Новые производные хлорина е6, содержащие фрагменты галактозы

Изобретение относится к применимым в медицине амидам хлорина е6, содержащим фрагменты галактозы, формул

Предложены новые производные для использования при диагностике и фотодинамической терапии онкологических заболеваний. 1 ил., 2 пр.

 

Изобретение относится к новым химическим соединениям класса производных хлорофилла, а именно, амидам хлорина е6, содержащим фрагменты галактозы.

Заявляемые соединения представляют интерес в качестве потенциальных медицинских препаратов для использования при диагностике и фотодинамической терапии онкологических заболеваний.

Общеизвестно, что для обеспечения биодоступности и растворимости потенциальных медицинских препаратов в воде применяется метод введения в порфириновый макроцикл фрагментов различных углеводов, несущих в своей структуре достаточное количество гидроксильных групп, необходимых для гидратации всей биомолекулы в целом. [Renney C. M., Fukuhara G., Inoue Y., Davis A. P. Binding or aggregation? Hazards of interpretation in studies of molecular recognition by porphyrins in water // Chem. Commun. – 2015. – Vol. 51. No. 46. P. 9551–9554. Iqbal Z., Lyubimtsev A., Herrmann T., Hanack M., Ziegler T. Synthesis of Octaglycosylated Zinc(II) Phthalocyanines Synthesis of Octaglycosylated Zinc(I) // Synthesis. – 2010. – Vol. 18. P. 3097–3104. Grin M. A., Lonin I. S., Lakhina A. A., Ol’shanskaya E. S., Makarov A. I., Sebyakin Y. L., Guryeva L. Yu., Toukach P. V., Kononikhin A. S., Kuzmin V. A., Mironov A. F. 1,3-Dipolar cycloaddition in the synthesis of glycoconjugates of natural chlorins and bacteriochlorins // J. Porphyrins Phthalocyanines. – 2009. – Vol. 13. P. 336–345. Silva S., Pereira P. M. R., Silva P., Almeida Paz F. A., Faustino M. A. F., Cavaleiro J. A. S., Tome J. P. C. Porphyrin and phthalocyanine glycodendritic conjugates: synthesis, photophysical and photochemical properties // Chem. Commun. – 2012. – Vol. 48. No. 30. P. 3608–3610]. Все вышесказанное позволяет сделать вывод о перспективности введения фрагментов галактозы в молекулы производных хлорофилла.

Ближайшим аналогом заявляемых соединений можно считать пирофеофорбид 2-деоксиглюкозамид, который получают при взаимодействии активированного N-гидроксисукцинимидом пирофеофорбида а с гидрохлоридом D-глюкозамина. [Zhang M., Zhang Z., Blessington D., Li. H., Busch T. M., Madrak V., Miles J., Chance B., Glickson J. D., Zheng G. Pyropheophorbide 2-Deoxyglucosamide: A New Photosensitizer Targeting Glucose Transporters // Bioconjugate Chem. – 2003. – Vol 14. P. 709–714.].

Описания заявляемых соединений и их свойств в источниках технической информации не обнаружено.

Техническим результатом является расширение арсенала химических соединений новых водорастворимых производных хлорина е6, содержащих несколько галактозных фрагментов. Способность синтезированных соединений к флуоресценции позволяет применять полученные соединения как диагностические препараты и фотосенсибилизаторы для фотодинамической терапии онкологических заболеваний.

Технический результат достигается тем, что получены новые производные хлорина е6 структурной формулы I в виде 13-N-2-(аминоэтил)-амид-15,17-диметиловый эфир хлорина е6, содержащий два фрагмента галактозы, и структурной формулы II в виде 13,17-N,N-2-(аминоэтил)-диамид-15-метиловый эфир хлорина е6, содержащий четыре фрагмента галактозы:

(I)

(II)

На рис. 1 представлена схема получения заявленных соединений.

Синтез заявляемых соединений Формула I (соединение 4 в схеме (Рис.1)) и Формула II (соединение 7 в схеме (Рис. 1)) осуществлен реакцией алкилирования моно- и диаминопроизводных хлорина е6 трифлатом диизопропилиденгалактозы при кипячении в тетрагидрофуране в присутствии ацетата натрия с последующим снятием диизопропилиденовой защиты галактозных фрагментов (Рис.1). Новые соединения демонстрируются следующими примерами.

Пример 1. Получение соединения 3 (рис.1).

Соединение 3 представляет собой черный мелкокристаллический порошок, растворимо в диметилсульфоксиде, хлороформе. К 300 мг (0.45 ммоль) аминохлорина 2 в 30 мл сухого тетрагидрофурана прибавили 400 мг (1.02 ммоль) трифлата диизопропилиденгалактозы и 84 мг (1.02 ммоль) ацетата натрия. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3-х часов (ТСХ, CCl4: ацетон, 4:1). Далее реакционную массу разбавляли 50 мл хлороформа и обрабатывали водой, высушивали над безводным сульфатом натрия и упаривали. Хроматографировали на силикагеле (Alfa Aesar 70–230 mesh) (элюент, CCl4: ацетон, 10:1). Получили 250 мг (48 %) соединения 3. ИК-спектр (KBr), ν/см-1: 3086 (C–H, винильная группа), 1738 (С=О, сложный эфир), 1657 (“амид-I”), 1601 (“хлориновая полоса”), 1514 (“амид-II”). Масс-спектр (ESI), m/z: 1151.83 [M+Н]+, 1173.74 [M+Na]+. ЭСП (CHCl3), λmax/нм, (Iотн (%)): 663 (30), 607 (2), 529 (2), 501 (8), 403 (98). 1Н ЯМР (ДМСО-D7): 9.79 (10-H, c 1H); 9.75 (5-H, c 1H); 9.12 (20-H, c 1H); 8.78 (13(1)-NH (амидный), уш т 1Н, 12.3 Гц); 8.30 (3(1)-Н, д д 1Н, 11.6 и 17.9 Гц); 6.44 (3(2)-Н (транс), д 1Н, 17.7 Гц); 6.17 (3(2)-Н (цис), д 1Н, 11.7 Гц); 15(1)-CH2: 5.56 (д 1Н, 18.9 Гц) и 5.33 (д 1Н, 18.6 Гц); 5.46 (1a-СH-O, 1b-СH-O (галактозные фрагменты), д 2Н, 4.5 Гц); 4.69-4.61 (18-Н, м 1Н); 4.60 (3a-CH-O, 3b-СH-O (галактозные фрагменты), уш д 2Н, 8.1 Гц); 4.47-4.41 (17-Н, м 1Н); 4.40 (4a-CH-O, 4b-СH-O (галактозные фрагменты), уш д 2Н, 7.8 Гц); 4.31 (2a-СH-O, 2b-СH-O (галактозные фрагменты), уш д 2Н, 3.3 Гц); 4.07-3.98 (5a-CH, 5b-CH (галактозные фрагменты), м 2Н); 3.83 (8(1)-СН2, уш к 2Н, 8.0 Гц); 3.73 (15(3)-СН3, с 3Н); 3.59 (17(4)-СН3, с 3Н); 3.53 (12(1)-СН3, 2(1), с 6Н); 3.32 (7(1)-СН3, с 3Н); 6a-CH2, 6b-CH2 (галактозные фрагменты): 3.01-2.89 (м 2Н), 2.84-2.73 (м 2Н); 13(2)-СН2, 13(3)-СН2: 3.91-3.75 (м 2Н) и 3.69-3.47 (м 2Н); 17(1)-СН2, 17(2)-СН2: 2.78-2.64 (м 2Н), 2.43-2.26 (м 2Н); 1.69 (8(2)-СН3, т 3Н, 7.5 Гц); 1.65 (18(1)-СН3, д 3Н, 6.9 Гц); 8a-СН3, 9a-СН3, 11a-СН3, 12a-СН3, 8b-СН3, 9b-СН3, 11b-СН3, 12b-СН3-(диизопропилиденовые группы): 1.51 (с 6Н), 1.36 (с 6Н), 1.22 (с 6Н), 1.18 (с 6Н); -1.79 (I-NH, м 1H); -2.07 (III-NH, м 1H). 13С ЯМР (ДМСО-D7): 129.84 (С(3(1))); 122.40 (С(3(2))); 101.32 (С(10)); 98.97 (С(5)); 96.31 (С(1a), С(1b)); 94.55 (С(20)); 71.42 (С(4a), С(4b)); 70.66 (С(3a), С(3b)); 70.54 (С(2a), С(2b)); 65.37 (С(5a), С(5b)); С(6a), С(6b): 54.77, 54.03; 53.12 (С(17)); 52.27 (С(15(3))); 51.77 (С(17(4))); 48.52 (С(18)); 38.41 (С(13(2)), С(13(3))); 37.21 (С(15(1))); С(17(1)), С(17(2)): 32.54, 31.07; С(8a), С(9a), С(11a), С(12a), С (8b), С(9b), С(11b), С(12b) (диизопропилиденовые группы): 26.46, 26.37, 25.24, 24.45; 23.41 (С(18(1))); 19.40 (С(8(1))); 18.27 (С(8(2))); 12.51 (С(12(1))); 12.07 (С2(1))); 11.47 (С(7(1))).

Получение соединения 4 (формула I).

Соединение 4 представляет собой черный мелкокристаллический порошок, растворимо в диметилсульфоксиде, 95 %-ном этаноле, трифторуксусной кислоте, частично растворимо в метаноле и воде. К 150 мг (0.13 ммоль) конъюгата 3 прибавили 10 мл 90 %-ной трифторуксусной кислоты. Реакционную массу выдерживали при комнатной температуре в течение 3-х часов. Далее отгоняли при пониженном давлении избыток трифторуксусной кислоты. Остаток после упаривания растворяли в 3 мл смеси хлороформ-метанол (1:1), выделяли колоночной хроматографией на силохроме С-120 (SiO2*nH2O) (элюент, последовательно CCl4; CCl4: ацетон, 1:1; CHCl3: метанол, 5:1; CHCl3: метанол, 3:1), (ТСХ, 95 %-ный этанол). Получили 105 мг (81 %) соединения 4. ИК-спектр (KBr), ν/см-1: 3338 (O–H, “галактозные фрагменты”), 1728 (С=О, сложный эфир), 1680 (“амид-I”), 1601 (“хлориновая полоса”), 1543 (“амид-II”). Масс-спектр (ESI), m/z: 992.30 [M+2Н]+, 1013.72 [M+Na]+. ЭСП (CHCl3-C2H5OH), λmax/нм, (Iотн (%)): 663 (31), 609 (4), 530 (4), 501 (1), 402 (99). ЭСП (H2O), λmax/нм, (Iотн (%)): 664 (27), 502 (1), 400 (99). 1Н ЯМР (ДМСО-D7): 9.78 (10-H, c 1H); 9.74 (5-H, c 1H); 9.13 (20-H, c 1H); 9.08 (13(1)-NH (амидный), уш т 1Н, 4.5 Гц); 8.30 (3(1)-Н, д д 1Н, 11.7 и 17.7 Гц); 6.43 (3(2)-Н (транс), д 1Н, 17.7 Гц); 6.16 (3(2)-Н (цис), д 1Н, 11.7 Гц); 15(1)-CH2: 5.55 (д 1Н, 19.2 Гц), 5.34 (д 1Н, 19.2 Гц); 1a-СH-O, 1b-СH-O (галактозные фрагменты): 6.58-6.52 (м 1Н), 6.20-6.12 (м 1Н); 1a-СH-O, 1b-СH-O, 2a-CH-O, 2b-СH-O, 3a-CH-O, 3b-СH-O, 4a-CH-O, 4b-СH-O, 1a-OH, 1b-OH, 2a-OH, 2b-OH, 3a-OH, 3b-OH, 4a-OH, 4b-OH, 5a-CH, 5b-CH (галактозные фрагменты): 5.02-4.96 (м 2Н), 4.80-4.69 (м 2Н), 4.60-4.52 (м 2Н), 4.39-4.30 (м 3Н), 4.18-4.07 (м 1Н), 3.89-3.77 (м 4Н), 3.70-3.56 (м 4Н); 4.44 (17-Н, д 1Н, 9.0 Гц); 4.64 (18-Н, к 1Н, 7.2 Гц); 3.90-3.82 (8(1)-СН2, уш м 2Н); 3.74 (15(3)-СН3, с 3Н); 3.60 (17(4)-СН3, с 3Н); 3.54 (12(1)-СН3, с 3Н); 3.52 (2(1), с 3Н); 3.32 (7(1)-СН3, с 3Н); 6a-CH2, 6b-CH2 (галактозные фрагменты): 3.90-3.77 (м 2Н), 3.70-3.61 (м 2Н); 13(2)-СН2, 13(3)-СН2: 3.91-3.75 (м 2Н), 3.69-3.47 (м 2Н); 17(1)-СН2, 17(2)-СН2: 2.45-2.26 (м 2Н), 2.25-2.08 (м 2Н); 1.70 (8(2)-СН3, т 3Н, 7.8 Гц); 1.66 (18(1)-СН3, д 3Н, 7.2 Гц); -1.80 (I-NH, м 1H); -2.08 (III-NH, м 1H). 13С ЯМР (ДМСО-D7): 129.83 (С(3(1))); 122.40 (С(3(2))); 101.26 (С(10)); 98.99 (С(5)); 103.21 (С(1a), С(1b)); 94.58 (С(20)); 93.22, 98.04, 99.00, 67.99, 69.31, 70.13, 72.66, 74.17 (С(4a), С(4b), С(3a), С(3b), С(2a), С(2b), С(5a), С(5b)); С(6a), С(6b): 55.76, 55.17; 53.14 (С(17)); 52.39 (С(15(3))); 51.83 (С(17(4))); 48.55 (С(18)); 38.57, 38.41 (С(13(2)), С(13(3))); 37.21 (С(15(1))); С(17(1)), С(17(2)): 31.07, 29.92; 23.43 (С(18(1))); 19.44 (С(8(1))); 18.28 (С(8(2))); 12.51 (С(12(1))); 12.23 (С2(1))); 11.47 (С(7(1))).

Пример 2.

Получение соединения 6.

Соединение 6 представляет собой черный мелкокристаллический порошок, растворимо в диметилсульфоксиде, хлороформе. К 340 мг (0.49 ммоль) диаминохлорина 5 в 30 мл сухого тетрагидрофурана прибавили 850 мг (2.17 ммоль) трифлата диизопропилиденгалактозы и 178 мг (2.17 ммоль) ацетата натрия. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4-х часов (ТСХ, CCl4: ацетон, 4:2). Далее реакционную массу разбавляли 50 мл хлороформа и обрабатывали водой, высушивали над безводным сульфатом натрия и упаривали. Хроматографировали на силикагеле (Alfa Aesar 70–230 mesh) (элюент, CCl4: ацетон, 5:1). Получили 180 мг (22 %) соединения 6. ИК-спектр (KBr), ν/см-1: 1738 (С=О, сложный эфир), 1662 (“амид-I”), 1601 (“хлориновая полоса”), 1516 (“амид-II”). Масс-спектр (ESI), m/z: 1663.64 [M]+. ЭСП (CHCl3), λmax/нм, (Iотн (%)): 664 (31), 609 (3), 529 (3), 501 (9), 403 (99). 1Н ЯМР (CDCl3): 9.70 (10-H, c 1H); 9.68 (5-H, c 1H); 8.83 (20-H, c 1H); 8.15 (3(1)-Н, д д 1Н, 12.0 и 17.4 Гц); 7.66 (13(1)-NH (амидный), уш т 1Н, 4.5 Гц); 6.40 (3(2)-Н (транс), д 1Н, 18.3 Гц); 6.29 (17(3)-NH (амидный), уш м 1Н); 6.18 (3(2)-Н (цис), д 1Н, 11.1 Гц); 15(1)-CH2: 5.72 (д 1Н, 18.9 Гц), 5.23 (д 1Н, 18.3 Гц); 1a-СH-O, 1b-СH-O, 1с-СH-O, 1d-СH-O (галактозные фрагменты): 5.39 (д 2Н, 5.4 Гц), 5.22 (д 2Н, 4.5 Гц); 2a-СH-O, 2b-СH-O, 2c-СH-O, 2d-СH-O, 3a-CH-O, 3b-СH-O, 3c-CH-O, 3d-СH-O, 4a-CH-O, 4b-СH-O, 4c-CH-O, 4d-СH-O, 5a-CH, 5b-CH, 5c-CH, 5d-CH (галактозные фрагменты): 4.43 (уш д 2Н, 8.1 Гц), 4.26 (уш д 2Н, 9.0 Гц), 4.22-4.06 (уш м 6Н), 4.03-3.91 (уш м 4Н), 3.75-3.66 (уш м 2Н); 4.50 (18-Н, к 1Н, 7.0 Гц); 4.57 (17-Н, д 1Н, 7.5 Гц); 3.90-3.78 (8(1)-СН2, м 2Н); 3.85 (15(3)-СН3, с 3Н); 3.61 (12(1)-СН3, с 3Н); 3.53 (2(1)-СН3, с 3Н); 3.37 (7(1)-СН3, с 3Н); 6a-CH2, 6b-CH2, 6c-CH2, 6d-CH2 (галактозные фрагменты): 3.05-2.89 (м 4Н), 2.70-2.50 (м 4Н); 13(2)-СН2, 13(3)-СН2: 4.04-3.89 (м 4Н); 17(1)-СН2, 17(2)-СН2: 3.33-3.07 (м 4Н); 17(4)-СН2, 17(5)-СН2: 2.52-2.23 (м 2Н), 2.06-1.87 (м 2Н); 1.82-1.70 (18(1)-СН3, 8(2)-СН3, м 6Н); 8a-СН3, 9a-СН3, 11a-СН3, 12a-СН3, 8b-СН3, 9b-СН3, 11b-СН3, 12b-СН3, 8c-СН3, 9c-СН3, 11c-СН3, 12c-СН3, 8d-СН3, 9d-СН3, 11d-СН3, 12d-СН3-(диизопропилиденовые группы): 1.50 (с 6Н), 1.33 (с 6Н), 1.28 (с 6Н), 1.12 (с 6Н), 1.11 (с 6Н), 0.96 (с 6Н), 0.88 (с 6Н), 0.58 (с 6Н); -1.59 (I-NH, м 1H); -1.84 (III-NH, м 1H). 13С ЯМР (CDCl3): 129.13 (С(3(1))); 121.49 (С(3(2))); 100.98 (С(10)); 98.76 (С(5)); 96.44, 96.23 (С(1a), С(1b), С(1c), С(1d)); 93.43 (С(20)); С(2a), С(2b), С(2с), С(2d), С(3a), С(3b), С(3c), С(3d), С(4a), С(4b), С(4c), С(4d), С(5a), С(5b), С(5с), С(5d): 71.75, 71.55, 70.65, 70.52, 70.43, 70.33, 65.42, 65.14; С(6a), С(6b): 54.03, 54.77; 53.12 (С(17)); 52.88 (С(18)); 52.05 (С(15(3))); 38.16 (С(13(2)), С(13(3))); 37.21 (С(15(1))); С(17(1)), С(17(2)): 37.47, 37.00; 32.71, 30.50 (С(17(4)), С(17(5))); Сa(8), Сa(9), Сa(11), Сa(12), Сb(8), Сb(9), Сb(11), Сb(12), Сc(8), Сc(9), Сc(11), Сc(12), Сd(8), Сd(9), Сd(11), Сd(12) (диизопропилиденовые группы): 26.07, 26.00, 25.85, 25.60, 24.70, 24.60, 24.00, 23.47; 23.16 (С(18(1))); 19.75 (С(8(1))); 17.77 (С(8(2))); 12.08 (С(12(1))); 12.17 (С2(1))); 11.37 (С(7(1))).

Получение соединения 7 (Формула II).

Соединение 7 представляет собой черный мелкокристаллический порошок, растворимо в диметилсульфоксиде, трифторуксусной кислоте, водно-этанольной смеси и воде. К 130 мг (0.078 ммоль) конъюгата 6 прибавили 10 мл 90 %-ной трифторуксусной кислоты. Реакционную массу выдерживали при комнатной температуре в течение 4-х часов. Далее отгоняли при пониженном давлении избыток трифторуксусной кислоты. Остаток после упаривания растворяли в 3 мл метанола выделяли колоночной хроматографией на силохроме С-120 (SiO2*nH2O) (элюент, последовательно CCl4; CCl4: ацетон, 1:1; CHCl3: метанол, 5:1; CHCl3: метанол, 1:1), (ТСХ, 95 %-ный этанол). Получили 80 мг (76 %) соединения 7. ИК-спектр (KBr), ν/см-1: 3341 (O–H, “галактозные фрагменты”), 1676 (“амид-I”), 1603 (“хлориновая полоса”), 1543 (“амид-II”). Масс-спектр (ESI), m/z: 1343.47.30 [M+Н]+. ЭСП (C2H5OH-H2O), λmax/нм, (Iотн (%)): 661 (25), 605 (3), 526 (3), 499 (8), 399 (87). ЭСП (H2O), λmax/нм, (Iотн (%)): 658 (22), 603 (3), 501 (8), 400 (93). 1Н ЯМР (ДМСО-D7): 9.81 (10-H, c 1H); 9.78 (5-H, c 1H); 9.16 (20-H, c 1H); 9.38 (13(1)-NH (амидный), уш м 1Н); 8.08 (17(3)-NH (амидный), уш м 1Н); 8.33 (3(1)-Н, д д 1Н, 12.0 и 17.4 Гц); 6.49 (3(2)-Н (транс), д 1Н, 18.3 Гц); 6.22 (3(2)-Н (цис), д 1Н, 12.0 Гц); 15(1)-CH2: 5.52 (д 1Н, 18.6 Гц), 5.30 (д 1Н, 18.3 Гц); 1a-СH-O, 1b-СH-O, 1с-СH-O, 1d-СH-O, 2a-СH-O, 2b-СH-O, 2c-СH-O, 2d-СH-O, 3a-CH-O, 3b-СH-O, 3c-CH-O, 3d-СH-O, 4a-CH-O, 4b-СH-O, 4c-CH-O, 4d-СH-O, 5a-CH, 5b-CH, 5c-CH, 5d-CH, 6a-CH2, 6b-CH2, 6c-CH2, 6d-CH2, 1a-OH, 1b-OH, 2a-OH, 2b-OH, 3a-OH, 3b-OH, 4a-OH, 4b-OH, 1c-OH, 1d-OH, 2c-OH, 2d-OH, 3c-OH, 3d-OH, 4c-OH, 4d-OH (галактозные фрагменты): 5.64-5.20 (уш м 6Н), 5.21-4.70 (уш м 6Н), 4.57-4.11 (уш м 6Н), 3.91-3.76 (уш м 4Н), 3.75-3.50 (уш м 9Н), 3.46-3.20 (уш м 9Н), 3.22-3.10 (уш м 4Н); 4.63 (18-Н, к 1Н, 6.7 Гц); 4.42 (17-Н, д 1Н, 7.2 Гц); 3.91-3.82 (8(1)-СН2, уш м 2Н); 3.74 (15(3)-СН3, с 3Н); 3.56 (12(1)-СН3, с 3Н); 3.55 (2(1), с 3Н); 3.34 (7(1)-СН3, с 3Н); 13(2)-СН2, 13(3)-СН2: 3.50-3.23 (м 4Н); 17(1)-СН2, 17(2)-СН2: 2.66-2.39 (м 4Н); 17(4)-СН2, 17(5)-СН2: 2.26-2.00 (м 4Н); 1.76-1.63 (8(2)-СН3, 18(1)-СН3, м 6Н); -1.72 (I-NH, м 1H); -2.00 (III-NH, м 1H). 13С ЯМР (ДМСО-D7): 129.82 (С(3(1))); 122.51 (С(3(2))); 101.36 (С(10)); 98.97 (С(5)); С(1a), С(1b), С(1с), С(1d), С(2a), С(2b), С(2c), С(2d), С(3a), С(3b), С(3c), С(3d), С(4a), С(4b), С(4c), С(4d), С(5a), С(5b), С(5c), С(5d), С(6a), С(6b), С(6c), С(6d): 68.75, 69.35, 69.69, 70.53, 72.10, 73.51, 76.47, 77.70, 93.26, 93.39, 97.81, 97.94, 98.97, 102.22, 102.32, 103.12; 94.65 (С(20)); 53.29 (С(17)); 52.55 (С(15(3))); 48.81 (С(18)); 37.47 (С(15(1))); 32.67, 32.75 (С(13(2)), С(13(3))); С(17(1)), С(17(2)): 29.47, 30.07; С(17(4)), С(17(5)): 30.73, 30.79; 23.55 (С(18(1))); 19.44 (С(8(1))); 18.31 (С(8(2))); 12.57 (С(12(1))); 12.27 (С2(1))); 11.50 (С(7(1))).

Из литературы известно, что порфирин-галактозные конъюгаты могут избирательно накапливаться в опухоли, поскольку раковые клетки имеют более высокое поглощение галактозы, чем нормальные клетки [Pereira P. M. R., Silva S., Ramalho J. S., Gomes C. M., Girao H., Cavaleiro J. A. S., Ribeiro C. A. F., Tome J. P. C., Fernandes R. The role of galectin-1 in in vitro and in vivo photodynamic therapy with a galactodendritic porphyrin // European Journal of Cancer. – 2016. – Vol. 68. P. 60–69. Feng L., Xujun H., Li L., Li W., Tianjun L. A novel water-soluble near-infrared glucose-conjugated porphyrin: synthesis, properties and its optical imaging effect // J. Porphyrins Phthalocyanines. – 2011. – Vol. 15. No. 4. P. 217–222. Arja K., Elgland M., Appelqvist H., Konradsson P., Lindgren M., Nilsson K. P. R. Synthesis and Characterization of Novel Fluoro-​glycosylated Porphyrins that can be Utilized as Theranostic Agents // Chemistry Open. – 2018. – Vol. 7. No. 7. P. 495–503. Menendez M. I., Lopez R., Yanez M., Cardenas-Jiron G. Tautomerization mechanism and spectral properties of porphyrin-​glucose complexes as models of antibacterial material // Theor. Chem. Acc. – 2016. – Vol. 135. No. 5. P. 1–15. Arif F., Hiroki T., Tatsuya I., Yusuke A., Maho U., Masaya T., Shiho H., Makoto O., Tsumoru M., Kiyomi K. Synthesis, photophysical properties, and photodynamic activity of positional isomers of TFPP-​glucose conjugates // Bioorg. Med. Chem. – 2018. – Vol. 26. No. 8. P. 1848–1858. Pereira P. M. R., Rizvi W., Bhupathiraju N. V. S. D. K., Berisha N., Fernandes R., Tome J. P. C., Drain C. M. Carbon-1 versus carbon-3 linkage of D-galactose to porphyrins: Synthesis, uptake, and photodynamic efficiency // Bioconjugate Chemistry. – 2018. – Vol. 29. No. 2. P. 306–315].

Литературные данные показывают, что углеводные фрагменты, содержащиеся на периферии порфириновых макроциклов, способствуют взаимодействию с клеточными структурами. [Ming W., Zuo-Wei Y., Yang L., Dao-Fu F., Jia-Jia Y., Xue-Bo Y., Tao Z., Dong-Yan C., Tian-Jun L., Xi-Zeng F. Glycosyl-​Modified Diporphyrins for in Vitro and in Vivo Fluorescence Imaging // ChemBioChem. – 2013. – Vol. 14. No. 8. P. 979–986. Vicente M. G. H., Bhupathiraju N. V. S. D. K., Hu X., Zhou Z., Fronczek F. R., Couraud P. O., Weksler B., Romero I. A. Synthesis and in vitro evaluation of BBB permeability, tumor cell uptake and cytotoxicity of a series of carboranylporphyrin conjugates // J. Med. Chem. – 2014. – Vol. 57. No. 15. P. 6718–6728. Renney C. M., Fukuhara G., Inoueb Y., Davis A. P. Binding or aggregation? Hazards of interpretation in studies of molecular recognition by porphyrins in water // Chem. Commun. – 2015. – Vol. 51. P. 9551–9554. Iqbal Z., Masilela N., Nyokong T., Lyubimtsev A., Hanack M., Zieglerb T. Spectral, photophysical and photochemical properties of tetra- and octaglycosylated zinc phthalocyanines // Photochemical & Photobiological Sciences. – 2012. – Vol. 11. No. 4. P. 679–686].

Полученные соединения являются водорастворимыми, что подтверждается флуоресценцией водных растворов и записанными спектрами UV-vis водных растворов. Способность синтезированных соединений к флуоресценции позволяет рассматривать полученные соединения как диагностические препараты и фотосенсибилизаторы для фотодинамической терапии онкологических заболеваний.

Новые производные хлорина е6 структурной формулы I в виде 13-N-2-(аминоэтил)-амид-15,17-диметиловый эфир хлорина е6, содержащий два фрагмента галактозы, и структурной формулы II в виде 13,17-N,N-2-(аминоэтил)-диамид-15-метиловый эфир хлорина е6, содержащий четыре фрагмента галактозы



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к cпособу получения триснатриевой соли хлорина е6. Способ включает обработку трисмеглуминовой соли хлорина е6 17,5%-ным раствором соляной кислоты при температуре, выбираемой из диапазона значений 10-25°С, отделение осадка центрифугированием и промывание его водой с последующей обработкой 1%-ным водным раствором гидроокиси натрия до достижения раствором водородного числа рН значений из диапазона 9,2-9,4 и оптической плотности 220 ед.

Предлагаемое изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения 2,7-бис-арил(гетарил)замещенных 4,9-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропиренов, которые могут найти применение в качестве соединений-кандидатов для разработки препаратов с анальгетическими, антибактериальными и противоопухолевыми свойствами, органических люминофоров и люминесцентных интеркаляторов, а также в супрамолекулярной химии как «строительные блоки» для конструирования различных наноструктур и макрокомплексов с катионами переходных металлов.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для оценки содержания пероксида водорода в опухолевых клетках. Для этого изучают воздействие на опухолевые клетки противоопухолевого препарата, в качестве которого используют генетически кодируемый белок HyPer.

Настоящее изобретение относится к химии лантанидных комплексов порфиринов, в частности, к способу получения дикалиевой соли иттербиевого комплекса 2,4-ди(α-метоксиэтил)дейтеропорфирина IX ацетилацетоната.

Изобретение относится к производному цинкового металлокомплекса хлорина-е6 общей формулы: Также предложено применение производного в качестве агента для фотодинамической терапии.

Изобретение относится к способу одностадийного синтеза сэндвичевых бис(фталоцианинатов) редкоземельных элементов общей формулы (I) и/или трис(фталоцианинатов) редкоземельных элементов общей формулы (II) (I) (II).R и R' могут независимо или одновременно принимать значения H, низший алкил, а также R+R' может быть -ОС(СН3)2О-; Ln = элемент из ряда редкоземельных элементов.

Изобретение относится к способу получения 2,7-дициклоалкил-4,9-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропиренов общей формулы (1), в которой R представляет собой цикло-С3Н5, цикло-С5Н9, цикло-С6Н11, цикло-С7Н13, цикло-С8Н15, норборнил-, заключающийся во взаимодействии 1,3,5-трициклоалкил-1,3,5-триазина с 2,6-диметил-1,4,5,8-тетраазадекалином в среде СН3ОН-H2O в присутствии катализатора NiCl2⋅6H2O при мольном соотношении 1,3,5-трициклоалкил-1,3,5-триазин : 2,6-диметил-1,4,5,8-тетраазадекалин : NiCl2⋅6Н2О = 2:1:(0.03-0.07) при комнатной (~20°С) температуре и атмосферном давлении в течение 2,5-3,5 ч.

Изобретение относится к способу совместного получения 2,7-диалкил-4,9(10)-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропиренов общей формулы (1), в которой R представляет собой н-пропил, н-бутил, заключающемуся во взаимодействии N,N-бис(метоксиметил)-N-алкила с изомерной смесью 2,6(7)-диметил-1,4,5,8-тетраазадекалинов в среде СН3ОН-Н2О в присутствии катализатора SmCl3⋅6H2O при мольном соотношении N,N-бис(метоксиметил)-N-алкиламин : изомерная смесь 2,6(7)-диметил-1,4,5,8-тетраазадекалинов : SmCl3⋅6H2O = 2:1:(0.03-0.07) при комнатной (~20°С) температуре и атмосферном давлении в течение 2.5-3.5 ч.

Изобретение относится к тетра(бензотиофен-2-ил)тетрацианопорфиразину, имеющему формулу: в которой R=C8H5S (бензотиофен-2-ил), как мультимодальному агенту фотодинамической терапии злокачественных новообразований, а именно, как фотосенсибилизатору и одновременно оптическому сенсору внутриклеточной вязкости.

Изобретение относится к химической промышленности, конкретно к способу получения 4-(2,4,5-трихлорфенокси)фталонитрила указанной ниже формулы. Способ характеризуется тем, что в ДМФА растворяют 4-нитрофталонитрил и 2,4,5-трихлорфенол, к полученному раствору прибавляют раствор К2СО3 в воде и перемешивают при 100°С в течение 3 ч.
Настоящее изобретение относится к области иммунологии. Предложены химерные антигенные рецепторы (CAR), которые специфически связываются с ВСМА (антигеном созревания В-клеток).
Изобретение относится к области медицины, а именно, к онкологии и может быть использовано при лечении опухолей. Способ включает введение водосодержащей суспензии липосом одинакового диаметра с инкапсулированным противоопухолевым лекарственным препаратом.
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения онкологических заболеваний. Для этого вводят водосодержащую суспензию липосом одинакового диаметра с инкапсулированным противоопухолевым лекарственным препаратом.
Изобретение относится к области лечения рака желудка. Способ лечения операбельной аденокарциномы желудка включает неоадъювантную химиотерапию с использованием абраксана, 5-фторурацила и оксалиплатина.
Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, и предназначено для лечения неоперабельной аденокарциномы головки поджелудочной железы (АПЖ). Осуществляют внутриартериальное инфузионное введение 50 мг/м2 оксалиплатина в течение 20 минут через катетер, установленный в гастродуоденальную артерию.
Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения операбельной аденокарциномы поджелудочной железы (АПЖ). Способ заключается во внутриартериальном инфузионном введении 50 мг/м2 оксалиплатина через катетер в гастродуоденальную артерию в течение 20 минут, затем болюсно суспензии 50 мг/м2 абраксана не более чем в 5 мл липиодола, после чего катетер переустанавливают в чревный ствол и внутриартериально инфузионно вводят 1000 мг/м2 гемцитабина в течение одного часа, затем выполняют хирургическое удаление опухоли, после которого не ранее чем через 2 недели в чревный ствол вводят инфузионно гемцитабин в количестве 1000 мг/м2 с последующей системной химиотерапией посредством перорального введения капецитабина ежедневно по 2500 мг/м2 в сутки в 2 приема утром и вечером не более 14 дней, не чаще 1 раза в месяц до появления нежелательных явлений II-III степени или прогрессирования опухолевого процесса по критериям RECIST.
Изобретение относится к соединению Формулы I или к его фармацевтически приемлемой соли. В формуле I W выбран из водорода и , где кольцо A выбрано из фенила или 6-членного моноциклического гетероарила с одним кольцевым гетероатомом, выбранным из N; каждый X и Y независимо выбран из CR1 и N; Z выбран из фенила, 5- или 6-членного моноциклического гетероарила с 1-2 кольцевыми гетероатомами, независимо выбранными из N, O и S, 6-членного моноциклического частично ненасыщенного гетероциклила с одним кольцевым гетероатомом, выбранным из N; где каждый из фенила, моноциклического гетероарила и моноциклического гетероциклила независимо замещен 0-2 группами RC; L выбран из связи, -(C(R2)(R2))m-, -(C2-C6 алкинилен)-, -O-, -S- и -S(O)2-; каждый RA и RB независимо выбран из галогена, C1-C6 алкила и C1-C6 гидроксиалкила; каждый RC независимо выбран из C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, галогена, C1-C6 гидроксиалкила, С3-С7 циклоалкила, 4-членного гетероциклила с одним кольцевым гетероатомом, выбранным из О, (6-членного гетероциклила с 2 кольцевыми гетероатомами, выбранными из N, O)-C1-C6 алкила, циано, -C(O)OR2 и -C(O)-N(R2)(R2); каждый RD и RF независимо выбран из водорода и -N(R2)(R2); каждый R1 представляет собой водород; каждый R2 независимо выбран из водорода, гидроксила, -NR”R”, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 гидроксиалкила, С3-С7 циклоалкила, или 2 R2 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-членное гетероциклильное кольцо с 1 кольцевым атомом, выбранным из О; каждый R” представляет собой водород или C1-C6 алкил; и m, p и q - каждый независимо представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4.
Изобретение относится к области иммунологии. Предложены варианты применения выделенного антитела или его антигенсвязывающего участка, специфичного к B7-H1, в лечении рака.
Изобретение относится к соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемым солям или таутомерам, которые могут найти применение при лечении заболевания, связанного со стрессом, вызванным мисфолдингом белков, и в частности с накоплением неправильно свернутых белков.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и касается лечения рака. Для этого вводят эффективное количество антагониста белка запрограммированной смерти 1 (PD-1), представляющего собой моноклональное антитело, тяжелая и легкая цепи которого включают SEQ ID NO: 21 и SEQ ID NO: 22 соответственно, и ингибитора циклинзависимых киназ (CDK) – динациклиба.
Изобретение относится к области рентгенодиагностики и заключается в создании рентгеноконтрастной композиции с целью локализации патологического очага, расположенного глубоко в мягких тканях (осколочные ранения, опухолевые очаги, кисты, инородные тела, концы костных фрагментов и др.) путем нанесения меток непосредственно на поверхность тела.

Изобретение относится к применимым в медицине амидам хлорина е6, содержащим фрагменты галактозы, формул Предложены новые производные для использования при диагностике и фотодинамической терапии онкологических заболеваний. 1 ил., 2 пр.

Наверх