Шипучие композиции и способы их получения и применения

Группа изобретений относится к шипучим композициям и к способам их получения. Раскрыта гранулярная шипучая композиция, содержащая безводный кислотный компонент, содержащий комбинацию части кислоты, подвергнутой расплавлению, и части кислоты, не подвергнутой расплавлению, и безводный основный компонент, содержащий карбонатную функциональную группу, где основный компонент способен взаимодействовать с кислотным компонентом с образованием диоксида углерода; и где безводный кислотный компонент и безводный основный компонент находятся в массовом отношении в диапазоне от 1:9 до 9:1, и композиция не содержит гранулирующий агент, отличающийся от кислотного компонента, который взаимодействует с основанием, обеспечивая выделение пузырьков газа. Также раскрыты пористая шипучия композиция, шипучие пероральные твердые дозированные формы на основе указанных кислотного и основного агентов, а также двухшнековое обрабатывающее устройство для получения пористых шипучих гранул и способ получения пористых шипучих гранул. Группа изобретений обеспечивает выделение диоксида углерода шипучими композициями в количестве 90% от количества, выделяемого входящей смесью для формирования данных шипучих композиций, а также обеспечивает пористость, на 50% превышающую пористость входящей смеси. 7 н. и 16 з.п. ф-лы, 2 ил., 11 табл., 4 пр.

 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к воплощениям шипучих композиций и к способам их получения и применения.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Шипучие композиции, которые выделяют пузырьки таза при добавлении в воду, находят применение в областях фармацевтики, пищевых продуктов, ветеринарии, нутрицевтики, садоводства, бытовых применений, кулинарии, пестицидов, сельского хозяйства, косметики, гербицидов, промышленности, моющих средств, кондитерских изделий и вкусоароматических добавок. Шипучие композиции, особенно при фармацевтических применениях, представляют интерес в качестве лекарственной формы, обеспечивающей некоторые уникальные преимущества, такие как введение активного фармацевтического ингредиента (АФИ) в форме раствора и маскировка вкуса АФИ. Пациенты, которым приносит пользу применение шипучих таблеток, представляют собой пожилое население, детей и широкие слои взрослого населения, у которых возникает позыв на рвоту при раздражении зева и/или которые испытывают затруднения при проглатывании. Кроме того, поскольку АФИ вводят в виде раствора, проблемы, связанные с растворением, то есть скорость абсорбции и степень биодоступности, сведены к минимуму, и может осуществляться быстрое начало действия.

Изготовление шипучих композиций сложно и требует тщательного контроля окружающей среды вследствие тенденции шипучих композиций к реакционной способности в присутствии влаги. Эта реакция является автокаталитической, и ее трудно контролировать. Для шипучих композиций также требуется быстрое время распадаемости, которое зависит от пористости композиции. Например, для шипучих таблеток требуется быстрое время распадаемости, обычно составляющее менее 60 секунд. В то же время, также необходимо, чтобы шипучие таблетки поддавались упаковыванию и транспортировке. Например, необходимо, чтобы шипучие таблетки имели достаточную твердость, чтобы их можно было удовлетворительно упаковывать и транспортировать. Наконец, чтобы шипучие композиции обладали эффективностью, они должны выделять достаточное количество диоксида углерода в воду. Для изготовления шипучих композиций изучались различные способы, такие как влажная грануляция, сухая грануляция, прямое прессование и обработка в горячем расплаве. Шипучие композиции, полученные в результате использования этих традиционных методов, тем не менее, страдают одним или более недостатков, таких как низкое содержание диоксида углерода (СО2), низкая пористость и более длительные периоды распадаемости, например, при использовании добавляемых извне связующих веществ, гранулы, которые не обладают свободной текучестью, или которые трудно прессовать и из которых трудно формировать таблетки; низкая механическая прочность, трудности при изготовлении и т.п.

Поэтому существует необходимость в шипучих композициях, обладающих высокой степенью удержания диоксида углерода, высокой пористостью и высокой механической прочностью, и для которых не требуется обязательное добавление гранулирующего агента и/или связующего вещества. Также существует необходимость в быстром и легко контролируемом способе изготовления таких шипучих композиций. Желательно, чтобы такой способ был непрерывным.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к гранулярной композиции, содержащей безводный кислотный компонент, содержащий комбинацию части кислоты, подвергнутой расплавлению, и части кислоты, не подвергнутой расплавлению; и безводный основной компонент, содержащий карбонатную функциональную группу, где этот основной компонент способен к взаимодействию с кислотным компонентом с образованием диоксида углерода; и где безводный кислотный компонент и безводный основной компонент находятся в массовом отношении в диапазоне от 1:9 до 9:1, и композиция не содержит обязательно добавляемый гранулирующий агент.

Настоящее изобретение также относится к пористой шипучей композиции, которую формуют из входящей смеси, содержащей кислоту и основание, путем гранулирования входящей смеси в двухшнековом обрабатывающем устройстве, где пористая шипучая композиция содержит гранулы, которые формуют с помощью in situ гранулирующего агента, где in situ гранулирующий агент представляет собой часть кислоты, представляющую собой часть кислоты, которая плавится в процессе грануляции.

Настоящее изобретение также относится к пероральной твердой дозированной форме, такой как шипучая таблетка или пероральный порошок или их комбинация, где пероральная твердая дозированная форма содержит пористую шипучую композицию, формируемую из входящей смеси, содержащей кислоту и основание, путем гранулирования входящей смеси в двухшнековом обрабатывающем устройстве, где пористая шипучая композиция содержит гранулы, сформированные с помощью in situ гранулирующего агента, где in situ гранулирующий агент представляет собой часть кислоты, представляющую собой часть кислоты, которая плавится в процессе грануляции; и один или более необязательных технологических эксципиентов.

Настоящее изобретение дополнительно относится к двухшнековому обрабатывающему устройству для получения пористых шипучих гранул; где данное обрабатывающее устройство содержит впускную зону для приема входящей смеси, содержащей кислоту и основание; зону инициации грануляции для плавления только части кислоты, служащей в качестве in situ гранулирующего агента; зону завершения грануляции для гранулирования входящей смеси; и выпускное отверстие для выгрузки гранул.

Настоящее изобретение дополнительно относится к способу получения пористых шипучих гранул, включающему подачу входящей смеси, содержащей кислоту и основание, в двухшнековое обрабатывающее устройство; плавление только части кислоты, служащей в качестве in situ гранулирующего агента; гранулирование входящей смеси с образованием гранул; и необязательно сбор гранул из двухшнекового обрабатывающего устройства.

Настоящее изобретение дополнительно относится к пористым шипучим гранулам, содержащим кислоту и основание, где гранулы имеют пористость, по меньшей мере на 50% превышающую пористость входящей смеси, используемой для получения гранул, и гранулы удерживают по меньшей мере 90% диоксида углерода входящей смеси.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На Фиг. 1 показана конфигурация шнека экструдера с двумя шнеками, вращающимися в одном направлении, в соответствии с воплощением настоящего изобретения.

На Фиг. 2 показано обрабатывающее устройство для изготовления пористых шипучих гранул в соответствии с воплощением настоящего изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

I. Объяснение терминов

Приведенное ниже объяснение терминов предложено для лучшего описания настоящего изобретения и обеспечения обычного специалиста в данной области техники руководством по практическому осуществлению настоящего изобретения. При использовании в настоящем документе «содержащий» означает «включающий без ограничений», и термины единственного числа включают соответствующие формы множественного числа, если контекст явным образом не требует иного. Термин «или» относится к одному элементу из указанных альтернативных элементов или к комбинации двух или более элементов, если контекст явным образом не требует иного.

Устройства, композиции и способы, описанные в настоящем документе, никоим образом не следует истолковывать как ограничивающие. Наоборот, настоящее изобретение направлено на все новые и неочевидные признаки и аспекты различных раскрытых воплощений изобретения, отдельно или в различных комбинациях и подкомбинациях друг с другом. Раскрытые устройства, композиции и способы не ограничены каким-либо конкретным аспектом, или признаком, или их комбинациями, и для этих раскрытых устройств, композиций и способов не требуется присутствие любого одного или более конкретных преимуществ или проблем, которые должны быть решены. Любые принципы работы предназначены для облегчения объяснения, но раскрытые устройства, композиции и способы не ограничены такими принципами работы.

Хотя операции некоторых из раскрытых способов описаны в конкретном последовательном порядке для удобного представления, следует понимать, что такой способ описания охватывает перегруппировку, если конкретный порядок не указан специально, как изложено ниже. Например, операции, описанные последовательно, можно в некоторых случаях перегруппировывать или выполнять одновременно. Кроме того, ради упрощения на прикрепленных графических материалах могут быть не показаны различные пути использования раскрытых устройств, композиций и способов в сочетании с другими устройствами, композициями и способами. Кроме того, для описания раскрытых способов иногда используют термины «получать» и «обеспечивать». Эти термины представляют собой абстракции высокого уровня фактических выполняемых операций. Фактические операции, соответствующие этим терминам, варьируют в зависимости от конкретного практического осуществления и легко различимы обычными специалистами в данной области техники.

В некоторых примерах значения, методики или устройства обозначены как «низшие», «лучшие», «минимальные» или т.п. Должно быть понятно, что такие описания предназначены для указания на то, что может быть сделан выбор среди многих используемых функциональных альтернатив, и такие выборы необязательно должны быть лучшими, меньшими или иначе предпочтительными перед другими выборами.

Примеры описаны со ссылкой на направления, указанные как «над», «под», «верхний», «нижний» и т.п. Эти термины используют для удобства описания, но не подразумевают какую-либо конкретную ориентацию в пространстве.

Если не объяснено иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют такое же значение, как обычно понимают обычные специалисты в области техники, к которой принадлежит данное изобретение. Если не указано иное, все цифры, выражающие количества компонентов, молекулярные массы, проценты, температуры, периоды времени и т.д., используемые в описании или в формуле изобретения, следует понимать как модифицированные термином «приблизительно». Соответственно, если не указано иное, неявным или явным образом, приведенные числовые параметры являются приближениями, которые могут зависеть от желаемых искомых свойств и/или от пределов обнаружения в стандартных условиях/способах тестирования. При прямом и явном отличении воплощений изобретения от обсуждаемого предшествующего уровня техники номера воплощений не являются приближениями, если слово «приблизительно» не употребляется. Кроме того, не все альтернативы, указанные в настоящем документе, эквивалентны.

II. Обзор

Настоящее изобретение относится к пористой шипучей композиции, более конкретно в виде гранул. Композиция обладает одним или более важными свойствами, такими как способность к свободной флотации, прессуемость, пористость, значительное количество удержанного диоксида углерода и механическая прочность. Шипучие композиции в форме гранул можно применять как таковые, можно смешивать с другими эксципиентами перед применением, либо они подходят, например, для формирования шипучих таблеток, обладающих желаемой механической прочностью, эффективностью и быстрым временем распадаемости. В некоторых воплощениях изобретения пористые шипучие композиции в форме гранул по данному изобретению имеют пористость, по меньшей мере на 50% превышающую пористость входящей смеси и все или по существу все содержание диоксида углерода (СО2) входящей смеси. В настоящем документе пористость шипучей композиции по отношению к входящей смеси называют относительной пористостью. Относительную пористость можно измерять либо как относительную насыпную пористость, либо как относительную пористость после утряски. Термин «все или по существу все содержание СО2 входящей смеси» означает по меньшей мере 90% содержания СО2 входящей смеси, и его также выражают в процентах относительно содержания удержанного СО2 композиции, в частности, гранул.

Выделение пузырьков газа в шипучей композиции получают за счет присутствия кислотных и основных веществ, таких как карбонаты или бикарбонаты, которые быстро взаимодействуют в присутствии воды и высвобождение СО2 с получением газированного или игристого жидкого напитка. За счет высвобождения СО2 достигается растворение АФИ в воде, а также маскировка вкуса АФИ.

Изготовление удовлетворительных шипучих композиций требует баланса пористости композиции, количества удержанного диоксида углерода в композиции и механической прочности композиции.

Одним из традиционных методов получения шипучих композиций является влажная грануляция. Для влажной грануляции требуется добавление или создание гранулирующего агента (отличающегося от in situ гранулирующего агента, раскрытого в настоящем документе). Обязательно добавляемый гранулирующий агент может представлять собой воду, пар или растворители, такие как спирт, пропиленгликоль или глицерин, которые действуют как увлажняющие агенты, или связующий агент, такой как поливинилпирролидон. Одним из типов влажной грануляции, предпочтительным для получения шипучих лекарственных форм, является вакуумная грануляция ТОРО, при которой в ходе процесса добавляют небольшое количество воды. Дополнительная вода образуется во время цепной реакции, инициируемой взаимодействием лимонной кислоты с бикарбонатами или карбонатами. Чтобы контролировать эту цепную реакцию и управлять ею, воду удаляют путем многократного применения вакуума в течение коротких периодов времени в процессе грануляции. Пористость таких композиций является результатом действия диоксида углерода, образующегося в ходе реакции. Контроль этого процесса является крайне важным. Пористость и содержание диоксида углерода композиций могут варьировать в зависимости от степени реакции.

Для влажной грануляции можно также использовать распылительный гранулятор с псевдоожиженным слоем, где грануляция и сушка происходят одновременно. Хотя на протяжении всего процесса достигается низкий уровень влажности, необходим большой объем гранулирующей жидкости, что делает этот процесс более длительным и дорогостоящим для выполнения с потенциальным риском потери качества выделения пузырьков газа.

Влажную грануляцию можно также осуществлять способом сплавления. При данном способе щелочи смешивают с кислотой, которая представляет собой по меньшей мере частично гидратированную кислоту. Эту смесь нагревают до высвобождения кристаллизационной воды. Затем высвобожденная кристаллизационная вода действует в качестве гранулирующего агента. Хотя при данном способе избегают использования внешней воды в качестве гранулирующего агента, этот способ также может запускать цепную реакцию, которую трудно остановить, что приводят к дополнительной влажности, которую необходимо удалять. Пористость композиции, опять же, является результатом действия диоксида углерода, образующегося в ходе реакции. Шипучие композиции, полученные этим способом, имеют переменное и в некоторых случаях более низкое содержание СО2. Кроме того, таблетки, полученные из этих композиций, не обладают достаточной механической прочностью для операций обращения с продуктом и его упаковки.

Влажную грануляцию можно также осуществлять путем проведения двух отдельных стадий грануляции для кислотного и основного компонентов с последующей стадией сухого смешивания. В данном традиционном методе проблема состоит в достижении однородности таблетки, поскольку однородное смешивание материала до однородной композиции затруднительно.

Другой недостаток этих традиционных методов влажной грануляции состоит в том факте, что для использования растворителей, таких как спирт, для влажной грануляции требуется сложное оборудование, такое как огнезащитные варианты описанного выше оборудования, и более высокие требования к безопасности для обращения с гранулирующей жидкостью.

Другим традиционным способом формирования шипучих композиций является влажная грануляция. Этот способ в целом включает комкование или вальцевание и не требует какой-либо жидкости или связующего вещества. Однако композиции, полученные этим способом, имеют низкую пористость. Методы прямого прессования также используют для получения шипучих композиций, которые имеют низкую пористость в результате более длительного времени распадаемости и низкой механической прочностью.

Обработка в горячем расплаве также применяется для изготовления шипучих композиций, и в нее широко вовлечено плавление связующего вещества. Один такой способ раскрыт в патентах США №№6,071,539, 6,488,961 и 6,649,186 Robinson, в которых обсуждается экструзия в горячем расплаве, в которую вовлечено плавление связующего вещества. Хотя использование связующих веществ позволяет потенциально избежать недостатков использования воды или растворителей, имеются ограничения типа связующих веществ, которые можно использовать, и полученные в результате композиции имеют низкую пористость и низкое содержание СО2. В патенте США №6,426,111 описан другой способ в горячем расплаве, при котором кислоту плавят и смешивают со щелочью и другими ингредиентами. Этот способ гарантирует полное улавливание основания и других ингредиентов расплавленной кислотой, в результате чего образуется защитный слой. Тягучую массу, формируемую этим способом, можно непосредственно экструдировать для формирования желаемой формы. Этот способ ограничен эксципиентами, которые необходимо использовать для придания пористости композиции, которую формуют таким способом. Для достижения результатов этого способа, раскрытых в нем, также требуется плавление всей кислоты, присутствующей в композиции. Кроме того, он не обеспечивает получение шипучих таблеток, обладающих улучшенными свойствами и характеристиками, которые проявляет композиция, раскрытая в настоящем изобретении. Чтобы убедиться в этом, авторы настоящего изобретения повторили способ, раскрытый в патенте США №6,426,111. Как раскрыто в патенте, необходимое количество безводной лимонной кислоты помещали в контейнер из нержавеющей стали и помещали на нагретую пластину, поддерживаемую при температуре 125°С. Однако признаков плавления безводной лимонной кислоты не наблюдали даже после воздействия на нее температуры 125°С в течение 45 минут. Поэтому температуру повышали до 145-150°С. Относительное процентное содержание СО2 в шипучей композиции, которую формуют в соответствии со способом, раскрытым в данном патенте, составляло около 71,55%, а относительная удельная объемная пористость - лишь 14,10%.

В отличие от этих традиционных способов, настоящее изобретение относится к пористой шипучей композиции, которую формуют из входящей смеси, содержащей кислоту и основание, путем гранулирования входящей смеси в двухшнековом обрабатывающем устройстве, где композиция содержит гранулы, которые формируют с помощью in situ гранулирующего агента, где in situ гранулирующий агент представляет собой часть кислоты, представляющую собой часть кислоты, которая плавится в процессе грануляции. In situ гранулирующий агент по настоящему изобретению отличается от обязательно добавляемого гранулирующего агента, который представляет собой гранулирующий агент, отличающийся от (или отдельный от) кислотного компонента, который взаимодействует с основанием, обеспечивая выделение пузырьков газа.

Вклад настоящего изобретения по сравнению с традиционными способами, описанными выше, заключается в получении пористой шипучей композиции, имеющей пористость, по меньшей мере на 50% превышающую пористость входящей смеси.

Вклад настоящего изобретения по сравнению с традиционными способами, описанными выше, заключается в получении пористой шипучей композиции, содержащей по меньшей мере 90% удержанного диоксида углерода от входящей смеси.

Плавление только части кислоты приводит к образованию жестких мостиковых связей между молекулами других частиц. Это приводит к связыванию частиц в тесной близости с образованием деформируемых пористых гранул неправильной формы, обладающих улучшенной прессуемостью. Плавление только части кислоты может обеспечить гранулы, подходящие для таблетирования. Полное плавление кислоты, как описано в способах патента США №6,426,111, приводит в результате к избыточной грануляции и, следовательно, к низкому качеству шипучей таблетки с уменьшенной эффективностью выделения пузырьков газа.

Поскольку во время грануляции между кислотой и основанием реакция идет незначительно или не идет, потери диоксида углерода во время грануляции пренебрежимо малы или отсутствуют. В некоторых воплощениях изобретения гранулы удерживают все или по существу все содержание СО2 входящей смеси. Это также приводит к улучшенному выделению пузырьков газа при воздействии воды. В некоторых воплощениях изобретения шипучие таблетки, полученные из гранул по настоящему изобретению, обладают временем распадаемости менее шестидесяти секунд.

Кроме того, поскольку молекулы кислоты и основания находятся в тесной близости, гранулы, которые формуют в соответствии с настоящим изобретением, проявляют улучшенную механическую прочность. Например, таблетки, которые формуют из гранул, проявляют улучшенную твердость, а также время распадаемости при воздействии воды.

Таким образом, формирование пористой шипучей композиции, имеющей пористость, по меньшей мере на 50% превышающую пористость входящей смеси, или содержанием удержанного диоксида углерода, составляющее по меньшей мере 90% от входящей смеси, с использованием in situ гранулирующего агента приводит в результате к избеганию проблем, связанных с традиционными способами (например, с использованием обязательно добавляемых гранулирующих агентов, таких как вода или связующие вещества, или полным плавлением кислотных компонентов). Это дополнительно устраняет потребность в дополнительных стадиях, таких как сушка и другие стадии обработки, обеспечивая простоту изготовления.

III. Композиции и способы их получения и применения

В настоящем документе раскрыты воплощения пористой шипучей композиции, проявляющей улучшенные свойства, которые вносят вклад в применение композиции в ряде областей применения. В некоторых воплощениях изобретения пористые шипучие композиции можно формировать с использованием входящей смеси, содержащей кислоту и основание. В некоторых воплощениях изобретения пористая шипучая композиция имеет пористость, по меньшей мере на 50% превышающую пористость входящей смеси. В некоторых воплощениях изобретения пористая шипучая композиция имеет содержание удержанного диоксида углерода, составляющее по меньшей мере 90% от входящей смеси. Наблюдали, что повышение пористости гранул может быть достигнуто без нарушения других свойств гранул.

В соответствии с иллюстративным воплощением изобретения композиция не содержит или не содержащая обязательно добавляемый гранулирующий агент. Композицию понимают как не содержащую обязательно добавляемого компонента (отличающегося от кислоты или основания), который оказывает вредное влияние на функцию кислотного и основного компонентов и/или представляет собой обязательно добавляемый гранулирующий агент (например, воду, связующий агент или любой из традиционных связующих агентов, описанных выше).

В соответствии с одним воплощением изобретения кислота может представлять собой любую органическую кислоту в форме свободной кислоты, ангидрида кислоты и солевой формы кислоты. В частности, кислота может быть выбрана из лимонной кислоты и других кислот, таких как винная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, адипиновая кислота, янтарная кислота, молочная кислота, гликолевая кислота, альфа-гидроксикислоты, аскорбиновую кислоту, аминокислоты и их щелочные соли протонной кислоты. Можно также использовать смесь одной или более кислот. В соответствии с одним воплощением изобретения кислота представляет собой АФИ. Примеры таких кислот включают аспирин, N-ацетилцистеин, ибандроновую кислоту, ибупрофен, кетопрофен, мефенамовую кислоту, аскорбиновую кислоту и другие кислые аминокислоты.

В соответствии с одним воплощением изобретения основание представляет собой предшественник диоксида углерода и может быть выбрано из карбонат-содержащего соединения, такого как карбонаты; сесквикарбонаты; соли бикарбоната калия, лития, натрия, кальция, аммония; карбонат L-лизина; карбонат аргинина; карбонат глицина натрия или карбонат натриевой соли аминокислоты. Можно также использовать смеси одного или более оснований. Например, в некоторых воплощениях изобретения основание представляет собой смесь карбоната натрия и бикарбоната натрия.

В некоторых воплощениях изобретения композиция состоит по существу из кислоты и основания. Кислота и основание присутствуют в количестве, достаточном, чтобы вызвать выделение пузырьков газа при добавлении воды. Количество кислоты и основания в композиции может варьировать в зависимости от используемых кислоты и основания. В некоторых воплощениях изобретения используемое количество кислоты в композиции может варьировать от 10 масс. % до 90 масс. %, например от 20 масс. % до 70 масс. % или от 40 масс. % до 50 масс. %. В иллюстративных воплощениях изобретения используемое количество кислоты в композиции может быть выбрано из 40 масс. %-50 масс. %. Количество основания в композиции может находиться в диапазоне от 10 масс. % до 90 масс. %, например от 20 масс. % до 70 масс. % или от 45 масс. % до 55 масс. %. В иллюстративных воплощениях изобретения используемое количество основания в композиции может быть выбрано из 45 масс. % - 55 масс. %. В некоторых воплощениях изобретения молярное отношение кислоты и основания может варьировать в зависимости от поддержания желаемого рН раствора во время выделения пузырьков газа. В иллюстративных воплощениях изобретения молярное отношение кислоты и основания может быть выбрано из 3:1-1:5. В иллюстративных воплощениях изобретения массовое отношение кислоты и основания может быть выбрано из 1:9-9:1.

В одном воплощении изобретения ингредиенты входящей смеси являются безводными. В соответствии с иллюстративным воплощением изобретения используют безводную форму кислоты, чтобы гарантировать, что кристаллизационная вода не высвобождается при нагревании кислоты в зоне инициации грануляции двухшнекового обрабатывающего устройства. В соответствии с иллюстративным воплощением изобретения используют безводную форму основания. Еще в одном другом воплощении изобретения можно использовать обе безводные формы - кислоты и основания. В соответствии с другим воплощением изобретения входящая смесь имеет содержание влаги менее 0,5%. Один или более ингредиентов входящей смеси можно подвергать стадии удаления влаги перед подачей в обрабатывающее устройство. В некоторых воплощениях изобретения может быть полезным поддерживать содержание влаги кислоты и основания на уровне менее 0,25 масс. %. Влагу из кислоты и основания можно удалить любым способом сушки, известным обычному специалисту в данной области техники. Например, влагу можно удалять с помощью сушки ингредиентов в лотках при температуре от 45 до 60°С. затем ингредиенты можно просеивать с получением мелких частиц для однородной обработки. В некоторых воплощениях изобретения ингредиенты подвергают просеиванию через сито №40 и/или №60 меш согласно стандарту Американского общества по испытанию материалов (ASTM) с получением частиц, имеющих размер менее 420 мкм и 250 мкм соответственно.

В некоторых воплощениях изобретения входящая смесь может также содержать один или более активных ингредиентов, выбранных из фармацевтических, пищевых, ветеринарных, нутрицевтических, садоводческих, бытовых, кулинарных, пестицидных, сельскохозяйственных, косметических, гербицидных, промышленных, моющих, кондитерских и вкусоароматических средств или их комбинаций.

Фармацевтическое средство включает любой АФИ, охватывающий широкий диапазон терапевтических показаний, таких как противоинфекционные, антибактериальные, антигистаминные и противозастойные средства, противовоспалительные средства, противопаразитарные, антивирусные, противогрибковые, амебицидные или трихомоноцидные средства, анальгетики, противоартритные, противоастматические, антикоагулянтные, противосудорожные средства, антидепрессанты, противодиабетические, противоопухолевые, нейролептические, гипотензивные, отхаркивающие средства, электролиты, слабительные, фитофармацевтические средства, мышечные релаксанты, диуретики и т.п. Количество АФИ может варьировать в зависимости от желаемого применения и может составлять, например, единичную дозу, основанную на клинически установленной эффективности. Например, количество АФИ может находиться в диапазоне от 0,01 мг до приблизительно 1000 мг на основании выбранного АФИ.

В некоторых воплощениях изобретения один или более АФИ добавляют во время формирования шипучей композиции. В альтернативном воплощении изобретения АФИ добавляют после формирования шипучей композиции.

Входящая смесь может дополнительно содержать одну или более вспомогательных технологических эксципиентов, выбранных из растворимых и нерастворимых смазывающих веществ, вкусоароматических добавок, красящих веществ или их комбинаций.

Растворимые смазывающие вещества могут включать без ограничений полиэтиленгликоли (ПЭГ), например ПЭГ 4000, ПЭГ 6000 и ПЭГ 8000, полиоксиэтиленстеарат и лаурилсульфат натрия или магния, бензоат натрия, L-лейцин и т.п. и их комбинации. Нерастворимые смазывающие вещества могут включать без ограничений стеарат магния, стеариновую кислоту, пальмитостеарат глицерина и т.п. и их комбинации. Количество смазывающего вещества зависит от желаемых смазывающих действий и хорошо известно обычным специалистам в данной области техники.

Вкусоароматические вещества могут включать без ограничений синтетические ароматические масла и ароматические вещества и/или натуральные масла, экстракты из растений, листьев, цветков, плодов и т.п. и их комбинации. Они могут включать коричное масло, масло винтегрина, мятные масла, гвоздичное масло, лавровое масло, анисовое масло, эвкалипт, тимьяновое масло, можжевеловое масло, масло мускатного ореха, масло далматского шалфея, масло горького миндаля, масло акации и т.п. В качестве вкусоароматических добавок также полезны ваниль, масло цитрусовых, включая лимонное, апельсиновое масло, масло виноградной косточки, лаймовое и грейпфрутовое масло и фруктовые эссенции, включающие яблоко, грушу, персик, клубнику, малину, вишню, сливу, ананас, абрикос и т.д. Вкусоароматические добавки, которые считают особенно полезными, включают имеющиеся в продаже вкусоароматические добавки со вкусом апельсина, винограда, вишни и жевательной резинки и их смеси. Количество вкусоароматической добавки может зависеть от ряда факторов, включая желаемый органолептический эффект.

Используемые красящие вещества могут включать без ограничений пищевые, фармацевтические и косметические (FD&C) красители, например, краски, пигменты, лаки, натуральные красители и комбинации производных и натуральных красителей. Полезные лаки включают краски, адсорбированные на гидроксиде алюминия и других подходящих носителях. Примеры подходящих красителей включают Красный №3 FD&C, Красный №40 FD&C, Синий №1 FD&C, Синий №2 FD&C, Желтый №5 FD&C, Желтый №6 FD&C, Зеленый №3 FD&C и их комбинации. Количество красящего вещества зависит от желаемых эстетических свойств и хорошо известно обычным специалистам в данной области техники.

Настоящее изобретения также относится к пероральной твердой дозированной форме, содержащей пористую шипучую композицию, описанную выше. Примеры пероральной твердой дозированной формы включают без ограничений шипучую таблетку, пероральный порошок или их комбинации. Термин «шипучая таблетка» также включает ее варианты, такие как перорально распадающаяся таблетка и быстро распадающаяся таблетка, в которой для достижения желаемых результатов используется образование пузырьков газа.

Пероральная твердая дозированная форма содержит пористую шипучую композицию, сформированную из входящей смеси, содержащей кислоту и основание, путем гранулирования входящей смеси в двухшнековом обрабатывающем устройстве, где композиция содержит гранулы, сформированные с помощью in situ гранулирующего агента, где in situ гранулирующий агент представляет собой часть кислоты, представляющую собой часть кислоты, которая плавится в процессе грануляции; и необязательно технологические эксципиенты.

Технологические эксципиенты могут быть выбраны из нешипучих разрыхлителей, растворимых и нерастворимых смазывающих веществ, вкусоароматических веществ, красящих веществ или их комбинаций.

Неограничивающие примеры нешипучих разрыхлителей включают микрокристаллическую целлюлозу, кросповидон, крахмалы, модифицированные крахмалы, глины, такие как бентонит, камеди, такие как пектин, трагакант, альгинаты, натриевая соль гликолята крахмала и натриевая соль кроскармелозы. Количество нешипучих разрыхлителей может составлять до приблизительно 20 процентов по массе и предпочтительно составляет приблизительно от 2 до 10 процентов по массе пероральной твердой дозированной формы.

В соответствии с одним воплощением изобретения время распадаемости таблетки составляет от 20 до 90 секунд в воде при комнатной температуре, приблизительно 25°С±5°С. В соответствии с иллюстративным воплощением изобретения время распадаемости таблетки составляет от 30 до 60 секунд в воде при комнатной температуре, приблизительно 25°С±5°С. В соответствии с одним воплощением изобретения таблетка имеет твердость по меньшей мере 3 Кп (килопонд). В соответствии с иллюстративным воплощением изобретения таблетка имеет твердость от 3 до 20 Кп.

Для формирования пероральной твердой дозированной формы по настоящему изобретению можно использовать любые традиционные методы прессования, хорошо известные специалистам в данной области техники.

Настоящее изобретение также относится к двухшнековому обрабатывающему устройству для получения пористых шипучих гранул. Это обрабатывающее устройство содержит впускную зону для приема входящей смеси, содержащей кислоту и основание; зону инициации грануляции для плавления только части кислоты, служащей в качестве in situ гранулирующего агента; зону завершения грануляции для гранулирования входящей смеси; и выпускное отверстие для выгрузки гранул.

На Фиг. 2 показано обрабатывающее устройство (200) для получения шипучих композиций в соответствии с воплощением настоящего изобретения. Обрабатывающее устройство (200) содержит впускную зону (202) для приема входящей смеси, содержащей кислоту и основание; зону (204) инициации грануляции для плавления только части кислоты, служащей в качестве in situ гранулирующего агента; зону (206) завершения грануляции для гранулирования входящей смеси; и выпускное отверстие (208) для выгрузки гранул.

Зона инициации грануляции обрабатывающего устройства снабжена нагревательными элементами для нагревания цилиндра обрабатывающего устройства до достаточной температуры, чтобы вызвать плавление только части кислоты. В некоторых воплощениях изобретения в зоне инициации грануляции поддерживают температуру на 10-40°С ниже температуры плавления кислоты. В иллюстративном воплощении изобретения в зоне инициации грануляции поддерживают температуру приблизительно на 20°С ниже температуры плавления кислоты. В соответствии с одним воплощением изобретения плавление только части кислоты обеспечивается за счет короткого времени пребывания в зоне инициации грануляции. В соответствии с одним воплощением изобретения время пребывания в обрабатывающем устройстве составляет менее 10 секунд. В соответствии с конкретным воплощением изобретения время пребывания в обрабатывающем устройстве, имеющем отношение длины к диаметру (L/D), равное 60, составляет от 8 до 10 секунд. В соответствии с конкретным воплощением изобретения время пребывания в зоне инициации грануляции составляет от 3 до 5 секунд. В некоторых воплощениях изобретения зона инициации грануляции исключительно состоит из конвейерных элементов. В некоторых воплощениях изобретения зона инициации грануляции по существу состоит из конвейерных элементов. Конвейерные элементы представляют собой элементы, которые используются для транспортировки материала на следующий этап обработки в обрабатывающем устройстве, не прилагая каких-либо значительных сдвигающих усилий к материалу. Конвейерные элементы помогают предотвращать застой материала и обеспечивать короткое время пребывания.

В некоторых воплощениях изобретения в зоне завершения грануляции поддерживают температуру приблизительно 25-35°С. В некоторых воплощениях изобретения зона завершения грануляции обрабатывающего устройства также снабжена конвейерными элементами. В соответствии с одним воплощением изобретения зона завершения грануляции обрабатывающего устройства исключительно состоит из конвейерных элементов. В некоторых воплощениях изобретения зона завершения грануляции по существу состоит из конвейерных элементов.

В некоторых воплощениях изобретения обрабатывающее устройство может дополнительно содержать переходную зону между зоной инициации грануляции и зоной завершения грануляции. Переходная зона может также содержать нагревательные элементы. Температура переходной зоны меньше, чем в зоне инициации грануляции. В некоторых воплощениях изобретения в переходной зоне поддерживают более низкую температуру, чем в зоне инициации грануляции, и более высокую, чем в зоне завершения грануляции. В иллюстративном воплощении изобретения в переходной зоне поддерживают температуру от 50 до 70°С. В соответствии с одним воплощением изобретения переходная зона обрабатывающего устройства состоит из конвейерных элементов или смеси конвейерных и месильных элементов. Месильные элементы представляют собой элементы, используемые для введения энергии сдвига в материал, при этом также способствуя его перемешиванию. Результатом увеличения угла месильных элементов является снижение конвейерной способности элементов. В иллюстративном воплощении изобретения используют угол прямого перемещения, равный 45°.

В некоторых воплощениях изобретения двухшнековое обрабатывающее устройство представляет собой обрабатывающее устройство с двумя шнеками, вращающимися в одном направлении. В соответствии с одним воплощением изобретения обрабатывающее устройство с двумя шнеками, вращающимися в одном направлении, представляет собой двухшнековый экструдер со шнеками, вращающимися в одном направлении. Конфигурация шнека иллюстративного экструдера со шнеками, вращающимися в одном направлении, показана на Фиг. 1.

Настоящее изобретение также относится к способу получения пористой шипучей композиции. В некоторых воплощениях изобретения способ используют для получения пористой шипучей композиции, которая имеет пористость, по меньшей мере на 50% превышающую пористость смеси, и содержание по меньшей мере 90% содержания удержанного СО2 от во входящей смеси.

В некоторых воплощениях изобретения способ включает подачу входящей смеси, содержащей кислоту и основание, в двухшнековое обрабатывающее устройство; плавление только части кислоты, служащей в качестве in situ гранулирующего агента; гранулирование входящей смеси с образованием гранул; и необязательно сбор гранул из двухшнекового обрабатывающего устройства.

В некоторых воплощениях изобретения плавление только части кислоты может достигаться за счет поддержания в зоне инициации грануляции температуры на 10-40°С ниже температуры плавления кислоты. В некоторых воплощениях изобретения плавление только части кислоты может достигаться за счет поддержания короткого времени пребывания внутри обрабатывающего устройства, например внутри зоны инициации грануляции обрабатывающего устройства. В некоторых воплощениях изобретения плавление только части кислоты может достигаться за счет сокращения длины зоны инициации грануляции. В некоторых воплощениях изобретения плавление только части кислоты может достигаться за счет использования более низкого отношения L/D. В некоторых воплощениях изобретения отношение L/D равно 60. Плавление только части кислоты может также достигаться за счет предотвращения застоя материала внутри зоны инициации грануляции. В некоторых воплощениях изобретения плавление только части кислоты достигается путем использования только конвейерных элементов в зоне инициации грануляции. В некоторых воплощениях изобретения плавление только части кислоты достигается путем использования по существу только конвейерных элементов в зоне инициации грануляции. Для достижения желаемого плавления только части кислоты можно также использовать комбинации воплощений изобретения. Плавление только части кислоты также сводит к минимуму какие-либо потенциальные взаимодействия между кислотой и основанием, что обеспечивает высокую степень (от 90 до 100%) удержания диоксида углерода в шипучих гранулах.

В соответствии с воплощением изобретения плавление части кислоты включает поверхностное плавление кислоты. Поверхностное плавление определяют как плавление той части кислоты, которая находится в физическом контакте с внутренней поверхностью зоны инициации грануляции.

Часть кислоты, которая плавится, можно оценить с использованием крутящего момента, наблюдаемого в обрабатывающем устройстве, и использовать его для расчета мощности (Р) и удельного потребления энергии (SEI, specific energy input). SEI представляет собой меру энергии, потребляемой двухшнековым обрабатывающим устройством для получения гранул, которая может находиться в форме тепловой энергии, механической энергии и т.п. и их комбинаций. В соответствии с одним воплощением изобретения SEI может представлять собой комбинацию тепловой и механической энергии. То есть,

SEI = SЕIмеханическая + SEIтепловая

В соответствии с другим воплощением изобретения SEI может представлять собой по существу механическую энергию. В соответствии с одним воплощением изобретения SEI обрабатывающего устройства меньше, чем энергия, требующаяся для полного плавления кислоты (Em). В соответствии с иллюстративным воплощением изобретения SEI обрабатывающего устройства может составлять приблизительно 50% Em. Оценка процента плавления кислоты может быть получена с использованием уравнения (1) как:

где энергия, требующаяся для полного плавления кислоты (Em), может быть получена из термограммы дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) входящей смеси, а также ее ингредиентов.

В соответствии с воплощением изобретения, где SEI представляет собой по существу механическую энергию, мощность (Р) и удельное потребление энергии (SEIмеханическая) можно рассчитать из уравнений (2) и (3):

где Р = мощность (кВт)

N = скорость шнека (об/мин)

т = крутящий момент (Нм)

где SEIмеханическая представляет собой удельное потребление механической энергии (кВтч/кг) двухшнекового обрабатывающего устройства.

Входящая смесь подвергается обработке и передается по конвейеру по направлению к выпускному отверстию обрабатывающего устройства из зоны инициации грануляции через зону завершения грануляции. Обработка и передача по конвейеру дает возможность отвердевания расплавленной части кислоты, в результате чего достигается грануляция внутри обрабатывающего устройства. В некоторых воплощениях изобретения в зоне завершения грануляции обрабатывающего устройства используются только конвейерные элементы или по существу конвейерные элементы. Стадия грануляции способствует формированию дискретных свободно текучих гранул с высокой пористостью и прессуемостью. В некоторых воплощениях изобретения способ формирования пористых шипучих композиций с использованием двухшнекового обрабатывающего устройства может представлять собой периодический способ. В некоторых воплощениях изобретения способ формирования пористых шипучих композиций с использованием двухшнекового обрабатывающего устройства может представлять собой непрерывный способ. Термин «периодический способ» относится к способу, где все материалы загружают перед началом обработки и выгружают по окончании обработки. Термин непрерывный способ относится к способу, где материал одновременно загружают и выгружают в процессе обработки.

В соответствии с другим воплощением изобретения входящая смесь, подаваемая в обрабатывающее устройство, имеет содержание влаги менее 0,5%.

IV. Обзор нескольких воплощений изобретения

Воплощения композиций, способа и обрабатывающего устройства, раскрытые в настоящем документе, обеспечивают получение шипучих композиций, обладающих важными характеристиками качества, такими как высокая пористость и высокое содержание диоксида углерода по сравнению с подобными традиционными шипучими композициями. Эти пористые шипучие композиции можно подвергать дальнейшей обработке с использованием технологических эксципиентов для формирования, например, шипучих таблеток, проявляющих улучшенную механическую прочность, а также проявляющие быстрое время распадаемости, составляющее обычно 60 секунд.

Воплощения способа, раскрытого в настоящем документе, не требует каких-либо добавок, таких как вода, растворители или обязательно добавляемые связующие вещества. Воплощения способа и обрабатывающего устройства, раскрытые в настоящем документе, также обеспечивают экономически выгодную непрерывную систему. Воплощения способа, раскрытые в настоящем документе, являются масштабируемыми и пригодными для быстрого получения больших объемов шипучих композиций.

Считают, что плавление только части кислоты вносит вклад в достижение получения шипучих гранул, имеющих относительную пористость, составляющую по меньшей мере 50%, и содержание удержанного диоксида углерода по меньшей мере 90% от во входящей смеси. В некоторых воплощениях изобретения композиция имеет нормальное распределение размера частиц, где размер по меньшей мере 90% частиц составляет не более 1000 микрон. Такое распределение размера частиц способствует свободно текучему характеру гранул. Считают, что плавление только части кислоты также вносит вклад в увеличение относительной пористости гранул. Высокая пористость гранул способствует быстрой распадаемости таблеток. Считают, что плавление только части кислоты также вносит вклад в формирование гранул неправильной формы, что повышает их прессуемость, в результате чего гранулы пригодны для таблетирования с получением в результате таблетки, обладающей достаточной твердостью для обращения с продуктом и действий по его упаковыванию. Таблетки, полученные из гранул по настоящему изобретению, обладают временем распадаемости менее 60 секунд и твердостью по меньшей мере 3 Кп.

V. Примеры

В данном документе описаны примеры определения содержания влаги, содержания удержанного СО2, времени распадаемости, пористости, объемной плотности и насыпной плотности после утряски и других свойств пористой шипучей композиции, конкретно гранул, которые формируют с использованием воплощений заявленного способа. Некоторые примеры подчеркивают полезные эффекты композиций и способов, раскрытых в настоящем документе, по сравнению с традиционными способами.

Иллюстративные способы, используемые для измерения этих свойств, описаны ниже.

Определение содержания влаги: входящую смесь и гранулы анализировали с помощью инфракрасного анализатора баланса влаги при 75°С в течение 5 минут. Потерю массы регистрировали как процент (%) содержания влаги по отношению к начальной массе.

Определение содержания удержанного СО2: 5,0 г входящей смеси и 5,0 г гранул добавляли в два отдельных раствора 100 мл 10% об./об. серной кислоты. Потерю массы входящей смеси и гранул за счет высвобождения СО2 в результате взаимодействия между серной кислотой и бикарбонатом или карбонатом, присутствующим в смеси или гранулах, регистрировали как наблюдаемую массу диоксида углерода. Разность между массой входящей смеси и гранул после взаимодействия и исходной массы входящей смеси и гранул соответственно вычисляли для измерения содержания удержанного СО2 (г) в смеси гранул. Затем относительное процентное (%) содержание удержанного СО2 в гранулах, используя следующую формулу:

Относительное содержание удержанного СО2 (%) = (наблюдаемая масса (г) СО2 в гранулах × 100)/наблюдаемая масса (г) СО2 во входящей смеси

Определение времени распадаемости шипучей таблетки: время распадаемости рассчитывали как среднее время, требующееся для распадаемости каждой из трех шипучих таблеток (число испытуемых единиц (n)=3) в 200 мл очищенной воды при комнатной температуре, приблизительно 25°С±5°С, и образования прозрачного раствора.

Определение твердости и толщины шипучей таблетки: твердость рассчитывали как среднее значение твердости, измеренное с использованием измерителя твердости Inweka ТВН 125 (Германия) для каждой из пяти шипучих таблеток (число испытуемых единиц (n)=5). Толщину рассчитывали как среднее значение толщины, измеренное с использованием измерителя штангенциркуля для каждой из пяти шипучих таблеток (число испытуемых единиц (n)=5).

Измерение объемной и насыпной плотности: известное количество (m) насыпной смеси и гранул добавляли в два отдельных сухих цилиндра на 100 мл с делениями. Определяли уровень содержимого двух цилиндров без уплотнения; и считывали неустойчивый кажущийся насыпной объем (V0) как ближайшее к нему деление цилиндра.

Объемную плотность (г/мл) рассчитывали с использованием формулы:

Объемная плотность = Масса (m)/Насыпной объем (V0)

Для расчета насыпной плотности после утряски содержимое двух цилиндров подвергали механической утряске вплоть до 1250 встряхиваний и определяли кажущийся объем после утряски (Vt) путем считывания ближайшего деления цилиндра. Плотность после утряски рассчитывали с использованием формулы:

Плотность после утряски = Масса (m)/Насыпной объем после утряски (Vt)

Измерение пористости: пористость измеряли в отношении относительной объемной пористости в процентах и относительной пористости после утряски в процентах.

Относительную объемную пористость в процентах рассчитывали с учетом 1 г удельного объема (Sp), используя формулу:

% Относительная объемная пористость = ((насыпной Sp. 1 г гранул - насыпной объем Sp. 1 г входящей смеси)×100)/насыпной Sp. объем 1 г входящей смеси где насыпной Sp. объем 1 г гранул = 1/объемная плотность гранул; и

Насыпной Sp. объем 1 г входящей смеси = 1/объемная плотность входящей смеси

Относительную насыпную пористость после утряски в процентах рассчитывали с учетом 1 г удельного объема (Sp), используя формулу:

% Относительной насыпной пористости после утряски = ((насыпной объем Sp. после утряски 1 г гранул - насыпной объем Sp. после утряски 1 г входящей смеси)×100)) /насыпной объем Sp. после утряски 1 г входящей смеси где насыпной Sp. объем после утряски 1 г гранул = 1/насыпная плотность гранул после утряски; и

Насыпной Sp. объем после утряски 1 г входящей смеси = 1/насыпная плотность входящей смеси после утряски

Измерение прессуемости: прессуемость измеряли в виде показателей отношения Хауснера и коэффициента прессуемости, как предложено в работах Hausner, Н.Н., Int. J. Powd. Metall, Vol 3, pg 7, 1967 и Carr, R.L., Chem. Eng., Vol 72, Выпуск 1, стр. 163 и выпуск 2, стр. 69, 1965, соответственно. Оба цитируемых источника включены в настоящий документ посредством ссылки.

Пример 1: получение пористой шипучей композиции согласно настоящему изобретению

Было проведено четыре эксперимента по формированию иллюстративных гранул с различными кислотами. Ингредиенты, используемые для формирования иллюстративных гранул, приведены ниже.

Для формирования гранул каждый ингредиент входящей смеси высушивали в лотках при 45°С до уменьшения содержания влаги до менее 0,5 масс. % с последующим просеиванием каждого ингредиента по отдельности через сито №60 меш согласно стандарту ASTM. Просеянные ингредиенты смешивали в конусном смесителе для формировния входящей смеси. Входящую смесь сразу подвергали немедленной обработке в двухшнековом экструдере со шнеками, вращающимися в одном направлении. Техническая характеристика машины и параметры процесса описаны ниже в таблице 2.

*Время пребывания (RT, Residence time) определяют как продолжительность времени, в течение которого материал находится внутри обрабатывающего устройства. На RT может влиять скорость подачи, скорость шнека, свободный объем обрабатывающего устройства и плотность материала. Список сокращений для элементов

Хотя вышеупомянутые параметры поддерживали постоянными для четырех экспериментов, скорость подачи и температурный профиль цилиндра варьировали, как упомянуто ниже.

Скорость подачи: скорость подачи поддерживали при значении 186 граммов/минута для лимонной кислоты; 205 граммов/минута для яблочной кислоты; 225 граммов/минута для адипиновой кислоты и 215 граммов/минута для винной кислоты.

Температурный профиль цилиндра для иллюстративных гранул, формируемых с использованием различных кислот: смотри приведенную ниже таблицу 3.

Гранулы, полученные из выпускного отверстия двухшнекового экструдера со шнеками, вращающимися в одном направлении, сушили на лотках при 45°С до тех пор, пока потеря массы при сушке не составила менее 0,5 масс. %, и хранили во влагостойкой упаковке. Затем проводили оценку гранул для определения их свойств. Сводные данные о свойствах гранул, полученных в четырех экспериментах, представлены в таблице 4 ниже.

**Примечание: В связи со случайной погрешностью при измерении значение содержания удержанного СО2 может варьировать от плюс 5% и может также превышать 100.

Ниже в качестве примера приведено вычисление % относительного содержания удержанного СО2 для иллюстративных гранул 1, содержащих лимонную кислоту:

% Относительного содержания удержанного СО2 (%) = (наблюдаемая масса (г)

СO2 в гранулах × 100)/наблюдаемая масса (г) СО2 во входящей смеси

При подстановке значений, приведенных в таблице 4, в приведенное выше уравнение получают следующее значение:

% относительного содержания удержанного СО2=(1,36×100)/1,43=95,10

Ниже в качестве примера приведено вычисление % относительной удельной объемной пористости для иллюстративных гранул 1, содержащих лимонную кислоту:

Насыпной Sp. объем 1 г гранул = 1/объемная плотность гранул

Насыпной Sp. объем 1 г входящей смеси = 1/объемная плотность входящей смеси

% Относительной объемной пористости = ((насыпной объем Sp. 1 г гранул - насыпной объем Sp. 1 г входящей смеси) × 100)) /насыпной объем Sp. 1 г входящей смеси

При подстановке значений, приведенных в таблице 4, в приведенное выше уравнение получают следующее значение:

Насыпной Sp. объем 1 г гранул = 1/0,389=2,570

Насыпной Sp. объем 1 г входящей смеси = 1/0,680=1,470

% Относительной объемной пористости = (2,57-1,47×100)/1,47=74,81

Ниже в качестве примера приведено вычисление % относительной удельной насыпной пористости после утряски для иллюстративных гранул 1, содержащих лимонную кислоту:

Насыпной Sp. объем после утряски 1 г гранул = 1/насыпная плотность гранул после утряски

Насыпной Sp. объем после утряски 1 г входящей смеси = 1/насыпная плотность входящей смеси после утряски

% Относительной насыпной пористости после утряски = ((насыпной объем Sp. после утряски 1 г гранул - насыпной объем Sp. после утряски 1 г входящей смеси) × 100)) /насыпной объем Sp. после утряски 1 г входящей смеси

При подстановке значений, приведенных в таблице 4, в приведенное выше уравнение получают следующее значение:

Насыпной Sp. объем 1 г гранул после утряски = 1/0,555=1,801

Насыпной Sp. объем 1 г входящей смеси после утряски = 1/1,137=0,879

% Относительной насыпной пористости после утряски = (1,801-0,879×100)/0,879=104,86

Наблюдения: было обнаружено, что % относительного содержания удержанного СO2 составляет более 90%, и относительная удельная объемная пористость, а также относительная удельная насыпная пористость после утряски гранул составляет более 50%.

Пример 2: получение иллюстративных шипучих таблеток

Иллюстративные гранулы примеров 1-4, полученные в четырех экспериментах, описанных в примере 1, выдерживали при 45°С до потери массы при высушивании 0,5 масс. %. Высушенные гранулы пропускали через сито №20 меш по ASTM. Гранулы из описанной выше стадии прессовали в таблетки массой 2,5 грамма, используя однопозиционную настольную таблеточную прессовальную машину Inweka (г. Ахмедабад, Индия) с округлым пуансоном для изготовления таблеток с 20 мм плоской поверхностью со скошенными краями. Затем проводили оценку таблеток для определения их свойств. Сводные данные о свойствах таблеток, полученных в четырех экспериментах, представлены в таблице 5 ниже.

Наблюдения: наблюдали, что таблетки обладают твердостью по меньшей мере 3 Кп, при этом время распадаемости составляет от 20 до 90 секунд.

Пример 3: получение шипучих таблеток с АФИ

Было проведено три эксперимента по формированию шипучих таблеток, содержащих АФИ - аспирин, N-ацетил-L-цистеин (NAC) и цефиксим. Ингредиенты, используемые для формирования шипучих таблеток, приведены ниже.

Для формирования шипучих таблеток 1, 2 и 3, имеющих композицию, упомянутую в таблице 6 выше, гранулы примера 1, полученные в соответствии с иллюстративными гранулами 1, пропускали через сито №30 меш по ASTM. АФИ просеивали отдельно через сито №30 меш по ASTM. Полученные таким образом иллюстративные гранулы 1 и АФИ смешивали вручную. Другие ингредиенты (сукралозу и земляничную вкусоароматическую добавку) пропускали через сито №60 меш по ASTM, а затем смешивали с полученной выше смесью. В конечную смесь добавляли смазывающее вещество бензоат натрия, пропущенный через сито №60 меш по ASTM. Смазанную смесь прессовали в таблетки, используя однопозиционную настольную таблеточную прессовальную машину Inweka (г. Ахмедабад, Индия) с округлым пуансоном для изготовления таблеток с 20 мм плоской поверхностью со скошенными краями.

Затем проводили оценку полученных таким путем шипучих таблеток для определения их свойств. Сводные данные о свойствах таблеток, полученных в трех экспериментах, представлены в таблице 7 ниже.

Наблюдения: наблюдали, что таблетки обладают твердостью по меньшей мере 5 Кп, при этом время распадаемости является столь малым, что составляет 25 секунд.

Пример 4: получение шипучих гранул путем использования способного к плавлению связующего вещества в качестве обязательно добавляемого гранулирующего агента

В одном примере таблетки получали с использованием способа, в котором обязательно добавляемое связующее вещество использовали для формирования гранул. Ингредиенты, используемые для формирования таблеток в данном примере, приведены ниже.

Каждый ингредиент сушили на лотках при 45°С до уменьшения содержания влаги менее 0,5 масс. % и просеивали по отдельности через сито №60 меш по ASTM. Дозированные ингредиенты смешивали вручную и сразу обрабатывали в соответствии с условиями обработки, упомянутыми ниже, используя двухшнековый экструдер со шнеками, вращающимися в одном направлении. Техническая характеристика машины и параметры процесса описаны ниже в таблице 9.

Способ выполняли в двухшнековом экструдере, имеющем новую конфигурацию шнека и элементы, используемые в раскрытом способе.

Полученные таким образом гранулы сушили на лотках при 45°С до получения содержания влаги менее 0,5 масс. % и хранили во влагостойкой упаковке. Затем проводили оценку гранул для определения их свойств. Сводные данные о свойствах гранул представлены в таблице 11 ниже.

Наблюдения: обнаружено, что эффективность содержания СO2 для гранул, полученных с использованием описанного выше способа, значительно ниже, чем полученных с использованием идей настоящего изобретения. Более низкое содержание СО2, вероятно, связано с потерей СO2 из-за реакции между кислотой и основанием. Рассмотрено, что любые дополнительные элементы, такие как месильные элементы, при добавлении в зону инициации грануляции не приводят к получению удовлетворительных гранул.

В свете многих возможных воплощений, в которых можно применять принципы настоящего изобретения, должно быть понятно, что проиллюстрированные воплощения изобретения являются лишь предпочтительными примерами настоящего изобретения, и не следует истолковывать их как ограничивающие объем сущности раскрытого настоящего изобретения. Объем настоящего изобретения, вероятнее, определен приведенной ниже формулой изобретения.

НИЖЕ ОПИСАНЫ КОНКРЕТНЫЕ ВОПЛОЩЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Гранулярная композиция, содержащая безводный кислотный компонент, содержащий комбинацию части кислоты, подвергнутой расплавлению, и части кислоты, не подвергнутой расплавлению; и безводный основный компонент, содержащий карбонатную функциональную группу, где этот основный компонент способен к взаимодействию с кислотным компонентом с образованием диоксида углерода; и где безводный кислотный компонент и безводный основный компонент находятся в массовом отношении в диапазоне от 1:9 до 9:1, и композиция не содержит обязательно добавляемый гранулирующий агент.

Такая (-ие) композиция (-и), где композиция дополнительно содержит активный фармацевтический агент, выбранный из группы, состоящий из противоинфекционного, антибактериального, антигистаминного, противозастойного, противовоспалительного, антипаразитарного, антивирусного, противогрибкового, амебицидного, трихомоноцидного средства, анальгетика, противоартритного средства, антигистаминного средства, антикоагулянта, противосудорожного средства, антидепрессанта, противодиабетического средства, противоопухолевого средства, нейролептика, гипотензивного средства, отхаркивающего средства, электролита, слабительного средства, фитофармацевтического средства, мышечного релаксанта, диуретика или их комбинаций.

Такая (-ие) композиция (-и), где композиция дополнительно содержит аспирин, N-ацетил-L-цистеин, цефиксим или их комбинацию.

Пористая шипучая композиция, формируемая из входящей смеси, содержащей кислоту и основание, путем гранулирования входящей смеси в двухшнековом обрабатывающем устройстве, где пористая шипучая композиция содержит гранулы, формируемые с помощью in situ гранулирующего агента, где in situ гранулирующий агент представляет собой часть кислоты, представляющую собой часть кислоты, которая плавится в процессе грануляции.

Такая (-ие) композиция (-и), где пористая шипучая композиция имеет пористость, по меньшей мере на 50% превышающую пористость входящей смеси.

Такая (-ие) композиция (-и), где пористая шипучая композиция имеет содержание удержанного диоксида углерода, составляющее по меньшей мере 90% от входящей смеси.

Такая (-ие) композиция (-и), где композиция не содержит или не содержащая обязательно добавляемый гранулирующий агент.

Такая (-ие) композиция (-и), где одно или более из кислоты и основания входящей смеси является безводным.

Такая (-ие) композиция (-и), где входящая смесь имеет содержание влаги менее 0,5 масс. % композиции.

Такая (-ие) композиция (-и), где кислота выбрана из группы, состоящей из лимонной кислоты, винной кислоты, адипиновой кислоты, яблочной кислоты или их комбинаций.

Такая (-ие) композиция (-и), где входящая смесь дополнительно содержит один или более ингредиентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтических, пищевых, ветеринарных, нутрицевтических, садоводческих, бытовых, кулинарных, пестицидных, сельскохозяйственных, косметических, гербицидных, промышленных, моющих, кондитерских и вкусоароматических средств или их комбинаций.

Такая (-ие) композиция (-и), где входящая смесь дополнительно содержит один или более вспомогательных технологических эксципиентов, выбранных из группы, состоящей из растворимых и нерастворимых смазывающих веществ, вкусоароматических добавок, красящих веществ или их комбинаций.

Пероральная твердая дозированная форма, содержащая пористую шипучую композицию, которую формируют из входящей смеси, содержащей кислоту и основание, путем гранулирования входящей смеси в двухшнековом обрабатывающем устройстве, где пористая шипучая композиция содержит гранулы, формируемые с помощью in situ гранулирующего агента, где in situ гранулирующий агент представляет собой часть кислоты, представляющую собой часть кислоты, которая плавится в процессе грануляции; и один или более необязательных технологических эксципиентов.

Такая (-ие) форма (-ы), где одно или более из кислоты и основания входящей смеси является безводным.

Такая (-ие) форма (-ы), где пористая шипучая композиция имеет пористость, по меньшей мере на 50% превышающую пористость входящей смеси.

Такая (-ие) композиция (-и), где пористая шипучая композиция имеет содержание удержанного диоксида углерода, составляющее по меньшей мере 90% от входящей смеси.

Такая (-ие) форма (-ы), где кислота выбрана из группы, состоящей из лимонной кислоты, винной кислоты, адипиновой кислоты, яблочной кислоты или их комбинаций.

Такая (-ие) форма (-ы), дополнительно содержащая один или более активных ингредиентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтических, пищевых, ветеринарных, нутрицевтических, садоводческих, бытовых, кулинарных, пестицидных, сельскохозяйственных, косметических, гербицидных, промышленных, моющих, кондитерских и вкусоароматических средств или их комбинаций.

Такая (-ие) форма (-ы), где технологические эксципиенты выбраны из группы, состоящей из нешипучих разрыхлителей, растворимых и нерастворимых смазывающих веществ, вкусоароматических веществ, красящих веществ или их комбинаций.

Такая (-ие) форма (-ы), где пероральная твердая дозированная форма выбрана из группы, состоящей из шипучей таблетки, перорального порошка или их комбинации.

Такая (-ие) форма (-ы), где шипучая таблетка представляет собой быстро распадающуюся таблетку или перорально распадающуюся таблетку.

Такая (-ие) форма (-ы), где шипучая таблетка имеет время распадаемости от 20 до 90 секунд в воде при комнатной температуре приблизительно 25°С±5°С.

Такая (-ие) форма (-ы), где шипучая таблетка имеет твердость по меньшей мере 3 Кп.

Способ получения пористых шипучих гранул, включающий подачу входящей смеси, содержащей кислоту и основание, в двухшнековое обрабатывающее устройство; плавление только части кислоты, служащей в качестве in situ гранулирующего агента; гранулирование входящей смеси с формированием гранул; и необязательно сбор гранул из двухшнекового обрабатывающего устройства, гранулирующего входящую смесь с формированием гранул.

Такой (-ие) способ (-ы), где плавление только части кислоты достигается в зоне инициации грануляции двухшнекового обрабатывающего устройства без какого-либо застоя материала, где зона инициации грануляции состоит по существу из конвейерных элементов.

Такой (-ие) способ (-ы), где плавление только части кислоты достигают путем поддержания небольшого времени пребывания внутри двухшнекового обрабатывающего устройства.

Такой (-ие) способ (-ы), где плавление только части кислоты достигают путем поддержания небольшого времени пребывания внутри зоны инициации грануляции двухшнекового обрабатывающего устройства.

Такой (-ие) способ (-ы), где в зоне инициации грануляции поддерживают температуру, достаточную, чтобы вызвать плавление только части кислоты.

Такой (-ие) способ (-ы), где удельная потребляемая энергия двухшнекового обрабатывающего устройства меньше, чем энергия, требующаяся для полного плавления кислоты.

Такой (-ие) способ (-ы), где двухшнековое обрабатывающее устройство представляет собой двухшнековый экструдер с двумя шнеками, вращающимися в одном направлении.

Такой (-ие) способ (-ы), где гранулы, собранные из двухшнекового обрабатывающего устройства, имеют пористость, по меньшей мере на 50% превышающую пористость входящей смеси.

Такой (-ие) способ (-ы), где гранулы, собранные из двухшнекового обрабатывающего устройства, имеют содержание удержанного диоксида углерода, составляющее по меньшей мере 90% от входящей смеси.

Такой (-ие) способ (-ы), где способ представляет собой непрерывный способ или периодический способ.

Двухшнековое обрабатывающее устройство для получения пористых шипучих гранул; где данное обрабатывающее устройство содержит впускную зону для приема входящей смеси, содержащей кислоту и основание; зону инициации грануляции для плавления только части кислоты, служащей в качестве in situ гранулирующего агента; зону завершения грануляции для гранулирования входящей смеси; и выпускное отверстие для выгрузки гранул.

Такое (-ие) обрабатывающее (-ие) устройство (-а), где зона инициации грануляции по существу состоит из конвейерных элементов.

Такое (-ие) обрабатывающее (-ие) устройство (-а), где зона инициации грануляции содержит нагревательные элементы для поддержания в зоне инициации грануляции температуры, достаточной для плавления только части кислоты.

Такое (-ие) обрабатывающее (-ие) устройство (-а), где зона завершения грануляции по существу состоит из конвейерных элементов.

Такое (-ие) обрабатывающее (-ие) устройство (-а), где в зоне завершения грануляции поддерживают более низкую температуру, чем в зоне инициации грануляции.

Такое (-ие) обрабатывающее (-ие) устройство (-а), дополнительно содержащее переходную зону между зоной инициации грануляции и зоной завершения грануляции, где в переходной зоне поддерживают более низкую температуру, чем в зоне инициации грануляции, и более высокую температуру, чем в зоне завершения грануляции.

Такое (-ие) обрабатывающее (-ие) устройство (-а), где двухшнековое обрабатывающее устройство представляет собой двухшнековый экструдер с двумя шнеками, вращающимися в одном направлении.

Пористые шипучие гранулы, содержащие кислоту и основание, где пористые шипучие гранулы имеют пористость, по меньшей мере на 50% превышающую пористость входящей смеси, используемой для получения гранул, и гранулы удерживают по меньшей мере 90% диоксида углерода входящей смеси.

Композиция, содержащая карбонат-содержащее основание; и комбинацию расплавленной кислоты и не расплавленной кислоты, выполненную с возможностью увеличения пористости композиции по меньшей мере на 50%.

Композиция, содержащая карбонат-содержащее основание; и комбинацию расплавленной кислоты и не расплавленной кислоты, выполненную с возможностью удерживания по меньшей мере 90% диоксида углерода.

Пористая шипучая композиция, которую формируют из входящей смеси, содержащей кислоту и основание, путем гранулирования входящей смеси в двухшнековом обрабатывающем устройстве, где пористая шипучая композиция содержит гранулы, формируемые с помощью in situ гранулирующего агента, где in situ гранулирующий агент представляет собой часть кислоты, представляющую собой часть кислоты, которая плавится в процессе грануляции, и где удельная потребляемая энергия двухшнекового обрабатывающего устройства не превышает 50% энергии, требующейся для полного плавления кислоты.

1. Гранулярная шипучая композиция, содержащая:

безводный кислотный компонент, содержащий комбинацию части кислоты, подвергнутой расплавлению, и части кислоты, не подвергнутой расплавлению, и

безводный основный компонент, содержащий карбонатную функциональную группу, где основный компонент способен взаимодействовать с кислотным компонентом с образованием диоксида углерода; и

где безводный кислотный компонент и безводный основный компонент находятся в массовом отношении в диапазоне от 1:9 до 9:1, и композиция не содержит гранулирующий агент, отличающийся от кислотного компонента, который взаимодействует с основанием, обеспечивая выделение пузырьков газа.

2. Композиция по п. 1, где композиция дополнительно содержит один или более активных фармацевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из противоинфекционного, антибактериального, антигистаминного, противозастойного, противовоспалительного, антипаразитарного, антивирусного, противогрибкового, амебицидного, трихомоноцидного средства, анальгетика, противоартритного средства, противоастматического средства, антикоагулянта, противосудорожного средства, антидепрессанта, противодиабетического средства, противоопухолевого средства, нейролептика, гипотензивного средства, отхаркивающего средства, электролита, слабительного средства, фитофармацевтического средства, мышечного релаксанта, диуретика.

3. Пористая шипучая композиция, сформированная из входящей смеси, содержащей кислоту и основание путем гранулирования входящей смеси в двухшнековом обрабатывающем устройстве, где основание содержит карбонатную функциональную группу и где основание способно взаимодействовать с кислотой с образованием диоксида углерода, и пористая шипучая композиция содержит гранулы, сформированные с помощью in situ гранулирующего агента, где in situ гранулирующий агент представляет собой часть кислоты, причем часть кислоты представляет собой часть кислоты, которая плавится в процессе грануляции, где кислота и основание находятся в массовом отношении в диапазоне от 1:9 до 9:1, и входящая смесь не содержит гранулирующий агент, отличающийся от части кислоты, которая плавится в процессе грануляции.

4. Пористая шипучая композиция по п. 3, где пористая шипучая композиция имеет пористость, по меньшей мере на 50% превышающую пористость входящей смеси.

5. Пористая шипучая композиция по п. 3 или 4, где пористая шипучая композиция способна выделять по меньшей мере 90% от диоксида углерода, которое способна выделять входящая смесь.

6. Пористая шипучая композиция по п. 3, где кислота выбрана из группы, состоящей из лимонной кислоты, винной кислоты, адипиновой кислоты, яблочной кислоты или их комбинаций.

7. Пористая шипучая композиция по п. 3, где входящая смесь дополнительно содержит один или более ингредиентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтических, пищевых, ветеринарных, нутрицевтических, садоводческих, бытовых, кулинарных, пестицидных, сельскохозяйственных, косметических, гербицидных, промышленных, моющих, кондитерских и вкусоароматических средств или их комбинаций.

8. Шипучая пероральная твердая дозированная форма, содержащая:

пористую шипучую композицию по п. 3, где шипучая композиция дополнительно содержит активный фармацевтический агент.

9. Пероральная твердая дозированная форма по п. 8, где пероральная дозированная форма содержит один или более технологических эксципиентов.

10. Пероральная твердая дозированная форма по п. 8 или 9, где пористая шипучая композиция имеет пористость, по меньшей мере на 50% превышающую пористость входящей смеси.

11. Пероральная твердая дозированная форма по любому из пп. 8-10, где пористая шипучая композиция способна выделять по меньшей мере 90% от диоксида углерода, которое способна выделять входящая смесь.

12. Пероральная твердая дозированная форма по п. 8 или 9, где пероральная твердая дозированная форма выбрана из группы, состоящей из шипучей таблетки, перорального порошка, быстро распадающейся таблетки, распадающейся таблетки для перорального применения.

13. Пероральная твердая дозированная форма по п. 12, где шипучая таблетка имеет время распадаемости от 20 до 90 секунд в воде при комнатной температуре 25 ± 5°C.

14. Пероральная твердая дозированная форма по п. 12 или 13, где шипучая таблетка имеет твердость по меньшей мере 3 кп.

15. Способ получения пористых шипучих гранул, включающий:

подачу входящей смеси, содержащей кислоту и основание, в двухшнековое обрабатывающее устройство; где основание содержит карбонатную функциональную группу и где основание способно взаимодействовать с кислотой с образованием диоксида углерода;

плавление только части кислоты, служащей в качестве in situ гранулирующего агента, где кислота и основание находятся в массовом отношении в диапазоне от 1:9 до 9:1, и входящая смесь не содержит гранулирующий агент, отличающийся от части кислоты, которая плавится в процессе грануляции; и

гранулирование входящей смеси с образованием гранул.

16. Способ по п. 15, где плавления только части кислоты достигают в зоне инициации грануляции двухшнекового обрабатывающего устройства без какого-либо застоя материала, причем зона инициации грануляции состоит по существу из конвейерных элементов.

17. Способ по п. 15, где двухшнековое обрабатывающее устройство представляет собой двухшнековый экструдер с двумя шнеками, вращающимися в одном направлении.

18. Способ по п. 15, где гранулы, собранные из двухшнекового обрабатывающего устройства, способны выделять по меньшей мере 90% от диоксида углерода, которое способна выделять входящая смесь.

19. Двухшнековое обрабатывающее устройство для получения пористых шипучих гранул, содержащее:

впускную зону для приема входящей смеси, содержащей кислоту и основание, где основание содержит карбонатную функциональную группу, и где основание способно взаимодействовать с кислотой с образованием диоксида углерода;

зону инициации грануляции, содержащую нагревательные элементы и конвейерные элементы, и где нагревательные элементы поддерживают температуру, достаточную для плавления только части кислоты, служащей в качестве in situ гранулирующего агента, а конвейерные элементы транспортируют материал на следующий этап обработки в двухшнековое обрабатывающее устройство;

зону завершения грануляции для гранулирования входящей смеси, где зона завершения грануляции содержит конвейерные элементы, и где в зоне завершения грануляции поддерживают температуру ниже, чем в зоне инициации грануляции; и

выпускное отверстие для выгрузки гранул.

20. Двухшнековое обрабатывающее устройство по п. 19, дополнительно содержащее переходную зону между зоной инициации грануляции и зоной завершения грануляции, где в переходной зоне поддерживают более низкую температуру, чем в зоне инициации грануляции, и более высокую температуру, чем в зоне завершения грануляции.

21. Двухшнековое обрабатывающее устройство по п. 19, где двухшнековое обрабатывающее устройство представляет собой двухшнековый экструдер с двумя шнеками, вращающимися в одном направлении.

22. Пористая шипучая гранула, содержащая кислотный компонент, содержащий комбинацию части кислоты, подвергнутой расплавлению, и части кислоты, не подвергнутой расплавлению, и основный компонент, где основный компонент содержит карбонатную функциональную группу и способен взаимодействовать с кислотным компонентом с образованием диоксида углерода, где кислотный компонент и основный компонент находятся в массовом отношении в диапазоне от 1:9 до 9:1, и входящая смесь, используемая для получения гранулы, не содержит гранулирующий агент, отличающийся от кислотного компонента, который взаимодействует с основанием, обеспечивая выделение пузырьков газа, и где пористая шипучая гранула имеет пористость, по меньшей мере на 50% превышающую пористость указанной входящей смеси, и пористая шипучая гранула способна выделять по меньшей мере 90% от диоксида углерода, которое способна выделять входящая смесь.

23. Шипучая пероральная твердая дозированная форма, содержащая шипучую композицию по п. 3.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к технологии доставки лекарственного средства. Описан кавитационный зародыш, чтобы вызвать кавитацию для создания полости около эпидермиса живого организма, содержащий: оболочку, которая образует его наружную поверхность для поддержания его внешней формы в жидкости; и ядро, которое находится внутри оболочки и которое определяет плавучесть кавитационного зародыша в жидкости, причем кавитационный зародыш вызывает кавитацию под воздействием ультразвуковых волн, излучаемых в жидкость, причем ядро содержит газ на основе перфторуглерода, причем жидкость представляет собой водный раствор, содержащий лекарственное вещество, а оболочка образована объединением (i) по меньшей мере одного нейтрального фосфолипида, выбранного из первой группы, включающей DLPC (1,2-дилауроил-sn-глицеро-3-фосфохолин), DMPC (1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфохолин), DPPC (1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфохолин), DSPC (1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфохолин), DOPC (1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфохолин), DMPE (1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин), DPPE (1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин), DOPE (1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин), и (ii) по меньшей мере одного отрицательного полярного фосфолипида, выбранного из второй группы, включающей DMPA-Na (1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфат), DPPA-Na (1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфат), DOPA-Na (1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфат), DMPG-Na (1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфоглицерин), DPPG-Na (1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфоглицерин), DOPG-Na (1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфоглицерин), DMPS-Na (1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфосерин), DPPS-Na (1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфосерин), DOPS-Na (1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфосерин), DOPE-глутарил-(Na)2 (1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин), тетрамиристоилкардиолипин-(Na)2, DSPE-mPEG-2000-Na (1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин), DSPE-mPEG-5000-Na, DSPE-малеинимид PEG-2000-Na и DOTAP-Cl (1,2-диолеоил-3-триметиламмония пропан).

Группа изобретений относится к многокомпонентному комбинированному лекарственному препарату в форме шипучих таблеток, предназначенному для лечения гриппа, ОРВИ, простудных заболеваний.

Предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), как здесь определено, и количество щелочного шипучего агента, достаточное для обеспечения удовлетворительного растворения in vitro; и дополнительно содержащие один или более чем один фармацевтически приемлемый ингредиент; и способы их получения.

Изобретение относится к медицинской промышленности, а именно к жидкому подслащивающему средству, содержащему интенсивный подсластитель и растворитель. Жидкое подслащивающее средство не содержит консервантов и стабилизаторов, а в качестве интенсивного подсластителя содержит сукралозу или смесь сукралозы со стевиозидом с концентрацией сукралозы более 22,56 % масс., а растворителя - глицерин с содержанием воды менее 24,0 % масс., при этом компоненты взяты в следующем соотношении, % масс.: интенсивный подсластитель от 12,5 до 45,2, глицерин от 54,8 до 87,5.

Группа изобретений относится к области фармацевтики, а именно к пероральной пленкообразующей основе, включающей пищевой полимер, растворимый и в воде, и в органическом растворителе, имеющем параметр растворимости, равный от 9,7 до 20 (кал/см3)1/2, пенообразующее средство, выбранное из гидрокарбонатов натрия, или аммония, или карбонатов натрия, магния, аммония, калия или кальция, и вспомогательное пенообразующее средство, вспенивающееся в присутствии воды и выбранное из L-аскорбиновой кислоты, L-битартрата калия, дигидропирофосфата кальция, дигидропирофосфата динатрия, галактуроновой кислоты, глюкуроновой кислоты, фумарата мононатрия, сульфата алюминия-калия, DL-малата натрия, дигидрофосфата натрия, гидрофосфата дикалия, дигидрофосфата натрия и гидрофосфата динатрия, причем и пенообразующее средство, и вспомогательное пенообразующее средство нерастворимо в указанном органическом растворителе и включено в виде частиц со средним размером от 0,1 до 60 мкм, а также к препарату, включающему лекарственное средство в указанной основе, и к способам их получения.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, медицине, в частности к неотложной помощи, реанимации и педиатрии, и представляет собой энергетический напиток, предназначенный для энтерального питания детей, выполненный в виде стерильного раствора, включающего глюкозу, спирт этиловый, 0,3-0,5% перекись водорода, кислоту лимонную, подготовленную воду для инъекций, содержащую газ кислород под избыточным давлением 0,2 атм при +8°С, причем компоненты в напитке находятся в определенном соотношении в мас.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой вагинальную шипучую композицию в твердой форме, содержащую лимонную кислоту, или яблочную кислоту, или винную кислоту, или фумаровую кислоту, или молочную кислоту, или их смеси, соль карбонатного и/или бикарбонатного аниона, где указанная соль присутствует в количестве, составляющем от 1 до 15% по массе относительно общей массы композиции, смесь, содержащую микрокристаллическую целлюлозу и арабиногалактан, в соотношении от 1:1 до 3:1, и по меньшей мере один пробиотический бактериальный штамм, обладающий способностью уменьшать и/или элиминировать присутствие патогенных агентов, выбранных из группы, включающей: Candida albicans, Candida glabrata, Candida parapsilosis, Candida krusei, Candida tropicalis, Gardnerella vaginalis, Trichomonas vaginalis, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, Herpex simplex и Haemophilus ducreyi, где пробиотический бактериальный штамм принадлежит к по меньшей мере одному виду, выбранному из группы, состоящей из: Lactobacillus plantarum, Lactobacillus pentosus, Lactobacillus casei, Lactobacillus casei ssp.paracasei, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus delbrueckii, Lactobacillus delbrueckii ssp.bulgahcus, Lactobacillus delbrueckii ssp.delbrueckii, Lactobacillus fermentum, Lactobacillus gasseri, Lactobacillus reuteri, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium animalis ssp.lactis, Bifidobacterium adolescentis, Bifidobacterium pseudocatenulatum, Bifidobacterium eatenulatum или Bifidobacterium infantis и где указанная композиция предназначена для применения для лечения вагинита, вагиноза, кандидоза, гонореи, герпеса и мягкого шанкра.

Группа изобретений относится к фармацевтике и представляет собой способы получения быстрорастворимых лекарственных форм фурацилина: в первом варианте смесь фурацилина и поливинилпирролидона с молекулярной массой 10000±2000 в соотношении 1:1-3 растворяют в этаноле 1:100-300 при 95±5°C, половиной полученного раствора гранулируют порошок гидрокарбоната натрия в соотношении 1,0:34,0-34,5 от общей массы фурацилина, другой половиной гранулируют порошок лимонной кислоты в соотношении 1,0:39,0-39,5 от общей массы фурацилина, грануляты смешивают 1,00:1,12-1,14 и таблетируют или фасуют в герметичные упаковки; во втором варианте смесь фурацилина и поливинилпирролидона 1:1-3 помещают в этанол 30-40% при соотношении 1:9-12 при 95±5°C, половиной полученной взвеси гранулируют порошок гидрокарбоната натрия в соотношении 1,00:2,58-2,60 от общей массы фурацилина, другой половиной гранулируют порошок лимонной кислоты в соотношении 1,00:2,96-3,00 от общей массы фурацилина, грануляты смешивают 1,00:1,05-1,10, таблетируют или фасуют в герметичные упаковки.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической промышленности и обеспечивает многослойную таблетку, содержащую: эффервесцентный слой, содержащий гидрохлортиазид или амлодипин или его соль в качестве активного ингредиента, карбонатную соль и органическую кислоту; и телмисартансодержащий слой.
Изобретение относится к фармацевтической композиции в виде ядра микрогранулы, содержащей панкреатин, цетиловый спирт, Полоксамер 407 в заданных количествах, способу ее получения, а также получению микрогранул с нанесенным кишечнорастворимым покрытием на водной основе.

Изобретение относится к способу получения порошка, порошку для лечения связанных со свертыванием крови форм недостаточности или заболеваний, фармацевтической композиции, содержащей указанный порошок, а также применению порошка для получения фармацевтической композиции, подходящей для лечения заболевания или генетического нарушения, ассоциированного с белком, представляющим собой фактор свертывания крови человека.

Описана фармацевтическая форма для лечения или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Фармацевтическая форма содержит бисопролол и/или его фармацевтически приемлемую соль и периндоприл и/или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.

Настоящее изобретение относится к композициям и фармацевтическим препаратам для лечения или предотвращения расстройств центральной и периферической нервной системы.

Настоящее изобретение относится к композициям и фармацевтическим препаратам для лечения или предотвращения расстройств центральной и периферической нервной системы.
Изобретение относится к области медицины и раскрывает биокомпозитный остеопластический матрикс в форме гранул. Биокомпозитный остеопластический матрикс содержит в составе деминерализованный и депротеинизированный костный матрикс ксеногенного происхождения.

Настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию для профилактики или лечения сердечно-сосудистых нарушений. Фармацевтическая композиция содержит лозартан или его фармацевтически приемлемую соль, амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль, разрыхлитель в количестве от 3 до 10 масс.% из расчета общей массы композиции и покрывающий агент.

Группа изобретений относится к химико- фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтический состав с модифицированным высвобождением, содержащий два типа частиц с модифицированным высвобождением, где каждая частица содержит: 5-20% по массе антиметаногенного статина; 50-70% по массе микрокристаллической целлюлозы; 1-10% по массе коповидона; 0,1-3,0% по массе диоксида кремния; 0,1-3,0% по массе стеарата магния; 1-10% по массе кросповидона; и 10-20% по массе кишечнорастворимого полимера; где первый тип частиц с модифицированным высвобождением содержит первый кишечнорастворимый полимер, который растворяется при pH около 5,5, и второй тип частиц с модифицированным высвобождением содержит второй кишечнорастворимый полимер, который растворяется при pH около 7,0.

Изобретение относится к медицине, в частности к пероральному препарату цилостазола с замедленным высвобождением. Препарат содержит цилостазол в качестве активного ингредиента, гидроксипропилметилцеллюлозу в качестве гидрофильного полимера, карбомер в качестве носителя с замедленным высвобождением и лаурилсульфат натрия в качестве солюбилизирующего агента.

Изобретение относится к медицине, в частности к пероральному препарату цилостазола с замедленным высвобождением. Препарат содержит цилостазол в качестве активного ингредиента, гидроксипропилметилцеллюлозу в качестве гидрофильного полимера, карбомер в качестве носителя с замедленным высвобождением и лаурилсульфат натрия в качестве солюбилизирующего агента.

Изобретение относится к области фармации и касается стабильного твердого фармацевтического состава. Состав содержит 2-(2-нитро-4- трифторметилбензоил)-1,3-циклогександион в качестве фармацевтически активного ингредиента, прежелатинизированный крахмал и стеариновую кислоту.

Группа изобретений относится к шипучим композициям и к способам их получения. Раскрыта гранулярная шипучая композиция, содержащая безводный кислотный компонент, содержащий комбинацию части кислоты, подвергнутой расплавлению, и части кислоты, не подвергнутой расплавлению, и безводный основный компонент, содержащий карбонатную функциональную группу, где основный компонент способен взаимодействовать с кислотным компонентом с образованием диоксида углерода; и где безводный кислотный компонент и безводный основный компонент находятся в массовом отношении в диапазоне от 1:9 до 9:1, и композиция не содержит гранулирующий агент, отличающийся от кислотного компонента, который взаимодействует с основанием, обеспечивая выделение пузырьков газа. Также раскрыты пористая шипучия композиция, шипучие пероральные твердые дозированные формы на основе указанных кислотного и основного агентов, а также двухшнековое обрабатывающее устройство для получения пористых шипучих гранул и способ получения пористых шипучих гранул. Группа изобретений обеспечивает выделение диоксида углерода шипучими композициями в количестве 90 от количества, выделяемого входящей смесью для формирования данных шипучих композиций, а также обеспечивает пористость, на 50 превышающую пористость входящей смеси. 7 н. и 16 з.п. ф-лы, 2 ил., 11 табл., 4 пр.

Наверх