Комбинированная мягкая лекарственная форма для лечения геморроидальных заболеваний
Владельцы патента RU 2705794:
Общество с ограниченной ответственностью "Трейдсервис" (RU)
Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической промышленности, и описывает комбинированную мягкую лекарственную форму для лечения геморроидальных заболеваний, выполненную в виде крема для ректального применения, включающую эффективное количество диосмина, троксерутина, а также вспомогательных веществ из числа компонентов дисперсной фазы, антимикробных консервантов, эмульгаторов, гидрофильных неводных растворителей, компонентов дисперсионной среды, регуляторов рН, смачивателей, биоадгезивных компонентов и растворителей, удобную для применения и стабильную при длительном хранении. 9 ил., 7 табл.
Область техники
Настоящее изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической промышленности, и описывает комбинированную мягкую лекарственную форму для лечения геморроидальных заболеваний, выполненную в виде крема для ректального применения, включающую эффективное количество диосмина, троксерутина и вспомогательных веществ.
Уровень техники
Одним из наиболее распространенных видов заболеваний у взрослого населения является геморрой. Частота его возникновения в структуре колопроктологических заболеваний колеблется от 34% до 41% [Шелыгин Ю.А, Благодарный Л.А. Справочник по колопроктологии. М.: Литера, 2012.].
Почти каждый второй больной геморроем обращается к врачу из-за боли в области заднего прохода, обусловленной острым тромбозом наружных геморроидальных узлов [Современная тактика лечения острого геморроя. Загрядский Е.А. Хирургия. Т 6. №2. 2004. С 25.].
Фармакотерапия геморроя в первую очередь направлена на устранение симптомов, характерных для острого течения этого заболевания: выделение крови, дискомфорт, зуд, боль и жжение в области заднего прохода [Боек Е.И. Рациональная фармакотерапия - фактор успешного лечения геморроя. Рус. мед. журн. 2002; 10 (2). С. 73.].
Комплексное лечение складывается из топической и системной терапии. Топические средства занимают важное место в лечении острого и хронического геморроя. Препараты в виде мазей, эмульсий и ректальных свечей широко представлены на фармацевтическом рынке. Чаще всего такие лекарственные формы содержат обезболивающие, противовоспалительные, тромболитические и кровоостанавливающие средства, ферменты и др.
В патогенезе геморроя господствует сосудистая теория, поэтому основу системной фармакотерапии составляют препараты, влияющие на улучшение микроциркуляции в системе геморроидальных сосудистых сплетений и анальных кавернозных клубочков [Church J.M. Analysis of the colonoscopic findings in patients with rectal bleeding according to the pattern of their presenting symptoms. Dis Colon Rectum. 1991; 34: 391-5.]. По этой причине флебо- и лимфотропные препараты широко и эффективно используются при лечении острого геморроя. К ним относятся: троксерутин, диосмин, трибенозид, эсцин, детралекс, эндотелон, венофлебин и др. [Дебьен П., Дени Ж. Лечение функциональных проявлений острого геморроя: мультицентровое рандомизированное сравнительное исследование полусинтетического диосмина и комбинации экстракта гинкго-билоба-гептаминол-троксерутин. Medecine & chirurgie digestives, 1996; 25 (5).].
Одним из наиболее известных и хорошо изученных флавоноидов с высокой флеботропной активностью является диосмин. Препараты на его основе уже в течение тридцати лет применяют для лечения хронической венозной недостаточности, лимфедемы и геморроя. Диосмин экстрагируют из различных растений (цедры цитрусовых, цветов мелкозернистой софоры и бобовых) или получают путем расщепления другого биофлавоноида - гесперидина, который отличается от диосмина отсутствием кратной Р-связи флавонового ядра. Поэтому диосмин способен уже в несколько раз сильнее, чем гесперидин, связываться с мишенями-рецепторами, например, с тромбоксановыми рецепторами, и, вследствие этого, оказывать более выраженное антиагрегантное, цито- и вазопротекторное действие.
Диосмин, наряду с капилляропротективным действием, обладает противовоспалительными, антиоксидантными и антимутагенными свойствами. Он усиливает сосудосуживающее действие адреналина и норадреналина на венозную стенку, повышает венозный тонус, уменьшает венозный и лимфатический стаз, предупреждает образование склеротических бляшек, улучшает эластичность венозных и лимфатических сосудов, оказывает антиагрегантное действие, нормализует капиллярный кровоток, устраняя воспаление [Биофлавоноиды против гравитации: битва титанов. / Дмитрий Курочка // Современная фармация, №6-7, июнь-июль 2012. Режим доступа: http://www.eurolab.ua/woman/569/2824/49550/].
Так же, широко известным и хорошо зарекомендовавшим себя ангиопротектором является троксерутин - полусинтетический биофлавоноид бензопиронового ряда. Троксерутин обладает Р-витаминной активностью, проявляет выраженные ангиопротекторные свойства; уменьшает сосудисто-тканевую проницаемость и ломкость капилляров, способствует нормализации микроциркуляции и трофики тканей, уменьшает застойные явления в венах и паравенозных тканях, оказывает противоотечное и противовоспалительное действие. Улучшает периферическое кровообращение, прежде всего микроциркуляцию и трофику тканей [Лесиовская Е.Е., Дрожжина Е.Б., Пивоварова А.С. Ангиопротекторы: краткая фармакологическая характеристика // Амбулаторная хирургия. - 2001. - №3. - С. 31-35.].
Препараты для ректального применения в виде гелей, мазей и кремов - являются наиболее предпочтительной лекарственной формой при выборе препаратов для лечения геморроидальных заболеваний. Это объясняется как более высокой их биодоступностью при применении, так и снижением вредного воздействия на внутренние органы часто наблюдаемых при приеме пероральных лекарственных форм.
Отечественный фармацевтический рынок достаточно широко представлен препаратами диосмина, причем содержащими как монооснование действующего вещества, так и комбинацию диосмина с различными активными фармацевтическими субстанциями.
Так, например известны следующие, зарегистрированные в РФ, лекарственные препараты:
- «Венолек» в лекарственной форме таблеток покрытых пленочной оболочкой, содержащие диосмин в дозировке 500 мг, производства ЗАО «Канонфарма продакшн» (Россия), регистрационное удостоверение №ЛСР-006551/09 от 17.08.2009;
- «Флебодиа 600» в лекарственной форме таблеток покрытых пленочной оболочкой, содержащие диосмин в дозировке 600 мг, производства Лаборатории Иннотера (Франция), регистрационное удостоверение П №016081/01 от 18.11.2009;
- «Детралекс» в лекарственной форме таблеток покрытых пленочной оболочкой, содержащие комбинацию диосмина в дозировке 450 мг и гесперидина в дозировке 50 мг, производства Лаборатории Сервье (Франция), регистрационное удостоверение П №011469/01 от 26.06.2009;
- «Флебофа» в лекарственной форме таблеток, содержащих диосмин в дозировке 600 мг, производства ООО «Атолл» (Россия), регистрационное удостоверение №ЛП-002517 от 01.07.2014, и другие.
Однако препараты диосмина представлены на отечественном рынке только в виде твердых лекарственных форм. Мягкие формы в виде гелей, мазей и кремов, из уровня техники выявить не удалось.
Кроме того, на российском фармацевтическом рынке широко представлены моно и комбинированные препараты в лекарственной форме гелей, содержащих троксерутин:
- «Венолайф», содержащий комбинацию гепарина натрия, декспантенола и троксерутина в лекарственной форме геля для наружного применения, производства ХФК ОАО «Акрихин» (Россия), регистрационное удостоверение ЛС-001377 от 10.03.2006, и другие.
- «Троксевазин» в лекарственной форме геля для наружного применения 2%, производства «Балканфарма-Троян» АД (Болгария), регистрационное удостоверение П №012713/02 от 15.08.2008;
- «Троксерутин» в лекарственной форме геля для наружного применения 2%, производства ООО «Атолл» (Россия), регистрационное удостоверение ЛС-000487 от 01.03.2011;
- «Троксерутин Врамед» в лекарственной форме геля для наружного применения 2%, производства АО «Софарма» (Болгария), регистрационное удостоверение П №011640/01 от 26.09.2011;
- «Троксерутин Ветпром» в лекарственной форме геля для наружного применения 2%, производства «ВетПром» АД (Болгария), регистрационное удостоверение ЛС-001490 от 15.07.2011;
Препараты, содержащие комбинацию диосмина и троксерутина, на отечественном фармацевтическом рынке не представлены. Так же в России не зарегистрированы мягкие лекарственные формы, содержащие диосмин. Таким образом, зарегистрированных и представленных на рынке комбинаций диосмина и троксерутина, из предшествующего уровня техники выявить не удалось.
Таким образом, существует необходимость расширения арсенала эффективных и удобных к применению комбинированных мягких лекарственных форм для лечения геморроидальных заболеваний, включающих диосмин и троксерутин.
Задачей настоящего изобретения является расширение арсенала эффективных и удобных к применению комбинированных лекарственных средств отечественного производства.
Техническим результатом (целью) изобретения, является создание комбинированной мягкой лекарственной формы для местного (ректального) применения, содержащей терапевтически эффективное количество диосмина и троксерутина, удобной для применения и стабильной при длительном хранении.
Раскрытие изобретения.
С целью достижения указанного технического результата была предпринята попытка разработки лекарственного препарата для ректального применения в форме крема, содержащего в качестве действующих веществ диосмин и троксерутин.
Исходя из цели исследования и свойств лекарственной формы, были поставлены следующие основные задачи исследования:
разработать рациональный состав лекарственных и вспомогательных веществ препарата с учетом свойств диосмина, троксерутина и вспомогательных веществ;
- осуществить разработку состава с учетом медико-биологических требований, предъявляемых к препаратам для ректального применения, используемым при лечении геморроя;
- обеспечить содержание в препарате диосмина в концентрации 1%, троксерутина в концентрации 2%;
- обеспечить наличие в препарате кремовой основы, отвечающей медико-биологическим требованиям, предъявляемым к препаратам для ректального применения;
- исследовать микробиологические характеристики препарата, в частности, эффективность антимикробного консервирующего действия.
Исходя из цели исследования, экспериментальным путем были подобраны вспомогательные вещества, которые выполняют следующее функциональное назначение в препарате:
- метилпарагидроксибензоат - антимикробный консервант;
- глицерол и пропиленгликоль - гидрофильные неводные растворители, компоненты дисперсионной среды эмульсионной основы;
- изопропилмиристат и изопропилпальмитат - компоненты дисперсной (масляной) фазы эмульсионной основы;
- цетостеариловый спирт - эмульгатор 2 рода, загуститель;
- макрогола 20 цетостеариловый эфир - эмульгатор 1 рода;
- полоксамер 407 - смачиватель;
- поликарбофил - биоадгезивный компонент;
- натрия гидроксид - регулятор рН;
- вода очищенная - растворитель, основной компонент дисперсионной среды.
Все вспомогательные вещества, входящие в состав препарата, разрешены для применения в медицинской практике [Handbook of Pharmaceutical Excipients: Sixth Edition / Ed. by Raymond С Rowe, Paul J Sheskey and Marian E Quinn. - Washington/London: Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association, 2009. - 917p.].
При выборе вспомогательных веществ решали следующие основные задачи:
1) на основании результатов микробиологических исследований подобрать состав антимикробных консервантов, обеспечивающих надлежащую эффективность антимикробного консервирующего действия;
2) подобрать состав и соотношение эмульгаторов, чтобы обеспечить надлежащую консистенцию и физическую стабильность препарата;
3) подобрать состав масляной фазы, обеспечивающий смягчающее действие крема;
4) подобрать качественный и количественный состав неводных растворителей, обеспечивающих увлажняющее действие;
5) подобрать состав компонентов, обеспечивающих высокую степень смачивания и адгезии препарата на слизистой прямой кишки;
Выбор антимикробного консерванта
Учитывая свойства разрабатываемого препарата, была рассмотрена возможность включения в его состав в качестве антимикробного консерванта метилпарагидроксибензоата.
Метилпарагидроксибензоат проявляет антимикробную активность в широких интервалах рН от 3 до 8. Он практически нерастворим в минеральном масле, то есть в эмульсии 1 рода не должен перераспределяться в масляную фазу с потерей активности. В составе лекарственных средств для местного применения метилпарагидроксибензоат применяется в концентрациях от 0,02% до 0,30%.
В таблице 1 представлены данные об изучении эффективности антимикробного консервирующего действия разработанного препарата, содержащего 0,20% метилпарагидроксибензоата.
Из полученных данных, видно, что в образцах наблюдается быстрая гибель жизнеспособных клеток тест-микроорганизмов. Логарифм снижения числа жизнеспособных клеток S. aureus, P. aeruginosa и Е. coli в исходном высеве составил 3,18, 3,63 и 3,29 соответственно, через 2 суток и при последующих высевах жизнеспособные клетки бактерий не были обнаружены. Логарифм снижения числа жизнеспособных клеток С. albicans в исходном высеве составил 4, 31, через 2 суток и при последующих высевах жизнеспособные клетки С. albicans не были обнаружены. Логарифм снижения числа жизнеспособных клеток A. brasiliensis в исходном высеве составил 4,15, через 2 суток - 4,76, через 7 суток и при последующих высевах жизнеспособные клетки данного тест-микроорганизма не были обнаружены.
Таким образом, по результатам проведенных исследований было доказано, что введение в состав препарата Диосмин + Троксерутин крем для ректального применения метилпарагидроксибензоата в концентрации 0,20% обеспечивает антимикробную эффективность.
Выбор состава эмульгаторов
В качестве эмульгаторов, обеспечивающих надлежащие консистентные свойства, в состав разрабатываемого препарата были введены цетостеариловый спирт (ЦСС) - эмульгатор 2 рода и макрогола 20 цетостеариловый эфир (М20ЦЭ) - эмульгатор 1 рода.
Были приготовлены кремы, содержащие эмульгаторы 1 и 2 рода в различном соотношении при их суммарной концентрации 7% и исследованы реологические свойства таких кремов. Результаты исследований представлены на фиг. 1 и 2.
Реологические исследования проводили на ротационном вискозиметре с коаксиальными цилиндрами «Rheolab QS - Anton Paar» (Германия). Строили реограммы, отражающие зависимость касательного напряжения сдвига τr от градиента скорости сдвига Dr. По кривой текучести определяли тип течения системы, наличие тиксотропных свойств, нижний, верхний и экстраполированный пределы текучести, рассчитывали структурную вязкость по формуле: η=τr / Dr (2.2.10) [Работы ГНЦЛС по созданию, внедрению и стандартизации мягких лекарственных средств и суппозиториев / Н.А. Ляпунов, Е.П. Безуглая, Н.Г. Козлова и др. // Фармаком. - 1999. -№3. - С. 61-64.].
Как видно из данных, представленных на фиг. 2, с увеличением концентрации эмульгатора 2 рода до 5,7% структурная вязкость кремов увеличивается, дальнейшее увеличение концентрации эмульгатора 2 рода и, соответственно уменьшение концентрации эмульгатора 1 рода приводит к уменьшению структурной вязкости кремов. При концентрации эмульгатора 2 рода 4%, а эмульгатора 1 рода 3% кремы приобретают тиксотропные свойства (фиг. 1), максимальное значение структурной вязкости наблюдается при соотношении ЦСС и М20ЦСЭ 5,7:1,3 (фиг. 2).
По результатам проведенных исследований крем с тиксотропными свойствами будет получен при введении в состав цетостеарилового спирта в концентрации от 4,0% до 6,5%, оптимально 5,7% и макрогола 20 цетостеариловый эфир - в концентрации от 0,5% до 3,0%, оптимально 1,3%.
Выбор состава масляной фазы
В качестве масляной (дисперсной) фазы в состав разрабатываемого препарата были введены изопропилмиристат в концентрации 10,0% и изопропилпальмитат в концентрации 5,0%.
Изопропилмиристат и изопропилпальмитат являются смягчающими веществами (эмоллиентами), широко применяемыми в мировой практике. Эти вещества не окисляются в процессе хранения препарата и, следовательно, не требуют дополнительного введения антиоксидантов. Данные компоненты в выбранных концентрациях обеспечивают смягчающее действие препарата.
Общая концентрация масляной фазы в разрабатываемом препарате составила 15,0%.
Выбор состава дисперсионной среды
В состав дисперсионной среды разрабатываемого препарата были введены пропиленгликоль, глицерин и вода очищенная. То есть, дисперсионная среда представлена смешанным растворителем.
Пропиленгликоль совместно с водой является сорастворителем метилпарагидроксибензоата.
Пропиленгликоль и глицерин обеспечивают увлажняющее действие.
На фиг. 3 представлена кинетика абсорбции воды кремом, содержащим пропиленгликоль в концентрации 5,0% глицерин в концентрации 2%, характеризующая его осмотическую активность.
Как видно из данных, представленных на фиг. 3, в течение 30 минут крем абсорбирует около 33% воды, в течение первых 3 часов - около 100%. В дальнейшем абсорбция воды препаратом происходит менее интенсивно. К 7-му часу крем абсорбирует около 140% воды, за сутки - около 160%. Такая абсорбция воды характеризует крем как препарат, обладающий очень умеренной осмотической активностью, вследствие чего он не будет оказывать пересушивающее действие на слизистые оболочки.
Выбор состава смачивателей и мукоадгезивов
Для обеспечения надлежащей эффективности действующих веществ необходимо, чтобы препарат для ректального применения легко распределялся в месте нанесения и проявлял биоадгезивные (мукоадгезивные) свойства [Jimenez-Castellanos M.R., Zia H., Phodes С.Т. Mucoadhesive drug delivery systems // Drug Dev. Ind. Pharm. - 1993. - 19. - P. 143-194.]. Для этого в состав препарата необходимо ввести смачиватель. В препаратах для ректального применения в качестве смачивателей используют полоксамеры - блоксополимеры окисей пропилена и этилена [Poloxamers. - European Pharmacopoeia 9.0. - P. 3363-3365.], в молекулах которых сочетаются гидрофобные оксипропильные блоки и гидрофильные оксиэтильные цепочки. В связи с этим полоксамеры обладают поверхностно-активными свойствами. В таблице 2 приведены данные о поверхностно-активных свойствах водных растворов некоторых полоксамеров.
Как видно из данных, представленных в таблице 2 полоксамеры обладают выраженной поверхностной активностью. Они понижают краевые углы смачивания и повышают коэффициенты растекания. В состав разрабатываемого препарата был введен Poloxamer 407 в концентрации 1%.
Помимо смачивающей способности ректальный препарат должен проявлять мукоадгезивные свойства, то есть, способность к адгезии и удержанию на слизистой оболочке. Поэтому в состав препарата в качестве вещества, обеспечивающего адгезию, был введен поликарбофил. Были проведены исследования влияния концентрации поликарбофила на адгезивные свойства препарата.
Адгезию определяли при помощи динамометра-тензометра ATG-500-2 (3) с фиксацией максимального показания (фиг. 4).
В чашку Петри (7) помещали исследуемый образец; массу образца рассчитывали, исходя из соотношения 0,25 г/см2 площади покровной пластины (5), что обеспечивает оптимальную толщину слоя для измерения силы отрыва по поверхности контакта образца и пластины. Взятую навеску продавливали пластиной, оснащенной тягой для передачи силы отрыва на динамометр (4), контактную поверхность которой предварительно покрывали тонким слоем парафина до полного смачивания контактной поверхности пластины образцом (6). Затем динамометр с прикрепленной к нему контактной пластиной поднимали вертикально вверх до отрыва контактной пластины от поверхности образца и фиксировали силу отрыва по показаниям стрелки-фиксатора (2) динамометра. Адгезию характеризовали по силе, необходимой для отрыва поверхности субстрата (крема) от поверхности пластины (после возникновения адгезии). Эта сила sm рассчитывается по соотношению между максимальной силой отрыва Fm и общей площадью поверхности Ao, вовлеченной в адгезивное взаимодействие:
sm=Fm/Ao [66].
Контактную поверхность предварительно покрывали тонким слоем парафина, чтобы сила отрыва от пластины (адгезия) не превышала силу отрыва слоев субстрата (когезия), и не происходил разрыв исследуемого образца, а не его отрыв от пластины.
В таблице 3 представлены данные адгезии образцов кремовых основ, содержащих поликарбофил в различной концентрации.
Как видно из данных, представленных в таблице 3, исходно основа, не содержащая полоксамер 407 и поликарбофил, обладает определенной адгезией. При введении в состав полоксамера 407 в концентрации 1%, сила адгезии возрастает в ~1,7 раза.
Дополнительное введение поликарбофила приводит к увеличению адгезии. При этом максимальная адгезия наблюдается в образце, содержащем 0,4% поликарбофила. Дальнейшее увеличение концентрации поликарбофила до 0,6% не приводит к увеличению силы адгезии.
По результатам проведенных исследований в состав разрабатываемого препарата был введен смачиватель полоксамер 407 в концентрации 1% и мукоадгезив поликарбофил в концентрации от 0,2% до 0,6%, оптимально 0,4%.
Выбор пределов рН и регулятора рН
Значение рН на поверхности эпителиальных мембран, подлежащих под слоем слизистой оболочки, составляет 6,0-6,5, как и по всему толстому и тонкому кишечнику.
Для разрабатываемого препарата предварительно были установлены пределы рН от 5,5 до 6,5. В установленных пределах рН действующие вещества и метилпарагидроксибензоат стабильны, при этом метилпарагидроксибензоат обладает достаточно высокой консервирующей активностью, которая полностью утрачивается только при рН свыше 8 [Handbook of Pharmaceutical Excipients: Sixth Edition / Ed. by Raymond С Rowe, Paul J Sheskey and Marian E Quinn. - Washington/London: Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association, 2009. - 917p.].
рН крема, не содержащего регуляторы рН, составляет ~4,7, в связи с чем было необходимо ввести регулятор рН в концентрации, обеспечивающей рН препарата в пределах от 5,5 до 6,5. В качестве регулятора рН был выбран натрия гидроксид. На фиг. 5 представлена зависимость рН крема от концентрации натрия гидроксида.
Как видно из данных, представленных на фиг. 5, введение натрия гидроксида в концентрации от 0,07% до 0,24% обеспечивает рН крема в интервале от 5,5 до 6,5. Оптимальное значение рН 6,0 обеспечивается введением натрия гидроксида в концентрации 0,14%.
С учетом изложенного выше был выбран оптимальный состав препарата Диосмин + Троксерутин крем для ректального применения, представленный в таблице 4.
Так же в соответствии с целями, заявляемыми в настоящем изобретении, было необходимо исследовать микробиологические характеристики разработанного препарата, в частности, эффективность его антимикробного консервирующего действия.
Исследования стабильности были проведены для трех опытных серий препарата Диосмин + Троксерутин крем для ректального применения. Проведены долгосрочные испытания при хранении образцов при температуре (25±2)°С в течение 12 месяцев (срок наблюдения). Долгосрочные испытания при хранении образцов при температуре (25±2)°С были запланированы в соответствии с рекомендациями руководства СРМР/ICH/2736/99 (ICH Topic Q1A (R2)) «Note for Guidance on Stability Testing: Stability Testing of New Drug Substances and Products» как для лекарственного средства, предназначенного для хранения при температуре не выше 25°С. Результаты испытаний представлены в таблицах 5-7
В течение периода 12 месяцев, при котором была изучена стабильность при температуре (25±2)°С, значительных изменений в препарате, которые бы выходили за установленные в спецификации пределы, не произошло. Результаты испытаний представлены на фиг. 6-9.
В качестве примера изготовления заявляемой комбинированной мягкой лекарственной формы можно привести следующий способ:
Стадия 1. Приготовление дисперсии поликарбофила
В вакуумный реактор-гомогенизатор последовательно загружают часть воды очищенной (около 50% от массы на серию) и поликарбофил. Далее перемешивают массу с помощью рамно-лопастной и турбинной мешалок до получения однородной дисперсии.
Полученную дисперсию поликарбофила передают на стадию 5.
Стадия 2. Приготовление раствора троксерутина
В емкость №1 из н/стали последовательно загружают часть воды очищенной (около 30% от массы на серию) и троксерутин. Перемешивают смесь при температуре 18-25°С до полного растворения компонентов и получения прозрачного раствора.
Полученный раствор передают на стадию 5.
Стадия 3. Приготовление суспензии диосмина
В емкость №2 из н/стали последовательно загружают часть воды очищенной (около 15% от массы на серию) и диосмин. Перемешивают смесь при температуре не выше 30°С в течение 15-20 мин до образования однородной суспензии.
Суспензию диосмина передают на стадию 5.
Стадия 4. Приготовление раствора натрия гидроксида
В емкость №3 из н/стали последовательно загружают часть воды очищенной (около 4% от массы на серию) и натрия гидроксид. Полученную массу перемешивают лопастью из н/стали до полного растворения и получения прозрачного раствора.
Полученный раствор передают на стадию 5.
Стадия 5. Приготовление крема
В вакуумный реактор-гомогенизатор, последовательно загружают предварительно отвешенные глицерол, пропиленгликоль, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, цетостеариловый спирт, макрогола 20 цетостеариловый эфир, метилпарагидроксибензоат и полоксамер 407. Нагревают смесь до температуры (70-75)°С и перемешивают до полного расплавления/растворения компонентов.
В вакуумный реактор-гомогенизатор при перемешивании загружают дисперсию поликарбофила. Перемешивают массу под вакуумом с помощью рамно-лопастной и турбинной мешалок до получения однородной смеси. Далее полученную массу при перемешивании охлаждают до температуры 35-37°С.
Затем при перемешивании загружают раствор троксерутина и суспензию диосмина. Перемешивают массу под вакуумом с помощью рамно-лопастной мешалки до получения однородной смеси.
Далее порционно при перемешивании загружают раствор натрия гидроксида со стадии 4. Перемешивают массу под вакуумом с помощью рамно-лопастной и турбинной мешалок в течение 5-10 минут. Охлаждают крем до температуры (25-27)°С при перемешивании под вакуумом.
Фиг. 1 - Реограммы кремов, содержащих эмульгаторы 1 и 2 рода в разном соотношении при суммарной концентрации 7% при температуре 25°С.
Фиг. 2 - Зависимость структурной вязкости кремов от соотношения между цетостеариловым спиртом и макрогола 20 цетостеариловым эфиром при температуре 25°С при различных градиентах скорости сдвига: 1-Dr=14,5 с-1; 2-Dr=41,6c-1; 1-Dr=82,3 с-1.
Фиг. 3 - Кинетика абсорбции воды кремом, содержащим пропиленгликоль в концентрации 5,0% глицерин в концентрации 2%, в опытах in vitro через полупроницаемую мембрану при температуре 25°С.
Фиг. 4 - Схема установки для определения адгезии, где:
1 - стрелка динамометра, отмеривающая усилие отрыва;
2 - стрелка фиксации усилия отрыва;
3 - динамометр-тензометр ATG-500-2;
4 - тяга для передачи усилия отрыва на динамометр;
5 - покровная пластина;
6 - исследуемый образец;
7 - чашка Петри.
Фиг. 5 - Зависимость рН образцов кремов от концентрации натрия гидроксида.
Фиг. 6 - Определение срока хранения препарата Диосмин + Троксерутин крем для ректального применения на основании экстраполяции результатов количественного определения диосмина с использованием верхнего предела содержания (110%) и нижнего предела содержания (90%) (долгосрочные испытания стабильности при температуре 25°С).
Фиг. 7 - Определение срока хранения препарата Диосмин + Троксерутин крем для ректального применения на основании экстраполяции результатов количественного определения троксерутина с использованием верхнего предела содержания (110%) и нижнего предела содержания (90%) (долгосрочные испытания стабильности при температуре 25°С).
Фиг.8 - Определение срока хранения препарата Диосмин + Троксерутин крем для ректального применения на основании экстраполяции результатов количественного определения метилпарагидроксибензоата с использованием верхнего предела содержания (110%) и нижнего, предела содержания (90%) (долгосрочные испытания стабильности при температуре 25°С).
Фиг. 9 - Определение срока хранения препарата Диосмин + Троксерутин крем для ректального применения на основании экстраполяции результатов определения суммарного содержания примесей диосмина с использованием верхнего предела приемлемости (10,0%) (долгосрочные испытания стабильности при температуре 25°С).
Примечание: НО - жизнеспособные клетки тест-микроорганизмов не обнаружены (менее 5 КОЕ/г для S. aureus, P. aeruginosa, Е. coli, С. albicans и A. brasiliensis);
НУ - число жизнеспособных клеток тест-микроорганизмов не увеличивается.
Примечание: площадь используемой пластины 8,04 см2
Упаковка. По 30 г в тубы алюминиевые с мембраной. Примечания. Соотв. - соответствует;
НО - не обнаружено.
Упаковка. По 30 г в тубы алюминиевые с мембраной. Примечания. Соотв. - соответствует;
НО - не обнаружено.
Упаковка. По 30 г в тубы алюминиевые с мембраной. Примечания. Соотв. - соответствует;
НО - не обнаружено
Мягкая лекарственная форма для лечения геморроя, представляющая собой крем, содержащая комбинацию активных веществ, состоящих из диосмина и троксерутина, и вспомогательных веществ, состоящих из изопропилмиристата и изопропилпальмитата в качестве компонентов дисперсной фазы, метилпарагидроксибензоата в качестве антимикробного консерванта, цетостеарилового спирта и макрогола 20 цетостеарилового эфира в качестве эмульгаторов, глицерина и пропиленгликоля в качестве гидрофильных неводных растворителей, натрия гидроксида в качестве регулятора рН, полоксамера 407 в качестве смачивателя, поликарбофила в качестве биоадгезивного компонента и воды, при следующем соотношении компонентов, г/100 г:
| Диосмин | 1,00 |
| (в пересчете на 100% безводное вещество) | |
| Троксерутин | 2,00 |
| (в пересчете на 100% сухое вещество) | |
| Метилпарагидроксибензоат | 0,20 |
| Глицерин | 2,00 |
| Пропиленгликоль | 5,00 |
| Изопропилмиристат | 10,00 |
| Изопропилпальмитат | 5,00 |
| Цетостеариловый спирт | 5,70 |
| Макрогола 20 цетостеариловый эфир | 1,30 |
| Полоксамер 407 | 1,00 |
| Поликарбофил | 0,40 |
| Натрия гидроксид | 0,14 |
| Вода очищенная | до 100,00 г |
