Способы лечения хронической обструктивной болезни легких с использованием бенрализумаба

Группа изобретений относится к медицине, а именно к способу лечения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) человека. Для этого предложено введение пациенту 100 мг бенрализумаба по меньшей мере с одним четырехнедельным интервалом дозирования, а затем по меньшей мере с одним восьминедельным интервалом дозирования. При проведении указанного лечения наблюдается снижение частоты обострений ХОБЛ у пациентов, имевших по меньшей мере 200 эозинофилов/мкл. Также у пациента с ХОБЛ увеличивается объем форсированного выдоха. Группа изобретений обеспечивает облегчение состояния пациентов при уменьшении проявлений симптомов ХОБЛ. 3 н. и 13 з.п. ф-лы, 12 ил., 15 табл., 3 пр.

 

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из существенных причин заболеваемости и смертности во всем мире. В отличие от других хронических заболеваний, ХОБЛ распространяется и, согласно прогнозам, станет третьей ведущей причиной смерти и инвалидности во всем мире к 2020 году. Затраты общества на лечение ХОБЛ являются высокими и составляют примерно 3,4% от общего бюджета здравоохранения Европейского Союза. В Соединенных Штатах Америки прямые и косвенные затраты на лечение ХОБЛ оцениваются в более чем 30 миллиардов долларов.

Примерно 30% пациентов с ХОБЛ, имеют повышенные уровни эозинофилов в дыхательных путях, как измерено с помощью индукции мокроты или бронхоальвеолярного лаважа. При ХОБЛ ответ на пероральные и ингаляционные кортикостероиды (ICS) связан с интенсивностью эозинофильного воспаления дыхательных путей, и число эозинофилов в мокроте выше 3%, как было показано, является хорошим прогностическим фактором ответа на стероиды при ХОБЛ. Стратегия, при которой использовали терапию с повышением дозы кортикостероидов для контроля уровня эозинофилов в мокроте выше 3% при ХОБЛ, привела к снижению частоты тяжелых обострений ХОБЛ, требующих госпитализации, если терапию у пациентов проводили с поэтапным повышением дозы пероральных кортикостероидов. Стандартная терапия при острых обострениях ХОБЛ (AEХОБЛ) включает в себя лечение воспаления системными кортикостероидами, что связано с сокращением продолжительности пребывания в стационаре и ускорением выздоровления. Кортикостероиды отвечают за ранний апоптоз эозинофилов и обычно приводят к снижению эозинофилии. К сожалению, длительная терапия кортикостероидами связана с существенными побочными эффектами, такими как угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и остеопороз, а также кортикостероиды не предотвращают обострения у всех пациентов с эозинофильной формой ХОБЛ.

Было показано, что у пациентов с ХОБЛ с повышенным числом эозинофилов в мокроте наблюдалось значительное улучшение объема форсированного выдоха за 1 секунду (FEV₁) и показателей качества жизни, которые были связаны с уменьшением числа эозинофилов в мокроте и уровней эозинофильного катионного белка (ECP). Таким образом, терапевтические средства, целенаправленно воздействующие на эозинофилы при ХОБЛ, могут оказывать благотворное влияние.

Бенрализумаб представляет собой гуманизированное, афукозилированное моноклональное антитело (mAb), которое специфически связывается с альфа-цепью альфа-рецептора интерлейкина-5 человека (IL-5Rα), который экспрессируется на эозинофилах. Он индуцирует апоптоз этих клеток посредством антителозависимой клеточной цитотоксичности.

Таким образом, учитывая острую потребность в лечении ХОБЛ без вызываемых кортикостероидами побочных эффектов и тот факт, что у некоторых пациентов с ХОБЛ проявляется эозинофильный компонент, исследовали эффект бенрализумаба при ХОБЛ у взрослых субъектов.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ

В данном документе представлены способы лечения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) у пациента с ХОБЛ, являющегося человеком.

В некоторых аспектах способ лечения ХОБЛ предусматривает введение пациенту с ХОБЛ дозы 100 мг бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента. В некоторых аспектах способ снижения частоты обострений ХОБЛ предусматривает введение пациенту с ХОБЛ, являющемуся человеком, эффективного количества бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента, где до введения пациент имеет число эозинофилов в крови по меньшей мере 200 эозинофилов/мкл. В некоторых аспектах способ снижения частоты обострений ХОБЛ предусматривает введение пациенту с ХОБЛ, являющемуся человеком, эффективного количества бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента, где у пациента имеется тяжелая или очень тяжелая форма ХОБЛ в соответствии с определением в Глобальной инициативе по хронической обструктивной болезни легких (GOLD). В некоторых аспектах способ увеличения объема форсированного выдоха за одну секунду (FEV₁) у пациента с ХОБЛ, являющегося человеком, предусматривает введение пациенту эффективного количества бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента. В некоторых аспектах способ увеличения форсированной жизненной емкости легких (FVC) у пациента с ХОБЛ, являющегося человеком, предусматривает введение пациенту эффективного количества бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента. В некоторых аспектах способ улучшения показателя согласно опроснику для ХОБЛ, при помощи которого оценивают симптомы ХОБЛ, у пациента с ХОБЛ, являющегося человеком, предусматривает введение пациенту эффективного количества бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента.

В некоторых аспектах бенрализумаб или антигенсвязывающий фрагмент вводят в дозе 100 мг. В некоторых аспектах бенрализумаб или антигенсвязывающий фрагмент вводят в дозе 30 мг. В некоторых аспектах бенрализумаб или антигенсвязывающий фрагмент вводят в дозе 10 мг.

В некоторых аспектах до введения пациент имеет число эозинофилов в крови по меньшей мере 200 эозинофилов/мкл. В некоторых аспектах до введения пациент имеет число эозинофилов в крови по меньшей мере 300 эозинофилов/мкл. В некоторых аспектах до введения пациент имеет число эозинофилов в крови по меньшей мере 400 эозинофилов/мкл.

В некоторых аспектах до введения пациент имеет число эозинофилов в крови менее 150 эозинофилов/мкл. В некоторых аспектах до введения пациент имеет число эозинофилов в крови менее 300 эозинофилов/мкл. В некоторых аспектах до введения пациент имеет число эозинофилов в крови 150-300 эозинофилов/мкл. В некоторых аспектах до введения пациент имеет число эозинофилов в крови 300-450 эозинофилов/мкл. В некоторых аспектах до введения пациент имеет число эозинофилов в крови более 400 эозинофилов/мкл. В некоторых аспектах до введения пациент имеет число эозинофилов в крови более 450 эозинофилов/мкл.

В некоторых аспектах у пациента имеется тяжелая или очень тяжелая форма ХОБЛ в соответствии с определением в GOLD. В некоторых аспектах у пациента имеется очень тяжелая форма ХОБЛ в соответствии с определением в GOLD.

В некоторых аспектах в результате введения происходит снижение частоты обострений ХОБЛ. В некоторых аспектах происходит снижение частоты обострений по меньшей мере на 30%. В некоторых аспектах происходит снижение частоты обострений на приблизительно 34%. В некоторых аспектах происходит снижение частоты обострений по меньшей мере на 40%. В некоторых аспектах происходит снижение частоты обострений на приблизительно 47%. В некоторых аспектах происходит снижение частоты обострений по меньшей мере на 50%. В некоторых аспектах происходит снижение частоты обострений на приблизительно 57%. В некоторых аспектах происходит снижение частоты обострений в течение года после первого введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента.

В некоторых аспектах в результате введения происходит увеличение FEV₁ у пациента. В некоторых аспектах увеличиваемый FEV₁ представляет собой FEV₁ до введения бронходилататора. В некоторых аспектах происходит увеличение FEV₁ до введения бронходилататора по меньшей мере на 10%. В некоторых аспектах происходит увеличение FEV₁ до введения бронходилататора на приблизительно 12%. В некоторых аспектах увеличиваемый FEV₁ представляет собой FEV₁ после введения бронходилататора. В некоторых аспектах происходит увеличение FEV₁ после введения бронходилататора по меньшей мере на 5%. В некоторых аспектах происходит увеличение FEV₁ после введения бронходилататора на приблизительно 7%. В некоторых аспектах происходит увеличение FEV₁ до введения бронходилататора и FEV₁ после введения бронходилататора._. В некоторых аспектах происходит увеличение FEV₁ в течение года после первого введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента.

В некоторых аспектах в результате введения происходит увеличение FVC у пациента. В некоторых аспектах увеличиваемая FVC представляет собой FVC до введения бронходилататора. В некоторых аспектах увеличиваемая FVC представляет собой FVC после введения бронходилататора. В некоторых аспектах происходит увеличение FVC до введения бронходилататора и FVC после введения бронходилататора. В некоторых аспектах происходит увеличение FVC по меньшей мере на 3%. В некоторых аспектах происходит увеличение FVC в течение года после первого введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента.

В некоторых аспектах в результате введения происходит улучшение показателя согласно опроснику для ХОБЛ, при помощи которого оценивают симптомы ХОБЛ. В некоторых аспектах опросником для ХОБЛ является респираторный опросник больницы святого Георгия с учетом специфики ХОБЛ (SGRQ-C). В некоторых аспектах происходит уменьшение показателя согласно SGRQ-C (для симптома) у пациента по меньшей мере на 9. В некоторых аспектах происходит улучшение показателя согласно опроснику для ХОБЛ, при помощи которого оценивают симптомы ХОБЛ, в течение года после первого введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента.

В некоторых аспектах у пациента имеется анамнез обострений. В некоторых аспектах анамнез обострений включает по меньшей мере одно обострение в течение года до введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента.

В некоторых аспектах пациент имеет FEV₁<80% от прогнозируемого значения до введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента.

В некоторых аспектах пациент имеет FEV₁/форсированную жизненную емкость легких (FVC)<0,70 до введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента.

В некоторых аспектах пациент принимает кортикостероиды, β2-агонисты пролонгированного действия и тиотропий.

В некоторых аспектах вводят по меньшей мере две дозы бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента. В некоторых аспектах первую дозу бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента вводят в день ноль, а вторую дозу вводят через 4 недели. В некоторых аспектах по меньшей мере одну дозу бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента вводят с интервалом 8 недель после предыдущей дозы. В некоторых аспектах бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент вводят по меньшей мере с одним четырехнедельным интервалом дозирования, а затем по меньшей мере с одним восьминедельным интервалом дозирования. В некоторых аспектах бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент вводят с тремя четырехнедельными интервалами дозирования, а затем с восьминедельными интервалами дозирования.

В некоторых аспектах введение является подкожным.

В некоторых аспектах способ лечения ХОБЛ у пациента с ХОБЛ, являющегося человеком, предусматривает введение пациенту дозы 100 мг бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента, где до введения пациент имеет число эозинофилов в крови по меньшей мере 200 эозинофилов/мкл. В некоторых аспектах до введения пациент имеет число эозинофилов в крови по меньшей мере 300 эозинофилов/мкл. В некоторых аспектах до введения пациент имеет число эозинофилов в крови по меньшей мере 400 эозинофилов/мкл. В некоторых аспектах бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент вводят по меньшей мере с одним четырехнедельным интервалом дозирования, а затем по меньшей мере с одним восьминедельным интервалом дозирования. В некоторых аспектах в результате введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента происходит уменьшение частоты обострений хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), увеличение FEV₁ у пациента, улучшение показателя согласно опроснику для ХОБЛ, при помощи которого оценивают симптомы ХОБЛ, или их комбинация. В некоторых аспектах в результате введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента происходит уменьшение частоты обострений хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), увеличение FEV₁ у пациента и улучшение показателя согласно опроснику для ХОБЛ, при помощи которого оценивают симптомы ХОБЛ.

В некоторых аспектах способ снижения частоты обострений ХОБЛ предусматривает введение пациенту с ХОБЛ, являющемуся человеком, эффективного количества бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента, где до введения пациент имеет число эозинофилов в крови по меньшей мере 200 эозинофилов/мкл, и где происходит снижение частоты обострений по меньшей мере на 30%. В некоторых аспектах происходит снижение частоты обострений на приблизительно 34%.

В некоторых аспектах способ снижения частоты обострений ХОБЛ предусматривает введение пациенту с ХОБЛ, являющемуся человеком, эффективного количества бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента, где до введения пациент имеет число эозинофилов в крови по меньшей мере 300 эозинофилов/мкл, и где происходит снижение частоты обострений по меньшей мере на 50%. В некоторых аспектах происходит снижение частоты обострений на приблизительно 57%

В некоторых аспектах способ снижения частоты обострений ХОБЛ предусматривает введение пациенту с ХОБЛ, являющемуся человеком, эффективного количества бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента, где у пациента имеется тяжелая или очень тяжелая форма ХОБЛ в соответствии с определением в GOLD, и где происходит снижение частоты обострений по меньшей мере на 40%. В некоторых аспектах происходит снижение частоты обострений на приблизительно 47%

В некоторых аспектах способ увеличения FEV₁ у пациента с ХОБЛ, являющегося человеком, предусматривает введение эффективного количества бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента пациенту, где до введения пациент имеет число эозинофилов в крови по меньшей мере 200 эозинофилов/мкл. В некоторых аспектах способ увеличения FEV₁ у пациента с ХОБЛ, являющегося человеком, предусматривает введение пациенту эффективного количества бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента, где пациент принимает кортикостероиды, β2-агонисты пролонгированного действия и тиотропий. В некоторых аспектах происходит увеличение FEV₁ до введения бронходилататора. В некоторых аспектах происходит увеличение FEV₁ до введения бронходилататора по меньшей мере на 15%. В некоторых аспектах происходит увеличение FEV₁ после введения бронходилататора. В некоторых аспектах происходит увеличение FEV₁ после введения бронходилататора по меньшей мере на 10%. В некоторых аспектах происходит увеличение FEV₁ до введения бронходилататора и увеличение FEV₁ после введения бронходилататора. В некоторых аспектах происходит увеличение FEV₁ до введения бронходилататора по меньшей мере на 15% и увеличение FEV₁ после введения бронходилататора по меньшей мере на 10%.

В некоторых аспектах способ увеличения FEV₁ у пациента с ХОБЛ, являющегося человеком, предусматривает введение пациенту эффективного количества бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента, где у пациента имеется тяжелая или очень тяжелая форма ХОБЛ в соответствии с определением в GOLD. В некоторых аспектах происходит увеличение FEV₁ до введения бронходилататора. В некоторых аспектах происходит увеличение FEV₁ до введения бронходилататора по меньшей мере на 20%. В некоторых аспектах происходит увеличение FEV₁ после введения бронходилататора. В некоторых аспектах происходит увеличение FEV₁ после введения бронходилататора по меньшей мере на 15%. В некоторых аспектах происходит увеличение FEV₁ до введения бронходилататора и увеличение FEV₁ после введения бронходилататора. В некоторых аспектах происходит увеличение FEV₁ до введения бронходилататора по меньшей мере на 20% и увеличение FEV₁ после введения бронходилататора по меньшей мере на 15%.

В некоторых аспектах в результате введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента происходит снижение годовой частоты обострений ХОБЛ.

В некоторых аспектах в результате введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента происходит улучшение показателя согласно специальному респираторному опроснику больницы святого Георгия (SGRQ).

В некоторых аспектах способ лечения ХОБЛ предусматривает введение пациенту с ХОБЛ дозы 30 мг бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента. В некоторых аспектах способ лечения ХОБЛ предусматривает введение пациенту с ХОБЛ дозы 10 мг бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента. В некоторых аспектах в результате введения происходит снижение годовой частоты обострений ХОБЛ.

В некоторых аспектах способ снижения годовой частоты обострений ХОБЛ предусматривает введение пациенту с ХОБЛ, являющемуся человеком, эффективного количества бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента.

В некоторых аспектах до введения пациент с ХОБЛ имеет число эозинофилов в крови по меньшей мере 200 эозинофилов/мкл. В некоторых аспектах до введения пациент с ХОБЛ имеет число эозинофилов в крови по меньшей мере 300 эозинофилов/мкл. В некоторых аспектах до введения пациент с ХОБЛ имеет число эозинофилов в крови менее 150 эозинофилов/мкл. В некоторых аспектах до введения пациент с ХОБЛ имеет число эозинофилов в крови менее 300 эозинофилов/мкл. В некоторых аспектах до введения пациент с ХОБЛ имеет число эозинофилов в крови 150-300 эозинофилов/мкл. В некоторых аспектах до введения пациент с ХОБЛ имеет число эозинофилов в крови 300-450 эозинофилов/мкл. В некоторых аспектах до введения пациент с ХОБЛ имеет число эозинофилов в крови по меньшей мере 400 эозинофилов/мкл. В некоторых аспектах до введения пациент с ХОБЛ имеет число эозинофилов в крови по меньшей мере 450 эозинофилов/мкл.

В некоторых аспектах пациент с ХОБЛ принимает ингаляционные кортикостероиды (ICS) и бета-агонист пролонгированного действия (LABA). В некоторых аспектах пациент с ХОБЛ принимает LABA и мускариновый антагонист пролонгированного действия (LAMA). В некоторых аспектах пациент с ХОБЛ принимает ICS/LABA/LAMA.

В некоторых аспектах до введения пациент с ХОБЛ имеет FEV₁<50% от прогнозируемого нормального значения. В некоторых аспектах у пациента с ХОБЛ в анамнезе имеется по меньшей мере 1 обострение ХОБЛ в течение года до введения. В некоторых аспектах у пациента с ХОБЛ имеется тяжелая или очень тяжелая форма ХОБЛ в соответствии с определением в GOLD.

В некоторых аспектах вводят по меньшей мере две дозы бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента. В некоторых аспектах первую дозу бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента вводят в день ноль, а вторую дозу вводят через 4 недели. В некоторых аспектах по меньшей мере одну дозу бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента вводят с интервалом 8 недель после предыдущей дозы. В некоторых аспектах бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент вводят по меньшей мере с одним четырехнедельным интервалом дозирования, а затем по меньшей мере с одним восьминедельным интервалом дозирования. В некоторых аспектах бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент вводят с тремя четырехнедельными интервалами дозирования, а затем с восьминедельными интервалами дозирования.

В некоторых аспектах введение является подкожным.

В некоторых аспектах представленных способов результатом введения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента является лечение ХОБЛ, как показано в примерах 1-4.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ/ФИГУР

На фигуре 1 показана блок-схема исследования, описанного в примерах 1 и 2.

На фигуре 2 показано снижение частоты обострений ХОБЛ в группе пациентов, которым назначено лечение (ITT), и в разных подгруппах.

На фигуре 3 показано изменение от исходного значения прогнозируемого FEV₁ до введения бронходилататора в течение времени в группе пациентов, выполняющих условия протокола (PPP).

На фигуре 4 показано изменение от исходного значения FEV₁ до введения бронходилататора (л) в общей группе ITT и в разных подгруппах на день 393.

На фигуре 5 показано изменение от исходного значения FEV₁ после введения бронходилататора (л) в общей группе ITT и в разных подгруппах на день 393.

На фигуре 6 показано изменение от исходного значения общего показателя согласно респираторному опроснику больницы святого Георгия с учетом специфики ХОБЛ (SGRQ-C) в общей группе ITT и в разных подгруппах.

На фигуре 7 показано изменение от исходного значения показателя симптомов согласно SGRQ-C в общей группе ITT и в разных подгруппах.

На фигуре 8 показано число периферических эозинофилов в течение времени в группе для оценки безопасности.

На фигуре 9 показано число эозинофилов в мокроте в течение времени в группе для оценки безопасности.

На фигуре 10 показано число базофилов в течение времени в группе для оценки безопасности.

На фигуре 11 показана блок-схема исследования с двумя дозами, описанная в примере 3.

На фигуре 12 показана блок-схема исследования с тремя дозами, описанная в примере 3.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Следует отметить, что форма единственного числа объекта относится к одному или нескольким таким объектам; например, подразумевается, что "антитело к IL-5α" представляет собой одно или несколько антител к IL-5α. В связи с этим, формы единственного числа, выражения "один или несколько" и "по меньшей мере один" можно использовать в данном документе взаимозаменяемо.

В данном документе представлены способы лечения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Представленные способы включают введение эффективного количества бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента.

Информация, имеющая отношение к бенрализумабу (или его фрагментам), для применения в способах, представленных в данном документе, может быть найдена, например, в публикации заявки на патент США № 2010/0291073 A1, раскрытие которой включено в данный документ посредством ссылки во всей ее полноте. Бенрализумаб и его антигенсвязывающие фрагменты для применения в способах, предусмотренных в данном документе, содержат тяжелую цепь и легкую цепь, или вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи. В дополнительном аспекте бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент для применения в способах, предусмотренных в данном документе, содержит любую из аминокислотных последовательностей с SEQ ID NO:1-4. В конкретном аспекте бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент для применения в способах, предусмотренных в данном документе, содержит вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность с SEQ ID NO:1, и вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность с SEQ ID NO:3. В конкретном аспекте бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент для применения в способах, предусмотренных в данном документе, содержит легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность с SEQ ID NO:2, и тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность с SEQ ID NO:4. В конкретном аспекте бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент для применения в способах, предусмотренных в данном документе, содержит вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, где вариабельная область тяжелой цепи содержит определенные по Kabat последовательности CDR1, CDR2 и CDR3 с SEQ ID NO:7-9, и где вариабельная область легкой цепи содержит определенные по Kabat последовательности CDR1, CDR2 и CDR3 с SEQ ID NO:10-12. Специалисты в данной области техники с легкостью смогут распознать определенные по Chothia, определенные по Abm или другие CDR. В конкретном аспекте бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент для применения в способах, предусмотренных в данном документе, содержит последовательности CDR вариабельной области тяжелой цепи и вариабельной области легкой цепи антитела KM1259, как раскрыто в патенте США № 6018032, который включен в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

Острым приступом ХОБЛ (AEХОБЛ) является устойчивое ухудшение состояния пациента от стабильного состояния и за пределами нормальных суточных вариаций, которое является острым в начале и требует изменения регулярного приема лекарственного препарата пациентом с первопричинным ХОБЛ.

В некоторых аспектах бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент вводят пациенту с ХОБЛ, находящемуся в кабинете врача или в отделении неотложной помощи (ED). Принимая во внимание способность бенрализумаба уменьшать или снижать число эозинофилов в течение до 12 недель или больше (см. заявку на патент США № 2010/0291073), бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент можно вводить только один раз или редко с обеспечением пользы для пациента. В следующих аспектах пациенту вводят дополнительные последующие дозы. Последующие дозы можно вводить с различными временными интервалами в зависимости от возраста, веса, способности соблюдать инструкции врача, клинической оценки, числа эозинофилов (измерения эозинофилов или эозинофильного катионного белка (ECP) в крови или в мокроте) или/и других факторов, связанных с пациентом, в том числе от мнения лечащего врача. Интервалы между дозами могут представлять собой каждые 4 недели, каждые 5 недель, каждые 6 недель, каждые 8 недель, каждые 10 недель, каждые 12 недель или более продолжительные интервалы. В некоторых аспектах интервалы между дозами могут представлять собой каждые 4 недели или каждые 8 недель. В некоторых аспектах интервалы между дозами могут представлять собой каждые 4 недели и каждые 8 недель. В некоторых аспектах бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент вводят с тремя четырехнедельными интервалами дозирования (т.e. в день 0, неделю 4 и неделю 8), а затем с восьминедельными интервалами дозирования (т.e. в неделю 16, неделю 24, неделю 32 и т.д.).

В некоторых аспектах одну дозу или первую дозу вводят пациенту с ХОБЛ сразу после возникновения у пациента острого обострения, например, слабого, умеренного или тяжелого обострения. Например, однократную или первую дозу бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента можно вводить во время визита в амбулаторию или поступления в больницу или, в случае очень тяжелых обострений, не позднее 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или более суток, например, 7 суток после острого обострения, с обеспечением возможности стабилизации симптомов пациента перед введением бенрализумаба.

В некоторых вариантах осуществления пациенту вводят по меньшей мере две дозы бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента. В некоторых вариантах осуществления пациенту вводят по меньшей мере три дозы, по меньшей мере четыре дозы, по меньшей мере пять доз, по меньшей мере шесть доз или по меньшей мере семь доз. В некоторых вариантах осуществления бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент вводят курсом в четыре недели, курсом в восемь недель, курсом в двенадцать недель, курсом в двадцать четыре недели, курсом в сорок восемь недель или курсом в год или больше.

Количество бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента для введения пациенту может зависеть от различных параметров, таких как возраст, вес, клиническая оценка, число эозинофилов (измерение эозинофилов, эозинофильного катионного белка (ECP) в крови или мокроте или измерение эозинофильного нейротоксина (EDN)) или от других факторов, связанных с пациентом, в том числе от мнения лечащего врача. В определенных аспектах доза или интервал между дозами не зависят от уровня эозинофилов.

В некоторых аспектах пациенту вводят одну или несколько доз бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента, где доза составляет приблизительно 100 мг. В некоторых аспектах пациенту вводят одну или несколько доз бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента, где доза составляет приблизительно 30 мг. В некоторых аспектах пациенту вводят одну или несколько доз бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента, где доза составляет приблизительно 10 мг.

В определенных аспектах введение бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента согласно способам, предусмотренным в данном документе, осуществляют посредством парентерального введения. Например, бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент можно вводить путем внутривенной инфузии или путем подкожной инъекции. В некоторых вариантах осуществления бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент можно вводить путем подкожной инъекции.

В некоторых аспектах бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент вводят согласно способам, представленным в данном документе, в комбинации или в сочетании с дополнительными терапевтическими средствами. Такие терапевтические средства включают в себя без ограничения кортикостероидное терапевтическое средство (в том числе ингаляционные кортикостероиды (ICS)), β-агонисты пролонгированного действия (LABA, в том числе β2-агонисты пролонгированного действия), тиотропий или другие стандартные терапевтические средства. В некоторых аспектах бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент вводят согласно способам, представленным в данном документе, в комбинации или в сочетании с ICS и LABA, с LABA и LAMA или с ICS, LABA и LAMA.

В некоторых случаях в результате введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента происходит уменьшение обострений ХОБЛ, в том числе, например, измеренное с помощью частоты обострений, годовой частоты обострений, времени до первого обострения и/или годовой частоты обострений ХОБЛ, которые связаны с визитом в отделение неотложной помощи или госпитализацией.

Способы, представленные в данном документе, могут приводить к снижению частоты обострений у пациентов с ХОБЛ. В некоторых аспектах в результате применения способов, представленных в данном документе, т.e. введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента, происходит снижение числа обострений, возникающих у пациента, по сравнению с числом обострений, ожидаемых исходя из анамнеза пациента, по сравнению со средним числом обострений, ожидаемых в сопоставимой группе пациентов, или по сравнению с сопоставимой группой, лечение в которой осуществляют с использованием плацебо, за одинаковый период времени. В некоторых аспектах в результате введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента происходит снижение числа обострений у пациентов с ХОБЛ с числом эозинофилов до введения по меньшей мере 200 эозинофилов/мкл. В некоторых аспектах в результате введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента происходит снижение числа обострений у пациентов с ХОБЛ с числом эозинофилов до введения по меньшей мере 300 эозинофилов/мкл. В некоторых аспектах в результате введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента происходит снижение числа обострений у пациентов с ХОБЛ с числом эозинофилов до введения по меньшей мере 400 эозинофилов/мкл. В некоторых аспектах в результате введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента происходит снижение числа обострений у пациентов с ХОБЛ с тяжелой формой ХОБЛ в соответствии с определением в Глобальной инициативе по хронической обструктивной болезни легких (GOLD), Глобальной стратегии диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких (уточненной в 2009 г.). В некоторых аспектах в результате введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента происходит снижение числа обострений у пациентов с ХОБЛ с очень тяжелой формой ХОБЛ в соответствии с определением в GOLD. В некоторых аспектах в результате введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента происходит снижение числа обострений у пациентов с ХОБЛ с тяжелой или очень тяжелой формой ХОБЛ в соответствии с определением в GOLD. В некоторых аспектах в результате введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента происходит снижение числа обострений у пациентов с ХОБЛ, которые принимают кортикостероиды (например, ингаляционные кортикостероиды (ICS)), β-агонисты пролонгированного действия (LABA), например, β2-агонисты пролонгированного действия) и тиотропий.

В некоторых аспектах в результате введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента происходит снижение обострений по меньшей мере на приблизительно 15%, по меньшей мере на приблизительно 20%, по меньшей мере на приблизительно 25%, по меньшей мере на приблизительно 30%, по меньшей мере на приблизительно 35%, по меньшей мере на приблизительно 40%, по меньшей мере на приблизительно 45%, по меньшей мере на приблизительно 50% или по меньшей мере на приблизительно 55%. В некоторых вариантах осуществления происходит снижение обострений на приблизительно 34%, приблизительно 47% или приблизительно 57%. Снижение обострений может происходить, например, в течение года от первого введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента.

В некоторых аспектах в результате применения способов, представленных в данном документе, т.e. введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента, происходит снижение частоты обострений в течение 4 недель, в течение 8 недель, в течение 12 недель, в течение 16 недель, в течение 20 недель, в течение 24 недель, в течение 28 недель, в течение 32 недель, в течение 36 недель, в течение 40 недель, в течение 44 недель, в течение 48 недель или в течение 52 недель.

Способы, представленные в данном документе, могут приводить к снижению частоты обострений у пациентов с ХОБЛ с числом эозинофилов до введения по меньшей мере 200 эозинофилов/мкл, например, по меньшей мере на 30% или на приблизительно 34%.

Способы, представленные в данном документе, также могут приводить к снижению частоты обострений у пациентов с ХОБЛ с числом эозинофилов до введения по меньшей мере 300 эозинофилов/мкл, например, по меньшей мере на 50% или на приблизительно 57%.

Способы, представленные в данном документе, также могут приводить к снижению частоты обострений у пациентов с ХОБЛ с тяжелой или очень тяжелой формой ХОБЛ (как определено GOLD), например, по меньшей мере на 40% или на приблизительно 47%.

Способы, представленные в данном документе, могут приводить к снижению "годовой частоты обострений" у пациентов с ХОБЛ. При оценивании "годовой частоты обострений ХОБЛ" обострение ХОБЛ определяют как симптомaтическое ухудшение состояния при ХОБЛ, при котором требуется:

a. применение системных кортикостероидов в течение по меньшей мере 3 дней (одна вводимая депо-инъекцией доза кортикостероидов считается эквивалентной 3-дневному курсу системных кортикостероидов; и/или

b. применение антибиотиков; и/или

c. госпитализация пациента в стационар по причине ХОБЛ.

Способы, представленные в данном документе, могут приводить к снижению времени до первого обострения ХОБЛ после первого введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента по сравнению с первым введением плацебо.

В некоторых случаях в результате введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента происходит уменьшение вероятности обострения ХОБЛ (например, в течение 52 недель после первого введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента) по сравнению с вероятностью обострения ХОБЛ после лечения с использованием плацебо.

В некоторых случаях в результате введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента происходит уменьшение годовой частоты обострений ХОБЛ, которые связаны с визитом в отделение неотложной помощи или госпитализацией, по сравнению с введением плацебо.

В некоторых случаях в результате введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента происходит улучшение легочной функции у пациента с ХОБЛ, например, измеренной с помощью объема форсированного выдоха за одну секунду (FEV₁) или форсированной жизненной емкости легких.

Способы, представленные в данном документе, могут приводить к увеличению объема форсированного выдоха за одну секунду (FEV₁) у пациентов с ХОБЛ. Увеличение можно измерять исходя из ожидаемого FEV₁ на основе данных для большой группы пациентов, FEV₁, измеренного в контрольной группе, или FEV₁ у отдельного пациента до введения. В некоторых аспектах применение способов, представленных в данном документе, т.e. введение бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента, может приводить к увеличению FEV₁ по сравнению с исходным значением FEV₁ у пациента. В некоторых вариантах осуществления увеличиваемый FEV₁ представляет собой FEV₁ до введения бронходилататора. В некоторых вариантах осуществления увеличиваемый FEV₁ представляет собой FEV₁ после введения бронходилататора. В некоторых вариантах осуществления увеличиваемый FEV₁ представляет собой FEV₁ до введения бронходилататора и FEV₁ после введения бронходилататора. Может происходить увеличение FEV₁ (например, FEV₁ до введения бронходилататора и/или после введения бронходилататора), например, в течение года от первого введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента.

"Бронходилататор", как используется в данном документе, означает любое лекарственное средство, которое приводит к расширению или дилатации бронхов и бронхиол или дыхательных путей легких, уменьшению сопротивления в дыхательных путях и/или облегчению дыхание путем расслабления гладких мышц бронхов. Например, бронходилататоры предусматривают β2-агонисты короткого и пролонгированного действия, такие как альбутерол/сальбутамол, и другие лекарственные средства, традиционно используемые для лечения астмы.

В некоторых аспектах способы, представленные в данном документе, могут приводить к увеличению FEV₁ по меньшей мере на 5% или по меньшей мере на 10%. В некоторых аспектах способы, представленные в данном документе, могут приводить к увеличению FEV₁ на приблизительно 12%. В некоторых аспектах способы, представленные в данном документе, могут приводить к увеличению FEV₁ до введения бронходилататора по меньшей мере на 5% или по меньшей мере на 10%. В некоторых аспектах способы, представленные в данном документе, могут приводить к увеличению FEV₁ до введения бронходилататора на приблизительно 12%.

В некоторых аспектах способы, представленные в данном документе, могут приводить к увеличению FEV₁ по меньшей мере на 5%. В некоторых аспектах способы, представленные в данном документе, могут приводить к увеличению FEV₁ на приблизительно 7%. В некоторых аспектах способы, представленные в данном документе, могут приводить к увеличению FEV₁ после введения бронходилататора по меньшей мере на 5%. В некоторых аспектах способы, представленные в данном документе, могут приводить к увеличению FEV₁ после введения бронходилататора на приблизительно 7%.

В некоторых аспектах способы, представленные в данном документе, могут приводить к увеличению FEV₁ до введения бронходилататора и после введения бронходилататора по меньшей мере на 5%. В некоторых аспектах способы, представленные в данном документе, могут приводить к увеличению FEV₁ до введения бронходилататора по меньшей мере на 10% и после введения бронходилататора по меньшей мере на 5%. В некоторых аспектах способы, представленные в данном документе, могут приводить к увеличению FEV₁ до введения бронходилататора на приблизительно 12% и FEV₁ после введения бронходилататора на приблизительно 7%.

Как представлено в данном документе, введение бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента также может приводить к увеличению процентного значения прогнозируемого FEV₁ у пациентов с ХОБЛ, например, до введения бронходилататора и/или после введения бронходилататора. В качестве примера, может происходить увеличение процентного значения прогнозируемого FEV₁ на приблизительно 3,0, приблизительно 3,5, приблизительно 4,0 или приблизительно 4,5.

Способы, представленные в данном документе, могут приводить к увеличению FEV₁ у пациентов с ХОБЛ с числом эозинофилов в крови по меньшей мере 200 эозинофилов/мкл или у пациентов, принимающих кортикостероиды (например, ингаляционные кортикостероиды (ICS), β-агонисты пролонгированного действия (LABA), (например, β2-агонисты пролонгированного действия) и тиотропий. В некоторых аспектах способы, представленные в данном документе, могут приводить к увеличению FEV₁ у таких пациентов по меньшей мере на 10% или по меньшей мере на 15%. В некоторых аспектах способы, представленные в данном документе, могут приводить к увеличению FEV₁ до введения бронходилататора у таких пациентов по меньшей мере на 10% или по меньшей мере на 15%. В некоторых аспектах способы, представленные в данном документе, могут приводить к увеличению FEV₁ после введения бронходилататора у таких пациентов на приблизительно 10%. В некоторых аспектах способы, представленные в данном документе, могут приводить к увеличению FEV₁ до введения бронходилататора и FEV₁ после введения бронходилататора у таких пациентов по меньшей мере на 10%. В некоторых аспектах способы, представленные в данном документе, могут приводить к увеличению FEV₁ до введения бронходилататора у таких пациентов по меньшей мере на 15% и FEV₁ после введения бронходилататора у таких пациентов по меньшей мере на 10%.

Способы, представленные в данном документе, могут приводить к увеличению FEV₁ у пациентов с ХОБЛ с числом эозинофилов в крови по меньшей мере 300 эозинофилов/мкл или у пациентов с ХОБЛ с тяжелой или очень тяжелой формой ХОБЛ в соответствии с определением в Глобальной инициативе по хронической обструктивной болезни легких (GOLD). В некоторых аспектах способы, представленные в данном документе, могут приводить к увеличению FEV₁ у таких пациентов по меньшей мере на 15% или по меньшей мере на 20%. В некоторых аспектах способы, представленные в данном документе, могут приводить к увеличению FEV₁ до введения бронходилататора у таких пациентов по меньшей мере на 15% или по меньшей мере на 20%. В некоторых аспектах способы, представленные в данном документе, могут приводить к увеличению FEV₁ после введения бронходилататора у таких пациентов на приблизительно 15%. В некоторых аспектах способы, представленные в данном документе, могут приводить к увеличению FEV₁ до введения бронходилататора и FEV₁ после введения бронходилататора у таких пациентов по меньшей мере на 15%. В некоторых аспектах способы, представленные в данном документе, могут приводить к увеличению FEV₁ до введения бронходилататора у таких пациентов по меньшей мере на 20% и FEV₁ после введения бронходилататора у таких пациентов по меньшей мере на 15%.

В некоторых аспектах в результате применения способов, представленных в данном документе, т.e. введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента, происходит увеличение FEV₁ в течение 4 недель, в течение 8 недель, в течение 12 недель, в течение 16 недель, в течение 20 недель, в течение 24 недель, в течение 28 недель, в течение 32 недель, в течение 36 недель, в течение 40 недель, в течение 44 недель, в течение 48 недель, в течение 52 недель или в течение 56 недель или больше. В некоторых аспектах в результате введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента происходит улучшение FEV₁ в течение 52 недель после первого введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента. Применение способов, представленных в данном документе, может приводить к увеличению FEV₁ по меньшей мере на 0,05 л, по меньшей мере на 0,1 л, по меньшей мере на 0,13 л, по меньшей мере на 0,15 л, по меньшей мере на 0,20 л, по меньшей мере на 0,21 л, по меньшей мере на 0,22 л, по меньшей мере на 0,23 л, по меньшей мере на 0,24 л или по меньшей мере на 0,25 л, по меньшей мере на 0,30 л, по меньшей мере на 0,35 л, по меньшей мере на 0,40 л, по меньшей мере на 0,45 л или по меньшей мере на 0,50 л за 56-недельный период.

Способы, представленные в данном документе, могут приводить к увеличению форсированной жизненной емкости легких (FVC) у пациентов с ХОБЛ. Увеличение можно измерять исходя из ожидаемой FVC на основе данных для большой группы пациентов, FVC, измеренной в контрольной группе, или FVC у отдельного пациента до введения. В некоторых аспектах применение способов, представленных в данном документе, т.e. введение бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента, может приводить к увеличению FVC по сравнению с исходным значением FVC у пациента. В некоторых вариантах осуществления увеличиваемой FVC является FVC до введения бронходилататора. В некоторых вариантах осуществления увеличиваемой FVC является FVC после введения бронходилататора. В некоторых вариантах осуществления увеличиваемой FVC является FVC до введения бронходилататора и FVC после введения бронходилататора. Может происходить увеличение FVC (например, FVC до введения бронходилататора и/или после введения бронходилататора), например, в течение года от первого введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента.

В некоторых аспектах способы, представленные в данном документе, могут приводить к увеличению FVC по меньшей мере на 3%. В некоторых аспектах способы, представленные в данном документе, могут приводить к увеличению FVC до введения бронходилататора по меньшей мере на 2%, по меньшей мере на 3%, по меньшей мере на 5% или по меньшей мере на 10%. В некоторых аспектах способы, представленные в данном документе, могут приводить к увеличению FVC после введения бронходилататора по меньшей мере на 2%, по меньшей мере на 3%, по меньшей мере на 5% или по меньшей мере на 10%. В некоторых аспектах способы, представленные в данном документе, могут приводить к увеличению FVC до введения бронходилататора и после введения бронходилататора по меньшей мере на 2%, по меньшей мере на 3%, по меньшей мере на 5% или по меньшей мере на 10%. В некоторых аспектах в результате применения способов, представленных в данном документе, т.e. введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента, происходит увеличение FVC в течение 4 недель, в течение 8 недель, в течение 12 недель, в течение 16 недель, в течение 20 недель, в течение 24 недель, в течение 28 недель, в течение 32 недель, в течение 36 недель, в течение 40 недель, в течение 44 недель, в течение 48 недель, в течение 52 недель или в течение 56 недель или больше.

В некоторых случаях в результате введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента происходит уменьшение респираторных симптомов у пациента с ХОБЛ, например, измеренных с помощью исходного/динамического индекса одышки (BDI/TDI) и/или инструмента для оценки обострений хронического заболевания легких - респираторных симптомов (E-RS).

Также в данном документе представлены способы уменьшения респираторных симптомов, измеренных с помощью исходного/динамического индекса одышки (TDI). Например, введение бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента может приводить к улучшению (увеличению) показателя BDI у пациента с ХОБЛ по меньшей мере на 1, по меньшей мере на 2 или по меньшей мере на 3 и/или может приводить в результате к положительному значению показателя TDI. Может происходить улучшение показателя BDI/TDI, например, в течение года от первого введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента.

В некоторых аспектах в результате применения способов, представленных в данном документе, т.e. введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента, происходит улучшение показателя BDI/TDI в течение 4 недель, в течение 8 недель, в течение 12 недель, в течение 16 недель, в течение 20 недель, в течение 24 недель, в течение 28 недель, в течение 32 недель, в течение 36 недель, в течение 40 недель, в течение 44 недель, в течение 48 недель, в течение 52 недель или в течение 56 недель или больше.

Также в данном документе представлены способы уменьшения респираторных симптомов, измеренных с помощью инструмента для оценки обострений хронического заболевания легких - респираторных симптомов (E-RS). Например, введение бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента может приводить к улучшению (уменьшению) показателя E-RS у пациента с ХОБЛ по меньшей мере на 3, по меньшей мере на 4, по меньшей мере на 6, по меньшей мере на 7, по меньшей мере на 8, по меньшей мере на 9 или по меньшей мере на 10. Может происходить улучшение показателя E-RS, например, в течение года от первого введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента.

В некоторых аспектах в результате применения способов, представленных в данном документе, т.e. введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента, происходит улучшение показателя E-RS в течение 4 недель, в течение 8 недель, в течение 12 недель, в течение 16 недель, в течение 20 недель, в течение 24 недель, в течение 28 недель, в течение 32 недель, в течение 36 недель, в течение 40 недель, в течение 44 недель, в течение 48 недель, в течение 52 недель или в течение 56 недель или больше.

В некоторых случаях в результате введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента происходит улучшение состояния здоровья и/или связанного со здоровьем качества жизни у пациента с ХОБЛ, например, как измерено с помощью респираторного опросника больницы святого Георгия (SGRQ), респираторного опросника больницы святого Георгия с учетом специфики ХОБЛ (SGRQ-C) и/или инструмента для оценивания ХОБЛ (CAT).

В данном документе представлены способы уменьшения симптомов ХОБЛ, например, оцениваемых с использованием опросника для ХОБЛ, такого как респираторный опросник больницы святого Георгия (SGRQ). Например, введение бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента может приводить к улучшению показателя SGRQ у пациента по меньшей мере на 3, по меньшей мере на 4, по меньшей мере на 6, по меньшей мере на 7, по меньшей мере на 8, по меньшей мере на 9 или по меньшей мере на 10. Может происходить улучшение показателя SGRQ, например, в течение года от первого введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента.

В некоторых аспектах в результате применения способов, представленных в данном документе, т.e. введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента, происходит улучшение показателя SGRQ в течение 4 недель, в течение 8 недель, в течение 12 недель, в течение 16 недель, в течение 20 недель, в течение 24 недель, в течение 28 недель, в течение 32 недель, в течение 36 недель, в течение 40 недель, в течение 44 недель, в течение 48 недель, в течение 52 недель или в течение 56 недель или больше. В некоторых аспектах в результате введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента происходит улучшение показателя SGRQ в течение 52 недель после первого введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента.

Также в данном документе представлены способы уменьшения симптомов ХОБЛ, например, оцениваемых с использованием опросника для ХОБЛ, такого как респираторный опросник больницы святого Георгия c учетом специфики ХОБЛ (SGRQ-C). Например, введение бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента может приводить к улучшению показателя SGRQ-C (для симптома) у пациента с ХОБЛ по меньшей мере на 3, по меньшей мере на 4, по меньшей мере на 6, по меньшей мере на 7, по меньшей мере на 8, по меньшей мере на 9 или по меньшей мере на 10. Может происходить улучшение показателя SGRQ-C (для симптома), например, в течение года от первого введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента.

В некоторых аспектах в результате применения способов, представленных в данном документе, т.e. введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента, происходит улучшение показателя SGRQ-C (для симптома) в течение 4 недель, в течение 8 недель, в течение 12 недель, в течение 16 недель, в течение 20 недель, в течение 24 недель, в течение 28 недель, в течение 32 недель, в течение 36 недель, в течение 40 недель, в течение 44 недель, в течение 48 недель, в течение 52 недель или в течение 56 недель или больше.

Также в данном документе представлены способы уменьшения симптомов ХОБЛ, например, которые оценивают с использованием инструмента для оценивания ХОБЛ (CAT). Например, введение бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента может приводить к улучшению (уменьшению) показателя CAT у пациента с ХОБЛ по меньшей мере на 3, по меньшей мере на 4, по меньшей мере на 6, по меньшей мере на 7, по меньшей мере на 8, по меньшей мере на 9 или по меньшей мере на 10. Может происходить улучшение (уменьшение) показателя CAT, например, в течение года от первого введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента.

В некоторых аспектах в результате применения способов, представленных в данном документе, т.e. введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента, происходит улучшение (уменьшение) показателя CAT в течение 4 недель, в течение 8 недель, в течение 12 недель, в течение 16 недель, в течение 20 недель, в течение 24 недель, в течение 28 недель, в течение 32 недель, в течение 36 недель, в течение 40 недель, в течение 44 недель, в течение 48 недель, в течение 52 недель или в течение 56 недель или больше.

В некоторых аспектах в результате применения способов, представленных в данном документе, т.e. введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента, происходит снижение количества ночных пробуждений.

В некоторых аспектах в результате применения способов, представленных в данном документе, т.e. введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента, происходит снижение применения лекарственного препарата неотложной терапии.

В некоторых аспектах в результате применения способов, представленных в данном документе, т.e. введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента, происходит снижение тяжести, частоты и/или длительности проявлений, определенных с помощью EXACT-PRO.

В некоторых аспектах в результате применения способов, представленных в данном документе, т.e. введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента, происходит снижение использования ресурсов, связанного с ХОБЛ. Например, в результате введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента может происходить снижение количества незапланированных визитов к врачу, количества незапланированных телефонных звонков врачам и/или применения других лекарственных препаратов для лечения ХОБЛ.

В некоторых аспектах в результате применения способов, представленных в данном документе, т.e. введения пациенту бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента с ХОБЛ, происходит увеличение объема форсированного выдоха за одну секунду (FEV₁), увеличение форсированной жизненной емкости легких (FVC), снижение частоты обострений ХОБЛ и/или улучшение показателя согласно опроснику для ХОБЛ (например, контрольному опроснику для ХОБЛ).

В некоторых аспектах в результате применения способов, представленных в данном документе, т.e. введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента пациенту с ХОБЛ, происходит уменьшение годовой частоты обострений ХОБЛ, улучшение показателей SGRQ и увеличение FEV₁ (например, у пациентов с ХОБЛ с исходным числом эозинофилов в крови ≥300/мкл).

В некоторых аспектах пациентам с ХОБЛ прописывали или назначали применение кортикостероидов (например, ингаляционных кортикостероидов (ICS)), β-агонистов пролонгированного действия (LABA, например, β2-агонистов пролонгированного действия) и тиотропия до введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента. В некоторых аспектах лечение пациента с ХОБЛ осуществляют с помощью кортикостероидов (например, ICS), LABA (например, β2-агонистов пролонгированного действия), тиотропия и бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента. В некоторых аспектах лечение пациента с ХОБЛ осуществляют с помощью ICS и LABA. В некоторых аспектах лечение пациента с ХОБЛ осуществляют с помощью LABA и мускаринового антагониста пролонгированного действия (LAMA). В некоторых аспектах лечение пациента с ХОБЛ осуществляют с помощью ICS и LABA или с помощью LABA и LAMA. В некоторых аспектах лечение пациента с ХОБЛ осуществляют с помощью ICS, LABA и LAMA.

В некоторых аспектах способов, представленных в данном документе, у пациента имеется анамнез обострений ХОБЛ. В некоторых аспектах анамнез обострений включает по меньшей мере одно обострение в течение года до введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента. В некоторых аспектах до введения пациент имеет объем форсированного выдоха (FEV₁) менее 80% прогнозируемого значения. В некоторых аспектах до введения пациент имеет FEV₁/FVC менее 0,70.

В некоторых аспектах пациент с ХОБЛ имеет определенное число эозинофилов в крови, например, до введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента. Количество эозинофилов в крови можно измерять, например, с применением общего анализа крови (CBC) с лейкоцитарной формулой. В некоторых аспектах пациент с ХОБЛ имеет число эозинофилов в крови по меньшей мере 200 клеток/мкл до введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента. В некоторых аспектах пациент с ХОБЛ имеет число эозинофилов в крови по меньшей мере 300 клеток/мкл до введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента. В некоторых аспектах пациент имеет число эозинофилов в крови менее 150 эозинофилов/мкл до введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента. В некоторых аспектах пациент имеет число эозинофилов в крови менее 300 эозинофилов/мкл до введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента. В некоторых аспектах пациент имеет число эозинофилов в крови 150-300 эозинофилов/мкл до введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента. В некоторых аспектах пациент имеет число эозинофилов в крови 300-450 эозинофилов/мкл до введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента. В некоторых аспектах пациент имеет число эозинофилов в крови более 400 эозинофилов/мкл до введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента. В некоторых аспектах пациент имеет число эозинофилов в крови более 450 эозинофилов/мкл до введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента.

В некоторых аспектах у пациента с ХОБЛ имеется тяжелая форма ХОБЛ, определенная согласно Глобальной инициативе по хронической обструктивной болезни легких (GOLD), т.e. GOLD III. В некоторых аспектах у пациентов с ХОБЛ имеется очень тяжелая форма ХОБЛ, определенная согласно GOLD, т.e. GOLD IV. В некоторых аспектах пациент с ХОБЛ имеет тяжелую или очень тяжелую форму ХОБЛ в соответствии с определением в GOLD, т.e. GOLD III или IV.

Примеры

ПРИМЕР 1. Пациенты и способы

(a) СУБЪЕКТЫ

Требовалось, чтобы возраст субъектов в данном исследовании составлял 40-85 лет, форма ХОБЛ была от умеренной до тяжелой в соответствии с определением в Глобальной инициативе по хронической обструктивной болезни легких (GOLD), Глобальной стратегии диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких (уточненной в 2009 г.), т.e. GOLD II-IV. У субъектов также должен был иметься документально подтвержденный анамнез одного или нескольких острых обострений ХОБЛ (AEХОБЛ), при которых требовалось лечение системными кортикостероидами и/или антибиотиками или госпитализация в течение 2-12 месяцев до дня 1, но требовалось, чтобы их состояние было клинически стабильным, и они не страдали AEХОБЛ в течение 8 недель до дня 1. Субъекты также должны были иметь число эозинофилов в мокроте ≥3,0% в течение 12 месяцев до скринингового обследования или при скрининговом обследовании. Субъекты также должны были иметь объем форсированного выдоха за 1 секунду после введения бронходилататора (FEV₁)/форсированную жизненную емкость легких (FVC)<0,70 и FEV₁ после введения бронходилататора <80% прогнозируемого значения при скрининговом обследовании. Все субъекты были курильщиками на данный момент или бывшими курильщиками с анамнезом курения табака ≥10 пачек-год (1 пачка - год = 20 сигарет, выкуриваемых в день в течение 1 года). Субъекты, получающие противоаллергическую иммунотерапию, должны были принимать постоянную дозу в течение 90 дней до дня 1.

Субъекты не подходили для участия в исследовании, если у них имелось другое существенное заболевание легких в качестве первичного диагноза (например, кистозный фиброз, бронхоэктаз, дефицит альфа-1-антитрипсина, интерстициальное заболевание легких; легочная гипертензия, отличная от легочного сердца), или они получали длительную кислородную терапию (с применением кислорода в течение минимум 15 часов в сутки) на момент включения в исследование. Субъекты также не подходили для участия в исследовании, если у них на тот момент диагностировали астму, или они перенесли операцию по уменьшению объема легких в пределах 12 месяцев до скринингового обследования. Субъекты также не подходили для участия в исследовании, если у них имелась существенная или нестабильная ишемическая болезнь сердца, аритмия, кардиомиопатия, сердечная недостаточность или почечная недостаточность, неконтролируемая гипертензия или злокачественное новообразование в течение последних 5 лет (за исключением вылеченной неинвазивной базальноклеточной и плоскоклеточной карциномы кожи и карциномы шейки матки in situ, которую лечили с достижением очевидного успеха более чем за 1 год до скринингового обследования). Для участия в исследовании также не подходили субъекты, принимающие иммуносупрессорный лекарственный препарат, в том числе ингаляционные (отличные от Symbicort^®), местные, глазные, назальные или ректальные кортикостероиды или системные стероиды в течение 28 дней до рандомизации (день 1).

(b) СХЕМА ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование представляло собой рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое исследование фазы 2a, при котором пациентам с ХОБЛ подкожно вводили несколько доз бенрализумаба. Бенрализумаб вводили при 100 мг дозах в течение 48 недель и продолжали наблюдение в течение 32 недель после этого. Блок-схема исследования показана на фигуре 1.

Скрининговое обследование субъектов проводили от дня -56 до дня -29. До рандомизации все субъекты проходили 28-дневный подготовительный период (от дня -28 до дня -1), во время которого принимаемый ими комбинированный препарат на основе ICS и/или β-агониста пролонгированного действия заменяли на Symbicort^® (будезонид/формотерола фумарат), 200/6 мкг/ингаляция: 2 ингаляции дважды в сутки, если FEV₁ составлял <50% прогнозируемого значения, или Spiriva^® (тиотропия бромид моногидрат) при 18 мкг/ингаляция один раз в сутки, если 50% ≤FEV1<80% прогнозируемого значения. Субъектов обеспечивали β2-агонистом короткого действия для облегчения симптомов на протяжении исследования (тербуталина сульфат, Bricanyl^®). Субъекты, состояние которых оставалось клинически стабильным на протяжении 28-дневного подготовительного периода и которые соответствовали критериям отбора для исследования, продолжали получать поддерживающее лечение с использованием Symbicort^® или Spiriva^® и могли быть рандомизированы в исследовании для получения исследуемого препарата в качестве дополнительной терапии в течение 48 недель.

Всего 101 субъекта из нескольких центров проведения исследования рандомизировали в соотношении 1:1 для получения либо 100 мг подкожного (SC) бенрализумаба, либо плацебо. Первые 3 дозы исследуемого препарата (бенрализумаб или плацебо) вводили подкожно в амбулаторных условиях каждые 28 дней (4 недели), а затем следующие 5 доз вводили каждые 56 дней (8 недель) до дня 337 (всего 8 доз). День получения первой дозы исследуемого препарата считали днем 1. Субъектов наблюдали в общей сложности в течение 32 дополнительных недель (до дня 561). После дня 561 продолжали наблюдение субъектов до тех пор, пока число эозинофилов в периферической крови снова не достигало 50 клеток/мкл или 20% от исходного значения.

Исходные измерения при скрининговом обследовании предусматривали оценку активности заболевания; тесты легочной функции (форсированной жизненной емкости легких (FVC), FEV₁); результаты, сообщенные пациентами; анализ образованных эозинофилами белков; индукцию мокроты для анализа, предусматривающего определение числа клеток; медицинское оценивание и пульсовую оксиметрию. Результаты, сообщенные пациентами, предусматривали применение респираторного опросника больницы святого Георгия с учетом специфики ХОБЛ (SGRQ-C) и самозаполняемого опросника по хроническому респираторному заболеванию стандартизированного формата (CRQ-SAS).

В ходе исследования оценки предусматривали оценивание активности заболевания; тестирование легочной функции; маркеры воспаления, связанные с ХОБЛ и реакцией острой фазы; оценивание обострений; применение сопутствующих лекарственных препаратов и результаты, сообщенные пациентами (SGRQ-C, CRQ-SAS). Не все оценки получали при каждом визите. В случае степени обострения от умеренной до тяжелой получали дополнительные оценки.

(i) Оценивание острых обострений ХОБЛ

Тяжесть обострения ХОБЛ определяли следующим образом. При слабых обострениях требовалось лечение с усилением обычной терапии, например, усиленное применение бронходилататоров короткого действия. При умеренных обострениях требовалось лечение системными кортикостероидами и/или антибиотиками. При тяжелых обострениях требовалась госпитализация. Если происходили изменения или обострения симптомов, субъекты согласно инструкции немедленно связывались с исследователем и сообщали в клинику в самое ближайшее время (в течение трех дней), если не наступало значительное облегчение.

При контакте с субъектом в центре проведения исследования подтверждали возникновение обострения путем проведения краткого оценивания обострения исходя из определения AEХОБЛ по Антонисену: ухудшение 2 или более основных симптомов (одышка, объем мокроты и гной в мокроте) или ухудшение какого-либо одного основного симптома вместе с каким-либо основным из следующих второстепенных симптомов: боль в горле, насморк (выделения из носа и/или заложенность носа), лихорадка без другой причины и усиленный кашель или хрип в течение по меньшей мере 2 последующих дней. Anthonisen et al., Ann. Int. Med. 106:196-204 (1987).

Длительность AEХОБЛ определяли как время (дни) от дня возникновения до нормализации состояния. Нормализацию состояния определяли как момент времени, когда у субъекта возникало устойчивое уменьшение наблюдаемого у него проявления с уменьшением показателя EXACT на ≥9 единиц от максимального наблюдаемого значения (MOV), в любой последующий день в течение периода наблюдения. Первый из 7 последовательных дней улучшения называли первым днем нормализации состояния.

Рецидив AEХОБЛ определяли как ухудшение симптомов АЕХОБЛ после первоначального улучшения, но до достижения устойчивого режима лечения хронической ХОБЛ в течение как минимум 14 дней, и необходимость повторного лечения системными кортикостероидами или госпитализации. Для целей данного исследования рецидивом AEХОБЛ не считался новый эпизод AEХОБЛ, учитываемый при анализе частоты AEХОБЛ. Aaron et al., Chest 121:688-96 (2002). Следует отметить, что функция у субъекта может не вернуться на прежний уровень после регрессии эпизода AEХОБЛ.

Помимо сообщенных субъектом эпизодов AEХОБЛ также оценивали частоту AEХОБЛ с использованием изменения показателя EXACT-PRO для неучтенных эпизодов AEХОБЛ, определяемого как увеличение, превышающее среднее исходное значение на 12 единиц, в течение 2 последовательных дней, или увеличение, превышающее среднее исходное значение у субъекта на 9 единиц, в течение 3 последовательных дней.

(ii) Тесты легочной функции

Оценку ХОБЛ также осуществляли путем ограничения поступления воздуха (спирометрия с определением форсированной жизненной емкости легких (FVC), объема форсированного выдоха за 1 секунду (FEV₁) и FEV₁/FVC). Спирометрию осуществлял исследователь или квалифицированный сотрудник до и после приема альбутерола/сальбутамола (4 впрыскивания) или эквивалентной дозы другого ингаляционного β2-агониста короткого действия в центрах проведения исследования во время указанных визитов. Оценивание после введения бронходилататора, как правило, осуществляли в течение 10-30 минут после приема альбутерола/сальбутамола. Перед спирометрическим тестированием субъекты должны были воздерживаться от приема β2-агонистов короткого действия в течение по меньшей мере 6 часов (в том числе от приема лекарственного препарата, облегчающего дыхание), β2-агонистов пролонгированного действия и кофеинсодержащих пищевых продуктов, в том числе от кофеинсодержащих напитков, в течение по меньшей мере 12 часов, а также от какого-либо лекарственного препарата, содержащего эфедрин/псевдоэфедрин, в течение по меньшей мере 48 часов. Субъектов также просили воздерживаться от курения в течение 1 часа, от употребления алкоголя в течение 4 часов, от интенсивных физических упражнений в течение 2 часов или от потребления большого количества пищи в течение 2 часов до спирометрического тестирования.

Выполняли несколько форсированных выдыхательных усилий (по меньшей мере 3, но не более 8) для каждой процедуры кабинетной спирометрии и регистрировали 2 лучших усилия, которые соответствовали критериям приемлемости и воспроизводимости Американского торакального общества (ATS) или Европейского респираторного общества (ERS). Лучшие усилия будут соответствовать самому высокому значению FEV₁. Для анализа использовали максимальное значение FEV₁ из 2 лучших усилий. Регистрировали как абсолютное измерение (для FEV₁ и FVC), так и процентное отношение к прогнозируемому нормальному значению. Также регистрировали самое высокое значение FVC, независимо от усилия, при котором оно наблюдалось (даже если это усилие не привело к самому высокому значению FEV₁). Использовали носовые зажимы для кабинетной спирометрии.

Кабинетную спирометрию выполняли в день -56, день 1, день 29, день 57, день 113, день 169, день 225, день 281, день 337 и день 393. Дополнительную кабинетную спирометрию выполняли в день 477 и день 561.

(iii) Респираторный опросник больницы святого Георгия с учетом специфики ХОБЛ (SGRQ-C)

Оценивали общее состояние здоровья субъектов с обструктивными заболеваниями дыхательных путей с помощью респираторного опросника больницы святого Георгия с учетом специфики ХОБЛ (SGRQ-C) с получением результата, сообщенного пациентом, исходя из 40 вопросов. Jones et al., Respir. Med. 85:Suppl B:25-31 (1991), и Meguro et al., Chest 132:456-63 (2007). Ответы предусматривали "да" или "нет" и 3-5-балльные шкалы, при помощи которых оценивали влияние в отношении симптомов, видов деятельности, а также влияние на повседневную жизнь. Общие показатели и показатели по категориям (симптомы, виды деятельности, а также влияние на повседневную жизнь) оценивали от 0 до 100, при этом более низкие показатели указывали на лучшее состояние здоровья. Было показано, что изменение общего показателя на 4 единицы является клинически значимым изменением, тогда как изменение на 8 единиц и изменение на 12 единиц интерпретировали как умеренное и значительное изменение состояния здоровья, соответственно.

Оценивания по SGRQ-C выполняли в день -56, день 1, день 29, день 57, день 113, день 169, день 225, день 281, день 337 и день 393. Оценивания по SGRQ-C также выполняли в день 477 и день 561.

(iv) Опросник по хроническому респираторному заболеванию (CRQ)

Опросник по хроническому респираторному заболеванию (CRQ), широко используемый для измерения связанного со здоровьем качества жизни (HRQOL) у пациентов с хроническим ограничением поступления воздуха, включает индивидуализированную категорию по одышке. Guyatt et al., Thorax 42:773–8 (1987). Субъекты идентифицировали пять важных видов деятельности и сообщали о степени одышки по 7-балльной шкале. Исходный CRQ был разработан для заполнения интервьюером. Утвердили стандартную версию CRQ (CRQ-SAS) для самостоятельного заполнения пациентом и ее заполняли в этом исследовании. Williams et al, Thorax 56:954–9 (2001). CRQ и последующий CRQ-SAS предусматривали четыре параметра, относящихся к одышке, эмоциональной функции, утомляемости и ощущению контроля. Всего имеется 20 вопросов, а для каждого вопроса есть диапазон ответов, которые оцениваются от 1 до 7. Параметры включают утомляемость, эмоциональную функцию и ощущение контроля, которые оцениваются от 1 до 7. Для каждого параметра, чем ниже показатель, тем больше степень дисфункции.

Оценивания CRQ-SAS выполняли в день -56, день 1, день 29, день 57, день 113, день 169, день 225, день 281, день 337 и день 393. Оценивания CRQ-SAS также выполняли в день 477 и день 561.

(v) Оценивание симптомов обострения исходя из определения по Антонисену

Как только субъекты обращались в центр проведения исследования по причине усугубления симптомов ХОБЛ, которые не облегчались путем увеличения использования Bricanyl^®, в центре проведения исследования оценивали симптомы обострения у субъектов с использованием основных и второстепенных симптомов исходя из определения по Антонисену. Основные симптомы включают одышку, гной в мокроте и объем мокроты, а второстепенные симптомы включают кашель/хрип, лихорадку, боль в горле и насморк (выделения из носа/заложенность носа). Anthonisen et al., Ann. Int. Med 106:196-204 (1987). Одышку, гной в мокроте и ее объем, а также кашель/хрип оценивали относительно их обычного состояния, тогда как другие показатели оценивали исходя из их отсутствия или наличия в течение последних 2 дней. Субъекты классифицировали свои симптомы с использованием 3-балльной шкалы.

Обострение ХОБЛ определяли как ухудшение двух или более основных симптомов или одного основного и одного второстепенного симптомов в течение двух или более последовательных дней. Исследователь или координатор исследования подтверждал обострения у субъектов.

Оценивания AEХОБЛ исходя из определения по Антонисену выполняли в день -56, день 1, день 29, день 57, день 113, день 169, день 225, день 281, день 337 и день 393. Оценивания AEХОБЛ исходя из определения по Антонисену также выполняли в день 341, день 477 и день 561.

(c) ОЦЕНИВАНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ

После введения плацебо или бенрализумаба отслеживали нежелательные явления. Другие оценивания включали медицинский осмотр, мониторинг показателей жизнедеятельности и лабораторные измерения, в том числе гематологические, химические и анализ мочи.

ПРИМЕР 2 Результаты

(a) ВКЛЮЧЕНИЕ В ИССЛЕДОВАНИЕ И ИСХОДНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ

Группа пациентов, которым назначено лечение (ITT), охватывает всех субъектов, которые были рандомизированы в исследовании. Группу лечения формировали согласно изначальной рандомизации, независимо от того, получали ли субъекты какой-либо исследуемый препарат или получали исследуемый препарат, отличный от того, в отношении которого они были рандомизированы. Из 101 субъекта в группе ITT 50 получали плацебо, а 51 получал бенрализумаб (100 мг).

Исходные характеристики группы ITT представлены в таблице 1 ниже.

Таблица 1 Демографические данные для группы ITT
		Плацебо (N=50)	Бенрализумаб 100 мг (N=51)	Всего (N=101)
Возраст (лет)	Среднее значение (SD)	64,6 (7,5)	62,9 (8,2)	63,7 (7,9)
Пол	Мужской Женский	29 (58,0%) 21 (42,0%)	35 (68,6%) 16 (31,4%)	64 (63,4%) 37 (36,6%)
Вес (кг)	Среднее значение (SD)	75,2 (13,5)	76,1 (18,0)	75,7 (15,8)
Рост (см)	Среднее значение (SD)	168,8 (9,6)	168,8 (8,4)	168,8 (9,0)
BMI (кг/м2)	Среднее значение (SD)	26,5 (4,8)	26,6 (5,6)	26,6 (5,2)
FEV1 до введения бронходилататора (л)	Среднее значение (SD)	1,412 (0,568)	1,305 (0,546)
FEV1 после введения бронходилататора (л)	Среднее значение (SD)	1,529 (0,575)	1,472 (0,545)

Группа пациентов, выполняющих условия протокола (PP), включала всех субъектов, которые серьезно не нарушали требования протокола, получали по меньшей мере 6 из 8 доз в целом (по меньшей мере 2 из первых 2 доз в дни 1 и 29 и по меньшей мере 4 из последних 6 доз в дни 57, 113, 169, 225, 281 и 337) исследуемого препарата и завершили исследование к дню 393. Группу PP определяли до блокировки базы данных (т.e. до ограничения доступа к базе данных клинического исследования после завершения известных операций обработки данных). Из 84 субъектов в группе PP 44 получали плацебо, а 40 получали бенрализумаб (100 мг).

(b) ЭФФЕКТИВНОСТЬ

Эффекты введения бенрализумаба в отношении острых обострений ХОБЛ (AEХОБЛ) от умеренной до тяжелой степени в различных группах показаны в таблице 2 ниже и на фигуре 2.

Таблица 2 Частота AEХОБЛ от умеренной до тяжелой степени ко дню 393
Группа	Плацебо (N)	Бенрализумаб (N)	Снижение частоты	P-значение
Группа PP	0,97 (44)	0,98 (40)	0,0%	0,913
Группа PP с ≥200 клеток/мкл	1,11 (21)	0,73 (19)	34%	0,199
Группа PP с ≥300 клеток/мкл	0,93 (8)	0,40 (14)	57%	0,197
Группа PP согласно GOLD III и IV	1,39 (16)	0,88 (20)	37%	0,103

В группе PP 9 субъектов, которые соответствовали GOLD III или IV и получали плацебо, имели ≥200 клеток/мкл, а 4 субъекта, которые соответствовали GOLD III или IV и получали плацебо, имели ≥300 клеток/мкл. В группе PP 10 субъектов, которые соответствовали GOLD III и IV и получали бенрализумаб (100 мг), имели ≥200 клеток/мкл, а 7 субъектов, которые соответствовали GOLD III и IV и получали бенрализумаб (100 мг), имели ≥300 клеток/мкл.

Эффекты введения бенрализумаба в отношении FEV₁ в разных группах показаны в таблицах 3-8 ниже и на фигурах 3-5.

Таблица 3 FEV1 (л) в день 393 в группе PP
	Плацебо (N=44)	Бенрализумаб (100 мг) (N=40)	P-значение
До введения бронходилататора
Исходное среднее значение	1,438	1,400
Среднее значение в день 393	1,380	1,528
Среднее значение изменения от исходного значения	-0,058	0,128	0,012
Среднее значение изменения в % от исходного значения	-1,70%	12,13%	0,008
Медиана изменения от исходного значения	-0,05	0,1
Медиана изменения в % от исходного значения	-3,13%	8,57%
После введения бронходилататора
Исходное среднее значение	1,586	1,565
Среднее значение в день 393	1,504	1,656
Среднее значение изменения от исходного значения	-0,082	0,091	0,014
Среднее значение изменения в % от исходного значения	-3,7%	7,47%	0,015
Медиана изменения от исходного значения	-0,045	0,000
Медиана изменения в % от исходного значения	-1,87%	0,91%

Таблица 4 FEV1 (л) в день 393 в группе PP с ≥200 клеток/мкл
	Плацебо (N=21)	Бенрализумаб (100 мг) (N=19)	P-значение
До введения бронходилататора
Исходное среднее значение	1,319	1,475
Среднее значение в день 393	1,280	1,696
Среднее значение изменения от исходного значения	-0,039	0,211	0,120
Среднее значение изменения в % от исходного значения	-2,96	14,98
Медиана изменения от исходного значения	-0,030	0,130
Медиана изменения в % от исходного значения	-2,27	8,81
После введения бронходилататора
Исходное среднее значение	1,503	1,605
Среднее значение в день 393	1,427	1,800
Среднее значение изменения от исходного значения	-0,076	0,175	0,030
Среднее значение изменения в % от исходного значения	-0,506	12,15
Медиана изменения от исходного значения	-0,030	0,070
Медиана изменения в % от исходного значения	-1,99	4,36

Таблица 5 FEV1 (л) в день 393 в группе PP с ≥300 клеток/мкл
	Плацебо (N=12)	Бенрализумаб (100 мг) (N=16)	P-значение
До введения бронходилататора
Исходное среднее значение	1,665	1,587
Среднее значение в день 393	1,571	1,843
Среднее значение изменения от исходного значения	-0,094	0,257	0,163
Среднее значение изменения в % от исходного значения	-1,25	19,88	0,207
Медиана изменения от исходного значения	-0,110	0,125
Медиана изменения в % от исходного значения	--5,42	10,96
После введения бронходилататора
Исходное среднее значение	2,098	1,720
Среднее значение в день 393	1,927	1,975
Среднее значение изменения от исходного значения	-0,171	0,255	0,206
Среднее значение изменения в % от исходного значения	-6,80	17,76	0,260
Медиана изменения от исходного значения	-0,080	0,100
Медиана изменения в % от исходного значения	-3,02	6,71

Таблица 6 FEV1 (л) в день 393 в группе PP, соответствующей GOLD III или IV
	Плацебо (N=16)	Бенрализумаб (100 мг) (N=20)	P-значение
До введения бронходилататора
Исходное среднее значение	0,950	0,989
Среднее значение в день 393	0,989	1,234
Среднее значение изменения от исходного значения	0,039	0,245	0,116
Среднее значение изменения в % от исходного значения	4,91	21,53	0,092
Медиана изменения от исходного значения	0,015	0,140
Медиана изменения в % от исходного значения	1,15	12,61
После введения бронходилататора
Исходное среднее значение	1,064	1,116
Среднее значение в день 393	1,071	1,318
Среднее значение изменения от исходного значения	0,007	0,201	0,199
Среднее значение изменения в % от исходного значения	1,18	15,96	0,165
Медиана изменения от исходного значения	0,000	0,115
Медиана изменения в % от исходного значения	0,44	10,42

Таблица 7 FEV1 (л) в день 393 у пациентов, получающих ICS, LABA и тиотропий
	Плацебо (N=26)	Бенрализумаб (100 мг) (N=22)	P-значение
До введения бронходилататора
Исходное среднее значение	1,149	1,096
Среднее значение в день 393	1,115	1,328
Среднее значение изменения от исходного значения	-0,033	0,232	0,026
Среднее значение изменения в % от исходного значения	0,45	19,49	0,026
Медиана изменения от исходного значения	-0,020	0,140
Медиана изменения в % от исходного значения	-2,07	12,61
После введения бронходилататора
Исходное среднее значение	1,301	1,282
Среднее значение в день 393	1,216	1,434
Среднее значение изменения от исходного значения	-0,085	0,153	0,05
Среднее значение изменения в % от исходного значения	-3,61	12,07	0,056
Медиана изменения от исходного значения	-0,020	0,000
Медиана изменения в % от исходного значения	-2,41	1,04

Таблица 8 FEV1 (л) в день 393 у пациентов, получающих ICS/LABA или тиотропий
	Плацебо (N=20)	Бенрализумаб (100 мг) (N=18)	P-значение
До введения бронходилататора
Исходное среднее значение	1,790	1,658
Среднее значение в день 393	1,737	1,709
Среднее значение изменения от исходного значения	-0,052	0,051	0,303
Среднее значение изменения в % от исходного значения	-1,65	5,99	0,282
Медиана изменения от исходного значения	-0,055	0,060
Медиана изменения в % от исходного значения	-3,13	3,06
После введения бронходилататора
Исходное среднее значение	1,906	1,791
Среднее значение в день 393	1,854	1,819
Среднее значение изменения от исходного значения	-0,052	0,029	0,293
Среднее значение изменения в % от исходного значения	-2,03	2,79	0,247
Медиана изменения от исходного значения	-0,025	0,010
Медиана изменения в % от исходного значения	-1,26	0,91

Эффекты введения бенрализумаба в отношении процентного значения прогнозируемого FEV₁ представлены в таблице 9 ниже.

Таблица 9 % от прогнозируемого значения FEV1 в день 393 в группе PP
	Плацебо (N=44)	Бенрализумаб (100 мг) (N=40)	P-значение
До введения бронходилататора
Исходное среднее значение	49,97	46,80
Среднее значение в день 393	48,36	51,62
Изменение от исходного значения	-1,61	6,18	0,014
После введения бронходилататора
Исходное среднее значение	55,03	52,39
Среднее значение в день 393	52,57	55,66
Изменение от исходного значения	-2,46	3,27	0,018

Эффекты введения бенрализумаба в отношении FVC и процентного значения прогнозируемого FVC представлены в таблицах 10 и 11 ниже.

Таблица 10 FVC (л) в день 393 в группе PP
	Плацебо (N=50)	Бенрализумаб (100 мг) (N=51)	P-значение
До введения бронходилататора
Исходное среднее значение	2,931	2,876
Среднее значение в день 393	2,834	2,953
Изменение от исходного значения	-0,097	0,076	0,083
Изменение в % от исходного значения	-2,32%	3,84%	0,085
После введения бронходилататора
Исходное среднее значение	3,116	3,094
Среднее значение в день 393	3,005	3,170
Изменение от исходного значения	-0,111	0,077	0,051
Изменение в % от исходного значения	-3,35%	3,28%	0,049

Таблица 11 от прогнозируемого значения FVC в день 393 в группе PP
	Плацебо (N=44)	Бенрализумаб (100 мг) (N=40)	P-значение
До введения бронходилататора
Исходное среднее значение	77,08	72,70
Среднее значение в день 393	74,65	75,29
Изменение от исходного значения	-2,44	2,59	0,143
После введения бронходилататора
Исходное среднее значение	82,44	78,14
Среднее значение в день 393	79,11	80,30
Изменение от исходного значения	-3,33	2,16	0,073

Эффекты введения бенрализумаба в отношении FEV₁/FVC представлены в таблице 12 ниже.

Таблица 12 FEV1/FVC (%) в день 393 в группе PP
	Плацебо (N=44)	Бенрализумаб (100 мг) (N=40)	P-значение
До введения бронходилататора
Исходное среднее значение	48,84	48,13
Среднее значение в день 393	49,44	51,65
Изменение от исходного значения	0,60	3,52	0,075
После введения бронходилататора
Исходное среднее значение	51,13	50,42
Среднее значение в день 393	51,38	52,69
Изменение от исходного значения	0,24	2,26	0,198

Эффекты введения бенрализумаба в отношении SGRQ-C показаны в таблице 13 ниже и на фигурах 6 и 7.

Таблица 13 SGRQ-C в день 393 в группе PP [
	Плацебо (N=44)	Бенрализумаб 100 мг (N=40)	Нескорректированное p-значение
Всего
Исходное среднее значение	48,22	50,63
Среднее значение в день 393	43,90	45,12
Изменение от исходного значения	-4,32	-5,51	0,706*
Симптом
Исходное среднее значение	64,15	65,50
Среднее значение в день 393	61,49	56,48
Изменение от исходного значения	-2,66	-9,02	0,141*
Активность
Исходное среднее значение	59,11	60,69
Среднее значение в день 393	53,55	56,32
Изменение от исходного значения	-5,56	-4,37	0,790*
Влияние
Исходное среднее значение	36,29	39,55
Среднее значение в день 393	32,11	34,60

Изменение от исходного значения	-4,18	-4,95	0,825*
* нескорректированное

Эффекты введения бенрализумаба в отношении CRQ-SAS показаны в таблице 14 ниже.

Таблица 14 CRQ-SAS в день 393 в группе PP
	Плацебо (N=44)	Бенрализумаб 100 мг (N=40)	P-значение
Одышка
Исходное среднее значение	4,95	4,79
Среднее значение в день 393	4,86	4,88
Изменение от исходного значения	-0,09	0,09	0,483*
Число субъектов с изменением на 0,5 единицы	12 (27,3%)	12 (32,4%)	0,634
Утомляемость
Исходное среднее значение	4,37	4,05
Среднее значение в день 393	4,47	4,16
Изменение от исходного значения	0,10	0,11	0,980*
Число субъектов с изменением на 0,5 единицы	16 (36,4%)	13 (35,1%)	1,000
Эмоциональная функция
Исходное среднее значение	4,84	4,76
Среднее значение в день 393	4,98	4,85
Изменение от исходного значения	0,14	0,08	0,813*
Число субъектов с изменением на 0,5 единицы	15 (34,1%)	10 (27,0%)	0,630
Ощущение контроля
Исходное среднее значение	4,90	4,70
Среднее значение в день 393	5,11	4,99
Изменение от исходного значения	0,21	0,28	0,779*
Число субъектов с изменением на 0,5 единицы	20 (45,5%)	14 (37,8%)	0,508
* нескорректированное

(c) БЕЗОПАСНОСТЬ

Группа для оценки безопасности включала всех субъектов, которые получали по меньшей мере одну дозу исследуемого препарата. Из 101 субъекта в группе для оценки безопасности 50 получали плацебо, а 51 получали бенрализумаб (100 мг). Краткое описание серьезных нежелательных явлений (SAE) представлено в таблице 15. Кроме того, число эозинофилов и базофилов в течение времени показано на фигурах 8-10.

Таблица 15 Серьезные нежелательные явления
Критерии SAE	Плацебо (N=50)	Бенрализумаб 100 мг (N=51)	Всего (N=101)
Общее число проявлений	13	22	35
Общее число субъектов, сообщавших об одном или нескольких проявлениях	9 (18%)	14 (27,5%)	23 (22,8%)
Приводящие к смерти	0 (0,0%)	2 (3,9%)	2 (2,0%)
Опасные для жизни	1 (2,0%)	2 (3,9%)	3 (3,0%)
Требующие госпитализации пациента в стационар	8 (16,0%)	12 (23,5%)	20 (19,8%)
Продление госпитализации	1 (2,0%)	1 (2,0%)	2 (2,0%)
Устойчивая или значимая нетрудоспособность/недееспособность	0 (0,0%)	1 (2,0%)	1 (1,0%)
Важные терапевтические случаи	0 (0,0%)	2 (3,9%)	2 (2,0%)
Врожденная аномалия/порок развития	0 (0,0%)	0 (0,0%)	0 (0,0%)

(d) ОБСУЖДЕНИЕ

Данное исследование демонстрирует, что бенрализумаб приводил к уменьшению частоты обострений у пациентов с ХОБЛ с ≥200 эозинофилов/мкл (34% снижение; p=0,199), у пациентов с ХОБЛ с ≥300 эозинофилов/мкл (57% снижение; p=0,197) и у пациентов с ХОБЛ, соответствующей GOLD III и IV (тяжелая и очень тяжелая форма) (47% снижение; p=0,103). Кроме того, бенрализумаб также приводил к улучшению FEV₁, измеренного как до, так и после введения бронходилататора, и приводил к улучшению показателей симптомов согласно SGRQ-C.

ПРИМЕР 3. Применение бенрализумаба для уменьшения годовой частоты обострений ХОБЛ

(a) СУБЪЕКТЫ

Требовалось, чтобы возраст субъектов в данном исследовании составлял 40-85 лет, имелся диагноз ХОБЛ и FEV₁ после введения бронходилататора <50% от прогнозируемого нормального значения.

Субъекты также должны были иметь модифицированный показатель Совета по медицинским исследованиям (mMRC) ≥1. Для шкалы одышки mMRC применялась простая система оценивания для оценки уровня одышки у субъекта, которая состоит из пяти утверждений, относящихся к ощущаемой дыхательной недостаточности. Она представляет собой заполняемую интервьюером ранговую шкалу, при помощи которой субъекты представляют свою одышку согласно пяти степеням усиления тяжести (показатели варьируют от 0 (отсутствие) до 4 (очень тяжелая)).

В анамнезе у субъектов также должно было иметься ≥1 обострения ХОБЛ в течение предыдущего года. При обострении ХОБЛ в течение предыдущего года (8-52 недели до рандомизации) должно было требоваться лечение системными кортикостероидами (минимальный 3-дневный курс лечения пероральным кортикостероидом или одной депо-инъекции кортикостероида) или госпитализация (определено как пребывание в стационаре или >24-часовое пребывание в зоне наблюдения в отделении неотложной помощи или другом аналогичном помещении в зависимости от страны и системы здравоохранения). Анамнез с обострением, которое лечили исключительно антибиотиками, не считался достаточным для включения в исследование.

Субъектам также должно было требоваться поддерживающее лечение посредством двойной (ICS/LABA или LABA/LAMA) или тройной (ICS/LABA/LAMA) терапии.

При скрининговом обследовании субъекты также должны были иметь FEV₁/FVC после введения бронходилататора <0,70.

Эти критерии обеспечивали признание у пациентов, соответствующих GOLD 3 и 4, категорий риска обострения C и D (согласно Глобальной стратегии диагностики, лечения и профилактики ХОБЛ, Глобальной инициативе по хронической обструктивной болезни легких (GOLD) 2013).

Индивидуумы не подходили для участия в исследовании, если у них имелось клинически важное заболевание легких, отличное от ХОБЛ (например, острая инфекция легких, клинически значимый бронхоэктаз, фиброз легких, кистозный фиброз, синдром гиповентиляции, связанный с ожирением, рак легких, дефицит альфа-1-антитрипсина или первичная цилиарная дискинезия), или другое диагностированное заболевание легких или системное заболевание, которое связано с повышенным числом периферических эозинофилов (например, аллергический бронхолегочный аспергиллез/микоз, синдром Черджа-Стросс или гиперэозинофильный синдром). Индивидуумы также не подходили для участия в исследовании, если у них имелась астма в качестве первичного или основного диагноза согласно руководствам Глобальной инициативы по астме (GINA) или другим приемлемым руководствам. Однако могли быть включены индивидуумы с медицинским анамнезом астмы в прошлом (например, в детском возрасте или подростковом возрасте). Не подходили для участия в исследовании индивидуумы с нестабильной ишемической болезнью сердца, аритмией, кардиомиопатией, сердечной недостаточностью, почечной недостаточностью, неконтролируемой гипертензией или любым другим релевантным сердечно-сосудистым нарушением. Не подходили для участия в исследовании индивидуумы, у которых проводили операцию по уменьшению объема легких в течение 6 месяцев до визита 1. Не подходили для участия в исследовании индивидуумы, принимающие системные кортикостероиды, антибиотики и/или госпитализированных по причине обострения ХОБЛ в течение 8 недель до рандомизации или 4 недель до включения в исследование (исходя из последней дозы стероидов или последней даты госпитализации, в зависимости от произошедшего позже). Не подходили для участия в исследовании индивидуумы, получающие длительную кислородную терапию (LTOT), с признаками и/или симптомами легочного сердца, правожелудочковой недостаточности или с подтвержденной при помощи эхокардиограммы или катетеризации легочной артерии легочной гипертензией от умеренной до тяжелой степени.

(b) СХЕМА ИССЛЕДОВАНИЙ

(i) ИССЛЕДОВАНИЕ С ДВУМЯ ДОЗАМИ

Исследование с двумя дозами представляло собой рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое с параллельной группой, многоцентровое исследование фазы III, при котором пациентам с ХОБЛ подкожно вводили несколько доз бенрализумаба. Бенрализумаб вводили в дозах 30 мг и 100 мг каждые 4 недели для первых 3 доз, а затем каждые 8 недель после этого. Блок-схема исследования показана на фигуре 11.

Набирали приблизительно 1743 субъекта и стратифицировали по стране и числу эозинофилов в крови (≥300/мкл и <300/мкл). Субъектов рандомизировали на три группы лечения в соотношении 1:1:1 (бенрализумаб 30 мг: бенрализумаб 100 мг: плацебо).

(ii) Исследование с тремя дозами

Исследование с тремя дозами представляло собой рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое с параллельной группой, многоцентровое исследование фазы III, при котором пациентам с ХОБЛ подкожно вводили несколько доз бенрализумаба. Бенрализумаб вводили в дозах 10 мг, 30 мг и 100 мг каждые 4 недели для первых 3 доз, а затем каждые 8 недель после этого. Блок-схема исследования показана на фигуре 12.

Набирали приблизительно 2324 субъекта и стратифицировали по стране и числу эозинофилов в крови (≥300/мкл и <300/мкл). Субъектов рандомизировали на четыре группы лечения в соотношении 1:1:1:1 (бенрализумаб 10 мг: бенрализумаб 30 мг: бенрализумаб 100 мг: плацебо).

(iii) ИССЛЕДОВАНИЯ С ДВУМЯ И ТРЕМЯ ДОЗАМИ

После первоначального включения в исследование и подтверждения критериев включения в исследование субъекты в исследованиях с двумя и тремя дозами проходили 1-недельный период включения в исследование, за которым следовало скрининговое обследование/подготовительный период длительностью 3 недели для обеспечения достаточного времени для оценки всех критериев отбора для исследования. В ходе подготовительного периода оценивали легочную функцию для определения соответствия критериям отбора для исследования и проводили лабораторный тест с определением абсолютного числа эозинофилов в крови (визиты 2 и 3).

При визите 4 субъектов, которые соответствовали критериям отбора для исследования, рандомизировали для 56-недельного периода лечения и вводили первую дозу бенрализумаба или плацебо. Субъектам планировали визиты с 4-недельными интервалами до визита 7, а затем с 8-недельными интервалами до визита 19. Последнюю дозу бенрализумаба/плацебо вводили на неделе 48 (визит 17). Визит завершения периода лечения (EOT) проводили на неделе 56. Субъекты продолжали принимать назначенные им на тот момент поддерживающие терапевтические средства от включения в исследование и в течение подготовительного периода и периода лечения. Финальные визиты последующего наблюдения проводили на неделе 60.

(c) БЕЗОПАСНОСТЬ

После введения плацебо или бенрализумаба отслеживали нежелательные явления. Другие оценивания включали медицинский осмотр, мониторинг показателей жизнедеятельности и лабораторные измерения, в том числе гематологические, химические и анализ мочи.

(d) ЭФФЕКТИВНОСТЬ

(i) Обострения ХОБЛ

В данном исследовании обострение ХОБЛ определяется как ухудшение симптомов, что приводит к чему-либо из следующего:

- применение системных кортикостероидов в течение по меньшей мере 3 дней (одна вводимая депо-инъекцией доза кортикостероидов считается эквивалентной 3-дневному курсу системных кортикостероидов);

- применение антибиотиков и/или

- госпитализация пациента в стационар по причине ХОБЛ.

Начало обострения определяется как дата начала лечения системными кортикостероидами или антибиотиком или дата госпитализации, в зависимости от того, что происходит раньше. Дата окончания определяется как последний день лечения системными кортикостероидами или антибиотиком или день выписки из больницы, в зависимости от того, что происходит раньше. Обострение ХОБЛ, которое происходит через ≤7 дней после последней дозы системных стероидов (пероральных, IM, IV) или антибиотиков, будет считаться тем же проявлением обострения.

Рассчитывали годовую частоту обострений на субъекта и стандартизировали по отношению к 56-недельному периоду согласно следующей формуле.

Годовая частота обострений=число обострений * 365,25/(последняя дата последующего наблюдения – дата визита 4+1).

Годовую частоту обострений в каждой из двух групп с дозой бенрализумаба сравнивали с годовой частотой обострений в группе плацебо с использованием отрицательной биномиальной модели, включающей ковариаты группы лечения, страны, группы фонового лечения (ICS/LABA, LABA/LAMA или ICS/LABA/LAMA) и числа обострений в течение года до исследования. Логарифм времени последующего наблюдения использовали в качестве переменной смещения в модели.

Время от рандомизации до первого обострения ХОБЛ использовали как вспомогательную переменную и рассчитывали следующим образом.

Дата начала первого обострения ХОБЛ − дата рандомизации +1.

Время до первого обострения ХОБЛ для субъектов, у которых не возникало обострение ХОБЛ на протяжении периода лечения, будет цензурироваться на дату их последнего визита в течение 56-недельного периода двойного слепого лечения или на момент времени, после которого обострение не может быть оценено (для субъектов, с которыми утерян контакт до последующего наблюдения).

Этот анализ использовали для демонстрации того, что введение бенрализумаба может приводить к снижению годовой частоты обострений ХОБЛ (например, у субъектов с исходным числом эозинофилов в крови ≥300/мкл).

(ii) Спирометрия

Легочную функцию (FEV₁ и FVC) измеряли с помощью спирометрии. Субъектов инструктировали не использовать лекарственный препарат ICS/LABA, LABA или LAMA в течение 12 часов или препарат неотложной терапии SABA (альбутерол/сальбутамол) в течение 6 часов до запланированной спирометрии.

Спирометрическое тестирование начинали утром от 6:00 утра до 11:00 утра. Все спирометрические оценивания после рандомизации выполняли в течение ±1,5 часа от времени выполнения спирометрии при рандомизации.

Спирометрию после введения BD выполняли во время визита 2 для всех субъектов. Конечную максимальную бронходилатацию индуцировали с использованием альбутерола (отмеренная доза 90 мкг) или сальбутамола (отмеренная доза 100 мкг), со спейсерным устройством или без него, с максимальным количеством 4 ингаляции в течение 30 минут ± 15 минут конечного спирометрического измерения до введения BD. Спирометрию после введения BD выполняли спустя 20-30 минут. Субъект не получал обычную утреннюю поддерживающую терапию в отношении ХОБЛ после исходной премедикации до получения спирограмм до введения/после введения бронходилататора.

Использовали уравнение согласно Глобальной инициативе по легочной функции (GLI) для определения прогнозируемых нормальных (PN) значений у субъектов. Quanjer et al., Multi ethnic reference values for spirometry for the 3-95 year age range: the global lung function 2012 equations, Report of the Global Lung Function Initiative (GLI), ERS Task Force to establish improved Lung Function Reference Values. (2012) doi: 10.1183/09031936.00080312.

FEV₁, которое выражали как процент от значения PN, рассчитывали следующим образом.

FEV₁ в % от PN = измеренный FEV₁/FEV_1PN × 100.

Измеряли изменение от исходного значения для каждого визита после рандомизации (после визита 4) вплоть до визита завершения 56-недельного двойного слепого лечения (визита 19). Измерение до введения бронходилататора, зарегистрированное при визите 4, использовали как исходное значение FEV₁. Если измерение до введения бронходилататора при визите 4 было пропущено, то вместо него использовали последнее перед визитом 4 непропущенное значение до введения бронходилататора.

Изменение от исходного значения FEV₁ до введения дозы/до введения бронходилататора на неделе 56 (через 52 недели после введения первой дозы бенрализумаба или плацебо) сравнивали для каждой из двух групп с режимом дозирования бенрализумаба и плацебо с использованием анализа с повторными измерениями. Группы лечения аппроксимировали в качестве объясняющей переменной. Страну, фоновую терапию (ICS/LABA, LABA/LAMA или ICS/LABA/LAMA) и исходное значение FEV₁ до введения бронходилататора аппроксимировали в качестве ковариат.

Этот анализ использовали для демонстрации того, что введение бенрализумаба может приводить к увеличению FEV₁ (например, у субъектов с исходным числом эозинофилов в крови ≥ 300/мкл).

(iii) Результаты, сообщенные пациентами (PRO)

(1) Респираторный опросник больницы святого Георгия (SGRQ)

SGRQ представляет собой инструмент для определения результата, сообщенного пациентом (PRO), состоящий из 50 вопросов, разработанный для измерения состояния здоровья субъектов с обструктивными заболеваниями дыхательных путей (Jones et al., The St George's Respiratory Questionnaire. Respir Med. 85: Suppl B:25-31 (1991)). Опросник разделен на две части: часть 1 состоит из 8 вопросов, относящихся к тяжести респираторных симптомов за предыдущие 4 недели; часть 2 состоит из 42 вопросов, относящихся к повседневной деятельности и психосоциальному влиянию респираторного состояния индивидуума. SGRQ дает общий показатель и показатели по трем категориям (симптомы, деятельность и влияние). Общий показатель указывает на влияние заболевания на общее состояние здоровья. Этот общий показатель выражают как процентное значение для патологического состояния в целом, при котором 100 процентов указывает на наихудшее возможное состояние здоровья, а 0 указывает на наилучшее возможное состояние здоровья. Подобным образом, показатели в категориях варьируют от 0 до 100, при этом более высокие значения показателей указывают на большую выраженность патологического состояния. Конкретные подробности, относящиеся к алгоритмам оценивания, представлены в Jones et al., Eur Respir J 34: 648-654 (2009).

Изменение от исходного значения SGRQ на неделе 56 (через 52 недели после первого введения бенрализумаба или плацебо) сравнивали для каждой из двух групп с режимом дозирования бенрализумаба и плацебо с использованием анализа с повторными измерениями. Респондера определяли как индивидуума с уменьшением на ≥4 единицы (улучшение) общего показателя SGRQ на неделе 56.

Этот анализ использовали для демонстрации того, что введение бенрализумаба может приводить к улучшению (уменьшению) показателей SGRQ (например, у субъектов с исходным числом эозинофилов в крови ≥300/мкл).

(2) Исходный/динамический индекс одышки (BDI/TDI)

BDI/TDI является инструментом, разработанным для обеспечения комплексного измерения одышки в связи с деятельностью в повседневной жизни. Mahler et al., Chest 85:751–758 (1984). Исходный индекс одышки (BDI) представляет меру одышки при одном состоянии, исходном, а динамический индекс одышки (TDI) оценивает изменения одышки по сравнению с исходным состоянием. Инструмент состоит из трех компонентов: функционального нарушения, величины задания и величины усилия. Для определения BDI каждый из этих трех компонентов оценивали с использованием пяти степеней от 0 (тяжелая) до 4 (без патологии) и суммировали с получением исходного общего показателя от 0 до 12. BDI определяли только для исходного уровня. Для определения TDI изменения одышки оценивали по каждому компоненту с использованием семи степеней от -3 (существенное ухудшение) до +3 (существенное улучшение) и суммировали с получением общего показателя от -9 до +9. Положительные показатели указывали на улучшение, а изменение по сравнению с BDI или различие между курсами лечения на 1 единицу, как было рассчитано, представляло собой минимальное клинически значимое различие (MCID). Mahler et al., ХОБЛ 2: 99-103 (2005).

Показатели BDI и TDI рассчитывали для демонстрации того, что введение бенрализумаба может приводить к уменьшению респираторных симптомов (например, у субъектов с исходным числом эозинофилов в крови ≥300/мкл).

(3) Тест для оценивания ХОБЛ (CAT)

CAT представляет собой PRO из 8 вопросов, разработанный для измерения влияния ХОБЛ на состояние здоровья. Jones et al,. Eur Respir J 34: 648-654 (2009). В этом инструменте используются шкалы ответов "семантический дифференциал" с шестью градациями, которые определяются с помощью антонимичных прилагательных для отражения влияния ХОБЛ. Содержание включает вопросы, относящиеся к кашлю, мокроте, сдавленности в груди, одышке при подъеме на возвышения/по лестнице, ограничению деятельности в домашних условиях, уверенности при выходе из дома, сну и энергичности. Общий показатель CAT представляет собой сумму ответов на вопросы. Показатели варьируют от 0 до 40, при этом более высокие значения показателей указывают на большее влияние ХОБЛ на состояние здоровья.

Показатели CAT рассчитывали для демонстрации того, что введение бенрализумаба может приводить к улучшению качества жизни, связанного со здоровьем (например, у субъектов с исходным числом эозинофилов в крови ≥300/мкл).

(4) Инструмент для оценки обострений хронического заболевания легких – результат, сообщенный пациентом (EXACT-PRO), и EXACT-респираторные симптомы (E-RS)

EXACT-PRO представляет собой инструмент PRO из 14 вопросов, разработанный для оценки частоты, тяжести и длительности обострений ХОБЛ. Jones et al., Chest 139:1388–1394 (2011); Leidy et al., Am J Respir Crit Care Med 183:323–329 (2011). Инструмент разработали для ежедневного заполнения в домашних условиях с использованием портативного электронного устройства. Респондентам поручали заполнять дневник каждый вечер непосредственно перед сном и отвечать на вопросы с учетом их ощущений в этот день. Ежедневный общий показатель EXACT-PRO характеризуется диапазоном от 0 до 100, при этом более высокие значения показателя указывают на большую тяжесть. Изменения общего показателя использовали для идентификации возникновения определяемого с помощью EXACT-PRO проявления обострения и нормализации состояния после него. Для идентификации возникновения проявления и нормализации состояния после него с помощью EXACT-PRO можно получать информацию о частоте и длительности проявления, а также тяжести проявления.

Рассчитывали ежедневные общие показатели EXACT-PRO, а также показатели по категориям. Общий показатель использовали для идентификации возникновения проявления и нормализации состояния после него, а также величины (тяжести) проявления. Исходный общий показатель представлял собой среднее значение показателя у субъекта за 7 дней до рандомизации. Требовались данные минимум за 4 дня для вычисления исходного значения общего показателя. Для учета улучшения или ухудшения болезненного состояния на протяжении исследования исходный общий показатель вновь определяли каждые 4 недели при отсутствии проявления, определенного с помощью EXACT-PRO. Частоту проявления рассчитывали путем сравнения исходного показателя с ежедневными общими показателями. Для расчета длительности проявления требуется определение следующих пяти параметров: 1) возникновение; 2) скользящее среднее за три дня; 3) максимальное наблюдаемое значение; 4) порог улучшения и 5) нормализация состояния. Тяжесть проявления определяли с помощью наихудшего (самого высокого) общего показателя EXACT-PRO в ходе проявления.

Показатели EXACT-PRO рассчитывали для демонстрации того, что введение бенрализумаба может приводить к уменьшению проявлений, определенных с помощью EXACT-PRO (например, у субъектов с исходным числом эозинофилов в крови ≥300/мкл).

E-RS представляет собой PRO из 11 вопросов, разработанный для оценки тяжести респираторных симптомов ХОБЛ (Sexton et al,. PRO evidence dossier to support the use of the E-RS to evaluate respiratory symptoms in patients with ХОБЛ. United BioSource Corporation; Bethesda, MD: May 2010; Sexton et al., Quantifying the severity of respiratory symptoms of ХОБЛ: reliability and validity of a patient diary. Poster presented at the American Thoracic Society International Meeting; May 2011: Denver, CO). E-RS представляет собой подгруппу вопросов из EXACT-PRO. E-RS разрабатывали для определения в качестве части ежедневного оценивания с помощью EXACT-PRO. Сумма ответов на вопросы E-RS дает общий показатель, варьирующий от 0 до 40, при этом более высокие значения показателя указывают на большую тяжесть. Кроме общего показателя можно рассчитывать показатели по категориям симптомов для одышки (5 вопросов; диапазон показателей: 0–17), кашля и мокроты (3 вопроса; диапазон показателей: 0–11) и грудных симптомов (3 вопроса; диапазон показателей: 0–11) путем суммирования ответов на вопросы для соответствующей категории. Как и в случае общего показателя, более высокие значения показателя по категориям указывают на большую тяжесть.

Анализировали изменение от исходного значения общего показателя и показателей по категориям согласно E-RS на неделе 56 с использованием модели, подобной модели изменения от исходного значения FEV₁ до введения дозы/до введения бронходилататора. AUC для общего показателя E-RS анализировали путем подгонки модели ANCOVA с использованием лечения, страны, исходного значения и фоновой терапии (ICS/LABA, LABA/LAMA или ICS/LABA/LAMA) в качестве ковариат.

Рассчитывали ежедневные общие показатели E-RS и показатели подшкалы для индивидуума и получали среднее значение за две недели (14 дней). Данные, собранные за двухнедельный период до рандомизации, использовали для расчета общих показателей E-RS и исходных средних значений подшкалы для индивидуума.

Показатели E-RS рассчитывали для демонстрации того, что введение бенрализумаба может приводить к уменьшению респираторных симптомов (например, у субъектов с исходным числом эозинофилов в крови ≥300/мкл).

Симптомы оценивали каждое утро с целью оповещения об ухудшении симптомов. Каждое утро субъекты отвечали на 3 вопроса, относящиеся к основным симптомам проявления ухудшения (одышке, объему мокроты и цвету мокроты). Сообщение субъектов об ухудшении 1 или нескольких из этих симптомов, приводило к оцениванию второстепенных симптомов проявления, связанного с ухудшением (боли в горле, насморка, лихорадки, не имеющей другой причины, кашля и хрипа). Все вопросы предусматривали 24-часовой период отзыва. Вопросы относились к тяжести симптомов по сравнению с их обычным состоянием, а также наличия или отсутствия симптома.

Оповещение срабатывало, если два или более основных симптомов (одышка, объем мокроты и цвет мокроты) ухудшались в течение двух последовательных дней, или если один основной симптом и один второстепенный симптом (боль в горле, насморк, лихорадка, не имеющая другой причины, кашель и хрип) ухудшались в течение по меньшей мере двух последовательных дней. В случае соответствия любому из этих критериев субъекта оповещали о необходимости связаться с центром проведения исследования в самое ближайшее время для дальнейшей оценки. Подобным образом, центр проведения исследования будет оповещен о необходимости связаться с субъектом в течение приблизительно 24-48 часов, если он или она еще не связывались с центром для дальнейшей оценки.

(5) Ночные пробуждения

Субъекты каждое утро сообщали о возникновении ночных пробуждений из-за симптомов ХОБЛ. Использовали один вопрос с вариантами ответа "да"/"нет".

Число ночей с пробуждением из-за ХОБЛ и необходимости приема лекарственного препарата неотложной терапии анализировали как переменную отклика путем подгонки модели ANCOVA к данным. Группу лечения аппроксимировали в качестве объясняющей переменной, а страну, исходное значение и фоновую терапию (ICS/LABA, LABA/LAMA или ICS/LABA/LAMA) аппроксимировали в качестве ковариат. Это вычисление использовали для демонстрации того, что в результате введения бенрализумаба происходит уменьшение числа пробуждений, обусловленных ХОБЛ (например, у субъектов с исходным числом эозинофилов в крови ≥300/мкл).

(6) Применение лекарственного препарата неотложной терапии

Использование лекарственного препарата неотложной терапии, в том числе применение ингалятора и небулайзера для облегчения дыхания, учитывали дважды в сутки. Применение ингалятора регистрировали как число впрыскиваний за данный период, тогда как применение небулайзера регистрировали как количество раз. Использование лекарственного препарата неотложной терапии ночью оценивали на утро, а использование препарата неотложной терапии в течение дня оценивали вечером.

Применение лекарственного препарата неотложной терапии (среднее число впрыскиваний/день) анализировали с использованием модели, подобной описанной выше для ночных пробуждений. Этот анализ использовали для демонстрации того, что в результате введения бенрализумаба происходит уменьшение применения препарата неотложной терапии (например, у субъектов с исходным числом эозинофилов в крови ≥300/мкл).

(7) Применение поддерживающего лекарственного препарата

Соблюдение указаний относительно приема поддерживающего лекарственного препарата оценивали каждый вечер с помощью одного вопроса с вариантами ответа "да"/"нет". Субъект отмечал регулярное использование ингалятора в соответствии со схемой ("да"/"нет") и получал указание не рассматривать случаи использования ингалятора для неотложной терапии при ответе на этот вопрос. Этот анализ использовали для демонстрации того, что в результате введения бенрализумаба происходит уменьшение применения поддерживающего лекарственного препарата (например, у субъектов с исходным числом эозинофилов в крови ≥300/мкл).

(8) Использование ресурсов здравоохранения

Собирали всеобъемлющую информацию о проявлениях, при которых требуется значительный объем медицинской помощи.

Например, собирали данные о годовой частоте обострений ХОБЛ, которые связаны с визитом в отделение неотложной помощи или госпитализацией. В статистическом анализе число обострений ХОБЛ, которые связаны с визитом в отделение неотложной помощи или госпитализацией, возникающих у субъекта в течение 56-недельного периода двойного слепого лечения, использовали как переменную отклика, а логарифм соответствующего времени последующего наблюдения субъекта использовали как смещение в анализе с целью стандартизации для субъектов с различными периодами воздействия, на протяжении которых наблюдались эти проявления. Максимальное время последующего наблюдения составляло приблизительно 56 недель. Этот анализ использовали для демонстрации того, что в результате введения бенрализумаба происходит уменьшение количества обострений ХОБЛ, которые связаны с визитами в отделение неотложной помощи или госпитализацией (например, у субъектов с исходным числом эозинофилов в крови ≥300/мкл).

***

Для специалистов в данной области будут очевидны многочисленные эквиваленты конкретных аспектов раскрытия, описанного в данном документе, или они смогут определить их с использованием не более чем обычного экспериментирования. Подразумевается, что такие эквиваленты охвачены приведенной ниже формулой изобретения.

В данном документе цитируются различные публикации, раскрытие которых включено посредством ссылки во всей их полноте.

Хотя вышеприведенное изобретение описано с некоторыми подробностями в качестве иллюстрации и примера для облегчения понимания, будет очевидно, что некоторые изменения и модификации могут быть осуществлены в пределах объема прилагаемой формулы изобретения.

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

SEQ ID NO:1

>US20100291073_1 Последовательность 1 из патентного документа США 20100291073 Организм: Homo sapiens

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCGTSEDIINYLNWYQQKPGKAPKLLIYHTSRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQP

EDFATYYCQQGYTLPYTFGQGTKVEIK

SEQ ID NO:2

>US20100291073_2 Последовательность 2 из патентного документа США 20100291073 Организм: Homo sapiens

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCGTSEDIINYLNWYQQKPGKAPKLLIYHTSRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQP

EDFATYYCQQGYTLPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQ

ESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

SEQ ID NO:3

>US20100291073_3 Последовательность 3 из патентного документа США 20100291073 Организм: Homo sapiens

EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYVIHWVRQRPGQGLAWMGYINPYNDGTKYNERFKGKVTITSDRSTSTVY

MELSSLRSEDTAVYLCGREGIRYYGLLGDYWGQGTLVTVSS

SEQ ID NO:4

>US20100291073_4 Последовательность 4 из патентного документа США 20100291073 Организм: Homo sapiens

EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYVIHWVRQRPGQGLAWMGYINPYNDGTKYNERFKGKVTITSDRSTSTVY

MELSSLRSEDTAVYLCGREGIRYYGLLGDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTV

SWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLG

GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNG

KEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPP

VLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

SEQ ID NO:5

>US20100291073_5 Последовательность 5 из патентного документа США 20100291073 Организм: Homo sapiens

DLLPDEKISLLPPVNFTIKVTGLAQVLLQWKPNPDQEQRNVNLEYQVKINAPKEDDYETRITESKCVTILHKGFSASVRT

ILQNDHSLLASSWASAELHAPPGSPGTSIVNLTCTTNTTEDNYSRLRSYQVSLHCTWLVGTDAPEDTQYFLYYRYGSWTE

ECQEYSKDTLGRNIACWFPRTFILSKGRDWLAVLVNGSSKHSAIRPFDQLFALHAIDQINPPLNVTAEIEGTRLSIQWEK

PVSAFPIHCFDYEVKIHNTRNGYLQIEKLMTNAFISIIDDLSKYDVQVRAAVSSMCREAGLWSEWSQPIYVGNDEHKPLR

EWFVIVIMATICFILLILSLICKICHLWIKLFPPIPAPKSNIKDLFVTTNYEKAGSSETEIEVICYIEKPGVETLEDSVF

SEQ ID NO:6

>US20100291073_6 Последовательность 6 из патентного документа США 20100291073 Организм: Mus musculus

DLLNHKKFLLLPPVNFTIKATGLAQVLLHWDPNPDQEQRHVDLEYHVKINAPQEDEYDTRKTESKCVTPLHEGFAASVRT

ILKSSHTTLASSWVSAELKAPPGSPGTSVTNLTCTTHTVVSSHTHLRPYQVSLRCTWLVGKDAPEDTQYFLYYRFGVLTE

KCQEYSRDALNRNTACWFPRTFINSKGFEQLAVHINGSSKRAAIKPFDQLFSPLAIDQVNPPRNVTVEIESNSLYIQWEK

PLSAFPDHCFNYELKIYNTKNGHIQKEKLIANKFISKIDDVSTYSIQVRAAVSSPCRMPGRWGEWSQPIYVGKERKSLVE

WHLIVLPTAACFVLLIFSLICRVCHLWTRLFPPVPAPKSNIKDLPVVTEYEKPSNETKIEVVHCVEEVGFEVMGNSTF

SEQ ID NO:7 - VH CDR1

SYVIH

SEQ ID NO:8 – VH CDR2

YINPYNDGTKYNERFKG

SEQ ID NO:9 – VH CDR3

EGIRYYGLLGDY

SEQ ID NO:10 – VL CDR1

GTSEDIINYLN

SEQ ID NO:11 – VL CDR2

HTSRLQS

SEQ ID NO:12 – VL CDR3

QQGYTLPYT

1. Способ лечения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) у пациента с ХОБЛ, являющегося человеком, предусматривающий введение пациенту дозы 100 мг бенрализумаба по меньшей мере с одним четырехнедельным интервалом дозирования, а затем по меньшей мере с одним восьминедельным интервалом дозирования.

2. Способ снижения частоты обострений ХОБЛ, предусматривающий введение пациенту с ХОБЛ, являющемуся человеком, дозы 100 мг бенрализумаба по меньшей мере с одним четырехнедельным интервалом дозирования, а затем по меньшей мере с одним восьминедельным интервалом дозирования, где до введения пациент имеет число эозинофилов в крови по меньшей мере 200 эозинофилов/мкл.

3. Способ увеличения объема форсированного выдоха за одну секунду (FEV₁) у пациента с ХОБЛ, являющегося человеком, предусматривающий введение пациенту дозы 100 мг бенрализумаба по меньшей мере с одним четырехнедельным интервалом дозирования, а затем по меньшей мере с одним восьминедельным интервалом дозирования.

4. Способ по п. 2, где до введения пациент имеет число эозинофилов в крови по меньшей мере 300 эозинофилов/мкл.

5. Способ по п. 2, где до введения пациент имеет число эозинофилов в крови по меньшей мере 400 эозинофилов/мкл.

6. Способ по п. 2, где у пациента имеется тяжелая или очень тяжелая форма ХОБЛ в соответствии с определением в GOLD.

7. Способ по п. 2, где происходит снижение частоты обострений по меньшей мере на 30%.

8. Способ по п. 2, где снижение частоты обострений происходит в течение года после первого введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента.

9. Способ по п. 2, где в результате введения происходит увеличение FEV₁ у пациента.

10. Способ по п. 2, где в результате введения происходит увеличение FVC у пациента.

11. Способ по п. 2, где в результате введения происходит улучшение показателя согласно опроснику для ХОБЛ, при помощи которого оценивают симптомы ХОБЛ.

12. Способ по п. 2, где вводят по меньшей мере две дозы бенрализумаба.

13. Способ по п. 2, где в результате введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента происходит снижение годовой частоты обострений ХОБЛ.

14. Способ по п. 2, где пациент принимает ингаляционные кортикостероиды (ICS) и бета-агонист пролонгированного действия (LABA).

15. Способ по п.2, где пациент принимает LABA и мускариновый антагонист пролонгированного действия (LAMA).

16. Способ по п. 2, где введение является подкожным.