Пероральная осмотическая фармацевтическая композиция вилдаглиптина

Авторы патента:

A61K9/28 - драже; оболочки пилюль или таблеток

A61K47/60 - Лекарственные препараты, отличающиеся используемыми неактивными ингредиентами, например носителями, инертными добавками

A61K47/38 - целлюлоза; ее производные

A61K31/40 - содержащие пятичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома, например сульпирид, сукцинимид, толметин, буфломедил

Группа изобретений относится к лечению сахарного диабета. Осмотическая фармацевтическая композиция для лечения сахарного диабета содержит ядро, содержащее: (I) слой лекарственного средства - от 35 мг до 95 мг вилдаглиптина или его соли и одно или более фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество; (II) слой осмотического вещества, содержащий полиэтиленоксид с молекулярной массой от 5000000 до 8000000, при этом массовое отношение вилдаглиптина или его соли и полиэтиленоксида находится в диапазоне от 1:1 до 1:5; изолирующее покрытие, окружающее указанное ядро; покрытие для замедленного высвобождения, содержащее от 70% до 95% по массе ацетатцеллюлозы, окружающее указанное изолирующее покрытие; и слой лекарственного средства для немедленного высвобождения, содержащий от 15 мг до 35 мг вилдаглиптина или его соли, окружающий указанное покрытие для замедленного высвобождения; при этом указанная фармацевтическая композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от 10% до 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерения прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1Н НCl при 37°C ± 0,5°C. Также раскрыты другие варианты осмотической композиции. Группа изобретений обеспечивает замедленное высвобождение вилдаглиптина. 3 н. и 12 з.п. ф-лы, 4 ил., 6 пр.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

В настоящем изобретении предложена новая осмотическая фармацевтическая композиция, содержащая вилдаглиптин или его соль. В настоящем изобретении дополнительно предложен способ получения таких композиций.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Сахарный диабет является распространенным заболеванием, более распространенным в развитых странах. Он характеризуется своими клиническими проявлениями, а именно инсулиннезависимой или приобретенной формой, известной также как диабет 2 типа, и инсулинозависимой или врожденной формой, известной также как диабет 1 типа. Диабет представляет собой метаболическое заболевание, при котором наблюдается высокий уровень сахара в крови в течение длительного периода. Данное расстройство связано с высокой заболеваемостью и смертностью.

Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) представляют собой класс пероральных лекарственных средств, которые были предложены в 2006 г., указанные ингибиторы представляются простыми в применении и не требуют регулярного контроля глюкозы или регулировок дозы. Ингибиторы ДПП-4 действуют путем ингибирования фермента ДПП-4, многофункционального трансмембранного гликопротеинового фермента, который отщепляет N-терминальные дипептиды от полипептидов с L-пролином или L-аланином в предпоследнем положении. Вилдаглиптин является перорально активным ингибитором ДПП-4. После приема пищи выделяется инсулинотропный гормон глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1), который в свою очередь индуцирует высвобождение инсулина из поджелудочной железы. Некоторое количество ГПП-1 деактивируется ДПП-4, присутствующей в плазме и эндотелии капилляров кишечника. Поэтому, если ДПП-4 ингибируется, появляется больше доступного ГЛП-1 для стимуляции выделения инсулина из поджелудочной железы. Преимущество этого механизма выделения инсулина заключается в том, что инсулин выделяется только в ответ на прием пищи. Вследствие этого ассоциированные с гипогликемией осложнения, связанные с другими лекарственными средствами при сахарном диабете, менее вероятны при применении ингибитора ДПП-4. В многочисленных клинических исследованиях продемонстрировано, что вилдаглиптин - самостоятельно или в комбинации с другими антидиабетическими агентами - представляет собой эффективное дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения контроля уровня глюкозы в крови у взрослых с сахарным диабетом 2 типа. Вилдаглиптин реализуется на рынке в Европе компанией Novartis в виде таблеток под товарным знаком GALVUS®. Рекомендованная суточная доза вилдаглиптина составляет 100 мг, и указанную суточную дозу вводят в виде одной дозы в количестве 50 мг утром и одной дозы в количестве 50 мг вечером.

Патент США №6,166,063 раскрывает соединение вилдаглиптин, представляющее собой ингибитор ДПП-4, его применение при лечении сахарного диабета 2 типа и фармацевтическую композицию, содержащую указанное соединение. Патент США №6,303,661 раскрывает способы применения перорального ингибитора активности фермента ДПП-4 или ДПП-4-подобного фермента для снижения уровня глюкозы в крови после приема пищи. Патент США №8,143,217 раскрывает способы использования вилдаглиптина в комбинации с инсулином для лечения случаев гипогликемии у больных сахарным диабетом. Заявка на Европейский патент ЕР 1,537,880 А1 относится к составу с замедленным высвобождением, содержащему ингибитор ДПП-4 (вилдаглиптин) и содержащему гидрофильный полимер. Европейский Патент №ЕР 2,191,824 В1 раскрывает состав с замедленным высвобождением, содержащий ингибитор ДПП-4 (вилдаглиптин) и содержащий гидроксипропилметилцеллюлозу. Заявка на Европейский патент ЕР 2,578,208 А1 раскрывает твердую лекарственную форму, полученную путем брикетного прессования либо сжатия между валами и характеризующуюся тем, что она содержит ингибитор ДПП-4. Публикация РСТ №WO 2014/029841 А1 раскрывает композиции с замедленным высвобождением, содержащие амино-С2-С6-алкилнитрат и фиксированные комбинации доз вилдаглиптина.

Существующий продукт вилдаглиптина - это таблетка, полученная с помощью непосредственного прессования с содержанием лекарственного средства 25%. Приверженность пациента к режиму введения лекарственного средства косвенно коррелирует с частотой приема, т.е. большая приверженность наблюдается при введении один раз в сутки по сравнению с двукратным введением. Большинство доступных в настоящее время данных по вилдаглиптину получено при изучении лекарственного средства немедленного высвобождения (GALVUS®) в режиме дозирования два раза в сутки. Существует потребность в разработке состава, содержащего вилдаглиптин для введения один раз в сутки, которая была бы легкой, удобной и обладала минимальными побочными эффектами.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В общем аспекте настоящего изобретения предложена осмотическая фармацевтическая композиция, содержащая: (а) ядро, содержащее: (I) слой лекарственного средства, содержащий вилдаглиптин или его соль и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество; (II) слой осмотического вещества, содержащий полиэтиленоксид, имеющий молекулярную массу от приблизительно 5000000 до приблизительно 8000000, при этом массовое отношение вилдаглиптина или его соли и полиэтиленоксида находится в диапазоне от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:5; (b) изолирующее покрытие, которое окружает указанное ядро; (с) покрытие для замедленного высвобождения, содержащее ацетат целлюлозы, которое окружает указанное изолирующее покрытие; (d) слой лекарственного средства для немедленного высвобождения, содержащий вилдаглиптин или его соль, который окружает указанное покрытие для замедленного высвобождения.

В другом аспекте настоящего изобретения предложена осмотическая фармацевтическая композиция, содержащая: (а) ядро, содержащее: (I) слой лекарственного средства, содержащий от приблизительно 35 мг до приблизительно 95 мг вилдаглиптина или его соли и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество; (II) слой осмотического вещества, содержащий полиэтиленоксид, имеющий молекулярную массу от приблизительно 5000000 до приблизительно 8000000, при этом массовое отношение вилдаглиптина или его соли и полиэтиленоксида находится в диапазоне от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:5; (b) изолирующее покрытие, которое окружает указанное ядро; (с) покрытие для замедленного высвобождения, которое содержит от приблизительно 70% до приблизительно 95% ацетатцеллюлозы по массе, которое окружает указанное изолирующее покрытие; (d) слой лекарства для немедленного высвобождения, содержащий от приблизительно 15 мг до приблизительно 35 мг вилдаглиптина или его соли, который окружает указанное покрытие для замедленного высвобождения, и при этом указанная композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 10% до приблизительно 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C. В другом варианте реализации указанная композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 70% до приблизительно 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, фосфатного буфера с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C.

В другом варианте реализации композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца при приблизительно 30°C/65% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 20% до приблизительно 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C. В другом варианте реализации композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца при 40°C/75% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 20% до приблизительно 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/ми при использовании 900 мл, 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C. В другом варианте реализации композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца при приблизительно 30°C/65% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 85% до приблизительно 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/ми и при использовании 900 мл, фосфатного буфера с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C. В другом варианте реализации композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца при 40°C/75% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 85% до приблизительно 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин и при использовании 900 мл, фосфатного буфера с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C.

В другом аспекте изобретения предложена осмотическая фармацевтическая композиция, содержащая: (а) ядро, содержащее: (I) слой лекарственного средства, содержащий приблизительно 75 мг вилдаглиптина или его соли и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество; (II) слой осмотического вещества, содержащий от приблизительно 80 мг до приблизительно 90 мг полиэтиленоксида, имеющего молекулярную массу от приблизительно 5000000 до приблизительно 8000000; (b) изолирующее покрытие, окружающее указанное ядро; (с) покрытие для замедленного высвобождения, содержащее от приблизительно 35 мг до приблизительно 45 мг ацетатцеллюлозы, окружающее указанное изолирующее покрытие; (d) слой лекарственного средства для немедленного высвобождения, содержащий приблизительно 25 мг вилдаглиптина или его соли, окружающий указанное покрытие для замедленного высвобождения, и при этом композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 20% до приблизительно 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C, и/или от приблизительно 85% до приблизительно 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, фосфатного буфера с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C.

В другом аспекте изобретения предложен набор, содержащий осмотическую фармацевтическую композицию, содержащую: (а) ядро, содержащее: (I) слой лекарственного средства, содержащий вилдаглиптин или его соль и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество; (II) слой осмотического вещества, содержащий полиэтиленоксид, имеющий молекулярную массу от приблизительно 5000000 до приблизительно 8000000, при этом массовое отношение вилдаглиптина или его соли и полиэтиленоксида находится в диапазоне от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:5; (b) изолирующее покрытие, окружающее указанное ядро; (с) покрытие для замедленного высвобождения, окружающее указанное изолирующее покрытие; (d) слой лекарственного средства для немедленного высвобождения, содержащий вилдаглиптин или его соль, окружающий указанное покрытие для замедленного высвобождения.

В другом аспекте изобретения предложен набор, содержащий осмотическую фармацевтическую композицию, содержащую: (а) ядро, содержащее: (I) слой лекарственного средства, содержащий от приблизительно 35 мг до приблизительно 95 мг вилдаглиптина или его соли и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество; (II) слой осмотического вещества, содержащий полиэтиленоксид, имеющий молекулярную массу от приблизительно 5000000 до приблизительно 8000000, при этом массовое отношение вилдаглиптина или его соли и полиэтиленоксида находится в диапазоне от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:5; (b) изолирующее покрытие, окружающее указанное ядро; (с) покрытие для замедленного высвобождения, содержащее в массовом отношении от приблизительно 70% до приблизительно 95% ацетатцеллюлозы, окружающее указанное изолирующее покрытие; (d) слой лекарственного средства для немедленного высвобождения, содержащий от приблизительно 15 мг до приблизительно 35 мг вилдаглиптина или его соли, окружающий указанное покрытие для замедленного высвобождения, и при этом композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 10% до приблизительно 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1Н HCl при 37°C ± 0,5°C.

В другом аспекте изобретения предложен способ лечения диабета 2 типа, при этом указанный способ включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, осмотической фармацевтической композиции, содержащей: (а) ядро, содержащее: (I) слой лекарственного средства, содержащий от приблизительно 35 мг до приблизительно 95 мг вилдаглиптина или его соли и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество; (II) слой осмотического вещества, содержащий полиэтиленоксид, имеющий молекулярную массу от приблизительно 5000000 до приблизительно 8000000, при этом массовое отношение вилдаглиптина или его соли и полиэтиленоксида находится в диапазоне от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:5; (b) изолирующее покрытие, окружающее указанное ядро; (с) покрытие для замедленного высвобождения, содержащее в массовом отношении от приблизительно 70% до приблизительно 95% ацетатцеллюлозы, окружающее указанное изолирующее покрытие; (d) слой лекарственного средства для немедленного высвобождения, содержащий от приблизительно 15 мг до приблизительно 35 мг вилдаглиптина или его соли, окружающий указанное покрытие для замедленного высвобождения, и при этом композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 10% до приблизительно 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1Н HCl при 37°C ± 0,5°C.

В другом аспекте изобретения предложен способ получения осмотической фармацевтической композиции, содержащей: (а) ядро, содержащее: (I) слой лекарственного средства, содержащий от приблизительно 35 мг до приблизительно 95 мг вилдаглиптина или его соли и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество; (II) слой осмотического вещества, содержащий полиэтиленоксид, имеющий молекулярную массу от приблизительно 5000000 до приблизительно 8000000, при этом массовое отношение вилдаглиптина или его соли и полиэтиленоксида находится в диапазоне от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:5; (b) изолирующее покрытие, окружающее указанное ядро; (с) покрытие для замедленного высвобождения, содержащее в массовом отношении от приблизительно 70% до приблизительно 95% ацетатцеллюлозы, окружающее указанное изолирующее покрытие; (d) слой лекарственного средства для немедленного высвобождения, содержащий от приблизительно 15 мг до приблизительно 35 мг вилдаглиптина или его соли, окружающий указанное покрытие для замедленного высвобождения, и при этом композиция в условиях in vitro проявляет профиль высвобождения, при котором от приблизительно 10% до приблизительно 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1Н HCl при 37°C ± 0,5°C, причем указанный способ включает следующие этапы:

(a) приготовление слоя лекарственного средства в виде гранул, содержащих вилдаглиптин или его соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество,

(b) приготовление осмотического слоя в виде гранул, содержащих полиэтиленоксид,

(d) нанесение изолирующего покрытия на ядро, полученное на этапе (с),

(e) нанесение на указанное изолирующее покрытие, полученное на этапе (d), покрытия для замедленного высвобождения, содержащего в массовом отношении от приблизительно 70% до приблизительно 95% ацетатцеллюлозы, и

(f) нанесение на покрытие для замедленного высвобождения, полученное на этапе (е), слоя для немедленного высвобождения лекарственного средства, содержащего вилдаглиптин или его соль, с целью получения осмотической фармацевтической композиции.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На Фигуре 1А и на Фигуре 1В представлен профиль растворения композиции 1А и композиции 1В вилдаглиптина в условиях in vitro, соответственно, в кислотной среде и буферной среде.

На Фигуре 2А представлена степень ингибирования ДПП-4 (в процентах) после введения композиции 1А согласно настоящему изобретению и лекарственного средства GALVUS®.

На Фигуре 2В представлен профиль изменения концентрации лекарственного средства в плазме крови после введения композиции 1А согласно настоящему изобретению и лекарственного средства GALVUS®.

На Фигуре 3А представлена степень ингибирования ДПП-4 (в процентах) после введения композиции 1В согласно настоящему изобретению и лекарственного средства GALVUS®.

На Фигуре 3В представлен профиль изменения концентрации лекарственного средства в плазме крови после введения композиции 1В согласно настоящему изобретению и лекарственного средства GALVUS®.

На Фигуре 4 представлен сравнительный профиль растворения in vitro композиций вилдаглиптина 6 А и 6 В, в кислотной среде и буферной среде.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Основной аспект изобретения раскрывает осмотическую фармацевтическую композицию, содержащую: (а) ядро, содержащее: (I) слой лекарственного средства, содержащий вилдаглиптин или его соль и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество; (II) слой осмотического вещества, содержащий полиэтиленоксид, имеющий молекулярную массу от приблизительно 5000000 до приблизительно 8000000, при этом массовое отношение вилдаглиптина или его соли и полиэтиленоксида находится в диапазоне от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:5; (b) изолирующее покрытие, окружающее указанное ядро; (с) покрытие для замедленного высвобождения, содержащее ацетат целлюлозы, окружающее указанное изолирующее покрытие; (d) слой лекарственного средства для немедленного высвобождения, содержащий вилдаглиптин или его соль, окружающий указанное покрытие для замедленного высвобождения.

Термин "осмотическая фармацевтическая композиция" относится к усовершенствованной системе доставки твердого лекарственного средства с контролируемым высвобождением с покрытием для замедленного высвобождения и одним или несколькими малыми каналами в нем, просверленными с помощью лазера. Термин "ядро" относится к матричному, или двухслойному, или трехслойному, или многослойному компоненту, содержащему лекарственное средство, осмотический агент и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

Термин "покрытие для замедленного высвобождения" относится к полупроницаемой мембране, регулирующей высвобождение лекарственного средства.

В другом аспекте изобретения предложена осмотическая фармацевтическая композиция, содержащая: (а) ядро, содержащее: (I) слой лекарственного средства, содержащий от приблизительно 35 мг до приблизительно 95 мг вилдаглиптина или его соли и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество; (II) слой осмотического вещества, содержащий полиэтиленоксид, имеющий молекулярную массу от приблизительно 5000000 до приблизительно 8000000, при этом массовое отношение вилдаглиптина или его соли и полиэтиленоксида находится в диапазоне от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:5; (b) изолирующее покрытие, окружающее указанное ядро; (с) покрытие для замедленного высвобождения, содержащее в массовом отношении от приблизительно 70% до приблизительно 95% ацетатцеллюлозы, окружающее указанное изолирующее покрытие; (d) слой лекарственного средства для немедленного высвобождения, содержащий от приблизительно 15 мг до приблизительно 35 мг вилдаглиптина или его соли, окружающий указанное покрытие для замедленного высвобождения.

В одном варианте реализации, композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 15% до приблизительно 25% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений в 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C. В другом случае композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 18% до приблизительно 22% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений в 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C. В другом случае композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 20% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений в 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C.

В другом варианте реализации композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 70% до приблизительно 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, фосфатного буфера с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C. В другом варианте реализации этого аспекта композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 85% до приблизительно 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений в фосфатном буфере с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C. В другом случае композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 80% до приблизительно 90% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений в фосфатном буфере с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C. В другом случае композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором приблизительно 85% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений в фосфатном буфере с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C.

В другом варианте реализации композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца при 40°C/75% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 20% до приблизительно 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C. В другом случае композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца при 40°C/75% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором приблизительно 25% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C.

В другом варианте реализации композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца при 30°C/65% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 85% до приблизительно 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, фосфатного буфера с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C. В другом случае композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца при 30°C/65% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором приблизительно 90% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, фосфатного буфера с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C.

В другом варианте реализации композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца при 40°C/75% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 85% до приблизительно 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, фосфатного буфера с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C. В другом случае композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца при 40°C/75% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором приблизительно 90% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, фосфатного буфера с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C.

В другом варианте реализации композиция обеспечивает среднюю концентрацию вилдаглиптина или его соли в плазме крови в диапазоне от приблизительно 5 нг/мл до приблизительно 250 нг/мл на протяжении, по меньшей мере, 24 часов после перорального введения один раз в сутки. В другом варианте реализации композиция обеспечивает среднюю концентрацию вилдаглиптина или его соли в плазме крови в диапазоне от приблизительно 10 нг/мл до приблизительно 200 нг/мл, или от приблизительно 20 нг/мл до приблизительно 150 нг/мл, или от приблизительно 30 нг/мл до приблизительно 100 нг/мл, или от приблизительно 40 нг/мл до приблизительно 50 нг/мл на протяжении, по меньшей мере, 24 часов после перорального введения один раз в сутки. В другом варианте реализации композиция обеспечивает среднюю концентрацию вилдаглиптина или его соли в плазме крови в диапазоне от приблизительно 5 нг/мл до приблизительно 30 нг/мл через 24 часа после перорального введения один раз в сутки. В другом случае композиция обеспечивает среднюю концентрацию вилдаглиптина или его соли в плазме крови в диапазоне от приблизительно 10 нг/мл до приблизительно 20 нг/мл через 24 часа после перорального введения один раз в сутки.

В другом варианте реализации композиция способна снижать активность фермента ДДП-4 в плазме крови на величину от приблизительно 60% до приблизительно 90% на протяжении периода, равного 24 часам. В другом случае композиция способна снижать активность фермента ДДП-4 в плазме крови на величину от приблизительно 70% до приблизительно 80% на протяжении периода, равного 24 часам. В другом случае композиция способна снижать активность фермента ДДП-4 в плазме крови на величину приблизительно 80% на протяжении периода, равного 24 часам. В другом варианте реализации композиция способна снижать активность фермента ДДП-4 в плазме крови на величину приблизительно 80% на протяжении периода, равного 24 часам. В другом варианте реализации композиция способна снижать активность фермента ДДП-4 в плазме крови на величину приблизительно 80% на протяжении 20 часов. В другом варианте реализации композиция способна снижать активность фермента ДДП-4 в плазме крови на величину приблизительно 80% на протяжении 18 часов. В другом варианте реализации композиция способна снижать активность фермента ДДП-4 в плазме крови на величину приблизительно 80% на протяжении 16 часов. В другом варианте реализации композиция способна снижать активность фермента ДДП-4 в плазме крови на величину приблизительно 80% на протяжении 14 часов. В другом варианте реализации композиция способна снижать активность фермента ДДП-4 в плазме крови на величину приблизительно 80% на протяжении 12 часов. В другом варианте реализации композиция способна снижать активность фермента ДДП-4 в плазме крови на величину приблизительно 80% на протяжении 10 часов.

В другом варианте реализации ядро содержит слой лекарственного средства, содержащий от приблизительно 35 мг до приблизительно 95 мг вилдаглиптина или его соли. В другом варианте реализации ядро содержит слой лекарственного средства, содержащий от приблизительно 45 мг до приблизительно 90 мг, или от приблизительно 55 мг до приблизительно 85 мг или от приблизительно 65 мг до приблизительно 75 мг вилдаглиптина или его соли. В другом случае ядро содержит слой лекарственного средства, содержащий приблизительно 40 мг, или приблизительно 45 мг, или приблизительно 50 мг, или приблизительно 55 мг, или приблизительно 60 мг, или приблизительно 65 мг, или приблизительно 70 мг, или приблизительно 75 мг, или приблизительно 80 мг, или приблизительно 85 мг или приблизительно 90 мг вилдаглиптина или его соли. В другом варианте реализации слой лекарственного средства содержит приблизительно 75 мг вилдаглиптина или его соли.

В дополнительном варианте реализации слой лекарственного средства содержит фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, такие как набухающие полимеры, такие как полиэтиленоксид с молекулярной массой от приблизительно 100000 до 200000, осмотические агенты, выбранные из группы, состоящей из сахарозы, ксилитола, глюкозы, лактозы, маннитола, хлорида натрия, хлорида калия, эфиров целлюлозы, мальтодекстринов и циклодекстринов. Предпочтительным осмотическим агентом является маннитол и смазывающие (скользящие) вещества, такие как стеарат магния, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия. В другом варианте реализации слой лекарственного средства содержит полиэтиленоксид с молекулярной массой от приблизительно 100000 до 200000 в количестве от приблизительно 170 мг до приблизительно 200 мг, или от приблизительно 188 мг до приблизительно 190 мг, или приблизительно 195 мг. В другом варианте реализации слой лекарственного средства содержит осмотический агент маннитол в количестве от приблизительно 30 мг до приблизительно 50 мг, или приблизительно 36 мг.

В другом варианте реализации ядро сдержит осмотический слой, содержащий полиэтиленоксид, имеющий молекулярную массу от приблизительно 5000000 до приблизительно 8000000. В другом варианте реализации осмотический слой содержит полиэтиленоксид, имеющий молекулярную массу от приблизительно 5000000 до приблизительно 8000000 и присутствует в количестве от приблизительно 70 мг до приблизительно 100 мг, или от приблизительно 80 мг до приблизительно 90 мг. В другом случае осмотический слой содержит полиэтиленоксид, имеющий молекулярную массу от приблизительно 5000000 до приблизительно 8000000 и присутствует в количестве приблизительно 85 мг или 90 мг, или 95 мг.

В другом варианте реализации осмотический слой содержит фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, такие как осмотические агенты, выбранные из группы, состоящей из сахарозы, ксилитола, глюкозы, лактозы, маннитола, хлорида натрия, хлорида калия, эфиров целлюлозы, мальтодекстринов и циклодекстринов. Предпочтительным осмотическим агентом является хлорид натрия, связывающее вещество такое, как гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), имеющее вязкость в диапазоне от 3сР до 6сР в 2%-ом растворе, и скользящие вещества, такие как стеарат магния, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия. В другом варианте реализации осмотический слой содержит осмотический агент, представляющий собой хлорид натрия, в количестве от приблизительно 30 мг до приблизительно 50 мг, или приблизительно 45 мг. В другом варианте реализации осмотический агент, присутствующий в слое лекарственного средства отличается от такового в осмотическом слое. В другом варианте реализации осмотический слой дополнительно содержит гидроксипропилметилцеллюлозу от приблизительно 3% до приблизительно 7% по массе.

В другом варианте реализации массовое отношение вилдаглиптина или его соли и полиэтиленоксида, имеющего молекулярную массу от приблизительно 5000000 до приблизительно 8000000, в ядре варьирует от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:10. В другом варианте реализации массовое отношение вилдаглиптина или его соли и полиэтиленоксида, имеющего молекулярную массу от приблизительно 5000000 до приблизительно 8000000, в ядре варьируется от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:3. В другом варианте реализации массовое отношение вилдаглиптина или его соли и полиэтиленоксида, имеющего молекулярную массу от приблизительно 5000000 до приблизительно 8000000, в ядре составляет приблизительно 1:1,10, или приблизительно 1:1,15, или приблизительно 1:1,20, или приблизительно 1:1,25.

В другом варианте реализации ядро окружено изолирующим покрытием, выбранным из доступных на рынке систем для покрытия, таких как Opadry®. В другом варианте реализации изолирующее покрытие окружено покрытием для замедленного высвобождения, содержащим в массовом отношении от приблизительно 80% до приблизительно 90% ацетатцеллюлозы. В другом варианте реализации изолирующее покрытие окружено покрытием для замедленного высвобождения, содержащим приблизительно 90% ацетатцеллюлозы по массе.

В другом варианте реализации покрытие для замедленного высвобождения включает, по меньшей мере, один канал, пригодный для осмотического высвобождения вилдаглиптина или его соли из ядра, причем поперечное сечение указанного канала составляет от приблизительно 0,1 мм² до приблизительно 1 мм² или приблизительно 0,7 мм².

В другом варианте реализации покрытие для замедленного высвобождения окружено слоем для немедленного высвобождения лекарственного средства, содержащим от приблизительно 20 мг до приблизительно 30 мг вилдаглиптина или его соли, или приблизительно 25 мг вилдаглиптина или его соли.

В другом варианте реализации суммарное количество вилдаглиптина или его соли составляет в композиции приблизительно 100 мг, или приблизительно 150 мг, или приблизительно 200 мг, или приблизительно 250 мг, или приблизительно 300 мг, при этом приблизительно 90%, или приблизительно 80%, или приблизительно 70%, или приблизительно 60%, или приблизительно 50% вилдаглиптина или его соли находятся в ядре указанной композиции, а приблизительно 10%, или приблизительно 20%, или приблизительно 30%, или приблизительно 40%, или приблизительно 50% вилдаглиптина или его соли находятся в слое для немедленного высвобождения.

В другом варианте реализации композиции согласно настоящему изобретению приготовлены в виде формы для перорального введения, например, таблетка, капсула (в том числе микрокапсула), гранула или порошок; из этих форм более предпочтительной является такая пероральная форма, как таблетка.

В другом аспекте изобретения предложена осмотическая фармацевтическая композиция, содержащая: (а) ядро, содержащее: (I) слой лекарственного средства, содержащий приблизительно 75 мг вилдаглиптина или его соли и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество; (II) слой осмотического вещества, содержащий от приблизительно 80 мг до приблизительно 90 мг полиэтиленоксида, имеющего молекулярную массу от приблизительно 5000000 до приблизительно 8000000; (b) изолирующее покрытие, окружающее указанное ядро; (с) покрытие для замедленного высвобождения, содержащее от приблизительно 35 мг до приблизительно 45 мг ацетатцеллюлозы, окружающее указанное изолирующее покрытие; (d) слой лекарственного средства для немедленного высвобождения, содержащий приблизительно 25 мг вилдаглиптина или его соли, окружающий указанное покрытие для замедленного высвобождения, и при этом композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 20% до приблизительно 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C. В одном варианте реализации указанного аспекта от приблизительно 15% до приблизительно 25% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений в 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C.

В другом варианте реализации этого аспекта композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 70% до приблизительно 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, фосфатного буфера с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C. В другом варианте реализации этого аспекта от приблизительно 85% до приблизительно 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений в фосфатном буфере с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C.

В другом варианте реализации этого аспекта композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца при приблизительно 30°C/65% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 20% до приблизительно 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C. В другом варианте реализации этого аспекта композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца при 40°C/75% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 20% до приблизительно 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C. В другом варианте реализации этого аспекта композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца при 30°C/65% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 85% до приблизительно 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, фосфатного буфера с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C. В другом варианте реализации этого аспекта композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца при 40°C/75% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 85% до приблизительно 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, фосфатного буфера с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C.

В другом варианте реализации этого аспекта композиция обеспечивает среднюю концентрацию вилдаглиптина или его соли в плазме в диапазоне от приблизительно 5 нг/мл до приблизительно 250 нг/мл на протяжении, по меньшей мере, 24 часов после перорального введения один раз в сутки. В другом варианте реализации этого аспекта композиция обеспечивает среднюю концентрацию вилдаглиптина или его соли в плазме в диапазоне от приблизительно 5 нг/мл до приблизительно 30 нг/мл через 24 часа после однократного суточного перорального введения.

В другом варианте реализации этого аспекта композиция способна снижать активность фермента ДДП-4 в плазме крови на величину от приблизительно 60% до приблизительно 90% на протяжении периода, равного 24 часам. В другом варианте реализации этого аспекта композиция способна снижать активность фермента ДДП-4 в плазме крови на величину приблизительно 80% на протяжении 24 часов

В другом варианте реализации этого аспекта осмотический слой дополнительно содержит гидроксипропилметилцеллюлозу в массовом отношении от приблизительно 3% до приблизительно 7%. В другом варианте реализации этого аспекта ядро дополнительно содержит, по меньшей мере, один осмотический агент, выбранный из группы, состоящей из сахарозы, ксилитола, глюкозы, лактозы, маннитола, хлорида натрия, хлорида калия, эфиров целлюлозы, мальтодекстринов и циклодекстринов. В другом варианте реализации осмотический агент, присутствующий в слое лекарственного средства, отличается от такового в осмотическом слое. В другом варианте реализации этого аспекта покрытие для замедленного высвобождения содержит приблизительно 40 мг ацетатцеллюлозы. В другом варианте реализации этого аспекта покрытие для замедленного высвобождения включает, по меньшей мере, один канал, пригодный для осмотического высвобождения вилдаглиптина или его соли из ядра, причем поперечное сечение указанного канала составляет от приблизительно 0,1 мм² до приблизительно 1 мм² или приблизительно 0,7 мм².

В другом аспекте изобретения предложена осмотическая фармацевтическая композиция, содержащая: (а) ядро, содержащее: (I) слой лекарственного средства, содержащий приблизительно 75 мг вилдаглиптина или его соли и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество; (II) слой осмотического вещества, содержащий приблизительно 95 мг полиэтиленоксида, имеющего молекулярную массу от приблизительно 5000000 до приблизительно 8000000, (b) изолирующее покрытие, окружающее указанное ядро; (с) покрытие для замедленного высвобождения, содержащее от приблизительно 35 мг до приблизительно 45 мг ацетатцеллюлозы, окружающее указанное изолирующее покрытие;, (d) слой лекарственного средства для немедленного высвобождения, содержащий от приблизительно 25 мг вилдаглиптина или его соли, окружающий указанное покрытие для замедленного высвобождения, и при этом композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 20% до приблизительно 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C. В другом варианте реализации этого аспекта от приблизительно 15% до приблизительно 25% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений в 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C.

В другом варианте реализации этого аспекта композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 70% до приблизительно 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, фосфатного буфера с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C. В другом варианте реализации этого аспекта от приблизительно 85% до приблизительно 95% вилдаглиптина или его соли было высвобождено через 24 часа в условиях измерений в фосфатном буфере с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C.

В другом варианте реализации этого аспекта композиция обеспечивает среднюю концентрацию вилдаглиптина или его соли в плазме в диапазоне от приблизительно 5 нг/мл до приблизительно 250 нг/мл на протяжении, по меньшей мере, 24 часов после перорального введения один раз в сутки. В другом варианте реализации этого аспекта композиция обеспечивает среднюю концентрацию вилдаглиптина или его соли в плазме в диапазоне от приблизительно 5 нг/мл до приблизительно 30 нг/мл через 24 часа после перорального введения один раз в сутки.

В другом варианте реализации этого аспекта осмотический слой содержит гидроксипропилметилцеллюлозу в массовом отношении от приблизительно 3% до приблизительно 7%. В другом варианте реализации этого аспекта ядро содержит, по меньшей мере, один осмотический агент, выбранный из группы, состоящей из сахарозы, ксилитола, глюкозы, лактозы, маннитола, хлорида натрия, хлорида калия, эфиров целлюлозы, мальтодекстринов и циклодекстринов. В другом варианте реализации этого аспекта осмотический агент, присутствующий в слое лекарственного средства, отличается от такового в осмотическом слое. В варианте реализации этого аспекта покрытие для замедленного высвобождения содержит приблизительно 40 мг ацетатцеллюлозы. В другом варианте реализации этого аспекта покрытие для замедленного высвобождения включает, по меньшей мере, один канал, пригодный для осмотического высвобождения вилдаглиптина или его соли из ядра, причем поперечное сечение указанного канала составляет от приблизительно 0,1 мм² до приблизительно 1 мм² или приблизительно 0,7 мм².

В другом аспекте изобретения предложена осмотическая фармацевтическая композиция, содержащая: (а) ядро, содержащее: (I) слой лекарственного средства, содержащий приблизительно 75 мг вилдаглиптина или его соли и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество; (II) слой осмотического вещества, содержащий приблизительно 85 мг полиэтиленоксида, имеющего молекулярную массу от приблизительно 5000000 до приблизительно 8000000, (b) изолирующее покрытие, окружающее указанное ядро; (с) покрытие для замедленного высвобождения, содержащее от приблизительно 35 мг до приблизительно 45 мг ацетатцеллюлозы, окружающее изолирующий слой; (d) слой лекарственного средства для немедленного высвобождения, содержащий приблизительно 25 мг вилдаглиптина или его соли, окружающий указанное покрытие для замедленного высвобождения, и при этом композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 20% до приблизительно 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C. В другом варианте реализации этого аспекта от приблизительно 15% до приблизительно 25% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений в 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C.

В другом варианте реализации этого аспекта композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 70% до приблизительно 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл в фосфатном буфере с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C. В другом варианте реализации этого аспекта от приблизительно 85% до приблизительно 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений в фосфатном буфере с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C.

В другом варианте реализации этого аспекта композиция обеспечивает среднюю концентрацию вилдаглиптина или его соли в плазме в диапазоне от приблизительно 5 нг/мл до приблизительно 250 нг/мл на протяжении, по меньшей мере, 24 часов после перорального введения один раз в сутки. В другом варианте реализации этого аспекта композиция обеспечивает среднюю концентрацию вилдаглиптина или его соли в плазме в диапазоне от приблизительно 5 нг/мл до приблизительно 30 нг/мл через 24 часа после перорального введения один раз в сутки.

В другом варианте реализации этого аспекта осмотический слой содержит гидроксипропилметилцеллюлозу в массовом отношении от приблизительно 3% до приблизительно 7%. В другом варианте реализации этого аспекта ядро дополнительно содержит, по меньшей мере, один осмотический агент, выбранный из группы, состоящей из сахарозы, ксилитола, глюкозы, лактозы, маннитола, хлорида натрия, хлорида калия, эфиров целлюлозы, мальтодекстринов и циклодекстринов. В другом варианте реализации этого аспекта осмотический агент, присутствующий в слое лекарственного средства, отличается от такового в осмотическом слое. В другом варианте реализации этого аспекта покрытие для замедленного высвобождения содержит приблизительно 40 мг ацетатцеллюлозы. В другом варианте реализации этого аспекта покрытие для замедленного высвобождения включает, по меньшей мере, один канал, пригодный для осмотического высвобождения вилдаглиптина или его соли из ядра, причем поперечное сечение указанного канала составляет от приблизительно 0,1 мм² до приблизительно 1 мм² или приблизительно 0,7 мм².

В другом варианте реализации этого аспекта предложена осмотическая фармацевтическая композиция, содержащая: (а) ядро, содержащее: (I) слой лекарственного средства, содержащий приблизительно 75 мг вилдаглиптина или его соли и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество; (II) слой осмотического вещества, содержащий приблизительно 90 мг полиэтиленоксида, имеющего молекулярную массу от приблизительно 5000000 до приблизительно 8000000, (b) изолирующее покрытие, окружающее указанное ядро; (с) покрытие для замедленного высвобождения, содержащее от приблизительно 35 мг до приблизительно 45 мг ацетатцеллюлозы, окружающее указанное изолирующее покрытие; (d) слой лекарственного средства для немедленного высвобождения, содержащий от приблизительно 25 мг вилдаглиптина или его соли, окружающий указанное покрытие для замедленного высвобождения, и при этом композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 20% до приблизительно 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C. В другом варианте реализации этого аспекта от приблизительно 15% до приблизительно 25% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений в 0,Ш НО при 37°C ± 0,5°C.

В другом варианте реализации этого аспекта композиция обеспечивает среднюю концентрацию вилдаглиптина или его соли в плазме в диапазоне от приблизительно 5 нг/мл до приблизительно 250 нг/мл на протяжении, по меньшей мере, 24 часов после перорального введения один раз в сутки. В другом варианте реализации этого аспекта композиция обеспечивает среднюю концентрацию вилдаглиптина или его соли в плазме в диапазоне от приблизительно 5 нг/мл до приблизительно 30 нг/мл через 24 часа после перорального введения один раз в сутки.

В другом варианте реализации этого аспекта осмотический слой содержит гидроксипропилметилцеллюлозу в массовом отношении от приблизительно 3% до приблизительно 7%. В другом варианте реализации этого аспекта ядро дополнительно содержит, по меньшей мере, один осмотический агент, выбранный из группы, состоящей из сахарозы, ксилитола, глюкозы, лактозы, маннитола, хлорида натрия, хлорида калия, эфиров целлюлозы, мальтодекстринов и циклодекстринов. В другом варианте реализации этого аспекта осмотический агент, присутствующий в слое лекарственного средства, отличается от такового в осмотическом слое. В другом варианте реализации этого аспекта покрытие для замедленного высвобождения содержит приблизительно 40 мг ацетатцеллюлозы. В другом варианте реализации этого аспекта покрытие для замедленного высвобождения включает, по меньшей мере, один канал, пригодный для осмотического высвобождения вилдаглиптина или его соли из ядра, причем поперечное сечение указанного канала составляет от приблизительно 0,1 мм² до приблизительно 1 мм² или приблизительно 0,7 мм².

В другом варианте реализации этого аспекта предложен набор, содержащий осмотическую фармацевтическую композицию, содержащую: (а) ядро, содержащее: (I) слой лекарственного средства, содержащий вилдаглиптин или его соль и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество; (II) слой осмотического вещества, содержащий полиэтиленоксид, имеющий молекулярную массу от приблизительно 5000000 до приблизительно 8000000, при этом массовое отношение вилдаглиптина или его соли и полиэтиленоксида находится в диапазоне от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:5; (b) изолирующее покрытие, окружающее указанное ядро; (с) покрытие для замедленного высвобождения, окружающее изолирующий слой; (d) слой лекарственного средства для немедленного высвобождения, содержащий вилдаглиптин или его соль, окружающий указанное покрытие для замедленного высвобождения.

В другом аспекте изобретения предложен набор, содержащий осмотическую фармацевтическую композицию, содержащую: (а) ядро, содержащее: (I) слой лекарственного средства, содержащий от приблизительно 35 мг до приблизительно 95 мг вилдаглиптина или его соли и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество; (II) слой осмотического вещества, содержащий полиэтиленоксид, имеющий молекулярную массу от приблизительно 5000000 до приблизительно 8000000, при этом массовое отношение вилдаглиптина или его соли и полиэтиленоксида находится в диапазоне от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:5; (b) изолирующее покрытие, окружающее указанное ядро; (с) покрытие для замедленного высвобождения, содержащее в массовом отношении от приблизительно 70% до приблизительно 95% ацетатцеллюлозы, окружающее изолирующий слой; (d) слой лекарственного средства для немедленного высвобождения, содержащий от приблизительно 15 мг до приблизительно 35 мг вилдаглиптина или его соли, окружающий указанное покрытие для замедленного высвобождения, и при этом композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 10% до приблизительно 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C.

В одном варианте реализации этого аспекта от приблизительно 15% до приблизительно 25% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений в 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C. В другом варианте реализации этого аспекта композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 70% до приблизительно 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, фосфатного буфера с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C. В другом варианте реализации этого аспекта от приблизительно 85% до приблизительно 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений в фосфатном буфере с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C.

В другом варианте реализации этого аспекта композиция обеспечивает среднюю концентрацию вилдаглиптина или его соли в плазме крови в диапазоне от приблизительно 5 нг/мл до приблизительно 250 нг/мл на протяжении, по меньшей мере, 24 часов после перорального введения один раз в сутки. В другом варианте реализации этого аспекта композиция обеспечивает среднюю концентрацию вилдаглиптина или его соли в плазме крови в диапазоне от приблизительно 5 нг/мл до приблизительно 30 нг/мл через 24 часа после перорального введения один раз в сутки.

В другом варианте реализации этого аспекта ядро содержит приблизительно 75 мг вилдаглиптина или его соли. В варианте реализации этого аспекта массовое отношение вилдаглиптина или его соли и полиэтиленоксида в ядре находится в диапазоне от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:3. В другом варианте реализации этого аспекта осмотический слой содержит гидроксипропилметилцеллюлозу в массовом отношении от приблизительно 3% до приблизительно 7%. В другом варианте реализации этого аспекта ядро содержит, по меньшей мере, один осмотический агент, выбранный из группы, состоящей из сахарозы, ксилитола, глюкозы, лактозы, маннитола, хлорида натрия, хлорида калия, эфиров целлюлозы, мальтодекстринов и циклодекстринов. В другом варианте реализации этого аспекта покрытие для замедленного высвобождения содержит по массе приблизительно 90% ацетатцеллюлозы. В другом варианте реализации этого аспекта покрытие для замедленного высвобождения включает, по меньшей мере, один канал, пригодный для осмотического высвобождения вилдаглиптина или его соли из ядра, причем поперечное сечение указанного канала составляет от приблизительно 0,1 мм² до приблизительно 1 мм² или приблизительно 0,7 мм².

В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения диабета 2 типа, при этом указанный способ включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, осмотической фармацевтической композиции, содержащей: (а) ядро, содержащее: (1) слой лекарственного средства, содержащий вилдаглиптин или его соль и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество; (II) слой осмотического вещества, содержащий полиэтиленоксид, имеющий молекулярную массу от приблизительно 5000000 до приблизительно 8000000, при этом массовое отношение вилдаглиптина или его соли и полиэтиленоксида находится в диапазоне от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:5; (b) изолирующее покрытие, окружающее указанное ядро; (с) ацетатцеллюлозное покрытие для замедленного высвобождения, окружающее указанное изолирующее покрытие; (d) слой лекарственного средства для немедленного высвобождения, содержащий вилдаглиптин или его соль, окружающий указанное покрытие для замедленного высвобождения.

В другом аспекте изобретения предложен способ лечения диабета 2 типа, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, осмотической фармацевтической композиции, содержащей: (а) ядро, содержащее: (I) слой лекарственного средства, содержащий от приблизительно 35 мг до приблизительно 95 мг вилдаглиптина или его соли и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество; (II) слой осмотического вещества, содержащий полиэтиленоксид, имеющий молекулярную массу от приблизительно 5000000 до приблизительно 8000000, при этом массовое отношение вилдаглиптина или его соли и полиэтиленоксида находится в диапазоне от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:5; (b) изолирующее покрытие, окружающее указанное ядро; (с) покрытие для замедленного высвобождения, содержащее в массовом отношении от приблизительно 70% до приблизительно 95% ацетатцеллюлозы, окружающее изолирующее покрытие; (d) слой лекарственного средства для немедленного высвобождения, содержащий от приблизительно 15 мг до приблизительно 35 мг вилдаглиптина или его соли, окружающий указанное покрытие для замедленного высвобождения, и при этом композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 10% до приблизительно 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C.

В одном варианте реализации этого аспекта от приблизительно 15% до приблизительно 25% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерения в 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C. В другом варианте реализации этого аспекта композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 70% до приблизительно 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерения прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, фосфатного буфера с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C. В другом варианте реализации этого аспекта от приблизительно 85% до приблизительно 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерения в фосфатном буфере с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C.

В другом варианте реализации этого аспекта композиция обеспечивает среднюю концентрацию вилдаглиптина или его соли в плазме в диапазоне от приблизительно 5 нг/мл до приблизительно 250 нг/мл на протяжении, по меньшей мере, 24 часов после перорального введения один раз в сутки. В другом варианте реализации этого аспекта композиция обеспечивает среднюю концентрацию вилдаглиптина или его соли в плазме в диапазоне от приблизительно 5 нг/мл до приблизительно 30 нг/мл через 24 часа после перорального введения один раз в сутки.

В другом варианте реализации этого аспекта ядро содержит приблизительно 75 мг вилдаглиптина или его соли. В другом варианте реализации этого аспекта массовое отношение вилдаглиптина или его соли и полиэтиленоксида в ядре находится в диапазоне от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:3. В другом варианте реализации этого аспекта осмотический слой содержит гидроксипропилметилцеллюлозу в массовом отношении от приблизительно 3% до приблизительно 7%. В другом варианте реализации этого аспекта ядро содержит, по меньшей мере, один осмотический агент, выбранный из группы, состоящей из сахарозы, ксилитола, глюкозы, лактозы, маннитола, хлорида натрия, хлорида калия, эфиров целлюлозы, мальтодекстринов и циклодекстринов. В другом варианте реализации этого аспекта покрытие для замедленного высвобождения содержит по массе приблизительно 90% ацетатцеллюлозы. В другом варианте реализации этого аспекта покрытие для замедленного высвобождения включает, по меньшей мере, один канал, пригодный для осмотического высвобождения вилдаглиптина или его соли из ядра, причем поперечное сечение указанного канала составляет от приблизительно 0,1 мм² до приблизительно 1 мм² или приблизительно 0,7 мм².

В другом аспекте изобретения предложен способ получения осмотической фармацевтической композиции, содержащей: (а) ядро, содержащее от приблизительно 35 мг до приблизительно 95 мг вилдаглиптина или его соли и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество; (II) слой осмотического вещества, содержащий полиэтиленоксид, имеющий молекулярную массу от приблизительно 5000000 до приблизительно 8000000, при этом массовое отношение вилдаглиптина или его соли и полиэтиленоксида находится в диапазоне от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:5; (b) изолирующее покрытие, окружающее указанное ядро; (с) покрытие для замедленного высвобождения, содержащее в массовом отношении от приблизительно 70% до приблизительно 95% ацетатцеллюлозы, окружающее изолирующий слой; (d) слой лекарственного средства для немедленного высвобождения, содержащий от приблизительно 15 мг до приблизительно 35 мг вилдаглиптина или его соли, окружающий указанное покрытие для замедленного высвобождения и при этом композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 10% до приблизительно 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C, причем указанный способ включает следующие этапы:

(a) приготовление слоя лекарственного средства в виде гранул, содержащих вилдаглиптин или его соль, и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество,

(b) приготовление осмотического слоя в виде гранул, содержащих полиэтиленоксид,

(d) нанесение изолирующего покрытия на ядро, полученное на этапе (с),

(e) нанесение на изолирующее покрытие, полученное на этапе (d), покрытия для замедленного высвобождения, содержащего в массовом отношении от приблизительно 70% до приблизительно 95% ацетатцеллюлозы, и

В одном варианте реализации этого аспекта от приблизительно 15% до приблизительно 25% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений в 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C. В другом варианте реализации этого аспекта композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 70% до приблизительно 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, в фосфатном буфере с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C. В другом варианте реализации этого аспекта от приблизительно 85% до приблизительно 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений в фосфатном буфере с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C.

В другом варианте реализации этого аспекта ядро содержит приблизительно 75 мг вилдаглиптина или. его соли. В другом варианте реализации этого аспекта массовое отношение вилдаглиптина или его соли и полиэтиленоксида в ядре находится в диапазоне от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:3. В другом варианте реализации этого аспекта осмотический слой дополнительно содержит гидроксипропилметилцеллюлозу в массовом отношении от приблизительно 3% до приблизительно 7%. В другом варианте реализации этого аспекта ядро содержит, по меньшей мере, один осмотический агент, выбранный из группы, состоящей из сахарозы, ксилитола, глюкозы, лактозы, маннитола, хлорида натрия, хлорида калия, эфиров целлюлозы, мальтодекстринов и циклодекстринов. В другом варианте реализации этого аспекта покрытие для замедленного высвобождения содержит по массе приблизительно 90% ацетатцеллюлозы. В другом варианте реализации этого аспекта покрытие для замедленного высвобождения включает, по меньшей мере, один канал, пригодный для осмотического высвобождения вилдаглиптина или его соли из ядра, причем поперечное сечение указанного канала составляет от приблизительно 0,1 мм² до приблизительно 1 мм² или приблизительно 0,7 мм².

В другом аспекте изобретения предложен способ получения осмотической фармацевтической композиции, содержащей: (а) ядро, содержащее (I) слой лекарственного средства, содержащий приблизительно 75 мг вилдаглиптина или его соли и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество; (II) слой осмотического вещества, содержащий от приблизительно 80 до приблизительно 90 мг полиэтиленоксида, имеющего молекулярную массу от приблизительно 5000000 до приблизительно 8000000, (b) изолирующее покрытие, окружающее указанное ядро; (с) покрытие для замедленного высвобождения, содержащее в массовом отношении от приблизительно 35 мг до приблизительно 45 мг ацетатцеллюлозы, окружающее указанное изолирующее покрытие; (d) слой лекарственного средства для немедленного высвобождения, содержащий приблизительно 25 мг вилдаглиптина или его соли, окружающий указанное покрытие для замедленного высвобождения, и при этом композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 20% до приблизительно 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C, причем указанный способ включает следующие этапы:

(a) приготовление слоя лекарственного в виде гранул, содержащих вилдаглиптин или его соли, и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество,

(b) приготовление осмотического слоя в виде гранул, содержащих полиэтиленоксид,

(d) нанесение изолирующего покрытия на ядро, полученное на этапе (с),

(e) нанесение на изолирующее покрытие, полученное на этапе (d), покрытия для замедленного высвобождения, содержащего ацетатцеллюлозу, и

(f) нанесение на покрытие для замедленного высвобождения, полученное на этапе (е), слоя для немедленного высвобождения лекарственного средства, содержащего вилдаглиптин или его соль, с получением осмотической фармацевтической композиции.

В другом аспекте изобретения предложен способ получения осмотической фармацевтической композиции, содержащей: (а) ядро, содержащее (I) слой лекарственного средства, содержащий приблизительно 75 мг вилдаглиптина или его соли и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество; (II) слой осмотического вещества, содержащий приблизительно 90 мг полиэтиленоксида, имеющего молекулярную массу от приблизительно 5000000 до приблизительно 8000000, (b) изолирующее покрытие, окружающее указанное ядро; (с) покрытие для замедленного высвобождения, содержащее от приблизительно 35 мг до приблизительно 45 мг ацетатцеллюлозы, окружающее указанное изолирующее покрытие; (d) слой лекарственного средства для немедленного высвобождения, содержащий приблизительно 25 мг вилдаглиптина или его соли, окружающий указанное покрытие для замедленного высвобождения, и при этом композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от приблизительно 20% до приблизительно 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1 Н HCl при 37°C ± 0,5°C, причем указанный способ включает следующие этапы:

(a) приготовление слоя лекарственного средства в виде гранул, содержащих вилдаглиптин или его соль и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество,

(b) приготовление осмотического слоя в виде гранул, содержащих полиэтиленоксид,

(d) нанесение изолирующего покрытия на ядро, полученное на этапе (с),

(e) нанесение на изолирующее покрытие, полученное на этапе (d), покрытия замедленного высвобождения, содержащего ацетатцеллюлозу, и

Принимая во внимание, что изобретение было описано в его конкретных вариантах, для специалистов в данной области техники будут понятны некоторые модификации и эквивалентные решения, и они также должны быть включены в объем настоящего изобретения.

ПРИМЕРЫ

ПРИМЕР 1: Осмотическая композиция вилдаглипина

Способ получения:

Слой лекарственного средства:

I. Вилдаглиптин и Polyox N 80 пропускали через сито #40.

II. Отдельно пропускали маннитол через сито #40 и геометрически смешивали со смесью, полученной на этапе 1.

III. Порошковую смесь, полученную на этапе II, гранулировали с ИПС в грануляторе быстрого перемешивания путем распыления ИПС на сухую смесь с целью получения гранул одного размера.

IV. Полученные гранулы высушивали в сушилке с псевдоожиженным слоем при начальной температуре 40°C ± 5°C в течение времени, необходимого для достижения LOD менее 2%.

V. Высушенные гранулы пропускали через сито №40 и дополнительно в течение 5 минут смазывали гранулы предварительно просеянным стеаратом магния.

Осмотический слой:

I. Polyox WSR 303 и ГПМЦ Е-5 пропускали через сито #60.

II. Оксид железа пропускали через сито #60 и смешивали со смесью, полученной на этапе I, в течение 5 минут.

III. Порошковую смесь, полученную на этапе И, гранулировали с ИПС в грануляторе быстрого перемешивания путем распыления ИПС на сухую смесь с целью получения гранул одного размера.

IV. Вышеуказанные гранулы высушивали в сушилке с псевдоожиженным слоем при начальной температуре 40°C ± 5°C в течение времени, необходимого для достижения LOD менее 2%.

V. Высушенные гранулы пропускали через сито #40 и дополнительно в течение 5 минут смазывали гранулы предварительно просеянным стеаратом магния.

Прессование:

I. Полученные два вида смазанных гранул слоя с лекарственным средством и осмотического слоя подвергали прессованию в двуслойную таблетку с использованием круглой неглубокой вогнутой пресс-формы диаметром 10,00 мм в роторной машине двуслойного прессования.

Изолирующее покрытие:

I. Opadry 03K19229 (чистый) диспергировали в ИПС и перемешивали в течение 30 минут. Добавляли к вышеуказанному раствору МДХ и перемешивали в течение 10 минут.

II. Двуслойные таблетки покрывали вышеуказанным раствором до достижения массового отношения, равного 3%.

Покрытие из микропористой полупроницаемой мембраны (ППМ) (замедленного высвобождения)

I. Ацетатцеллюлозу 398-10 диспергировали в ацетоне при перемешивании. PEG 3350 растворяли в воде и смешивали с раствором ацетатцеллюлозы в течение 40 минут.

II. Таблетки, покрытые изолирующим покрытием, покрывали раствором, полученным на этапе I до достижения массового отношения, равного 10%.

Изготовление лекарственного слоя:

I. Вилдаглиптин растворяли в 60% МДЦ при перемешивании.

II. Отдельно Opadry 03А690050 (чистый) диспергировали в ИПС в течение 10 минут и добавляли в раствор оставшиеся 40% МДХ.

III. Раствор Opadry при перемешивании добавляли в лекарственный раствор и смешивали в течение 30 минут.

IV. Далее таблетки, покрытые ППМ, покрывали вышеуказанным раствором лекарственного средства и связывающим веществом до того момента, пока на таблетке не достигался слой с необходимой дозой лекарственного средства (25 мг).

Изготовление каналов

I. Сторону лекарственного слоя вышеуказанной таблетки просверливали иглой диаметром 0,6 мм с использованием лазерной сверлильной машины для изготовления таблеток.

Наружное покрытие:

I. Opadry 03K19229 (чистый) диспергировали в МПа и перемешивали в течение 30 минут. МДХ добавляли к вышеуказанному раствору и смешивали в течение 10 минут.

II. Вышеуказанным раствором покрывали поверхность таблеток (просверленных на стороне лекарственного слоя) до достижения массового отношения, равного 2,5-3%.

ПРИМЕР 2: Тестирование растворимости осмотических фармацевтических композиций Примера 1.

Долю высвобожденного лекарственного средства (в процентах) в условиях in vitro устанавливали с использованием следующей модификации способа изучения растворимости.

После завершения эксперимента по растворению в кислотной стадии кислотную среду тщательно удаляли или переливали, а таблетки высушивали с целью сохранения для экспериментов в буферной стадии.

В экспериментах с композициями из Примеров 1А и 1В в кислотной стадии приблизительно 25% вилдаглиптина или его соли было высвобождено через 2 часа, а в экспериментах в буферной стадии приблизительно 80% вилдаглиптина или его соли было высвобождено через 24 часа, как представлено на Фигуре 1А и Фигуре 1В.

ПРИМЕР 3: тестирование ингибирования ДПП-4 при введении осмотической фармацевтической композиции Примера 1.

Доклинические исследования с целью оценки профиля ФК/ФЭ композиций Примера 1 (1А и 1В) проводили на собаках-самцах породы бигль. Измеряли концентрацию лекарственного средства и активность фермента ДПП-4 в плазме крови и сравнивали с таковыми лекарственного средства GALVUS®. Собаки с массой тела от 10,5 кг до 13,2 кг были получены из питомника при Wockhardt Research Centre, Аурангабад. Собаки содержались в регулируемых условиях питомника со световым циклом 12 ч/12 ч, получали корм один раз в сутки и имели неограниченный доступ к воде. Животные не получали корм в течение 14 часов перед введением лекарственного средства и были распределены на несколько экспериментальных групп (n=4-5) с сопоставимой средней массой тела. После голодания животным вводили однократную пероральную дозу композиций Примера 1 (1А и 1В) (100 мг) и две дозы лекарственного средства GALVUS® (50 мг) в 0 и 10 часов. Пробы крови брали спустя 0 (до введения) и 0,5, 1, 2, 3, 3,25, 3,5, 4, 6, 8, 10, 10,5, 11, 12, 14, 16, 20, 24 и 30 часов после введения дозы лекарственного средства. Отобранную кровь центрифугировали, плазму отделяли и хранили в двух аликвотах при температуре -80°с для измерений активности фермента ДПП-4 и концентрации лекарственного средства. Анализ активности фермента ДПП-4 проводили путем измерения скоростей флуоресценции высвобожденного флуорогенного вещества 7-амино-4-метилкумарина (АМК), отщепленного от субстрата Gly-Pro-АМК в результате активности фермента ДПП-4 при длине волны возбуждения (λex) 360 нм и длине волны излучения (λem) 460 нм. Степень ингибирования ДПП-4 в процентах рассчитывали как 100×(1-A_t/А₀), где А₀ - активность фермента, измеренная до поступления дозы лекарственного средства, a A_t - активность, измеренная после поступления дозы в момент времени t в том же периоде обработки. Концентрации лекарственного средства в плазме крови измеряли с использованием способа ЖХ-МС. Полученные результаты представлены в виде средних величин ± SEM на Фигуре 2А и Фигуре 2В для Примера композиции 1А и на Фигуре 3А и Фигуре 3В для Примера композиции 1В.

Как представлено на Фигуре 2А и Фигуре 2В, лекарственное средство GALVUS® продемонстрировало ингибирование свыше 80% ДПП-4 в период от 0,5 ч до 6 ч после поступления первой дозы и от 10,5 ч до 16 ч после поступления второй дозы. В целом, GALVUS® поддерживал ингибирование свыше 80% ДПП-4 в течение 6 ч после введения каждой дозы. Через 6 ч после введения лекарственное средство GALVUS® продемонстрировало ингибирование ДПП-4 ниже 80%, что коррелирует с концентрацией лекарственного средства в плазме крови. Композиция Примера 1А продемонстрировала ингибирование ДПП-4 свыше 80% в течение периода до 14 часов, что находится в соответствии с концентрацией лекарственного средства в плазме крови. Спад ингибирования ДПП-4 после 20 часов может быть связан с неполным высвобождением лекарственного средства. Композиция Примера 1А продемонстрировала более последовательное и более длительное ингибирование ДПП-4 по сравнению с лекарственным средством GALVUS®.

Как представлено на Фигуре 3А и Фигуре 3В, композиция Примера 1В продемонстрировала ингибирование свыше 80% ДПП-4 на протяжении периода до 8 часов и более 70% на протяжении периода до 14 часов. Активность ДПП-4 коррелирует с концентрацией лекарственного средства в плазме и результатами экспериментов in vitro. В сравнении с лекарственным средством GALVUS® относительная биодоступность достигла 95%. Подобные и сходные показатели ФК/ФД можно предполагать у волонтеров-людей, принимая во внимание корреляции полувыведения и полного выведения лекарственных средств между людьми и собаками.

ПРИМЕР 4: Изучение стабильности композиции вилдаглиптина

Таблетки композиции Примера 1В упаковывали в алюминиевую блистерную упаковку и хранили для определения стабильности в условиях температуры 40°C ± 2°C и 75% относительной влажности (OB) ± 5%ОВ, а также 30°C ± 2°C и 65%ОВ ± 5%ОВ и оценивали на количественное содержание, растворимость и наличие примесей.

Как представлено в вышеприведенной таблице, композиция согласно настоящему изобретению (Пример 1В) сохраняет стабильность при хранении в условиях температуры 40°C ± 2°C и 75%ОВ ± 5%ОВ и 30°C ± 2°C и 65%ОВ ± 5%ОВ. Доказано также, что композиции при этих условиях сохраняют растворимость.

ПРИМЕР 5: Осмотические композиции вилдаглиптина

Способ получения:

Композиции Примера 5 были приготовлены способом, описанным в Примере 1.

ПРИМЕР 6: Сравнительные примеры

Сравнительные примерные композиции Примера 6 были приготовлены с помощью способа, описанного в Примере 1. Сравнительные примерные композиции 6А и 6В тестировали на растворимость in vitro при условиях, приведенных в Примере 2, и сравнивали с композицией 1А согласно настоящему изобретению.

На Фигуре 4 представлены профили растворимости in vitro сравнительных композиций вилдаглиптина 6А и 6В в кислотной стадии и буферной стадии, а в нижеследующей таблице указаны различия между композицией согласно настоящему изобретению и сравнительными примерами:

1. Осмотическая фармацевтическая композиция для лечения сахарного диабета, содержащая: (а) ядро, содержащее: (I) слой лекарственного средства, содержащий от 35 мг до 95 мг вилдаглиптина или его соли и одно или более фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество; (II) слой осмотического вещества, содержащий полиэтиленоксид, имеющий молекулярную массу от 5000000 до 8000000, при этом массовое отношение вилдаглиптина или его соли в указанном слое лекарственного средства и полиэтиленоксида в указанном слое осмотического вещества находится в диапазоне от 1:1 до 1:5; (b) изолирующее покрытие, окружающее указанное ядро; (с) покрытие для замедленного высвобождения, содержащее от 70% до 95% по массе ацетатцеллюлозы, окружающее указанное изолирующее покрытие; и (d) слой лекарственного средства для немедленного высвобождения, содержащий от 15 мг до 35 мг вилдаглиптина или его соли, окружающий указанное покрытие для замедленного высвобождения; при этом указанная фармацевтическая композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от 10% до 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерения прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1Н НCl при 37°C ± 0,5°C.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что от 15% до 25% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерения в 0,1Н НCl при 37°C ± 0,5°C.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанная композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от 70% до 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерения прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, фосфатного буфера с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C.

4. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что от 85% до 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерения в фосфатном буфере с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанная композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца, при 30°С/65% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от 20% до 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерения прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1Н НCl при 37°C ± 0,5°C.

6. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанная композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца, при 40°С/75% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от 20% до 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерения прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1Н НCl при 37°C ± 0,5°C.

7. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанная композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца, при 30°С/65% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от 85% до 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерения прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, фосфатного буфера с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C.

8. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанная композиция сохраняет стабильность при хранении на протяжении периода, составляющего 3 месяца, при 40°С/75% относительной влажности, и в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от 85% до 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерения прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, фосфатного буфера с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C.

9. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанная композиция обеспечивает среднюю концентрацию вилдаглиптина или его соли в плазме в диапазоне от 5 нг/мл до 250 нг/мл на протяжении периода, составляющего по меньшей мере 24 часа, после перорального введения субъекту-человеку один раз в сутки.

10. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанная композиция способна снижать активность фермента ДПП-4 в плазме крови на от 60% до 90% на протяжении периода, составляющего 24 часа.

11. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанное ядро содержит 75 мг вилдаглиптина или его соли.

12. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что массовое отношение вилдаглиптина или его соли и полиэтиленоксида в указанном ядре находится в диапазоне от 1:1 до 1:3.

13. Осмотическая фармацевтическая композиция для лечения сахарного диабета, содержащая: (а) ядро, содержащее: (I) слой лекарственного средства, содержащий 35 мг вилдаглиптина или его соли и одно или более фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество; (II) слой осмотического вещества, содержащий полиэтиленоксид, имеющий молекулярную массу от 5000000 до 8000000, при этом массовое отношение вилдаглиптина или его соли в указанном слое лекарственного средства и полиэтиленоксида в указанном слое осмотического вещества находится в диапазоне от 1:1 до 1:5; (b) изолирующее покрытие, окружающее указанное ядро; (с) покрытие для замедленного высвобождения, содержащее от 70% до 95% по массе ацетатцеллюлозы, окружающее указанное изолирующее покрытие; и (d) слой лекарственного средства для немедленного высвобождения, содержащий 15 мг вилдаглиптина или его соли, окружающий указанное покрытие для замедленного высвобождения; при этом указанная фармацевтическая композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от 20% до 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерения прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1Н НCl при 37°C ± 0,5°C.

14. Осмотическая фармацевтическая композиция для лечения сахарного диабета, содержащая: (а) ядро, содержащее: (I) слой лекарственного средства, содержащий 75 мг вилдаглиптина или его соли и одно или более фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество; (II) слой осмотического вещества, содержащий полиэтиленоксид, имеющий молекулярную массу от 5000000 до 8000000, в количестве от 80 мг до 90 мг; (b) изолирующее покрытие, окружающее указанное ядро; (с) покрытие для замедленного высвобождения, содержащее от 35 мг до 45 мг ацетатцеллюлозы, окружающее указанное изолирующее покрытие; и (d) слой лекарственного средства для немедленного высвобождения, содержащий 25 мг вилдаглиптина или его соли, окружающий указанное покрытие для замедленного высвобождения, при этом указанная фармацевтическая композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от 20% до 30% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 2 часа в условиях измерения прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, 0,1Н НCl при 37°C ± 0,5°C.

15. Фармацевтическая композиция по п.14, отличающаяся тем, что указанная композиция в условиях in vitro демонстрирует профиль высвобождения, при котором от 85% до 95% вилдаглиптина или его соли высвобождается через 24 часа в условиях измерений прибором USP Типа 1, при 100 об/мин при использовании 900 мл, фосфатного буфера с рН=6,8 при 37°C ± 0,5°C.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к мультиминеральному комплексу для профилактики и коррекции региональных микроэлементозов у жителей северных территорий, состоящая из: кальция, магния, цинка и селена, взятых при определённом соотношении компонентов.

Пленочные покрытия быстрого высвобождения, содержащие среднецепочечные глицериды, и покрытые ими субстраты // 2686183

Настоящее изобретение относится к композиции пленочного покрытия быстрого высвобождения для использования в оральных лекарственных формах, таких как прессованные таблетки и другие орально-применяемые субстраты, которая содержит среднецепочечные глицериды в качестве средства для уменьшения вязкости, а также к водным дисперсиям вышеуказанной композиции.

Фармацевтические составы ингибиторов hif-гидроксилазы // 2681304

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтический состав для лечения, предварительного лечения или задержки возникновения или прогрессирования состояний, связанных с анемией, ишемией или гипоксией, содержащий [(4-гидрокси-1-метил-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)-амино]-уксусную кислоту, вспомогательное вещество, фотостабилизирующий агент, который препятствует прохождению света в диапазоне длин волн от 200 нм до 550 нм, указанный фотостабилизирующий агент содержит диоксид титана и дополнительный краситель.

Способ производства витаминизированного драже // 2679118

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой способ получения витаминного комплекса в виде таблеток шарообразной формы, покрытых оболочкой, который реализуют последовательностью технологических операций получения таблеток-ядер шарообразной формы, затем покрытия их защитным слоем с последующим глянцеванием поверхности воскожировым составом, отличающийся тем, что таблетки-ядра шарообразной формы получают прямым прессованием таблеточной массы с насыпной плотностью не менее 0,61 г/см3, обладающей сыпучестью не менее 5,0 г/сек, коэффициентом Хеккеля от 0,00075 до 0,00112 см2/Н, пуансонами диаметром от 7 до 9 мм со сферической рабочей поверхностью, с отношением радиуса сферической рабочей поверхности (R) к диаметру пуансона (D) от 0,55 до 0,70, со смещением радиуса сферы рабочей поверхности от нижней кромки пуансона (Н) 0,5-2,0 мм, массой от 0,24 до 0,86 г при давлении от 250 до 700 Н/см2, со скоростью прессования не более 33 оборотов ротора таблеточного пресса в минуту и давлении выталкивания таблеток из матриц от 20 до 50 Н/см2, покрытие таблеток-ядер осуществляют путем наслаивания суспензии вспомогательных веществ до массы оболочки не более массы таблетки-ядра.

Таблетка, покрытая кишечнорастворимым покрытием // 2675844

Изобретение относится к покрытой кишечнорастворимым покрытием таблетке для высвобождения лекарственного средства в нижних отделах желудочно-кишечного тракта. Таблетка содержит (А) сердцевину, содержащую лекарственный ингредиент и обладающую массой 1000 мг или более; (В) покрывающий слой, содержащий водорастворимый полимер, формируемый на поверхности сердцевины; (С) слой с кишечнорастворимым покрытием, который растворяется при pH 7 или более и который формируют на поверхности покрывающего слоя, где суммарное содержание количества полимера в покрывающем слое (В) и количество полимера в покрывающем слое (С) составляет от 10 до 18 мг/см2, количество полимера в покрывающем слое (В) составляет от 8 до 12 мг/см2 и количество полимера в кишечнорастворимом слое (С) составляет от 3 до 6 мг/см2, где водорастворимым полимером являются простые водорастворимые эфиры целлюлозы, полиэтиленгликоль, желатин, соли альгиновой кислоты, декстрин и водорастворимые производные поливинилового спирта и их смесь, где лекарственное средство представляет собой терапевтическое средство от заболевания толстой кишки.

Фармацевтическая композиция для терапии воспалительных заболеваний слизистых оболочек кишечника на основе штамма lactobacillus brevis 47f, проявляющая местную противовоспалительную активность // 2675110

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию, включающую штамм Lactobacillus brevis 47f, обладающую противовоспалительной активностью в отношении клеток слизистой оболочки кишечника.

Оральные дозированные формы тофацитиниба с непрерывным высвобождением // 2674345

Изобретение относится к фармацевтической дозированной форме с непрерывным высвобождением тофацитиниба для приема один раз в день. Дозированная форма содержит ядро, включающее 11 мг тофацитиниба или эквивалентное количество тофацитиниба в виде его фармацевтически приемлемой соли и осмаген, и полупроницаемое мембранное покрытие, окружающее ядро, где указанное покрытие содержит не растворимый в воде полимер.

Фармацевтический комбинированный состав капсулы, содержащий тадалафил и тамсулозин // 2672573

Описаны комбинированный состав капсулы для предотвращения или лечения эректильной дисфункции и доброкачественной гиперплазии предстательной железы, содержащий независимую часть, включающую тадалафил, и независимую часть, включающую тамсулозин, в разделенном состоянии, и способ его получения.

Твердые пероральные составы и кристаллические формы ингибитора белка апоптоза // 2671196

Настоящее изобретение относится к фармацевтическому составу, ингибирующему белок апоптоза, включающему в качестве активного ингредиента кристаллическую полугидратную форму HA (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамида, характеризующегося формулой (I), в количестве более 100 мг и фармацевтически приемлемые эксципиенты.

Пленочное покрытие препаративных форм, содержащих биологически активные вещества, суспензия для его формирования и способ его нанесения // 2670276

Группа изобретений относится к области фармацевтической промышленности, а именно к пленочному покрытию лекарственных препаративных форм, содержащих биологически активные вещества, включающему 33-40 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) с вязкостью не менее 15 сПз, 11-14 мас.% пропиленгликоля, 9-32 мас.% продукта гидролиза крахмала с декстрозным эквивалентом (ДЭ) от 15 до 29, 23-37 мас.% технических добавок; к пленочной суспензии для формирования указанного пленочного покрытия, которая включает 5-8 мас.% ГПМЦ с вязкостью не менее 15 сПз, 1,7-2,8 мас.% пропиленгликоля, 1,8-4,8 мас.% продукта гидролиза крахмала с ДЭ от 15 до 29, 80-85 мас.% воды очищенной и технические добавки (остальное); а также к способу получения указанного пленочного покрытия.

Раствор увлажняющий офтальмологический // 2706703

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для профилактики и лечения заболеваний глазной поверхности, а также для увлажнения глазной поверхности у пользователей контактных линз.

Препарат для лечения и профилактики заболеваний кожи и кожных покровов инфекционной этиологии крупного и мелкого рогатого скота, свиней на основе хелатов меди // 2706694

Изобретение относится к ветеринарии, в частности к препарату для лечения и профилактики заболеваний кожи и кожных покровов инфекционной этиологии крупного и мелкого рогатого скота, свиней на основе хелатов меди в виде аэрозольного спрея.

Применение гидроксида калия при лечении актинического кератоза // 2706234

Группа изобретений относится к фармации и медицине. Предложено применение композиции, которая содержит водный раствор гидроксида калия (KOH) в качестве основного или единственного активного агента для лечения актинического кератоза путем нанесения на область кожи, нуждающуюся в этом лечении, где указанный раствор является щелочным и имеет рН от 9,5 до 15, и применение водного раствора КОН для производства композиции того же назначения.

Клеточно-реактивные аналоги компстатина, аналоги компстатина длительного действия или аналоги компстатина нацеленного действия и связанные с ними композиции и способы // 2705215

Согласно некоторым аспектам в настоящем изобретении предложены клеточно-реактивные аналоги компстатина и композиции, содержащие клеточно-реактивные аналоги компстатина.Аналог компстатина длительного действия содержит снижающий клиренс фрагмент, присоединенный к двум фрагментам аналога компстатина, причем каждый фрагмент аналога компстатина содержит циклический пептид, удлиненный остатком лизина или последовательностью, содержащей остаток лизина на N-конце, С-конце или на обоих концах, причем указанный остаток лизина отделен от циклической части указанного пептида жестким или гибким спейсером, содержащим фрагмент олиго(этиленгликоля), и при этом указанный циклический пептид содержит аминокислотную последовательность, представленную в любой из SEQ ID NOs: 3-36, 71, 72, 73 или 74; указанный снижающий клиренс фрагмент содержит линейный полимер, причем указанный линейный полимер представляет собой полиэтиленгликоль (ПЭГ) со средней молекулярной массой от примерно 30 кДа до примерно 40 кДа, причем каждый конец указанного линейного полимера связан с одним из фрагментов аналога компстатина карбаматом, причем (i) указанный спейсер содержит -(CH2)m- и -(O-CH2-CH2-)n, соединенные ковалентно, где m составляет от 1 до 10, и n составляет от 1 и 10; и/или(ii) указанный спейсер содержит 8-амино-3,6-диоксаоктановую кислоту (AEEAc) или 11-амино-3,6,9- триоксаундекановую кислоту.

Приманка для оральной иммунизации диких плотоядных животных против бешенства // 2704970

Заявленная группа изобретений относится к области ветеринарной микробиологии и биотехнологии и представляет собой приманку для диких плотоядных животных, включающую формообразующий компонент, тетрациклин и аттрактант, отличающуюся тем, что приманка в качестве формообразующего компонента содержит водный раствор клея столярного, при массовом соотношении клея к воде 0,4-0,5:1, и дополнительно неочищенное зерно хлебных злаков при следующем содержании компонентов, мас.%: водный раствор клея столярного 3,0-5,0, тетрациклин - 0,001-0,003, неочищенное зерно хлебных злаков - 5,0-15,0, аттрактант – остальное, и способ получения этой приманки для диких плотоядных животных, включающий добавление к формообразующему компоненту клею столярному воды, взятых в массовом соотношении 0,4-0,5:1, выдерживают при комнатной температуре 10-12 часов, затем нагревают до 50-60оС в течение 1-3 часов, добавляют неочищенное зерно хлебных злаков, аттрактант и тетрациклин, а целевой продукт получают путем экструзии или капиллярно-химического обезвоживания полученной массы, разложенной в пластиковые формы при комнатной температуре.

Модуляторы протеолиза на основе имидов и связанные с ними способы применения // 2704807

Изобретение относится к бифункциональным соединениям, которые содержат на одном конце лиганд, связывающийся с убиквитинлигазой E3, и на другом конце фрагмент, который связывается с целевым белком-мишенью, так что целевой белок-мишень оказывается вблизи убиквитинлигазы, которая осуществляет деградацию (и ингибирование) этого белка.

Фармацевтические препараты с фиксированной комбинацией доз обезболивающего и антиспазматического агентов // 2704613

Заявленное изобретение относится к области медицины и фармацевтики и представляет собой состав с фиксированной комбинацией доз, содержащий в качестве активных ингредиентов только ибупрофен, дротаверин или их фармацевтически приемлемые соли и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей.

Молекулярные конструкции с нацеливающими и эффекторными элементами и способы их применения // 2703952

Изобретение относится к области биотехнологии. Описана группа изобретений, включающая линкерное звено, содержащее центральную сердцевину, связывающие ветви и, необязательно, соединяющую ветвь (варианты).

Соединения для транс-мембранной доставки молекул // 2703416

Изобретение относится к биохимии и медицине. Предложено соединение для применения в трансмембранной доставке лекарственного средства, имеющее структуру (VI), (VII), (VIIa), (VIII), (IX) или (IXa), как указано в формуле.

Жидкая лекарственная форма для перорального введения, обладающая ноотропной активностью // 2703293

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине и касается новой жидкой лекарственной формы для перорального введения, обладающей ноотропной активностью, содержащей в качестве активного компонента кальциевую соль гопантеновой кислоты в количестве 5-20 мас.%, парабен в количестве 0,1-0,5 мас.%, а также вспомогательные вещества – остальное до 100%.

Способ лечения двигательных расстройств бефирадолом // 2702101

Группа изобретений относится к лечению двигательных расстройств. Предложены: применение бефирадола или его соли, сольвата или сложного эфира для изготовления лекарственного средства для перорального введения пациенту для лечения двигательного расстройства.