Способ для лечения болезней мотонейронов

Группа изобретений относится к медицине и может быть использована для изготовления лекарственного средства для облегчения потери силы скелетных мышц или функции скелетных мышц, связанной с боковым амиотрофическим склерозом (ALS). Для этого вводят левосимендан или его активный метаболит(R)-N-[4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил фенил]- ацетамида (II) или их фармацевтически приемлемые соли. Также предложен способ облегчения потери силы скелетной мышцы или функции скелетной мышцы. Группа изобретений позволяет облегчить потерю силы скелетных мышц или функции скелетных мышц у пациентов с боковым амиотрофическим склерозом. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 2 ил., 2 пр.

 

Область техники

Настоящее изобретение относится к способу лечения болезней мотонейронов и облегчения потери силы и функции скелетной мышцы, связанной с болезнями мотонейронов, с использованием левосимендана или его активного метаболита (II) или любой из их фармацевтически приемлемых солей в качестве лекарственного средства.

Уровень техники, предшествующий изобретению

Мышечная слабость вследствие ограниченного нейромышечного сигнала или нарушения передачи сигнала в нейромышечном синапсе может привести к значительной функциональной несостоятельности и повышенной смертности при некоторых заболеваниях, называемых болезнями мотонейронов. Такие болезни мотонейронов включают, например, боковой амиотрофический склероз (ALS), спинальную мышечную атрофию (SMA), заболевание Шарко-Мари-Тута (CMT) и миастению гравис (МГ). Боковой амиотрофический склероз (ALS) является дегенеративным заболеванием верхних и нижних мотонейронов, которое в первую очередь ведет к прогрессированию мышечной дисфункции и в конечном счете к мышечному параличу. Прогрессирование заболевания, как правило, является в известной степени линейным, и смерть от дыхательной недостаточности происходит через 3-5 лет после начала заболевания. Однако возможна вариабельность в скорости прогрессирования у отдельных пациентов, и также в выживании среди пациентов (Caroscio JT et al., Neurol Clin 5(1), 1987, 1-8).

К сожалению, существует несколько эмперически доказанных вариантов замедления прогрессирования заболевания или улучшения качества жизни у пациентов, пораженных ALS (Miller RG et al., Neurology 73(15), 2009, 1218-1226). Хотя замедление прогрессирования заболевания является жизненно важным, терапия, которая улучшает функциональные способности, пойдет на пользу пациентам с ALS даже если она не прямым образом изменит патофизиологическую основу заболевания. Несмотря на значительные усилия, на рынке все еще не представлены препараты, которые улучшают нейромышечную функцию. Таким образом, если ответ мышцы на нервный сигнал или сила и продолжительность сокращения мышц могла бы быть усилена терапевтически, функциональный статус пациентов с ALS мог бы непосредственным образом поддерживаться или улучшаться, даже если лежащий в основе патологический процесс продолжается.

Левосимендан, который является (-)-энантиомером [[4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил]гидразоно]пропандинитрилом, в настоящее время применяют для краткосрочного лечения пациентов, которые страдают от острой декомпенсированной тяжелой сердечной недостаточности. Левосимендан повышает сократительную способность сердца посредством усиления чувствительности миофиламентов сердца к кальцию. Левосимендан имеет активный метаболит (R)-N-[4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил]¬ацетамид (II), который присутствует у человека вслед за введением левосимендана. Устойчивые гемодинамические эффекты левосимендана возникают благодаря активному метаболиту (II). См. Szilagyi S, et al., Eur J Pharmacol. 2004, 486(1):67-74; Kivikko M, et al., Circulation, 2003, 107(1):81-6.

Существует острая необходимость в лекарственных средствах, которые способны улучшать функциональный статус пациентов, страдающих от таких болезней мотонейронов, как ALS.

Сущность изобретения

К настоящем времени выявлено, что пероральное введение левосимендана или его активного метаболита (II) способно улучшить функцию скелетной мышцы в экспериментальной модели миастении гравис. В этой модели функция нейромышечного синапса деактивирована антителом, которое действует против никотинового ацетилхолинового рецептора мышц и таким образом вызывает мышечную слабость у животных. Результаты указывают на то, что левосимендан и его активный метаболит (II) пригодны для лечения таких заболеваний с ослабленным нейромышечным сигналом, как болезни мотонейронов.

В одном из аспектов, настоящее изобретение относится к способу лечения болезней мотонейронов, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту левосимендана или его активного метаболита (II) или любой из их фармацевтически приемлемых солей.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу облегчения потери силы или функции мышц у пациента, страдающего от болезни мотонейронов, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту левосимендана или его активного метаболита (II) или любой из их фармацевтически приемлемых солей.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу облегчения потери силы и функции скелетной мышцы, связанной с болезнями мотонейронов у пациента, включающему введение указанному пациенту левосимендана или его активного метаболита (II) или любой из их фармацевтически приемлемых солей.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению, которое является левосименданом или его активным метаболитом (II) или любой из их фармацевтически приемлемых солей, для применения при лечении болезней мотонейронов.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению, которое является левосименданом или его активным метаболитом (II) или любой из их фармацевтически приемлемых солей, для применения для облегчения потери силы или функции мышц, связанной с болезнями мотонейронов.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению, которое является левосименданом или его активным метаболитом (II) или любой из их фармацевтически приемлемых солей, для применения для облегчения потери силы и функции скелетной мышцы, связанной с болезнями мотонейронов.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению левосимендана или его активного метаболита (II) или любой из их фармацевтически приемлемых солей в производстве лекарственного средства для применения при лечении болезней мотонейронов.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению левосимендана или его активного метаболита (II) или любой из их фармацевтически приемлемых солей в производстве лекарственного средства для применения для облегчения потери силы или функции мышц, связанной с болезнями мотонейронов.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению левосимендана или его активного метаболита (II) или любой из их фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для применения для облегчения потери силы и функции скелетной мышцы, связанной с болезнями мотонейронов.

Болезни мотонейронов, упоминаемые выше, в качестве неограничивающих примеров включают, боковой амиотрофический склероз (ALS), миастению гравис (МГ), спинальную мышечную атрофию (SMA) или Заболевание Шарко-Мари-Тута (CMT).

Краткое описание рисунков

ФИГ. 1. Эффект лекарственного лечения в модели миастении гравис. Представлено изменение процента длины времени от исходного уровня, в течение которого животные были способны стоять на вращающемся стержне (Ротарод). Измерения были произведены через 0,5 часа, 1 час и 2 часа после введения перорального лекарственного средства на 2 сутки. Группами лечения были получавшие в качестве лечения носитель, левосимендан и активный метаболит (II). OR-1896 обозначает активный метаболит (II) левосимендана.

ФИГ. 2. Эффект лечения лекарственным средством в модели миастении гравис. Представлено изменение продолжительности упражнений у животных, бегущих по беговой дорожке. Измерения были произведены через 2 часа после введения перорального лекарственного средства на 3 сутки. OR-1896 обозначает активный метаболит (II) левосимендана.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к способу лечения болезней мотонейронов и облегчения потери силы или функции мышцы, в частности скелетной мышцы, при болезнях мотонейронов. Как применяют в настоящем документе, термин "болезнь мотонейронов", относится к заболеваниям, которые преимущественно (но необязательно исключительно) влияют на мотонейроны, нейромышечный сигнал или передачу сигнала в нейромышечном синапсе. Болезни мотонейронов, упоминаемые выше, в качестве неограничивающих примеров включают, боковой амиотрофический склероз (ALS), миастению гравис (МГ), спинальную мышечную атрофию (SMA) или заболевание Шарко-Мари-Тута (CMT). Как применяют в настоящем документе, термин "скелетная мышца" означает поперечнополосатую мышцу, которая прикреплена к кости или другой соединительной ткани, и которая, как правило, пересекает, по меньшей мере, один сустав. Как применяют в настоящем документе, термин «облегчающий», относится к снижению или ингибированию.

По одному из вариантов осуществления изобретения левосимендан или его активный метаболит (II) или любую из их фармацевтически приемлемых солей применяют для облегчения потери силы и функции скелетной мышцы, связанной с болезнями мотонейронов. По другому варианту осуществления изобретения указанная скелетная мышца является поперечнополосатой мышцей, которая прикреплена к кости или другой соединительной ткани и пересекает, по меньшей мере, один сустав. В соответствии с еще другим вариантом осуществления изобретения суставом является синовиальный сустав.

Введение левосимендана или его активного метаболита (II) или любой из их фармацевтически приемлемых солей может быть энтеральным, например, пероральным или ректальным; парентеральным, например, внутривенным; или трансдермальным или чресслизистым. Пероральное введение является предпочтительным путем введения.

Левосимендан или его активный метаболит (II) или любую из их фармацевтически приемлемых солей можно вводить ежесуточно или несколько раз в сутки или периодически, например, еженедельно или раз в две недели, в зависимости от потребностей пациента.

Левосимендан или его активный метаболит (II) может быть пригодным для перорального введения человеку при суточном дозировании в диапазоне приблизительно от 0,1 до 10 мг, предпочтительно приблизительно от 0,2 до 5 мг, в зависимости от возраста, массы и состояния пациента, введен раз в сутки или разделен на несколько доз в сутки. Для длительного лечения болезней мотонейронов у человека, предпочтительно, как правило, являются относительно низкие пероральные дозы, например, пероральная суточная доза приблизительно от 0,1 до приблизительно 5 мг, предпочтительно приблизительно от 0,2 до приблизительно 4 мг, более предпочтительно приблизительно от 0,25 до приблизительно 3 мг, например, приблизительно от 0,5 мг до 2 мг.

Левосимендан можно вводить посредством внутривенной инфузии с применением скорости инфузии приблизительно от 0,01 до 5 мкг/кг/мин, как правило, приблизительно от 0,02 до 3 мкг/кг/мин, например, приблизительно от 0,05 до 0,4 мкг/кг/мин. Активный метаболит (II) можно вводить внутривенно с применением скорости инфузии, которая составляет приблизительно от 0,001 до приблизительно 1 мкг/кг/мин, предпочтительно приблизительно от 0,005 до приблизительно 0,5 мкг/кг/мин.

По одному из вариантов осуществления изобретения активный ингредиент по настоящему изобретению может быть введен пациенту, страдающему от болезни мотонейронов совместно с одним или несколькими другими активными ингредиентами, которые являются пригодными для лечения болезней мотонейронов, например, совместно с рилузолом.

Левосимендан или его активный метаболит (II) или любую из их фармацевтически приемлемых солей можно формулировать в фармацевтические лекарственные формы, подходящие для лечения по настоящему изобретению с применением принципов, известных в данной области. Активный ингредиент по изобретению может быть введен пациенту отдельно или предпочтительно в комбинации с подходящими фармацевтическими эксципиентами в форме таблеток, гранул, капсул, суппозиторий, эмульсий, суспензий или растворов, где содержание активного соединения в составе составляет приблизительно от 0,5 до 100% по массе. Выбор подходящих ингредиентов для композиции является рутинным для специалистов в данной области. Очевидно, что также можно использовать подходящие носители, растворители, образующие гель ингредиенты, образующие дисперсию ингредиенты, антиоксиданты, красители, подсластители, увлажняющие соединения, контролирующие высвобождение компоненты и другие ингредиенты, обычно применяемые в данной области техники.

Для перорального введения активного ингредиента в форме таблеток или капсул подходящие носители и эксципиенты включают, например, микрокристаллическую целлюлозу, альгиновую кислоту, кукурузный крахмал, стеариновую кислоту, лактозуа, стеарат магния, фосфат кальция и тальк. Для контролируемого высвобождения пероральных композиций можно использовать компоненты, контролирующие высвобождение. Стандартные компоненты, контролирующие высвобождение, включают образующие гидрофильный гель полимеры, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропил целлюлоза, карбоксиметилцеллюлозы или их смесь; овощные жиры и масла, включая такие овощные твердые масла, как гидрогенизированное соевое масло, затвердевшее касторовое масло или масло семян клещевины (продаваемые под торговой маркой Cutina ЧАС), хлопковое масло (продаваемое под торговыми марками Sterotex или Lubritab) или их смесь; сложные эфиры жирных кислот, такие как триглицериды насыщенных жирных кислот или их смеси, например, глицерил тристеараты, глицерил трипальмитаты, глицерил тримиристаты, глицерил трибегенаты (продаваемые под торговой маркой Compritol) и глицериловый сложный эфир пальмитостеариновой кислоты.

Таблетки можно получать посредством смешивания активного ингредиента или активных ингредиентов с носителями и эксципиентами и прессования порошковой смеси в таблетки. Капсулы можно получать посредством смешивания активного ингредиента с носителями и эксципиентами и помещения порошковой смеси в капсулы, например, твердый желатин или HPMC капсулы. Как правило, таблетка или капсула содержит приблизительно от 0,1 до 5 мг, чаще, как правило, приблизительно от 0,2 до 3 мг, например, от 0,25 до 2 мг, или от 0,25 до 1 мг левосимендана или его активного метаболита (II) или любой из их фармацевтически приемлемых солей.

Составы, подходящие для внутривенного введения, такие как инъекционный или инфузионный состав, содержат стерильные изотонические растворы активного ингредиента и носителя, предпочтительно водные растворы. Как правило, внутривенный инфузионный раствор содержит приблизительно от 0,01 до 0,1 мг/мл левосимендана или его активного метаболита (II) или любую из их фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтический состав может также быть в форме концентрата для внутривенной инфузии для растворения с применением водного носителя перед использованием. Такой концентрат может содержать в качестве носителя фармацевтически приемлемый органический растворитель, такой как дегидрированный этанол.

Соли левосимендана или его активного метаболита (II) можно получать посредством известных способов. Фармацевтически приемлемые соли пригодны в качестве активных лекарственных средств, однако предпочтительными солями являются соли с щелочными или щелочноземельными металлами.

Примеры

Фармацевтические примеры

Пример 1. Пероральная капсула:

Левосимендан 1,0 мг

микрокристаллическая целлюлоза 96,4 мг

Альгиновая кислота 30,0 мг

Стеариновая кислота 5,3 мг

Твердая желатиновая капсула размер 3

Фармацевтический препарат в форме капсулы получали посредством перемешивания ингредиентов и помещения порошковой смеси в твердую желатиновую капсулу.

Пример 2. Раствор концентрата для внутривенной инфузии

(a) левосимендан 2,5 мг/мл

(b) Kollidon PF12 10 мг/мл

(c) лимонная кислота 2 мг/мл

(d) дегидрированный этанол добавить 1 мл (785 мг)

Раствор концентрата получали посредством растворения лимонной кислоты, Kollidon PF121 и левосимендана дегидрированным этанолом в стерилизованном сосуде при помешивании. Полученную массу раствора фильтровали через стерильный фильтр (0,22 мкм). Стерильную фильтрованную массу раствора затем асептическим образом помещали в 8 мл и 10 мл инъекционные флаконы (с 5 мл и 10 мл емкостями для заполнения) и закрывали с использованием резиновых крышечек.

Раствор концентрата для внутривенной инфузии разбавляют с применением водного носителя перед использованием. Как правило, раствор концентрата разбавляют с применением водных изотонических носителей, таких как 5% раствор глюкозы или 0,9% раствор NaCl, чтобы получить водный внутривенный раствор, где количество левосимендана, как правило, находится в диапазоне приблизительно 0,001-1,0 мг/мл, предпочтительно приблизительно 0,01-0,1 мг/мл.

Эксперимент 1.

Эффекты левосимендана и его активного метаболита (II) в модели миастении гравис, вызванной антителом, у самок крыс Льюиса

Способы

Эффекты левосимендана и его активного метаболита (II) на слабость скелетной мышцы были изучены в экспериментальной модели миастении гравис (Russell AJ et al., Nat Med 18 (3), 2012, 452-5). Миастения гравис была вызвана у самок крыс Льюиса посредством введения 500 мкг/кг антитела nAChRα1/3/5 (SC-58604, Santa Cruz Biotechnology) интраперитонеально на сутки 0. Животные с 40-70% спадом силы мышц по сравнению с исходным уровнем через 48 часов после введения антитела были рандомизированы в группы лечения: 1) контроль с использованием носителя (n=6) (0,5% метоцел 5 мл/кг перорально), 2) левосимендан (n=6) (0,25 мг/кг перорально), 3) активный метаболит (II) (n=6) (0,025 мг/кг перорально).

Достижение координации, баланса и двигательного навыка тестировали с применением ускоренного теста вращающегося стержня (Ротарод, Ugo Basile, Comerio, Italy). Крыс помещали на стержень, вращение которого постепенно ускоряли от 4 до 40 об./мин. В течение периода 5 мин. Длина времени, в течение которого каждое животное было способно устоять на стержне, записывали. Производили три последовательных измерения. Крыс тренировали для этого теста четыре раза за сутки до и дважды в день инъекции антитела. Эффекты различных лекарственных средств на тест с применением Ротарода измеряли через 0,5 часа, 1 час и 2 часа после перорального введения на 2 сутки, т.е. через 48 часов после индукции миастении гравис.

Измерения способности к нагрузке проводили с применением герметичной беговой дорожки (Accupacer treadmill, Accuscan Instruments, USA), соединенной с системой, анализирующей газовую дыхательную смесь. Измерения способности к тренировкам и нагрузке начинали с ознакомления крысы с камерами беговой дорожки в течение 15 минут (restmill). Программа нагрузки состояла из 15 мин бега при 10 м/мин до тех пор, пока крыса была способна поддерживать скорость несмотря на стимуляцию электрошоком. Крысы тренировали для теста три раза за одни сутки до и дважды в день инъекции антитела. Измеряли эффекты различных лекарственных средств на беговой дорожке измеряли через 1 час и 2 час после перорального введения на 3 сутки (через 72 часа после индукции миастении гравис).

Результаты

Эффекты различных лекарственных средств в тесте Ротарод представлены на фигуре 1. Левосимендан и его активный метаболит (II) вызывали острое и неустойчивое улучшение функции мышц с пиком через 0,5-1 часа после однократной пероральной дозировки. Продолжительность ответов на лекарственные средства коррелировала с фармакокинетикой левосимендана (t½ 0,7 часа) и активного метаболита (II) (у крыс t½ 5 часов).

Эффекты различных лекарственных средств в тесте с беговой дорожкой представлены на фигуре 2. Положительный эффект левосимендана и его активного метаболита (II) на функцию скелетной мышцы был выявлен через 2 часа после введения повторной дозы на 3 сутки.

1. Применение левосимендана или его активного метаболита(R)-N-[4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил фенил]- ацетамида (II) или любой из их фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для облегчения потери силы скелетных мышц или функции скелетных мышц, связанной с боковым амиотрофическим склерозом (ALS).

2. Применение по п. 1, где скелетной мышцей является поперечнополосатая мышца, которая прикреплена к кости или другой соединительной ткани и пересекает, по меньшей мере, один сустав.

3. Применение по п. 2, где суставом является синовиальный сустав.

4. Применение по любому из пп. 1-3, где левосимендан или его активный метаболит(R)-N-[4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил фенил]- ацетамид (II) или любая из их фармацевтически приемлемых солей используется в качестве единственного активного ингредиента.

5. Применение по любому из пп. 1-4, где левосимендан или его активный метаболит (R)-N-[4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил фенил]- ацетамид (II) или любую из их фармацевтически приемлемых солей вводят перорально.

6. Применение по любому из пп. 1-5, где используют левосимендан или его фармацевтически приемлемую соль.

7. Применение по любому из пп. 1-5, где используют активный метаболит(R)-N-[4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил фенил]- ацетамид (II) или его фармацевтически приемлемую соль.

8. Способ облегчения потери силы скелетной мышцы или функции скелетной мышцы, связанной с боковым амиотрофическим склерозом (ALS) у пациента, включающий введение указанному пациенту левосимендана или его активного метаболита(R)-N-[4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил фенил]- ацетамида (II) или любой из их фармацевтически приемлемых солей.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, включая их любую стереохимически изомерную форму, где n равно 1 или 2; Y представляет собой кислород или серу; каждый из R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-С4алкила, возможно замещенного гидрокси или галогеном, такого как гидроксиметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, С3-С6циклоалкила, возможно замещенного гидрокси или галогеном, или С1-С4алкилокси; каждый из R3 и R4 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С4алкила, С1-С4алкилокси, NR9R10, где R9 и R10 независимо представляют собой водород или С1-С4алкил, или 1,2-тиазолидин-1,1-диона; либо две группы R3 или группы R3 и R4 вместе образуют шестичленное гетероциклическое кольцо, содержащее атом азота; R5 выбран из водорода, галогена или представляет собой гетероциклическое кольцо, выбранное из пиримидин-2-ила, пиридин-2-ила или пиразин-2-ила, возможно замещенное галогеном, С1-С4алкилом; R7 представляет собой водород или С1-С4алкил; радикал формулы (а) представляет собой возможно замещенное азетидиновое, пиперидиновое, морфолиновое, оксазепановое или 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновое кольцо, где каждый из R6 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С3-С6спироциклоалкила, фенила, пиразолила, фенокси или бензилокси, где фенильная или пиразолильная группа возможно замещена галогеном, С1-С4алкилом, фторметилом, дифторметилом, трифторметилом.

Изобретение относится к кристаллической форме 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрила, которая демонстрирует картину рентгеновской дифракции порошка, имеющую характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета (±0,2° 2-тета) при 7,8, 10,9 и 15,2.

Изобретение относится к биотехнологии и решает задачу лечения заболеваний, в частности системной красной волчанки, фрагментом антитела, специфически связывающимся с CD154.

Изобретение относится к новому соединению формулы (II), которое обладает свойствами ингибитора клеточной пролиферации. Соединение может найти применение в производстве лекарственного препарата для профилактики, регулирования, лечения или облегчения тяжести фиброза ткани или органа.

Настоящее изобретение относится к каротеноидному производному, имеющему общую формулу (I), или к его фармацевтически приемлемой соли, обладающему противовоспалительной активностью, а также к содержащей в качестве активного ингредиента каротеноидное производное, имеющее общую формулу (I), или его фармацевтически приемлемую соль фармацевтической композиции (I)В формуле (I) X представляет собой карбонильную группу или метиленовую группу, R1 и R2 в общей формуле (I) являются одним и тем же или различными и каждый представляет собой -CO-A-B-D; A, B и D имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и может быть использовано при лечении катаплексии. Способ по изобретению включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы .

Изобретение относится к области медицины и предназначено для лечения спинальной мышечной атрофии (СМА). Способ включает введение посредством болюсной инъекции в интратекальное пространство субъекта, являющегося человеком, антисмыслового соединения, содержащего антисмысловой олигонуклеотид, состоящий из 18 связанных нуклеозидов, где каждая межнуклеозидная связь олигонуклеотида представляет собой фосфоротиоатную связь, где каждый нуклеозид олигонуклеотида представляет собой 2'-МОЭ нуклеозид и где введение антисмыслового соединения усиливает включение экзона 7 в SMN2 мРНК транскриптах у субъекта, являющегося человеком.

Настоящее изобретение относится к шунгитовой композиции для наружного применения, используемой для производства пластырей или повязок для снятия или уменьшения болевых ощущений при мышечных и суставных болях различного происхождения с активными добавками комплексонов.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к применению гидролизата коллагена для лечения саркопении. Применение гидролизата коллагена в качестве действующего вещества для лечения саркопении, при этом гидролизат коллагена не содержит никакие добавленные к нему свободные аминокислоты и имеет среднюю молекулярную массу до 5000 Да.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где R представляет собой группу r равен 0; каждый из R1a, R1b, R1c, R1d и R1e независимо представляет собой водород; R3 представляет собой -О-; R4 представляет собой непосредственную связь; R7 представляет собой водород; R9 отсутствует; каждый из R10 и R11 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и фенила, замещенного 1-3 заместителями, выбранными из NO2, ОН, OCH3 и хлора; R16 представляет собой циано; R17 независимо выбран из группы, состоящей из фенила, замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из NO2, С(O)ОН и S(O2)CH3, и пиридила, замещенного С(O)ОН, и C(O)R10, NR10R11; w представляет собой 1.

Изобретение относится к органической химии и фармацевтике, а именно к моногидрату метил[1-({6-[(2S)-бутан-2-иламино]-2-(пиразоло[5,1-b][1,3]тиазол-7-ил)пиримидин-4-ил}карбонил)пиперидин-4-ил]карбаматтозилата, моногидрату метил[1-({6-[(2R)-бутан-2-иламино]-2-(пиразоло[5,1-b][1,3]тиазол-7-ил)пиримидин-4-ил}карбонил)пиперидин-4-ил]карбаматтозилата, моногидрату метил(1-{[6-{[(1S)-1-циклопропилэтил]амино}-2-(пиразоло[5,1-b][1,3]тиазол-7-ил)пиримидин-4-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)карбаматтозилата и их кристаллам.

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения термического ожога роговицы. Мазь содержит в качестве биологически активного вещества 6-метил-3-(тиетан-3-ил)урацил, при этом в качестве мазевой основы содержит вазелин и ланолин, взятые в соотношении 9:1.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым соединениям 2-аминопиримидина формулы I, где R1 выбирается из группы, включающей галоген, циано, замещённый или незамещённый C1-C6 алкил или незамещённый C1-C6 алкокси; R2 выбирается из группы, включающей Н, галоген, незамещённый C1-C6 алкил, незамещённый C1-C6 алкокси; R3 - это H или -(CH2)mNR8R9; R4 и R5 каждая по отдельности является H, незамещённым C1-C6 алкилом, галогеном, -(CH2)mNR8R9; при этом каждая m по отдельности представляет 0 или 1; каждая R8 и каждая R9 по отдельности выбирается из замещённого и незамещённого C1-C6 алкила, или R8, R9 и связанные N вместе формируют незамещённое или замещённое 4-7-членное моноциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из O, N; W - это NH, N(C1-C3 алкил), O или S; X, Y, Z каждая по отдельности является N или -CR10, где R10 - это H; - это незамещённое 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0, 1 гетероатома, выбранных из N; где каждый замещённый элемент по отдельности замещён 1 или 3 группами, выбранными из галогена, C1-C3 алкила, -NH(C1-C3 алкил), -N(C1-C3 алкил)(C1-C3 алкил) и - C(=O)(C1-C3 алкил).

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым соединениям 2-аминопиримидина формулы I, где R1 выбирается из группы, включающей галоген, циано, замещённый или незамещённый C1-C6 алкил или незамещённый C1-C6 алкокси; R2 выбирается из группы, включающей Н, галоген, незамещённый C1-C6 алкил, незамещённый C1-C6 алкокси; R3 - это H или -(CH2)mNR8R9; R4 и R5 каждая по отдельности является H, незамещённым C1-C6 алкилом, галогеном, -(CH2)mNR8R9; при этом каждая m по отдельности представляет 0 или 1; каждая R8 и каждая R9 по отдельности выбирается из замещённого и незамещённого C1-C6 алкила, или R8, R9 и связанные N вместе формируют незамещённое или замещённое 4-7-членное моноциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из O, N; W - это NH, N(C1-C3 алкил), O или S; X, Y, Z каждая по отдельности является N или -CR10, где R10 - это H; - это незамещённое 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0, 1 гетероатома, выбранных из N; где каждый замещённый элемент по отдельности замещён 1 или 3 группами, выбранными из галогена, C1-C3 алкила, -NH(C1-C3 алкил), -N(C1-C3 алкил)(C1-C3 алкил) и - C(=O)(C1-C3 алкил).

Описана фармацевтическая комбинация 3-(1-{3-[5-(1-Метил-пиперидин-4-илметокси)-пиримидин-2-ил]-бензил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-бензонитрила или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата вместе с амидом 4-[(S)-2-азетидин-1-ил-1-(4-хлор-3-трифторметил-фенил)-этиламино]-хиназолин-8-карбоновой кислоты.

Изобретение относится к новому гетероциклическому соединению формулы (I). Соединение обладает активностью в отношении рецептора хемокина СХС типа 4 (CXCR4) и может быть использовано для лечения заболевания, выбранного из повреждения почки, ишемической болезни, рака и инфаркта миокарда.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы [1] или его фармацевтически приемлемой соли, где A представляет собой структуру, представленную следующей формулой [2], где R11 и R12 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или атом галогена; R2 представляет собой атом водорода или C1-6 алкил; кольцо Е представляет собой пиррол, фуран, пиразол, имидазол, изоксазол, оксазол, изотиазол, триазол, оксадиазол, тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин или пиразин; R31 и R32 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода, циано, C1-6 алкил, C1-6 алкокси или моно-C1-6 алкиламино, и W представляет собой одинарную связь, формулу -NH-, формулу -О- или формулу -CONH-, и Y представляет собой атом водорода или любую структуру из следующих формул [3'], где Z1, Z3, L2, L2', L2" и L2'" имеют значения, указанные в п.1 формулы изобретения; каждый A', A" и A'" представляет собой структуру, идентичную структуре, представленной A.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы [1] или его фармацевтически приемлемой соли, где A представляет собой структуру, представленную следующей формулой [2], где R11 и R12 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или атом галогена; R2 представляет собой атом водорода или C1-6 алкил; кольцо Е представляет собой пиррол, фуран, пиразол, имидазол, изоксазол, оксазол, изотиазол, триазол, оксадиазол, тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин или пиразин; R31 и R32 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода, циано, C1-6 алкил, C1-6 алкокси или моно-C1-6 алкиламино, и W представляет собой одинарную связь, формулу -NH-, формулу -О- или формулу -CONH-, и Y представляет собой атом водорода или любую структуру из следующих формул [3'], где Z1, Z3, L2, L2', L2" и L2'" имеют значения, указанные в п.1 формулы изобретения; каждый A', A" и A'" представляет собой структуру, идентичную структуре, представленной A.

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, гепатологии, онкологии, и может быть использовано для комбинированного лечения больных нерезектабельным раком внепеченочных желчных протоков.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению, выбранному из указанных соединений или его фармацевтически приемлемой соли. Также раскрываются фармацевтическая композиция для ингибирования активности BTK или ее мутанта, способ ингибирования активности BTK или ее мутанта, способ лечения опосредованного BTK расстройства, способ лечения волчанки и применение указанных соединений для производства лекарственного средства для профилактического или терапевтического лечения опосредованного BTK расстройства.
Изобретение относится к медицине и онкологии, в частности к способу лечения неоперабельной аденокарциномы поджелудочной железы с метастазами в печень. Способ заключается во внутриартериальном инфузионном введении 50 мг/м2 оксалиплатина через катетер в общую печеночную артерию в течение 20 минут, затем болюсно суспензии 50 мг/м2 абраксана не более чем в 5 мл липиодола, после чего катетер переустанавливают в чревный ствол и внутриартериально инфузионно вводят 1000 мг/м2 гемцитабина в течение одного часа с последующей системной химиотерапией посредством перорального введения капецитабина ежедневно по 2500 мг/м2 в сутки в 2 приема утром и вечером не более 14 дней, и такое лечение осуществляют не чаще 1 раза в месяц до появления нежелательных явлений II-III степени или прогрессирования опухолевого процесса по критериям RECIST. Изобретение обеспечивает достижение положительного лечебного эффекта при удовлетворительном состоянии больных, позволяющего продолжать такое лечение неоднократно. 1 пр.

Группа изобретений относится к медицине и может быть использована для изготовления лекарственного средства для облегчения потери силы скелетных мышц или функции скелетных мышц, связанной с боковым амиотрофическим склерозом. Для этого вводят левосимендан или его активный метаболит-N-[4- или их фармацевтически приемлемые соли. Также предложен способ облегчения потери силы скелетной мышцы или функции скелетной мышцы. Группа изобретений позволяет облегчить потерю силы скелетных мышц или функции скелетных мышц у пациентов с боковым амиотрофическим склерозом. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 2 ил., 2 пр.

Наверх