масло цубаки, масло ветивера, масло грецкого ореха и масло ростков пшеницы. Иллюстративне масла также включают, но не ограничиваются ими, бутилстеарат, каприловый триглицерид, каприновый триглицерид, циклометикон, диэтилсебакат, диметикон 360, изопропилмиристат, минеральное масло, октилдодеканол, олеиловый спирт, силиконовое масло и их комбинации.

[0418] Кроме того, в фармацевтическую композицию можно включать кислоту или основание для облегчения переработки, для повышения стабильности или по другим причинам. Примеры фармацевтически приемлемых оснований включают аминокислоты, сложные эфиры аминокислот, гидроксид аммония, гидроксид калия, гидроксид натрия, гидрокарбонат натрия, гидроксид алюминия, карбонат кальция, гидроксид магния, алюмосиликат магния, синтетический алюмосиликат, синтетический гидрокальцит, гидроксид магния алюминия, диизопропилэтиламин, этаноламин, этилендиамин, триэтаноламин, триэтиламин, триизопропаноламин, триметиламин, трис(гидроксиметил)аминометан (TRIS) и т.п. Также являются пригодными основания, которые представляют собой соли фармацевтически приемлемой кислоты, такой как уксусная кислота, акриловая кислота, адипиновая кислота, альгиновая кислота, алкансульфоновая кислота, аминокислоты, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, борная кислота, масляная кислота, угольная кислота, лимонная кислота, жирные кислоты, муравьиная кислота, фумаровая кислота, глюконовая кислота, гидрохиносульфоновая кислота, изоаскорбиновая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, щавелевая кислота, пара-бромфенилсульфоновая кислота, пропионовая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, дубильная кислота, виннокаменная кислота, тиогликолевая кислота, толуолсульфоновая кислота, мочевая кислота, и т.п. Также можно использовать соли многоосновных кислот, такие как фосфат натрия, гидрофосфат натрия, и дигидрофосфат натрия. Когда основание представляет собой соль, катион может представлять собой любой удобный и фармацевтически приемлемый катион, такой как аммоний, щелочные металлы, щелочноземельные металлы и т.п. Примеры могут включать, но не ограничиваться ими, натрий, калий, литий, магний, кальций и аммоний.

[0419] Пригодными кислотами являются фармацевтически приемлемые органические или неорганические кислоты. Примеры пригодных неорганических кислот включают хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, йодистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, борную кислоту, фосфорную кислоту и т.п. Примеры пригодных органических кислот включают уксусную кислоту, акриловую кислоту, адипиновую кислоту, альгиновую кислоту, алкансульфоновые кислоты, аминокислоты, аскорбиновую кислоту, бензойную кислоту, борную кислоту, масляную кислоту, угольную кислоту, лимонную кислоту, жирные кислоты, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, глюконовую кислоту, гидрохиносульфоновую кислоту, изоаскорбиновую кислоту, молочную кислоту, малеиновую кислоту, метансульфоновую кислоту, щавелевую кислоту, пара-бромфенилсульфоновую кислоту, пропионовую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, дубильную кислоту, виннокаменную кислоту, тиогликолевую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, мочевую кислоту и т.п.

1B. Составы для парентерального введения

[0420] В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматриваются фармацевтические композиции для парентерального введения, содержащие соединение, описанное в настоящем описании, и фармацевтический эксципиент, пригодный для парентерального введения. В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматриваются фармацевтические композиции для парентерального введения, содержащие: (i) эффективное количество описанного соединения; необязательно (ii) эффективное количество одного или нескольких вторых средств; и (iii) один или несколько фармацевтических эксципиентов, пригодных для парентерального введения. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция дополнительно содержит: (iv) эффективное количество третьего средства.

[0421] Формы, в которых описанные фармацевтические композиции могут быть включены для введения путем инъекции, включают водные или масляные суспензии или эмульсии с кунжутным маслом, кукурузным маслом, хлопковым маслом или арахисовым маслом, а также эликсиры, маннит, декстрозу, или стерильный водный и сходные фармацевтические носители.

[0422] Также обычно для инъекции используют водные растворы в солевом растворе. Также можно использовать этанол, глицерин, пропиленгликоль, жидкий полиэтиленгликоль и т.п. (и их подходящие смеси), производные циклодекстрина и растительные масла.

[0423] Также для инъекции обычно используют водные растворы в солевом растворе. Также можно использовать этанол, глицерин, пропиленгликоль, жидкий полиэтиленгликоль и т.п. (и их подходящие смеси), производные циклодекстрина и растительные масла. Надлежащую текучесть можно поддерживать, например, с использованием покрытия, такого как лецитин, для поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсии и с использованием поверхностно-активных веществ. Предупреждения действия микроорганизмов можно достигать с помощью различных антибактериальных и противогрибковых средств, например, парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты, тимеросала и т.п.

[0424] Стерильные инъецируемые растворы получают путем включения соединения, как описано в настоящем описании, в требуемом количестве в соответствующий растворитель с различными другими ингредиентами, перечисленными выше, в зависимости от ситуации, с последующей стерилизацией фильтрованием. Как правило, дисперсии получают путем включения различных стерилизованных активных ингредиентов в стерильный носитель, который содержит основную дисперсионную среду и соответствующие другие ингредиенты из ингредиентов, перечисленных выше. В случае стерильных порошков для получения стерильных инъецируемых растворов, определенные способы получения представляют собой способы вакуумной сушки и лиофилизации, которые обеспечивают порошок активного ингредиента вместе с каким-либо дополнительным ингредиентом из их ранее подвергнутого стерилизации фильтрованием раствора.

[0425] Инъецируемые составы можно стерилизовать, например, путем фильтрации через задерживающий бактерии фильтр или путем включения стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые можно растворять или диспергировать в стерильной воде или другой стерильной инъекционной среде перед применением. Инъецируемые композиции могут содержать от приблизительно 0,1 до приблизительно 5% масс./масс. соединения, описанного в настоящем описании.

1C. Составы для местного введения

[0426] В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматриваются фармацевтические композиции для местного (например, трансдермального) введения, содержащие соединение, описанное в настоящем описании, и фармацевтический эксципиент, пригодный для местного введения. В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматриваются фармацевтические композиции для местного введения, содержащие: (i) эффективное количество описанного соединения; необязательно (ii) эффективное количество одного или нескольких вторых средств; и (iii) один или несколько фармацевтических эксципиентов, пригодных для местного введения. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция дополнительно содержит: (iv) эффективное количество третьего средства.

[0427] Фармацевтические композиции, описанные в настоящем описании, можно составлять в препараты в твердых, полутвердых или жидких формах, пригодных для локального или местного введения, таких как гели, растворимые в воде желе, кремы, лосьоны, суспензии, пены, порошки, взвеси, мази, растворы, масла, пасты, суппозитории, спреи, эмульсии, солевые растворы, растворы на основе диметилсульфоксида (DMSO). Как правило, носители с более высокой плотностью способны обеспечивать пролонгированное воздействие активных ингредиентов на область. Напротив, состав раствора может обеспечить немедленное воздействие активного ингредиента на выбранную область.

[0428] Фармацевтические композиции также могут содержать подходящие твердые или гелеобразные носители или эксципиенты, которые представляют собой соединения, которые обеспечивают увеличенное проникновение или способствуют доставке терапевтических молекул через барьер проницаемости кожи в виде рогового слоя. Существует множество таких усиливающих проникновение молекул, известных специалисту в области составов для местного введения. Примеры таких носителей и эксципиентов включают, но не ограничиваются ими, увлажнители (например, мочевина), гликоли (например, пропиленгликоль), спирты (например, этанол), жирные кислоты (например, олеиновая кислота), поверхностно-активные вещества (например, изопропилмиристат и лаурилсульфат натрия), пирролидоны, монолаурат глицерина, сульфоксиды, терпены (например, ментол), амины, амиды, алканы, алканолы, воду, карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара, крахмалы, производные целлюлозы, желатин и полимеры, такие как полиэтиленгликоли.

[0429] В другом иллюстративном составе для применения в описанных способах используются устройства для трансдермальной доставки ("пластыри"). Такие трансдермальные пластыри можно использовать для обеспечения непрерывной и прерывистой инфузии соединения, описанного в настоящем описании, в контролируемых количествах, либо с другим средством, либо без него.

[0430] Разработка и применение трансдермальных пластырей для доставки фармацевтических средств хорошо известны в данной области. См., например, патенты США № 5023252, 4992445 и 5001139. Такие пластыри можно разрабатывать для непрерывной, импульсной доставки фармацевтических средств или доставки фармацевтических средств по мере необходимости.

[0431] Подходящие устройства для применения для доставки внутрикожных фармацевтически приемлемых композиций, описанных в настоящем описании, включают короткоигольные устройства, такие как устройства, описанные в патентах США № 4886499; 5190521; 5328483; 5527288; 4270537; 5015235; 5141496 и 5417662. Внутрикожные композиции можно вводить с помощью устройств, которые ограничивают эффективную длину проникновения иглы в кожу, таких как устройства, описанные в публикации PCT WO 99/34850, и их функциональные эквиваленты. Являются пригодными струйные инъекционные устройства, которые доставляют жидкие вакцины в кожу через жидкостной струйный инъектор и/или через иглу, которая проникает через роговой слой и образует струю, которая достигает дермы. Струйные инъекционные устройства описаны, например, в патентах США 5480381; 5599302; 5334144; 5993412; 5649912; 5569189; 5704911; 5383851; 5893397; 5466220; 5339163; 5312335; 5503627; 5064413; 5520639; 4596556; 4790824; 4941880; 4940460; и публикациях PCT WO 97/37705 и WO 97/13537. Являются пригодными устройства для баллистической доставки порошка/частиц, в которых используется сжатый газ для ускорения вакцины в порошковой форме через наружные слои кожи в дерму. Альтернативно или дополнительно, можно использовать общепринятые шприцы в классическом способе внутрикожного введения манту.

[0432] Составы для местного введения могут содержать, например, от приблизительно 1% до приблизительно 10% (масс./масс.) соединения, описанного в настоящем описании, относительно общей массы состава, хотя концентрация соединения, описанного в настоящем описании, может достигать предела растворимости соединения в растворителе. В некоторых вариантах осуществления составы для местного введения могут содержать, например, от приблизительно 1% до приблизительно 9% (масс./масс.) соединения, описанного в настоящем описании, как например, от приблизительно 1% до приблизительно 8% (масс./масс.), более того, например, от приблизительно 1% до приблизительно 7% (масс./масс.), более того, например, от приблизительно 1% до приблизительно 6% (масс./масс.), более того, например, от приблизительно 1% до приблизительно 5% (масс./масс.), более того, например, от приблизительно 1% до приблизительно 4% (масс./масс.), более того, например, от приблизительно 1% до приблизительно 3% (масс./масс.), и, более того, например, от приблизительно 1% до приблизительно 2% (масс./масс.) соединения, описанного в настоящем описании. Составы для местного введения, кроме того, могут содержать один или несколько дополнительных фармацевтически приемлемых эксципиентов, описанных в настоящем описании.

1D. Составы для ингаляционного введения

[0433] В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматриваются фармацевтические композиции для ингаляционного введения, содержащие соединение, описанное в настоящем описании, и фармацевтический эксципиент, пригодный для местного введения. В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматриваются фармацевтические композиции для ингаляционного введения, содержащие: (i) эффективное количество описанного соединения; необязательно (ii) эффективное количество одного или нескольких вторых средств; и (iii) один или несколько фармацевтических эксципиентов, пригодных для ингаляционного введения. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция дополнительно содержит: (iv) эффективное количество третьего средства.

[0434] Фармацевтические композиции для ингаляции и инсуффляции включают растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых водных или органических растворителях или их смесях, и порошки. Жидкие и твердые фармацевтические композиции могут содержать пригодные фармацевтически приемлемые эксципиенты, как описано в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции вводят пероральным или назальным респираторным путем для местного или системного эффекта. Фармацевтические композиции в фармацевтически приемлемых растворителях можно распылять с использованием инертных газов. Распыленные растворы могут ингалироваться прямо из распыляющего устройства или распыляющее устройство может быть подсоединено к дыхательной маске или устройству для дыхания под перемежающимся положительным давлением. Раствор, суспензию или порошковые фармацевтические композиции можно вводить, например, перорально или назально, из устройств, которые доставляют состав соответствующим образом.

1E. Составы для глазного введения

[0435] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения офтальмологических нарушений. Фармацевтическая композиция может содержать эффективное количество соединения, описанного в настоящем описании, и фармацевтический эксципиент, пригодный для глазного введения. Фармацевтические композиции, пригодные для глазного введения, могут быть представлены в качестве дискретных дозированных форм, таких как капли или спреи, каждая из которых содержит заданное количество активного ингредиента в растворе или суспензии в водной или неводной жидкости, эмульсии типа "масло в воде" или жидкой эмульсии типа "вода в масле". Другие формы введения включают внутриглазную инъекцию, инъекцию внутрь стекловидного тела, местное введение и введение с использованием устройства для излечения лекарственного средства, микрокапсулы, имплантата или микрожидкостного устройства. В некоторых случаях соединения, описанные в настоящем описании, вводят с носителем или эксципиентом, который повышает внутриглазное проникновение соединения, таким как масляная или водная эмульсия с коллоидными частицами, имеющим масляную сердцевину, окруженную межфазной пленкой. Предусматривается, что можно использовать все локальные пути введения в глаз, включая местное, подконъюктивальное, окологлазничное, ретробульбарное, субтеноновое, внутрикамерное введение, введение внутрь стекловидного тела, внутриглазное, субретинальное, околосклеральное и супрахориоидальное введение. Возможно системное или парентеральное введение, включая, но не ограничиваясь ими, внутривенную, подкожную и пероральную доставку. Иллюстративным способом введения является инъекция внутрь стекловидного тела или субтеноновая инъекция растворов или суспензий, или помещение внутрь стекловидного тела или помещение в субтеноново пространство биоразлагаемых или небиоразлагаемых устройств, или местное глазное введение растворов или суспензий, или заднее околосклеральное введение состава геля или крема.

[0436] Глазные капли можно получать путем растворения активного ингредиента в стерильном водном растворе, таком как физиологический солевой раствор, буферный раствор, и т.д., или путем комбинирования порошковых композиции для растворения перед применением. Могут быть выбраны другие носители, как известно в данной области, включая, но не ограничиваясь ими: сбалансированный солевой раствор, солевой раствор, растворимые в воде полиэфиры, такие как полиэтиленгликоль, поливинилы, такие как поливиниловый спирт и повидон, производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза, производные нефти, такие как минеральное масло и белый вазелин, животные жиры, такие как ланолин, полимеры акриловой кислоты, такие как карбоксиполиметиленовый гель, растительные жиры, такие как арахисовое масло, и полисахариды, такие как декстраны, и гликозаминогликаны, такие как гиалуронат натрия. В некоторых вариантах осуществления можно добавлять добавки, обычно используемые в глазных каплях. Такие добавки включают обеспечивающие изотоничность средства (например, хлорид натрия и т.д.), буферное вещество (например, борная кислота, гидрофосфат натрия, дигидрофосфат натрия, и т.д.), консерванты (например, хлорид бензалкония, хлорид бензэтония, хлорбутанол и т.д.), загустители (например, сахарид, такой как лактоза, маннит, мальтоза и т.д.; например, гиалуроновую кислоту или ее соль, такую как гиалуронат натрия, гиалуронат калия и т.д.; например, мукополисахарид, такой как хондроитин сульфат и т.д.; например, полиакрилат натрия, карбоксивиниловый полимер, поперечно-сшитый полиакрилат, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу или другие средства, известные специалистам в данной области).

[0437] В некоторых случаях коллоидные частицы включают по меньшей мере одно катионное вещество и по меньшей мере одно некатионное поверхностно-активное вещество, такое как полоксамер, тилоксапол, полисорбат, производное касторового масла с полиоксиэтиленом, сложный эфир сорбитана или полиоксилстеарат. В некоторых случаях, катионное вещество представляет собой алкиламин, третичный алкиламин, четвертичное соединение аммония, катионный липид, аминоспирт, соль бигуанидина, катионное соединение или их смесь. В некоторых случаях катионное вещество представляет собой соль бигуанидина, такую как хлоргексидин, полиаминопропилбигуанидин, фенформин, алкилбигуанидин или их смесь. В некоторых случаях четвертичное соединение аммония представляет собой галогенид бензалкония, галогенид лауралкония, цетримид, галогенид гексадецилтриметиламмония, галогенид тетрадецилтриметиламмония, галогенид додецилтриметиламмония, галогенид цетримония, галогенид бензэтония, галогенид бегеналкония, галогенид цеталкония, гилогенид цетэтилдимония, галогенид цетилпиридиния, галогенид бензододециния, галогенид хлораллилметенамина, галогенид миристилалкония, галогенид стеаралкония или смесь двух или более из них. В некоторых случаях, катионное вещество представляет собой хлорид бензалкония, хлорид лауралкония, бромид бензодедециния, хлорид бензетония, бромид гексадецилтриметиламмония, бромид тетрадецилтриметиламмония, бромид додецилтриметиламмония или смесь двух или более из них. В некоторых случаях, масляная фаза представляет собой минеральное масло и легкое минеральное масло, триглицериды средней цепи (MCT), кокосовое масло; гидрогенизированные масла, содержащие гидрогенизированное хлопковое масло, гидрогенизированное пальмовое масло, гидрогенизированное касторовое масло или гидрогенизированное соевое масло; производные гидрогенизированного касторового масла с полиоксиэтиленом, включающие полиоксил-40 гидрогенизированное касторовое масло, полиоксил-60 гидрогенизированное касторовое масло или полиоксил-100 гидрогенизированное касторовое масло.

1F. Составы для введения с контролируемым высвобождением

[0438] В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматриваются фармацевтические композиции для введения с контролируемым высвобождением, содержащие соединение, описанное в настоящем описании, и фармацевтический эксципиент, пригодный для введения с контролируемым высвобождением. В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматриваются фармацевтические композиции для введения с контролируемым высвобождением, содержащие: (i) эффективное количество описанного соединения; необязательно (ii) эффективное количество одного или нескольких вторых средств; и (iii) один или несколько фармацевтических эксципиентов, пригодных для введения с контролируемым высвобождением. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция дополнительно содержит: (iv) эффективное количество третьего средства.

[0439] Активные вещества, такие как соединения, описанные в настоящем описании, можно вводить с помощью средств для контролируемого высвобождения или устройств для доставки, которые хорошо известны средним специалистам в данной области. Примеры включают, но не ограничиваются ими, средства, описанные в патентах США №: 3845770; 3916899; 3536809; 3598123; и 4008719; 5674533; 5059595; 5591767; 5120548; 5073543; 5639476; 5354556; 5639480; 5733566; 5739108; 5891474; 5922356; 5972891; 5980945; 5993855; 6045830; 6087324; 6113943; 6197350; 6248363; 6264970; 6267981; 6376461; 6419961; 6589548; 6613358; 6699500, каждый из которых включен в настоящее описание в качестве ссылки. Такие дозированные формы можно использовать для обеспечения медленного или контролируемого высвобождения одного или нескольких активных веществ с использованием, например, гидропропилметилцеллюлозы, других полимерных матриц, гелей, проницаемых мембран, осмотических систем, многослойных покрытий, микрочастиц, липосом, микросфер или их комбинации для обеспечения желаемого профиля высвобождения в различных соотношениях. Пригодные составы с контролируемым высвобождением, известные средним специалистам в данной области, включая составы, описанные в настоящем описании, можно без труда выбирать для применения с активными веществами, описанными в настоящем описании. Таким образом, описанные фармацевтические композиции охватывают единичные дозированные формы, пригодные для перорального введения, такие как, но не ограничиваясь ими, таблетки, капсулы, желатиновые капсулы и таблетки в форме капсул, которые адаптированы для контролируемого высвобождения.

[0440] Все фармацевтические продукты для контролируемого высвобождению имеют общую цель, состоящую в улучшении терапии лекарственным средством, относительно терапии, которую обеспечивают их аналоги с неконтролируемым высвобождением. В некоторых вариантах осуществления применение препарата с контролируемым высвобождением при медикаментозном лечении характеризуется минимумом лекарственного вещества, используемого для излечения или контроля заболевания, нарушения или состояния за минимальное количество времени. Преимущества составов с контролируемым высвобождением включают увеличенную активность лекарственного средства, сниженную частоту дозирования и улучшенное соблюдение пациентом режима лечения. Кроме того, составы с контролируемым высвобождением можно использовать для влияния на время начала действия или другие характеристики, такие как уровни лекарственного средства в крови, и, таким образом, можно влиять на возникновение побочных (например, неблагоприятных) эффектов.

[0441] В некоторых вариантах осуществления составы с контролируемым высвобождением предназначены для первоначального высвобождения некоторого количества соединения, описанного в настоящем описании, которое быстро вызывает желаемый терапевтический эффект, и постепенного и непрерывного высвобождения других количеств соединения для поддержания этого уровня терапевтического или профилактического эффекта в течение длительного периода времени. Для поддержания этого постоянного уровня соединения в организме соединение должно высвобождаться из дозированной формы со скоростью, которая будет замещать количество лекарственного средства, метаболизированное и экскретированное из организма. Контролируемое высвобождение активного вещества можно стимулировать различными условиями, включая, но не ограничиваясь ими, pH, температуру, ферменты, воду или другие физиологические условия или соединения.

[0442] В определенных вариантах осуществления фармацевтическую композицию можно вводить с использованием внутривенной инфузии, имплантируемого осмотического насоса, трансдермального пластыря, липосом или других способов введения. В одном варианте осуществления можно использовать насос (см., Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)). В другом варианте осуществления можно использовать полимерные материалы. В другом варианте осуществления систему для контролируемого высвобождения можно помещать в соответствующую область индивидуума, определяемую специалистом в данной области, что, например, в результате требует только части системной дозы (см., например, Goodson, Medical Applications of Controlled Release, 115-138 (vol. 2, 1984). Другие системы с контролируемым высвобождением рассмотрены в обзоре Langer, Science 249:1527-1533 (1990). Одно или несколько активных веществ может быть диспергировано в твердой внутренней матрице, например, из полиметилметакрилата, полибутилметакрилата, пластифицированного или непластифицированного поливинилхлорида, пластифицированного нейлона, пластифицированного полиэтилентерефталата, природного каучука, полиизопрена, полиизобутилена, полибутадиена, полиэтилена, сополимеров этилен-винилацетат, кремнийорганических каучуков, полидиметилсилоксанов, силикон-карбонатных сополимеров, гидрофильных полимеров, таких как гидрогели сложных эфиров акриловой и метакриловой кислоты, коллагена, сшитого поливинилового спирта и сшитого частично гидролизованного поливинилацетата, которая окружена наружной полимерной мембраной, например, из полиэтилена, полипропилена, сополимеров этилен/пропилен, сополимеров этилен/этилакрилат, сополимеров этилен/винилацетат, кремнийорганических каучуков, полидиметилсилоксанов, неопренового каучука, хлорированного полиэтилена, поливинилхлорида, сополимеров винилхлорида с винилацетатом, винилиденхлорида, этилена и пропилена, ионсодержащего полиэтилена терефталата, бутилового каучука, эпихлогидриновых каучуков, сополимеров этилен/виниловый спирт, терполимера этилен/винилацетат/виниловый спирт, и сополимера этилен/винилоксиэтанол, которые нерастворимы в жидкостях организма. Затем одно или несколько активных веществ диффундируют через наружную полимерную мембрану на стадии с контролируемой скоростью высвобождения. Процент активного вещества в таких парентеральных композициях в высокой степени зависит от его конкретной природы, а также от потребностей индивидуума.

2. Дозировки

[0443] Соединение, описанное в настоящем описании, можно доставлять в форме фармацевтически приемлемых композиций, которые содержат терапевтически эффективное количество одного или нескольких соединений, описанных в настоящем описании, и/или одного или нескольких дополнительных лекарственных средств, таких как химиотерапевтическое средство, составленных с одним или несколькими фармацевтически приемлемым эксципиентами. В некоторых случаях соединение, описанное в настоящем описании, и дополнительное лекарственное средство вводят в отдельных фармацевтических композициях, и их можно (например, вследствие различных физических и/или химических характеристик) вводить различными путями (например, одно терапевтическое средство вводят перорально, в то время как другое вводят внутривенно). В других случаях, соединение, описанное в настоящем описании, и дополнительное лекарственное средство можно вводить отдельно, но одним и тем же путем (например, оба перорально или оба внутривенно). В других случаях соединение, описанное в настоящем описании, и дополнительное лекарственное средство можно вводить в одной и той же фармацевтической композиции.

[0444] Выбранный уровень дозирования зависит от различных факторов, включая, например, активность конкретного используемого соединения, путь введения, время введения, скорость экскреции или метаболизм конкретного используемого соединения, скорость и степень всасывания, длительность лечения, другие лекарственные средства, соединения и/или материалы, используемые в комбинации с конкретным используемым соединением, возраст, пол, массу тела, состояние, общее состояние здоровья и предшествующий медицинский анамнез пациента, подвергаемого лечению, и подобные факторы, хорошо известны в области медицины.

[0445] Как правило, подходящая суточная доза соединения, описанного в настоящем описании, и/или химиотерапевтического средства представляет собой количество соединения, которое в некоторых вариантах осуществления может представлять собой наиболее низкую дозу, эффективную для обеспечения терапевтического эффекта. Такая эффективная доза, как правило, зависит от факторов, описанных в настоящем описании. Как правило, дозы соединений, описанных в настоящем описании, для пациента, когда их используют для указанных эффектов, могут находиться в диапазоне от приблизительно 1 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 500 мг в сутки, от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 500 мг в сутки, от приблизительно 1 мг до приблизительно 500 мг в сутки, от приблизительно 5 мг до приблизительно 500 мг в сутки, от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 200 мг в сутки, от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 200 мг в сутки, от приблизительно 1 мг до приблизительно 200 мг в сутки, от приблизительно 5 мг до приблизительно 200 мг в сутки, от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 100 мг в сутки, от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 100 мг в сутки, от приблизительно 1 мг до приблизительно 100 мг в сутки, от приблизительно 5 мг до приблизительно 100 мг в сутки, от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 50 мг в сутки, от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 50 мг в сутки, от приблизительно 1 мг до приблизительно 50 мг в сутки, от приблизительно 5 мг до приблизительно 50 мг в сутки, от приблизительно 5 мг до приблизительно 40 мг, от приблизительно 5 мг до приблизительно 30 мг, от приблизительно 5 мг до приблизительно 25 мг, или от приблизительно 5 мг до приблизительно 20 мг в сутки. Иллюстративная дозировка составляет приблизительно от 0,1 до 100 мг в сутки. Истинные уровни дозировок активных ингредиентов в фармацевтических композициях, описанных в настоящем описании, можно варьировать таким образом, чтобы получить количество активного ингредиента, которое является эффективным для достижения желаемого терапевтического ответа для конкретного пациента, композиции и способа введения, не вызывая токсичности у пациента. В некоторых случаях уровни дозировок ниже нижнего предела упомянутого выше диапазона могут быть боле чем достаточными, в то время как в других случаях могут использоваться более высокие дозы без возникновения какого-либо вредоносного побочного эффекта, например, путем деления таких более высоких доз на несколько небольших доз для введения в течение суток.

[0446] В некоторых вариантах осуществления соединения можно вводить каждые сутки, раз в двое суток, три раза в неделю, два раза в неделю, раз в неделю или раз в две недели. Схема дозирования может включать "отдых от лекарственного средства", например, лекарственное средство можно вводить в течение двух недель с перерывом в одну неделю, или в течение трех недель с перерывом в одну неделю, или в течение четырех недель с перерывом в одну неделю и т.д., или непрерывно без отдыха от лекарственного средства. Соединения можно вводить перорально, внутривенно, внутрибрюшинно, местно, трансдермально, внутримышечно, подкожно, интраназально, сублингвально или любым другим путем.

[0447] В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем описании, вводят множеством доз. Дозирование может происходить приблизительно один раз, два раза, три раза, четыре раза, пять раз, шесть раз или более шести раз в сутки. Дозирование может осуществляться приблизительно один раз в месяц, приблизительно один раз каждые две недели, приблизительно один раз в неделю, или приблизительно один раз в двое суток. В другом варианте осуществления соединение, описанное в настоящем описании, и другое средство вводят вместе от приблизительно одного раза в сутки до приблизительно 6 раз в сутки. В другом варианте осуществления введение соединения, описанного в настоящем описании, и средства продолжается в течение менее чем приблизительно 7 суток. В другом варианте осуществления введение продолжается в течение более чем приблизительно 6 суток, приблизительно 10 суток, приблизительно 14 суток, приблизительно 28 суток, приблизительно двух месяцев, приблизительно шести месяцев или приблизительно одного года. В некоторых случаях непрерывное дозирование осуществляют и поддерживают настолько долго, насколько это необходимо.

[0448] Введение фармацевтических композиций, как описано в настоящем описании, можно продолжать настолько долго, насколько это необходимо. В некоторых вариантах осуществления средство, описанное в настоящем описании, вводят в течение более чем приблизительно 1, приблизительно 2, приблизительно 3, приблизительно 4, приблизительно 5, приблизительно 6, приблизительно 7, приблизительно 14, приблизительно 21 или приблизительно 28 суток. В некоторых вариантах осуществления средство, описанное в настоящем описании, вводят в течение менее чем приблизительно 28, приблизительно 21, приблизительно 14, приблизительно 7, приблизительно 6, приблизительно 5, приблизительно 4, приблизительно 3, приблизительно 2, или приблизительно 1 суток. В некоторых вариантах осуществления средство, описанное в настоящем описании, вводят в течение приблизительно 1, приблизительно 2, приблизительно 3, приблизительно 4, приблизительно 5, приблизительно 6, приблизительно 7, приблизительно 14, приблизительно 21 или приблизительно 28 суток. В некоторых вариантах осуществления средство, описанное в настоящем описании, вводят на постоянной основе, например, для лечения хронических эффектов.

[0449] Поскольку соединения, описанные в настоящем описании, можно вводить в комбинации с другими способами лечения (такими как дополнительные химиотерапевтические средства, лучевая терапия или хирургическая операция), дозы каждого средства или терапии могут быть ниже, чем соответствующая терапия единственным средством. Доза терапии единственным средством может находиться в диапазоне, например, от приблизительно 0,0001 до приблизительно 200 мг, или от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг, или от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг, или от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мг, или от приблизительно 1 до приблизительно 50 мг в сутки.

[0450] Когда соединение, описанное в настоящем описании, вводят в фармацевтической композиции, которая содержит одно или несколько средств, и средство имеет более короткое время полужизни, чем соединение, описанное в настоящем описании, единичные дозированные формы средства и соединения, описанного в настоящем описании, можно корректировать соответствующим образом.

[0451] В конкретных вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается фармацевтическая композиция (например, таблетка или капсула), содержащая модулятор PI3K, описанный в настоящем описании (например, соединение 292 или его фармацевтически приемлемую форму), где модулятор PI3K находится в количестве приблизительно 0,5 мг, приблизительно 1 мг, приблизительно 2 мг, приблизительно 3 мг, приблизительно 4 мг, приблизительно 5 мг, приблизительно 6 мг, приблизительно 7 мг, приблизительно 8 мг, приблизительно 9 мг, приблизительно 10 мг, приблизительно 15 мг, приблизительно 20 мг, приблизительно 25 мг, приблизительно 30 мг, приблизительно 35 мг, приблизительно 40 мг, приблизительно 45 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 60 мг, приблизительно 75 мг, приблизительно 80 мг, или приблизительно 100 мг. В иллюстративных вариантах осуществления фармацевтическую композицию (например, таблетка или капсула), содержащую модулятор PI3K, описанный в настоящем описании (например, соединение 292 или его фармацевтически приемлемую форму) вводят один раз в сутки. В иллюстративных вариантах осуществления фармацевтическую композицию (например, таблетку или капсулу), содержащую модулятор PI3K, описанный в настоящем описании (например, соединение 292 или его фармацевтически приемлемую форму) вводят два раза в сутки. В иллюстративных вариантах осуществления фармацевтическую композицию (например, таблетку или капсулу), содержащую модулятор PI3K, описанный в настоящем описании (например, соединение 292 или его фармацевтически приемлемую форму) вводят курсом из 28 суток.

[0452] В конкретных вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается фармацевтическая композиция (например, таблетка или капсула), содержащая модулятор PI3K, описанный в настоящем описании (например, соединение 292 или его фармацевтически приемлемую форму), который получен для пероральный доставки.

[0453] В конкретных вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается фармацевтическая композиция (например, таблетка или капсула), содержащая модулятор PI3K, описанный в настоящем описании (например, соединение 292 или его фармацевтически приемлемую форму), и фармацевтически приемлемый эксципиент или носитель. В иллюстративных вариантах осуществления фармацевтически приемлемый эксципиент или носитель в композиции представляет собой один или несколько из микрокристаллической целлюлозы (например, силицифицированная микрокристаллическая целлюлоза), кросповидона и/или стеарата магния.

Способы лечения и предупреждения

[0454] Не ограничиваясь конкретной теорией, PI3K представляют собой регуляторы передачи сигнала, которые опосредуют пролиферацию, дифференцировку, выживание и миграцию клеток. PI3K-δ и PI3K-γ экспрессируются в кроветворных клетках и участвуют в гематологических злокачественных опухолях. Например, PI3K-δ и PI3K-γ участвуют в развитии и поддержании микроокружения опухоли. PI3K-δ и PI3K-γ на высоком уровне экспрессируются в содержащем гем компартменте и они могут быть пригодными для лечения гематологических злокачественных опухолей. PI3K класса I, включая изоформы PI3K-δ и PI3K-γ, также ассоциированы со злокачественными опухолями (рассмотрено, например, в Vogt, PK et al. (2010) Curr Top Microbiol Immunol. 347:79-104; Fresno Vara, JA et al. (2004) Cancer Treat Rev. 30(2):193-204; Zhao, L and Vogt, PK. (2008) Oncogene 27(41):5486-96). Было показано, что ингибиторы PI3K, например PI3K-δ и/или PI3K-γ, обладают активностью против злокачественной опухоли (например, Courtney, KD et al. (2010) J Clin Oncol. 28(6):1075-1083); Markman, B et al. (2010) Ann Oncol. 21(4):683-91; Kong, D and Yamori, T (2009) Curr Med Chem. 16(22):2839-54; Jimeno, A et al. (2009) J Clin Oncol. 27:156s (suppl; abstr 3542); Flinn, IW et al. (2009) J Clin Oncol. 27:156s (suppl; abstr 3543); Shapiro, G et al. (2009) J Clin Oncol. 27:146s (suppl; abstr 3500); Wagner, AJ et al. (2009) J Clin Oncol. 27:146s (suppl; abstr 3501); Vogt, PK et al. (2006) Virology 344(1):131-8; Ward, S et al. (2003) Chem Biol. 10(3):207-13; WO 2011/041399; US 2010/0029693; US 2010/0305096; US 2010/0305084; каждый из которых включен в настоящее описание в качестве ссылки). PI3K-δ и PI3K-γ экспрессируются в некоторых солидных опухолях, включая опухоли предстательной железы, молочной железы и глиобластомы (Chen J.S. et al. (2008) Mol Cancer Ther. 7(4):841-50; Ikeda H. et al. (2010) Blood 116(9):1460-8). Не ограничиваясь конкретной теорией, ингибирование PI3K может иметь эффект на воспаление и прогрессирование опухоли.

[0455] В одном варианте осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения или предупреждения конкретного типа злокачественной опухоли или заболевания, такого как конкретный тип гематологической злокачественной опухоли, который обладает высоким уровнем экспрессии одной или нескольких изоформы(изоформ) PI3K. Изоформы PI3K включают одну или несколько из PI3K-α, PI3K-β, PI3K-δ или PI3K-γ, или их комбинацию. В одном варианте осуществления конкретный тип злокачественной опухоли или заболевания, такого как конкретный тип гематологической злокачественной опухоли, имеет высокий уровень экспрессии PI3K-δ или PI3K-γ, или как PI3K-δ, так и PI3K-γ.

[0456] В одном варианте осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения или предупреждения конкретного подтипа злокачественной опухоли или заболевания, такого как конкретный подтип гематологической злокачественной опухоли, который обладает высоким уровнем экспрессии одной или нескольких изоформы(изоформ) PI3K. Изоформы PI3K включают одну или несколько из PI3K-α, PI3K-β, PI3K-δ или PI3K-γ, или их комбинацию. В одном варианте осуществления конкретный подтип злокачественной опухоли или заболевания, такой как конкретный подтип гематологической злокачественной опухоли, имеет высокий уровень экспрессии PI3K-δ или PI3K-γ, или как PI3K-δ, так и PI3K-γ.

[0457] В одном варианте осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения или предупреждения у конкретного пациента или группы пациентов, имеющих злокачественную опухоль или заболевание, такое как гематологическая злокачественная опухоль, где конкретный пациент или группа пациентов имеет(имеют) высокий уровень экспрессии одной или нескольких изоформы(изоформ) PI3K. Изоформы PI3K включают одну или несколько из PI3K-α, PI3K-β, PI3K-δ или PI3K-γ, или их комбинацию. В одном варианте осуществления конкретный пациент или группа пациентов имеет(имеют) высокий уровень экспрессии PI3K-δ или PI3K-γ, или как PI3K-δ, так и PI3K-γ.

[0458] В одном варианте осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения или управления течением злокачественной опухоли или гематологической злокачественной опухоли у индивидуума, у которого развилась устойчивость к предшествующему способу терапии, включающий идентификацию индивидуума, которому проводили предшествующее лечение, и введение индивидууму терапевтически эффективного количества модулятора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы, отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими средствами.

[0459] В одном варианте осуществления предшествующее лечение представляет собой лечение одним или несколькими ингибиторами BTK, антителами против CD20, ингибиторами протеасом или алкилирующими средствами. В одном варианте осуществления предшествующее лечение представляет собой лечение одним или несколькими ингибиторами BTK.

[0460] В одном варианте осуществления ингибитор BTK представляет собой ибрутиниб (1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-1-ил]пиперидин-1-ил]проп-2-ен-1-он) или AVL-292 (N-(3-((5-фтор-2-((4-(2-метоксиэтокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)акриламид). В одном варианте осуществления ингибитор BTK представляет собой RN-486 (6-циклопропил-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-фенил)-2H-изохинолин-1-он), GDC-0834 ([R-N-(3-(6-(4-(1,4-диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фениламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-карбоксамид]), CGI-560 (N-[3-(8-анилиноимидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)фенил]-4-трет-бутилбензамид), CGI-1746 (4-(трет-бутил)-N-(2-метил-3-(4-метил-6-((4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)фенил)бензамид), HM-71224, ONO-4059, ACP-196, CNX-774 (4-(4-((4-((3-акриламидофенил)амино)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)фенокси)-N-метилпиколинамид) или LFM-A13 (2Z-циано-N-(2,5-дибромфенил)3-гидрокси-2-бутенамид).

[0461] В одном варианте осуществления способ, описанный в настоящем описании, включает получение биологического образца от индивидуума и обнаружение присутствия одной или нескольких мутаций, выбранных из мутации цистеина на серин в остатке 481 BTK (C481S), мутации цистеина на фенилаланин в остатке 481 BTK (C481F), мутации аргинина на триптофан в остатке 665 гена PLCgamma2 (R665W), мутации гистидина на лейцин в остатке 257 гена PLCgamma2 (H257L), мутации метионина на аргинин в остатке 1141 гена LCgamma2 (M1141R), мутации серина на фенилаланин в остатке 707 гена PLCgamma2 (S707F), мутации лейцина на фенилаланин в остатке 845 гена PLCgamma2 (L845F), мутации серина на тирозин в остатке 707 гена PLCgamma2 (S707Y), мутации гистидина на аргинин в остатке 244 гена PLCgamma2 (H244R), и WHIM-подобной мутации CXCR4 в образце.

[0462] В одном варианте осуществления мутация представляет собой одну мутацию, выбранную из мутации остатка 481 BTK (C481S) и мутации цистеина на фенилаланин в остатке 481 BTK (C481F).

[0463] В другом варианте осуществления мутация представляет собой по меньшей мере одну мутацию, выбранную из мутации аргинина на триптофан в остатке 665 гена PLCgamma2 (R665W), мутации гистидина на лейцин в остатке 257 гена PLCgamma2 (H257L), мутации метионина на аргинин в остатке 1141 гена PLCgamma2 (M1141R), мутации серина на фенилаланин в остатке 707 гена PLCgamma2 (S707F), мутации лейцина на фенилаланин в остатке 845 гена PLCgamma2 (L845F), мутации серина на тирозин в остатке 707 гена PLCgamma2 (S707Y) и мутации гистидина на аргинин в остатке 244 гена PLCgamma2 (H244R). Например, мутация может представлять собой две мутации на гене PLCgamma2, таких как M1141R и S707F.

[0464] В одном варианте осуществления мутация представляет собой одну мутацию, выбранную из мутации остатка 481 BTK (C481S) и мутации цистеина на фенилаланин в остатке 481 BTK (C481F), и по меньшей мере одну мутацию, выбранную из мутации аргинина на триптофан в остатке 665 гена PLCgamma2 (R665W), мутации гистидина на лейцин в остатке 257 гена PLCgamma2 (H257L), мутации метионина на аргинин в остатке 1141 гена PLCgamma2 (M1141R), мутации серина на фенилаланин в остатке 707 гена PLCgamma2 (S707F), мутации лейцина на фенилаланин в остатке 845 гена PLCgamma2 (L845F), мутации серина на тирозин в остатке 707 гена PLCgamma2 (S707Y) и мутации гистидина на аргинин в остатке 244 гена PLCgamma2 (H244R).

[0465] В одном варианте осуществления предшествующее лечение представляет собой лечение одним или несколькими ингибиторами протеасом. В одном варианте осуществления ингибитором протеасом является бортезомиб. В одном варианте осуществления предшествующее лечение представляет собой лечение одним или несколькими алкилирующими средствами. В одном варианте осуществления алкилирующее средство представляет собой азотистый иприт. В одном варианте осуществления предшествующее лечение представляет собой лечение одним или несколькими антителами против CD20. В одном варианте осуществления антитело против CD20 представляет собой ритуксимаб, обинутузумаб, тозитумомаб,131I тозитумомаб, 90Y ибритумомаб, 111I ибритумомаб или офатумумаб.

[0466] В одном варианте осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения индивидуума со злокачественной опухолью или гематологической злокачественной опухолью, включающий:

идентификацию индивидуума с одной или несколькими мутациями, выбранными из мутации цистеина на серин в остатке 481 BTK (C481S), мутации цистеина на фенилаланин в остатке 481 BTK (C481F), мутации аргинина на триптофан в остатке 665 гена PLCgamma2 (R665W), мутации гистидина на лейцин в остатке 257 гена PLCgamma2 (H257L), мутации метионина на аргинин в остатке 1141 гена PLCgamma2 (M1141R), мутации серина на фенилаланин в остатке 707 гена PLCgamma2 (S707F), мутации лейцина на фенилаланин в остатке 845 гена PLCgamma2 (L845F), мутации серина на тирозин в остатке 707 гена PLCgamma2 (S707Y), мутации гистидина на аргинин в остатке 244 гена PLCgamma2 (H244R) и WHIM-подобной мутации CXCR4; и

введение терапевтически эффективного количества модулятора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы индивидууму, у которого идентифицированы одна или несколько мутаций.

[0467] В одном варианте осуществления мутация представляет собой одну мутацию, выбранную из мутации остатка 481 BTK (C481S) и мутации цистеина на фенилаланин в остатке 481 of BTK (C481F).

[0468] В другом варианте осуществления мутация представляет собой по меньшей мере одну мутацию, выбранную из мутации аргинина на триптофан в остатке 665 гена PLCgamma2 (R665W), мутации гистидина на лейцин в остатке 257 гена PLCgamma2 (H257L), мутации метионина на аргинин в остатке 1141 гена PLCgamma2 (M1141R), мутации серина на фенилаланин в остатке 707 гена PLCgamma2 (S707F), мутации лейцина на фенилаланин в остатке 845 гена PLCgamma2 (L845F), мутации серина на тирозин в остатке 707 гена PLCgamma2 (S707Y), и мутации гистидина на аргинин в остатке 244 гена PLCgamma2 (H244R). Например, мутация может представлять собой две мутации гена PLCgamma2, таких как M1141R и S707F.

[0469] В одном варианте осуществления мутация представляет собой одну мутацию, выбранную из мутации остатка 481 BTK (C481S) и мутации цистеина на фенилаланин в остатке 481 BTK (C481F), и по меньшей мере одну мутацию, выбранную из мутации аргинина на триптофан в остатке 665 гена PLCgamma2 (R665W), мутация гистидина на лейцин в остатке 257 гена PLCgamma2 (H257L), мутации метионина на аргинин в остатке 1141 гена PLCgamma2 (M1141R), мутации серина на фенилаланин в остатке 707 гена PLCgamma2 (S707F), мутации лейцина на фенилаланин в остатке 845 гена PLCgamma2 (L845F), мутации серина на тирозин в остатке 707 гена PLCgamma2 (S707Y) и мутации гистидина на аргинин в остатке 244 гена PLCgamma2 (H244R).

[0470] В другом варианте осуществления введение дополнительно включает комбинирование с одним или несколькими другими лекарственными средствами у индивидуума, у которого идентифицированы одна или несколько мутаций.

[0471] В одном варианте осуществления идентификация включает получение биологического образца от индивидуума и обнаружение одной или нескольких мутаций, выбранных из мутации цистеина на серин в остатке 481 BTK (C481S), мутации цистеина на фенилаланин в остатке 481 BTK (C481F), мутации аргинина на триптофан в остатке 665 гена PLCgamma2 (R665W), мутации гистидина на лейцин в остатке 257 гена PLCgamma2 (H257L), мутации метионина на аргинин в остатке 1141 гена PLCgamma2 (M1141R), мутации серина на фенилаланин в остатке 707 гена PLCgamma2 (S707F), мутации лейцина на фенилаланин в остатке 845 гена PLCgamma2 (L845F), мутации серина на тирозин в остатке 707 гена PLCgamma2 (S707Y), мутации гистидина на аргинин в остатке 244 гена PLCgamma2 (H244R) и WHIM-подобной мутации CXCR4 в образце. В одном варианте осуществления обнаружение включает проведение полимеразной цепной реакции (ПЦР) или гибридизации для обнаружения одной или нескольких мутаций.

[0472] В одном варианте осуществления мутация представляет собой одну мутацию, выбранную из мутации остатка 481 BTK (C481S) и мутации цистеина на фенилаланин в остатке 481 BTK (C481F).

[0473] В другом варианте осуществления мутация представляет собой по меньшей мере одну мутацию, выбранную из мутации аргинина на триптофан в остатке 665 гена PLCgamma2 (R665W), мутации гистидина на лейцин в остатке 257 гена PLCgamma2 (H257L), мутации метионина на аргинин в остатке 1141 гена PLCgamma2 (M1141R), мутации серина на фенилаланин в остатке 707 гена PLCgamma2 (S707F), мутации лейцина на фенилаланин в остатке 845 гена PLCgamma2 (L845F), мутации серина на тирозин в остатке 707 гена PLCgamma2 (S707Y) и мутации гистидина на аргинин в остатке 244 гена PLCgamma2 (H244R). Например, мутация может представлять собой две мутации гена PLCgamma2, таких как M1141R и S707F.

[0474] В одном варианте осуществления мутация представляет собой одну мутацию, выбранную из мутации остатка 481 BTK (C481S) и мутации цистеина на фенилаланин в остатке 481 BTK (C481F), и по меньшей мере одну мутацию, выбранную из мутации аргинина на триптофан в остатке 665 гена PLCgamma2 (R665W), мутации гистидина на лейцин в остатке 257 гена PLCgamma2 (H257L), мутации метионина на аргинин в остатке 1141 гена PLCgamma2 (M1141R), мутации серина на фенилаланин в остатке 707 гена PLCgamma2 (S707F), мутации лейцина на фенилаланин в остатке 845 гена PLCgamma2 (L845F), мутации серина на тирозин в остатке 707 гена PLCgamma2 (S707Y) и мутации гистидина на аргинин в остатке 244 гена PLCgamma2 (H244R).

[0475] В одном варианте осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ выбора индивидуума, у которого диагностирована злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль, в качестве кандидата для лечения терапевтически эффективным количеством модулятора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы, включающий:

(a) обнаружение присутствия или отсутствия одной или нескольких мутаций, выбранных из мутации цистеина на серин в остатке 481 BTK (C481S), мутации цистеина на фенилаланин в остатке 481 BTK (C481F), мутации аргинина на триптофан в остатке 665 гена PLCgamma2 (R665W), мутации гистидина на лейцин в остатке 257 гена PLCgamma2 (H257L), мутации метионина на аргинин в остатке 1141 гена PLCgamma2 (M1141R), мутации серина на фенилаланин в остатке 707 гена PLCgamma2 (S707F), мутации лейцина на фенилаланин в остатке 845 гена PLCgamma2 (L845F), мутации серина на тирозин в остатке 707 гена PLCgamma2 (S707Y), мутации гистидина на аргинин в остатке 244 гена PLCgamma2 (H244R) и WHIM-подобной мутации CXCR4 в образце, полученном от индивидуума, где присутствие одной или нескольких мутаций указывает на то, что индивидуум является кандидатом для лечения терапевтически эффективным количеством модулятора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы; и

(b) введение индивидууму терапевтически эффективного количества модулятора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы, где в образце присутствует одна или несколько мутаций.

[0476] В одном варианте осуществления мутация представляет собой одну мутацию, выбранную из мутации остатка 481 BTK (C481S) и мутации цистеина на фенилаланин в остатке 481 BTK (C481F).

[0477] В другом варианте осуществления мутация представляет собой по меньшей мере одну мутацию, выбранную из мутации аргинина на триптофан в остатке 665 гена PLCgamma2 (R665W), мутации гистидина на лейцин в остатке 257 гена PLCgamma2 (H257L), мутации метионина на аргинин в остатке 1141 гена PLCgamma2 (M1141R), мутации серина на фенилаланин в остатке 707 гена PLCgamma2 (S707F), мутации лейцина на фенилаланин в остатке 845 гена PLCgamma2 (L845F), мутации серина на тирозин в остатке 707 гена PLCgamma2 (S707Y) и мутации гистидина на аргинин в остатке 244 гена PLCgamma2 (H244R). Например, мутация может представлять собой две мутации гена PLCgamma2, таких как M1141R и S707F.

[0478] В одном варианте осуществления мутация представляет собой одну мутацию, выбранную из мутации остатка 481 BTK (C481S) и мутации цистеина на фенилаланин в остатке 481 BTK (C481F), и по меньшей мере одну мутацию, выбранную из мутации аргинина на триптофан в остатке 665 гена PLCgamma2 (R665W), мутации гистидина на лейцин в остатке 257 гена PLCgamma2 (H257L), мутации метионина на аргинин в остатке 1141 гена PLCgamma2 (M1141R), мутации серина на фенилаланин в остатке 707 гена PLCgamma2 (S707F), мутации лейцина на фенилаланин в остатке 845 гена PLCgamma2 (L845F), мутации серина на тирозин в остатке 707 гена PLCgamma2 (S707Y) и мутации гистидина на аргинин в остатке 244 гена PLCgamma2 (H244R).

[0479] В одном варианте осуществления введение дополнительно включает комбинирование с одним или несколькими другими лекарственными средствами у индивидуума, у которого идентифицированы одна или несколько мутаций.

[0480] В одном варианте осуществления модулятор PI3K представляет собой соединение 292. В другом варианте осуществления модулятор PI3K представляет собой CAL-101 (GS-1101, иделалисиб, (S)-2-(1-(9H-пурин-6-иламино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3H)-он).

[0481] В одном варианте осуществления модуляторы PI3K включают, но не ограничиваются ими, GDC-0032 (2-[4-[2-(2-изопропил-5-метил-1,2,4-триазол-3-ил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-d][1,4]бензаксазепин-9-ил]пиразол-1-ил]-2-метилпропанамид), MLN-1117/INK1117 и BYL-719 ((2S)-N1-[4-метил-5-[2-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)-4-пиридинил]-2-тиазолил]-1,2-пирролидиндикарбоксамид).

[0482] В одном варианте осуществления модуляторы PI3K включают, но не ограничиваются ими, GSK2126458 (2,4-дифтор-N-{2-(метилокси)-5-[4-(4-пиридазинил)-6-хинолинил]-3-пиридинил}бензолсульфонамид).

[0483] В одном варианте осуществления модуляторы PI3K включают, но не ограничиваются ими, TGX-221 ((±)-7-метил-2-(морфолин-4-ил)-9-(1-фениламиноэтил)пиридо[1,2-a]-пиримидин-4-он), GSK2636771 (дигидрохлорид 2-метил-1-(2-метил-3-(трифторметил)бензил)-6-морфолино-1H-бензо[d]имидазол-4-карбоновой кислоты) и KIN-193 ((R)-2-((1-(7-метил-2-морфолино-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-9-ил)этил)амино)бензойная кислота).

[0484] В одном варианте осуществления модуляторы PI3K включают, но не ограничиваются ими, TGR-1202/RP5264 (((S)-2-(l-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-6-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-он)), GS-9820 (CAL-120, (S)-2-(1-((9H-пурин-6-ил)амино)этил)-6-фтор-3-фенилхиназолин-4(3H)-он), GS-1101 (5-фтор-3-фенил-2-([S)]-1-[9H-пурин-6-иламино]-пропил)-3H-хиназолин-4-он), AMG-319, GSK-2269557 (2-(6-(1H-индол-4-ил)-1H-индазол-4-ил)-5-((4-изопропилпиперазин-1-ил)метил)оксазол), SAR245409 (N-(4-(N-(3-((3,5-диметоксифенил)амино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-3-метокси-4-метилбензамид), INCB040093 и BAY80-6946 (2-амино-N-(7-метокси-8-(3-морфолинопропокси)-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-5-ил)пиримидин-5-карбоксамид).

[0485] В одном варианте осуществления модуляторы PI3K включают, но не ограничиваются ими, AS 252424 (5-[1-[5-(4-фтор-2-гидроксифенил)фуран-2-ил]мет-(Z)-илиден]тиазолидин-2,4-дион) и CZ 24832 (5-(2-амино-8-фтор-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-6-ил)-N-трет-бутилпиридин-3-сульфонамид).

[0486] В одном варианте осуществления модуляторы PI3K включают, но не ограничиваются ими, бупарлисиб (5-[2,6-ди(4-морфолинил)-4-пиримидинил]-4-(трифторметил)-2-пиридинамин), SAR245409 (N-(4-(N-(3-((3,5-диметоксифенил)амино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-3-метокси-4-метилбензамид) и GDC-0941 (2-(1H-индазол-4-ил)-6-[[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]метил]-4-(4-морфолинил)тиено[3,2-d]пиримидин).

[0487] В одном варианте осуществления модуляторы PI3K включают, но не ограничиваются ими, GDC-0980 ((S)-1-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-он (также известный как RG7422)), SF1126 ((8S,14S,17S)-14-(карбоксиметил)-8-(3-гуанидинопропил)-17-(гидроксиметил)-3,6,9,12,15-пентаоксо-1-(4-(4-оксо-8-фенил-4H-хромен-2-ил)морфолин-4-ий)-2-окса-7,10,13,16-тетраазаоктадекан-18-оат), PF-05212384 (N-[4-[[4-(диметиламино)-1-пиперидинил]карбонил]фенил]-N'-[4-(4,6-ди-4-морфолинил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина), LY3023414, BEZ235 (2-метил-2-{4-[3-метил-2-оксо-8-(хинолин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил]фенил}пропаннитрил), XL-765 (N-(3-(N-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-3-метокси-4-метилбензамид) и GSK1059615 (5-[[4-(4-пиридинил)-6-хинолинил]метилен]-2,4-тиазолидиндион).

[0488] В одном варианте осуществления модуляторы PI3K включают, но не ограничиваются ими, PX886, PX866 ([(3aR,6E,9S,9aR,10R,11aS)-6-[[бис(проп-2-енил)амино]метилиден]-5-гидрокси-9-(метоксиметил)-9a,11a-диметил-1,4,7-триоксо-2,3,3a,9,10,11-гексагидроиндено[4,5-h]изохромен-10-ил]ацетат (также известный как сонолисиб)).

[0489] В одном варианте осуществления модулятор PI3K представляет собой модулятор, как описано в WO 2005/113556, полное содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки. В одном варианте осуществления модулятор PI3K представляет собой соединения № 113 или 107, как описано в WO2005/113556.

[0490] В одном варианте осуществления модулятор PI3K представляет собой модулятор, как описано в WO2014/006572, полное содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки. В одном варианте осуществления модулятор PI3K представляет собой соединения № A1, A2, B, B1 или B2, как описано в WO2014/006572.

[0491] В одном варианте осуществления модулятор PI3K представляет собой модулятор, как описано в WO 2013/032591, полное содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки. В одном варианте осуществления модулятор PI3K представляет собой соединение формулы (I), как описано в WO 2013/032591. В одном варианте осуществления модулятор PI3K представляет собой модулятор, как описано в WO 2013/032591, с IC50 (нМ) для изоформы PI3K-дельта, составляющей менее 100 нМ, и IC50 (нМ) для PI3K-альфа, бета или гамма более чем приблизительно 100 нМ, более чем приблизительно 1 мкм, или более чем приблизительно 10 мкм. В одном варианте осуществления модулятор PI3K представляет собой модулятор, который имеет соотношение селективности в отношении альфа/дельта, соотношение селективности в отношении бета/дельта или соотношение селективности в отношении гамма/дельта более 1, более чем приблизительно 10 или более чем приблизительно 100. В одном варианте осуществления модулятор PI3K представляет собой соединение № 359, как описано в WO 2013/032591.

[0492] В одном варианте осуществления модулятор PI3K представляет собой модулятор, как описано в WO2011/146882, WO2013/012915 или WO2013/012918, полное содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылки.

[0493] В одном варианте осуществления модуляторы PI3K включают, но не ограничиваются ими RP6503, RP6530, IC87114, паломид 529, ZSTK474, PWT33597, TG100-115, GNE-477, CUDC-907 и AEZS-136.

[0494] В одном варианте осуществления другое лекарственное средство представляет собой химиотерапевтическое средство или терапевтическое антитело. В одном варианте осуществления химиотерапевтическое средство выбрано из ингибиторов митоза, алкилирующих средств, антиметаболитов, ингибитора протеасом, интераклирующих антибиотиков, ингибиторов факторов роста, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомераз, модификаторов биологического ответа, антигормональных средств, ингибиторов ангиогенеза и антиандрогенов. В одном варианте осуществления другое лекарственное средство представляет собой стероид. В другом варианте осуществления стероид представляет собой глюкокортикоид. В другом варианте осуществления глюкокортикоид представляет собой альдостерон, беклометазон, бетаметазон, кортизол (гидрокортизон), кортизон, дезоксикортикостерона ацетат (DOCA), дексаметазон, флудроацетат кортизона, метилпреднизолон, преднизолон, преднизон или триамцинолон. В другом варианте осуществления глюкокортикоид представляет собой дексаметазон.

[0495] В одном варианте осуществления терапевтическое антитело выбрано из антитела против CD37, антитела против CD20 и антитела против CD52. В одном варианте осуществления терапевтическое антитело представляет собой антитело против CD20. В одном варианте осуществления антитело против CD20 представляет собой ритуксимаб, обинутузумаб, тозитумомаб,131I тозитумомаб, 90Y ибритумомаб, 111I ибритумомаб или офатумумаб. В одном варианте осуществления антитело против CD20 представляет собой обинутузумаб.

[0496] В одном варианте осуществления молярное соотношение модулятора PI3K и другого терапевтического средства составляет приблизительно 500:1, приблизительно 250:1, приблизительно 100:1, приблизительно 50:1, приблизительно 25:1, приблизительно 20:1, приблизительно 19:1, приблизительно 18: 1, приблизительно 17:1, приблизительно 16:1, приблизительно 15:1, приблизительно 14:1, приблизительно 13:1, приблизительно 12:1, приблизительно 11:1, приблизительно 10:1, приблизительно 5:1, приблизительно 4:1, приблизительно 3:1, приблизительно 2:1, или приблизительно 1:1.В одном варианте осуществления модулятор PI3K вводят в суточной дозе от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 75 мг, от приблизительно 1 мг до приблизительно 75 мг, от приблизительно 5 мг до приблизительно 75 мг, от приблизительно 5 мг до приблизительно 60 мг, от приблизительно 10 мг до приблизительно 60 мг, от приблизительно 20 мг до приблизительно 60 мг, от приблизительно 30 мг до приблизительно 60 мг, от приблизительно 40 мг до приблизительно 60 мг, от приблизительно 45 мг до приблизительно 55 мг, приблизительно 10 мг, приблизительно 20 мг или приблизительно 50 мг; или при дозировании два раза в сутки от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 75 мг, от приблизительно 1 мг до приблизительно 75 мг, от приблизительно 5 мг до приблизительно 75 мг, от приблизительно 5 мг до приблизительно 60 мг, от приблизительно 5 мг до приблизительно 50 мг, приблизительно 5 мг, приблизительно 10 мг, приблизительно 20 мг, приблизительно 25 мг или приблизительно 50 мг; и

другое терапевтическое средство вводят в суточной дозировке от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 10000 мг, от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 7500 мг, от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 5000 мг, от приблизительно 1 мг до приблизительно 2500 мг, от приблизительно 1 мг до приблизительно 1500 мг, от приблизительно 10 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 500 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 750 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 800 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 900 мг до приблизительно 1000 мг или приблизительно 1000 мг.

[0497]

[0498] В одном варианте осуществления модулятор PI3K вводят в суточной дозировке от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 1 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 150 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 200 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 200 мг до приблизительно 400 мг или от приблизительно 250 мг до приблизительно 350 мг; и

обинутузумаб вводят в суточной дозировке от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 10000 мг, от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 7500 мг, от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 5000 мг, от приблизительно 1 мг до приблизительно 2500 мг, от приблизительно 1 мг до приблизительно 1500 мг, от приблизительно 10 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 500 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 750 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 800 мг до приблизительно 1000 мг или от приблизительно 900 мг до приблизительно 1000 мг.

[0499] В одном варианте осуществления модулятор PI3K вводят в количестве для достижения максимальной концентрации в плазме в стационарном состоянии (Cmaxss) от приблизительно 1000 нг/мл до приблизительно 5000 нг/мл, от приблизительно 1000 нг/мл до приблизительно 4000 нг/мл, от приблизительно 1000 нг/мл до приблизительно 3000 нг/мл, от приблизительно 1000 нг/мл до приблизительно 2500 нг/мл или от приблизительно 1400 нг/мл до приблизительно 2200 нг/мл; и

другое средство вводят в количестве для достижения Cmaxss от приблизительно 100 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, от приблизительно 250 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, от приблизительно 500 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, от приблизительно 600 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, от приблизительно 700 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, от приблизительно 740 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, от приблизительно 750 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, от приблизительно 750 нг/мл до приблизительно 900 нг/мл или от приблизительно 750 нг/мл до приблизительно 800 нг/мл.

[0500] В одном варианте осуществления модулятор PI3K вводят в количестве для достижения площади под кривой концентрация в плазме-время в стационарном состоянии (AUCss) от приблизительно 5000 нг/мл*ч до приблизительно 10000 нг/мл*ч, от приблизительно 5000 нг/мл*ч до приблизительно 9000 нг/мл*ч, от приблизительно 6000 нг/мл*ч до приблизительно 9000 нг/мл*ч, от приблизительно 7000 нг/мл*ч до приблизительно 9000 нг/мл*ч, приблизительно 7000 нг/мл*ч, приблизительно 7500 нг/мл*ч, приблизительно 8000 нг/мл*ч, приблизительно 8500 нг/мл*ч, приблизительно 8600 нг/мл*ч, приблизительно 8700 нг/мл*ч или приблизительно 8800 нг/мл*ч; и

другое средство вводят в количестве для достижения AUCss от приблизительно 1000 нг/мл*ч до приблизительно 5000 нг/мл*ч, от приблизительно 2000 нг/мл*ч до приблизительно 5000 нг/мл*ч, от приблизительно 3000 нг/мл*ч до приблизительно 5000 нг/мл*ч, от приблизительно 4000 нг/мл*ч до приблизительно 5000 нг/мл*ч или от приблизительно 4000 нг/мл*ч до приблизительно 4500 нг/мл*ч.

[0501] В одном варианте осуществления модулятор PI3K представляет собой соединение 292 или его фармацевтически приемлемую форму, а другое лекарственное средство представляет собой обинутузумаб.

[0502] В другом варианте осуществления модулятор PI3K представляет собой CAL-101 или его фармацевтически приемлемую форму, а другое лекарственное средство представляет собой обинутузумаб.

[0503] В одном варианте осуществления молярное соотношение соединения 292 и обинутузумаба составляет приблизительно 500:1, приблизительно 250:1, приблизительно 100:1, приблизительно 50:1, приблизительно 25:1, приблизительно 20:1, приблизительно 19:1, приблизительно 18: 1, приблизительно 17:1, приблизительно 16:1, приблизительно 15:1, приблизительно 14:1, приблизительно 13:1, приблизительно 12:1, приблизительно 11:1, приблизительно 10:1, приблизительно 5:1, приблизительно 4:1, приблизительно 3:1, приблизительно 2:1 или приблизительно 1:1. В одном варианте осуществления молярное соотношение составляет от 25:1 до приблизительно 1:1. В одном варианте осуществления молярное соотношение составляет от приблизительно 20:1 до приблизительно 5:1. В одном варианте осуществления молярное соотношение составляет от приблизительно 20:1 до приблизительно 10:1. В одном варианте осуществления молярное соотношение составляет приблизительно 20:1, приблизительно 19:1, приблизительно 18:1, приблизительно 17:1, приблизительно 16:1, или приблизительно 15:1. В одном варианте осуществления молярное соотношение составляет приблизительно 16:1. В одном варианте осуществления молярное соотношение составляет приблизительно 17:1.

[0504] В одном варианте осуществления молярное соотношение CAL-101 и обинутузумаба составляет приблизительно 500:1, приблизительно 250:1, приблизительно 100:1, приблизительно 50:1, приблизительно 25:1, приблизительно 20:1, приблизительно 19:1, приблизительно 18: 1, приблизительно 17:1, приблизительно 16:1, приблизительно 15:1, приблизительно 14:1, приблизительно 13:1, приблизительно 12:1, приблизительно 11:1, приблизительно 10:1, приблизительно 5:1, приблизительно 4:1, приблизительно 3:1, приблизительно 2:1 или приблизительно 1:1. В одном варианте осуществления молярное соотношение составляет от приблизительно 150:1 до приблизительно 50:1. В одном варианте осуществления молярное соотношение составляет от приблизительно 150:1 до приблизительно 75:1. В одном варианте осуществления молярное соотношение составляет от приблизительно 125:1 до приблизительно 75:1. В одном варианте осуществления молярное соотношение составляет от приблизительно 110:1 до приблизительно 90:1. В одном варианте осуществления молярное соотношение составляет приблизительно 100:1. В одном варианте осуществления соединение 292 вводят в суточной дозировке от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 150 мг, от приблизительно 1 мг до приблизительно 100 мг, от приблизительно 5 мг до приблизительно 75 мг, от приблизительно 5 мг до приблизительно 60 мг, от приблизительно 10 мг до приблизительно 60 мг, от приблизительно 20 мг до приблизительно 60 мг, от приблизительно 30 мг до приблизительно 60 мг, от приблизительно 40 мг до приблизительно 60 мг, от приблизительно 45 мг до приблизительно 55 мг, приблизительно 10 мг, приблизительно 20 мг или приблизительно 50 мг; или при дозировании два раза в сутки от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 75 мг, от приблизительно 1 мг до приблизительно 75 мг, от приблизительно 5 мг до приблизительно 75 мг, от приблизительно 5 мг до приблизительно 60 мг, от приблизительно 5 мг до приблизительно 50 мг, от приблизительно 10 мг до приблизительно 25 мг, приблизительно 5 мг, приблизительно 10 мг, приблизительно 20 мг, приблизительно 25 мг или приблизительно 50 мг; и

обинутузумаб вводят в суточной дозировке от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 10,000 мг, приблизительно 0,1 мг до приблизительно 7500 мг, от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 5000 мг, от приблизительно 1 мг до приблизительно 2500 мг, от приблизительно 1 мг до приблизительно 1500 мг, от приблизительно 10 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 500 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 750 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 800 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 900 мг до приблизительно 1000 мг или приблизительно 1000 мг.

[0505] В одном варианте осуществления соединение 292 вводят в суточной дозировке от приблизительно 5 мг до приблизительно 60 мг, от приблизительно 10 мг до приблизительно 60 мг, от приблизительно 20 мг до приблизительно 60 мг, от приблизительно 30 мг до приблизительно 60 мг или от приблизительно 40 мг до приблизительно 60 мг. В одном варианте осуществления соединение 292 вводят в суточной дозировке приблизительно 50 мг. В одном варианте осуществления соединение 292 вводят при дозировании два раза в сутки от приблизительно 5 мг до приблизительно 30 мг, приблизительно 15 мг до приблизительно 30 мг или от приблизительно 20 мг до приблизительно 30 мг. В одном варианте осуществления соединение 292 вводят два раза в сутки в дозировке приблизительно 25 мг. В одном варианте осуществления обинутузумаб вводят в суточной дозировке от приблизительно 500 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 750 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 800 мг до приблизительно 1000 мг или от приблизительно 900 мг до приблизительно 1000 мг. В одном варианте осуществления обинутузумаб вводят в суточной дозировке приблизительно 1000 мг.

[0506] В одном варианте осуществления CAL-101 вводят в суточной дозировке от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 1 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 150 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 200 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 200 мг до приблизительно 400 мг или от приблизительно 250 мг до приблизительно 350 мг; и

[0507] обинутузумаб вводят в суточной дозировке от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 10000 мг, от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 7500 мг, от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 5000 мг, от приблизительно 1 мг до приблизительно 2500 мг, от приблизительно 1 мг до приблизительно 1500 мг, от приблизительно 10 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 500 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 750 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 800 мг до приблизительно 1000 мг или от приблизительно 900 мг до приблизительно 1000 мг. В одном варианте осуществления CAL-101 вводят в суточной дозировке от приблизительно 200 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 200 мг до приблизительно 400 мг или от приблизительно 250 мг до приблизительно 350 мг. В одном варианте осуществления CAL-101 вводят в суточной дозировке приблизительно 300 мг. В одном варианте осуществления CAL-101 вводят при дозировании два раза в сутки от приблизительно 10 мг до приблизительно 250 мг, от приблизительно 75 мг до приблизительно 200 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 200 мг или от приблизительно 125 мг до приблизительно 1750 мг. В одном варианте осуществления CAL-101 вводят два раза в сутки в дозировке приблизительно 150 мг. В одном варианте осуществления обинутузумаб вводят в суточной дозировке от приблизительно 500 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 750 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 800 мг до приблизительно 1000 мг или от приблизительно 900 мг до приблизительно 1000 мг. В одном варианте осуществления обинутузумаб вводят в суточной дозировке приблизительно 1000 мг.

[0508] В одном варианте осуществления соединение 292 вводят в количестве для достижения Cmaxss от приблизительно 1000 нг/мл до приблизительно 5000 нг/мл, от приблизительно 1000 нг/мл до приблизительно 4000 нг/мл, от приблизительно 1000 нг/мл до приблизительно 3000 нг/мл, от приблизительно 1000 нг/мл до приблизительно 2500 нг/мл или от приблизительно 1400 нг/мл до приблизительно 2200 нг/мл; и

обинутузумаб вводят в количестве для достижения Cmaxss от приблизительно 100 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, от приблизительно 250 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, от приблизительно 500 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, от приблизительно 600 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, от приблизительно 700 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, от приблизительно 740 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, от приблизительно 750 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, от приблизительно 750 нг/мл до приблизительно 900 нг/мл или от приблизительно 750 нг/мл до приблизительно 800 нг/мл.

[0509] В одном варианте осуществления соединение 292 вводят в количестве для достижения Cmaxss от приблизительно 1500 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, от приблизительно 1500 нг/мл до приблизительно 1200 нг/мл, от приблизительно 1500 нг/мл до приблизительно 1300 нг/мл, или от приблизительно 1500 нг/мл до приблизительно 1400 нг/мл. В одном варианте осуществления соединение 292 вводят в количестве для достижения Cmaxss приблизительно 1487 нг/мл. В одном варианте осуществления Cmaxss составляет по меньшей мере 700 нг/мл, по меньшей мере 1000 нг/мл, по меньшей мере 1200 нг/мл, по меньшей мере 1400 нг/мл, по меньшей мере 1450 нг/мл, по меньшей мере 1480 нг/мл, или по меньшей мере 1490 нг/мл, или по меньшей мере 1500 нг/мл. В одном варианте осуществления обинутузумаб вводят в количестве для достижения Cmaxss от приблизительно 750 нг/мл до приблизительно 900 нг/мл, от приблизительно 750 нг/мл до приблизительно 850 нг/мл или от приблизительно 750 нг/мл до приблизительно 800 нг/мл. В одном варианте осуществления обинутузумаб вводят в количестве для достижения Cmaxss в количестве приблизительно 741 нг/мл. В одном варианте осуществления Cmaxss составляет по меньшей мере 200 нг/мл, по меньшей мере 500 нг/мл, по меньшей мере 600 нг/мл, по меньшей мере 700 нг/мл, по меньшей мере 720 нг/мл, по меньшей мере 730 нг/мл или по меньшей мере 740 нг/мл.

[0510] В одном варианте осуществления CAL-101 вводят в количестве для достижения Cmaxss от приблизительно 1000 нг/мл до приблизительно 5000 нг/мл, от приблизительно 1000 нг/мл до приблизительно 4000 нг/мл, от приблизительно 1000 нг/мл до приблизительно 3000 нг/мл, от приблизительно 1000 нг/мл до приблизительно 2500 нг/мл или от приблизительно 1400 нг/мл до приблизительно 2200 нг/мл; и

обинутузумаб вводят в количестве для достижения Cmaxss от приблизительно 100 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, от приблизительно 250 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, от приблизительно 500 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, от приблизительно 600 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, от приблизительно 700 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, от приблизительно 740 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, от приблизительно 750 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, от приблизительно 750 нг/мл до приблизительно 900 нг/мл, или от приблизительно 750 нг/мл до приблизительно 800 нг/мл.

[0511] В одном варианте осуществления CAL-101 вводят в количестве для достижения Cmaxss от приблизительно 1000 нг/мл до приблизительно 2500 нг/мл, от 1500 нг/мл до приблизительно 2500 или от приблизительно 2000 нг/мл до приблизительно 2500 нг/мл. В одном варианте осуществления CAL-101 вводят в количестве для достижения Cmaxss приблизительно 2200 нг/мл. В одном варианте осуществления Cmaxss составляет по меньшей мере 1000 нг/мл, по меньшей мере 1500 нг/мл, по меньшей мере 1750 нг/мл, по меньшей мере 2000 нг/мл, по меньшей мере 2100 нг/мл, по меньшей мере 2150 нг/мл, по меньшей мере 2175 нг/мл или по меньшей мере 2200 нг/мл. В одном варианте осуществления обинутузумаб вводят в количестве для достижения Cmaxss от приблизительно 750 нг/мл до приблизительно 900 нг/мл, от приблизительно 750 нг/мл до приблизительно 850 нг/мл или от приблизительно 750 нг/мл до приблизительно 800 нг/мл. В одном варианте осуществления обинутузумаб вводят в количестве для достижения Cmaxss приблизительно 741 нг/мл. В одном варианте осуществления Cmaxss составляет по меньшей мере 300 нг/мл, по меньшей мере 500 нг/мл, по меньшей мере 600 нг/мл, по меньшей мере 700 нг/мл, по меньшей мере 720 нг/мл, по меньшей мере 730 нг/мл или по меньшей мере 740 нг/мл.

[0512] В одном варианте осуществления соединение 292 вводят в количестве для достижения AUCss от приблизительно 5000 нг/мл*ч до приблизительно 10000 нг/мл*ч, от приблизительно 5000 нг/мл*ч до приблизительно 9000 нг/мл*ч, от приблизительно 6000 нг/мл*ч до приблизительно 9000 нг/мл*ч, от приблизительно 7000 нг/мл*ч до приблизительно 9000 нг/мл*ч, приблизительно 7000 нг/мл*ч, приблизительно 7500 нг/мл*ч, приблизительно 8000 нг/мл*ч, приблизительно 8500 нг/мл*ч, приблизительно 8600 нг/мл*ч, приблизительно 8700 нг/мл*ч или приблизительно 8800 нг/мл*ч; и

обинутузумаб вводят в количестве для достижения AUCss от приблизительно 1000 нг/мл*ч до приблизительно 5000 нг/мл*ч, от приблизительно 2000 нг/мл*ч до приблизительно 5000 нг/мл*ч, от приблизительно 3000 нг/мл*ч до приблизительно 5000 нг/мл*ч, от приблизительно 4000 нг/мл*ч до приблизительно 5000 нг/мл*ч или от приблизительно 4000 нг/мл*ч до приблизительно 4500 нг/мл*ч.

[0513] В одном варианте осуществления соединение 292 вводят в количестве для достижения AUCss от приблизительно 7000 нг/мл*ч до приблизительно 9000 нг/мл*ч или от приблизительно 8000 нг/мл*ч до приблизительно 8500 нг/мл*ч. В одном варианте осуществления соединение 292 вводят в количестве для достижения AUCss приблизительно 8600 нг/мл*ч, приблизительно 8700 нг/мл*ч или приблизительно 8800 нг/мл*ч. В одном варианте осуществления соединение 292 вводят в количестве для достижения AUCss приблизительно 8787 нг/мл*ч. В одном варианте осуществления обинутузумаб вводят в количестве для достижения AUCss от приблизительно 3000 нг/мл*ч до приблизительно 5000 нг/мл*ч, от приблизительно 4000 нг/мл*ч до приблизительно 5000 нг/мл*ч или от приблизительно 4000 нг/мл*ч до приблизительно 4500 нг/мл*ч. В одном варианте осуществления обинутузумаб вводят в количестве для достижения AUCss приблизительно 4044 нг/мл*ч.

[0514] В одном варианте осуществления CAL-101 вводят в количестве для достижения AUCss от приблизительно 5000 нг/мл*ч до приблизительно 10000 нг/мл*ч, от приблизительно 5000 нг/мл*ч до приблизительно 9000 нг/мл*ч, от приблизительно 6000 нг/мл*ч до приблизительно 9000 нг/мл*ч, от приблизительно 7000 нг/мл*ч до приблизительно 9000 нг/мл*ч, приблизительно 7000 нг/мл*ч, приблизительно 7500 нг/мл*ч, приблизительно 8000 нг/мл*ч, приблизительно 8500 нг/мл*ч, приблизительно 8600 нг/мл*ч, приблизительно 8700 нг/мл*ч или приблизительно 8800 нг/мл*ч; и

обинутузумаб вводят в количестве для достижения AUCss от приблизительно 1000 нг/мл*ч до приблизительно 5000 нг/мл*ч, от приблизительно 2000 нг/мл*ч до приблизительно 5000 нг/мл*ч, от приблизительно 3000 нг/мл*ч до приблизительно 5000 нг/мл*ч, от приблизительно 4000 нг/мл*ч до приблизительно 5000 нг/мл*ч или от приблизительно 4000 нг/мл*ч до приблизительно 4500 нг/мл*ч.

[0515] В одном варианте осуществления CAL-101 вводят в количестве для достижения AUCss от приблизительно 6000 нг/мл*ч до приблизительно 9000 нг/мл*ч, от приблизительно 6000 нг/мл*ч до приблизительно 8000 нг/мл*ч, от приблизительно 6000 нг/мл*ч до приблизительно 7500 нг/мл*ч или от приблизительно 6500 нг/мл*ч до приблизительно 7500 нг/мл*ч. В одном варианте осуществления CAL-101 вводят в количестве для достижения AUCss приблизительно 7000 нг/мл*ч. В одном варианте осуществления обинутузумаб вводят в количестве для достижения AUCss от приблизительно 3000 нг/мл*ч до приблизительно 5000 нг/мл*ч, от приблизительно 4000 нг/мл*ч до приблизительно 5000 нг/мл*ч или от приблизительно 4000 нг/мл*ч до приблизительно 4500 нг/мл*ч. В одном варианте осуществления обинутузумаб вводят в количестве для достижения AUCss приблизительно 4044 нг/мл*ч.

[0516] В одном варианте осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль представляет собой CLL, макроглобулинемию Вальденстрема (WM), лимфому из клеток мантийной зоны, NHL, iNHL, диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому или T-клеточную лимфому. В другом варианте осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль представляет собой фолликулярную лимфому.

[0517] В одном варианте осуществления способы, описанные в настоящем описании, включают введение модулятора PI3K (например, соединение, которое селективно снижает активность одной или нескольких изоформы(изоформ) PI3K), отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими средствами или способами терапии, индивидууму, например млекопитающему, например человеку. В одном варианте осуществления модулятор PI3K является селективным в отношении одной или нескольких изоформы(изоформ) PI3K относительно другой изоформы(изоформ) PI3K (например, селективный в отношении PI3K-δ, селективный в отношении PI3K-γ или селективный в отношении PI3K-δ и PI3K-γ).

[0518] Иллюстративные селективные ингибиторы PI3K-α включают, но не ограничиваются ими, GDC-0032 (2-[4-[2-(2-изопропил-5-метил-1,2,4-триазол-3-ил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-d][1,4]бензоксазепин-9-ил]пиразол-1-ил]-2-метилпропанамид), MLN-1117/INK1117 и BYL-719 ((2S)-N1-[4-метил-5-[2-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)-4-пиридинил]-2-тиазолил]-1,2-пирролидиндикарбоксамид).

[0519] Иллюстративные ингибиторы PI3K-α/m-TOR включают, но не ограничиваются ими, GSK2126458 (2,4-дифтор-N-{2-(метилокси)-5-[4-(4-пиридазинил)-6-хинолинил]-3-пиридинил}бензолсульфонамид).

[0520] Иллюстративные селективные ингибиторы PI3K-β включают, но не ограничиваются ими, TGX-221 ((±)-7-метил-2-(морфолин-4-ил)-9-(1-фениламиноэтил)-пиридо[1,2-a]-пиримидин-4-он), GSK2636771 (дигидрохлорид 2-метил-1-(2-метил-3-(трифторметил)бензил)-6-морфолино-1H-бензо[d]имидазол-4-карбоновой кислоты), и KIN-193 ((R)-2-((1-(7-метил-2-морфолино-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-9-ил)этил)амино)бензойная кислота).

[0521] Иллюстративные селективные ингибиторы PI3K-δ включают, но не ограничиваются ими, TGR-1202/RP5264 (((S)-2-(l-(4-амино-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-l-ил)этил)-6-фтор-3-(3-фторфенил)-4H-хромен-4-он)), GS-9820 (CAL-120, (S)-2-(1-((9H-пурин-6-ил)амино)этил)-6-фтор-3-фенилхиназолин-4(3H)-он), GS-1101 (5-фтор-3-фенил-2-([S)]-1-[9H-пурин-6-иламино]пропил)-3H-хиназолин-4-он), AMG-319, GSK-2269557 (2-(6-(1H-индол-4-ил)-1H-индазол-4-ил)-5-((4-изопропилпиперазин-1-ил)метил)оксазол), SAR245409 (N-(4-(N-(3-((3,5-диметоксифенил)амино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-3-метокси-4-метилбензамид), INCB040093 и BAY80-6946 (2-амино-N-(7-метокси-8-(3-морфолинопропокси)-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-5-ил)пиримидин-5-карбоксамид).

[0522] Иллюстративные селективные ингибиторы PI3K-γ включают, но не ограничиваются ими, AS 252424 (5-[1-[5-(4-фтор-2-гидроксифенил)фуран-2-ил]мет-(Z)-илиден]тиазолидин-2,4-дион), и CZ 24832 (5-(2-амино-8-фтор-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-6-ил)-N-трет-бутилпиридин-3-сульфонамид).

[0523] Иллюстративные общие ингибиторы PI3K включают, но не ограничиваются ими, бупарлисиб (5-[2,6-ди(4-морфолинил)-4-пиримидинил]-4-(трифторметил)-2-пиридинамин), SAR245409 (N-(4-(N-(3-((3,5-диметоксифенил)амино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-3-метокси-4-метилбензамид) и GDC-0941 (2-(1H-индазол-4-ил)-6-[[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]метил]-4-(4-морфолинил)тиено[3,2-d]пиримидин).

[0524] Иллюстративные общие ингибиторы PI3K/mTOR включают, но не ограничиваются ими, GDC-0980 ((S)-1-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-он (также известный как RG7422)), SF1126 ((8S,14S,17S)-14-(карбоксиметил)-8-(3-гуанидинопропил)-17-(гидроксиметил)-3,6,9,12,15-пентаоксо-1-(4-(4-оксо-8-фенил-4H-хромен-2-ил)морфолин-4-ий)-2-окса-7,10,13,16-тетраазаоктадекан-18-оат), PF-05212384 (N-[4-[[4-(диметиламино)-1-пиперидинил]карбонил]фенил]-N'-[4-(4,6-ди-4-морфолинил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина), LY3023414, BEZ235 (2-Метил-2-{4-[3-метил-2-оксо-8-(хинолин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил]фенил}пропаннитрил), XL-765 (N-(3-(N-(3-(3,5-диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил)сульфамоил)фенил)-3-метокси-4-метилбензамид) и GSK1059615 (5-[[4-(4-пиридинил)-6-хинолинил]метилен]-2,4-тиазолидендион).

[0525] Иллюстративные бета-сберегающие (PI3K-α/δ/γ) ингибиторы включают, но не ограничиваются ими, PX886, PX866 ([(3aR,6E,9S,9aR,10R,11aS)-6-[[бис(проп-2-енил)амино]метилиден]-5-гидрокси-9-(метоксиметил)-9a,11a-диметил-1,4,7-триоксо-2,3,3a,9,10,11-гексагидроиндено[4,5-h]изохромен-10-ил]ацетат (также известный как сонолисиб)).

[0526] В одном варианте осуществления ингибитор PI3K представляет собой ингибитор PI3K, как описано в WO 2005/113556, полное содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки. В одном варианте осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединения № 113 или 107, как описано в WO2005/113556.

[0527] В одном варианте осуществления ингибитор PI3K представляет собой ингибитор PI3K, как описано в WO2014/006572, полное содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки. В одном варианте осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединения № A1, A2, B, B1 или B2, как описано в WO2014/006572.

[0528] В одном варианте осуществления ингибитор PI3K представляет собой ингибитор PI3K, как описано в WO 2013/032591, полное содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки. В одном варианте осуществления ингибитор PI3K представляет собой соединение формулы (I), как описано в WO 2013/032591. В одном варианте осуществления селективный ингибитор PI3K дельта представляет собой соединение, описанное в WO 2013/032591, с IC50 (нМ) для изоформы PI3K дельта менее 100 нМ и IC50 (нМ) для PI3K альфа, бета или гамма более чем приблизительно 100 нМ, более чем приблизительно 1 мкМ или более чем приблизительно 10 мкМ. В одном варианте осуществления селективный ингибитор PI3K дельта имеет соотношение селективности в отношении альфа/дельта, соотношение селективности в отношении бета/дельта или соотношение селективности в отношении гамма/дельта более 1, более чем приблизительно 10 или более чем приблизительно 100. В одном варианте осуществления модулятор PI3K представляет собой соединение № 359, как описано в WO 2013/032591.

[0529] В одном варианте осуществления ингибитор PI3K ингибитор представляет собой ингибитор PI3K, как описано в WO2011/146882, WO2013/012915 или WO2013/012918, полное содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылок.

[0530] В одном варианте осуществления ингибитор PI3K выбран из RP6503, RP6530, IC87114, паломида 529, ZSTK474, PWT33597, TG100-115, GNE-477, CUDC-907 и AEZS-136.

[0531] Не ограничиваясь конкретной теорией, в одном варианте осуществления, как используют в рамках изобретения и если нет иных указаний, высокая экспрессия конкретной изоформы PI3K может представлять собой увеличенное количество копий ДНК изоформы PI3K, или рецептора или мишени, связанных с изоформой PI3K, высокую экспрессию РНК изоформы PI3K, или рецептора или мишени, связанных с изоформой PI3K, высокую экспрессию белка изоформы PI3K, или рецептора или мишени, связанных с изоформой PI3K, амплификацию изоформы PI3K, или рецептора или мишени, связанных с изоформой PI3K, делецию рецептора или мишени, связанных с изоформой PI3K, подавление рецептора или мишени, связанных с изоформой PI3K, мутацию изоформы PI3K, или рецептора или мишени, связанных с изоформой PI3K, и/или активацию каскада изоформы PI3K, или рецептора или мишени, связанных с изоформой PI3K. Не ограничиваясь конкретной теорией, в одном варианте осуществления в рамках настоящего изобретения предусматриваются биомаркеры активации каскада и способы их применения, которые прогнозируют ответ на лечение, описанное в настоящем описании (например, биомаркер, связанный с pAKT, pS6, pPRAS40, или другими белками или транскрипционно регулируемыми генами ниже PI3Kδ и/или PI3Kγ).

[0532] В определенных вариантах осуществления уровень экспрессии одной или нескольких конкретных изоформ PI3K в злокачественной опухоли или при заболевании, или у пациента или в группе пациентов, можно определять путем обнаружения уровня экспрессии конкретного белка изоформы PI3K, или РНК конкретной изоформы PI3K, или увеличенного числа копий ДНК конкретной изоформы PI3K, например, с использованием способа, описанного в настоящем описании, или способа, известного в данной области. В других вариантах осуществления уровень экспрессии одной или нескольких конкретных изоформ PI3K в злокачественной опухоли или при заболевании, или у пациента или в группе пациентов, можно определять путем количественного определения биомаркера, описанного в настоящем описании (например, биомаркер каскада передачи сигнала, биомаркер мутации белка, биомаркер экспрессии белка, биомаркер мутации гена, биомаркер экспрессии гена, биомаркер цитокина, биомаркер хемокина, биомаркер матриксной металлопротеиназы или биомаркер конкретных злокачественных клеток, среди прочих). В другом варианте осуществления уровень экспрессии одной или нескольких конкретных изоформ PI3K в злокачественной опухоли или при заболевании, у пациента или в группе пациентов, можно определять, исходя из информации, известной в данной области, или на основе предшествующих исследований злокачественной опухоли или заболевания, или предшествующего исследования пациента или группы пациентов.

[0533] В определенных вариантах осуществления селективность модулятора PI3K (например, соединение, описанное в настоящем описании) в отношении одной или нескольких изоформы(изоформ) PI3K относительно другой изоформы(изоформ) PI3K можно определять путем измерения активности модулятора PI3K в отношении изоформ PI3K (например, PI3K-α, PI3K-β, PI3K-δ и/или PI3K-γ), например, с использованием способа, описанного в настоящем описании, или способа, известного в данной области.

[0534] PI3K-γ представляет собой PI3K класса 1B, которая связывается с адаптерными белками p101 и p84 (p87PIKAP) и передает канонические сигналы через GPCR. Может происходить неканоническая активация через тирозинкиназные рецепторы и RAS. Активированная PI3K-γ приводит к продуцированию PIP3, который служит в качестве участка присоединения нижеследующих эффекторных белков, включая AKT и BTK, транспортирующих эти ферменты на клеточную мембрану, где они могут активироваться. Было сделано предположение о каркасной роли PI3k-γ, и она может вносить вклад в активацию каскада RAS/MEK/ERK. Взаимодействие с каскадом RAS объясняет активность, свойственную киназе PI3K-γ в клетках или у животных. PI3K-γ необходима для функционирования различных иммунных клеток и каскадов. Продуцирование хемокинов, которые обеспечивают миграцию нейтрофилов или моноцитарных клеток, опосредуется PI3K-γ при воспалительной стимуляции (включая IL8, fMLP и C5a) (HIRSCH et al., "Central Role for G Protein-Coupled Phosphoinositide 3-Kinase γ in Inflammation", Science 287:1049-1053 (2000); SASAKI et al., "Function of PI3Kγ in Thymocyte Development, T Cell Activation, and Neutrophil Migration," Science 287:1040-1046 (2000); LI et al., "Roles of PLC-β2 and -β3 and PI3Kγ in Chemoattractant-Mediated Signal Transduction," Science 287:1046-1049 (2000)). Потребность в PI3K-γ-зависимой миграции нейтрофилов демонстрируется отсутствием развития артрита в модели артрита с переносом сыворотки K/BXN в мышей с нокаутом PI3K-γ (Randis et al., Eur. J. Immunol., 2008, 38(5), 1215-24). Аналогично, у мышей не развивается клеточное воспаление и гиперреактивность дыхательных путей в модули индуцируемой овальбумином астмы (Takeda et al., J. Allergy Clin. Immunol., 2009; 123, 805-12). Мыши с дефицитом PI3K-γ также имеют дефекты функции T-хелперных клеток. Продуцирование T-клеточных цитокинов и пролиферация в ответ на активацию снижены, и зависимое от T-хелперов выведение вирусов является дефектным (Sasaki et al., Science, 2000, 287, 1040-46). Модели зависимого от T-клеток воспалительного заболевания, включая EAE, также не развиваются у мышей с дефицитом PI3K-γ, и как дефект активации T-клеток, так и дефекты клеточной миграции могут обеспечивать эффективность в этой модели (Comerfold, PLOS One, 2012, 7, e45095). Модель индуцируемого имиквимодом псориаза использовали для определения важности PI3K-γ в воспалительном ответе. С использованием мышей с дефицитом PI3K-γ в этом модели, накопление γδ T-клеток в коже блокируется, также как и созревание и миграция дендритных клеток (ROLLER et al., "Blockade of Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K)δ or PI3Kγ Reduces IL-17 and Ameliorates Imiquimod-Induced Psoriasis-like Dermatitis," J. Immunol. 189:4612-4620 (2012)). Роль PI3K-γ клеточном транспорте также может быть продемонстрирована в моделях онкологии, где воспаление в опухоли является важным для роста и метастазирования злокачественных опухолей. В модели карциномы легкого Люьиса, являются дефектными активация, миграция и дифференцировка моноцитов. Этот дефект приводит к снижению роста опухоли и увеличению выживаемости у мышей с дефицитом PI3K-γ (Schmid et al., Cancer Cell, 2011, 19, 715-27) или при лечении ингибиторами, которые нацелены на PI3K-γ. При раке поджелудочной железы PI3K-γ может экспрессироваться ненадлежащим образом, и в этой солидной злокачественной опухоли или в других опухолях, где PI3K-γ играет функциональную роль, ингибирование PI3K-γ может быть полезным. Ингибирование PI3K-γ демонстрирует перспективу для лечения гематологических злокачественных опухолей. В модели T-ALL с использованием опосредуемого T-клетками нокаута PTEN, как PI3K-δ, так и PI3K-γ являются необходимыми для соответствующего развития заболевания, как показано с помощью генетической делеции обоих генов (Subramaniam et al. Cancer Cell 21, 459-472, 2012). Кроме того, в этой модули T-ALL введение низкомолекулярного ингибитора обеих киназ приводит к увеличению выживаемости у этих мышей. При CLL сеть хемокинов поддерживает псевдофолликулярное микроокружение, которые включает клетки, подобные клеткам-"сиделкам", стромальные клетки и T-хелперные клетки. Роль PI3K-γ в нормальной передаче сигналов хемокинов и биологии T-клеток указывает на значимость ингибирования этой мишени при CLL (BURGER, "Inhibiting B-Cell Receptor Signaling Pathways in Chronic Lymphocytic Leukemia", Curr. Mematol. Malig. Rep. 7:26-33 (2012)). Таким образом, ингибиторы PI3K-γ представляют терапевтический интерес для лечения заболеваний иммунной системы, где являются важными транспорт клеток и функция T-клеток или миелоидных клеток. В онкологии можно осуществлять нацеливание на солидные опухоли, которые зависят от воспаления в опухоли, или опухоли с высокими уровнями экспрессии PI3K-γ. Для гематологических злокачественных опухолей, конкретная роль изоформ PI3K-γ и PI3K-δ в T-ALL и, возможно, в CLL указывает на то, что нацеливание на эти PI3K при данных заболеваниях возможно будет полезным.

[0535] Роль каскада PI3K-γ в ускорении транспорта миелоидных клеток в опухоли и роль блокады p110γ при подавлении воспаления в опухоли и роста при раке молочной железы, раке поджелудочной железы и раке легкого описана в Schmid et al. (2011) Cancer Cell 19, 715-727, полное содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки. В одном варианте осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения или предупреждения рака поджелудочной железы ингибитором PI3K. В другом варианте осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения или предупреждения рака молочной железы ингибитором PI3K. В другом варианте осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения или предупреждения рака легкого ингибитором PI3K. В одном варианте осуществления ингибитор PI3K представляет собой ингибитор PI3K-γ, селективный или неселективный в отношении одной или нескольких изоформы(изоформ) PI3K. В одном варианте осуществления ингибитор PI3K представляет собой селективный ингибитор PI3K-γ.

[0536] Изоформы PI3K-δ и PI3K-γ предпочтительно экспрессируются в лейкоцитах, где они имеют обособленные и не перекрывающиеся роли в развитии и функционировании иммунных клеток. См., например, PURI and GOLD, "Selective inhibitors of phosphoinositide 3-kinase delta: modulators of B-cell function with potential for treating autoimmune inflammatory disease and B-cell malignancies," Front. Immunol. 3:256 (2012); BUITENHUIS et al., "The role of the PI3k-PKB signaling module in regulation of hematopoiesis," Cell Cycle 8(4):560-566 (2009); HOELLENRIEGEL and BURGER, "Phosphoinositide 3'-kinase delta: turning off BCR signaling in Chronic Lymphocytic Leukemia," Oncotarget 2(10):737-738 (2011); HIRSCH et al., "Central Role for G Protein-Coupled Phosphoinositide 3-Kinase γ in Inflammation," Science 287:1049-1053 (2000); LI et al., "Roles of PLC-β2 and -β3 and PI3Kγ in Chemoattractant-Mediated Signal Transduction," Science 287:1046-1049 (2000); SASAKI et al., "Function of PI3Kγ in Thymocyte Development, T Cell Activation, and Neutrophil Migration," Science 287:1040-1046 (2000); CUSHING et al., "PI3Kδ and PI3Kγ as Targets for Autoimmune and Inflammatory Diseases," J. Med. Chem. 55:8559-8581 (2012); MAXWELL et al., "Attenuation of phosphoinositide 3-kinase δ signaling restrains autoimmune disease," J. Autoimmun. 38:381-391 (2012); HAYLOCK-JACOBS et al., "PI3Kδ drives the pathogenesis of experimental autoimmune encephalomyelitis by inhibiting effector T cell apoptosis and promoting Th17 differentiation," J. Autoimmun. 36:278-287 (2011); SOOND et al., "PI3K p110δ regulates T-cell cytokine production during primary and secondary immune responses in mice and humans," Blood 115(11):2203-2213 (2010); ROLLER et al., "Blockade of Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K)δ or PI3Kγ Reduces IL-17 and Ameliorates Imiquimod-Induced Psoriasis-like Dermatitis," J. Immunol. 189:4612-4620 (2012); CAMPS et al., "Blockade of PI3Kγ suppresses joint inflammation and damage in mouse models of rheumatoid arthritis," Nat. Med. 11(9):936-943 (2005). В качестве ключевых ферментов в передаче сигналов лейкоцитов PI3K-δ и PI3K-γ способствуют нормальным функциям B-клеток, T-клеток и миелоидных клеток, включая дифференцировку, активацию и миграцию. См., например, HOELLENRIEGEL and BURGER, "Phosphoinositide 3'-kinase delta: turning off BCR signaling in Chronic Lymphocytic Leukemia," Oncotarget 2(10):737-738 (2011); CUSHING et al., "PI3Kδ and PI3Kγ as Targets for Autoimmune and Inflammatory Diseases," J. Med. Chem. 55:8559-8581 (2012). Активность PI3K-δ или PI3K-γ является важной в доклинических моделях аутоиммунных и воспалительных заболеваний. См., например, HIRSCH et al., "Central Role for G Protein-Coupled Phosphoinositide 3-Kinase γ in Inflammation," Science 287:1049-1053 (2000); LI et al., "Roles of PLC-β2 and -β3 and PI3Kγ in Chemoattractant-Mediated Signal Transduction," Science 287:1046-1049 (2000); SASAKI et al., "Function of PI3Kγ in Thymocyte Development, T Cell Activation, and Neutrophil Migration," Science 287:1040-1046 (2000); CUSHING et al., "PI3Kδ and PI3Kγ as Targets for Autoimmune and Inflammatory Diseases," J. Med. Chem. 55:8559-8581 (2012); MAXWELL et al., "Attenuation of phosphoinositide 3-kinase δ signaling restrains autoimmune disease," J. Autoimmun. 38:381-391 (2012); HAYLOCK-JACOBS et al., "PI3Kδ drives the pathogenesis of experimental autoimmune encephalomyelitis by inhibiting effector T cell apoptosis and promoting Th17 differentiation," J. Autoimmun. 36:278-287 (2011); SOOND et al., "PI3K p110δ regulates T-cell cytokine production during primary and secondary immune responses in mice and humans," Blood 115(11):2203-2213 (2010); ROLLER et al., "Blockade of Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K)δ or PI3Kγ Reduces IL-17 and Ameliorates Imiquimod-Induced Psoriasis-like Dermatitis," J. Immunol. 189:4612-4620 (2012); CAMPS et al., "Blockade of PI3Kγ suppresses joint inflammation and damage in mouse models of rheumatoid arthritis," Nat. Med. 11(9):936-943 (2005). Учитывая ключевую роль PI3K-δ и PI3K-γ в иммунной функции, ингибиторы PI3K-δ и/или γ имеют терапевтический потенциал в иммуноопосредуемых воспалительных или неопластических заболеваниях.

[0537] PI3K-δ и PI3K-γ играют центральную роль в росте и выживании B- и T-клеточных злокачественных опухолей и ингибирование этих изоформ может эффективно ограничить эти заболевания. См., например, SUBRAMANIAM et al., "Targeting Nonclassical Oncogenes for Therapy in T-ALL," Cancer Cell 21:459-472 (2012); LANNUTTI et al., "CAL-101 a p110δ selective phosphatidylinositol-3-kinase inhibitor for the treatment of B-cell malignancies, inhibits PI3K signaling and cellular viability," Blood 117(2):591-594 (2011). PI3K-δ и PI3K-γ поддерживают рост и выживание определенных B-клеточных злокачественных опухолей путем опосредования внутриклеточной передачи сигнала BCR и взаимодействий между опухолевыми клетками и их микроокружением. См., например, PURI and GOLD, "Selective inhibitors of phosphoinositide 3-kinase delta: modulators of B-cell function with potential for treating autoimmune inflammatory disease and B-cell malignancies," Front. Immunol. 3:256 (2012); HOELLENRIEGEL et al., "The phosphoinositide 3'-kinase delta inhibitor, CAL-101, inhibits B-cell receptor signaling and chemokine networks in chronic lymphocytic leuckemia," Blood 118(13):3603-3612 (2011); BURGER, "Inhibiting B-Cell Receptor Signaling Pathways in Chronic Lymphocytic Leukemia," Curr. Mematol. Malig. Rep. 7:26-33 (2012). Увеличенная передача сигнала BCR является центральным патологическим механизмом B-клеточных злокачественных опухолей и активация PI3K является прямым следствием активации каскада BCR. См., например, BURGER, "Inhibiting B-Cell Receptor Signaling Pathways in Chronic Lymphocytic Leukemia," Curr. Mematol. Malig. Rep. 7:26-33 (2012); HERISHANU et al., "The lymph node microenvironment promotes B-cell receptor signaling, NF-κB activation, and tumor proliferation in chronic lymphocytic leukemia," Blood 117(2):563-574 (2011); DAVIS et al., "Chronic active B-cell-receptor signaling in diffuse large B-cell lymphoma," Nature 463:88-92 (2010); PIGHI et al., "Phospho-proteomic analysis of mantle cell lymphoma cells suggests a pro-survival role of B-cell receptor signaling," Cell Oncol. (Dordr) 34(2):141-153 (2011); RIZZATTI et al., "Gene expression profiling of mantle cell lymphoma cells reveals aberrant expression of genes from the PI3K-AKT, WNT and TGFβ signaling pathways," Brit. J. Haematol. 130:516-526 (2005); MARTINEZ et al., "The Molecular Signature of Mantle Cell Lymphoma Reveals Multiple Signals Favoring Cell Survival," Cancer Res. 63:8226-8232 (2003). Взаимодействия между злокачественными B-клетками и поддерживающими клетками (например, стромальные клетки, клетки, подобные клеткам-"сиделкам") в микроокружении опухоли являются важными для выживания, пролиферации, хоминга и удержания в ткани опухолевых клеток. См., например, BURGER, "Inhibiting B-Cell Receptor Signaling Pathways in Chronic Lymphocytic Leukemia," Curr. Mematol. Malig. Rep. 7:26-33 (2012); HERISHANU et al., "The lymph node microenvironment promotes B-cell receptor signaling, NF-κB activation, and tumor proliferation in chronic lymphocytic leukemia," Blood 117(2):563-574 (2011); KURTOVA et al., "Diverse marrow stromal cells protect CLL cells from spontaneous and drig-induced apoptosis: development of a reliable and reproducible system to assess stromal cell adhesion-mediated drug resistance," Blood 114(20): 4441-4450 (2009); BURGER et al., "High-level expression of the T-cell chemokines CCL3 and CCL4 by chronic lymphocytic leukemia B cells in nurselike cell cocultures and after BCR stimulation," Blood 113(13) 3050-3058 (2009); QUIROGA et al., "B-cell antigen receptor signaling enhances chronic lymphocytic leukemia cell migration and survival: specific targeting with a novel spleen tyrosine kinase inhibitor, R406," Blood 114(5):1029-1037 (2009). Ингибирование PI3K-δ, γ ингибитором в определенных злокачественных B-клетках может блокировать опосредуемые BCR сигналы внутриклеточного выживания и пролиферации в качестве ключевых взаимодействий с их микроокружением, которые являются критическими для их роста.

[0538] PI3K-δ и PI3K-γ также играют прямую роль в выживании и пролиферации определенных T-клеточных злокачественных опухолей. См., например, SUBRAMANIAM et al., "Targeting Nonclassical Oncogenes for Therapy in T-ALL," Cancer Cell 21:459-472 (2012). Аберрантная активность PI3K-δ и PI3K-γ обеспечивает сигналы, необходимые для развития и роста определенных T-клеточных злокачественных опухолей. В то время как BTK экспрессируется в B-клетках, она не экспрессируется в T-клетках, и, таким образом, BTK не является возможной мишенью для лечения T-клеточных злокачественных опухолей. См., например, NISITANI et al., "Posttranscriptional regulation of Bruton’s tyrosine kinase expression in antigen receptor-stimulated splenic B cells," PNAS 97(6):2737-2742 (2000); DE WEERS et al., "The Bruton’s tyrosine kinase gene is expressed throughout B cell differentiation, from early precursor B cell stages preceding immunoglobulin gene rearrangement up to mature B cell stages," Eur. J. Immunol. 23:3109-3114 (1993); SMITH et al., "Expression of Bruton’s Agammaglobulinemia Tyrosine Kinase Gene, BTK, Is Selectively Down-Regulated in T Lymphocytes and Plasma Cells," J. Immunol. 152:557-565 (1994). Ингибиторы PI3K-δ и/или γ могут иметь уникальный терапевтический потенциал при T-клеточных злокачественных опухолей.

[0539] В определенных вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения злокачественной опухоли или гематологической злокачественной опухоли, включающий введение селективного ингибитора PI3K δ/γ. Не ограничиваясь конкретной теорией, селективное ингибирование изоформы(изоморм) δ/γ может обеспечить режим лечения, где неблагоприятные эффекты, ассоциированные с введением неселективного ингибитора PI3K, минимизированы или снижены. Не ограничиваясь конкретной теорией, полагают, что неблагоприятные эффекты могут быть снижены путем избегания ингибирования других изоформ (например, α или β) PI3K.

[0540] В одном варианте осуществления неблагоприятным эффектом является гипергликемия. В другом варианте осуществления неблагоприятным эффектом является сыпь. В другом варианте осуществления неблагоприятным эффектом является нарушенная мужская способность к оплодотворению, которая может быть результатом ингибирования β-изоформы PI3K (см., например, Ciraolo et al., Molecular Biology of the Cell, 21: 704-711 (2010)). В другом варианте осуществления неблагоприятным эффектом является токсичность в отношении яичек, которая может быть результатом ингибирования PI3K-β (см., например, Wisler et al., Amgen SOT, Abstract ID # 2334 (2012)). В другом варианте осуществления неблагоприятным эффектом является эмбриональная летальность (см., например, Bi et al., J Biol Chem, 274: 10963-10968 (1999)). В другом варианте осуществления неблагоприятным эффектом является дефектная агрегация тромбоцитов (см., например, Kulkarni et al., Science, 287: 1049-1053 (2000)). В другом варианте осуществления неблагоприятным эффектом является функционально дефектные нейтрофилы (там же).

[0541] В одном варианте осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения или предупреждения конкретной злокачественной опухоли или заболевания, такого как гематологическая злокачественная опухоль, которые обладают высоким уровнем экспрессии одной или нескольких изоформы(изоформ) PI3K, где способ включает: (1) определение уровня экспрессии одной или нескольких изоформы(изоформ) PI3K в злокачественной опухоли или при заболевании; (2) выбор средства для лечения (например, модулятор PI3K, имеющий конкретный профиль селективности в отношении одной или нескольких изоформы(изоформ) PI3K, исходя из уровней экспрессии изоформ PI3K в злокачественной опухоли или при заболевании, подлежащих лечению; и (3) введение средства для лечения пациенту, имеющему злокачественную опухоль или заболевание, отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими средствами или способами терапии. В одном варианте осуществления уровень экспрессии одной или нескольких изоформы(изоформ) PI3K в злокачественной опухоли или при заболевании можно измерять путем определения уровня экспрессии белка, РНК и/или количества копий ДНК изоформы PI3K, или путем количественного определения одного или нескольких биомаркеров, описанных в настоящем описании (например, биомаркер каскада передачи сигнала, биомаркер мутации белка, биомаркер экспрессии белка, биомаркер мутации гена, биомаркер экспрессии гена, биомаркер цитокина, биомаркер хемокина, биомаркер матриксной металлопротеиназы или биомаркер конкретных злокачественных клеток, среди прочих). В других вариантах осуществления уровень экспрессии одной или нескольких изоформы(изоформ) PI3K в злокачественной опухоли или при заболевании можно определять, исходя из информации, известной в данной области, или информации, полученной в предшествующих исследованиях злокачественной опухоли или заболевания.

[0542] Определенная злокачественная опухоль или нарушение, например, гематологическая злокачественная опухоль, может проявлять гетерогенность экспрессии изоформы PI3K среди популяций пациентов. В одном варианте осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения или предупреждения у конкретного пациента или в группе пациентов, имеющих злокачественную опухоль или заболевание, такое как гематологическая злокачественная опухоль, где способ включает: (1) определение уровней экспрессии одной или нескольких изоформы(изоформ) PI3K у пациента или в группе пациентов, имеющих злокачественную опухоль или заболевание; (2) выбор средства для лечения (например, модулятор PI3K, имеющий конкретный профиль селективности в отношении одной или нескольких изоформы(изоформ) PI3K, исходя из уровней экспрессии изоформ PI3K у пациента(ов), подлежащего лечению; и (3) введение средства для лечения пациенту(ам), отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими средствами или способами терапии. В одном варианте осуществления уровень экспрессии одной или нескольких изоформы(изоформ) PI3K у пациента или в группе пациентов можно измерять путем определения уровня экспрессии белка, РНК и/или количества копий ДНК изоформы PI3K у пациента или в группе пациентов; или путем количественного определения одного или нескольких биомаркеров, описанных в настоящем описании, у пациента или в группе пациентов (например, биомаркер каскада передачи сигнала, биомаркер мутации белка, биомаркер экспрессии белка, биомаркер мутации гена, биомаркер экспрессии гена, биомаркер цитокина, биомаркер хемокина, биомаркер матриксной металлопротеиназы или биомаркер конкретных злокачественных клеток, среди прочих). В других вариантах осуществления уровень экспрессии одной или нескольких изоформы(изоформ) PI3K у пациента или в группе пациентов можно определять на основе информации, известной в данной области, или информации, полученной при предшествующем исследовании пациента или группы пациентов.

[0543] В одном варианте осуществления способы, описанные в настоящем описании, включают введение модулятора PI3K, отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими средствами или способами терапии, индивидууму, например млекопитающему, например человеку; где модулятор PI3K является селективным в отношении одной или нескольких изоформы(изоформ) PI3K относительно других изоформ PI3K (например, селективный в отношении PI3K-δ, селективный в отношении PI3K-γ, или селективный в отношении как PI3K-δ, так и PI3K-γ); и индивидуум, подвергаемый лечению, имеет высокий уровень экспрессии конкретной изоформы(изоформ) PI3K (например, высокий уровень экспрессии PI3K-δ, высокий уровень экспрессии PI3K-γ или высокий уровень экспрессии как PI3K-δ, так и PI3K-γ).

[0544] В одном варианте осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ определения того, с большей или с меньшей вероятностью индивидуум, имеющий злокачественную опухоль или гематологическую злокачественную опухоль, будет отвечать на лечение модулятором PI3K, который селективно снижает активность одной или нескольких изоформы(изоформ) PI3K относительно других изоформ PI3K, где способ включает (1) введение модулятора PI3K индивидууму; и (2) определение ответа индивидуума на лечение после приблизительно 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 63 или 70 суток, или приблизительно 1, 2, 3, 4 или 5 месяцев после первого введения модулятора PI3K.

[0545] Не ограничиваясь конкретной теорией, как описано в настоящем описании, лечение конкретной злокачественной опухоли или гематологической злокачественной опухоли, или конкретного подтипа злокачественной опухоли или гематологической злокачественной опухоли, или конкретного пациента, имеющего злокачественную опухоль или гематологическую злокачественную опухоль, которая имеет высокую экспрессию конкретной изоформы PI3K, ингибитором PI3K, который селективно ингибирует эту конкретную изоформу PI3K позволяет использовать более низкую дозу лекарственного средства и/или обеспечивает сниженный эффект вне мишени (например, эффекты на другие изоформы PI3K), тем самым, минимизируя потенциальные неблагоприятные эффекты. Не ограничиваясь конкретной теорией, способы, описанные в настоящем описании, могут обеспечить сниженные побочные эффекты и/или увеличенную эффективность. В одном варианте осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения или предупреждения злокачественной опухоли или заболевания, такой как гематологическая злокачественная опухоль, имеющая высокий уровень экспрессии одной или нескольких изоформы(изоформ) PI3K, где неблагоприятные эффекты, ассоциированные с введением ингибитора PI3K, являются сниженными. В одном варианте осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения или предупреждения злокачественной опухоли или заболевания, такого как гематологическая злокачественная опухоль, или конкретный тип или подтип злокачественной опухоли или заболевания, такой как конкретный тип или подтип гематологической злокачественной опухоли, селективным ингибитором PI3K-γ, где неблагоприятные эффекты, ассоциированные с введением ингибиторов другой изоформы(изоформ) PI3K (например, PI3K-α или PI3K-β) снижены. В одном варианте осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения или предупреждения злокачественной опухоли или заболевания, такого как гематологическая злокачественная опухоль, или конкретного типа или подтипа злокачественной опухоли или заболевания, такого как конкретный тип или подтип гематологической злокачественной опухоли, селективным ингибитором PI3K-γ, в более низкой (например, приблизительно на 10%, приблизительно на 20%, приблизительно на 30%, приблизительно на 40%, приблизительно на 50%, приблизительно на 60%, приблизительно на 70% или приблизительно на 80%) дозе по сравнению с лечением неселективным или менее селективным ингибитором PI3K-γ (например, общий ингибитор PI3K (например, PI3K-α, β, γ, δ)). Такие неблагоприятные эффекты могут включать, но не ограничиваются ими, тошноту, диарею, запор, усталость, пирексию, озноб, рвоту, снижение аппетита, сыпь, повышенный уровень ASL, повышенный уровень ALT, увеличенный уровень мочевины в крови, увеличенный уровень аланинаминотрансферазы, увеличенный уровень аспартатаминотрансферазы, увеличенный уровень щелочной фосфатазы в крови, нейтропению, тромбоцитопению, анемию, гипергликемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, гиперфосфатемию, гипомагниемию, боль, боль в спине, мышечную боль, кашель и диспноэ. Термин "уменьшение" одного или нескольких неблагоприятных эффектов означает снижение встречаемости и/или тяжести одного или нескольких неблагоприятных эффектов, описанных в настоящем описании или известных в данной области, которые, как правило, ассоциированы с введением ингибитора PI3K, например, приблизительно на 10%, приблизительно на 20%, приблизительно на 30%, приблизительно на 40%, приблизительно на 50%, приблизительно на 60%, приблизительно на 70%, приблизительно на 80%, приблизительно на 90%, приблизительно на 95%, приблизительно на 100% по сравнению с лечением другим ингибитором PI3K (например, неселективный или менее селективный ингибитор).

[0546] В одном варианте осуществления в настоящем описании описан способ лечения или предупреждения злокачественной опухоли или конкретного подтипа или конкретного подтипа злокачественной опухоли, описанной в настоящем описании. Примеры злокачественной опухоли, которую можно лечить или предупреждать с помощью модулятора PI3K (например, PI3K-δ и/или PI3K-γ), например, соединения, описанного в настоящем описании, включают, например, лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз (например, Salmena, L et al. (2008) Cell 133:403-414; Chapuis, N et al. (2010) Clin Cancer Res. 16(22):5424-35; Khwaja, A (2010) Curr Top Microbiol Immunol. 347:169-88); лимфому, например, неходжкинскую лимфому (например, Salmena, L et al. (2008) Cell 133:403-414); рак легкого, например, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого (например, Herrera, VA et al. (2011) Anticancer Res. 31(3):849-54); меланому (например, Haluska, F et al. (2007) Semin Oncol. 34(6):546-54); рак предстательной железы (например, Sarker, D et al. (2009) Clin Cancer Res. 15(15):4799-805); глиобластому (например, Chen, JS et al. (2008) Mol Cancer Ther. 7:841-850); рак эндометрия (например, Bansal, N et al. (2009) Cancer Control. 16(1):8-13); рак поджелудочной железы (например, Furukawa, T (2008) J Gastroenterol. 43(12):905-11); почечноклеточный рак (например, Porta, C и Figlin, RA (2009) J Urol. 182(6):2569-77); рак ободочной и прямой кишки (например, Saif, MW and Chu, E (2010) Cancer J. 16(3):196-201); рак молочной железы (например, Torbett, NE et al. (2008) Biochem J. 415:97-100); рак щитовидной железы (например, Brzezianska, E and Pastuszak-Lewandoska, D (2011) Front Biosci. 16:422-39); и рак яичника (например, Mazzoletti, M and Broggini, M (2010) Curr Med Chem. 17(36):4433-47). В некоторых вариантах осуществления указанный способ относится к лечению злокачественной опухоли, такой как острый миелоидный лейкоз, рак тимуса, головного мозга, легкого, плоскоклеточный рак, рак кожи, глаза, ретинобластома, внутриглазная меланома, рак полости рта и ротоглотки, рак мочевого пузыря, гастральный рак, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак шейки матки, рак головы, шеи, ренальный рак, рак почки, рак печени, рак яичника, рак предстательной железы, рак ободочной и прямой кишки, рак пищевода, рак яичка, гинекологический рак, рак щитовидной железы, злокачественную опухоль ЦНС, ПНС, связанную со СПИД (например, лимфома и саркома Капоши) или другие индуцируемые вирусами злокачественные опухоли. В некоторых вариантах осуществления указанный способ относится к лечению незлокачественного гиперпролиферативного нарушения, такого как доброкачественная гиперплазия кожи (например, псориаз), рестеноз или незлокачественное гиперпролиферативное нарушение предстательной железы (например, доброкачественная гипертрофия предстательной железы (BPH)).

[0547] Пациенты, которых можно лечить с помощью соединения, описанного в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемой формы (например, фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, изомеры, пролекарства и изотопно меченные производные), или фармацевтической композицией, описанной в настоящем описании, в соответствии со способами, описанными в настоящем описании, включают, например, но не ограничиваясь ими, пациентов, у которых диагностировано наличие рака молочной железы, такого как протоковая карцинома, долевая карцинома, медуллярные карциномы, коллоидные карциномы, тубулярные карциномы и воспалительный рак молочной железы; рака яичника, включая эпителиальные опухоли яичника, такие как аденокарцинома яичника и аденокарцинома, которая мигрировала из яичника в брюшную полость; рака тела матки; рака шейки матки, такого как эпителиальная аденокарцинома шейки матки или плоскоклеточная карцинома; рака предстательной железы, такого как рак предстательной железы, выбранный из следующих: аденокарцинома или аденокарцинома, которая мигрировала в кость; рак поджелудочной железы, такой как эпителиоидная карцинома ткани протоков поджелудочной железы и аденокарцинома протоков поджелудочной железы; рака мочевого пузыря, такого как переходно-клеточная карцинома мочевого пузыря, уротелиальные карциномы (переходно-клеточные карциномы), опухоли уротелиальных клеток, которые выстилают мочевой пузырь, плоскоклеточный рак, аденокарциномы и мелкоклеточные злокачественные опухоли; лейкоза, такого как острый миелоидный лейкоз (AML), острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, волосатоклеточный лейкоз, миелопролиферативные нарушения, лейкоз NK-клеток (например, новообразование бластных плазмацитоидных дендритных клеток), острый миелогенный лейкоз (AML), хронический миелогенный лейкоз (CML), мастоцитоз, хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), множественная миелома (MM) и миелодиспластический синдром (MDS); рак кости; рака легкого, такого как немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), который подразделяется на плоскоклеточный рак, аденокарциномы и крупноклеточные недифференцированные карциномы и мелкоклеточный рак легкого; рака кожи, такого как базально-клеточная карцинома, меланома, плоскоклеточная карцинома и актинический кератоз, который представляет собой состояние кожи, которое иногда развивается в плоскоклеточную карциному; ретинобластомы глаза; кожной или внутриглазной (глазной) меланомы; первичного рака печени; рака почки; рака щитовидной железы, такого как папиллярный, фолликулярный, медуллярный и анапластический; лимфомы, такой как диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома, B-клеточная иммунобластная лимфома, лимфома NK-клеток (например, новообразование бластных плазмацитоидных дендритных клеток) и лимфома Беркитта; саркомы Капоши; индуцируемых вирусами злокачественных опухолей, включая вирус гепатита B (HBV), вирус гепатита C (HCV) и печеночно-клеточную карциному; лимфотропного вируса типа 1 человека (HTLV-1) и взрослого T-клеточного лейкоза/лимфомы; и вируса папилломы человека (HPV) и рака шейки матки; злокачественных опухолей центральной нервной системы (ЦНС), таких как первичная опухоль головного мозга, которая включает глиомы (астроцитома, анапластическая астроцитома или множественная глиобластома), олигоденроглиома, эпендимома, менингиома, лимфома, шваннома и медуллобластома; злокачественных опухолей периферической нервной системы (ПНС), таких как невриномы слухового нерва и злокачественная опухоль оболочки периферических нервов (MPNST), включая нейрофибромы и шванномы, злокачественную фиброцитому, злокачественную фиброзную гистиоцитому, злокачественную менингиому, злокачественную мезотелиому и злокачественную смешанную мюллерову опухоль; злокачественных опухолей полости рта и ротоглотки, такие как гипофарингеальный рак, рак гортани, назофарингеальный рак и орофарингеальный рак; рака желудка, такого как лимфомы, желудочные стромальные опухоли и карциноидные опухоли; злокачественных опухолей яичка, таких как герминомы (GCT), которые включают семиномы и несеминомы, и стромальные опухоли половых желез, которые включают опухоли из клеток Лейдига и опухоли из клеток Сертоли; злокачественной опухоли тимуса, такой как тимомы, тимические карциномы, лимфома Ходжкина, неходжкинские лимфомы, карциноиды или карциноидные опухоли; рака прямой кишки и рака толстого кишечника.

[0548] В одном варианте осуществления в настоящем описании описан способ лечения или предупреждения гематологической злокачественной опухоли (или конкретного типа или конкретного подтипа гематологической злокачественной опухоли, описанной в настоящем описании), включая, но не ограничиваясь ими, миелоидное нарушение, лимфоидное нарушение, лейкоз, лимфому, миелодиспластический синдром (MDS), миелопролиферативное заболевание (MPD), нарушение тучных клеток и миелома (например, множественная миелома), среди прочих. В одном варианте осуществления гематологическая злокачественная опухоль включает, но не ограничивается ими, острый лимфобластный лейкоз (ALL), T-клеточный ALL (T-ALL), B-клеточный ALL (B-ALL), острый T-клеточный лейкоз, острый B-клеточный лейкоз, острый миелоидный лейкоз (AML), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), хронический миелогенный лейкоз (CML), CML бластной фазы, мелколимфоцитарную лимфому (SLL), CLL/SLL, CLL бластной фазы, лимфому Ходжкина (HL), неходжкинскую лимфому (NHL), B-клеточную NHL, T-клеточную NHL, вялотекущую NHL (iNHL), диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому (DLBCL), лимфому из клеток мантийной зоны (MCL), агрессивную B-клеточную NHL, B-клеточную лимфому (BCL), синдром Рихтера (RS), T-клеточную лимфому (TCL), периферическую T-клеточную лимфому (PTCL), Т-клеточную лимфому кожи (CTCL), трансформированный фунгоидный микоз, синдром Сезари, анапластическую крупноклеточную лимфому (ALCL), фолликулярную лимфому, макроглобулинемию Велденстрема (WM), лимфоплазматическую лимфому, лимфому Беркитта, множественную миелому (MM), амилоидоз, MPD, эссенциальный тромбоцитоз (ET), миелофиброз (MF), истинную полицитемию (PV), хронический миеломоноцитарный лейкоз (CMML), MDS, MDS высокого риска и MDS низкого риска.

[0549] В иллюстративных вариантах осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль представляет собой CLL. В иллюстративных вариантах осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль представляет собой CLL/SLL. В иллюстративных вариантах осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль представляет собой CLL бластной фазы. В иллюстративных вариантах осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль представляет собой SLL.

[0550] В следующих вариантах осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль представляет собой CLL, и соединение, описанное в настоящем описании, стимулирует апоптоз клеток CLL. Не ограничиваясь конкретной теорией, было выявлено, что обработка соединением, описанным в настоящем описании (например, соединение 292), сенсибилизирует клетки CLL. В некоторых случаях, не ограничиваясь конкретной теорией, защитные эффекты, индуцируемые связыванием IgM или стромальными клетками, могут смягчаться соединением, описанным в настоящем описании. Таким образом, в рамках настоящего изобретения предусматривается способ стимуляции апоптоза клеток CLL, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемого производного (например, соли или сольвата). В одном варианте осуществления соединение представляет собой соединение 292. Также в настоящем описании предусматривается способ смягчения защитных эффектов на клетки CLL, индуцированных связыванием IgM, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемого производного (например, соли или сольвата). В одном варианте осуществления соединение представляет собой соединение 292. В другом варианте осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ смягчения защитных эффектов на CLL, индуцированных стромальными клетками, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем описании или его фармацевтически приемлемого производного (например, соли или сольвата). В одном варианте осуществления соединение представляет собой соединение 292.

[0551] В другом варианте осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ ингибирования пролиферации клеток CLL в лимфатических узлах, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемого производного (например, соли или сольвата). В одном варианте осуществления соединение представляет собой соединение 292. В другом варианте осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ обеспечения быстрого возникновения ответа у пациентов с CLL путем введения пациенту терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемого производного (например, соли или сольвата). В одном варианте осуществления соединение представляет собой соединение 292.

[0552] Не ограничиваясь конкретной теорией, как описано в настоящем описании, соединение, описанное в настоящем описании, ингибирует хемотаксис лейкоцитов в ответ на стимуляцию хемокином/цитокином (например, CXCL12, также именуемый как SDF-1). Таким образом, не ограничиваясь конкретной теорией, способы, описанные в настоящем описании, могут препятствовать способностям к хомингу и миграции имунных клеток, которые поддерживают рост клеток злокачественной опухоли, в микроокружение опухоли. В другом варианте осуществления способы, описанные в настоящем описании, прямо ингибируют миграцию злокачественных клеток в защитное микроокружение. В одном варианте осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ предупреждения или контроля метастазирования или диссеминации злокачественной опухоли или гематологической злокачественной опухоли, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемого производного (например, соли или сольвата). В одном варианте осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль представляет собой CLL. В одном варианте осуществления соединение представляет собой соединение 292.

[0553] Не ограничиваясь конкретной теорией, как описано в настоящем описании, соединение, описанное в настоящем описании, не проявляет значительную цитотоксичность в нормальных иммунных клетках. Таким образом, не ограничиваясь конкретной теорией, способы, описанные в настоящем описании, могут минимизировать потенциальные неблагоприятные эффекты, ассоциированные с цитотоксичностью, в нормальных иммунных клетках. В одном варианте осуществления нормальная иммунная клетка представляет собой T-клетку (например, CD3+ T-клетка), B-клетку (например, CD19+ B-клетку) или NK-клетку (например CD56+ NK-клетку). В одном варианте осуществления соединение представляет собой соединение 292.

[0554] В иллюстративных вариантах осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль представляет собой iNHL. В иллюстративных вариантах осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль представляет собой DLBCL. В иллюстративных вариантах осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль представляет собой B-клеточную NHL (например, агрессивную B-клеточную NHL). В иллюстративных вариантах осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль представляет собой MCL. В иллюстративных вариантах осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль представляет собой RS. В иллюстративных вариантах осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль представляет собой AML. В иллюстративных вариантах осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль представляет собой MM. В иллюстративных вариантах осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль представляет собой ALL. В иллюстративных вариантах осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль представляет собой T-ALL. В иллюстративных вариантах осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль представляет собой B-ALL. В иллюстративных вариантах осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль представляет собой TCL. В иллюстративных вариантах осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль представляет собой ALCL. В иллюстративных вариантах осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль представляет собой лейкоз. В иллюстративных вариантах осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль представляет собой лимфому. В иллюстративных вариантах осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль представляет собой T-клеточную лимфому. В иллюстративных вариантах осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль представляет собой MDS (например, низкозлокачественную MDS). В иллюстративных вариантах осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль представляет собой MPD. В иллюстративных вариантах осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль представляет собой нарушение тучных клеток. В иллюстративных вариантах осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль представляет собой лимфому Ходжкина (HL). В иллюстративных вариантах осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль представляет собой неходжкинскую лимфому. В иллюстративных вариантах осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль представляет собой PTCL. В иллюстративных вариантах осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль представляет собой CTCL (например, фунгоидный микоз или синдром Сезари). В иллюстративных вариантах осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль представляет собой WM. В иллюстративных вариантах осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль представляет собой CML. В иллюстративных вариантах осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль представляет собой FL. В иллюстративных вариантах осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль представляет собой трансформированный фунгоидный микоз. В иллюстративных вариантах осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль представляет собой синдром Сезари. В иллюстративных вариантах осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль представляет собой острый T-клеточный лейкоз. В иллюстративных вариантах осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль представляет собой острый B-клеточный лейкоз. В иллюстративных вариантах осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль представляет собой лимфому Беркитта. В иллюстративных вариантах осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль представляет собой миелопролиферативные новообразования. В иллюстративных вариантах осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль представляет собой опухоль маргнальной зоны селезенки. В иллюстративных вариантах осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль представляет собой опухоль маргинальной зоны лимфатического узла. В иллюстративных вариантах осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль представляет собой опухоль внеузловой маргинальной зоны.

[0555] В одном варианте осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль представляет собой B-клеточную лимфому. В конкретном варианте осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения или управления течением B-клеточной лимфомы, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемого производного (например, соли или сольвата). В одном варианте осуществления соединение представляет собой соединение 292. Также в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения или уменьшения одного или нескольких симптомов, ассоциированных с B-клеточной лимфомой, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемого производного (например, соли или сольвата). В одном варианте осуществления B-клеточная лимфома представляет собой iNHL. В другом варианте осуществления B-клеточная лимфома представляет собой фолликулярную лимфому. В другом варианте осуществления B-клеточная лимфома представляет собой макроглобулинемию Вальденстрема (лимфоплазматическая лимфома). В другом варианте осуществления B-клеточная лимфома представляет собой лимфому маргинальной зоны (MZL). В другом варианте осуществления B-клеточная лимфома представляет собой MCL. В другом варианте осуществления B-клеточная лимфома представляет собой HL. В другом варианте осуществления B-клеточная лимфома представляет собой aNHL. В другом варианте осуществления B-клеточная лимфома представляет собой DLBCL. В другом варианте осуществления B-клеточная лимфома представляет собой лимфому Рихтера.

[0556] В одном варианте осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль представляет собой T-клеточную лимфому. В конкретном варианте осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения или управления течением T-клеточной лимфомы, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемого производного (например, соли или сольвата). В одном варианте осуществления соединение представляет собой соединение 292. Также в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения или уменьшения одного или нескольких симптомов, ассоциированных с T-клеточной лимфомой, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемого производного (например, соли или сольвата). В одном варианте осуществления T-клеточная лимфома представляет собой периферическую T-клеточную лимфому (PTCL). В другом варианте осуществления T-клеточная лимфома представляет собой кожную T-клеточную лимфому (CTCL).

[0557] В одном варианте осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль представляет собой синдром Сезари. В конкретном варианте осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения или управления течением синдрома Сезари, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемого производного (например, соли или сольвата). В одном варианте осуществления соединение представляет собой соединение 292. Также в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения или уменьшения одного или нескольких симптомов, ассоциированных с синдромом Сезари, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемого производного (например, соли или сольвата). Симптомы, ассоциированные с синдромом Сезари, включают, но не ограничиваются ими, эпидермотропизм вследствие неопластических CD4+ лимфоцитов, микроабсцессы Потрие, эритродерму, лимфаденопатию, атипичные T-клетки в периферической крови и гепатоспленомегалию. В одном варианте осуществления соединение представляет собой соединение 292. В одном варианте осуществления терапевтически эффективное количество для лечения или управления течением синдрома Сезари составляет приблизительно от 25 мг до 75 мг, вводимые два раза в сутки. В других вариантах осуществления терапевтически эффективное количество составляет от приблизительно 50 мг до приблизительно 75 мг, от приблизительно 30 мг до приблизительно 65 мг, от приблизительно 45 мг до приблизительно 60 мг, от приблизительно 30 мг до приблизительно 50 мг, или от приблизительно 55 мг до приблизительно 65 мг, каждое из которых вводят два раза в сутки. В одном варианте осуществления эффективное количество составляет приблизительно 25 мг, вводимых два раза в сутки. В одном варианте осуществления эффективное количество составляет приблизительно 50 мг, вводимых два раза в сутуки.

[0558] В одном варианте осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль является рецидивирующей. В одном варианте осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль является рефрактерной. В определенных вариантах осуществления злокачественная опухоль, подвергаемая лечению или предупреждению, представляет собой конкретный подтип злокачественной опухоли, описанный в настоящем описании. В определенных вариантах осуществления гематологическая злокачественная опухоль, подвергаемая лечению или предупреждению, представляет собой конкретный подтип гематологической злокачественной опухоли, описанный в настоящем описании. Определенные классификации типов или подтипов злокачественной опухоли или гематологической злокачественной опухоли, описанных в настоящем описании, известны в данной области. Не ограничиваясь конкретной теорией, полагают, что во многих из злокачественных опухолей, которые стали рецидивирующими или рефрактерными, развивается устойчивость к конкретной терапии, проводимой для лечения злокачественных опухолей. Таким образом, не ограничиваясь конкретной теорией, соединение, описанное в настоящем описании, может обеспечить терапию второй линии путем предоставления альтернативного механизма для лечения злокачественной опухоли, отличного от механизмов, используемых в определенных предшествующих способах терапии. Таким образом, в одном варианте осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения или управления течением злокачественной опухоли или гематологической злокачественной опухоли, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемого производного (например, соли или сольвата), где злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль является рецидивирующей после предшествующей терапии или рефрактерной к ней.

[0559] В иллюстративных вариантах осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль представляет собой рефрактерную iNHL. В иллюстративных вариантах осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль представляет собой рефрактерный CLL. В иллюстративных вариантах осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль представляет собой рефрактерный SLL. В иллюстративных вариантах осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль является рефрактерной к терапии ритуксимабом. В иллюстративных вариантах осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль является рефрактерной к химиотерапии. В иллюстративных вариантах осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль является рефрактерной к радиоиммунотерапии (RIT). В иллюстративных вариантах осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль представляет собой iNHL, FL, опухоль маргинальной зоны селезенки, опухоль маргинальной зоны лимфатического узла, опухоль внеузловой маргинальной зоны или SLL, причем злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль является рефрактерной к терапии ритуксимабом, химиотерапии и/или RIT.

[0560] Ингибиторы BTK, такие как ибрутиниб, можно использовать для лечения некоторых пациентов с рецидивирующим CLL (J. A. Woyach, et al., N Engl J Med, “Resistance Mechanisms for the Bruton’s Tyrosinekinase Inhibitor Ibrutinib”, опубликованная через Интернет 28 мая 2014 года). Однако было показано, что у некоторых пациентов может развиться устойчивость к лечению ибрутинибом. Таким образом, важно разработать способы лечения, которые могут лечить пациентов, у которых развилась такая устойчивость. Ибрутиниб представляет собой необратимый ингибитор BTK посредством его способности связываться с участком C481, отличающей его от других обратимых ингибиторов киназ. Развитие мутаций в генах, которые реактивируют нижеследующую передачу сигнала B-клеточного рецептора или другие каскады, может быть ответственным за развитие устойчивости, поскольку при ранее подвергаемом лечению CLL является частой клональная эволюция (D.A. Landau, Cell, 2013; 152:714-26). Существует потребность в лечении индивидуумов, у которых развилась устойчивость к предшествующим способам лечения, например, к предшествующему лечению ингибитором BTK, таким как ибрутиниб. Способы, описанные в настоящем описании, удовлетворяют эту потребность.

[0561] В другом иллюстративном варианте осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль представляет собой лимфому, и злокачественная опухоль является рецидивирующей после или рефрактерной к лечению ингибитором BTK, таким как, но не ограничиваясь ими, ибрутиниб, RN-486 (6-циклопропил-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(4-метил-пиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2H-изохинолин-1-он), GDC-0834 ([R-N-(3-(6-(4-(1,4-диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фениламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-карбоксамид]), CGI-560 (N-[3-(8-анилиноимидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)фенил]-4-трет-бутилбензамид), CGI-1746 (4-(трет-бутил)-N-(2-метил-3-(4-метил-6-((4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)фенил)бензамид), HM-71224 (Hammi Pharmaceticals), ONO-4059 (Ono Pharmaceuticals Co., LTD), CNX-774 (4-(4-((4-((3-акриламидофенил)амино)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)фенокси)-N-метилпиколинамид), LFM-A13 (2Z-циано-N-(2,5-дибромфенил)3-гидрокси-2-бутенамид) и AVL-292 (N-(3-((5-фтор-2-((4-(2-метоксиэтокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)акриламид), который также может быть обозначен как CC-292. ONO-4059 представляет собой пероральный ингибитор Btk, который используют для лечения пациентов с гематологической злокачественной опухолью. ONO-4059 описан, например, в Blood November 15, 2013 vol. 122 no. 21, p.4397, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки. В другом иллюстративном варианте осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль представляет собой CLL, и злокачественная опухоль рецидивировала после, или является рефрактерной к, лечению ингибитором BTK, таким как, но не ограничиваясь ими, ибрутиниб и AVL-292 или другой ингибитор BTK, описанный в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль представляет собой макроглобулинемию Вальденстрема (WM), лимфому из клеток мантийной зоны, NHL, iNHL, фолликулярную лимфому, диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому или T-клеточную лимфому и злокачественная опухоль рецидивировала после или является рефрактерной к лечению ингибитором BTK, таким как, но не ограничиваясь ими, ибрутиниб и AVL-292 или другой ингибитор BTK, описанный в настоящем описании. В одном варианте осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения или управления течением злокачественной опухоли или гематологической злокачественной опухоли, включающий введение индивидууму, у которого развилась устойчивость к лечению ингибитором BTK, терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемого производного (например, соль или сольват), отдельно или в комбинации с одним или несколькими средствами или способами терапии. В одном варианте осуществления соединение, описанное в настоящем описании (например, соединение 292) представляет собой единственное лекарственное средство, которое вводят. В одном варианте осуществления другое средство представляет собой химиотерапевтическое средство или терапевтическое антитело. В одном варианте осуществления химиотерапевтическое средство выбрано из ингибиторов митоза, алкилирующих средств, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов факторов роста, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологического ответа, антигормональных средств, ингибиторов ангиогенеза и антиандрогенов. В одном варианте осуществления другое лекарственное средство представляет собой стероид. В другом варианте осуществления стероид представляет собой глюкокортикоид. В другом варианте осуществления глюкокортикоид представляет собой альдостерон, беклометазон, бетаметазон, кортизол (гидрокортизон), кортизон, дезоксикортикостерона ацетат (DOCA), дексаметазон, флудроацетат кортизона, метилпреднизолон, преднизолон, преднизон или триамцинолон. В другом варианте осуществления стероид представляет собой дексаметазон. В одном варианте осуществления терапевтическое антитело выбрано из антитела против CD37, антитела против CD20 и антитела против CD52. В одном варианте осуществления терапевтическое антитело представляет собой антитело против CD20. В одном варианте осуществления антитело против CD20 представляет собой ритуксимаб, обинутузумаб, тозитумомаб,131I тозитумомаб, 90Y ибритумомаб, 111I ибритумомаб или офатумумаб. В одном варианте осуществления соединение, описанное в настоящем описании (например, соединение 292), вводят в комбинации с ингибитором BTK (например, ибрутиниб или AVL-292). В одном варианте осуществления соединение 292 вводят в комбинации с ибрутинибом. В одном варианте осуществления соединение, описанное в настоящем описании (например, соединение 292), вводят в комбинации с антителом против CD20 (например, ритуксимаб или обинутузумаб). В одном варианте осуществления соединение 292 вводят в комбинации с обинутузумабом. В одном варианте осуществления индивидуум имеет мутацию цистеина на серин в остатке 481 BTK (C481S), мутацию цистеина на фенилаланин в остатке 481 BTK (C481F) или мутацию аргинина на триптофан в остатке 665 гена PLCgamma2 (R665W). В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет мутацию гистидина на лейцин в остатке 257, мутацию лейцина на фенилаланин в остатке 845, мутацию серина на тирозин в остатке 707, мутацию гистидина на аргинин в остатке 244, мутацию метионина на аргинин в остатке 1141 или мутацию серина на фенилаланин в остатке 707 гена PLCgamma2. В одном варианте осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ предупреждения устойчивости BTK у индивидуума, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества модулятора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы в комбинации с ингибитором BTK или его фармацевтически приемлемой формой. В некоторых вариантах осуществления комбинация включает антитело против CD20. Примеры такого антитела включают, но не ограничиваются ими, GA101.

[0562] Не ограничиваясь конкретной теорией, было выявлено, что пациенты, у которых развилась устойчивость к лечению ингибитором BTK, часто имеют мутацию цистеина на серин в остатке 481 BTK (C481S) или мутацию цистеина на фенилаланин в остатке 481 BTK (C481F). Мутация также может представлять собой С481A. Таким образом, также в настоящем описании предусматривается способ лечения или управления течением злокачественной опухоли или гематологической злокачественной опухоли, включающий введение пациенту, имеющему мутацию цистеина на серин, цистеина на аланин или цистеина на фенилаланин в остатке 481 BTK, терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемого производного (например, соли или сольвата), отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими средствами или способами терапии, где злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль является рецидивирующей после предшествующей терапии или рефрактерной к ней. В другом варианте осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения или управления течением злокачественной опухоли или гематологической злокачественной опухоли, включающий: (1) идентификацию пациента, который имеет мутацию BTK, такую как, но не ограничиваясь ими, мутация цистеина на серин, цистеина на аланин или цистеина на фенилаланин в остатке 481 BTK; и (2) введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемого производного (например, соли или сольвата), отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими средствами или способами терапии. В одном варианте осуществления пациент представляет собой пациента с CLL. В другом варианте осуществления пациент представляет собой пациента с устойчивым к ибрутинибу CLL. В одном варианте осуществления соединение, описанное в настоящем описании (например, соединение 292), представляет собой единственное лекарственное средство, которое вводят. В одном варианте осуществления соединение, описанное в настоящем описании (например, соединение 292), вводят в комбинации с ингибитором BTK (например, ибрутиниб, RN-486 (6-циклопропил-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-фенил)-2H-изохинолин-1-он), GDC-0834 ([R-N-(3-(6-(4-(1,4-диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фениламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-карбоксамид]), CGI-560 (N-[3-(8-анилиноимидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)фенил]-4-трет-бутилбензамид), CGI-1746 (4-(трет-бутил)-N-(2-метил-3-(4-метил-6-((4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)фенил)бензамид), HM-71224 (Hammi Pharmaceticals), ONO-4059 (Ono Pharmaceuticals Co., LTD), CNX-774 (4-(4-((4-((3-акриламидофенил)амино)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)фенокси)-N-метилпиколинамид), LFM-A13 (2Z-циано-N-(2,5-дибромфенил)3-гидрокси-2-бутенамид) или AVL-292 (N-(3-((5-фтор-2-((4-(2-метоксиэтокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)акриламид), который также может быть обозначен как CC-292.) В одном варианте осуществления соединение 292 вводят в комбинации с ибрутинибом. В одном варианте осуществления соединение, описанное в настоящем описании (например, соединение 292), вводят в комбинации с антителом против CD20 (например, ритуксимаб или обинутузумаб (GA101)). В одном варианте осуществления соединение 292 вводят в комбинации с обинутузумабом. В некоторых вариантах осуществления рефрактерному пациенту вводят комбинацию одного или нескольких ингибиторов BTK с антителом против CD20 и соединением, описанным в настоящем описании (например, соединение 292). В некоторых вариантах осуществления рефрактерному пациенту не вводят ингибитор BTK.

[0563] В другом иллюстративном варианте осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль рецидивировала после или является рефрактерной к лечению антителом против CD20 (например, ритуксимаб или обинутузумаб). В одном варианте осуществления соединение, описанное в настоящем описании (например, соединение 292) вводят индивидууму со злокачественной опухолью, которая рецидивировала после или является рефрактерной к лечению антителом против CD20 (например, ритуксимаб или обинутузумаб). В некоторых вариантах осуществления соединение вводят в комбинации с антителом против CD20. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой соединение 292. В некоторых вариантах осуществления индивидуум со злокачественной опухолью или гематологической злокачественной опухолью, который рецидивировал после или является рефрактерным к лечению антителом против CD20, имеет WHIM-подобную мутацию CXCR4. (Proc ASH 2013; Abstract 251). В одном варианте осуществления соединение, описанное в настоящем описании (например, соединение 292) вводят в комбинации с обинутузумабом. В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль представляет собой CLL, макроглобулинемию Вальденстрема (WM), лимфому из клеток мантийной зоны, NHL, iNHL, фолликулярную лимфому, диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому или T-клеточную лимфому.

[0564] В другом иллюстративном варианте осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль рецидвировала после или является рефрактерной к лечению ингибитором протеасом (например, бортезомиб). В одном варианте осуществления соединение, описанное в настоящем описании (например, соединение 292) вводят индивидууму со злокачественной опухолью, которая рецидивировала после или является рефрактерной к лечению ингибитором протеасом (например, бортезомиб). В некоторых вариантах осуществления соединение вводят в комбинации с ингибитором протеасом. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой соединение 292. В некоторых вариантах осуществления индивидуум со злокачественной опухолью или гематологической злокачественной опухолью, который рецидивировал после или является рефрактерным к лечению ингибитором протеасом, имеет мутацию, идентифицированную в настоящем описании, в гене или белке BTK, в гене или белке CXCR4 или в гене PLCgamma2. В одном варианте осуществления соединение, описанное в настоящем описании (например, соединение 292) вводят в комбинации с бортезомибом. В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль представляет собой CLL, макроглобулинемию Вальденстрема (WM), лимфому из клеток мантийной зоны, NHL, iNHL, фолликулярную лимфому, диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому или T-клеточную лимфому.

[0565] В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем описании (например, соединение 292), вводят индивидууму в комбинации с алкилирующим средством. В некоторых вариантах осуществления алкилирующее средство представляет собой азотистый иприт. В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет злокачественную опухоль или гематологическую злокачественную опухоль, которая рецидивировала после или является рефрактерной к лечению алкилирующим средством (например, азотистый иприт). В одном варианте осуществления соединение, описанное в настоящем описании (например, соединение 292) вводят индивидууму со злокачественной опухолью, который рецидивировал после или является рефрактерным к лечению алкилирующим средством (например, азотистый иприт). В некоторых вариантах осуществления соединение вводят в комбинации с алкилирующим средством. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой соединение 292. В некоторых вариантах осуществления индивидуум со злокачественной опухолью или гематологической злокачественной опухолью, который рецидивировал после или является рефрактерным к лечению алкилирующим средством (азотистый иприт), имеет мутацию, идентифицированную в настоящем описании, в гене или белке BTK, гене или белке CXCR4 или гене PLCgamma2. В одном варианте осуществления соединение, описанное в настоящем описании (например, соединение 292), вводят в комбинации с азотистый иприт. В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль представляет собой CLL, макроглобулинемию Вальденстрема (WM), лимфому из клеток мантийной зоны, NHL, iNHL, фолликулярную лимфому, диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому или T-клеточную лимфому.

[0566]

[0567] Не ограничиваясь конкретной теорией, было обнаружено, что пациенты, у которых развилась устойчивость к лечению ингибитором BTK, также могут иметь мутацию аргинина на триптофан в остатке 665 гена PLCgamma2 (R665W). У пациентов, у которых развилась устойчивость к лечению ингибитором BTK, также были обнаружены другие мутации в гене PLCgamma2. Примеры мутаций включают, но не ограничиваются ими, H257L, M1141R и S707F. Пациенты, у которых развилась устойчивость или которые являются устойчивыми к лечению ингибитором BTK, также могут иметь мутации в белке BTK. Примеры мутаций включают, но не ограничиваются ими, C481S, C481A и C481F. Также были идентифицированы пациенты с мутациями в других генах или белках в качестве мутаций, которые приводят к развитию устойчивости или отсутствию ответа на конкретный способ лечения. Примеры других мутаций включают, но не ограничиваются ими, WHIM-подобные мутации CXCR4 (Proc ASH 2013; Abstract 251).

[0568] Таким образом, также в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения или управления течением злокачественной опухоли или гематологической злокачественной опухоли, включающий введение пациенту, имеющему мутацию в гене PLCgamma2, включая мутации, описанные выше, такие как, но не ограничиваясь ими, мутация аргинина на триптофан в остатке 665, мутация гистидина на лейцин в остатке 257, мутация лейцина на фенилаланин в остатке 845, мутация серина на тирозин в остатке 707, мутация гистидина на аргинин в остатке 244, мутация метионина на аргинин в остатке 1141 или мутация серина на фенилаланин в остатке 707 гена PLCgamma2 или WHIM-подобная мутация CXCR4, терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемого производного (например, соли или сольвата), отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими средствами или способами лечения, где злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль рецидивировала после или является рефрактерной к предшествующей терапии. В некоторых вариантах осуществления пациент имеет мутацию в белке BTK, такую как мутации, описанные выше в настоящем описании. Комбинированная терапия может представлять собой любую комбинацию, описанную в настоящем описании. В другом варианте осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения или управления течением злокачественной опухоли или гематологической злокачественной опухоли, включающий: (1) идентификацию пациента, который имеет мутацию в PLCgamma2, которая приводит к мутации в продукте гена PLCgamma2, включая, но не ограничиваясь ими, мутацию аргинина на триптофан в остатке 665, мутацию гистидина на лейцин в остатке 257, мутацию лейцина на фенилаланин в остатке 845, мутацию серина на тирозин в остатке 707, мутацию гистидина на аргинин в остатке 244, мутацию метионина на аргинин в остатке 1141 или мутацию серина на фенилаланин в остатке 707 гена PLCgamma2 или мутацию в белке Btk или WHIM-подобную мутацию CXCR4; и (2) введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемого производного (например, соль или сольват), отдельно или в комбинации с одним или несколькими средствами или способами терапии.

[0569] В одном варианте осуществления пациент представляет собой пациента с CLL. В другом варианте осуществления пациент представляет собой пациента с устойчивым к ибрутинибу CLL. В одном варианте осуществления соединение, описанное в настоящем описании (например, соединение 292) представляет собой единственное вводимое лекарственное средство. В одном варианте осуществления соединение, описанное в настоящем описании (например, соединение 292) вводят в комбинации с ингибитором BTK (например, ибрутиниб), RN-486 (6-циклопропил-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2H-изохинолин-1-он), GDC-0834 ([R-N-(3-(6-(4-(1,4-диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фениламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-карбоксамид]), CGI-560 (N-[3-(8-анилиноимидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)фенил]-4-трет-бутилбензамид), CGI-1746 (4-(трет-бутил)-N-(2-метил-3-(4-метил-6-((4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)фенил)бензамид), HM-71224 (Hammi Pharmaceticals), ONO-4059 (Ono Pharmaceuticals Co., LTD), CNX-774 (4-(4-((4-((3-акриламидофенил)амино)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)фенокси)-N-метилпиколинамид), LFM-A13 (2Z-циано-N-(2,5-дибромфенил)3-гидрокси-2-бутенамид) или AVL-292 (N-(3-((5-фтор-2-((4-(2-метоксиэтокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)акриламид), который также может быть обозначен как CC-292). В одном варианте осуществления соединение 292 вводят в комбинации с ибрутинибом. В одном варианте осуществления соединение, описанное в настоящем описании (например, соединение 292), вводят в комбинации с антителом против CD20 (например, ритуксимаб или обинутузумаб). В одном варианте осуществления соединение 292 вводят в комбинации с обинутузумабом. В некоторых вариантах осуществления указанному пациенту проводят введение комбинации одного или нескольких ингибиторов Btk с антителом против CD20.

[0570] В некоторых вариантах осуществления предусматриваются способы лечения индивидуума со злокачественной опухолью или гематологической злокачественной опухолью, где способ включает идентификацию индивидуума с мутацией цистеина на серин в остатке 481 BTK (C481S), мутацией цистеина на фенилаланин в остатке 481 BTK (C481F), мутацией аргинина на триптофан в остатке 665 гена PLCgamma2 (R665W), мутацией гистидина на лейцин в остатке 257 гена PLCgamma2 (H257L), мутацией метионина на аргинин в остатке 1141 гена PLCgamma2 (M1141R), мутацией серина на фенилаланин в остатке 707 гена PLCgamma2 (S707F), мутацией лейцина на фенилаланин в остатке 845 гена PLCgamma2 (L845F), мутацией серина на тирозин в остатке 707 гена PLCgamma2 (S707Y), мутацией гистидина на аргинин в остатке 244 гена PLCgamma2 (H244R) или WHIM-подобной мутацией CXCR4; и введение терапевтически эффективного количества модулятора PI3K или его фармацевтически приемлемого производного, отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими средствами или способами терапии индивидууму, у которого идентифицирована мутация цистеина на серин в остатке 481 BTK (C481S), мутация цистеина на фенилаланин в остатке 481 BTK (C481F), мутация аргинина на триптофан в остатке 665 гена PLCgamma2 (R665W), мутация гистидина на лейцин в остатке 257 гена PLCgamma2 (H257L), мутация метионина на аргинин в остатке 1141 гена PLCgamma2 (M1141R), мутация серина на фенилаланин в остатке 707 гена PLCgamma2 (S707F), мутация лейцина на фенилаланин в остатке 845 гена PLCgamma2 (L845F), мутация серина на тирозин в остатке 707 гена PLCgamma2 (S707Y), мутация гистидина на аргинин в остатке 244 гена PLCgamma2 (H244R), или WHIM-подобная мутация CXCR4. В некоторых вариантах осуществления модулятор PI3K представляет собой соединение 292. В некоторых вариантах осуществления другое средство представляет собой химиотерапевтическое средство или терапевтическое антитело. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство выбрано из ингибиторов митоза, алкилирующих средств, антиметаболитов, ингибитора протеасом, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов факторов роста, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомераз, модификаторов биологического ответа, антигормональных средств, ингибиторов ангиогенеза и антиандрогенов. В одном варианте осуществления другое лекарственное средство представляет собой стероид. В другом варианте осуществления стероид представляет собой глюкокортикоид. В другом варианте осуществления глюкокортикоид представляет собой альдостерон, беклометазон, бетаметазон, кортизол (гидрокортизон), кортизон, дезоксикортикостерона ацетат (DOCA), дексаметазон, флудроацетат кортизона, метилпреднизолон, преднизолон, преднизон или триамцинолон. В другом варианте осуществления стероид представляет собой дексаметазон. В некоторых вариантах осуществления терапевтическое антитело выбрано из антитела против CD37, антитела против CD20 и антитела против CD52. В некоторых вариантах осуществления терапевтическое антитело представляет собой антитело против CD20. В некоторых вариантах осуществления антитело против CD20 представляет собой ритуксимаб, обинутузумаб, тозитумомаб,131I тозитумомаб, 90Y ибритумомаб, 111I ибритумомаб или офатумумаб. В некоторых вариантах осуществления антитело против CD20 представляет собой обинутузумаб. В некоторых вариантах осуществления модулятор PI3K вводят в комбинации с антителом против CD20. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает введение ингибитора BTK. Ингибитор BTK может представлять собой любой ингибитор, описанный в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления модулятор PI3K вводят в комбинации с ингибитором BTK. В некоторых вариантах осуществления ингибитор BTK представляет собой AVL-292. В некоторых вариантах осуществления модулятор PI3K вводят в комбинации с ингибитором протеасом (например, бортезомиб). В некоторых вариантах осуществления комбинацию модулятора PI3K и ингибитора протеасом также вводят с антителом против CD20 и/или ингибитором BTK. В некоторых вариантах осуществления модулятор PI3K вводят в комбинации с алкилирующим средством. В некоторых вариантах осуществления алкилирующее средство представляет собой азотистый иприт. В некоторых вариантах осуществления комбинацию модулятора PI3K и алкилирующего средства вводят с антителом против CD20 и/или ингибитором BTK. Как рассмотрено в настоящем описании, злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль представляет собой CLL, макроглобулинемию Вальденстрема (WM), лимфому из клеток мантийной зоны, NHL, iNHL, фолликулярную лимфому, диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому или T-клеточную лимфому.

[0571] Мутацию можно идентифицировать или обнаруживать любым способом и обнаружение или идентификация мутации в образце индивидуума является общеизвестной методикой для специалиста в данной области. В некоторых вариантах осуществления идентификация включает обнаружение мутации цистеина на серин в остатке 481 BTK (C481S), мутации цистеина на фенилаланин в остатке 481 BTK (C481F), мутации аргинина на триптофан в остатке 665 гена PLCgamma2 (R665W), мутации гистидина на лейцин в остатке 257 гена PLCgamma2 (H257L), мутации метионина на аргинин в остатке 1141 гена PLCgamma2 (M1141R), мутации серина на фенилаланин в остатке 707 гена PLCgamma2 (S707F), мутации лейцина на фенилаланин в остатке 845 гена PLCgamma2 (L845F), мутации серина на тирозин в остатке 707 гена PLCgamma2 (S707Y), мутации гистидина на аргинин в остатке 244 гена PLCgamma2 (H244R) или WHIM-подобной мутации CXCR4 в образце, полученном от индивидуума. Образец может представлять собой образец, как описано в настоящем описании, включающий, но не ограничивающийся ими, биоптат, кровь, мочу и т.п. В некоторых вариантах осуществления мутацию обнаруживают способом ПЦР, который включает ОТ-ПЦР или гибридизацию (например, применение генных чипов и т.п.).

[0572] В другом варианте осуществления описан способ лечения или управления течением злокачественной опухоли или гематологической злокачественной опухоли, включающий: введение терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемого производного (например, соли или сольвата) и терапевтически эффективного количества ингибитора BTK. Иллюстративные ингибиторы BTK включают, но не ограничиваются ими, ибрутиниб (1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)пиразолo[3,4-d]пиримидин-1-ил]пиперидин-1-ил]проп-2-ен-1-он), GDC-0834 ([R-N-(3-(6-(4-(1,4-диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фениламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-карбоксамид]), CGI-560 (4-(трет-бутил)-N-(3-(8-(фениламино)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)фенил)бензамид), CGI-1746 (4-трет-бутил-N-[2-метил-3-[4-метил-6-[4-(морфолин-4-карбонил)анилино]-5-оксопиразин-2-ил]фенил]бензамид), HM-71224, AVL-292 (CC-292) (N-(3-((5-фтор-2-((4-(2-метоксиэтокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)акриламид), ONO-4059, CNX-774 (4-(4-((4-((3-акриламидофенил)амино)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)фенокси)-N-метилпиколинамид) и LFM-A13 (2-циано-N-(2,5-дибромфенил)-3-гидрокси-2-бутенамид), и ингибиторы BTK, описанные в Akinleye et al., Journal of Hematology & Oncology, 2013, 6:59, полное содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылки. В одном варианте осуществления соединение представляет собой соединение 292 и ингибитор BTK выбран из ибрутиниба и AVL-292. В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой лимфому или лейкоз. В одном варианте осуществления лимфома представляет собой неходжкинскую лимфому. В одном варианте осуществления лейкоз представляет собой B-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз.

[0573] В определенных вариантах осуществления, не ограничиваясь конкретной теорией, было выявлено, что определенные подтипы конкретной злокачественной опухоли являются более чувствительными к лечению соединением, описанным в настоящем описании, чем другие. Например, хотя было выявлено, что существует чувствительность как подтипа ABC, так и подтипа GCB DLBCL, было выявлено, что клетки с зависимой от BCR передачей сигнала имеют более высокую чувствительность к соединению, описанному в настоящем описании, чем клетки без нее. Не ограничиваясь конкретной теорией, дополнительные факторы, такие как зависимость от других каскадов передачи сигнала, антиапоптотические характеристики (например, Bcl-2, HRK) и/или статус мутаций (например, IgH-BCL2, CD79b, MYD-88), могут вносить вклад в дифференциальную чувствительность, которую проявляют различные подтипы. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения конкретного подтипа злокачественной опухоли соединением, описанным в настоящем описании, где подтип включает клетки, имеющие зависимую от BCR передачу сигнала. В одном варианте осуществления подтип представляет собой Ri-1, WSU-DLCL2, Toledo, OCI-LY8, SU-DHL-4 или SU-DHL-6. В другом варианте осуществления подтип представляет собой Ri-1, SU-DHL-4 или SU-DHL-6.

[0574] В одном варианте осуществления в рамках настоящего изобретения предусматриваются способы модулирования активности PI3K-киназы (например, селективного модулирования) путем контактирования киназы с эффективным количеством соединения, описанного в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемой формы (например, фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, изомеры, пролекарства и изотопно меченные производные), или фармацевтической композицией, описанной в настоящем описании. Модулирование может представлять собой ингибирование (например, снижение) или активацию (например, усиление) киназной активности.

[0575] В одном варианте осуществления в рамках настоящего изобретения предусматриваются способы ингибирования киназной активности путем контактирования киназы с эффективным количеством соединения, описанного в настоящем описании, в растворе. В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматриваются способы ингибирования киназной активности путем контактирования клетки, ткани, органа, которые экспрессируют представляющую интерес киназу, с соединением, описанным в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматриваются способы ингибирования киназной активности у индивидуума путем введения индивидууму эффективного количества соединения, описанного в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемой формы. В некоторых вариантах осуществления киназная активность ингибируется (например, снижается) более чем приблизительно на 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% или 90%, при контактировании с соединением, описанным в настоящем описании, по сравнению с киназной активностью без такого контакта. В некоторых вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматриваются способы ингибирования активности PI3-киназы у индивидуума (включая млекопитающих, таких как человек) путем контактирования указанного индивидуума с количеством соединения, описанного в настоящем описании, достаточным для ингибирования или снижения активности PI3-киназы у указанного индивидуума. В некоторых вариантах осуществления киназа представляет собой киназу липидов или проеинкиназу. В некоторых вариантах осуществления киназа выбрана из PI3-киназы, включая различные изоформы, такие как PI3-киназа α, PI3-киназа β, PI3-киназа γ, PI3-киназа δ; DNA-PK; mTOR; Abl, VEGFR, рецептор эфрина B4 (EphB4); рецепторная тирозинкиназа TEK (TIE2); FMS-родственная тирозинкиназа 3 (FLT-3); рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFR); RET; ATM; ATR; hSmg-1; Hck; Src; рецептор эпидермального фактора роста (EGFR); KIT; рецептор инсулина (IR) и IGFR.

[0576] В одном варианте осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ уменьшения симптома, ассоциированного со злокачественной опухолью или нарушением, таким как гематологическая злокачественная опухоль, в биологическом образце, включающий контактирование биологического образца с соединением, описанные в настоящем описании (например, соединение формулы I (например, соединение 292), или его энантиомер или смесь энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф), в количестве, достаточном для уменьшения симптома. В одном варианте осуществления способ осуществляют in vivo, например, у млекопитающего, например, в модели на животных или в качестве части терапевтического протокола. В одном варианте осуществления соединение используют в качестве единственного средства или в комбинации с другим средством или способом терапии.

[0577] Как используют в рамках изобретения и если нет иных указаний, "контактирование" может быть прямым (например, путем прямого нанесения соединения на биологический образец, например, in vitro) или непрямым (например, путем введения соединения, описанного в настоящем описании, индивидууму (например, любым известным способом введения, например, перорально), так чтобы соединение, описанное в настоящем описании, достигало пораженного биологического образца в организме.

[0578] Как используют в рамках изобретения и если нет иных указаний, "биологический образец" включает, например, клетку или группу клеток (например, PBMC или плазмацитоидная дендритная клетка(и)), ткань или жидкость (например, цельная кровь или сыворотка), которая контактирует с соединением, описанным в настоящем описании, например, модулятором PI3K, что, тем самым, приводит к снижению или ингибированию злокачественной опухоли или гематологической злокачественной опухоли, или ассоциированных в ней симптомов. В некоторых вариантах осуществления биологический образец присутствует в или происходит из индивидуума, который имеет злокачественную опухоль или гематологическую злокачественную опухоль, или из индивидуума, имеющего риск развития злокачественной опухоли или гематологической злокачественной опухоли. В некоторых вариантах осуществления биологический образец можно контактировать с соединением, описанным в настоящем описании, вне организма, а затем вводить в организм индивидуума (например, в организм индивидуума, из которого происходит биологический образец, или в организм другого индивидуума). В некоторых вариантах осуществления биологический образец включает клетки, которые экспрессируют одну или несколько изоформ PI3K.

[0579] В определенных вариантах осуществления способ или анализ дополнительно включает стадию получения образца, например биологического образца, от индивидуума. В одном варианте осуществления способ или анализ включает стадию получения в основном неклеточной фракции от индивидуума. Неклеточная фракция может представлять собой плазму, сыворотку или другую неклеточную жидкость организма. В одном варианте осуществления образец представляет собой образец сыворотки или плазмы. В других вариантах осуществления жидкость организма, из которой получают образец от индивидуума, включает кровь (например, цельную кровь). В определенных вариантах осуществления кровь можно дополнительно обрабатывать для получения плазмы или сыворотки. В другом варианте осуществления образец содержит ткань или клетки (например, опухолевые клетки). Например, образец может представлять собой образец, полученный тонкоигольной биопсией; архивный образец (например, архивный образец с известным диагнозом и/или анамнезом лечения); гистологический срез (например, замороженный или фиксированный в формалине срез, например, после длительного хранения), среди прочих. Образец может включать любой материал, полученный и/или происходящий из биологического образца, включая полипептид и нуклеиновую кислоту (например, геномная ДНК, кДНК, РНК), очищенные или переработанные из образца. Очистка и/или переработка образца могут включать одно или несколько из экстракции, концентрирования, выделения антител, сортировки, концентрирования, фиксации, добавления реагентов и т.п. В одном варианте осуществления биологический образец включает образец, содержащий ткань, цельную кровь, сыворотку, плазму, буккальный соскоб, слюну, цереброспинальную жидкость, мочу, стул и костный мозг.

[0580] В одном варианте осуществления способы обнаружения, описанные в настоящем описании, включают, но не ограничиваясь ими, полимеразную цепную реакцию (ПЦР) или способы обнаружения на основе антител, такие как твердофазный иммуноферментный анализ (например ELISA), иммунофлуоресцентная сортировка клеток (FACS), иммуногистохимия, иммунофлуоресценция (IF), вестерн-блоттинг, аффинная очистка, визуализация с использованием резонансного переноса энергии флуоресценции (FRET), способы демаскирования антигена и/или способы обнаружения на микрочипах. В других вариантах осуществления способ обнаружения включает масс-спектрометрию. В одном варианте осуществления способ обнаружения включает мечение образца поддающейся обнаружению меткой (например, флуоресцентная или радиоактивнвая метка, обнаружение с использованием биотина-авидина). Активность или уровень маркерного белка также можно обнаруживать и/или количественно определять путем обнаружения или количественного определения экспрессируемого полипептида. Полипептид можно обнаруживать и количественно определять любым из ряда способов, хорошо известных специалистам в данной области. Они могут включать способы аналитической биохимии, такие как электрофорез, капиллярный электрофорез, высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), тонкослойная хроматография (TLC), гипердиффузионная хроматография и т.п., или различные иммунологические способы, такие как реакции преципитации в жидкости или геле, иммунодиффузия (одинарная или двойная), иммуноэлектрофорез, радиоиммунный анализ (RIA), твердофазные иммуноферментные анализы (ELISA), иммунофлуоресцентные анализы, вестерн-блоттинг, иммуногистохимия и т.п. Квалифицированный специалист может без труда адаптировать известные способы обнаружения белков/антител для применения для обнаружения того, экспрессируют ли клетки маркер по настоящему изобретению.

[0581] В одном варианте осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения, предупреждения и/или управления течением злокачественной опухоли или гематологической злокачественной опухоли у индивидуума, включающий введение эффективного количества соединения, описанного в настоящем описании (например, соединение формулы I (например, соединение 292), или его энантиомер или смесь энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф) индивидууму, нуждающемуся в этом. В одном варианте осуществления соединение вводят в качестве единственного средства. В другом варианте осуществления соединение вводят в комбинации с другим средством или способом терапии.

[0582] Как используют в рамках изобретения и если нет иных указаний, гематологическая злокачественная опухоль или симптом, ассоциированный с гематологической злокачественной опухолью, охватывает все типы проявления гематологической злокачественной опухоли, как описано в настоящем описании или как известно в данной области. Как используют в рамках изобретения и если нет иных указаний, злокачественная опухоль или симптом, ассоциированный со злокачественной опухолью, охватывает все типы проявления злокачественной опухоли, как описано в настоящем описании или как известно в данной области. Симптомы можно оценивать с использованием анализов и шкал, описанных и/или проиллюстрированных в настоящем описании и/или известных в данной области.

[0583] В некоторых вариантах осуществления симптом уменьшается по меньшей мере приблизительно на 2%, по меньшей мере приблизительно на 5%, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 15%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 50%, по меньшей мере приблизительно на 60%, по меньшей мере приблизительно на 70%, по меньшей мере приблизительно на 80%, по меньшей мере приблизительно на 90%, или по меньшей мере приблизительно на 95% относительно контрольного уровня. Контрольный уровень включает любой подходящий контроль, как известно в данной области. Например, контрольный уровень может представлять собой уровень до обработки в образце или у индивидуума, подвергаемого лечению, или он может представлять собой уровень в контрольной популяции (например, уровень у индивидуумов, которые не имеют злокачественной опухоли или гематологической злокачественной опухоли, или уровень в образцах, происходящих из индивидуумов, которые не имеют злокачественной опухоли или гематологической злокачественной опухоли). В некоторых вариантах осуществления снижение является статистически значимым, например, при оценке с использованием подходящего параметрического или непараметрического статистического сравнения.

[0584] В некоторых вариантах осуществления индивидуумом является млекопитающее. В некоторых вариантах осуществления индивидуумом является человек.

[0585] В определенных вариантах осуществления индивидуум представляет собой животное в модели злокачественной опухоли или гематологической злокачественной опухоли, человека со злокачественной опухолью или гематологической злокачественной опухолью, или индивидуума (например, человека) с риском развития злокачественной опухоли или гематологической злокачественной опухоли. В некоторых вариантах осуществления индивидуум представляет собой человека, который имеет злокачественную опухоль или гематологическую злокачественную опухоль в семейном анамнезе, который имеет ген, ассоциированный со злокачественной опухолью или гематологической злокачественной опухолью, который является положительным по биомаркеру, ассоциированному со злокачественной опухолью или гематологической злокачественной опухолью (например, биомаркер, описанный в настоящем описании) или их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления у индивидуума диагностирована злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль. В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет один или несколько признаков или симптомов, ассоциированных со злокачественной опухолью или гематологической злокачественной опухолью. В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет риск развития злокачественной опухоли или гематологической злокачественной опухоли (например, индивидуум имеет ген, который индивидуально или в комбинации с другими генами или факторами окружающей среды ассоциирован с развитием злокачественной опухоли или гематологической злокачественной опухоли).

[0586] В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет повышенный уровень одной или нескольких изоформы(изоформ) PI3K (например, PI3K-δ и/или PI3K-γ, что может указывать на увеличенную вероятность ответа на или лучшую эффективность конкретного способа лечения или лекарственного средства, по сравнению с другим индивидуумом с более низким уровнем изоформы(изоформ) PI3K. Уровни изоформ PI3K можно оценивать с использованием способов, известных в данной области.

[0587] В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет один или несколько биомаркеров, описанных в настоящем описании, которые указывают на увеличенную вероятность ответа на конкретный способ лечения или лекарственное средство или лучшую их эффективность.

[0588] В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет мутацию (например, SNP) в гене, ассоциированном со злокачественной опухолью или гематологической злокачественной опухолью. В одном варианте осуществления ген выбран из CXCR4, IGH7, KRAS, NRAS, A20, CARD11, CD79B, TP53, CARD11, MYD88, GNA13, MEF2B, TNFRSF14, MLL2, BTG1, EZH2, NOTCH1, JAK1, JAK2, PTEN, FBW7, PHF6, IDH1, IDH2, TET2, FLT3, KIT, NPM1, CEBPA, DNMT3A, BAALC, RUNX1, ASXL1, IRF8, POU2F2, WIF1, ARID1A, MEF2B, TNFAIP3, PIK3R1, MTOR, PIK3CA, PI3Kδ и/или PI3Kγ, или их комбинации. В одном варианте осуществления нарушение, подлежащее лечению, предупреждению и/или управлению течением, представляет собой WM и индивидуум имеет дефицит PTEN.

[0589] В некоторых вариантах осуществления индивидуум проявляет избыточную активность PI3K или аномальную активность (например, избыточную или сниженную активность) одного или нескольких компонентов каскада передачи сигнала PI3K (например, Akt (PKB), mTOR, Tec-киназа (например, Btk, Itk, Tec), фосфолипаза C, PDK1, PKC, NFκB, Rac GEF (например, Vav-1) или Rac).

[0590] В определенных вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения или управления течением гематологической злокачественной опухоли, включающий введение пациенту, который имеет одну или несколько мутаций, выбранных из мутаций MYD88 (L265P), CXCR4, ARID1A, MUC16, TRAF2, TRRAP и MYBBP1A, терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем описании (например, соединение 292), или его фармацевтически приемлемого производного (например, соль или сольват). В одном варианте осуществления пациент имеет MYD88 (L265P) и/или N-концевой домен мутации CXCR4. В одном варианте осуществления гематологическая злокачественная опухоль представляет собой макроглобулинемию Валденстрема (WM). В одном варианте осуществления гематологическая злокачественная опухоль представляет собой DLBCL. В одном варианте осуществления гематологическая злокачественная опухоль представляет собой CLL. В одном варианте осуществления соединение, описанное в настоящем описании (например, соединение 292), или его фармацевтически приемлемое производное (например, соль или сольват), можно использовать в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами, описанными в настоящем описании ниже.

[0591] В определенных вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения или управления течением WM, включающий введение пациенту, который имеет мутацию CXCR4, терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем описании (например, соединение 292), или его фармацевтически приемлемого производного (например, соль или сольват). В одном варианте осуществления мутация CXCR4 находится на N-концевом домене CXCR4. В других вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем описании (например, соединение 292), или его фармацевтически приемлемое производное (например, соль или сольват), можно использовать в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами, описанными в настоящем описании ниже.

[0592] В определенных вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения или управления течением DLBCL, включающий введение пациенту, который имеет мутацию CXCR4, терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем описании (например, соединение 292), или его фармацевтически приемлемого производного (например, соли или сольвата). В одном варианте осуществления мутация CXCR4 находится на N-концевом домене CXCR4. В других вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем описании (например, соединение 292), или его фармацевтически приемлемое производное (например, соль или сольват), можно использовать в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами, описанными в настоящем описании ниже.

[0593] В определенных вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения или управления течением CLL включающий введение пациенту, который имеет мутацию CXCR4, терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем описании (например, соединение 292), или его фармацевтически приемлемого производного (например, соль или сольват). В одном варианте осуществления мутация CXCR4 находится на N-концевом домене CXCR4. В других вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем описании (например, соединение 292), или его фармацевтически приемлемое производное (например, соль или сольват), можно использовать в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами, описанными в настоящем описании ниже.

[0594] В определенных вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения или управления течением CLL, включающий введение пациенту, который имеет CD38-положительные злокачественные клетки, терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем описании (например, соединение 292), или его фармацевтически приемлемого производного (например, соль или сольват). В других вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем описании (например, соединение 292), или его фармацевтически приемлемое производное (например, соль или сольват), можно использовать в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами, описанными в настоящем описании ниже.

[0595] В определенных вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения или управления течением CLL, включающий введение пациенту, который имеет CD69-положительные злокачественные клетки, терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем описании (например, соединение 292), или его фармацевтически приемлемого производного (например, соль или сольват). В других вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем описании (например, соединение 292), или его фармацевтически приемлемое производное (например, соль или сольват), можно использовать в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами, описанными в настоящем описании ниже.

[0596] В определенных вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения или управления течением CLL, включающий введение пациенту, который имеет двойные положительные по CD38/CD69 злокачественные клетки, терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем описании (например, соединение 292), или его фармацевтически приемлемого производного (например, соль или сольват). В других вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем описании (например, соединение 292), или его фармацевтически приемлемое производное (например, соль или сольват), можно использовать в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами, описанными в настоящем описании ниже.

[0597] В определенных вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения или управления течением CLL, включающий введение пациенту, который имеет Ki67-положительные злокачественные клетки, терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем описании (например, соединение 292), или его фармацевтически приемлемого производного (например, соль или сольват). В других вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем описании (например, соединение 292), или его фармацевтически приемлемое производное (например, соль или сольват), можно использовать в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами, описанными в настоящем описании ниже.

[0598] В определенных вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения или управления течением CLL, включающий введение пациенту, который имеет pAKT-положительные злокачественные клетки, терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем описании (например, соединение 292), или его фармацевтически приемлемого производного (например, соль или сольват). В других вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем описании (например, соединение 292), или его фармацевтически приемлемое производное (например, соль или сольват), можно использовать в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами, описанными в настоящем описании ниже.

[0599] В определенных вариантах осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения или управления течением CLL, включающий введение пациенту, который имеет двойные положительные по Ki67/pAKT злокачественные клетки, терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем описании (например, соединение 292), или его фармацевтически приемлемого производного (например, соль или сольват). В других вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем описании (например, соединение 292), или его фармацевтически приемлемое производное (например, соль или сольват), можно использовать в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами, описанными в настоящем описании ниже.

[0600] В некоторых вариантах осуществления индивидуума ранее лечили от злокачественной опухоли или гематологической злокачественной опухоли. В некоторых вариантах осуществления индивидуума ранее лечили от злокачественной опухоли или гематологической злокачественной, опухоли, но он является не отвечающим на стандартные способы терапии. Таким образом, в одном варианте осуществления в рамках настоящего изобретения предусматривается способ лечения, предупреждения и/или управления течением злокачественной опухоли или гематологической злокачественной опухоли у индивидуума, включающий введение эффективного количества соединения, описанного в настоящем описании (например, соединение формулы I (например, соединение 292), или его энантиомер или смеси энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф) индивидууму, нуждающемуся в этом, где индивидууму ранее проводили терапию от злокачественной опухоли или гематологической злокачественной опухоли.

[0601] В одном варианте осуществления индивидууму ранее проводили терапию от злокачественной опухоли или гематологической злокачественной опухоли по меньшей мере за 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часов, 48 часов, 72 часов, 96 часов, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель, 12 недель или 16 недель до введения соединения, описанного в настоящем описании (например, соединение формулы I (например, соединение 292), или его энантиомер или смесь энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф). В одном варианте осуществления индивидууму ранее проводили терапию злокачественной опухоли или гематологической злокачественной опухоли по меньшей мере за 1 неделю, 2 недели, 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца или 4 месяца до введения соединения, описанного в настоящем описании (например, соединение формулы I (например, соединение 292), или его энантиомер или смесь энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф).

[0602] В одном варианте осуществления индивидууму вводят стабильную дозу терапевтического средства от злокачественной опухоли или гематологической злокачественной опухоли перед введением соединения, описанное в настоящем описании (например, соединение формулы I (например, соединение 292), или его энантиомер или смесь энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф). В одном варианте осуществления индивидууму вводят стабильную дозу терапевтического средства от злокачественной опухоли или гематологической злокачественной опухоли в течение по меньшей мере 24 часов, 48 часов, 72 часов, 96 часов, 1 недели, 2 недель, 3 недель, 4 недель, 5 недель, 6 недель, 8 недель, 12 недель или 16 недель перед введением соединения, описанного в настоящем описании (например, соединение формулы I (например, соединение 292), или его энантиомер или смесь энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф). В одном варианте осуществления индивидууму вводят стабильную дозу терапевтического средства от злокачественной опухоли или гематологической злокачественной опухоли в течение по меньшей мере 1 недели, 2 недель, 3 недель, 4 недель, 5 недель, 6 недель, 8 недель, 12 недель или 16 недель перед введением соединения, описанного в настоящем описании (например, соединение формулы I (например, соединение 292), или его энантиомер или смесь энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф).

[0603] В одном варианте осуществления индивидууму ранее проводили терапию от злокачественной опухоли или гематологической злокачественной опухоли по меньшей мере за 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часов, 48 часов, 72 часа, 96 часов, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель, 12 недель или 16 недель, и индивидууму вводили стабильную дозу того же терапевтического средства от злокачественной опухоли или гематологической злокачественной опухоли в течение по меньшей мере 24 часов, 48 часов, 72 часов, 96 часов, 1 недели, 2 недель, 3 недель, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель, 12 недель или 16 недель перед введением соединения, описанного в настоящем описании (например, соединение формулы I (например, соединение 292), или его энантиомер или смесь энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф).

[0604] В одном варианте осуществления стабильная доза ранее вводимого терапевтического средства составляет от приблизительно 0,005 до приблизительно 1,000 мг в неделю, от приблизительно 0,01 до приблизительно 500 мг в неделю, от приблизительно 0,1 до приблизительно 250 мг в неделю, от приблизительно 1 до приблизительно 100 мг в неделю, от приблизительно 2 до приблизительно 75 мг в неделю, от приблизительно 3 до приблизительно 50 мг в неделю, от приблизительно 5 до приблизительно 50 мг в неделю, от приблизительно 7,5 до приблизительно 25 мг в неделю, от приблизительно 10 до приблизительно 25 мг в неделю, от приблизительно 12,5 до приблизительно 25 мг в неделю, от приблизительно 15 до приблизительно 25 мг в неделю, или от приблизительно 15 до приблизительно 20 мг в неделю. Общую недельную дозу можно вводить один раза или вводить разделенными дозами.

[0605] В некоторых вариантах осуществления индивидуума ранее не лечили от злокачественной опухоли или гематологической злокачественной опухоли.

[0606] В определенных вариантах осуществления терапевтически или проифлактически эффективное количество соединения, описанного в настоящем описании (например, соединение формулы I (например, соединение 292), или его энантиомер или смесь энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф) составляет от приблизительно 0,005 до приблизительно 1,000 мг в сутки, от приблизительно 0,01 до приблизительно 500 мг в сутки, от приблизительно 0,01 до приблизительно 250 мг в сутки, от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг в сутки, от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мг в сутки, от приблизительно 0,5 до приблизительно 100 мг в сутки, от приблизительно 1 до приблизительно 100 мг в сутки, от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг в сутки, от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мг в сутки, от приблизительно 0,5 до приблизительно 50 мг в сутки, от приблизительно 1 до приблизительно 50 мг в сутки, от приблизительно 2 до приблизительно 25 мг в сутки, или от приблизительно 5 до приблизительно 10 мг в сутки.

[0607] В определенных вариантах осуществления терапевтически или профилактически эффективное количество составляет приблизительно 0,1, приблизительно 0,2, приблизительно 0,5, приблизительно 1, приблизительно 2, приблизительно 5, приблизительно 10, приблизительно 15, приблизительно 20, приблизительно 25, приблизительно 30, приблизительно 35, приблизительно 40, приблизительно 45, приблизительно 50, приблизительно 60, приблизительно 70, приблизительно 80, приблизительно 90, приблизительно 100, или приблизительно 150 мг в сутки.

[0608] В одном варианте осуществления рекомендованный диапазон суточной дозы соединения формулы I (например, соединение 292), или его энантиомер или смесь энантиомеров, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф), для состояний, описанных в настоящем описании, находится в диапазоне от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 100 мг в сутки, или от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 50 мг в сутки, предпочтительно с введением в качестве дозы один раз в сутки или разделенными дозами в течение дня. В некоторых вариантах осуществления дозировка находится в диапазоне от приблизительно 1 мг до приблизительно 50 мг в сутки. В других вариантах осуществления дозировка находится в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 25 мг в сутки. Конкретные дозы в сутки включают 0,1, 0,2, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50 или 100 мг в сутки.

[0609] В конкретном варианте осуществления рекомендованная начальная дозировка может составлять 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 50, или 100 мг в сутки. В другом варианте осуществления рекомендованная начальная дозировка может составлять 0,5, 1, 2, 3, 4 или 5 мг в сутки. Дозу можно повышать до 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 75 или 100 мг/сутки.

[0610] В определенных вариантах осуществления терапевтически или профилактически эффективное количество составляет от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,01 до приблизительно 25 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,01 до приблизительно 9 мг/кг/сутки, 0,01 до приблизительно 8 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,01 до приблизительно 7 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,01 до приблизительно 6 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,01 до приблизительно 5 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,01 до приблизительно 4 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,01 до приблизительно 3 мг/кг/сутки, от приблизительно 0,01 до приблизительно 2 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,01 до приблизительно 1 мг/кг/сутки.

[0611] Вводимая доза также может быть выражена в единицах, отличных от мг/кг/сутки. Например, дозы для парентерального введения можно выражать в качестве мг/м2/сутки. Специалисту в данной области будет понятно, как конвертировать дозы из мг/кг/сутки в мг/м2/сутки либо для данного роста, либо для данного веса индивидуума, или для обоих из них (см., www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm). Например, доза 1 мг/кг/сутки для человека массой 65 кг приблизительно равна 38 мг/м2/сутки.

[0612] В одном варианте осуществления вводимое количество соединения является достаточным для обеспечения стационарной концентрации соединения в плазме, находящейся в диапазоне от приблизительно 0,005 до приблизительно 100 мкМ, от приблизительно 0,005 до приблизительно 10 мкМ, от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мкМ, от приблизительно 0,01 до приблизительно 5 мкМ, от приблизительно 0,005 до приблизительно 1 мкМ, от приблизительно 0,005 до приблизительно 0,5 мкМ, от приблизительно 0,005 до приблизительно 0,5 мкМ, от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,2 мкМ, или от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,1 мкМ. В одном варианте осуществления вводимое количество соединения является достаточным для обеспечения стационарной концентрации в плазме от приблизительно 0,005 до приблизительно 100 мкМ. В другом варианте осуществления вводимое количество соединения является достаточным для обеспечения стационарной концентрации в плазме от приблизительно 0,005 до приблизительно 10 мкМ. В другом варианте осуществления вводимое количество соединения является достаточным для обеспечения стационарной концентрации в плазме от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мкМ. В другом варианте осуществления вводимое количество соединения является достаточным для обеспечения стационарной концентрации в плазме приблизительно 0,01 до приблизительно 5 мкМ. В другом варианте осуществления вводимое количество соединения является достаточным для обеспечения стационарной концентрации в плазме от приблизительно 0,005 до приблизительно 1 мкМ. В другом варианте осуществления вводимое количество соединения является достаточным для обеспечения стационарной концентрации в плазме от приблизительно 0,005 до приблизительно 0,5 мкМ. В другом варианте осуществления вводимое количество соединения является достаточным для обеспечения стационарной концентрации соединения в плазме от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,2 мкМ. В другом варианте осуществления вводимое количество соединение является достаточным для обеспечения стационарной концентрации в плазме от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,1 мкМ.

[0613] Как более подробно пояснено ниже, было выявлено, что после введения 25 мг или 75 мг соединения 292 BID, соединение быстро всасывается с максимальными концентрациями в плазме, как правило, наблюдаемыми приблизительно через 1 час после введения. Также было выявлено, что AUC возрастает пропорционально дозам вплоть до 75 мг BID, однако время полувыведения (приблизительно 4-5 часов как для 25 мг, так и для и 75 мг BID) не зависит от дозы. Средняя стационарная концентрация перед введением очередной дозы после 25 мг BID составляла приблизительно 390 нг/мл, что указывает на полное подавление PI3K-δ (IC90=361 нг/мл) с ингибированием PI3K-γ (IC50=429 нг/мл) на протяжении интервала дозирования.

[0614] В другом варианте осуществления вводимое количество соединения является достаточным для обеспечения стационарной концентрации соединения в плазме на уровне, превышающем IC50 для конкретной изоформы PI3K. В другом варианте осуществления вводимое количество соединения является достаточным для обеспечения стационарной концентрации соединения в плазме на уровне, превышающем IC90 для конкретной изоформы PI3K. В одном варианте осуществления изоформа PI3K представляет собой PI3K-δ, для которой IC90 составляет приблизительно 361 мг/мл. В другом варианте осуществления изоформа PI3K представляет собой PI3K-γ, для которой IC50 составляет приблизительно 429 нг/мл.

[0615] В одном варианте осуществления соединение предст