Конденсированные бициклические соединения для лечения заболевания
Изобретение относится к конденсированным бициклическим соединениям формулы (IX), в которой радикалы и символы определены в формуле изобретения, или к их фармацевтически приемлемым солям. Данные соединения обладают модулирующим действием на фарнезоидный Х-рецептор (FXR). Изобретение также относится к фармацевтической композиции, их содержащей, и к способу лечения заболевания, нарушения или патологического состояния у млекопитающего, на которое оказывает благоприятный эффект модуляция FXR. 5 н. и 12 з.п. ф-лы, 1 табл., 51 пр.
Формула (IX)
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА
[0001] Настоящая заявка заявляет приоритет согласно предварительной заявке на патент США №62/083031, поданной 21 ноября 2014, которая включена в данный документ в полном объеме посредством ссылки.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002] Фарнезоидный Х-рецептор (FXR) представляет собой член суперсемейства ядерных гормональных рецепторов лиганд активирующих транскрипционных факторов. Желчные кислоты представляют собой физиологические лиганды FXR. При активации желчными кислотами FXR регулирует широкое разнообразие генов-мишеней, которые важным образом вовлечены в контроль гомеостаза желчной кислоты, жира и глюкозы. Таким образом, FXR играет ключевую роль в патогенезе холестатических заболеваний, неалкогольной жировой болезни печени и воспалительного заболевания кишечника.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0003] В данном документе описаны соединения Формулы (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) или (Xa), фармацевтические композиции, которые включают такие соединения и способы их применения для модуляции FXR. В одном аспекте данного изобретения предлагается введение млекопитающему по меньшей мере одного модулятора FXR, описанного в данном документе, при лечении заболеваний, нарушений или патологических состояний, на которые модуляция FXR оказывает благоприятный эффект.
[0004] В одном аспекте данного изобретения в данном документе предлагается соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват:
Формула (I);
где
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(C3-C8циклоалкила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкила), необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила), -OR10, -SR10, -N(R11)R12, - N(R11)S(O)2R15; -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 и -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила), -C(O)R20, -C(O)OR20, -S(O)2R20, -C(O)N(R21)R22, -C(O)N(R21)S(O)2R24, -C(O)N(R23)N(R21)R22, -C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)R20, -N(R23)C(O)N(R21)R22, -N(R23)C(O)N(R21)S(O)2R24, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)R22, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)OR20, -P(O)OR20 и -P(O)(OR19)OR20;
R4, R5, R6 и R7, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила и необязательно замещенного C2-C6алкинила;
R8 выбран из группы, состоящей из -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26, и
;
R10, R13 и R14, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R11 и R12, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила); или необязательно R11 и R12, взятых вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкильного кольца;
R15 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8 циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R19, R20 и R23, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R21 и R22, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила); или необязательно R21 и R22, взятых вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкильного кольца;
R24 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8 циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила); и
R25 и R26, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила).
[0005] В другом аспекте изобретения в данном документе предлагается соединение Формулы (II) или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват:
Формула (II);
где
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(C3-C8циклоалкила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкила), необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила), -OR10, -SR10, -N(R11)R12, - N(R11)S(O)2R15; -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 и -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила), -C(O)R20, -C(O)OR20, -S(O)2R20, -C(O)N(R21)R22, -C(O)N(R21)S(O)2R24, -C(O)N(R23)N(R21)R22, -C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)R20, -N(R23)C(O)N(R21)R22, -N(R23)C(O)N(R21)S(O)2R24, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)R22, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)OR20, -P(O)OR20 и -P(O)(OR19)OR20;
R4, R5, R6 и R7, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила и необязательно замещенного C2-C6алкинила;
R8 выбран из группы, состоящей из -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26, и
;
R10, R13 и R14, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R11 и R12, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила); или необязательно R11 и R12, взятых вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкильного кольца;
R15 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8 циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R19, R20 и R23, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R21 и R22, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила); или необязательно R21 и R22, взятых вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкильного кольца;
R24 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8 циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила); и
R25 и R26, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила).
[0006] В одном варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I) или (II), где R6 и R7 представляют собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I) или (II), где R4 и R5, каждый независимо, представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I) или (II), где R4 и R5 представляют собой метил. Еще в одном варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I) или (II), где R3 представляет собой -C(O)R20. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I) или (II), где R3 представляет собой -S(O)2R20. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I) или (II), где R20 представляет собой необязательно замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I) или (II), где R20 представляет собой необязательно замещенный C3-C8циклоалкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I) или (II), где R20 представляет собой необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I) или (II), где R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I) или (II), где R21 представляет собой водород и R22 представляет собой необязательно замещенный арил. В дополнительном варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I) или (II), где R21 представляет собой водород и R22 представляет собой необязательно замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I) или (II), где R8 представляет собой -C(O)OR25. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I) или (II), где R25 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I) или (II), где R25 представляет собой метил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I) или (II), где R25 представляет собой этил. В дополнительном варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I) или (II), где R2 представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I) или (II), где R1 представляет собой водород. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I) или (II), где R1 представляет собой C1-C6алкил, необязательно замещенный C2-C6алкенил или необязательно замещенный C2-C6алкинил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I) или (II), где R1 представляет собой C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I) или (II), где R1 представляет собой -CF3.
[0007] В другом аспекте изобретения в данном документе предлагается соединение Формулы (III) или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват:
Формула (III);
где
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(C3-C8циклоалкила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкила), необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила), -OR10, -SR10, -N(R11)R12, - N(R11)S(O)2R15; -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 и -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15;
R4 и R5, каждый независимо, представляют собой необязательно замещенный C1-C6алкил;
R10, R13 и R14, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R15 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8 циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R11 и R12, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила); или необязательно R11 и R12, взятых вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкильного кольца;
R25 представляет собой C1-C6алкил;
R30 представляет собой галоген;
каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил; и
n равен 0, 1, 2, 3 или 4.
[0008] В одном варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (III), где R30 представляет собой F. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (III), где n равен 1. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (III), где R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (III), где R31 представляет собой F. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (III), где R4 и R5, каждый, представляют собой -CH3.
[0009] В дополнительном варианте реализации изобретения в данном документе предлагается соединение, имеющее структуру Формулы (IIIa), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват:
Формула (IIIa).
[0010] В другом аспекте изобретения в данном документе предлагается соединение Формулы (IV) или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват:
Формула (IV);
где
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(C3-C8циклоалкила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкила), необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила), -OR10, -SR10, -N(R11)R12, - N(R11)S(O)2R15; -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 и -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15;
R4 и R5, каждый независимо, представляют собой необязательно замещенный C1-C6алкил;
R10, R13 и R14, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R15 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8 циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R11 и R12, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила); или необязательно R11 и R12, взятых вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкильного кольца;
R25 представляет собой C1-C6алкил;
R30 представляет собой галоген;
каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил; и
n равен 0, 1, 2, 3 или 4.
[0011] В одном варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IV), где R30 представляет собой F. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IV), где n равен 1. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IV), где R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IV), где R31 представляет собой F. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IV), где R4 и R5, каждый, представляют собой -CH3.
[0012] В дополнительном варианте реализации изобретения в данном документе предлагается соединение, имеющее структуру Формулы (IVa), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват:
Формула (IVa).
[0013] В другом аспекте изобретения в данном документе предлагается соединение Формулы (V), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват:
Формула (V);
где
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(C3-C8циклоалкила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкила), необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила), -OR10, -SR10, -N(R11)R12, - N(R11)S(O)2R15; -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 и -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15;
R4 и R5, каждый независимо, представляют собой необязательно замещенный C1-C6алкил;
R10, R13 и R14, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R15 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8 циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R11 и R12, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила); или необязательно R11 и R12, взятых вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкильного кольца;
R25 и R26, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C1-C6алкила;
R30 представляет собой галоген;
каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил; и
n равен 0, 1, 2, 3 или 4.
[0014] В одном варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (V), где R30 представляет собой F. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (V), где n равен 1. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (V), где R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (V), где R31 представляет собой F. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (V), где R4 и R5, каждый, представляют собой -CH3.
[0015] В дополнительном варианте реализации изобретения в данном документе предлагается соединение, имеющее структуру Формулы (Va), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват:
Формула (Va).
[0016] В другом аспекте изобретения в данном документе предлагается соединение Формулы (VI), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват:
Формула (VI);
где
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(C3-C8циклоалкила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкила), необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила), -OR10, -SR10, -N(R11)R12, - N(R11)S(O)2R15; -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 и -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15;
R4 и R5, каждый независимо, представляют собой необязательно замещенный C1-C6алкил;
R10, R13 и R14, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R15 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8 циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R11 и R12, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила); или необязательно R11 и R12, взятых вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкильного кольца;
R25 и R26, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C1-C6алкила;
R30 представляет собой галоген;
каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил; и
n равен 0, 1, 2, 3 или 4.
[0017] В одном варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VI), где R30 представляет собой F. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VI), где n равен 1. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VI), где R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VI), где R31 представляет собой F. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VI), где R4 и R5, каждый, представляют собой -CH3.
[0018] В дополнительном варианте реализации изобретения в данном документе предлагается соединение, имеющее структуру Формулы (VIa), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват:
Формула (VIa).
[0019] В дополнительном варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI) или (VIa), где R1 представляет собой водород. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI) или (VIa), где R1 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI) или (VIa), где R1 представляет собой -CF3. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI) или (VIa), где R1 представляет собой незамещенный C1-C6алкил.
[0020] В другом аспекте изобретения в данном документе предлагается соединение Формулы (IX), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват:
Формула (IX);
где
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(C3-C8циклоалкила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкила), необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила), -OR10, -SR10, -N(R11)R12, - N(R11)S(O)2R15; -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 и -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R4 и R5 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C1-C6алкокси, необязательно замещенного C2-C6алкенила и необязательно замещенного C2-C6алкинила; или R4 и R5, взятых вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием необязательно замещенного C3-C8циклоалкильного кольца или необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкильного кольца;
R6 и R7, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила и необязательно замещенного C2-C6алкинила;
R8 представляет собой -C(O)OR25 или -C(O)N(R25)R26;
R10, R13 и R14, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R15 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8 циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R11 и R12, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила); или необязательно R11 и R12, взятых вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкильного кольца;
R25 и R26, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R30 представляет собой галоген, необязательно замещенный -(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил) или необязательно замещенный -O-(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил);
каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил; и
n равен 0, 1, 2, 3 или 4.
[0021] В другом аспекте изобретения в данном документе предлагается соединение Формулы (X) или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват:
Формула (X);
где
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(C3-C8циклоалкила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкила), необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила), -OR10, -SR10, -N(R11)R12, - N(R11)S(O)2R15; -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 и -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R4 и R5 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C1-C6алкокси, необязательно замещенного C2-C6алкенила и необязательно замещенного C2-C6алкинила; или R4 и R5, взятых вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием необязательно замещенного C3-C8циклоалкильного кольца или необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкильного кольца;
R6 и R7, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила и необязательно замещенного C2-C6алкинила;
R8 представляет собой -C(O)OR25 или -C(O)N(R25)R26;
R10, R13 и R14, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R15 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8 циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R11 и R12, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила); или необязательно R11 и R12, взятых вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкильного кольца;
R25 и R26, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R30 представляет собой галоген, необязательно замещенный -(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил) или необязательно замещенный -O-(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил);
каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил; и
n равен 0, 1, 2, 3 или 4.
[0022] В одном варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX) или (X), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, где R6 и R7 представляют собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX) или (X), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, где R4 и R5, каждый независимо, представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX) или (X), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, где R4 и R5 представляют собой метил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX) или (X), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, где R8 представляет собой -C(O)OR25. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX) или (X), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, где R8 представляет собой -C(O)OR25 и R25 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX) или (X), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, где R8 представляет собой -C(O)OR25 и R25 представляет собой метил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX) или (X), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, где -C(O)OR25 и R25 представляет собой этил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX) или (X), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, где R8 представляет собой -C(O)OR25 и R25 представляет собой изопропил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX) или (X), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX) или (X), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26 и R25 и R26, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C1-C6алкила. В дополнительном варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX) или (X), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, где R2 представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX) или (X), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, где R1 представляет собой водород. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX) или (X), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, где R1 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX) или (X), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, где R1 представляет собой -CF3. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX) или (X), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, где R1 представляет собой незамещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX) или (X), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, где R30 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX) или (X), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, где R30 представляет собой F. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX) или (X), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, где R30 представляет собой необязательно замещенный -(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил). В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX) или (X), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, где R30 представляет собой незамещенный -(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил). В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX) или (X), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, где R30 представляет собой необязательно замещенный -O-(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил). В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX) или (X), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, где R30 представляет собой незамещенный -O-(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил). В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX) или (X), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, где n равен 1. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX) или (X), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, где R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX) или (X), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, где R31 представляет собой F. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX) или (X), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, где n равен 0.
[0023] Любая комбинация описанных выше или ниже групп для различных переменных предусматривается данным документом. Во всем объеме описания группы и их заместители выбираются специалистом в данной области техники для обеспечения стабильных фрагментов и соединений.
[0024] В другом аспекте изобретения в данном документе предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединение Формулы (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) или (Xa), или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват и фармацевтически приемлемый разбавитель, вспомогательное вещество или связующее вещество. В одном варианте реализации изобретения содержащая соединение Формулы (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) или (Xa), или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват, фармацевтическая композиция предлагается в рецептуре для пути введения, выбранного из перорального введения, парентерального введения, буккального введения, назального введения, местного введения или ректального введения.
[0025] В другом аспекте изобретения предлагается способ лечения заболевания, нарушения или патологического состояния у млекопитающего, на которое оказывает благоприятный эффект модуляция FXR, включающий введение млекопитающему соединения Формулы (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) или (Xa), или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата.
[0026] В дополнительном варианте реализации изобретения предлагается способ лечения заболевания, нарушения или патологического состояния у млекопитающего, на которого оказывает благоприятный эффект модуляция FXR, включающий введение млекопитающему соединения Формулы (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) или (Xa), или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата; в котором заболевание, нарушение или патологическое состояние у млекопитающего представляет собой неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), гиперлипидемию, гиперхолестеролемию, гипертриглицеридемию, дислипидемию, липодистрофию, атеросклероз, атеросклеротическую болезнь, связанные с атеросклеротической болезнью осложнения, ишемическую болезнь сердца, Синдром X, сахарный диабет, диабет II типа, резистентность к инсулину, гипергликемию, холестаз или ожирение. В другом варианте реализации изобретения предлагается применение соединения Формулы (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) или (Xa) в производстве лекарственного средства для лечения заболевания, нарушения или патологического состояния, на которые модуляция FXR оказывает благоприятный эффект. В другом варианте реализации изобретения предлагается применение модулятора FXR в производстве лекарственного средства для применения в лечении заболевания, нарушения или патологического состояния у млекопитающего, в котором заболевание, нарушение или патологическое состояние у млекопитающего представляет собой неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), гиперлипидемию, гиперхолестеролемию, гипертриглицеридемию, дислипидемию, липодистрофию, атеросклероз, атеросклеротическую болезнь, связанные с атеросклеротической болезнью осложнения, ишемическую болезнь сердца, Синдром X, сахарный диабет, диабет II типа, резистентность к инсулину, гипергликемию, холестаз или ожирение.
[0027] В другом аспекте изобретения предлагается способ модуляции активности FXR, включающий этап приведения в контакт FXR, или его части, с соединением Формулы (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X), или (Xa), или его фармацевтически приемлемой солью, или сольватом.
ВКЛЮЧЕНИЕ ПОСРЕДСТВОМ ССЫЛКИ
[0028] Все публикации, патенты и заявки на патент, упомянутые в данном описании, включены в данный документ посредством ссылки в той же степени, в которой каждая индивидуальная публикация, патент или заявка на патент, специфично и индивидуально указана для включения посредством ссылки.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0029] Фарнезоидный Х-рецептор (FXR; также именуемый как NR1H4; Комитет по номенклатуре ядерных рецепторов 1999) представляет собой член суперсемейства ядерных рецепторов стероидных гормонов и гормонов щитовидой железы, регулируемых лигандами факторов транскрипции. FXR в высокой степени экспрессируется в печени, почках, кишечнике и надпочечными железами при более низких уровнях в сосудистой системе (Forman et al., Cell 1995, 81(5):687-93). Желчные кислоты, конечные продукты катаболизма холестерина, непосредственно связываются с лиганд-связывающим карманом FXR и действуют в качестве агонистов, повышающих способность рецептора активировать транскрипцию (Makishima et al., Science 1999, 284(5418):1362-5 1999; Mi et al., Mol Cell 2003, 11(4):1093-100; Parks et al.,Science 1999, 284(5418):1365-8; Wang et al., Mol Cell 1999, 3(5):543-53). Под влиянием связывания с желчной кислотой FXR регулирует генные сети, которые контролируют синтез, транспорт и катаболизм не только желчных кислот, но также и триглицеридов и холестерина (Chawla et al., Cell 2000, 103(1):1-4; Repa и Mangelsdorf, Annu Rev Cell Dev Biol 2000, 16:459-81). Поэтому FXR функционирует в качестве регулятора липидного обмена путем модификации экспрессии генов под влиянием количественных изменений в метаболизме и расщеплении холестерина. В подтверждение указанного вывода, исследования на людях и животных продемонстрировали, что модификация уровней желчных кислот может оказывать существенные эффекты на уровни триглицеридов в плазме и уровни холестерина (Angelin et al., J Lipid Res 1978, 19(8):1017-24; Bateson et al., Br J Clin Pharmacol 1978, 5(3):249-54; Iser и Sali, Drugs 1981, 21(2):90-119; Kuroki et al., Lipids 1999, 34(8):817-23).
[0030] Метаболическое заболевание, включающее ожирение, диабет, гипертензию и сердечно-сосудистое заболевание, представляют собой заболевания под действием мультифакториальной генетики (бережливые генотипы), также как привычками образа жизни, и достигли в настоящее время эпидемических пропорций в развитых странах. Считается, что все повышающиеся высококалорийные диеты в сочетании с малоподвижным образом жизни вносят главный вклад в растущую частоту случаев указанных заболеваний. Важно, гиперлипидемия связана с большинством типов метаболических заболевания и статистика Американской Ассоциации Сердца указывает на то, что около половины взрослого населения в Соединенных Штатах имеют уровни холестерина в плазме, которые подвергают данных лиц риску развития сердечно-сосудистого заболевания (American Heart Association, Heart disease and stroke statistics - 2005 update; 2005:1-59). Более того, в Третьем докладе Национальной образовательной программы по холестерину экспертная группа по Определению, Исследованию и Лечению высоких уровней холестерина в крови у взрослых (III доклад группы экспертов по лечению взрослых; ATPIII, Национальная образовательная программа по холестерину 2001) повышенные уровни триглицеридов идентифицировала в качестве независимого фактора риска для развития сердечно-сосудистого заболевания. Около одной трети популяции взрослых в Соединенных Штатах, которые имеют повышенные уровни холестерина, также имеют повышенное содержание триглицеридов. Повышение содержания триглицеридов в плазме в настоящее время признано в качестве раннего и превалирующего дислипидемического симптома у пациентов с ожирением, метаболическим синдромом и диабетом, и позволяет утверждать, что он является причиной развития резистентности к инсулину и диабета II типа (Hegarty et al., Acta Physiol Scand 2003; 178(4):373-83; Shulman, J Clin Invest 2000; 106(2):171-6).
[0031] Существующий стандарт для лечения гиперлипидемии направлен на понижение липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), используя статиновый класс гидроксиметил-глутарил-CoA ингибиторов редуктазы (Национальная образовательная программа по холестерину 2001). Тем не менее, даже после терапии статином у значительного числа пациентов продолжают наблюдаться повышенные уровни триглицеридов в плазме и липопротеинов с высоким содержанием триглицеридов, включая липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) и липопротеины средней плотности (ЛСП) (Friday, Exp Biol Med (Maywood) 2003, 228(7):769-78; Quilliam et al., J Manag Care Pharm 2004, 10(3):244-50). Для лечения указанной популяции пациентов с сопутствующими высокими уровнями триглицеридов в плазме ATPIII индентифицировали, как понижающий уровни холестериновых фракций с высоким содержанием триглицеридов (ЛПОНП+ЛСП) в качестве второстепенной цели для лечения лекарственными средствами (Национальная образовательная программа по холестерину 2001). К сожалению, лечение таких пациентов фибратами, одобренным классом лекарственных средств, понижающих уровень триглицеридов, имеет потенциальные побочные эффекты, включающие возможность повышенного уровня ЛПНП холестерина, также как риск летального рабдомиолиза, так что комбинированная терапия должна проводиться осторожно (Национальная образовательная программа по холестерину 2001). Аналогично никотиновая кислота, второе одобренное понижающее уровень триглицеридов средство, противопоказано пациентам с резистентностью к инсулину и диабетом II типа (Capuzzi et al., Curr Atheroscler Rep 2000, 2(1):64-71). Взятые в совокупности, данные наблюдения указывают на необходимость эффективного лекарственного средства для понижения уровня триглицеридов и не-ЛПВП холестерина у пациентов с сердечно-сосудистым заболеванием, диабетом и метаболическим синдромом.
[0032] Поддержание липидного гомеостаза требует координации контроля за синтезом, транспортом, усвоением и экскрецией холестерина и триглицеридов. Интересно, исследования на людях и животных моделях раскрыли связь между желчными кислотами, конечным продуктом метаболизма холестерина и липидным гомеостазом. В клинических исследованиях поздних 1970-х, использовавших эффект желчных кислот на холестериновые желчные камни, было продемонстрировано, что лечение хенодеоксихолевой кислотой (CDCA) понижает уровни триглицеридов в плазме (Bateson et al., Br J Clin Pharmacol 1978, 5(3):249-54; Iser и Sali, Drugs 1981, 21(2):90-119). В противоположность, лечение секвестрантами желчных кислот, которые уменьшают количество желчных кислот в кишечнике, повышает количество триглицеридов (Angelin et al., J Lipid Res 1978;19(8):1017-24). Важно, что связанное с желчными кислотами повышение количества триглицеридов опосредуется, по меньшей мере отчасти, путем понижения продуцирования ЛПОНП (Hirokane et al., J Biol Chem 2004, 279(44):45685-92; Post et al.,Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004, 24(4):768-74; Sirvent et al.,FEBS Lett 2004, 566(1-3):173-7; Kang и Davis, Biochim Biophys Acta 2000, 1529(1-3):223-30). В то время, как известно, что желчные кислоты опосредуют абсорбцию холестерина и жира в кишечнике, механическая база для связи между желчными кислотами и уровнями липидов оставалась не ясной до характеризации FXR в недавнее время.
[0033] FXR оригинально клонировали и классифицировали в виде сиротского члена суперсемейства ядерных гормональных рецепторов, на основании гомологии ДНК последовательности. В исходных исследованиях фарнезол был идентифицирован в качестве лиганда для FXR (Forman et al., Cell 1995, 81(5):687-93), тем не менее, последующий анализ продемонстрировал, что желчные кислоты связываются непосредственно с лиганд-связывающим доменом FXR и выполняют функцию активаторов транскрипционной активности рецептора. Связывающие способности желчных кислот для FXR находятся около концентрации, которую указанные соединения достигают в организме животных (мкM), поддерживая идею, что in vivo желчные кислоты выполняют функцию эндогенных лигандов (Makishima et al., Science 1999, 284(5418):1362-5 1999; Mi et al., Mol Cell 2003, 11(4):1093-100; Parks et al., Science 1999, 284(5418):1365-8; Wang et al., Mol Cell 1999, 3(5):543-53). Активация FXR при связывании с желчными кислотами ведет к транскрипционному снижению количества холестерол-7α-гидроксилазы (CYP7A1), скорость-лимитирующего фермента в превращении холестерина в желчные кислоты. Ингибирование CYP7A1 желчными кислотами происходит путем FXR-зависимой индукции малого гетеродимерного партнера (SHP; также именуемого, как NR0B2, Комитет по номенклатуре ядерных рецепторов 1999), транскрипционного репрессора. Связывающие участки для FXR были идентифицированы в промотере SHP, указывая на то, что указанный ген представляет собой непосредственную мишень для FXR (Lu et al., Mol Cell 2000, 6(3):507-15; Goodwin et al., Mol Cell 2000, 6(3):517-26). Поэтому находящееся в зависимости от желчной кислоты, подавление CYP7A1 является косвенным и результатом транскрипционного каскада, инициированного FXR. Аналогичный SHP-зависимый механизм был описан для подавления желчных кислот другим геном, вовлеченным в синтез желчных кислот, CYP8B1 (стерин-12α гидроксилаза; Yang et al., Biochim Biophys Acta 2002, 1583(1):63-73) и для белка натрий/таурохолат котранспортера (NTCP), который представляет собой один из двух главных белков-переносчиков, ответственных за усвоение желчных кислот печенью (Denson et al., Gastroenterology 2001;121(1):140-7). Напротив, гены, кодирующие экспортирующую помпу желчных кислот (BSEP) и белок множественной лекарственной резистентности 2 (MDR2), непосредственно индуцируются FXR, снова с помощью связывающих участков в их соответствующих промоторных участках (Ananthanarayanan et al., J Biol Chem 2001, 276(31):28857-65; Huang et al., J Biol Chem 2003, 278(51):51085-90; Liu et al., J Clin Invest 2003, 112(11):1678-87). Два указанных белка-переносчика требуются для транспорта желчных кислот (BSEP) и фосфолипидов (MDR2) из гепатоцитов в желчевыделительную систему. Указанная схема FXR-зависимой экспрессии генов определяет классическую обратную связь, в которой высокие уровни желчных кислот ингибируют синтез новых желчных кислот и усвоение желчных кислот, одновременно промотируя их собственный клиренс.
[0034] Регуляция синтеза и транспорта желчных кислот с помощью FXR имеет важные последствия для метаболизма холестерина. Подавление CYP7A1 и CYP8B1 оказывает воздействие на путь синтеза желчных кислот в двух важных точках. Во-первых, ингибирование CYP7A1, скорость-лимитирующего фермента, может понижать синтез и понижать размер депо желчных кислот. Во-вторых, ингибирование CYP8B1 изменяет состав желчной кислоты, приводя к предпочтительному продуцированию более гидрофильных желчных кислот, таких как CDCA (мурихолевая кислота/MCA у мышей) (Russell, Annu Rev Biochem 2003, 72:137-74). Важно, исследования на мышах продемонстрировали, что большинство гидрофильных желчных кислот являются менее эффективными для промотирования абсорбции холестерина в кишечнике (Wang et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2003, 285(3):G494-502).
[0035] Хотя регулирование синтеза желчных кислот может вносить вклад в FXR-зависимые эффекты липидного метаболизма, анализ экспрессии генов указывает на то, что FXR также непосредственно влияет на синтез триглицеридов и продуцирование ЛПОНП. Агонисты FXR индуцируют гены, кодирующие фактор роста фибропластов 19 (Holt et al., Genes Dev 2003, 17(13):1581-91), стимулирующие ацилирование белка, (протеолитический продукт комлемента C3; Li et al., J Biol Chem 2005, 280(9):7427-34), аполипопротеин CII (Kast et al., Mol Endocrinol 2001, 15(10):1720-8) и аполипопротеин AV (Prieur et al., J Biol Chem 2003, 278(28):25468-80) все из которых известны в качестве промоторов клиренса и окисления жиров, осуществляемого триглицеридами с высоким содержанием липопротеинов. Дополнительно FXR ингибирует экспрессию генов, кодирующих аполипопротеин CIII (Claudel et al., Gastroenterology 2003, 125(2):544-55), ингибитор липопротеинлипазы и стероидного элемента отклика связывающего протеина 1c (SREBP1c; Watanabe et al., J Clin Invest 2004, 113(10):1408-18). SREBP1c, член основного семейства спираль-петля-спираль факторов транскрипции, который функционирует в качестве основного регулятора транскрипции ферментов, требуемых для синтеза жирных кислот (Osborne, J Biol Chem 2000, 275(42):32379-82). Взятая в совокупности, генная сеть, контролируемая FXR, определяет систему сигнальной трансдукции в ответ на изменения в рационе жиров и углеводов, управляемом липидами гомеостазе. Высокие уровни холестерина в печени будут приводить к повышенному продуцированию желчных кислот и последующей активации FXR. Под действием указанного активирующего сигнала FXR понижает абсорбцию холестерина в кишечнике, способствуя экскреции, повышает клиренс и окисление триглицеридов и уменьшает синтез жирных кислот, приводя к уменьшению продуцирования ЛПОНП.
[0036] Способность FXR регулировать синтез, клиренс и гомеостаз желчных кислот, подкрепленная способностью лигандов FXR обеспечивать транспорт желчной кислоты и фосфолипидов из печени, свидетельствует о полезности таких соединений для заболеваний нарушения циркуляции желчной кислоты и выделения холестерина, таких как билиарный первичный цирроз печени и НАСГ. Было показано, что в этом отношении агонисты FXR являются эффективными на животных моделях холестаза, желчных камнях и фиброза печени (Liu et al., J Clin Invest 2003, 112(11):1678-87; Fiorocci et al., Gastroenterology 2004, 127(5):1497-512; Fiorocci et al., J Pharmacol Exp Ther 2005, 313(2):604-12; Fiorocci et al., J Pharmacol Exp Ther 2005, 314(2):584-95).
[0037] В некоторых вариантах реализации изобретения раскрытые в данном документе соединения применяют в лечении заболевания, нарушения или патологического состояния у млекопитающего, на которые модуляция FXR оказывает благоприятный эффект.
[0038] В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается способ лечения заболевания, нарушения или патологического состояния у млекопитающего, на которые модуляция FXR оказывает благоприятный эффект, включающий введение соединения Формулы (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) или (Xa), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается способ лечения заболевания, нарушения или патологического состояния у млекопитающего, на которые модуляция FXR оказывает благоприятный эффект, включающий введение соединения Формулы (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) или (Xa), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, в котором заболевание, нарушение или патологическое состояние у млекопитающего выбрано из неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), гиперлипидемии, гиперхолестеролемии, гипертриглицеридемии, дислипидемии, липодистрофии, атеросклероза, атеросклеротической болезни, связанных с атеросклеротической болезнью осложнений, ишемической болезни сердца, Синдрома X, сахарного диабета, диабета II типа, резистентности к инсулину, гипергликемии, холестаза и ожирения. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается способ лечения заболевания, нарушения или патологического состояния у млекопитающего, на которые модуляция FXR оказывает благоприятный эффект, включающий введение соединения Формулы (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) или (Xa), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, в котором заболевание, нарушение или патологическое состояние у млекопитающего представляет собой неалкогольный стеатогепатит (НАСГ). В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается способ лечения заболевания, нарушения или патологического состояния у млекопитающего, на которые модуляция FXR оказывает благоприятный эффект, включающий введение соединения Формулы (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) или (Xa), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, в котором заболевание, нарушение или патологическое состояние у млекопитающего представляет собой гиперлипидемию. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается способ лечения заболевания, нарушения или патологического состояния у млекопитающего, на которые модуляция FXR оказывает благоприятный эффект, включающий введение соединения Формулы (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) или (Xa), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, в котором заболевание, нарушение или патологическое состояние у млекопитающего представляет собой гиперхолестеролемию. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается способ лечения заболевания, нарушения или патологического состояния у млекопитающего, на которые модуляция FXR оказывает благоприятный эффект, включающий введение соединения Формулы (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) или (Xa), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, в котором заболевание, нарушение или патологическое состояние у млекопитающего представляет собой гипертриглицеридемию. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается способ лечения заболевания, нарушения или патологического состояния у млекопитающего, на которые модуляция FXR оказывает благоприятный эффект, включающий введение соединения Формулы (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) или (Xa), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, в котором заболевание, нарушение или патологическое состояние у млекопитающего представляет собой дислипидемию. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается способ лечения заболевания, нарушения или патологического состояния у млекопитающего, на которые модуляция FXR оказывает благоприятный эффект, включающий введение соединения Формулы (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) или (Xa), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, в котором заболевание, нарушение или патологическое состояние у млекопитающего представляет собой липодистрофию. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается способ лечения заболевания, нарушения или патологического состояния у млекопитающего, на которые модуляция FXR оказывает благоприятный эффект, включающий введение соединения Формулы (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) или (Xa), или его фармацевтически приемлемой соли или сольват, в котором заболевание, нарушение или патологическое состояние у млекопитающего представляет собой атеросклероз. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается способ лечения заболевания, нарушения или патологического состояния у млекопитающего, на которые модуляция FXR оказывает благоприятный эффект, включающий введение соединения Формулы (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) или (Xa), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, в котором заболевание, нарушение или патологическое состояние у млекопитающего представляет собой атеросклеротическую болезнь. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается способ лечения заболевания, нарушения или патологического состояния у млекопитающего, на которые модуляция FXR оказывает благоприятный эффект, включающий введение соединения Формулы (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) или (Xa), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, в котором заболевание, нарушение или патологическое состояние у млекопитающего представляет собой ишемическую болезнь сердца. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается способ лечения заболевания, нарушения или патологического состояния у млекопитающего, на которые модуляция FXR оказывает благоприятный эффект, включающий введение соединения Формулы (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) или (Xa), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, в котором заболевание, нарушение или патологическое состояние у млекопитающего представляет собой Синдром X. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается способ лечения заболевания, нарушения или патологического состояния у млекопитающего, на которые модуляция FXR оказывает благоприятный эффект, включающий введение соединения Формулы (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) или (Xa), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, в котором заболевание, нарушение или патологическое состояние у млекопитающего представляет собой сахарный диабет. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается способ лечения заболевания, нарушения или патологического состояния у млекопитающего, на которые модуляция FXR оказывает благоприятный эффект, включающий введение соединения Формулы (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) или (Xa), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, в котором заболевание, нарушение или патологическое состояние у млекопитающего представляет собой диабет II типа. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается способ лечения заболевания, нарушения или патологического состояния у млекопитающего, на которые модуляция FXR оказывает благоприятный эффект, включающий введение соединения Формулы (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) или (Xa), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, в котором заболевание, нарушение или патологическое состояние у млекопитающего представляет собой резистентность к инсулину. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается способ лечения заболевания, нарушения или патологического состояния у млекопитающего, на которые модуляция FXR оказывает благоприятный эффект, включающий введение соединения Формулы (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) или (Xa), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, в котором заболевание, нарушение или патологическое состояние у млекопитающего представляет собой гипергликемию. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается способ лечения заболевания, нарушения или патологического состояния у млекопитающего, на которые модуляция FXR оказывает благоприятный эффект, включающий введение соединения Формулы (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) или (Xa), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, в котором заболевание, нарушение или патологическое состояние у млекопитающего представляет собой холестаз. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается способ лечения заболевания, нарушения или патологического состояния у млекопитающего, на которые модуляция FXR оказывает благоприятный эффект, включающий введение соединения Формулы (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) или (Xa), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, в котором заболевание, нарушение или патологическое состояние у млекопитающего представляет собой ожирение.
[0039] В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается способ модуляции активности FXR, включающий этап приведения в контакт FXR, или его части, с соединением Формулы (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) или (Xa), или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом. В некоторых вариантах реализации изобретения соединение Формулы (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) или (Xa), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват представляет собой агонист FXR. В некоторых вариантах реализации изобретения соединение Формулы (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) или (Xa), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват представляет собой частичный агонист FXR.
[0040] В некоторых вариантах реализации изобретения заболевание, нарушение или патологическое состояние у млекопитающего, на которые модуляция FXR оказывает благоприятный эффект, выбрано из неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), гиперлипидемии, гиперхолестеролемии, гипертриглицеридемии, дислипидемии, липодистрофии, атеросклероза, атеросклеротической болезни, связанных с атеросклеротической болезнью осложнений, ишемической болезни сердца, Синдрома X, сахарного диабета, диабета II типа, резистентности к инсулину, гипергликемии, холестаза и ожирения.
Соединения
[0041] В одном аспекте изобретения в данном документе предлагается соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват:
Формула (I);
где
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(C3-C8циклоалкила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкила), необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила), -OR10, -SR10, -N(R11)R12, - N(R11)S(O)2R15; -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 и -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила), -C(O)R20, -C(O)OR20, -S(O)2R20, -C(O)N(R21)R22, -C(O)N(R21)S(O)2R24, -C(O)N(R23)N(R21)R22, -C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)R20, -N(R23)C(O)N(R21)R22, -N(R23)C(O)N(R21)S(O)2R24, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)R22, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)OR20, -P(O)OR20 и -P(O)(OR19)OR20;
R4, R5, R6 и R7, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила и необязательно замещенного C2-C6алкинила;
R8 выбран из группы, состоящей из -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26, и
;
R10, R13 и R14, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R11 и R12, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила); или необязательно R11 и R12, взятых вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкильного кольца;
R15 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R19, R20 и R23, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R21 и R22, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила); или необязательно R21 и R22, взятых вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкильного кольца;
R24 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8 циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила); и
R25 и R26, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила).
[0042] В одном варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R4 и R5, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и необязательно замещенного C1-C6алкила. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R4 и R5, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C1-C6алкила. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R4 и R5, каждый, представляют собой водород. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R4 и R5, каждый независимо, представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R4 и R5, каждый, представляют собой метил.
[0043] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R6 и R7, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и необязательно замещенного C1-C6алкила. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R6 и R7 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C1-C6алкила. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R6 и R7, каждый независимо, представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R6 и R7, каждый, представляют собой метил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R6 и R7, каждый, представляют собой водород.
[0044] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой необязательно замещенный C1-C6алкил, R3 представляет собой -C(O)R20 и R20 представляет собой необязательно замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой необязательно замещенный C1-C6алкил, R3 представляет собой -C(O)R20 и R20 представляет собой необязательно замещенный гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -C(O)R20 и R20 представляет собой необязательно замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -C(O)R20 и R20 представляет собой необязательно замещенный гетероарил.
[0045] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой необязательно замещенный C1-C6алкил, R3 представляет собой -S(O)2R20 и R20 представляет собой необязательно замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой необязательно замещенный C1-C6алкил, R3 представляет собой -S(O)2R20 и R20 представляет собой необязательно замещенный гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -S(O)2R20 и R20 представляет собой необязательно замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -S(O)2R20 и R20 представляет собой необязательно замещенный гетероарил.
[0046] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой необязательно замещенный C1-C6алкил, R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22, R21 представляет собой водород и R22 представляет собой необязательно замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой необязательно замещенный C1-C6алкил, R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22, R21 представляет собой водород и R22 представляет собой необязательно замещенный гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22, R21 представляет собой водород и R22 представляет собой необязательно замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22, R21 представляет собой водород и R22 представляет собой необязательно замещенный гетероарил.
[0047] В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R8 выбран из группы, состоящей из -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26, и
. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R8 представляет собой -CN.
[0048] В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R8 представляет собой -C(O)OR25. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R8представляет собой -C(O)OR25 и R25 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R8 представляет собой -C(O)OR25 и R25 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C1-C6алкила. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R8 представляет собой -C(O)OR25 и R25 представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R8 представляет собой -C(O)OR25 и R25 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R8 представляет собой -C(O)OR25 и R25 представляет собой незамещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R8 представляет собой -C(O)OR25 и R25 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R8 представляет собой -C(O)OR25 и R25 представляет собой этил.
[0049] В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26 и R25 и R26 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26 и R25 и R26, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C1-C6алкила. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26 и R25 и R26 представляют собой водород. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26 и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25 представляет собой водород и R26 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26 и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой незамещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25 представляет собой водород и R26 представляют собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26 и R25 и R26 представляют собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26 и R25 и R26 представляют собой этил.
[0050] В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R8 представляет собой . В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R8 представляет собой
и R25 необязательно представляет собой замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R8 представляет собой
и R25 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R8 представляет собой
и R25 необязательно представляет собой замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R8 представляет собой
и R25 представляет собой этил.
[0051] В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R8 представляет собой . В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R8 представляет собой
и R25 необязательно представляет собой замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R8 представляет собой
и R25 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R8 представляет собой
и R25 необязательно представляет собой замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R8 представляет собой
и R25 представляет собой этил.
[0052] В дополнительном варианте вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R2 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R2 выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C1-C6алкила. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R2 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R2 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R2 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R2 представляет собой этил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R2 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R2 представляет собой водород.
[0053] В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R1 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(C3-C8циклоалкила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкила), необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила) и -OR10. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R1 представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R1 представляет собой галоген. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R1 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R1 представляет собой необязательно замещенный C2-C6алкенил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R1 представляет собой необязательно замещенный C2-C6алкинил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R1 представляет собой -OR10 и R10 представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R1 представляет собой -OR10 и R10 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (I), где R1 представляет собой -OR10 и R10 представляет собой метил.
[0054] В другом аспекте изобретения в данном документе предлагается соединение Формулы (II), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват:
Формула (II);
где
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(C3-C8циклоалкила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкила), необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила), -OR10, -SR10, -N(R11)R12, - N(R11)S(O)2R15; -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 и -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила), -C(O)R20, -C(O)OR20, -S(O)2R20, -C(O)N(R21)R22, -C(O)N(R21)S(O)2R24, -C(O)N(R23)N(R21)R22, -C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)R20, -N(R23)C(O)N(R21)R22, -N(R23)C(O)N(R21)S(O)2R24, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)R22, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)OR20, -P(O)OR20 и -P(O)(OR19)OR20;
R4, R5, R6 и R7, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила и необязательно замещенного C2-C6алкинила;
R8 выбран из группы, состоящей из -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26, и
;
R10, R13 и R14, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R11 и R12, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила); или необязательно R11 и R12, взятых вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкильного кольца;
R15 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8 циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R19, R20 и R23, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R21 и R22, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила); или необязательно R21 и R22, взятых вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкильного кольца;
R24 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила); и
R25 и R26, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила).
[0055] В одном варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R4 и R5, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и необязательно замещенного C1-C6алкила. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R4 и R5, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C1-C6алкила. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R4 и R5, каждый, представляют собой водород. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R4 и R5, каждый независимо, представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R4 и R5, каждый, представляют собой метил.
[0056] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R6 и R7, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и необязательно замещенного C1-C6алкила. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R6 и R7, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C1-C6алкила. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R6 и R7, каждый независимо, представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R6 и R7, каждый, представляют собой метил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R6 и R7, каждый, представляют собой водород.
[0057] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой необязательно замещенный C1-C6алкил, R3 представляет собой -C(O)R20 и R20 представляет собой необязательно замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой необязательно замещенный C1-C6алкил, R3 представляет собой -C(O)R20 и R20 представляет собой необязательно замещенный гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -C(O)R20 и R20 представляет собой необязательно замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой замещенный гетероарил.
[0058] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой необязательно замещенный C1-C6алкил, R3 представляет собой -S(O)2R20 и R20 представляет собой необязательно замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой необязательно замещенный C1-C6алкил, R3 представляет собой -S(O)2R20 и R20 представляет собой необязательно замещенный гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляют собой -S(O)2R20 и R20 представляет собой необязательно замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -S(O)2R20 и R20 представляет собой необязательно замещенный гетероарил.
[0059] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой необязательно замещенный C1-C6алкил, R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22, R21 представляет собой водород и R22 представляет собой необязательно замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой необязательно замещенный C1-C6алкил, R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22, R21 представляет собой водород и R22 представляет собой необязательно замещенный гетероарила. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22, R21 представляет собой водород и R22 представляет собой необязательно замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22, R21 представляет собой водород и R22 представляет собой необязательно замещенный гетероарила.
[0060] В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R8 выбран из группы, состоящей из -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26, и
. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R8 представляет собой -CN.
[0061] В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R8 представляет собой -C(O)OR25. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R8 представляет собой -C(O)OR25 и R25 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R8 представляет собой -C(O)OR25 и R25 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C1-C6алкила. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R8 представляет собой -C(O)OR25 и R25 представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R8 представляет собой -C(O)OR25 и R25 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R8 представляет собой -C(O)OR25 и R25 представляет собой незамещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R8 представляет собой -C(O)OR25 и R25 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R8 представляет собой -C(O)OR25 и R25 представляет собой этил.
[0062] В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26 и R25 и R26, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкил, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арил), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26 и R25 и R26, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C1-C6алкила. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26 и R25 и R26 представляют собой водород. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26 и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25 представляет собой водород и R26 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26 и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой незамещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25 представляет собой водород и R26 представляют собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26 и R25 и R26 представляют собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R8представляет собой -C(O)N(R25)R26 и R25 и R26 представляют собой этил.
[0063] В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R8 представляет собой . В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R8
и R25 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R8
и R25 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R8
и R25 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R8 представляет собой
и R25 представляет собой этил.
[0064] В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R8 представляет собой . В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R8
и R25 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R8
и R25 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R8
и R25 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R8 представляет собой
и R25 представляет собой этил.
[0065] В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R2 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R2выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C1-C6алкила. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R2 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R2 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R2 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R2 представляет собой этил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R2 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R2 представляет собой водород.
[0066] В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R1 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(C3-C8циклоалкила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкила), необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила) и -OR10. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R1 представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R1 представляет собой галоген. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R1 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R1 представляет собой необязательно замещенный C2-C6алкенил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R1 представляет собой необязательно замещенный C2-C6алкинил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R1 представляет собой -OR10 и R10 представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R1 представляет собой -OR10 и R10 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (II), где R1 представляет собой -OR10 и R10 представляет собой метил.
[0067] Еще в одном аспекте изобретения в данном документе предлагается соединение, имеющее структуру Формулы (III), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват:
Формула (III);
где
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(C3-C8циклоалкила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкила), необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила), -OR10, -SR10, -N(R11)R12, - N(R11)S(O)2R15; -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 и -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15;
R4 и R5, каждый независимо, представляют собой необязательно замещенный C1-C6алкил;
R10, R13 и R14, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R15 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8 циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R11 и R12, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила); или необязательно R11 и R12, взятых вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкильного кольца;
R25 представляет собой C1-C6алкил;
R30 представляет собой галоген;
каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил; и
n равен 0, 1, 2, 3 или 4.
[0068] В одном варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (III), где n равен 0. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (III), где n равен 1. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (III), где n равен 2. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (III), где n равен 3. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (III), где n равен 4.
[0069] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (III), где n равен 2 и каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (III), где n равен 2 и каждый R31 независимо представляет собой галоген или необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (III), где n равен 2 и каждый R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (III), где n равен 2 и каждый R31 представляет собой F.
[0070] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (III), где R30 представляет собой F, n равен 2 и каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (III), где R30 представляет собой F, n равен 2 и каждый R31 независимо представляет собой галоген или необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (III), где R30 представляет собой F, n равен 2 и каждый R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (III), где R30 представляет собой F, n равен 2 и каждый R31 представляет собой F.
[0071] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (III), где n равен 1 и R31 представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (III), где n равен 1 и R31 представляет собой галоген или необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (III), где n равен 1 и R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (III), где n равен 1 и R31 представляет собой F.
[0072] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (III), где R30 представляет собой F, n равен 1 и R31 представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (III), где R30 представляет собой F, n равен 1 и R31 представляет собой галоген или необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (III), где R30 представляет собой F, n равен 1 и R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (III), где R30 представляет собой F, n равен 1 и R31 представляет собой F.
[0073] В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (III), где R4 и R5, каждый, представляют собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (III), где R4 и R5, каждый, представляют собой этил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (III), где R1 представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (III), где R1 представляет собой галоген. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (III), где R1 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (III), где R1 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (III), где R1 представляет собой необязательно замещенный C2-C6алкенил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (III), где R1 представляет собой необязательно замещенный C2-C6алкинил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (III), где R1 представляет собой -OR10 и R10 представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (III), где R1 представляет собой -OR10 и R10 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (III), где R1 представляет собой -OR10 и R10 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (III), где R25 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (III), где R25 представляет собой этил.
[0074] Еще в одном варианте реализации изобретения в данном документе предлагается соединение, имеющее структуру Формулы (IIIa), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват:
Формула (IIIa).
[0075] В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IIIa), где R1 представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IIIa), где R1 представляет собой галоген. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IIIa), где R1 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IIIa), где R1 представляет собой необязательно замещенный C2-C6алкенил. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IIIa), где R1 представляет собой необязательно замещенный C2-C6алкинил. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IIIa), где R1 представляет собой -OR10 и R10 представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IIIa), где R1 представляет собой -OR10 и R10 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IIIa), где R1 представляет собой -OR10 и R10 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IIIa), где R25 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IIIa), где R25 представляет собой этил.
[0076] В еще одном аспекте изобретения в данном документе предлагается соединение, имеющее структуру Формулы (IV), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват:
Формула (IV);
где
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(C3-C8циклоалкила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкила), необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила), -OR10, -SR10, -N(R11)R12, - N(R11)S(O)2R15; -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 и -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15;
R4 и R5, каждый независимо, представляют собой необязательно замещенный C1-C6алкил;
R10, R13 и R14, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R15 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8 циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R11 и R12, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила); или необязательно R11 и R12, взятых вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкильного кольца;
R25 представляет собой C1-C6алкил;
R30 представляет собой галоген;
каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил; и
n равен 0, 1, 2, 3 или 4.
[0077] В одном варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IV), где n равен 0. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IV), где n равен 1. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IV), где n равен 2. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IV), где n равен 3. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IV), где n равен 4.
[0078] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IV), где n равен 2 и каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IV), где n равен 2 и каждый R31 независимо представляет собой галоген или необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IV), где n равен 2 и каждый R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IV), где n равен 2 и каждый R31 представляет собой F.
[0079] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IV), где R30 представляет собой F, n равен 2 и каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IV), где R30 представляет собой F, n равен 2 и каждый R31 независимо представляет собой галоген или необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IV), где R30 представляет собой F, n равен 2 и каждый R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IV), где R30 представляет собой F, n равен 2 и каждый R31 представляет собой F.
[0080] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IV), где n равен 1 и R31 представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IV), где n равен 1 и R31 представляет собой галоген, или необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IV), где n равен 1 и R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IV), где n равен 1 и R31 представляет собой F.
[0081] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IV), где R30 представляет собой F, n равен 1 и R31 представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IV), где R30 представляет собой F, n равен 1 и R31 представляет собой галоген, или необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IV), где R30 представляет собой F, n равен 1 и R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IV), где R30 представляет собой F, n равен 1 и R31 представляет собой F.
[0082] В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IV), где R4 и R5, каждый, представляют собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IV), где R4 и R5, каждый, представляют собой этил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IV), где R1 представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IV), где R1 представляет собой галоген. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IV), где R1 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IV), где R1 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IV), где R1 представляет собой необязательно замещенный C2-C6алкенил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IV), где R1 представляет собой необязательно замещенный C2-C6алкинил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IV), где R1 представляет собой -OR10 и R10 представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IV), где R1 представляет собой -OR10 и R10 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IV), где R1 представляет собой -OR10 и R10 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IV), где R25 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IV), где R25 представляет собой этил.
[0083] Еще в одном варианте реализации изобретения в данном документе предлагается соединение, имеющее структуру Формулы (IVa), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват:
Формула (IVa).
[0084] В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IVa), где R1 представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IVa), где R1 представляет собой галоген. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IVa), где R1 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IVa), где R1 представляет собой необязательно замещенный C2-C6алкенил. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IVa), где R1 представляет собой необязательно замещенный C2-C6алкинил. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IVa), где R1 представляет собой -OR10 и R10 представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IVa), где R1 представляет собой -OR10 и R10 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IVa), где R1 представляет собой -OR10 и R10 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IVa), где R25 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IVa), где R25 представляет собой этил.
[0085] В другом аспекте изобретения в данном документе предлагается соединение, имеющее структуру Формулы (V), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват:
Формула (V);
где
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(C3-C8циклоалкила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкила), необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила), -OR10, -SR10, -N(R11)R12, - N(R11)S(O)2R15; -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 и -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15;
R4 и R5, каждый независимо, представляют собой необязательно замещенный C1-C6алкил;
R10, R13 и R14, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R15 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8 циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R11 и R12, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила); или необязательно R11 и R12, взятых вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкильного кольца;
R25 и R26 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C1-C6алкила;
R30 представляет собой галоген;
каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил; и
n равен 0, 1, 2, 3 или 4.
[0086] В одном варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (V), где n равен 0. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (V), где n равен 1. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (V), где n равен 2. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (V), где n равен 3. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (V), где n равен 4.
[0087] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (V), где n равен 2 и каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (V), где n равен 2 и каждый R31 независимо представляет собой галоген, или необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (V), где n равен 2 и каждый R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (V), где n равен 2 и каждый R31 представляет собой F.
[0088] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (V), где R30 представляет собой F, n равен 2 и каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (V), где R30 представляет собой F, n равен 2 и каждый R31 независимо представляет собой галоген, или необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (V), где R30 представляет собой F, n равен 2 и каждый R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (V), где R30 представляет собой F, n равен 2 и каждый R31 представляет собой F.
[0089] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (V), где n равен 1 и R31 представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (V), где n равен 1 и R31 представляет собой галоген, или необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (V), где n равен 1 и R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (V), где n равен 1 и R31 представляет собой F.
[0090] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (V), где R30 представляет собой F, n равен 1 и R31 представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (V), где R30 представляет собой F, n равен 1 и R31 представляет собой галоген, или необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (V), где R30 представляет собой F, n равен 1 и R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (V), где R30 представляет собой F, n равен 1 и R31 представляет собой F.
[0091] В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (V), где R4 и R5, каждый, представляют собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (V), где R4 и R5, каждый, представляют собой этил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (V), где R1 представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (V), где R1 представляет собой галоген. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (V), где R1 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (V), где R1 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (V), где R1 представляет собой необязательно замещенный C2-C6алкенил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (V), где R1 представляет собой необязательно замещенный C2-C6алкинил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (V), где R1 представляет собой -OR10 и R10 представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (V), где R1 представляет собой -OR10 и R10 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (V), где R1представляет собой -OR10 и R10 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (V), где R25 и R26 представляют собой водород. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (V), где R25 представляет собой водород и R26 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (V), где R25 представляет собой водород и R26 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (V), где R25 представляет собой водород и R26 представляет собой этил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (V), где R25 представляет собой водород и R26 представляет собой изопропил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (V), где R25 и R26, каждый, представляют собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (V), где R25 и R26 представляют собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (V), где R25 и R26 представляют собой этил.
[0092] Еще в одном варианте реализации изобретения в данном документе предлагается соединение, имеющее структуру Формулы (Va), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват:
Формула (Va).
[0093] В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Va), где R1 представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Va), где R1 представляет собой галоген. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Va), где R1 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Va), где R1 представляет собой необязательно замещенный C2-C6алкенил. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Va), где R1 представляет собой необязательно замещенный C2-C6алкинил. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Va), где R1 представляет собой -OR10 и R10 представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Va), где R1 представляет собой -OR10 и R10 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Va), где R1 представляет собой -OR10 и R10 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Va), где R25 и R26 представляют собой водород. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Va), где R25 представляет собой водород и R26 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Va), где R25 представляет собой водород и R26 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Va), где R25 представляет собой водород и R26 представляет собой этил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Va), где R25 представляет собой водород и R26 представляет собой изопропил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Va), где R25 и R26, каждый, представляют собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Va), где R25 и R26 представляют собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Va), где R25 и R26 представляют собой этил.
[0094] В еще одном аспете изобретения в данном документе предлагается соединение, имеющее структуру Формулы (VI), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват:
Формула (VI);
где
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(C3-C8циклоалкила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкила), необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила), -OR10, -SR10, -N(R11)R12, - N(R11)S(O)2R15; -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 и -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15;
R4 и R5, каждый независимо, представляют собой необязательно замещенный C1-C6алкил;
R10, R13 и R14, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R15 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8 циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R11 и R12, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила); или необязательно R11 и R12, взятых вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкильного кольца;
R25 и R26 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C1-C6алкила;
R30 представляет собой галоген;
каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил; и
n равен 0, 1, 2, 3 или 4.
[0095] В одном варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VI), где n равен 0. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VI), где n равен 1. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VI), где n равен 2. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VI), где n равен 3. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VI), где n равен 4.
[0096] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VI), где n равен 2 и каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VI), где n равен 2 и каждый R31 независимо представляет собой галоген, или необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VI), где n равен 2 и каждый R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VI), где n равен 2 и каждый R31 представляет собой F.
[0097] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VI), где R30 представляет собой F, n равен 2 и каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VI), где R30 представляет собой F, n равен 2 и каждый R31 независимо представляет собой галоген или необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VI), где R30 представляет собой F, n равен 2 и каждый R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VI), где R30 представляет собой F, n равен 2 и каждый R31 представляет собой F.
[0098] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VI), где n равен 1 и R31 представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VI), где n равен 1 и R31 представляет собой галоген или необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VI), где n равен 1 и R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VI), где n равен 1 и R31 представляет собой F.
[0099] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VI), где R30 представляет собой F, n равен 1 и R31 представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VI), где R30 представляет собой F, n равен 1 и R31 представляет собой галоген или необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VI), где R30 представляет собой F, n равен 1 и R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VI), где R30 представляет собой F, n равен 1 и R31 представляет собой F.
[00100] В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VI), где R4 и R5, каждый, представляют собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VI), где R4 и R5,каждый, представляют собой этил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VI), где R1 представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VI), где R1 представляет собой галоген. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VI), где R1 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VI), где R1 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VI), где R1 представляет собой необязательно замещенный C2-C6алкенил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VI), где R1 представляет собой необязательно замещенный C2-C6алкинил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VI), где R1 представляет собой -OR10 и R10 представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VI), где R1 представляет собой -OR10 и R10 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VI), где R1 представляет собой -OR10 и R10 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VI), где R25 и R26 представляют собой водород. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VI), где R25 представляет собой водород и R26 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VI), где R25 представляет собой водород и R26 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VI), где R25 представляет собой водород и R26 представляет собой этил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VI), где R25 представляет собой водород и R26 представляет собой изопропил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VI), где R25 и R26, каждый, представляют собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VI), где R25 и R26 представляют собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VI), где R25 и R26 представляют собой этил.
[00101] Еще в одном варианте реализации изобретения в данном документе предлагается соединение, имеющее структуру Формулы (VIa), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват:
Формула (VIa).
[00102] В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIa), где R1 представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIa), где R1 представляет собой галоген. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIa), где R1 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIa), где R1 представляет собой необязательно замещенный C2-C6алкенил. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIa), где R1 представляет собой необязательно замещенный C2-C6алкинил. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIa), где R1 представляет собой -OR10 и R10 представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIa), где R1 представляет собой -OR10 и R10 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIa), где R1 представляет собой -OR10 и R10 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIa), где R25 и R26 представляют собой водород. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIa), где R25 представляет собой водород и R26 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIa), где R25 представляет собой водород и R26 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIa), где R25 представляет собой водород и R26 представляет собой этил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIa), где R25 представляет собой водород и R26 представляет собой изопропил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIa), где R25 и R26, каждый, представляют собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIa), где R25 и R26 представляют собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIa), где R25 и R26 представляют собой этил.
[00103] В другом аспекте изобретения в данном документе предлагается соединение Формулы (VII), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват:
Формула (VII);
где
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(C3-C8циклоалкила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкила), необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила), -OR10, -SR10, -N(R11)R12, - N(R11)S(O)2R15; -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 и -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила), -C(O)R20, -C(O)OR20, -S(O)2R20, -C(O)N(R21)R22, -C(O)N(R21)S(O)2R24, -C(O)N(R23)N(R21)R22, -C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)R20, -N(R23)C(O)N(R21)R22, -N(R23)C(O)N(R21)S(O)2R24, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)R22, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)OR20, -P(O)OR20 и -P(O)(OR19)OR20;
R4, R5, R6 и R7, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила и необязательно замещенного C2-C6алкинила;
R8 выбран из группы, состоящей из -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26, и
;
R10, R13 и R14, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R11 и R12, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила); или необязательно R11 и R12, взятых вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкильного кольца;
R15 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8 циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R19, R20 и R23, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R21 и R22, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила); или необязательно R21 и R22, взятых вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкильного кольца;
R24 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8 циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила); и
R25 и R26, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила).
[00104] В одном варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R4 и R5, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и необязательно замещенного C1-C6алкила. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R4 и R5 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C1-C6алкила. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R4 и R5, каждый, представляют собой водород. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R4 и R5, каждый независимо, представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R4 и R5, каждый, представляют собой метил.
[00105] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R6 и R7, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и необязательно замещенного C1-C6алкила. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R6 и R7, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C1-C6алкила. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R6 и R7, каждый независимо, представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R6 и R7, каждый, представляют собой метил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R6 и R7, каждый, представляют собой водород.
[00106] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой необязательно замещенный C1-C6алкил, R3 представляет собой -C(O)R20 и R20 представляет собой необязательно замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой необязательно замещенный C1-C6алкил, R3 представляет собой -C(O)R20 и R20 представляет собой необязательно замещенный гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -C(O)R20 и R20 представляет собой необязательно замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -C(O)R20 и R20 представляет собой необязательно замещенный гетероарил.
[00107] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой необязательно замещенный C1-C6алкил, R3 представляет собой -S(O)2R20 и R20 представляет собой необязательно замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой необязательно замещенный C1-C6алкил, R3 представляет собой -S(O)2R20 и R20 представляет собой необязательно замещенный гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -S(O)2R20 и R20 представляет собой необязательно замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -S(O)2R20 и R20 представляет собой необязательно замещенный гетероарил.
[00108] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой необязательно замещенный C1-C6алкил, R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22, R21 представляет собой водород и R22 представляет собой необязательно замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой необязательно замещенный C1-C6алкил, R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22, R21 представляет собой водород и R22 представляет собой необязательно замещенный гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22, R21 представляет собой водород и R22 представляет собой необязательно замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22, R21 представляет собой водород и R22 представляет собой необязательно замещенный гетероарил.
[00109] В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R8 выбран из группы, состоящей из -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26, и
. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R8 представляет собой -CN.
[00110] В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R8 представляет собой -C(O)OR25. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R8 представляет собой -C(O)OR25 и R25 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R8 представляет собой -C(O)OR25 и R25 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C1-C6алкила. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R8 представляет собой -C(O)OR25 и R25 представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R8 представляет собой -C(O)OR25 и R25 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R8 представляет собой -C(O)OR25 и R25 представляет собой незамещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R8 представляет собой -C(O)OR25 и R25 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R8 представляет собой -C(O)OR25 и R25 представляет собой этил.
[00111] В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26 и R25 и R26, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26 и R25 и R26 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C1-C6алкила. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26 и R25 и R26 представляют собой водород. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26 и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25 представляет собой водород и R26 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26 и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой незамещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25 представляет собой водород и R26 представляют собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26 и R25 и R26 представляют собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26 и R25 и R26 представляют собой этил.
[00112] В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R8 представляет собой . В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R8 представляет собой
и R25 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R8 представляет собой
и R25 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R8 представляет собой
и R25 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R8 представляет собой
и R25 представляет собой этил.
[00113] В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R8 представляет собой . В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R8 представляет собой
и R25 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R8 представляет собой
и R25 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R8 представляет собой
и R25 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R8 представляет собой
и R25 представляет собой этил.
[00114] В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R2 представляет собой выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R2 выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C1-C6алкила. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R2 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R2 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R2 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R2 представляет собой этил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R2 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R2 представляет собой водород.
[00115] В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R1 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(C3-C8циклоалкила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкила), необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила) и -OR10. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R1 представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R1 представляет собой галоген. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R1 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R1 представляет собой необязательно замещенный C2-C6алкенил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R1 представляет собой необязательно замещенный C2-C6алкинил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R1 представляет собой -OR10 и R10 представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R1 представляет собой -OR10 и R10 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VII), где R1 представляет собой -OR10 и R10 представляет собой метил.
[00116] В другом аспекте изобретения в данном документе предлагается соединение Формулы (VIII), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват:
Формула (VIII);
где
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(C3-C8циклоалкила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкила), необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила), -OR10, -SR10, -N(R11)R12, - N(R11)S(O)2R15; -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 и -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила), -C(O)R20, -C(O)OR20, -S(O)2R20, -C(O)N(R21)R22, -C(O)N(R21)S(O)2R24, -C(O)N(R23)N(R21)R22, -C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)R20, -N(R23)C(O)N(R21)R22, -N(R23)C(O)N(R21)S(O)2R24, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)R22, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)OR20, -P(O)OR20 и -P(O)(OR19)OR20;
R4, R5, R6 и R7, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила и необязательно замещенного C2-C6алкинила;
R8 выбран из группы, состоящей из -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26, и
;
R10, R13 и R14, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R11 и R12, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила); или необязательно R11 и R12, взятых вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкильного кольца;
R15 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8 циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R19, R20 и R23, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R21 и R22, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила); или необязательно R21 и R22, взятых вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкильного кольца;
R24 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8 циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила); и
R25 и R26, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила).
[00117] В одном варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R4 и R5, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и необязательно замещенного C1-C6алкила. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R4 и R5, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C1-C6алкила. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R4 и R5, каждый, представляют собой водород. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R4 и R5, каждый независимо, представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R4 и R5, каждый, представляют собой метил.
[00118] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R6 и R7, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и необязательно замещенного C1-C6алкила. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R6 и R7, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C1-C6алкила. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R6 и R7, каждый независимо, представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R6 и R7, каждый, представляют собой метил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R6 и R7, каждый, представляют собой водород.
[00119] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой необязательно замещенный C1-C6алкил, R3 представляет собой -C(O)R20 и R20 представляет собой необязательно замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой необязательно замещенный C1-C6алкил, R3 представляет собой -C(O)R20 и R20 представляет собой необязательно замещенный гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -C(O)R20 и R20 представляет собой необязательно замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -C(O)R20 и R20 представляет собой необязательно замещенный гетероарил.
[00120] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой необязательно замещенный C1-C6алкил, R3 представляет собой -S(O)2R20 и R20 представляет собой необязательно замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой необязательно замещенный C1-C6алкил, R3 представляет собой -S(O)2R20 и R20 представляет собой необязательно замещенный гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -S(O)2R20 и R20 представляет собой необязательно замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -S(O)2R20 и R20 представляет собой необязательно замещенный гетероарил.
[00121] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой необязательно замещенный C1-C6алкил, R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22, R21 представляет собой водород и R22 представляет собой необязательно замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 независимо представляют собой необязательно замещенный C1-C6алкил, R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22, R21 представляет собой водород и R22 представляет собой необязательно замещенный гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22, R21 представляет собой водород и R22 представляет собой необязательно замещенный арил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R6 и R7 представляют собой водород, R4 и R5 представляют собой метил, R3 представляет собой -C(O)N(R21)R22, R21 представляет собой водород и R22 представляет собой необязательно замещенный гетероарил.
[00122] В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R8 выбран из группы, состоящей из -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26, и
. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R8 представляет собой -CN.
[00123] В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R8 представляет собой -C(O)OR25. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R8 представляет собой -C(O)OR25 и R25 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R8 представляет собой -C(O)OR25 и R25 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C1-C6алкила. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R8 представляет собой -C(O)OR25 и R25 представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R8 представляет собой -C(O)OR25 и R25 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R8 представляет собой -C(O)OR25 и R25 представляет собой незамещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R8 представляет собой -C(O)OR25 и R25 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R8 представляет собой -C(O)OR25 и R25 представляет собой этил.
[00124] В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26 и R25 и R26, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26 и R25 и R26, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C1-C6алкила. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26 и R25 и R26 представляют собой водород. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26 и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой необязательно замещенного C1-C6алкила. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25 представляет собой водород и R26 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26 и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой незамещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25 представляет собой водород и R26 представляют собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26 и R25 и R26 представляют собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26 и R25 и R26 представляют собой этил.
[00125] В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R8 представляет собой . В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R8 представляет собой
и R25 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R8 представляет собой
и R25 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R8 представляет собой
и R25 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R8 представляет собой
и R25 представляет собой этил.
[00126] В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R8 представляет собой . В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R8 представляет собой
и R25 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R8 представляет собой
и R25 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R8 представляет собой
и R25 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R8 представляет собой
и R25 представляет собой этил.
[00127] В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R2 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R2 выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C1-C6алкила. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R2 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R2 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R2 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R2 представляет собой этил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R2 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R2 представляет собой водород.
[00128] В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R1 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенил, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(C3-C8циклоалкила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкила), необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила) и -OR10. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R1 представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R1 представляет собой галоген. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R1 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R1 представляет собой необязательно замещенный C2-C6алкенил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R1 представляет собой необязательно замещенный C2-C6алкинил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R1 представляет собой -OR10 и R10 представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R1 представляет собой -OR10 и R10 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (VIII), где R1 представляет собой -OR10 и R10 представляет собой метил.
[00129] Еще в одном аспекте изобретения, в данном документе предлагается соединение, имеющее структуру Формулы (IX), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват:
Формула (IX);
где
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(C3-C8циклоалкила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкила), необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила), -OR10, -SR10, -N(R11)R12, - N(R11)S(O)2R15; -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 и -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R4 и R5, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C1-C6алкокси, необязательно замещенного C2-C6алкенила и необязательно замещенного C2-C6алкинила; или R4 и R5, взятых вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием необязательно замещенного C3-C8циклоалкильного кольца или необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкильного кольца;
R6 и R7, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила и необязательно замещенного C2-C6алкинила;
R8 представляет собой -C(O)OR25 или -C(O)N(R25)R26;
R10, R13 и R14, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R15 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8 циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R11 и R12, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила); или необязательно R11 и R12, взятых вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкильного кольца;
R25 и R26, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R30 представляет собой галоген, необязательно замещенный -(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил) или необязательно замещенный -O-(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил);
каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил; и
n равен 0, 1, 2, 3 или 4.
[00130] В одном варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где n равен 0. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где n равен 1. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где n равен 2. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где n равен 3. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где n равен 4.
[00131] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где n равен 2 и каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где n равен 2 и каждый R31 независимо представляет собой галоген или необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где n равен 2 и каждый R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где n равен 2 и каждый R31 представляет собой F.
[00132] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R30 представляет собой F, n равен 2 и каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R30 представляет собой F, n равен 2 и каждый R31 независимо представляет собой галоген или необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R30 представляет собой F, n равен 2 и каждый R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R30 представляет собой F, n равен 2 и каждый R31 представляет собой F.
[00133] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R30 представляет собой необязательно замещенный -(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 2 и каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R30 представляет собой необязательно замещенный -(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 2 и каждый R31 независимо представляет собой галоген или необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R30 представляет собой необязательно замещенный -(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 2 и каждый R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R30 представляет собой необязательно замещенный -(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 2 и каждый R31 представляет собой F.
[00134] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R30 представляет собой необязательно замещенный -O-(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 2 и каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R30 представляет собой необязательно замещенный -O-(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 2 и каждый R31 независимо представляет собой галоген или необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R30 представляет собой необязательно замещенный -(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 2 и каждый R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R30 представляет собой необязательно замещенный -O-(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 2 и каждый R31 представляет собой F.
[00135] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где n равен 1 и R31 представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где n равен 1 и R31 представляет собой галоген или необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где n равен 1 и R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где n равен 1 и R31 представляет собой F.
[00136] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R30 представляет собой F, n равен 1 и R31 представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R30 представляет собой F, n равен 1 и R31 представляет собой галоген или необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R30 представляет собой F, n равен 1 и R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R30 представляет собой F, n равен 1 и R31 представляет собой F.
[00137] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R30 представляет собой необязательно замещенный -(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 1 и R31 представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R30 представляет собой необязательно замещенный -(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 1 и R31 представляет собой галоген или необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R30 представляет собой необязательно замещенный -(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 1 и R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R30 представляет собой необязательно замещенный -(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 1 и R31 представляет собой F.
[00138] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R30 представляет собой необязательно замещенный -O-(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 1 и R31 представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R30 представляет собой необязательно замещенный -O-(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 1 и R31 представляет собой галоген или необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R30 представляет собой необязательно замещенный -O-(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 1 и R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R30 представляет собой необязательно замещенный -O-(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 1 и R31 представляет собой F.
[00139] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где n равен 0 и R30 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где n равен 0 и R30 представляет собой необязательно замещенный -(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил). В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где n равен 0 и R30 представляет собой необязательно замещенный -O-(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил).
[00140] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R4 и R5, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и необязательно замещенного C1-C6алкила. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R4 и R5, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C1-C6алкила. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R4 и R5, каждый, представляют собой водород. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R4 и R5, каждый независимо, представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R4 и R5, каждый, представляют собой метил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R4 и R5, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное C3-C8циклоалкильное кольцо или необязательно замещенное C2-C9гетероциклоалкильное кольцо.
[00141] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R6 и R7, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и необязательно замещенного C1-C6алкила. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R6 и R7, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R6 и R7, каждый независимо, представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R6 и R7, каждый, представляют собой метил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R6 и R7, каждый, представляют собой водород.
[00142] В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R8 представляет собой -C(O)OR25 и R25 представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R8 представляет собой -C(O)OR25 и R25 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R8 представляет собой -C(O)OR25 и R25 представляет собой незамещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R8 представляет собой -C(O)OR25 и R25 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R8 представляет собой -C(O)OR25 и R25 представляет собой этил.
[00143] В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26 и R25 и R26 представляют собой водород. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26 и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25 представляет собой водород и R26 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26 и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой незамещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25 представляет собой водород и R26 представляют собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26 и R25 и R26 представляют собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26 и R25 и R26 представляют собой этил.
[00144] В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R2 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R2 выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C1-C6алкила. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R2 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R2 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R2 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R2 представляет собой этил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R2 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R2 представляет собой водород.
[00145] В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R1 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(C3-C8циклоалкила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкила), необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила) и -OR10. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R1 представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R1 представляет собой галоген. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R1 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R1 представляет собой необязательно замещенный C2-C6алкенил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R1 представляет собой необязательно замещенный C2-C6алкинил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R1 представляет собой -OR10 и R10 представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R1 представляет собой -OR10 и R10 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IX), где R1 представляет собой -OR10 и R10 представляет собой метил.
[00146] Еще в одном варианте реализации изобретения в данном документе предлагается соединение, имеющее структуру Формулы (IXa), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:
Формула (IXa);
где
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и -C(O)R14;
R8 представляет собой -C(O)OR25 или -C(O)N(R25)R26;
R14 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил;
R25 и R26 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C1-C6алкила;
R30 представляет собой галоген, необязательно замещенный -(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил) или необязательно замещенный -O-(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил);
каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил; и
n равен 0, 1, 2, 3 или 4.
[00147] В одном варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IXa), где n равен 0. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IXa), где n равен 1. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IXa), где n равен 2. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IXa), где n равен 3. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IXa), где n равен 4.
[00148] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IXa), где n равен 2 и каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IXa), где n равен 2 и каждый R31 независимо представляет собой галоген или необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IXa), где n равен 2 и каждый R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IXa), где n равен 2 и каждый R31 представляет собой F.
[00149] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IXa), где R30 представляет собой F, n равен 2 и каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IXa), где R30 представляет собой F, n равен 2 и каждый R31 независимо представляет собой галоген или необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IXa), где R30 представляет собой F, n равен 2 и каждый R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IXa), где R30 представляет собой F, n равен 2 и каждый R31 представляет собой F.
[00150] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IXa), где R30 представляет собой необязательно замещенный -(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 2 и каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IXa), где R30 представляет собой необязательно замещенный -(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 2 и каждый R31 независимо представляет собой галоген или необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IXa), где R30 представляет собой необязательно замещенный -(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 2 и каждый R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IXa), где R30 представляет собой необязательно замещенный -(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 2 и каждый R31 представляет собой F.
[00151] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IXa), где R30 представляет собой необязательно замещенный -O-(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 2 и каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IXa), где R30 представляет собой необязательно замещенный -O-(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 2 и каждый R31 независимо представляет собой галоген или необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IXa), где R30 представляет собой необязательно замещенный -(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 2 и каждый R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IXa), где R30 представляет собой необязательно замещенный -O-(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 2 и каждый R31 представляет собой F.
[00152] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IXa), где n равен 1 и R31 представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IXa), где n равен 1 и R31 представляет собой галоген или необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IXa), где n равен 1 и R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IXa), где n равен 1 и R31 представляет собой F.
[00153] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IXa), где R30 представляет собой F, n равен 1 и R31 представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IXa), где R30 представляет собой F, n равен 1 и R31 представляет собой галоген или необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IXa), где R30 представляет собой F, n равен 1 и R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IXa), где R30 представляет собой F, n равен 1 и R31 представляет собой F.
[00154] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IXa), где R30 представляет собой необязательно замещенный -(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 1 и R31 представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IXa), где R30 представляет собой необязательно замещенный -(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 1 и R31 представляет собой галоген или необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IXa), где R30 представляет собой необязательно замещенный -(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 1 и R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IXa), где R30 представляет собой необязательно замещенный -(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 1 и R31 представляет собой F.
[00155] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IXa), где R30 представляет собой необязательно замещенный -O-(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 1 и R31 представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IXa), где R30 представляет собой необязательно замещенный -O-(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 1 и R31 представляет собой галоген или необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IXa), где R30 представляет собой необязательно замещенный -O-(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 1 и R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IXa), где R30 представляет собой необязательно замещенный -O-(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 1 и R31 представляет собой F.
[00156] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IXa), где n равен 0 и R30 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IXa), где n равен 0 и R30 представляет собой необязательно замещенный -(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил). В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IXa), где n равен 0 и R30 представляет собой необязательно замещенный -O-(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил).
[00157] В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IXa), где R1 представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IXa), где R1 представляет собой галоген. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IXa), где R1 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IXa), где R1 представляет собой незамещенный C1-C6алкил. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IXa), где R1 представляет собой -CF3. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IXa), где R1 представляет собой -C(O)R14. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IXa), где R1 представляет собой -C(O)CH3.
[00158] В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IXa), где R8 представляет собой -C(O)OR25 и R25 представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IXa), где R8 представляет собой -C(O)OR25 и R25 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IXa), где R8 представляет собой -C(O)OR25 и R25 представляет собой незамещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IXa), где R8 представляет собой -C(O)OR25 и R25 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IXa), где R8 представляет собой -C(O)OR25 и R25 представляет собой этил.
[00159] В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IXa), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IXa), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26 и R25 и R26 представляют собой водород. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IXa), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26 и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IXa), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25 представляет собой водород и R26 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IXa), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26 и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой незамещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IXa), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25 представляет собой водород и R26 представляют собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IXa), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26 и R25 и R26 представляют собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (IXa), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26 и R25 и R26 представляют собой этил.
[00160] Еще в одном аспекте изобретения в данном документе предлагается соединение, имеющее структуру Формулы (X), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват:
Формула (X);
где
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(C3-C8циклоалкила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкила), необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила), -OR10, -SR10, -N(R11)R12, - N(R11)S(O)2R15; -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 и -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R4 и R5 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C1-C6алкокси, необязательно замещенного C2-C6алкенила и необязательно замещенного C2-C6алкинила; или R4 и R5, взятых вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием необязательно замещенного C3-C8циклоалкильного кольца или необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкильного кольца;
R6 и R7, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила и необязательно замещенного C2-C6алкинила;
R8 представляет собой -C(O)OR25 или -C(O)N(R25)R26;
R10, R13 и R14, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R15 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8 циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R11 и R12, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила); или необязательно R11 и R12, взятых вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкильного кольца;
R25 и R26, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила);
R30 представляет собой галоген, необязательно замещенный -(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил) или необязательно замещенный -O-(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил);
каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил; и
n равен 0, 1, 2, 3 или 4.
[00161] В одном варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где n равен 0. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где n равен 1. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где n равен 2. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где n равен 3. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где n равен 4.
[00162] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где n равен 2 и каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где n равен 2 и каждый R31 независимо представляет собой галоген или необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где n равен 2 и каждый R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где n равен 2 и каждый R31 представляет собой F.
[00163] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R30 представляет собой F, n равен 2 и каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R30 представляет собой F, n равен 2 и каждый R31 независимо представляет собой галоген или необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R30 представляет собой F, n равен 2 и каждый R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R30 представляет собой F, n равен 2 и каждый R31 представляет собой F.
[00164] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R30 представляет собой необязательно замещенный -(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 2 и каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R30 представляет собой необязательно замещенный -(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 2 и каждый R31 независимо представляет собой галоген или необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R30 представляет собой необязательно замещенный -(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 2 и каждый R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R30 представляет собой необязательно замещенный -(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 2 и каждый R31 представляет собой F.
[00165] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R30 представляет собой необязательно замещенный -O-(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 2 и каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R30 представляет собой необязательно замещенный -O-(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 2 и каждый R31 независимо представляет собой галоген или необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R30 представляет собой необязательно замещенный -(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 2 и каждый R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R30 представляет собой необязательно замещенный -O-(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 2 и каждый R31 представляет собой F.
[00166] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где n равен 1 и R31 представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где n равен 1 и R31 представляет собой галоген или необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где n равен 1 и R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где n равен 1 и R31 представляет собой F.
[00167] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R30 представляет собой F, n равен 1 и R31 представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R30 представляет собой F, n равен 1 и R31 представляет собой галоген или необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R30 представляет собой F, n равен 1 и R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R30 представляет собой F, n равен 1 и R31 представляет собой F.
[00168] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R30 представляет собой необязательно замещенный -(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 1 и R31 представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R30 представляет собой необязательно замещенный -(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 1 и R31 представляет собой галоген или необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R30 представляет собой необязательно замещенный -(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 1 и R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R30 представляет собой необязательно замещенный -(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 1 и R31 представляет собой F.
[00169] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R30 представляет собой необязательно замещенный -O-(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 1 и R31 представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R30 представляет собой необязательно замещенный -O-(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 1 и R31 представляет собой галоген или необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R30 представляет собой необязательно замещенный -O-(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 1 и R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R30 представляет собой необязательно замещенный -O-(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 1 и R31 представляет собой F.
[00170] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где n равен 0 и R30 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где n равен 0 и R30 представляет собой необязательно замещенный -(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил). В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где n равен 0 и R30 представляет собой необязательно замещенный -O-(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил).
[00171] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R4 и R5, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и необязательно замещенного C1-C6алкила. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R4 и R5, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C1-C6алкила. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R4 и R5, каждый, представляют собой водород. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R4 и R5, каждый независимо, представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R4 и R5, каждый, представляют собой метил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R4 и R5, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием необязательно замещенного C3-C8циклоалкильного кольца или необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкильного кольца.
[00172] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R6 и R7 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и необязательно замещенного C1-C6алкила. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R6 и R7 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C1-C6алкила. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R6 и R7, каждый независимо, представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R6 и R7, каждый, представляют собой метил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R6 и R7, каждый, представляют собой водород.
[00173] В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R8 представляет собой -C(O)OR25 и R25 представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R8 представляет собой -C(O)OR25 и R25 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R8 представляет собой -C(O)OR25 и R25 представляет собой незамещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R8 представляет собой -C(O)OR25 и R25 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R8 представляет собой -C(O)OR25 и R25 представляет собой этил.
[00174] В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26 и R25 и R26 представляют собой водород. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26 и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25 представляет собой водород и R26 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26 и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой незамещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25 представляет собой водород и R26 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26 и R25 и R26 представляют собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26 и R25 и R26 представляют собой этил.
[00175] В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R2 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила). В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R2 выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C1-C6алкила. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R2 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R2 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R2 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R2 представляет собой этил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R2 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R2 представляет собой водород.
[00176] В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R1 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C2-C6алкенила, необязательно замещенного C2-C6алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного C3-C8циклоалкила, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(C3-C8циклоалкил), необязательно замещенного C2-C9гетероциклоалкил, необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкила), необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила), необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(гетероарила) и -OR10. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R1 представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R1 представляет собой галоген. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R1 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R1 представляет собой необязательно замещенный C2-C6алкенил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R1 представляет собой необязательно замещенный C2-C6алкинил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R1 представляет собой -OR10 и R10 представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R1 представляет собой -OR10 и R10 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (X), где R1 представляет собой -OR10 и R10 представляет собой метил.
[00177] Еще в одном варианте реализации изобретения в данном документе предлагается соединение, имеющее структуру Формулы (Xa), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват:
Формула (Xa);
где
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и -C(O)R14;
R8 представляет собой -C(O)OR25 или -C(O)N(R25)R26;
R14 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил;
R25 и R26 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C1-C6алкила;
R30 представляет собой галоген, необязательно замещенный -(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил) или необязательно замещенный -O-(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил);
каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил; и
n равен 0, 1, 2, 3 или 4.
[00178] В одном варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Xa), где n равен 0. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Xa), где n равен 1. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Xa), где n равен 2. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Xa), где n равен 3. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Xa), где n равен 4.
[00179] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Xa), где n равен 2 и каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Xa), где n равен 2 и каждый R31 независимо представляет собой галоген или необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Xa), где n равен 2 и каждый R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Xa), где n равен 2 и каждый R31 представляет собой F.
[00180] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Xa), где R30 представляет собой F, n равен 2 и каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Xa), где R30 представляет собой F, n равен 2 и каждый R31 независимо представляет собой галоген или необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Xa), где R30 представляет собой F, n равен 2 и каждый R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Xa), где R30 представляет собой F, n равен 2 и каждый R31 представляет собой F.
[00181] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Xa), где R30 представляет собой необязательно замещенный -(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 2 и каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Xa), где R30 представляет собой необязательно замещенный -(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 2 и каждый R31 независимо представляет собой галоген или необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Xa), где R30 представляет собой необязательно замещенный -(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 2 и каждый R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Xa), где R30 представляет собой необязательно замещенный -(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 2 и каждый R31 представляет собой F.
[00182] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Xa), где R30 представляет собой необязательно замещенный -O-(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 2 и каждый R31 независимо представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Xa), где R30 представляет собой необязательно замещенный -O-(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 2 и каждый R31 независимо представляет собой галоген или необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Xa), где R30 представляет собой необязательно замещенный -(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 2 и каждый R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Xa), где R30 представляет собой необязательно замещенный -O-(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 2 и каждый R31 представляет собой F.
[00183] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Xa), где n равен 1 и R31 представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Xa), где n равен 1 и R31 представляет собой галоген или необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Xa), где n равен 1 и R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Xa), где n равен 1 и R31 представляет собой F.
[00184] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Xa), где R30 представляет собой F, n равен 1 и R31 представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Xa), где R30 представляет собой F, n равен 1 и R31 представляет собой галоген или необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Xa), где R30 представляет собой F, n равен 1 и R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Xa), где R30 представляет собой F, n равен 1 и R31 представляет собой F.
[00185] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Xa), где R30 представляет собой необязательно замещенный -(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 1 и R31 представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Xa), где R30 представляет собой необязательно замещенный -(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 1 и R31 представляет собой галоген или необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Xa), где R30 представляет собой необязательно замещенный -(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 1 и R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Xa), где R30 представляет собой необязательно замещенный -(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 1 и R31 представляет собой F.
[00186] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Xa), где R30 представляет собой необязательно замещенный -O-(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 1 и R31 представляет собой галоген, -OH, -CN, -NO2, -NH2, необязательно замещенный C1-C6алкил, необязательно замещенный C1-C6алкокси, необязательно замещенный C1-C6алкиламин, необязательно замещенный C3-C8циклоалкил, необязательно замещенный C2-C9гетероциклоалкил, арил или гетероарил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Xa), где R30 представляет собой необязательно замещенный -O-(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 1 и R31 представляет собой галоген или необязательно замещенный C1-C6алкил. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Xa), где R30 представляет собой необязательно замещенный -O-(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 1 и R31 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Xa), где R30 представляет собой необязательно замещенный -O-(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил), n равен 1 и R31 представляет собой F.
[00187] В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Xa), где n равен 0 и R30 представляет собой галоген. В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Xa), где n равен 0 и R30 представляет собой необязательно замещенный -(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил). В другом варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Xa), где n равен 0 и R30 представляет собой необязательно замещенный -O-(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил).
[00188] В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Xa), где R1 представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Xa), где R1 представляет собой галоген. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Xa), где R1 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Xa), где R1 представляет собой незамещенный C1-C6алкил. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Xa), где R1представляет собой -CF3. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Xa), где R1 представляет собой -C(O)R14. В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Xa), где R1 представляет собой -C(O)CH3.
[00189] В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Xa), где R8 представляет собой -C(O)OR25 и R25 представляет собой водород. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Xa), где R8 представляет собой -C(O)OR25 и R25 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Xa), где R8 представляет собой -C(O)OR25 и R25 представляет собой незамещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Xa), где R8 представляет собой -C(O)OR25 и R25 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Xa), где R8 представляет собой -C(O)OR25 и R25 представляет собой этил.
[00190] В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Xa), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Xa), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26 и R25 и R26 представляют собой водород. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Xa), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26 и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Xa), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25 представляет собой водород и R26 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Xa), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26 и R25 и R26, каждый независимо, представляют собой незамещенный C1-C6алкил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Xa), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26, R25 представляет собой водород и R26 представляет собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Xa), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26 и R25 и R26 представляют собой метил. В дополнительном варианте реализации вышеупомянутых вариантов реализации изобретения предлагается соединение Формулы (Xa), где R8 представляет собой -C(O)N(R25)R26 и R25 и R26 представляют собой этил.
[00191] Любая комбинация групп, описанных выше, для разнообразных переменных предусматривается данным документом. Повсюду в описании, группы и их заместители могут быть выбраны специалистом в данной области техники для обеспечения стабильных фрагментов и соединений.
[00192] В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается соединение, выбранное из:
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
, и
; или его фармацевтически приемлемая соль, или фармацевтически приемлемый сольват
[00193] В некоторых вариантах реализации изобретения предлагается соединение, выбранное из:
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
, и
; или его фармацевтически приемлемая соль, или фармацевтически приемлемый сольват.
[00194] В некоторых вариантах реализации изобретения, лекарственное средство(а) (например, соединение Формулы (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) или (Xa)) представлено в фармацевтической композиции в виде фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах реализации изобретения любое соединение, описанное выше, пригодно для любого способа или композиции, описанных в данном документе.
[00195] В некоторых вариантах реализации изобретения представленные в данном документе соединения содержат один или более стереоцентров и каждый центр независимо существует, как в R, так и в S конфигурации. Представленные в данном документе соединения включают все диастереомерные, энантиомерные и эпимерные формы, также как все их подходящие смеси. Стереоизомеры получают, при желании, с помощью методов, таких как стереоселективный синтез и/или разделение стереоизомеров с помощью хиральных хроматографических колонок. В некоторых вариантах реализации изобретения, соединение Формулы (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) или (Xa) применяют в виде единичного энантиомера. В некоторых вариантах реализации изобретения соединение Формулы (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) или (Xa) применяют в виде рацемической смеси.
[00196] Способы и рецептуры, описанные в данном документе, включают применение N-оксидов (в соответствующих случаях), кристаллических форм (также известных, как полиморфные формы) или фармацевтически приемлемых солей соединений, имеющих структуры, представленные в данном документе, также как активных метаболитов указанных соединений, имеющих аналогичный тип активности.
[00197] В некоторых ситуациях соединения могут существовать в виде таутомеров. Все таутомеры включены в пределах объема описания соединений, представленных в данном документе. Например, могут существовать и включены в объем описания соединений Формулы (III), представленных в данном документе, таутомеры соединения Формулы (III):
.
Аналогично, могут существовать и включены в объем описания соединений Формулы (IV), представленных в данном документе, таутомеры соединения Формулы (IV):
.
Аналогично, могут существовать и включены в объем описания соединений Формулы (V), представленных в данном документе, таутомеры соединения Формулы (V):
.
Аналогично, могут существовать и включены в объем описания соединений Формулы (VI), представленных в данном документе, таутомеры соединения Формулы (VI):
.
Аналогично, могут существовать и включены в объем описания соединений Формулы (IXa), представленных в данном документе, таутомеры соединения Формулы (IXa):
.
Аналогично, могут существовать и включены в объем описания соединений Формулы (Xa), представленных в данном документе, таутомеры соединения Формулы (Xa).
.
[00198] В некоторых вариантах реализации изобретения описанные в данном документе соединения получают в виде пролекарств. ʺПролекарствоʺ относится к агенту, который in vivo превращается в исходное лекарство. Пролекарства обычно пригодны благодаря тому, что в некоторых ситуациях, их может быть легче вводить, чем исходное лекарство. Они могут, например, являться биодоступными при пероральном введении, в то время, как исходное лекарство нет. Пролекарство также может иметь улучшенную растворимость в фармацевтических композициях по сравнению с исходным лекарством. В некоторых вариантах реализации изобретения дизайн пролекарства повышает эффективную растворимость в воде. В некоторых вариантах реализации изобретения при введении in vivo пролекарство химически превращается в биологически, фармацевтически или терапевтически активную форму соединения. В некоторых вариантах реализации изобретения пролекарство метаболизируется под действием ферментов в один или несколько этапов, или процессов, в биологически, фармацевтически или терапевтически активную форму соединения.
[00199] Пролекарства соединений, описанных в данном документе, включают, не ограничиваясь ими, сложные эфиры, простые эфиры, карбонаты, тиокарбонаты, N-ацильные производные, N-ацилоксиалкильные производные, четвертичные производные третичных аминов, N-основания Манниха, основнаия Шиффа, аминокислотные конъюгаты, эфиры фосфорной кислоты и сульфонаты. См., например, Design of Prodrugs, Bundgaard, A.Ed., Elseview, 1985 и Method in Enzymology, Widder, K. et al., Изд.; Academic, 1985, том 42, с. 309-396; Bundgaard, H. ʺDesign and Application of Prodrugsʺ в A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen и H.Bundgaard, Изд.,1991, Глава 5, с. 113-191; и Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38, каждая из которых включена в данный документ посредством ссылки. В некоторых вариантах реализации изобретения, гидроксильная группа в соединениях, описанных в данном документе, используется для образования пролекарства, причем гидроксильная группа включена в состав ацилоксиалкильного сложного эфира, алкоксикарбонилоксиалкильного сложного эфира, алкильного сложного эфира, арильного сложного эфира, сложного эфира фосфорной кислоты, сложного эфира с сахаром, эфиром и т.п.
[00200] Пролекарство формируется из описанных в данном документе соединений, причем пролекарство метаболизируется in vivo с образованием соединения Формулы (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) или (Xa), в той степени, в которой перечисленное в данном документе включено в пределах объема описания формулы изобретения. В некоторых случаях, некоторые из описанных в данном документе соединений могут представлять собой пролекарство для другой(го) производной или активного соединения.
[00201] В конкретных вариантах реализации изобретения описанные в данном документе соединения находятся в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. В других вариантах реализации изобретения, описанных в данном документе, соединения находятся в несольватированной форме.
[00202] В некоторых вариантах реализации изобретения соединения Формулы (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X), или (Xa), описанные в данном документе, включают их формы присоединения растворителя или кристаллические формы, конкретно сольваты или полиморфные формы. Сольваты содержат, как стехиометрические, так и нестехиометрические количества растворителя и могут быть образованы в процессе кристаллизации с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Когда растворитель представляет собой воду, образуются гидраты, а когда растворитель представляет собой спирт, образуются алкоголяты.
[00203] В некоторых вариантах реализации изобретения положения соединений Формула (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) или (Xa), описанных в данном документе, подвержены разнообразным метаболическим реакциям. Поэтому введение подходящих заместителей в местах метаболических реакций будет уменьшать, минимизировать или исключать метаболические пути. В конкретных вариантах реализации изобретения, подходящий заместитель для понижения или исключения подверженности ароматического кольца метаболическим реакциям представляет собой, исключительно для примера, галоген, дейтерий или алкильную группу.
[00204] В некоторых вариантах реализации изобретения соединения Формулы (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) или (Xa), описанные в данном документе, представляют собой изотопно-меченые соединения, идентичные тем, которые перечислены в разнообразных формулах и структурах, представленных в данном документе, за исключением того факта, что один или более атомов заменены на атом, имеющий атомную массу или массовое число, отличающееся от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. В некоторых вариантах реализации изобретения один или более атомов водорода заменены на дейтерий. В некоторых вариантах реализации изобретения дейтерированы места метаболических реакций в описанных в данном документе соединениях. В некоторых вариантах реализации изобретения, замещение дейтерием позволяет получить некоторые терапевтические преимущества вследствие большей метаболической стабильности, такой как, например, повышенное время полувыведения in vivo или пониженные режимы дозировки.
[00205] В некоторых вариантах реализации изобретения описанные в данном документе соединения, такие как соединения Формулы (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) или (Xa), представляют собой разнообразные формы, включающие, но не ограничивающиеся ими, аморфные формы, мелкодисперсные формы и формы наночастиц. В дополнение, описанные в данном документе соединения включают кристаллические формы, также известные в качестве полиморфных форм. Полиморфные формы включают различные способы упаковки кристалла одного и того же элементного состава соединения. Полиморфные формы обычно имеют различные дифрактограммы, точки плавления, плотность, твердость, форму кристалла, оптические свойства, стабильность и растворимость. Разнообразные факторы, такие как растворитель для перекристаллизации, скорость кристаллизации и температура хранения, могут обусловливать преобладание формы монокристалла.
[00206] Скрининг и характеризация фармацевтически приемлемых солей, полиморфных форм и/или сольватов, могут быть завершены, используя разнообразие методов, включающих, но не ограничивающихся ими, термический анализ, рентгеновскую дифракцию, спектроскопию, сорбцию паров и микроскопию. Методы термического анализа относятся к термохимическому разрушению или термофизическим процессам, включающим, но не ограничивающимся ими, полиморфные переходы и такие методы используют для анализа взаимосвязей между полиморфными формами, определения потери массы, определения температуры стеклования или для изучения совместимости вспомогательного вещества. Такие методы включают, не ограничиваясь ими, дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК), модулированную дифференциальную сканирующую калориметрию (МДСК), термический гравиметрический анализ (ТГА) и термогравиметрический и инфракрасный спектральный анализ (TG/IR). Методы рентгеновской дифракции включают, не ограничиваясь ими, монокристальный и порошковый дифрактометры и источники синхротронного излучения. Разнообразные использованные спектроскопические методы включают, не ограничиваясь ими, рамановскую спектроскопию, ИК-спектроскопию с Фурье преобразованием, УФ в видимом диапазоне и ЯМР (в жидком и твердом состоянии). Разнообразные методы микроскопии включают, не ограничиваясь ими, микроскопию в поляризованном свете, растровую электронную микроскопию (SEM) с энергорассеивающим рентгеновским анализом (EDX), средовую сканирующую электронную микроскопию с РСМА (в атмосфере газа или водных паров), ИК микроспектроскопию и рамановскую микроскопию.
[00207] Повсеместно в описании, группы и заместители в них могут быть выбраны с получением стабильных структурных фрагментов и соединений.
Синтез соединений
[00208] В некоторых вариантах реализации изобретения синтез описанных в данном документе соединений выполнен, используя средства, описанные в химической литературе, используя способы, описанные в данном документе, или с помощью их комбинации. В дополнение, растворители, температуры и другие реакционные условия, представленные в данном документе, могут изменяться.
[00209] В других вариантах реализации изобретения исходные вещества и реагенты, использованные для синтеза описанных в данном документе соединений, синтезировали или получили из коммерческих источников, таких как, но не ограничивающихся ими, Sigma-Aldrich, FischerScientific (Fischer Chemicals) и AcrosOrganics.
В дополнительных вариантах реализации изобретения описанные в данном документе соединения и другие родственные соединения, имещие различные заместители, синтезировали, используя метода и материалы, описанные в данном документе, также как и те, которые известны в данной области техники, такие как описанные, например, в Fieser и Fieser Reagents for Organic Synthesis, 1-17 тома (John Wiley and Sons, 1991); Rodd Chemistry of Carbon Compounds, 1-5 тома и вспомогательные материалы (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, 1-40 тома (John Wiley and Sons, 1991), Larock Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.,1989), March, Advanced Organic Chemistry 4е изд.,(Wiley 1992); Carey и Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4е изд., том..A и B (Plenum 2000, 2001) и Green и Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3е изд. (Wiley 1999) (все из которых включены в данное описание посредством ссылки). Общие методы получения соединения, описанного в данном документе, могут быть произведены с помощью реакций и реакции могут быть модифицированы путем использования подходящих реагентов и условий, для введения разнообразных фрагментов, находящихся в формуле, предложенной в данном документе.
[00210] В некоторых вариантах реализации изобретения, соединения, описанные в данном документе, получали, как описано в следующих схемах.
Схема 1
Схема 2
Применение защитных групп
[00211] В описанных реакциях может быть необходимо защитить реакционноспособные функциональные группы, например, гидрокси, амино, имино, тио или карбоксильную группы, где желательно, чтобы указанные группы присутствовали в конечном продукте, для того, чтобы избежать их нежелательное участие в реакциях. Защитные группы применяют для того, чтобы блокировать некоторые или все реакционноспособные фрагменты и предотвратить их участие в химических реакциях до тех пор, пока защитная группа не будет удалена. Предпочтительно, чтобы каждую защитную группу можно было удалить различными способами. Защитные группы, которые расщепляются в абсолютно отличных реакционных условиях, удовлетворяют требованиям отличия условий удаления от реакционных условий.
[00212] Защитные группы могут быть удалены с помощью кислоты, основания, восстановительных условий (таких как, например, гидрогенолиз) и/или окислительных условий. Такие группы, как тритил, диметокситритил, ацетальная и трет-бутилдиметилсилил неустойчивы под действием кислоты и могут быть применены для защиты карбоксильной и гидроксильных реакционноспособных фрагментов в присутствии амино-групп, защищаемых с помощью Cbz-групп, которые удаляют с помощью гидрогенолиза и Fmoc-групп, которые не устойчивы под действием основанием. Фрагменты карбоновой кислоты и гидроксильные реакционноспособные фрагменты могут быть блокированы с помощью неустойчивых в основных условиях групп, таких как, но не ограничивающихся ими, метил, этил и ацетил в присутствии аминов, амины блокируют с помощью неустойчивых в кислых условиях групп, таких как трет-бутилкарбамат или с карбаматами, обе из которых являются устойчивыми к кислотам и основаниям, но удаляются гидролитически.
[00213] Фрагменты карбоксильной и гидроксильной реакционноспособной групп также могут быть блокированы с помощью удаляемых гидролизом защитных групп, таких как бензильная группа, тогда как амино-группы, способные связывать водород, могут быть блокированы с помощью неустойчивых к действию основаниям групп, таких как Fmoc. Карбоксильные реакционноспособные фрагменты могут быть защищены с помощью превращения в простые сложноэфирные соединения, как проиллюстрировано в данном документе, которые включают превращения в алкил-содержащие сложные эфиры или же они могут быть блокированы с помощью удаляемых в окислительных условиях защитных групп, как 2,4-диметоксибензил, тогда как сосуществующие амино-группы могут быть блокированы с помощью неустойчивых к действию фторидов силилкарбаматов.
[00214] Аллил-блокирующие группы пригодны в присутствии кислотных и основных защитных групп, поскольку первые стабильны и могут последовательно быть удалены с помощью металлсодержащих или пи-кислотных катализаторов. Например, снятие аллильной защиты с карбоновых кислот может быть осуществлено с помощью катализированной Pd0 реакции в присутствии неустойчивых в кислых условиях трет-бутилкарбаматов или неустойчивых в основных условиях ацетиламино-защитных групп. Еще одна форма защитной группы представляет собой смолу, к которой может быть прикреплено соединение или промежуточное соединение. До тех пор, пока остаток прикреплен к смоле, функциональная группа блокирована и не может реагировать. Когда остаток будет высвобожден от смолы, функциональная группа станет доступной для того, чтобы вступить в реакцию.
[00215] Обычные блокирующие/защитные группы могут быть выбраны из:
[00216] Другие защитные группы и подробное описание методов, применимых для создания и удаления защитных групп, описаны в Greene и Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3 изд., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999 и Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994, которые включены в описание данного документа посредством ссылки).
Определенная терминология
[00217] Если не указано иного, все технические и научные термины, имеют значение аналогичное тому, которое обычно понимается теми, для кого предназначен заявленный в Формуле изобретения предмет. В случае, когда в данном документе существует множество определений терминов, термины в данной секции имеют большую юридическую силу. Все патенты, патентные заявки, публикации и опубликованные нуклеотидные и аминокислотные последовательности (например, последовательности, доступные в GenBank или других базах данных), относящиеся к данному документу, включены посредством ссылки. Где приведена ссылка на URL или другой такой идентификатор или адрес, понятно, что такие идентификаторы могут изменяться и конкретная информация в интернете может появляться и исчезать, но эквивалент информации может быть найден путем поиска в интернете. Эти ссылки свидетельствуют о доступности и широком публичном распространении такой информации.
[00218] Понятно, что вышеизложенное общее описание и следующее конкретное описание являются исключительно иллюстративными и пояснительными и не являются ограничивающими любой предмет изобретения, заявленный в формуле изобретения. В данной заявке использование формы единственного числа включает форму множественного, если специально не указано иного. Следует заметить, что в контексте описания и приложенной формулы изобретения, формы единственного числа включают соответствующие формы множественного числа, если из контекста ясно не следует иного. В данной заявке использование ʺилиʺ означает ʺи/илиʺ, если не указано иного. Более того, использование термина ʺвключающийʺ, также как использование других его форм, таких как ʺвключаетʺ и ʺвключая,ʺ не является ограничивающим.
[00219] Заголовки разделов, использованных в данном документе, предназначены исключительно для организационных целей и не должны быть истолкованы, как ограничивающие предмет описанного изобретения.
[00220] Определения стандартных химических терминов могут быть найдены в работах, приведенных в ссылках, включающих, но не ограничивающихся ими, Carey и Sundberg ʺAdvanced Organic Chemistry 4е изд.ʺ тома A (2000) и B (2001), Plenum Press, New York. Если не указано иного, традиционно принятые методы представляют собой методы масс-спектрометрии, ЯМР, ВЭЖХ, химии белка, биохимии, технологии рекомбинантных ДНК и фармакологии.
[00221] Если не предлагаются специфические определения, использованная номенклатура в отношении к лабораторным методикам и методам аналитической химии, синтетической органической химии и медицинской и фармацевтической химии, описанных в данном документе, является известной в данной области техники. Стандартные методики могут быть использованы для химических синтезов, химических анализов, фармацевтического получения, приготовления рецептур и средств доставки и лечения пациентов. Стандартные техники могут быть использованы для рекомбинантной ДНК, синтеза олигонуклеотидов и культуры тканей и трансформации (например, электроимпульсного открытия клеточных пор, липофекции). Методики реакций и методы очистки могут быть выполнены, например, используя комплекты спецификации производителя или, как это обычно выполняется в данной области техники, или как описано в данном документе. Вышеизложенные техники и методы в общем могут быть выполнены традиционно принятыми способами и, как описано в разнообразных общих и более конкретных ссылках, которые цитировались и обсуждались во всем объеме настоящего описания.
[00222] Понятно, что способы и композиции, описанные в данном документе, не ограничиваются конкретной методологией, протоколом опыта, клеточными линиями, конструкциями и реагентами, описанными в данном документе, и таким образом могут изменяться. Также понятно, что использованная в данном документе терминология использована исключительно с целью описать конкретные варианты реализации изобретения и не предназначена ограничить объем способов, соединений, композиций, описанных в данном документе.
[00223] В контексте данного документа C1-Cx включает C1-C2, C1-C3... C1-Cx. C1-Cx относится к числу атомов углерода, которые образуют фрагмент, который она обозначает (исключая необязательные заместители).
[00224] ʺАлкильнаяʺ группа относится к алифатической углеводородной группе. Алкильные группы могут включать или могут не включать ненасыщенные фрагменты. Алкильный фрагмент может представлять собой ʺнасыщенную алкильнуюʺ группу, что означает, что она не содержит никаких ненасыщенных фрагментов (т.е. углерод-углеродную двойную связь или углерод-углеродную тройную связь). Алкильная группа также может представлять собой ʺненасыщенный алкильныйʺ фрагмент, что означает, что она содержит по меньшей мере один ненасыщенный фрагмент. Алкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, может быть разветвленным, нормальной цепью или циклическим.
[00225] ʺАлкильнаяʺ группа может иметь от 1 до 6 атомов углерода (во всех случаях, где она появляется в данном документе, числовой диапазон, такой как ʺот 1 до 6ʺ относится к каждому целому числу в данном диапазоне; например, ʺОт 1 до 6 атомов углеродаʺ означает, что алкильная группа может состоять из 1 атома углерода, 2 атомов углерода, 3 атомов углерода, и т.д., до и включая 6 атомов углерода, хотя настоящее определение также покрывает случай термина ʺалкилʺ, где не указан числовой диапазон). Алкильная группа, описанных в данном документе соединений, может быть обозначена как ʺC1-C6 алкилʺ или аналогичными обозначениями. Исключительно в иллюстративных целях, ʺC1-C6 алкилʺ указывает на то, что в алкильной цепи содержится от одного до шести атомов углерода, т.е. алкильная цепь выбрана из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, н-пентила, изопентила, неопентила, гексила, пропен-3-ила (аллила), циклопропилметила, циклобутилметила, циклопентилметила, циклогексилметила. Алкильные группы могут быть замещенными или незамещенными. В зависимости от структуры алкильная группа может представлять собой монорадикал или дирадикал (т.е. алкиленовую группу).
[00226] ʺАлкоксиʺ относится к ʺ-O-алкилʺ группе, где алкил находится в соответствии с определением в данном документе.
[00227] Термин ʺалкенилʺ относится к типу алкильной группы, в котором два атома алкильной группы образуют двойную связь, которая не является частью ароматической группы. Неограничивающие примеры алкенильных групп включают -CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CHCH3, -CH=C(CH3)2 и -C(CH3)=CHCH3. Алкенильный фрагмент может быть разветвленным, нормальной цепью или циклическим (в случае чего, он будет также известен, как ʺциклоалкенильнаяʺ группа). Алкенильные группы могут иметь от 2 до 6 атомов углерода. Алкенильные группы могут быть замещенными или незамещенными. В зависимости от структуры алкенильная группа может представлять собой монорадикал или дирадикал (т.е. алкениленовую группу).
[00228] Термин ʺалкинилʺ относится к типу алкильной группы, в котором два атома алкильной группы образуют тройную связь. Неограничивающие примеры алкинильных групп включают -C≡CH, -C≡CCH3, -C≡CCH2CH3 и -C≡CCH2CH2CH3. Часть ʺRʺ алкинильного фрагмента может быть разветвленной, нормальной цепью или циклической. Алкинильная группа может иметь от 2 до 6 атомов углерода. Алкинильные группы могут быть замещенными или незамещенными. В зависимости от структуры алкинильная группа может представлять собой монорадикал или дирадикал (т.е. алкиниленовую группу).
[00229] ʺАминоʺ относится к -NH2 группе.
[00230] Термин ʺалкиламинʺ или ʺалкиламиноʺ относится к -N(алкил)xHy группе, где алкил находится в соответствии с определением в данном документе и x и y выбраны из группы x=1, y=1 и x=2, y=0. Когда x=2, алкильные группы, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, необязательно могут образовывать циклическую кольцевую систему. ʺДиалкиламиноʺ относится к -N(алкил)2 группе, где алкил находится в соответствии с определением в данном документе.
[00231] Термин ʺароматическийʺ относится к планарному кольцу, имеющему делокализованную систему π-электронов, содержащую 4n+2 π-электронов, где n равен целому числу. Ароматические кольца могут быть образованы от пяти, шести, семи, восьми, девяти или более, чем девять атомами углерода. Ароматические фрагменты могут быть необязательно замещены. Термин ʺароматическийʺ включает, как арильные группы (например, фенил, нафталенил), так и гетероарильные группы (например, пиридил, хинолил).
[00232] В контексте данного документа термин ʺарилʺ относится к ароматическому кольцу, в котором каждый из атомов, образующих кольцо, представляет собой атом углерода. Арильные кольца могут быть образованы пятью, шестью, семью, восемью, девятью или более, чем девятью атомами углерода. Арильные группы могут быть необязательно замещены. Примеры арильных групп включают, не ограничиваясь ими, фенил и нафталенил. В зависимости от структуры арильная группа может представлять собой монорадикал или дирадикал (т.е. ариленовую группу).
[00233] ʺКарбоксиʺ относится к -CO2H. В некоторых вариантах реализации изобретения карбокси-фрагмент может быть заменен ʺбиоизостером карбоновой кислотыʺ, который относится к функциональной группе или фрагменту, который показывает физические и/или химические свойства аналогичные фрагменту карбоксильной группы. Биоизостер карбоновой кислоты имеет биологические свойства аналогичные карбоксильной группе. Соединение с фрагментов карбоксильной группы может иметь фрагмент карбоксильной группы, обменянный с биоизостером карбоновой кислоты и иметь аналогичные физические и/или биологические свойства в сравнении с содержащим фрагмент карбоновой кислоты соединением. Например, в одном варианте реализации изобретения биоизостер карбоновой кислоты мог бы ионизироваться при физиологическом pH приблизительно в той же степени, что и карбоксильная группа. Примеры биоизостерных соединений карбоновой кислоты включают, не ограничиваясь ими, и т.п.
[00234] Термин ʺциклоалкилʺ относится к моноциклическому или полициклическому неароматическому радикалу, где каждый из атомов углерода, образующих кольцо, (т.е. скелетных атомов) представляет собой атом углерода. Циклоалкилы могут быть насыщенными или частично ненасыщенными. Циклоалкилы могут быть конденсированы с ароматическим кольцом (в случае чего циклоалкил связан через неароматический кольцевой атом углерода). Циклоалкильные группы включают группы, имеющие от 3 до 10 кольцевых атомов. Иллюстративные примеры циклоалкильных групп включают, не ограничиваясь ими, следующие фрагменты:
,
,
,
,
,
и т.п.
[00235] Термины ʺгетероарилʺ или, иначе, ʺгетероароматическийʺ относится к арильной группе, которая включает один или более кольцевых гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. N-содержащий ʺгетероароматическийʺ или ʺгетероарильныйʺ фрагмент относится к ароматической группе, в которой по меньшей мере один из скелетных атомов кольца представляет собой атом азота. Полициклические гетероарильные группы могут быть конденсированными или неконденсированными. Иллюстративные примеры гетероарильных групп включают следующие фрагменты:
,
,
и т.п.
[00236] ʺГетероциклоалкильнаяʺ группа или ʺгетероалициклическаяʺ группа относится к циклоалкильной группе, в которой по меньшей мере один скелетный атом углерода представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы. Радикалы могут быть конденсированными с арилом или гетероарилом. Иллюстративные примеры гетероциклоалкильных групп, также относящихся к неароматическим гетероциклам, включают:
,
,
,
,
,
и т.п. Термин гетероалициклический также включает все циклические формы углеводов, включая, но не ограничиваясь моносахаридами, дисахаридами и олигосахаридами. Если не указано иного, гетероциклоалкилы имеют от 2 до 10 атомов углерода в кольце. Понятно, что в отношении числа атомов углерода в гетероциклоалкиле, число атомов углерода в гетероциклоалкиле не является аналогичным общему числу атомов (включая гетероатомы), образующих гетероциклоалкил (т.е. скелетным атомам гетероциклоалкильного кольца).
[00237] Термин ʺгалогенʺ означает фтор, хлор, бром и иод.
[00238] Термин ʺгалогеналкилʺ относится к алкильной группе, которая замещена одним или более галогенами. Галогены могут быть аналогичными или они могут быть различными. Неограничивающие примеры галогеналкилов включают -CH2Cl, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF(CH3)3 и т.п.
[00239] Термины ʺфторалкилʺ и ʺфторалкоксиʺ включают алкильные и алкокси группы, соответственно, которые замещены одним или более атомами фтора. Неограничивающие примеры фторалкилов включают -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CF(CH3)3 и т.п. Неограничивающие примеры фторалкокси групп включают -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCH2CF3, -OCF2CF3, -OCF2CF2CF3, -OCF(CH3)2 и т.п.
[00240] Термин ʺгетероалкилʺ относится к алкильному радикалу, где один или более скелетных атомов углерода в цепи выбраны из атома отличающегося от углерода, например, кислорода, азота, серы, фосфора, кремния или их комбинаций. Гетероатом(ы) может быть помещен в любом положении внутри гетероалкильной группы. Примеры включают, не ограничиваясь ими, -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2,-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH2-NH-OCH3, -CH2-O-Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 и -CH=CH-N(CH3)-CH3. В дополнение, до двух гетероатомов могут следовать последовательно, таких как, например, -CH2-NH-OCH3 и -CH2-O-Si(CH3)3. Исключая число гетероатомов, ʺгетероалкилʺ может иметь от 1 до 6 атомов углерода.
[00241] Термин ʺсвязьʺ или ʺодинарная связьʺ относится к химической связи между двумя атомами или двумя фрагментами, когда соединенные связью атомы считаются частью большей подструктуры.
[00242] Термин ʺфрагментʺ относится к специфическому сегменту или функциональной группе молекулы. Химические фрагменты представляют собой обычно употребимые химические структурные элементы, вставленные в или присоединенные к молекуле.
[00243] В контексте данного документа заместитель ʺRʺ, появляющийся сам по себе и без численного обозначения, относится к заместителю, выбранному из алкила, галогеналкила, гетероалкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила (связанного через кольцевой атом углерода) и гетероциклоалкила.
[00244] Термин ʺнеобязательно замещенныйʺ или ʺзамещенныйʺ означает, что соответствующая группа может быть замещена одной или более дополнительных групп, индивидуально и независимо выбранных из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклоалкила, -OH, алкокси, арилокси, алкилтио, арилтио, алкилсульфоксида, арилсульфоксида, алкилсульфона, арилсульфона, -CN, алкина, C1-C6алкилалкина, галогена, ацила, ацилокси, -CO2H, -CO2-алкила, нитро, галогеналкила, фторалкила и амина, включая моно- и дизамещенные амино-группы (например, -NH2, -NHR, -N(R)2) и их защищенные производные. В некоторых вариантах реализации изобретения, необязательные заместители независимо выбраны из галогена, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2алкила, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(алкила), -C(=O)N(алкил)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(алкила), -S(=O)2N(алкила)2, алкила, циклоалкила, фторалкила, гетероалкила, алкокси, фторалкокси, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арилокси, алкилтио, арилтио, алкилсульфоксида, арилсульфоксида, алкилсульфона и арилсульфона. В некоторых вариантах реализации изобретения, необязательные заместители независимо выбраны из галогена, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCH3 и -OCF3. В некоторых вариантах реализации изобретения, замещенные группы замещены одной или двумя предшествующими группами. В некоторых вариантах реализации изобретения необязательный заместитель при алифатическом атоме углерода (ациклических или циклических, насыщенных или ненасыщенных атомах углерода, исключая ароматические атомы углерода) включает оксо (=O).
[00245] Способы и рецептуры, описанные в данном документе, включают применение кристаллических форм (также известных, как полиморфные формы), или фармацевтически приемлемых солей соединений, имеющих структуру Формулы (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) или (Xa), также как активных метаболитов указанных соединений, имеющих аналогичный тип активности.
[00246] В контексте данного документа термин ʺоколоʺ или ʺприблизительноʺ означает в пределах 20%, предпочтительно в пределах 10% и более предпочтительно в пределах 5% от взятого значения или диапазона.
[00247] Термин ʺтерапевтически эффективное количествоʺ в контексте данного документа относится к количеству модулятора FXR, которое, при введении нуждающемуся в этом млекопитающему, является эффективным для того, чтобы по меньшей мере частично улучшить или по меньшей мере предотвратить заболевания, нарушения или патологические состояния, описанные в данном документе
[00248] В контексте данного документа термин ʺэкспрессияʺ включает процесс, по которому полинуклеотиды считываются мРНК и транслируются в пептиды, полипептиды или белки.
[00249] Термин "активатор" используется в данном описании для обозначения любой молекулярной частицы, которая приводит к активации указанного рецептора, независимо от того, связывается ли молекулярная частица сама по себе с рецептором или с рецептором связывается метаболит, когда молекулярная частица вводится местно. Поэтому активатор может представлять собой лиганд рецептора или может представлять собой активатор, который метаболизируется в лиганд рецептора, т.е. представляет собой метаболит, который образуется в ткани и представляет собой действительный лиганд.
[00250] Термин ʺантагонистʺ в контексте данного документа, относится к низкомолекулярному средству, которое связывается с ядерным гормональным рецептором и последовательно уменьшает вызванную агонистом транскрипционную активность ядерного гормонального рецептора.
[00251] Термин ʺагонистʺ в контексте данного документа, относится к низкомолекулярному средству, которое связывается с ядерным гормональным рецептором и последовательно увеличивает транскрипционную активность ядерного гормонального рецептора, существующую в отсутствие известного агониста.
[00252] Термин ʺобратный агонистʺ в контексте данного документа, относится к низкомолекулярному средству, которое связывается с ядерным гормональным рецептором и последовательно понижает базовый уровень транскрипционной активности ядерного гормонального рецептора, который существует в отсутствие известного агониста.
[00253] Термин ʺмодулируетʺ, в контексте данного документа, означает взаимодействие с мишенью, как непосредственно, так и косвенно, с целью изменить активность мишени, включая, исключительно в иллюстративных целях, повышение активности мишени, ингибирование активности мишени, ограничение активности мишени, или расширение активности мишени.
[00254] Термин "модулятор FXR" включает агонисты FXR, антагонисты FXR и ткань селективные модуляторы FXR, также как другие агенты, которые индуцируют экспрессию и/или уровни белка FXR в клетках.
[00255] Термин ʺсубъектʺ или ʺпациентʺ охватывает млекопитающих. Примеры млекопитающих включают, не ограничиваясь ими, любого члена класса млекопитающих: людей, нечеловекообразных приматов, таких как шимпанзе и другие приматы, и виды мартышек; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включающих грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки и т.п. В одном аспекте изобретения млекопитающее представляет собой человека. Специалистам в данной области техники будет понятно, что в случае терапии, которая уменьшает тяжесть патологии для одних видов млекопитающих, можно предвидеть эффект терапии для других видов млекопитающих.
[00256] Термины ʺлечить,ʺ ʺлечащийʺ или ʺлечениеʺ, в контексте данного изобретения, включают облегчение, ослабление или улучшение по меньшей мере одного симптома заболевания или патологического состояния, предотвращение дополнительных симптомов, ингибирование заболевания или патологического состояния, например, задержку развития заболевания или патологического состояния, ослабление заболевания или патологического состояния, обусловливание регрессии заболевания или патологического состояния, ослабление патологического состояния, обусловленного заболеванием или патологическим состоянием, или купирование симптомов заболевания или патологического состояния, как профилактически, так и/или терапевтически.
Пути введения
[00257] Пригодные пути введения включают, не ограничиваясь ими, пероральное, внутривенное, ректальное, аэрозольное, парентеральное, офтальмическое, ингаляционное, трансмукозальное, трансдермальное, вагинальное, ушное, назальное и местное введение. Дополнительно, исключительно в иллюстративных целях, парентеральная доставка включает внутримышечные, подкожные, внутривенные, внутримозговые инъекции, также как интратекальные, непосредственные интравентрикулярные, внутрибрюшинные, внутрилимфатические и интраназальные инъекции.
[00258] В некоторых вариантах реализации изобретения описанное в данном документе соединение вводят скорее местным, чем системным способом, например, путем инъекции соединения непосредственно в орган, часто в виде инъекции замедленного всасывания или замедленного высвобождения рецептуры. В конкретных вариантах реализации изобретения рецептуры пролонгированного действия вводят путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или с помощью внутримышечной инъекции. Более того, в других вариантах реализации изобретения лекарство доставляется в системе направленной доставки лекарств, например, в виде липосомы, покрытой органспецифичным антителом. В таких вариантах реализации изобретения, липосомы нацеливаются и селективно поглощаются органом. В других вариантах реализации изобретения описанное в данном документе соединение предлагается в форме рецептуры с быстрым высвобождением активного компонента, в форме рецептуры с продленным высвобождением активного компонента или в форме рецептуры со средним по времени высвобождением активного компонента. Еще в одном варианте реализации изобретения описанное в данном документе соединение вводят местно.
Фармацевтические композиции и способы введения модуляторов FXR
[00259] Введение модуляторов FXR, описанных в данном документе, может быть осуществлено в любой фармакологической форме, включающей терапевтически эффективное количество, как самого модулятора FXR, так и в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
[00260] Рецептуры фармацевтических композиций могут быть приготовлены любым традиционно принятым способом, используя один или более физиологически приемлемых носителей, включая эксципиенты и вспомогательные вещества, которые облегчают обработку активных веществ в препаратах, которые могут быть применены в фармацевтических целях. Подходящая рецептура определяется выбранным путем введения. Дополнительные детали о пригодных эксципиентах для фармацевтических композиций, описанных в данном документе, могут быть найдены, например, в Remington: The Science и Practice of Pharmacy, Nineteenth изд. (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.,Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. и Lachman, L., изд., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; и Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh изд. (Lippincott Williams & Wilkins1999), включенных в данное описание посредством ссылки.
[00261] Фармацевтическая композиция в контексте данного документа относится к смеси соединения Формулы (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) или (Xa), описанного в данном документе, с другими химическими компонентами, такими как носители, стабилизаторы, разбавители, диспергирующие агенты, суспендирующие агенты, загустители и/или эксципиенты. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединения в организм. При выполнении способов лечения на практике или применении, описанном в данном документе, терапевтически эффективные количества, описанных в данном документе соединений, вводят в фармацевтической композиции млекопитающему, имеющему заболевание, нарушение или патологическое состояние, которое необходимо вылечить. В некоторых вариантах реализации изобретения млекопитающее представляет собой человека. Терапевтически эффективное количество может отличаться в широких границах, в зависимости от тяжести заболевания, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, активности примененного соединения и других факторов. Соединения Формулы (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) или (Xa) могут быть применены индивидуально или в комбинации с одним или более терапевтических средств в виде компонентов смесей (как в комбинированной терапии).
[00262] Фармацевтические рецептуры, описанные в данном документе, могут вводить субъекту множеством путей введения, включающим, но не ограничивающимся ими, пероральный, парентеральный (например, внутривенный, подкожный, внутримышечный), интраназальный, буккальный, местный, ректальный или трансдермальный пути введения. Более того, рецептуры фармацевтических композиций, описанных в данном документе, которые включают соединение Формулы (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) или (Xa), описанное в данном документе, могут быть приготовлены в виде любой пригодной лекарственной формы, включающей, но не ограничивающейся ими, водные пероральные дисперсии, жидкости, гели, сиропы, эликсиры, взвеси, суспензии, аэрозоли, рецептуры с контролируемым высвобождением, легкоплавкие рецептуры, выделяющие газы рецептуры, лиофилизированные рецептуры, таблетки, порошки, пилюли, драже, капсулы, рецептуры с отсроченным высвобождением, рецептуры с продленным высвобождением, рецептуры с пульсирующим высвобождением, рецептуры, состоящие из множества частиц и смешанные рецептуры немедленного высвобождения и рецептуры с контролируемым высвобождением.
[00263] Фармацевтические композиции, включающие соединение, описанное в данном документе, могут быть произведены традиционно принятым способом, таким как, исключительно в иллюстративных целях, с помощью традиционно принятых процессов смешивания, растворения, гранулирования, получения драже, растирания, эмульсификации, инкапсуляции, включения или сжатия.
[00264] Введение дозы может быть повторено в зависимости от фармакокинетических параметров дозированного состава и примененного пути введения.
[00265] Особые преимущества имеет приготовление рецептуры композиций в форме единиц дозирования для облегчения введения и единообразия доз. Формы единиц дозирования, в контексте данного документа, относятся к физически разделенным единицам, приспособленным в виде единичных доз для субъекта млекопитающего, которого необходимо вылечить; каждая единица, содержащая заранее определенное количество активного соединения, рассчитанное для того, чтобы вызвать желаемый терапевтический эффект в связи с требуемым фармацевтическим носителем. Определение для форм единиц дозирования продиктованы и непосредственно зависят от (a) уникальных характеристик модулятора FXR и конкретного терапевтического эффекта, который необходимо достичь и (b) ограничений, присущих в данной области техники для приготовления смесей, таких как активное соединение для лечения чувствительности у больных. Специфическая доза может быть легко рассчитана средним специалистом в данной области техники, например, в соответствии с приблизительной массой тела или площадью поверхности тела пациента или занимаемого телом объема. Доза также будет легко рассчитана в зависимости от конкретно выбранного пути введения. Дополнительное уточнение расчетов, требуемое для определения подходящей дозировки для лечения, производится согласно обычной практике средним специалистом в данной области техники. Такие расчеты могут быть произведены без лишних экспериментов специалистом в данной области техники, учитывая активность модулятора FXR, описанного в данном документе, в испытываемом растворе для количественного определения мишеневидных клеток. Точные дозы определяют в сочетании со стандартными исследованиях дозозависимых эффектов. Понятно, что количество действительно введенной композиции будет определяться лечащим врачом, учитывая соответствующие обстоятельства, включающие патологическое состояние или состояния, которые необходимо вылечить, выбор композиции для введения, возраст, массу и ответ на лечение индивидуального пациента, тяжесть симптомов пациента и выбранный путь введения.
[00266] Токсичность и терапевтическая эффективность таких модуляторов FXR может быть определена стандартными фармацевтическими методами на клеточных культурах или экспериментальных животных, например, для определения ЛД50 (летальной дозы для 50% популяции) и ED50 (терапевтически эффективной дозы для 50% популяции). Соотношение для токсического и терапевтического эффектов дозы представляет собой терапевтический индекс, который может быть выражен в виде соотношения ЛД50 /ED50. Предпочтительными являются модуляторы FXR, которые показывают большие терапевтические индексы. Хотя модуляторы FXR, которые показывают токсические побочные эффекты, могут применяться, дизайн систем доставки, которые нацеливают такие модуляторы на ткани, на которые оказывается действие, должен быть выполнен с осторожностью для того, чтобы минимизировать потенциальный ущерб, который может быть нанесен неинфицированным клеткам и, таким образом, уменьшить побочные эффекты.
[00267] Данные, полученные из испытаний клеточных культур и исследований на животных, могут быть применены при определении диапазона дозировки для применения для людей. Дозировка таких модуляторов FXR предпочтительно лежит в диапазоне циркулирующих концентраций, которые включают ED50 с малой или без токсичности. Дозировка может отличаться в пределах указанного диапазона, в зависимости от примененной лекарственной формы и использованного пути введения. Для любого модулятора FXR, примененного в способе, описанном в данном документе, терапевтически эффективная доза может быть изначально оценена, исходя из испытаний клеточной культуры. Доза может быть сформулирована, используя животные модели, для достижения диапазона циркулирующей в плазме концентрации, который включает IC50 (т.е. концентрацию модулятора FXR, которая позволяет достичь половину от максимального ингибирования симптомов), как и было определено на клеточной культуре. Такая информация может быть использована для более точного определения доз пригодных для людей. Уровни в плазме могут быть измерены, например, с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии.
Способы дозировки и схемы лечения
[00268] Описанные в данном документе соединения могут быть применены при получении лекарственных средств для модуляции FXR или для лечения заболеваний или патологических состояний, для которых благоприятна, по меньшей мере отчасти, модуляция FXR. В дополнение, способ лечения любого из заболеваний или патологических состояний, описанных в данном документе, субъекта, нуждающегося в таком лечении, включает введение указанному субъекту фармацевтических композиций, содержащих по меньшей мере одно соединение, описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемую соль, или его фармацевтически приемлемый сольват, или его гидрат в терапевтически эффективных количествах.
[00269] Композиции, содержащие соединение(я), описанные в данном документе, могут быть введены для профилактического и/или терапевтического воздействия. При применении в терапевтических целях, композиции вводят пациенту уже страдающему от заболевания или патологического состояния, в количестве достаточном для исцеления или по меньшей мере для частичного угнетения симптомов заболевания или патологического состояния. Количества, эффективные для данного применения, будут зависеть от тяжести и течения заболевания или патологического состояния, ранее примененной терапии, состояния здоровья, массы пациента и ответа на лечение лекарствами и решения лечащего врача.
[00270] Для профилактических применений композиции, содержащие описанные в данном документе соединения, вводят пациенту, подверженному или для которого представляет риск конкретное заболевание, нарушение или патологическое состояние. Такое количество определяют, как "профилактически эффективную количество или дозу". В указанном применении, точные количества также зависят от состояния здоровья, массы и т.п. пациента. При применении для лечения пациента эффективные количества для указанного применения будут зависеть от тяжести и течения заболевания, нарушения или патологического состояния, ранее примененной терапии, состояния здоровья пациента и ответа на лечение лекарствами и решения лечащего врача.
[00271] В случае, когда состояние пациента не улучшается, на усмотрение врача соединения могут вводить хронически, то есть, в течение продолжительного периода времени, включающего продолжительность жизни пациента, с целью облегчить или другим способом контролировать или ограничить симптомы заболевания или патологического состояния пациента.
[00272] В случае, когда состояние пациента улучшается, на усмотрение врача соединения могут давать продолжительно; иначе, доза вводимого лекарства может быть временно уменьшена или временно исключена на некоторое время (т.е. ʺлекарственные каникулыʺ). Продолжительность лекарственных каникул может отличаться в пределах между 2 днями и 1 годом, включая исключительно в иллюстративных целях, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 10 дней, 12 дней, 15 дней, 20 дней, 28 дней, 35 дней, 50 дней, 70 дней, 100 дней, 120 дней, 150 дней, 180 дней, 200 дней, 250 дней, 280 дней, 300 дней, 320 дней, 350 дней или 365 дней. Уменьшение дозы во время лекарственных каникул может быть равно от около 10% до около 100%, включая, исключительно в иллюстративных целях, около 10%, около 15%, около 20%, около 25%, около 30%, около 35%, около 40%, около 45%, около 50%, около 55%, около 60%, около 65%, около 70%, около 75%, около 80%, около 85%, около 90%, около 95% или около 100%.
[00273] После того, как патологические состояния пациента были облегчены, если необходимо, вводят поддерживающую дозу. Последовательно, дозировка или частота введения или обе, могут быть уменьшены, как функция симптомов, до уровня на котором поддерживается течение облегчаемого заболевания, нарушения или патологического состояния. Пациенты могут, тем не менее, нуждаться в интермиттирующей терапии на долгосрочной основе при любом возвращении симптомов.
[00274] Количество взятого агента, которое будет соответствовать такому количеству, будет изменяться в зависимости от факторов, таких как конкретное соединение, заболевание или патологическое состояние и его тяжесть, личности субъекта (например, массы) или организма-хозяина, нуждающегося в лечении, но тем не менее, может быть определено традиционно принятым в данной области техники способом, согласно конкретных обстоятельств данного случая, включающих, например, специфически вводимый агент, путь введения, патологическое состояние, которое необходимо вылечить, и субъекта или организма-хозяина, которого необходимо вылечить. В общем, тем не менее, дозы, применяемые для лечения взрослого человека, обычно будут находиться в диапазоне от около 0,01 мг в сутки до около 5000 мг в сутки, в некоторых вариантах реализации изобретения, от около 1 мг в сутки до около 1500 мг в сутки. Желаемая доза может быть подходящим образом представлена в виде единичной дозы или в виде разделенной общей дозы, вводимых одновременно (или в течение короткого периода времени) или через подходящие интервалы, например в виде двух, трех, четырех или более частей дозы в день.
[00275] Описанная в данном документе фармацевтическая композиция может находиться в виде единичной лекарственной формы, пригодной для единичного введения в точных дозировках. В единичной лекарственной форме рецептура разделена на единичные дозы, содержащие подходящие количества одного или боле соединения. Единичная лекарственная форма может находиться в форме упаковки, содержащей разделенные между собой количества рецептуры. Неограничивающие примеры представляют собой упакованные таблетки или капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Композиции водных суспензий могут быть упакованы в упаковке с единичной дозой без крышки для повторного закрывания. Иначе, могут быть использованы упаковки лекарственных средств для многократного приема с крышкой с возможностью повторного закрывания, в случае чего, типично наличие консервантов в композиции. Исключительно в иллюстративных целях, рецептуры для парентеральной инъекции могут быть представлены в виде единичной лекарственной формы, которые включают, не ограничиваясь ими, ампулы или упаковки лекарственных средств для многократного приема с прибавленным консервантом.
[00276] Суточные дозы, подходящие для описанных в данном документе соединений, равны от около 0,001 мг/кг до около 30 мг/кг. В одном варианте реализации изобретения суточные дозы равны от около 0,01 мг/кг до около 10 мг/кг. Указанная суточная дозировка для крупного млекопитающего, включающего, но не ограничивающегося, людьми, находится в диапазоне от около 0,1 мг до около 1000 мг, традиционно вводимая в виде единичной дозы или в виде разделенной общей дозы, включающей, но не ограничивающиеся, до четырех раз в день или в форме с пролонгированным действием. Пригодные единичные лекарственные формы для перорального введения включают от около 1 до около 500 мг активного компонента. В одном варианте реализации изобретения единичная лекарственная форма равна около 1 мг, около 5 мг, около, 10 мг, около 20 мг, около 50 мг, около 100 мг, около 200 мг, около 250 мг, около 400 мг или около 500 мг. Вышеизложенные диапазоны являются только иллюстративными, ввиду большого числа переменных для режима индивидуального лечения и того, что значительное число отклонений от указанных рекомендованных значений не является общим. Такие дозировки могут быть изменены в зависимости от числа переменных, не ограничивающих активность примененного соединения, заболевания или патологического состояния, которое требуется вылечить, способа введения, требований индивидуального субъекта, тяжести заболевания или патологического состояния, которое лечат и решения лечащего врача.
[00277] Токсичность и терапевтическая эффективность таких схем лечения могут быть определены стандартными фармацевтическими методами на клеточных культурах или экспериментальных животных, включающих, но не ограничивающихся ими, определение ЛД50 (летальную дозу для 50% популяции) и ED50 (терапевтически эффективную дозу для 50% популяции). Соотношение дозы между токсическим и терапевтическим эффектами представляет собой терапевтический индекс и может быть выражено в виде соотношения между ЛД50 и ED50. Предпочтительными являются соединения, показывающие высокие терапевтические индексы. Данные, полученные из испытаний клеточной культуры и исследованиях на животных могут быть применены при составлении диапазона дозировки для применения для человека. Дозировка таких соединений предпочтительно находится в диапазоне циркулирующих концентраций, которые включают ED50 с минимальной токсичностью. Дозировка может отличаться в пределах указанного диапазона, в зависимости от примененной лекарственной формы и использованного пути введения.
ПРИМЕРЫ
[00278] Следующие примеры предлагаются в иллюстративных целях и не предназначены для ограничения объема формулы изобретения, предложенной в данном документе. Все ссылки на литературу в указанных примерах и повсеместно в данном описании включены в данный документ посредство ссылки со всеми законными целями, которым они будут служить. Исходные вещества и реагенты, использованные в синтезе, описанных в данном документе соединений, могут быть синтезированы или могут быть получены из коммерческих источников, таких как, но не ограничивающихся ими, Sigma-Aldrich, Acros Organics, Fluka и Fischer Scientific.
Пример 1: Синтез (E)-изопропил-6-(3,4-дифторбензоил)-4,4-диметил-3-(трифторметил)-1,4,5,6-тетрагидропиразоло[3,4-d]азепин-8-карбоксилата (12)
[00279] Стадия 1: Раствор гидразин-гидрата (34,4 г, 0,687 моль, 1,1 экв.) в этаноле (400 мл) прибавили к раствору соединения 1 (150 г, 0,62 моль) в этаноле (1000 мл) при 0 ℃. Реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, растворили в этилацетате (2000 мл), промыли 5% лимонной кислотой (2000 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (2000 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над (MgSO4) и концентрировали в вакууме с получением светло-желтого соединения 2 (113 г, 88%).
[00280] Стадия 2: К раствору соединения 2 (20,0 г, 96,1 ммоль) в уксусной кислоте (200 мл) прибавили ацетат натрия (23,6 г, 288,3 ммоль, 3,0 экв.). К суспендированному раствору по каплям прибавили Br2 (14,7 мл, 288,3 ммоль, 3,0 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут и затем нагревали при 100°C в герметично закрытой пробирке в течение 5 ч. Растворитель и Br2 удалили в вакууме. Остаток разбавили этилацетатом (600 мл), промыли водой (2×600 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (600 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, ДХМ/ЭА=9/1) с получением твердого вещества цвета слоновой кости 3 (20 g x 2 загрузки; 51,4 г, 188,3 моль, 98%).
[00281] Стадия 3: Раствор соединения 3 (96,5 г, 353,4 ммоль, 1,0 экв.) в сухом ТГФ (1,2 L) и охладили на бане лед-вода. По каплям прибавили MeMgBr (471 мл, 3M в эфирном растворе, 1,41 моль, 4,0 экв.). Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут, затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь охладили до 0°C, затем погасили насыщенным раствором NH4Cl (1,6 л). Органическую фазу промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, ДХМ/ЭА=9/1) с получением твердого вещества цвета слоновой кости 4 (69,1 г, 253,2 ммоль, 72%).
[00282] Стадия 4: К суспензии бромида индия (Ⅲ) (6,5 г, 18,3 ммоль, 0,1 экв.) в дихлорметане (500 мл) прибавили триметилсилилцианид (69 мл, 549,4 ммоль, 3,0 экв.). К указанной смеси при комнатной температуре по каплям прибавили соединение 4 (50,0 г, 183,1 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (1500 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Прибавили насыщенный раствор NaHCO3 и смесь отфильтровали через слой силикагеля. Фильтрат разделили между насыщенным раствором NaHCO3 и дихлорметаном и водную фазу экстрагировали еще раз этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, от ДХМ до ДХМ/MeOH=30/1) с получением коричневого масла 5 (50 г x 2 загрузки; 107,1 г).
[00283] Стадия 5: К раствору соединения 5 (56,3 г, 199,7 ммоль, 1,0 экв.) в CH3CN (1600 мл) прибавили K2CO3 (82,8 г, 599,1 ммоль, 3,0 экв.) и PMBCl (32,5 мл, 239,6 ммоль, 1,2 экв.). Смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры. Неорганическое твердое вещество удалили фильтрованием и маточный раствор концентрировали в вакууме. Сырой продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, Hex/ЭА=9/1) с получением желтого масла 6 (56,3 г, 50,8 г x 2 загрузки, 133,5 г, 332,0 ммоль, 91%).
[00284] Стадия 6A: К суспензии порошка цинка (4,1 г, 31,0 ммоль, 2,0 экв.) в сухом эфире (40 мл) по каплям прибавили HCl (2M раствор в эфире; 2 мл, 0,13 экв.). Суспензию нагрели до кипения и по каплям прибавили изопропилбромацетат (4 мл, 31,0 ммоль, 2,5 экв.). Раствор перемешивали при указанной температуре в течение 4 ч и охладили до комнатной температуры.
[00285] Стадия 6B: К раствору 6 ((5,0 г, 12,4 ммоль, 1,0 экв.) в безводном ТГФ (100 мл) прибавили Pd(P(tBu)3)2 (5,1 г, 9,94 ммоль, 0,8 экв.) в атмосфере аргона. По каплям прибавили к раствору бромида (2-изопропокси-2-оксоэтил)цинка со стадии 6A. Полученную смесь перемешивали при нагревании на масляной бане от комнатной температуры до 75°С в течение 10 минут. Реакционную смесь нагревали при 75°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и погасили насыщенным раствором NH4Cl (200 мл). После экстракции продукта этилацетатом, сырой продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, Hex/ЭА= 9/1→ Hex/ЭА=6/1) с получением масла цвета слоновой кости 7 (2,4 г, 5,7 ммоль, 46%).
[00286] Стадия 7: К раствору соединения 7 (7,8 г, 18,42 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (80 мл) и iPrOH (160 мл) прибавили Boc-ангидрид (8,04 г, 36,84 ммоль, 2,0 экв.) и суспензию Ra-Ni в воде (40 мл). Полученную смесь гидрировали под давлением H2 40 фунт-сила на кв. дюйм в течение 4 ч. Катализатор осторожно удалили с помощью фильтрования. Фильтрат концентрировали в вакууме. Сырой продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, HX/ЭА=5/1) с получением липкого масла 8 (6,9 г, 71%).
[00287] Стадия 8: Соединение 8 (6,9 г, 13,08 ммоль) растворили в реактиве Бредерика (55 мл). Раствор продули азотом и затем нагревали при 115 ℃ в герметично закрытой пробирке в течение 3 ч. Смесь разбавили CH2Cl2 (500 мл). Органическую фазу промыли водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Сырую смесь очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, Hx/ЭА=2/1) с получением липкого масла 9 (6,8 г, 89%).
[00288] Стадия 9A: К раствору соединения 9 (6,8 г, 11,67 ммоль) в сухом CH2Cl2 (50 мл) прибавили ТФА (30 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Растворитель удалили в вакууме. Остаток разбавили CH2Cl2 (500 мл), промыли насыщенным NaHCO3 и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения свободного амина.
[00289] Стадия 9B: К раствору промежуточного соединение со стадии 9A в iPrOH (100 мл) прибавили концентрированную HCl в воде (3,4 мл). Полученную смесь нагревали при 100°C в герметично закрытой пробирке в течение 18 ч. Растворитель удалили в вакууме. Остаток растворили в CH2Cl2 (500 мл), промыли насыщенным NaHCO3 и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, Hx/ЭА=2/1) с получением твердого вещества 10 (3,7 г, 72%).
[00290] Стадия 10: К раствору 10 (2 г, 4,57 ммоль) в сухом ТГФ (50 мл) по каплям прибавили LiHMDS (1M в гексане, 6,85 мл, 1,5 экв.) при 0°C. Затем по каплям прибавили 3,4-дифторбензоилхлорид (1,15 мл, 2,0 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь погасили насыщенным раствором NH4Cl и экстрагировали этилацетатом. Органический раствор сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, Hx/ЭА= 5/1) с получением твердого вещества 11 (2 г, 75%).
[00291] Стадия 11: Раствор соединения 11 (2 г, 3,46 моль) в ТФА (20 мл) нагревали при 90°С в герметично закрытой пробирке в течение 10 минут. ТФА удалили в вакууме, и сырой продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, ДХМ/Hx/ЭА=10/20/0,5) с получением указанного в заголовке соединения 12 (1,3 г, 82%). ЖХ-МС m/z: 444,1 [M+H]+.
Пример 2: Синтез (E)-этил-6-(3,4-дифторбензоил)-3,4,4-триметил-1,4,5,6-тетрагидропиразоло[3,4-d]азепин-8-карбоксилата (23)
[00292] Стадия 1: Метил-3-оксобутаноат (8 г, 1,0 экв.) и 1,1-диметокси-N,N-диметилметанамин (ДМАДМФА) (9,8 г, 1,2 экв.) смешали в 100 мл колбе. Смесь нагревали при 100°С в течение 4 ч. Смесь охладили до комнатной температуры и разбавили EtOH (40 мл). К указанному раствору по каплям прибавили гидразин-гидрат (4,2 г, 1,2 экв.). Полученную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удалили в вакууме. Остаток растворили в этилацетате (50 мл), промыли водой (3×30 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия и концентрировали с получением сырого соединения 13 (8,6 г, 88%), которое использовали без дополнительной очистки.
[00293] Стадия 2: К раствору соединения 13 (8,6 г, 1,0 экв.) в уксусной кислоте (50 мл) прибавили ацетат натрия (15,1 г, 3 экв.). К суспендированному раствору по каплям прибавили Br2 (29,5 г, 3 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут и затем нагревали при 100°C в герметично закрытой пробирке в течение 3 ч. Растворитель и избыток Br2 удалили в вакууме. Остаток разбавили этилацетатом (100 мл), промыли водой (2×30 мл), насыщенным NaHCO3 и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением желтого масла (13,5 г). Масло растворили в этилацетате (40 мл) и прибавили гексан (100 мл). Выпавшее в осадок желтое твердое вещество собрали фильтрованием, промыли гексаном и сушили с получением 14 (9,8 г, 72,8%), которое использовали без дополнительной очистки.
[00294] Стадия 3: Соединение 14 (5 г, 1,0 экв.), PMBCl (4,3 г, 1,2 экв.) и K2CO3 (9,5 г, 3,0 экв.) смешали в сухом CH3CN (60 мл). Смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры. Неорганическое твердое вещество удалили фильтрованием и маточный раствор концентрировали в вакууме. Сырое масло очистили с помощью колоночной хроматографии с получением смеси 15 (6,9 г, 89%).
[00295] Стадия 4: Раствор 15 (1,5 г, 1,0 экв.) в сухом ТГФ (20 мл) в атмосфере N2 охладили на бане лед-вода. По каплям прибавили MeMgBr (5,9 мл, 3M в эфирном растворе, 4,0 экв.). Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь охладили до 0°C и погасили насыщенным раствором NH4Cl (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2×40 мл). Органическую фазу промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над Na2SO4. Сырую смесь очистили с помощью колоночной хроматографии с получением 16 (0,72 г, 48%).
[00296] Стадия 5: К раствору соединения 16 (0,7 г, 1,0 экв.) в сухом CH2Cl2 (15 мл) прибавили TMSCN (1,02 г, 5,0 экв.). Смесь охладили до 0°C в атмосфере N2. К раствору реакционной смеси по каплям прибавляли SnCl4 (0,54 г, 1,0 экв.) в течение 5 минут. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь погасили прибавлением лед-вода (20 мл) и затем промыли водным раствором KF и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сырую смесь очистили с помощью колоночной хроматографии с получением 17 (0,57 г, 79%).
[00297] Стадия 6: К раствору соединения 17 (0,5 г, 1,0 экв.) в сухом ТГФ (20 мл) прибавили Pd(P(tBu)3)2 (0,5 г). Смесь продули азотом в течение 2 минут. По каплям прибавили раствор бромида (2-этокси-2-оксоэтил)цинка (II) в ТГФ (5,7 мл, ~0,4M, 1,6 экв.) в атмосфере N2. Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и погасили насыщенным раствором NH4Cl (30 мл). Сырую смесь очистили с помощью колоночной хроматографии с получением 18 (0,33 г, 65%).
[00298] Стадия 7: К смеси соединения 18 (0,33 г, 1,0 экв.) в ТГФ (10 мл) и EtOH (10 мл) прибавили Boc-ангидрид (0,3 г, 1,5экв.) и Ra-Ni в воде (8 мл). Полученную смесь гидрировали под давлением H2 40 фунт-сила на кв. дюйм в течение 6 ч. Катализатор осторожно удалили с помощью фильтрования. Растворитель концентрировали в вакууме. Сырую смесь очистили с помощью колоночной хроматографии непосредственно с получением 19 (0,38 г, 90%).
[00299] Стадия 8: Соединение 19 (380 мг) растворили в 1-трет-бутокси-N,N,N',N'-тетраметилметандиамине (3 мл). Раствор продули азотом и затем нагревали при 115°C в герметично закрытой пробирке в течение 1,5 ч. Смесь разбавили CH2Cl2 (50 мл), промыли водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сырую смесь очистили с помощью колоночной хроматографии с получением смеси 20 (370 мг, 87%).
[00300] Стадия 9: Раствор соединения 20 (370 мг) в ТФА (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ТФА удалили в вакууме. Остаток растворили в CH2Cl2 (40 мл), промыли насыщенным NaHCO3 и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Растворитель концентрировали в высоком вакууме с получением 21 (244 мг, 92%).
[00301] Стадия 10: Соединение 21 (65 мг, 1,0 экв.) и DIEA (70 мг, 3,0 экв.) растворили в CH2Cl2 (5 мл). К раствору прибавили 3,4-дифторбензоилхлорид (78 мг, 2,5 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение в течение ночи. Смесь промыли насыщенным NaHCO3 и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сырую смесь очистили с помощью колоночной хроматографии с получением 22 (62 мг, 69%).
[00302] Стадия 11: Раствор 22 (60 мг) в ТФА (2мл) и анизол (0,2 мл) нагревали при 150°C в герметично закрытой пробирке в течение 40 мин. ТФА и анизол удалили в вакууме. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии непосредственно с получением указанного в заголовке соединения 23 (39 мг, 85%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС m/z: 390,3 [M+H]+.
Пример 3: Синтез (E)-этил 6-(3,4-дифторбензоил)-3-(4-фторфенил)-4,4-диметил-1,4,5,6-тетрагидропиразоло[3,4-d]азепин-8-карбоксилата (39)
[00303] Стадия 1: Смесь этил-3-бром-1H-пиразол-4-карбоксилата (5,0 г, 1,0 экв.) в 2-метилпропан-2-оле (15 мл) перемешивали при 30°C в течение 10 минут с образованием прозрачного раствора. К раствору по каплям прибавили концентрированную серную кислоту (2,2 мл, 1,02 экв.). Полученную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и разбавили этилацетатом (50 мл). Органическую фазу промыли водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над Na2SO4. Растворитель концентрировали в высоком вакууме с получением светло-коричневого твердого вещества 24 (6,1 г, 98%), которое использовали без дополнительной очистки.
[00304] Стадия 2: Раствор 24 (5,0 г, 1,0 экв.) в сухом ТГФ (80 мл) охладили до -78°C в атмосфере N2. Прибавили порошок ЛАГ (1,0 г, 1,5 экв.). Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 5 мин и затем постепенно нагревали до 0°C на протяжении 2 ч. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Реакционную смесь осторожно погасили путем прибавления воды (5 мл) и затем прибавили Na2SO4. Неорганическую соль удалили фильтрованием. Сырую смесь очистили на силикагелевой колонке с получением 25 (2,2 г, 52%).
[00305] Стадия 3: К раствору 25 (1,0 г) в CH2Cl2 (10 мл) прибавили SOCl2 (3 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Растворитель и избыток SOCl2 удалили в вакууме с получением 26 (1,1 г), который использовали без очистки.
[00306] Стадия 4: К раствору 26 (1,1 г, 1,0 экв.) в ДМСО (20 мл) прибавили KCN (1,1 г, 4,0 экв.). Смесь перемешивали при 40°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавили этилацетатом (100 мл), промыли водой (3×50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Растворитель удалили в вакууме, и остаток очистили с помощью колоночной хроматографии с получением 27 (0,75 г, 72%).
[00307] Стадия 5: К раствору 27 (0,75 г, 1,0 экв.) в сухом ТГФ (25 мл) в атмосфере N2 при 0°C прибавили NaH (0,27 г, 2,2 экв., 60% в минеральном масле). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин и затем прибавили CH3I (1,1 г, 2,5 экв.). Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 3 ч и затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь погасили прибавлением насыщенного раствора NH4Cl и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Растворитель удалили в вакууме, и остаток очистили с помощью колоночной хроматографии с получением 28 (0,65 г, 78%).
[00308] Стадия 6: К раствору соединения 28 (250 мг, 1,0 экв.) и (4-фторфенил)бороновой кислоты (156 мг, 1,2 экв.) в 1,4-диоксане (15 мл), прибавили 2M K2CO3 в воде (2 мл). Смесь продували N2 и затем прибавили PdCl2(dppf) (38 мг, 0,05 экв.). Полученную смесь нагревали при 90°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавили этилацетатом (50 мл) и промыли водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Растворитель удалили в вакууме, и остаток очистили с помощью колоночной хроматографии с получением 29 (217 мг, 82%).
[00309] Стадия 7: Раствор 29 (150 мг) в ТФА (2 мл) и анизол (0,4 мл) нагревали при 150°C в герметично закрытой пробирке в течение 1 ч. ТФА и анизол удалили в вакууме, и остаток очистили с помощью колоночной хроматографии с получением 30 (85 мг, 65%).
[00310] Стадия 8: К раствору соединения 30 (1,5 г) и пиридина (10 мл) в сухом ТГФ (50 мл) прибавили SOCl2 (5 мл) при 0 °С. Полученную смесь нагревали при 75°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток суспендировали в лед-вода (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×40 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным NaHCO3 (2×50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Растворитель удалили в вакууме, и остаток очистили на силикагеле с получением 31 (1,0 г, 72%).
[00311] Стадия 9: К раствору соединения 31 (1,0 г, 1,0 экв.) в уксусной кислоте (50 мл) прибавили ацетат натрия (0,894 г, 2,5 экв.). К суспендированному раствору по каплям прибавили Br2 (1,74 г, 2,5 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут и затем нагревали при 100°C в герметично закрытой пробирке в течение 3 ч. Растворитель и избыток Br2 удалили в вакууме. Остаток разбавили этилацетатом (60 мл), промыли водой (2×30 мл), насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Растворитель удалили в вакууме, и остаток очистили на силикагелевой колонке с получением 32 (0,8 г, 60%).
[00312] Стадия 10: Соединение 32 (800 мг, 1,0 экв.), PMBCl (488 мг, 1,2 экв.) и K2CO3 (1,08 г, 3,0 экв.) смешали в сухом CH3CN (80 мл). Реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры. Неорганическое твердое вещество удалили фильтрованием и маточный раствор концентрировали в вакууме. Сырое масло очистили с помощью колоночной хроматографии с получением смеси 33A и 33B (998 мг, 90%).
[00313] Стадия 11: К раствору 33A и 33B (550 мг, 1,0 экв.) в сухом ТГФ (40 мл) прибавили Pd(P(tBu)3)2 (550 мг). Смесь продували N2 в течение 2 мин. По каплям прибавили раствор бромида (2-этокси-2-оксоэтил)цинка (II) в ТГФ (5,1 мл, ~0,4M, 1,6 экв.) в атмосфере N2. Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и погасили насыщенным раствором NH4Cl (30 мл). Растворитель удалили в вакууме, и остаток очистили с помощью колоночной хроматографии с получением смеси 34A и 34B (280 мг, 50%).
[00314] Стадия 12: К раствору 34A и 34B (280 мг, 1,0 экв.) в ТГФ (15 мл) и EtOH (15 мл) прибавили Boc-ангидрид (280 мг, 2,0 экв.) и Ra-Ni (5 мл). Полученную смесь гидрировали под давлением H2 40 фунт-сила на кв. дюйм в течение 4 ч. Катализатор осторожно удалили с помощью фильтрования. Растворитель концентрировали в вакууме. Сырую смесь очистили с помощью колоночной хроматографии с получением смеси 35A и 35B (220 мг, 63%).
[00315] Стадия 13: Раствор 35A и 35B (220 мг) в 1-трет-бутокси-N,N,N',N'-тетраметилметандиамине (3 мл) продули азотом и затем нагревали при 115°C в герметично закрытой пробирке в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавили CH2Cl2 (50 мл), промыли водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Растворитель удалили в вакууме, и остаток очистили с помощью колоночной хроматографии с получением 36A (60 мг) и 36B (110 мг).
[00316] Стадия 14: Раствор 36B (110 мг) в ТФА (1,5 мл) и CH2Cl2 (1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Летучие фракции удалили в вакууме. Остаток растворили в CH2Cl2 (40 мл), промыли насыщенным NaHCO3 и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Растворитель концентрировали в высоком вакууме с получением 37 (80 мг, 96%).
[00317] Стадия 15: К раствору 37 (80 мг, 1,0 экв.) и DIEA (69 мг, 3,0 экв.) в CH2Cl2 (8 мл) прибавили 3,4-дифторбензоилхлорид (70 мг, 2,2 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь промыли насыщенным NaHCO3 и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Растворитель удалили в вакууме, и остаток очистили с помощью колоночной хроматографии с получением 38 (68,4 мг, 65,5%).
[00318] Стадия 16: Раствор 39 (60 мг) в ТФА (2 мл) и анизол (0,2 мл) нагревали при 150°C в герметично закрытой пробирке в течение 45 минут. ТФА и анизол удалили в вакууме. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения 39 (29 мг, 60%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС m/z: 470,4 [M+H]+.
Пример 4: Синтез (E)-этил-6-(3,4-дифторбензоил)-4,4-диметил-1,4,5,6-тетрагидропиразоло[3,4-d]азепин-8-карбоксилата (45)
[00319] Стадия 1: К раствору 28 (0,5 г, 1,0 экв.) в сухом ТГФ (25 мл) прибавили Pd(P(tBu)3)2 (0,5 г). Смесь продували N2 в течение 2 минут. По каплям прибавили раствор бромида (2-этокси-2-оксоэтил)цинка (II) в ТГФ (11,6 мл, ~0,4M, 2,5 экв.) в атмосфере N2. Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и погасили насыщенным раствором NH4Cl (30 мл). Растворитель удалили в вакууме, и остаток очистили с помощью колоночной хроматографии с получением 40 (0,28 г, 55%).
[00320] Стадия 2: К смеси 40 (0,28 г, 1,0 экв.) в ТГФ (10 мл) и EtOH (10 мл) прибавили Boc-ангидрид (0,44 г, 2,0 экв.), 5 мл Ra-Ni в воде и несколько капель насыщенного NH4OH. Полученную смесь гидрировали под давлением H2 40 фунт-сила на кв. дюйм в течение 3 ч. Катализатор осторожно удалили с помощью фильтрования. Растворитель концентрировали в вакууме. Сырую смесь очистили с помощью колоночной хроматографии с получением 41 (0,35 г, 92%).
[00321] Стадия 3: Раствор 41 (350 мг) в ДМАДМФА (3 мл) нагревали при 150°C в микроволновом реакторе в течение 10 ч. Избыток ДМАДМФА удалили в высоком вакууме. Сырую смесь очистили с помощью колоночной хроматографии с получением 42 (128 мг, 32%).
[00322] Стадия 4: Раствор 42 (128 мг) в ТФА (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ТФА удалили в вакууме. Остаток растворили в CH2Cl2 (40 мл) и промыли насыщенным NaHCO3 и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Растворитель удалили в высоком вакууме с получением 43 (77 мг, 90%).
[00323] Стадия 5: К раствору 43 (60 мг, 1,0 экв.) и DIEA (80 мг, 3,0 экв.) в CH2Cl2 (5 мл) прибавили 3,4-дифторбензоилхлорид (91 мг, 2,5 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь промыли насыщенным NaHCO3 и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Растворитель удалили в вакууме, и остаток очистили с помощью колоночной хроматографии с получением 44 (58 мг, 65%).
[00324] Стадия 6: Раствор соединения 44 (40 мг) в 2 мл муравьиной кислоты нагревали при 150°C в микроволновом реакторе в течение 1 ч. Муравьиную кислоту удалили в вакууме. Сырую смесь очистили с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения 45 (11 мг, 32%). ЖХ-МС m/z: 376,2 [M+H]+.
Примеры 5-49
[00325] Соединения в таблице ниже были синтезированы, как описано в предыдущих примерах, используя подходящие исходные соединения.
| Пример | Структура | ЖХ-МС m/z |
| 5 |
|
418,1 |
| 6 |
|
569,3 |
| 7 |
|
551,5 |
| 8 |
|
550,5 |
| 9 |
|
565,7 |
| 10 |
|
432,6 |
| 11 |
|
492,6 |
| 12 |
|
539,3 |
| 13 |
|
551,5 |
| 14 |
|
457,6 |
| 15 |
|
474,4 |
| 16 |
|
458,4 |
| 17 |
|
440,5 |
| 18 |
|
397,2 |
| 19 |
|
397,3 |
| 20 |
|
397,2 |
| 21 |
|
465,4 |
| 22 |
|
444,5 |
| 23 |
|
440,4 |
| 24 |
|
458,5 |
| 25 |
|
428,3 |
| 26 |
|
446,4 |
| 27 |
|
430,4 |
| 28 |
|
448,4 |
| 29 |
|
419,4 |
| 30 |
|
416,6 |
| 31 |
|
446,4 |
| 32 |
|
418,4 |
| 33 |
|
428,3 |
| 34 |
|
405,4 |
| 35 |
|
402,4 |
| 36 |
|
404,4 |
| 37 |
|
414,5 |
| 38 |
|
432,4 |
| 39 |
|
432,3 |
| 40 |
|
418,3 |
| 41 |
|
404,2 |
| 42 |
|
422,1 |
| 43 |
|
390,1 |
| 44 |
|
396,3 |
| 45 |
|
389,3 |
| 46 |
|
390,1 |
| 47 |
|
420,2 |
| 48 |
|
346,3 |
| 49 |
|
358,1 |
Пример 50: Испытание агониста FXR
[00326] Исходя из 3,33 мM раствора соединения в ДМСО, 3-кратное серийное разбавление в десяти точках произвели разбавлением 5 мкл соединения в 10 мкл ДМСО. Серийно разбавленное соединение затем разбавили DMEM в соотношении 1:33. Указанную среду затем десятикратно разбавили в культурной среде с клетками (10 мкл/лунка). Все точки концентраций испытывали в двух параллельных испытаниях. Планшеты инкубировали при 37°С в течение 20 часов. После инкубации из каждой лунки удалили 20 мкл культурной среды и смешали с 50 мкл испытываемого раствора (набор реактивов Pierce™ для экспресс-анализа люциферазы Gaussia). Люминесценцию измеряли непосредственно после прибавления субстрата Luc на планшет-ридере Envision. Предварительные данные загрузили в CDD и генерировали кривые зависимости доза-эффект, используя алгоритм Левенберга-Маркварта, интегрированный в CDD. Негативный контроль ДМСО включен в каждый планшет и использован для нормализации данных с помощью с встроенной в CDD нормализационной функцией. Данные EC50 биологического испытания, проиллюстрированы в Таблице 1.
Таблица 1
| Пример | FXR EC50 (нM) | Пример | FXR EC50 (нM) |
| 1 | A | 26 | A |
| 2 | A | 27 | A |
| 3 | A | 28 | A |
| 4 | B | 29 | A |
| 5 | A | 30 | B |
| 6 | B | 31 | A |
| 7 | B | 32 | B |
| 8 | A | 33 | A |
| 9 | A | 34 | B |
| 10 | A | 35 | A |
| 11 | A | 36 | B |
| 12 | A | 37 | A |
| 13 | A | 38 | A |
| 14 | A | 39 | A |
| 15 | A | 40 | A |
| 16 | A | 41 | A |
| 17 | A | 42 | A |
| 18 | B | 43 | A |
| 19 | C | 44 | B |
| 20 | B | 45 | B |
| 21 | B | 46 | B |
| 22 | B | 47 | C |
| 23 | A | 48 | C |
| 24 | A | 49 | B |
| 25 | A |
A=EC50 меньше, чем 200 нM; B=EC50 больше, чем или равен 200 нМ или меньше, чем 1мкМ, С= EC50 больше, чем или равен 1 мкМ или меньше, чем 10 мкМ
Пример 51: Исследование фазы 1 для оценки безопасности Соединения Формулы (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) или (Xa) у субъектов с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) и выраженным фиброзом
[00327] Первостепенная цель указанного исследования является охарактеризовать безопасность, переносимость и дозу, ограничивающую токсичность (ОДТ) для соединения Формулы (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) или (Xa) при пероральном введении субъекту с доказанной с помощью биопсии НАСГ с выраженным фиброзом печени.
Безопасность и переносимость многократных доз соединения Формулы (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) или (Xa);
Эффекты 2 уровней дозы (25 мг и 50 мг) соединения Формулы (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) или (Xa) на резистентность к инсулину и гомеостаз глюкозы; и
Эффекты соединения Формулы (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) или (Xa) на гепатоцеллюлярную функцию, измеренную с помощью оценки печеночных ферментов и биохимических маркеров печеночной и метаболической функции и воспаления.
[00328] Пациенты: Удовлетворяющие критериям пациенты будут представлять собой мужчин и женщин от 18 лет до 75 лет.
[00329] Критерии:
Критерии включения:
Экспертный совет организации (ЭСО одобрил письменное информированное согласие и язык защиты данных, согласно национальным нормативам (например, Закон о медицинском страховании и обмене идентификационными данными, участвующих при этом сторон [HIPAA]. Разрешение для исследовательских центров США) должно быть получено от субъекта или законного полномочного представителя до начала любого предусмотренного исследованием способа, включая скрининговые обследования и тесты
Возраст субъекта равен ≥ 18 и < 76 на момент предоставления согласия
Субъекту провели подкожную биопсию печени в пределах 12 месяцев от скрининга, что показывает однозначный диагноз НАСГ с выраженным (стадия 3 по классификации по Brunt) фиброзом печени
Критерии исключения:
Субъект представляет беременную или лактирующую женщину
Субъект с текущим значительным употреблением алкоголя или со значительным употреблением алкоголя в анамнезе в течение периода более, чем 3 последовательных месяца в любое время в пределах 1 года до начала скрининга. Значительное употребление алкоголя определяется, как более, чем 20 грамм в сутки для женщин и более, чем 30 грамм в сутки для мужчин в среднем (стандартная доза алкоголя в США считается равной 14 грамм алкоголя).
Субъект не способен достоверно определить количество употребления алкоголя, на основании местного исследования лечащего врача.
Субъект использует лекарственные средства, исторически связанные с неалкогольной жировой болезнью печени (НЖБП) (амиодарон, метотрексат, глюкокортикоиды системного механизма действия, тетрациклины, тамоксифен, эстрогены в дозах более высоких, чем дозы, применяемые для гормоно-заместительной терапии, анаболические стероиды, вальпроевая кислота и другие известные гепатотоксины) более, чем 2 недели в год до начала скрининга.
Субъект требует использование лекарственных средств с узким терапевтическим окном, метаболизируемых CYP3A4, таких как быстродействующие опиоиды (альфентанил и фентанил), иммуносупрессивные лекарственные средства (циклоспорин, сиролимус и такролимус), некоторые сердечно-сосудистые средства (эрготамин, хинидин и дигидроэрготамин) и выбранные психотропные средства (пимозид).
Субъект имеет до начала или запланировал (во время исследования) бариатрическую хирургию (например, гастропластику, шунтирование желудка с гастроеюноанастомозом по Ру).
Субъект имеет конкурентную инфекцию, включая диагнозы лихорадки неизвестного происхождения и свидетельство возможного сепсиса центрального катетера (субъекты должны быть безлихорадочны на момент начала терапии).
Субъект с числом тромбоцитов ниже 100000/мм3 при скрининге.
Субъект с клиническим признаком печеночной недостаточности, определенной по наличию любых следующих аномалий при скрининге:
Сывороточный альбумин меньше, чем 3,5 грамма/децилитр (г/дл).
INR больше, чем 1,1.
Прямой билирубин больше, чем 1,3 милиграмма на децилитр (мг/дл).
Субъект имеет в анамнезе кровотечения эзофагеального варикозного расширения вен, асцитов или печеночной энцефалопатии
Субъект имеет в анамнезе гепатит C. Пациенты, у которых при скрининге обнаружили антитело к гепатиту C, даже если ПЦР отрицателен для РНК ВГС, исключаются из исследования.
Субъект, имеющий клинический признак других форм хронической печеночной недостаточности:
Гепатит B, определенный по наличию антигена клеточной мембраны гепатита B.
Клинический признак длительного аутоиммунного заболевания печени, определенного с помощью сопоставимой клеточной гистологии.
Билиарный первичный цирроз печени, определенный по наличию по меньшей мере 2 указанных критериев (i) биохимическое доказательство холестаза, основанного в основном на повышении щелочной фосфатазы (ii) наличие антимитохондриального антитела (iii) гистологическое свидетельство безгнойного деструктивного холангита и деструкция междольковых желчных проток.
Первичный склерозирующий холангит.
Болезнь Вильсона, определенная с помощью церулоплазмина ниже уровней нормальной и сопоставимой клеточной гистологии
Дефицит альфа-1-антитрипсина, определенный по диагностическим признакам в печеночной гистологии (подтвержденный уровнем альфа-1-антитрипсина меньшим, чем нормальный; исключение на усмотрение исследующего врача).
Гемохроматоз в анамнезе или перегрузка железом, определенные по наличию 3+ или 4+ окрашиваемого железа в биопсии печени.
Вызванное лекарственным средством заболевание печени, определенное на основании типичного воздействия и анамнеза.
Известная непроходимость желчевыводящих путей.
Подозрение на или доказанный рак печени.
Любой другой тип заболевания печени, отличный от НАСГ.
Субъект с АЛТ в сыворотке большим, чем 300 единиц на литр (ед./л) при скрининге.
Субъект с креатинином в сыворотке 1,5 мг/дл или большим при скрининге.
Субъект, использующий любое предписанное или безрецептурное лекарство или лекарственное средство из растительного сырья, которое, считается, что улучшает течение или лечит НАСГ или заболевание печени или ожирение во время начального периода 30 дней до момента случайного отбора. Субъекты, использующие Витамин E или омега-3 жирные кислоты могут продолжить их использование.
Субъект, имевший обширное оперативное вмешательство в пределах 8 недель до 0 дня, значительное травматическое повреждение или прогноз необходимого обширного оперативного вмешательства во время хода исследования.
Субъект с билиарной дисфункцией в анамнезе.
Субъект с известным положительным статусом вируса иммунодифицита человека.
Субъект с активным, серьезным внутренним заболеванием с вероятной продолжительностью жизни менее чем 5 лет.
Субъект активно злоупотребляющий наркотическими средствами, включая ингалируемые или инъекционные лекарственные средства, в год до начала скрининга.
Субъект, имеющий клинически значительное и неконтролируемое сердечно-сосудистое заболевание (например, неконтролируемую гипертонию, инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию), II или больший класс застойной сердечной недостаточности по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, серьезную сердечную аритмию, требующую лечения или II или больший класс болезни периферических сосудов в пределах 12 месяцев до 0 дня.
Субъект участвовал в испытании нового исследуемого препарата (IND) за 30 дней до случайного отбора.
Субъект имеет клинически значимые отклонения состояния здоровья или психическое заболевание, считающееся высоким риском для участия в экспериментальном исследовании.
Субъект имеет любое другое патологическое состояние, которое, по мнению исследователя, будет препятствовать предрасположенности или мешать завершению исследования.
Субъект ранее подвергался GR MD 02.
Субъект с известными аллергиями на исследуемое лекарственное средство или любой его эксципиент.
Субъект со злокачественным заболеванием (отличным от базального и плоскоклеточного рака кожи, и in situ карциномы шейки матки) с по меньшей мере 5 последующими годами без признаков повторного проявления.
Субъект имеет аномальную рентгенографию грудной клетки, указывающую при скрининговом обследовании на острое или хроническое заболевание легких.
[00330] План исследования:
• Распределение: Случайное
• Классификация конечного показателя: Безопасность/Оценка эффективности
• Модель воздействия: Параллельное исследование
• Маскировка: Двойное слепое (Субъект, Исследователь)
• Первостепенная цель: Лечение
[00331] Первичные критерии эффективности:
Первостепенной целью указанного исследования является охарактеризовать безопасность, которая включает приемлемость и ограничивающую дозу токсичность (ОДТ) для соединения Формулы (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) или (Xa) при введении внутривенно субъектам с доказанной с помощью биопсии НАСГ с выраженным фиброзом печени. При этом, данное измерение будет оценено различным числом субъектов, испытывающих нежелательные явления, возникшие после начала лечения, указывающие на ОДТ.
[00332] Вторичные критерии эффективности:
• Второстепенной целью указанного исследования является охарактеризовать фармакокинетический профиль первой дозы соединения Формулы (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) или (Xa). Фармакокинетический профиль оценивают с помощью площади под фармакокинетической кривой (площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени) и Cmax (пиковая концентрация в плазме) соединения Формулы (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) или (Xa).
• Второстепенной целью указанного исследования является охарактеризовать фармакокинетический профиль и уровень накопления соединения Формулы (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) или (Xa) в сыворотке после перорального введения суточных доз, начиная с 3 дня после первой дозы.
• Второстепенной целью указанного исследования является оценить изменения в сыворотке аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), отношения АСТ:АЛТ, щелочной фосфатазы и гаммаглутаминтрансферазы (ГГТ); изменения индекса отношения АСТ/тромбоциты. [Сроки исследования: Контрольная группа; 7 Неделя (Конец исследования)] [Отнесено к опасному отклонению:№ ]
• Второстепенной целью указанного исследования является оценить изменение в сыворотке уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), отношения АСТ:АЛТ, щелочной фосфатазы и гаммаглутаминтрансферазы (ГГТ); и изменение индекса отношения АСТ/тромбоциты.
• Второстепенной целью указанного исследования является оценить изменения исследовательских фармакодинамических биомаркеров в сыворотке [Сроки исследования: Контрольная группа; 7 Неделя (Конец исследования)] [Отнесено к опасному отклонению:№]
• Второстепенной целью указанного исследования является оценить уровни исследовательских фармакодинамических биомаркеров в сыворотке, включая галектин-3, воспалительные маркеры, маркеры некроза клеток и фиброза
• Гепатоцеллюлярная функция, измеренная с помощью оценки печеночных ферментов и биохимических маркеров печеночной и метаболической функции.
| Группы испытуемых | Заданные воздействия |
| Активный препарат сравнения: Когорта 1 Пациент получает дозу соединения Формулы (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) или (Xa) или плацебо |
Лекарственное средство: Соединение Формулы (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) или (Xa) Лекарственное средство: Плацебо |
| Активный препарат сравнения: Когорта 2 Пациент получает дозу соединения Формулы (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) или (Xa) или Плацебоo |
Лекарственное средство: Соединение Формулы (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) или (Xa) Лекарственное средство: Плацебо |
| Активный препарат сравнения: Когорта 3 Пациент получает дозу соединения Формулы (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) или (Xa) или плацебо |
Лекарственное средство: Соединение Формулы (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) или (Xa) Лекарственное средство: Плацебо |
[00333] Данное исследование представляет собой подбор оптимальной дозы для оценки последовательным способом безопасности, приемлемости и ограничивающей дозу токсичности (ОДТ) соединения Формулы (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) или (Xa) у субъектов с доказанной с помощью биопсии НАСГ с выраженным фиброзом. Оно представляет собой план повышения дозы, включающий по 3 последовательных когорты для оценки безопасности соединения Формулы (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) или (Xa) при введении перорально один раз в сутки в течение 7 недель. Каждая когорта будет состоять из 8 субъектов, 6 выбранных случайным образом для получения соединения Формулы (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) или (Xa) и 2 выбранных случайным образом для получения плацебо. Основываясь на обзоре Независимого комитета по мониторингу данных (DSMB) и Управления по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США, 2 дополнительных когорты, содержащих по 8 субъектов, могут быть задействованы.
[00334] Примеры и варианты реализации изобретения, описанные в данном документе, предназначены исключительно для иллюстративных целей и в некоторых вариантах реализации изобретения разнообразные модификации или изменения будут включены в состав описания и объем прилагаемой формулы изобретения.
1. Соединение Формулы (IX) или его фармацевтически приемлемая соль:
Формула (IX);
где
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного арила, -(C1-C2алкилен)-O-(C1-C2алкила) и –С(О)R14;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6алкила и необязательно замещенного -(C1-C2алкилен)-(арила);
R4, R5, R6 и R7, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и необязательно замещенного C1-C6алкила;
R8 представляет собой -C(O)OR25 или -C(O)N(R25)R26;
R14 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-C6алкил;
R25 и R26, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C1-C6алкила;
R30 представляет собой галоген или необязательно замещенный –О-(С1-С4алкилен)-(С2-С9гетероциклоалкил);
каждый R31 независимо представляет собой галоген, необязательно замещенный С1-С6алкил, необязательно замещенный С1-С6алкокси, необязательно замещенный С2-С9гетероциклоалкил или необязательно замещенный арил;
n равен 0, 1 или 2; и
где каждый замещенный С1-С6алкил, арил, -(С1-С2алкилен)-(арил), -О-(С1-С4алкилен)-(С2-С9гетероциклоалкил), С1-С6алкокси и С2-С9гетероциклоалкил замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, ОН, CN, С1-С6алкила и С1-С6алкокси.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил и R2 представляет собой водород.
3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R4 и R5 независимо представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил и каждый R6 и R7 представляет собой водород.
4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R8 представляет собой -C(O)OR25.
5. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R4 и R5 независимо представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил, каждый R6 и R7 представляет собой водород и R8 представляет собой -C(O)OR25.
6. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R30 представляет собой необязательно замещенный -O-(C1-C4алкилен)-(C2-C9гетероциклоалкил) и n равен 0.
7. Соединение по п.1, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль хлористоводородной кислоты.
8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, выбранное из:
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
и
.
9. Соединение, имеющее структуру:
или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение по п.9, имеющее структуру:
,
где фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль хлористоводородной кислоты.
11. Соединение, имеющее структуру
или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, нарушения или патологического состояния у млекопитающего, на которое оказывает благоприятный эффект модуляция фарнезоидного Х-рецептора (FXR), содержащая фармацевтически приемлемый разбавитель, вспомогательное вещество или связующее вещество и соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль.
13. Способ лечения заболевания, нарушения или патологического состояния у млекопитающего, на которое оказывает благоприятный эффект модуляция фарнезоидного Х-рецептора (FXR), включающий введение млекопитающему соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1.
14. Способ по п.13, где заболевание, нарушение или патологическое состояние у млекопитающего выбирают из неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), гиперлипидемии, гиперхолестеролемии, гипертриглицеридемии, дислипидемии, липодистрофии, атеросклероза, атеросклеротической болезни, связанных с атеросклеротической болезнью осложнений, ишемической болезни сердца, Синдрома X, сахарного диабета, диабета II типа, резистентности к инсулину, гипергликемии, холестаза и ожирения.
15. Способ по п.13, где заболевание, нарушение или патологическое состояние у млекопитающего представляет собой неалкогольный стеатогепатит (НАСГ).
16. Способ по п.15, где соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой
.
17. Способ по п.15, где соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой
.
