Фармацевтически приемлемые соли энантиомеров пирлиндола для применения в медицине

Группа изобретений относится к области химии и фармацевтики, а именно к фармацевтически приемлемой соли энантиомера пирлиндола, образованной метансульфоновой кислотой, выбранной из группы, включающей мезилат (S)-пирлиндола и мезилат (R)-пирлиндола; а также к фармацевтической композиции для лечения депрессии, включающей указанную соль вместе с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или инертными наполнителями. Группа изобретений обеспечивает создание новой альтернативной формы пирлиндола с повышенной скоростью растворения. 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл., 11 пр.

 

Настоящее изобретение относится к новым фармацевтически приемлемым солям энантиомерно чистых (R)-пирлиндолов и (S)-пирлиндолов, применимым в медицине.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Активные фармацевтические ингредиенты часто доставляют пациенту, например, в твердом состоянии в виде части утвержденной к применению дозированной формы. Эти активные ингредиенты могут находиться во множестве различных твердых форм, каждая из которых обладает особыми физико-химическими характеристиками, которые влияют на биологическую доступность, например, растворение и всасывание лекарственного средства. Все эти технические характеристики являются критически важными для разработки конечного лекарственного препарата.

В частности, для того, чтобы фармацевтическая молекула была "активной", она должна достичь центра взаимодействия в организме. Чаще всего молекулы не являются непосредственно "биологически доступными" и поэтому прямо не всасываются в организме. Для всасывания молекулы должны обладать надлежащими растворимостью и скоростями растворения.

Растворение молекул обычно происходит в желудке (для пероральных дозированных форм), а всасывание происходит в кишечнике. Значение pH в желудке является достаточно низким (меняется от 1 до 5 в зависимости от индивидуума), т. е. начальное растворение происходит в довольно кислой среде. Поскольку многие фармацевтические продукты представляют собой кислоты или основания, их растворимость/растворение сильно зависит от pH, так что при оценке биологической доступности лекарственных средств значение pH при растворении играет критически важную роль.

Пирлиндол, 2,3,3a,4,5,6-гексагидро-1H-8-метилпиразин [3,2,1-j,k]карбазол, является тетрациклическим соединением, хорошо известным в медицине, как обратимый ингибитор моноаминоксидазы A, применимый в качестве лекарственного средства для лечения депрессии.

Кроме того, также было показано, что пирлиндол применим для лечения заболеваний, характеризующихся гиперпролиферацией кератиноцитов и/или T-клеток, в частности, псориаза и нейродерматита, как это описано в заявке на патент США US 2008/0254106.

Фармацевтически активные формы пирлиндола включают его мезилат и гидрохлориды.

Однако показано, что способы терапевтического лечения пирлиндолом все еще нуждаются в улучшении, заключающемся в получении альтернативных форм исходного соединения пирлиндола, которые обладали бы увеличенной скоростью растворения и степенью растворимости, подходящими для разработки лекарственного средства.

Поэтому настоящее изобретение относится к новым, альтернативным и стабильным формам пирлиндола, обладающим неожиданно превосходными скоростями растворения в кислой среде, что приводит к увеличению скорости всасывания указанного активного ингредиента, и таким образом являющимся особенно подходящими для применения в медицине.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторы настоящего изобретения установили, что конкретные соли обоих энантиомеров, (S)-пирлиндола и (R)-пирлиндола, обладают неожиданно превосходными скоростями растворения в кислой среде, что обеспечивает неожиданно превосходные профили растворения активного ингредиента в желудке и вследствие этого превосходным всасыванием в кишечнике.

Поэтому объектом настоящего изобретения является получение фармацевтически приемлемых солей энантиомеров пирлиндола для применения в медицине.

Поэтому первым объектом настоящего изобретения являются фармацевтически приемлемые соли энантиомеров пирлиндола для применения в медицине, отличающиеся тем, что энантиомеры пирлиндола являются энантиомерно чистыми (R)-пирлиндолом и (S)-пирлиндолом.

Еще одним объектом настоящего изобретения являются фармацевтически приемлемые соли энантиомеров пирлиндола для применения в медицине, отличающиеся тем, что фармацевтически приемлемые соли (R)-пирлиндола или (S)-пирлиндола представляют собой соли органических, неорганических или оптически активных кислот.

Дополнительным объектом настоящего изобретения являются фармацевтически приемлемые соли энантиомеров пирлиндола для применения в медицине, отличающиеся тем, что эти соли представляют собой соли органических и неорганических кислот (R)-пирлиндола или (S)-пирлиндола, где органические и неорганические кислоты выбраны из группы, включающей: хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту (HBr), серную кислоту, фосфорную кислоту, лимонную кислоту, безводную лимонную кислоту, миндальную кислоту, янтарную кислоту и метансульфоновую кислоту.

Другим объектом настоящего изобретения являются фармацевтически приемлемые соли энантиомеров пирлиндола для применения в медицине, отличающиеся тем, что оптически активные кислоты, образующие фармацевтически приемлемые соли (R)-пирлиндола или (S)-пирлиндола, выбраны из группы, включающей: (S)-миндальную кислоту, (R)-миндальную кислоту, (R)-(+)-α-метокси-α-трифторфенилуксусную кислоту, (S)-(-)-α-метокси-α-трифторфенилуксусную кислоту, (1S,3R)-(-)-камфорную кислоту, (1R, 3S)-(+)-камфорную кислоту, L-(-)-яблочную кислоту, D-(+)-яблочную кислоту или аналогичные хорошо известные в данной области техники оптически активные кислоты.

Дополнительным объектом настоящего изобретения являются фармацевтически приемлемые соли энантиомеров пирлиндола для применения в медицине, отличающиеся тем, что соли выбраны из группы, включающей: (R)-манделат (S)-пирлиндола, (S)-манделат (R)-пирлиндола, гидробромид (R)-пирлиндола, гидробромид (S)-пирлиндола, цитрат (S)-пирлиндола, цитрат (R)-пирлиндола, мезилат (S)-пирлиндола и мезилат (R)-пирлиндола.

Еще одним объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции для применения в медицине, включающие фармацевтически приемлемые соли энантиомеров пирлиндола, определенные выше, вместе с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или инертными наполнителями.

Заключительным объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, подходящие для перорального введения в форме таблеток, гранул, мелких гранул, капсул, порошков и пилюль.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Пирлиндол содержат асимметрический атом углерода и это означает, что молекула может существовать в форме двух энантиомеров, (S)-пирлиндола и (R)-пирлиндола.

Однако в настоящее время отсутствует фармацевтический препарат на основе любого из этих энантиомеров, уже утвержденный к применению или ожидающий утверждения, и в медицине известно применение только рацематной формы в виде соли хлористоводородной кислоты.

Авторы настоящего изобретения установили, что конкретные соли обоих энантиомеров, (S)-пирлиндола и (R)-пирлиндола, обладают неожиданно превосходными скоростями растворения в кислой среде, что обеспечивает неожиданно превосходные профили растворения активного ингредиента в желудке, превосходное всасывание в кишечнике, и вследствие этого неожиданно превосходным профилем биологической доступности активного ингредиента.

Эти соли (S)-пирлиндола и (R)-пирлиндола являются новыми соединениями, не раскрытыми ранее в предшествующем уровне техники в соответствии с имеющимися данными о предшествующем уровне техники, и отсутствует подходящий способ получения фармацевтически приемлемых солей этих оптически активных соединений.

По данным предшествующего уровня техники, Chirality 11:261-266 (1999), не удалось получить фармацевтически приемлемые соли энантиомеров пирлиндола путем селективной кристаллизации с оптически активными кислотами в промышленном масштабе. В этом документе описано использование методики получения производных совместно с препаративной хроматографией.

Однако для решения задач настоящего изобретения авторы настоящего изобретения смогли получить энантиомерно чистые (R)-пирлиндол и (S)-пирлиндол путем кристаллизации с оптически активными кислотами в форме фармацевтически приемлемых солей.

Получение фармацевтически приемлемых солей энантиомеров пирлиндола привело авторов настоящего изобретения к установлению того, на чем основано настоящее изобретение.

Соль рацемической смеси пирлиндола, гидрохлорид (рац)-пирлиндола, в настоящее время является единственной солевой формой, использующейся в фармацевтических дозированных формах. В связи с этим хорошо известно, что указанный активный фармацевтический ингредиент характеризуется определенной затруднительностью растворения, особенно при введении субъекту, особенно у которого среда в желудке является очень кислой, с pH, равным примерно 1-2, и вследствие этого терапевтическое лечение таким активным ингредиентом сопряжено с плохим всасыванием активного ингредиента и поэтому низкой биологической доступности терапевтического средства.

В связи с этим биологическая доступность описывает долю введенной дозы неизмененного лекарственного вещества, которая попадает в большой круг кровообращения после введения по конкретному пути. На биологическую доступность влияет пресистемный метаболизм, растворимость и нестабильность лекарственного вещества. Если лекарственное вещество вводят внутривенным путем, то его биологическая доступность равна 100%. Однако, если лекарственное вещество вводят другими путями (такими как пероральный), то его биологическая доступность уменьшается вследствие неполного всасывания и пресистемного метаболизма. Низкая биологическая доступность приводит к низкому содержанию лекарственного вещества на участке воздействия (например, рецепторе, ферменте, ионном канале) и поэтому фармакологическая активность ухудшается.

Авторы настоящего изобретения также установили, что растворимость гидрохлорида (рац)-пирлиндола в 0,1 н. HCl равна примерно 1,6 г/л, что относит этот продукт к категории слаборастворимых в этих растворяющих средах и, таким образом, обладающих низкой биологической доступностью.

соответствуют разумному отношению польза/риск

Для задач настоящего изобретения термин "фармацевтически приемлемая соль" означает такие соли (R)-пирлиндола и (S)-пирлиндола, которые в рамках тщательной медицинской оценки являются подходящими для применения при соприкосновении с тканями и органами людей и низших животных без проявления токсичности, раздражения, аллергической реакции и т. п. и соответствуют разумному отношению польза/риск. Кроме того, молекула пирлиндола содержит вторичную аминогруппу, которая обладает основным характером и поэтому может образовывать соли присоединения с кислотами, которыми могу быть фармацевтически приемлемые кислоты.

Поэтому, фармацевтически приемлемые соли, предлагаемые в настоящем изобретении, включают фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами, образованные с органическими и неорганическими кислотами и фармацевтически приемлемые соли, образованные с оптически активными кислотами.

Типичные соли присоединения с кислотами (R)-пирлиндола и (S)-пирлиндола включают, но не ограничиваются только ими, ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, фумарат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат (изетионат), лактат, малеат, метансульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, фосфат, глутамат, бикарбонат, п-толуолсульфонат и ундеканоат.

Неограничивающие примеры кислот, которые можно использовать для образования фармацевтически приемлемых солей присоединения с кислотами (R)-пирлиндола и (S)-пирлиндола, включают неорганические кислоты, такие как хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту (HBr), серную кислоту и фосфорную кислоту, и органические кислоты, такие как лимонную кислоту, безводную лимонную кислоту, миндальную кислоту, янтарную кислоту и метансульфоновую кислоту.

Неограничивающие примеры "оптически активной кислоты", которую можно использовать для образования фармацевтически приемлемых солей присоединения с кислотами (R)-пирлиндола и (S)-пирлиндола, включают (S)-миндальную кислоту, (R)-миндальную кислоту, (R)-(+)-α-метокси-α-трифторфенилуксусную кислоту, (S)-(-)-α-метокси-α-трифторфенилуксусную кислоту, (1S,3R)-(-)-камфорную кислоту, (1R, 3S)-(+)-камфорную кислоту, L-(-)-яблочную кислоту, D-(+)-яблочную кислоту или аналогичные хорошо известные в данной области техники оптически активные кислоты.

Фармацевтически приемлемые соли энантиомеров пирлиндола, предлагаемые в настоящем изобретении, включают:

(R)-манделат (S)-пирлиндола, (S)-манделат (R)-пирлиндола, гидробромид (R)-пирлиндола, гидробромид (S)-пирлиндола, цитрат (S)-пирлиндола, цитрат (R)-пирлиндола, мезилат (S)-пирлиндола и мезилат (R)-пирлиндола, (R)-(+)-α-метокси-α-трифторфенилацетат (S)-пирлиндола, бензолсульфонат (S)-пирлиндола, п-толуолсульфонат (R)-пирлиндола, бисульфат (S)-пирлиндола, оксалат (R)-пирлиндола, малеат (R)-пирлиндола, ацетат (S)-пирлиндола, глутамат (S)-пирлиндола, лактат (S)-пирлиндола, адипат (R)-пирлиндола, бензоат (R)-пирлиндола и малат (S)-пирлиндола.

Как отмечено выше, авторы настоящего изобретения неожиданно установили, что фармацевтически приемлемые соли энантиомеров пирлиндола, (R)-пирлиндола и (S)-пирлиндола), обладают неожиданно превосходными скоростями растворения в сильно кислой среде и таким образом являются особенно подходящими для применения в медицине.

Результаты указанных ниже анализов указывают на неожиданно намного лучшие скорости растворения фармацевтически приемлемых солей (R)-пирлиндола и (S)-пирлиндола, предлагаемых в настоящем изобретении, чем у гидрохлорида (рац)-пирлиндола, известного в данной области техники.

Методика исследования растворимости, использованная для демонстрации преимуществ настоящего изобретения, хорошо известна в данной области техники и основана на "Классической методике насыщения во встряхивающем устройстве", которая включает: перемешивание при 37°C в течение 15 ч перенасыщенного раствора твердого вещества в 0,1 н. водном растворе HCl с последующим фильтрованием, разбавлением водой и количественным определением путем измерения поглощения УФ-излучения при длине волны, равной 267 нм.

Полученные результаты представлены в приведенной ниже таблице 1.

Таблица 1: Данные по растворимости в 0,1 н. HCl

Соединение * Растворимость (г/л)
S-манделат R-пирлиндола 5,8
R-манделат S-пирлиндола 5,4
гидробромид R-пирлиндола 4,8
цитрат R-пирлиндола 5,9
мезилат R-пирлиндола 6,4
гидробромид S-пирлиндола 4,7
мезилат S-пирлиндола 7,0
цитрат S-пирлиндола 6,8
(рац)-пирлиндол.HCl 1,6

Из данных, приведенных в таблице 1, легко можно заключить, что растворимость новых солей энантиомеров пирлиндола в 3-4 раза выше, чем для гидрохлорида (рац)-пирлиндола, что является очень важным и неожиданным результатом.

Способ, использующийся для получения фармацевтически приемлемых солей (R)-пирлиндола и (S)-пирлиндола, предлагаемый в настоящем изобретении, включает кристаллизацию (рац)-пирлиндола в форме свободного основания с оптически активными кислотами в органическом растворителе и необязательно последующее получение солей с образованием фармацевтически приемлемых солей с фармацевтически приемлемыми кислотами.

Способ включает следующие стадии:

i) растворение гидрохлорида (рац)-пирлиндола в водном растворителе с последующей экстракцией с помощью хлорированного растворителя и полным удалением растворителя с получением (рац)-пирлиндола в форме свободного основания;

ii) растворение (рац)-пирлиндола, полученного на стадии i), в органическом растворителе с последующим добавлением оптически активной кислоты для разделения;

iii) перемешивание в течение от 15 мин до 2 ч суспензии, образованной на стадии ii), с осаждением диастереоизомерной соли;

iv) отфильтровывание полученной диастереоизомерной соли и ее очистка путем суспендирования в органическом растворителе с получением (S)-энантиомера пирлиндола или (R)-энантиомера пирлиндола в форме фармацевтически приемлемой соли, образованной с оптически активной кислотой;

В дополнение к подробно описанным стадиям способа и если получаемыми продуктами являются (S)-энантиомер пирлиндола или (R)-энантиомер пирлиндола в виде фармацевтически приемлемой соли присоединения с подходящими органическими и неорганическими кислотами, указанный способ необязательно включает следующие стадии

v) получение энантиомерно чистого (S)-пирлиндола и/или (R)-пирлиндола в виде свободного основания путем растворения продукта, полученного на стадии iv), в водном растворителе, последующая экстракция с помощью хлорированного растворителя и полное удаление растворителя; и

vi) получение (S)-пирлиндола или (R)-пирлиндола в форме фармацевтически приемлемых солей присоединения с кислотами путем образования соли энантиомерно чистого (S)-пирлиндола и/или (R)-пирлиндола в форме свободного основания, полученного на стадии v), с фармацевтически приемлемой кислотой с образованием фармацевтически приемлемой соли присоединения с кислотой (S)-энантиомера пирлиндола или (R)-энантиомера пирлиндола.

При использовании в настоящем изобретении термин "водный растворитель" означает, например, деионизированную воду.

При использовании в настоящем изобретении термин "органический растворитель" означает растворители, обычно использующиеся в органической химии, или их смеси в любых соотношениях.

Неограничивающие примеры органических растворителей, использующихся на стадиях ii) и iv) способа, предлагаемого в настоящем изобретении, выбраны из группы, включающей: метанол, этанол, пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол, трет-бутиловый спирт, 2-бутанон, ацетон, этилметилкетон, метилизобутилкетон, диметилсульфоксид, 1,2-дихлорэтан, диэтиловый эфир, диметиловый эфир, диметилформамид, метил-трет-бутиловый эфир, 2-пропанол, пиридин, толуол, ксилол и т. п. и их смеси в любом соотношении.

Предпочтительными являются следующие растворители: этанол, метанол, 1-бутанол, 2-бутанол, трет-бутиловый спирт, ацетон, метилэтилкетон и изопропанол, а также их смеси в любых соотношениях, такие как изопропанол/ацетон (1:1), этанол/ацетон (1:1), этанол/метилизобутилкетон (1:1) и этанол/1-бутанол (1:4).

При использовании в настоящем изобретении термин "хлорированный растворитель" означает хлороформ, дихлорметан, метиленхлорид, трихлорметан или тетрахлорид углерода, или их смеси в любых соотношениях.

Для задач настоящего изобретения соединение считается энантиомерно чистым, если энантиомерная чистота, рассчитанная с помощью хиральной хроматографии или удельного оптического вращения, больше или равна 97%.

Настоящее изобретение также относится к новым фармацевтическим дозированным формам, включающим новые фармацевтически приемлемые соли (R)-пирлиндола и новые фармацевтически приемлемые соли (S)-пирлиндола, предлагаемым в настоящем изобретении, вместе с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями и/или подходящими инертными наполнителями.

Термин "фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или инертный наполнитель" при использовании в настоящем изобретении означает твердый, полужидкий или инертный жидкий наполнитель, наполнитель, капсулирующий или способствующий приготовлению состава материал любого типа, уже известный специалисту в данной области техники.

Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить для введения людям и другим млекопитающим перорально (в жидких или твердых формах), ректально, парентерально, интрацистернально, внутривагинально, внутрибрюшинно, местно (в форме порошков, мазей или капель), трансбуккально или в форме перорального или назального спрея. Термин "парентерально" при использовании в настоящем изобретении означает пути введения, включающие внутривенное, внутримышечное, внутрибрюшинное, интрацистернальное, подкожное введение, внутрисуставную инъекцию и вливание.

Фармацевтические композиции для пероральной инъекции включают водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, фармацевтически приемлемые стерильные или нестерильные, и порошки для восстановления в виде стерильных растворов для инъекций или дисперсий.

При необходимости и для более эффективного распределения соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно включить в системы пролонгированного регулируемого высвобождения или непосредственного введения, такие как полимерные матрицы, липосомы и микросферы.

Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, предпочтительно является твердой композицией для перорального введения и ее конкретные примеры включают таблетки, гранулы, мелкие гранулы, капсулы, порошки и пилюли.

Твердая пероральная композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, может содержать инертный наполнитель, связующее, смазывающее вещество и т. п., добавленное к ней в дополнение к фармацевтически приемлемой соли (R)-пирлиндола или (S)-пирлиндола, и может быть приготовлена в соответствующей форме. Примеры инертных наполнителей, которые можно использовать, включают лактозу, кукурузный крахмал, кристаллическую целлюлозу, сахарозу, глюкозу, маннит, сорбит и карбонат кальция. Примеры связующего включают гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гипромеллозу, гидроксиэтилэтилцеллюлозу, гидроксиэтилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон и поливиниловый спирт. Примеры смазывающего вещества включают стеарат магния, стеариновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеарат кальция и тальк.

Такие составы подробно описаны в целом ряде источников, которые хорошо известны и легко доступны специалистам в данной области техники. Например, в публикации Remingtonʹs The Science and Practice of Pharmacy, edited by Allen, Loyd V., Jr, 22nd edition, описано приготовление составов, которые можно использовать в контексте настоящего изобретения.

Кроме того, не налагаются конкретные ограничения на методику приготовления твердых фармацевтических композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, но, например, в случае таблеток, таблетки можно приготовить путем равномерного смешивания различных компонентов, описанных выше, и приготовления таблеток таблетки по универсальной методике мокрого гранулирования с прессованием, методике прямого прессования порошка и т. п. Кроме того, на полученные таким образом таблетки можно дополнительно нанести пленочное покрытие, покрытие из сахара, покрытие замедленного высвобождения и т. п., например, включить композиции в системы пролонгированного регулируемого высвобождения или непосредственного введения, такие как полимерные матрицы, липосомы и микросферы. В этом случае примеры возможных агентов для образования покрытий включают гипромеллозу, гидроксипропилцеллюлозу, поливиниловый спирт, оксид титана, тальк, полиэтиленгликоль, триэтилцитрат, стеариновую кислоту, гидратированный диоксид кремния и легкий диоксид кремния. Примеры маериалов, использующихся для нанесения покрытий из сахара, включают гуммиарабик, очищенный желатин, желатин, очищенную сахарозу, сахарозу, осажденный карбонат кальция, тальк и гидрат дигидрофосфата кальция. Примеры агентов для образования покрытия для замедленного высвобождения включают сополимер метакриловой кислоты LD, этилцеллюлозу, сополимер аминоалкилметакрилата RS и гипромеллозу.

Дозировка активных ингредиентов, предлагаемых в настоящем изобретении, вводимых индивидууму, зависит от желательной реакции и может зависеть от подвергающегося лечению субъекта, его возраста, состояния здоровья, массы тела, частоты введения и т. п. Например, дозировки, использующиеся в настоящем изобретении, включают равные от 0,1 до 10 мг/кг для перорального введения, от 0,01 до 10 мг/кг для внутривенного введения.

ПРИМЕРЫ

Приведенные ниже примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения и их не следует рассматривать в качестве ограничивающих настоящее изобретение.

ПРИМЕР 1

(S)-Манделат (R)-пирлиндола

100 г (0,38 моля) Гидрохлорида (R,S)-пирлиндола растворяли в 16 л деионизированной воды при комнатной температуре. К раствору добавляли 42,4 г (0,4 моля) безводного карбоната натрия и перемешивали в течение 1-2 ч.

Указанный выше раствор экстрагировали с помощью 3×4 л дихлорметана и объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и выпаривали в вакууме досуха.

К концентрату добавляли 2 л ацетона.

К указанному выше раствору при перемешивании добавляли раствор 27,6 г (0,18 моля) (S)-миндальной кислоты в 150 мл ацетона.

Осадившийся продукт фильтровали, промывали с помощью 2×100 мл ацетона и сушили в вакууме при 35°C-45°C.

Указанный выше продукт суспендировали в этаноле (250 мл) и затем фильтровали и сушили в вакууме при 35°C-45°C и получали 48,5 г (0,13 моля) (S)-манделата (R)-пирлиндола (выход=68%). Хиральная HPLC (высокоэффективная жидкостная хроматография) (энантиомерная чистота=98,2%).

ПРИМЕР 2

(R)-Манделат (S)-пирлиндола

По такой же методике, как в примере 1, с использованием в качестве исходного вещества 100 г (0,38 моля) гидрохлорида (R,S)-пирлиндола и с использованием 27,6 г (0,18 моля) (R)-миндальной кислоты получали 45,6 г (0,12 моля) (R)-манделата (S)-пирлиндола (выход=63%). Хиральная HPLC (энантиомерная чистота=98,7%).

ПРИМЕР 3

(R)-Манделат (S)-пирлиндола

По такой же методике, как в примере 1, с тем отличием, что в качестве органического растворителя использовали смесь изопропанол/ацетон (1:1), с использованием в качестве исходного вещества 10 г (0,038 моля) гидрохлорида (R,S)-пирлиндола и с использованием 2,8 г (0,018 моля) (R)-миндальной кислоты получали 4,1 г (0,011 моля) (R)-манделата (S)-пирлиндола (выход=57,9%). Хиральная HPLC (энантиомерная чистота=98,1%).

ПРИМЕР 4

(R)-(+)-α-Метокси-α-трифторфенилацетат (S)-пирлиндола

По такой же методике, как в примере 1, с тем отличием, что в качестве органического растворителя использовали смесь этанол/ацетон (1:1) и в качестве оптически активной кислоты использовали (R)-(+)-α-метокси-α-трифторфенилуксусную кислоту (8,3 г) (0,018 моля), с использованием в качестве исходного вещества 10 г (0,038 моля) гидрохлорида (R,S)-пирлиндола, получали 4,8 г (0,010 моля) (R)-(+)-α-метокси-α-трифторфенилацетата (S)-пирлиндола (выход=52,6%). Хиральная HPLC (энантиомерная чистота=97,7%).

ПРИМЕР 5

Гидробромид (R)-пирлиндола

Продукт, полученный в примере 1 (10 г, 0,027 моля), растворяли в 550 мл деионизированной воды. Водную фазу экстрагировали с помощью 3×300 мл хлороформа. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, выпаривали досуха в вакууме и 200 мл ацетона добавляли.

К указанному выше раствору при перемешивании добавляли раствор 6 мл HBr (48% водный раствор) (0,04 моля).

Высушенный осажденный продукт отфильтровывали, промывали с помощью 2×10 мл ацетона и сушили в вакууме при 35°C-45°C.

Указанный выше продукт суспендировали в смеси этанол/метилизобутилкетон (1:1) (250 мл) и затем отфильтровывали и сушили в вакууме при 35°C-45°C и получали 6,5 г (0,021 моля) гидробромида (R)-пирлиндола (выход=77,8%). Хиральная HPLC (энантиомерная чистота=97,9%).

ПРИМЕР 6

Цитрат (R)-пирлиндола

Продукт, полученный в примере 1 (10 г, 0,027 моля), растворяли в 550 мл деионизированной воды. Водную фазу экстрагировали с помощью 3×300 мл трихлорэтана. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, выпаривали досуха в вакууме и добавляли 200 мл ацетона.

К указанному выше раствору при перемешивании добавляли 7,7 г безводной лимонной кислоты (0,04 моля).

Высушенный осажденный продукт отфильтровывали, промывали с помощью 2×10 мл ацетона и сушили в вакууме при 35°C-45°C.

Указанный выше продукт суспендировали в смеси этанол/1-бутанол (1:4) (250 мл) и затем отфильтровывали и сушили в вакууме при 35°C-45°C и получали 9,2 г (0,020 моля) цитрата (R)-пирлиндола (выход=74,1%). Хиральная HPLC (энантиомерная чистота=97,6%).

ПРИМЕР 7

Мезилат (R)-пирлиндола

С использованием в качестве исходного вещества 10 г (S)-манделата (R)-пирлиндола, полученного в примере 1, и по методике, описанной в примере 5, и с использованием метансульфоновой кислоты в качестве фармацевтически приемлемой кислоты получали 7,4 г (0,023 моля) мезилата (R)-пирлиндола (выход=85,2%). Хиральная HPLC (энантиомерная чистота=98,0%).

ПРИМЕР 8

Гидробромид (S)-пирлиндола

С использованием в качестве исходного вещества 10 г (R)-манделата (S)-пирлиндола, полученного в примере 2, и с использованием бромистоводородной кислоты в качестве фармацевтически приемлемой кислоты и по методике, описанной в примере 6, получали 7,4 г (0,024 моля) гидробромида (S)-пирлиндола (выход=88,9%). Хиральная HPLC (энантиомерная чистота=98,2%).

ПРИМЕР 9

Мезилат (S)-пирлиндола

С использованием в качестве исходного вещества 10 г (R)-манделата (S)-пирлиндола, полученного в примере 2, и по методике, описанной в примере 6, и с использованием метансульфоновой кислоты в качестве фармацевтически приемлемой кислоты получали 6,8 г (0,021 моля) мезилата (S)-пирлиндола (выход=77,8%). Хиральная HPLC (энантиомерная чистота=98,0%).

ПРИМЕР 10

Цитрат (S)-пирлиндола

С использованием в качестве исходного вещества 10 г (R)-манделата (S)-пирлиндола, полученного в примере 2, и по методике, описанной в примере 6, и с использованием лимонной кислоты в качестве фармацевтически приемлемой кислоты получали 9,5 г (0,021 моля) цитрата (R)-пирлиндола (выход=77,8%). Хиральная HPLC (энантиомерная чистота=98,5%).

ПРИМЕР 11

Фармацевтические композиции

Пакетики мезилата (S)-пирлиндола (содержания приведены в мас.% в пересчете на всю композицию)

мезилат (S)-пирлиндола - от 1 до 99%

моногидрат лактозы - от 99 до 1%

Изготовление пакетиков включает смешивание всех компонентов, их пропускание через сито и заполнение и упаковку смеси в пакетик.

Пакетики мезилата (R)-пирлиндола (содержания приведены в мас.% в пересчете на всю композицию)

мезилат (R)-пирлиндола - от 1,5 до 98,5%

моногидрат лактозы - от 98,5 до 1,5%

Изготовление пакетиков включает смешивание всех компонентов, их пропускание через сито и заполнение и упаковку смеси в пакетик.

Пакетики (R)-манделата (S)-пирлиндола (содержания приведены в мас.% в пересчете на всю композицию)

(R)-манделат (S)-пирлиндола - от 1 до 99%

моногидрат лактозы - от 99 до 1%

Изготовление пакетиков включает смешивание всех компонентов, их пропускание через сито и заполнение и упаковку смеси в пакетик.

Пакетики (S)-манделата (R)-пирлиндола (содержания приведены в мас.% в пересчете на всю композицию)

(S)-манделат (R)-пирлиндола - от 2 до 98%

Моногидрат лактозы - от 98 до 2%

Изготовление пакетиков включает смешивание всех компонентов, их пропускание через сито и заполнение и упаковку смеси в пакетик.

1. Фармацевтически приемлемая соль энантиомера пирлиндола, образованная метансульфоновой кислотой, выбранная из группы, включающей мезилат(S)-пирлиндола и мезилат (R)-пирлиндола.

2. Фармацевтическая композиция для лечения депрессии, включающая фармацевтически приемлемую соль энантиомера пирлиндола по п.1 вместе с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или инертными наполнителями.

3. Фармацевтическая композиция по п. 2, подходящая для перорального введения в форме таблеток, гранул, мелких гранул, капсул, порошков и пилюль.

4. Фармацевтическая композиция по п. 3 в форме саше, включающая:

- от 1 до 99 мас. % в расчете на общую массу композиции мезилат (S)-пирлиндола, и

- от 99 до 1 мас. % в расчете на общую массу композиции моногидрата лактозы.

5. Фармацевтическая композиция по п. 3 в форме саше, включающая:

- от 1,5 до 98,5 мас. % в расчете на общую массу композиции мезилат (R)-пирлиндола, и

- от 98,5 до 1,5 мас. % в расчете на общую массу композиции моногидрата лактозы.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения средства, обладающего стресспротективной, антигипоксической и анксиолитической активностью.

Описана композиции для доставки пролекарства арипипразола. Композиция содержит (a) совокупность частиц пролекарства арипипразола, имеющих объемный размер (Dv50) менее 1000 нм, и (b) по меньшей мере один стабилизатор поверхности, содержащий адсорбированный компонент, который адсорбирован на поверхности частиц пролекарства арипипразола, и свободный компонент, который способен солюбилизировать пролекарство арипипразола.
Изобретение относится к медицине, а именно к терапии, и касается коррекции тревожно-депрессивных расстройств у больных с системными заболеваниями соединительной ткани.

Изобретение относится к кардиологии. Предложен способ лечения тревоги и депрессии у больных острым инфарктом миокарда, включающий введение эффективного количества упомянутых выше полипренолов формулы (1) в течение 48 часов от начала заболевания.

Изобретение относится к новым производным 1,4-бензодиазепин-2-она формулы I, ограниченным следующими вариантами структуры 1-6: Технический результат: получены новые соединения формулы I, обладающие наряду с выраженными анальгетическими свойствами анорексигенными и анксиолитическими.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому отрицательному модулятору каинатных рецепторов - 6-[4-метокси-3-(пирролидин-1-илметил)бензил]-1,11-диметил-3,6,9-триазатрицикло [7.3.1.13,11]тетрадекан-4,8,12-триону, указанной ниже структуры или его фармацевтически приемлемой соли.

Группа изобретений (варианты) относится к фармакологии и медицине. Предложено применение лиганда транслокаторного белка (TSPO) N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида (ГМЛ-1) в качестве антидепрессантного и ноотропного средства.

Изобретение относится к соединению формулы (I), в котором А выбирают из группы , , , и ; R1 представляет собой -CH3, -CH2F, -CHF2, -CH2CH3, -CH2OCH3 или -CH2OCH2CH3; R2 и R3 выбирают независимо из -H, галогена, -CH3, -OCH3 или -OCH2CH3; R4 представляет собой -CF3, циано, -CH3, -C(O)ORa или -C(O)NRbRc; Ra представляет собой -H, или (C1-C2)алкил; каждый Rb и Rc представляет собой независимо H; и n равен целому числу от 0 до 1; или когда A представляет собой (A-3) или (A-5), R1 представляет собой -CН3, -CH2F, -CH2ОCН3 или -CHF2, и n равен 0, тогда по меньшей мере один из R2 и R3 не является H.
Изобретение относится к области ветеринарии и представляет собой способ лечения депрессии у собак и кошек, заключающийся в том, что животному вводят внутримышечно или внутривенно средство, содержащее в адеметионина 1,4 бутандисульфоната 760 мг, что соответствует 400 мг адеметионина, L - лизина моногидрат в перерасчете на L - лизин 342,4 мг, натрия гидроксид 11,5 мг и воду для инъекций - до 5 мл в дозировке 15-30 мг адеметионина /кг веса 1-2 раза в сутки, курс лечения составляет 7-14 дней.

Настоящее изобретение относится к индолин-2-оновым и 1,3-дигидро-пирроло[3,2-с]пиридин-2-оновым производным общей формулы I, где Ar1 представляет собой фенил, пиридинил или пиримидинил; Ar2 представляет собой 5- или 6-членную гетероарильную группу, содержащую 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О; R1 представляет собой водород, С1-7-алкил, галоген или С1-7-алкокси; R2 представляет собой водород или С1-7-алкил; R3 представляет собой водород, С1-7-алкил, С1-7-алкил, замещенный гидрокси, циклоалкил, оксетан-3-ил, пиридинил, имидазолил, пиразолил, пиримидинил, где кольца возможно замещены С1-7-алкилом, или представляет собой -(СН2)3-S(O)2-циклопропил; X представляет собой СН; n представляет собой 1 или 2; а также его фармацевтически приемлемым солям, предназначенным для лечения некоторых расстройств центральной нервной системы (ЦНС), которые представляют собой симптомы шизофрении, злоупотребление лекарственными средствами, алкогольную и лекарственную зависимость, обсессивно-компульсивные расстройства, когнитивное нарушение, биполярные расстройства, расстройства настроения, глубокую депрессию, терапевтически резистентную депрессию, тревожные расстройства, аутизм, болезнь Паркинсона, хроническую боль, пограничное расстройство личности, нарушения сна, синдром хронической усталости, тугоподвижность, противовоспалительные эффекты при артрите и нарушения равновесия.
Изобретение относится к медицине, а именно к стоматологии, и может быть использовано для лечения хронического генерализованного пародонтита. Для этого пациенту снимают ультразвуковым аппаратом твердые и мягкие зубные отложения, с последующим полированием зубов.

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии и гематологии. Предложено применение ингибитора JNK (c-Jun N-terminal kinase) в качестве гемостимулирующего средства в условиях цитостатической миелосупрессии.

Группа изобретений относится к способам лечения рака, включающим введение синергитической комбинации РМ01183 или его фармацевтически приемлемой соли с терапевтически эффективным количеством антиметаболита, в котором антиметаболит выбран из 5-фторурацила, гемцитабина, цитарабина, капецитабина, децитабина, флоксуридина, аминоптерина, метотрексата, пеметрекседа и ралтитрекседа, а также к применению указанных синергитических комбинаций для лечения рака и производства лекарственного средства для лечения рака.

Изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемым солям, где группировка Het представляет собой пиридинил или тиазолил; каждый из R1 и R2 представляет собой Н; каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, -С1-8алкил или R3 и R4, взятые вместе, образуют С3-6циклоакил; W представляет собой -Н, -РО(ОН)2 или -СН2ОРО(ОН)2; каждый из X и Y представляет собой хлор или каждый из X и Y представляет собой фтор, и Z представляет собой Н.

Изобретение относится к медицине, а именно к урологии и курортологии, и может быть использовано для лечения больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы, осложненной хроническим простатитом с доминирующим симптомом ноктурии.

Изобретение относится к области химии и ветеринарной вирусологии и направлено на расширение арсенала противовирусных средств для нужд ветеринарии и получение поликатионного соединения, позволяющего справляться с большим спектром инфекционных заболеваний, в основе которых лежат РНК-вирусы.

Изобретение относится к области медицины, а именно к терапии и фармакологии. Млекопитающему, в частности человеку, страдающему множественной миеломой, вводят терапевтически эффективное количество вещества РМ00104 или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к средству, представляющее собой одно из производных N-замещенного 1,4-диазабицикло[2.2.2.]октана общей формулы (I) (соединения 1-3), где R=1,4-замещенный бут-2-ин - для (1), 1,5-замещенный пентан - для (2), 1,4-диметилфенил для (3), проявляющее противовирусную активность в отношении ДНК-вирусов.

Изобретение относится к новым производным изохинолинона формулы (I), в которой R1 выбран из Н, (С1 -С6)алкила, (С2-С6)алкенила, (СН2)а-Х-Аr и (CR101R102 )a-X-Ar, где указанный (С1-С6 )алкил возможно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -(C1-С6)алкокси, -галогено, -ОН, группы -гетероциклоалкил, (С3-С7)циклоалкила и -NR8R9; R2 выбран из Н и (С 1-С6)алкила; R3 выбран из Н, (С 1-С6)алкила и (CH2)d-Y; и при условии, что когда R3 представляет собой (CH 2)d-Y, R2 выбран из Н; R4 и R5 независимо выбраны из Н, (C1-С 6)алкила и галогено; R6 представляет собой (С 3-С7)циклоалкил; R7 представляет собой Н; Аr представляет собой фенил или гетероарил, возможно замещенный 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из групп -(С1-С6)алкил, -(СН2)е -O-(С1-С6)алкил, -(СH2) е-S(О)f(C1-C6)алкил, -(CH 2)е-N(R10)-(C1-C6 )алкил, -(СН2)е-Z-(С1-С 6)алкил, -галогено, -гетероциклоалкил, -C(O)NR8 R9, -NR8R9 и -С(O)ОН, где (С 1-С6)алкил в каждом случае независимо возможно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -NR 12R13; X выбран из простой связи; Y представляет собой NR16R17, где R16 и R 17 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, возможно содержащее дополнительный гетероатом NR27, где указанное кольцо возможно замещено по атому углерода 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы -(С1-С6)алкил, где указанный -(C1-С6)алкил возможно замещен -ОН; и где R27 выбран из Н и (С1-С6)алкила, где указанный (С1-С6)алкил возможно замещен -ОН; Z выбран из C(O)N(R18); R8 и R 9 независимо выбраны из Н и (С1-С6 )алкила, где указанный (С1-С6)алкил возможно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из NR 19R20; или R8 и R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное кольцо, возможно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из NR21; R12 и R13 независимо выбраны из Н и (С1-С6)алкила, где указанный (С1-С6)алкил возможно замещен группами -(С1-С6)алкокси, -ОН; или R12 и R13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное кольцо, возможно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из NR24; R10, R 18, R19, R20, R21, R 22, R23 и R24 независимо выбраны из Н и (С1-С6)алкила; а выбрано из 1, 2, 3, 4, 5 и 6; d равно 0 или 1; е равно 0; f независимо выбран из 1 и 2; где гетероциклоалкил представляет собой присоединенное по атому С 5-6-членное неароматическое циклическое кольцо, содержащее от 1 до 2 атомов NR28; возможно содержащее 1 двойную связь; гетероарил представляет собой 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1 атом N; R28 выбран из Н, (С 1-С6)алкила и -С(O)O-(С1-С6 )алкила; R101 представляет собой (С1-С 6)алкил; R102 представляет собой Н; или к их фармацевтически приемлемым солям или N-оксидам.

Изобретение относится к области медицины, а именно к новым органическим соединениям, а именно к N,N'-замещенным пиперазинам общей формулы (I): где R1, R2: линейный или разветвленный алкокси (С1÷С4), CH3C(=O)O; n=1-5; m=0-3; Z: C=O, SO2; X:C(=NH)NH 2, C(=NH)NHC(-NH)NH2, G - низкомолекулярная органическая или минеральная кислота, катионы натрия, калия, аммония или вода, влияющим на систему гемостаза, проявляющим антиагрегантные, антикоагулянтные и вазодилаторные свойства, и к способу получения N,N'-замещенных пиперазинов формулы 1, путем взаимодействия N-замещенных пиперазинов общей формулы где R1, R2: линейный или разветвленный алкокси (C1÷C4), CH3C(=O)O; n=1-5; m=0-3; Z: C=O, SO2; с 1H-пиразол-1-карбоксамидином, дициандиамидом и их солями в органических растворителях или воде при температуре 10-50°C в присутствии оснований.

Группа изобретений относится к области химии и фармацевтики, а именно к фармацевтически приемлемой соли энантиомера пирлиндола, образованной метансульфоновой кислотой, выбранной из группы, включающей мезилат -пирлиндола и мезилат -пирлиндола; а также к фармацевтической композиции для лечения депрессии, включающей указанную соль вместе с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или инертными наполнителями. Группа изобретений обеспечивает создание новой альтернативной формы пирлиндола с повышенной скоростью растворения. 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл., 11 пр.

Наверх