Способ коррекции эндотелиальной дисфункции карбамилированным дарбэпоэтином при adma-подобной модели преэклампсии

Авторы патента:


Владельцы патента RU 2707057:

федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") (RU)

Изобретение относится к области медицины, а именно к экспериментальной фармакологии. Воспроизводят модель преэклампсии у крыс линии Wistar ежедневным с 14 по 20 день беременности внутрибрюшинным введением L-нитро-аргинин-метилового эфира в дозе 25 мг/кг. Для коррекции моделируемой эндотелиальной дисфункции вводят подкожно карбамилированный дарбэпоэтин в дозе 300мкг/кг 1 раз в день на 7, 10, 13, 16, 19 сутки беременности. Способ позволяет корректировать эндотелиальную дисфункцию при моделируемой патологии у беременных крыс за счет выраженных противоишемического и антиоксидантного действий карбамилированного дарбэпоэтина. 1 табл., 1 пр.

 

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной фармакологии и может быть использовано для коррекции эндотелиальной дисфункции у беременных.

Наиболее близким к заявленному решению является способ коррекции эндотелиальной дисфункции рекомбинантным эритропоэтином при ADMA-подобной модели гестоза (RU № 2462766, публ. 27.09.2012), включающий воспроизведение модели гестоза у крыс линии Wistar ежедневным с 14 по 20 день беременности внутрибрюшинным введением L-нитро-аргинин-метилового эфира в дозе 25 мг/кг. Для коррекции моделируемой патологии вводят подкожно рекомбинантный эритропоэтин в дозе 50 МЕ/кг на 7, 10, 13, 16, 19 сутки беременности.

Недостатком указанного способа является то, что связываясь с гомодимерным рецептором, эритропоэтин может активировать эритропоэз, что приводит к нарушению реологических свойств крови и является нежелательным явлением при ишемии (Enhancement of ventricular-subventricular zone-derived neurogenesis and oligodendrogenesis by erythropoietin and its derivatives / N. Kaneko, E. Kako, K. Sawamoto;

Erythropoietin: recent developments in the treatment of spinal cord injury / S. Carelli, G. Marfia, A. Maria Di Giulio).

Данный факт обуславливает невозможность повышение дозы эритропоэтина при его низкой эффективности. Поэтому результаты коррекции эндотелиальной дисфункции при ADMA-подобной модели патологии у беременных животных с использованием рекомбинантного эритропоэтина неудовлетворительны.

Одним из направлений устранения этого недостатка, является создание производных эритропоэтина, способных связаться с гетеродимерным рецептором (проявляя цитопротекторный эффект) и не связыающихся с гомодимерным. Одним из таких аналогов рекомбинантного эритропоэтина человека является его гипергликозилированный вариант - карбамилированный дарбэпоэтин (Messe, S.R., et al. (2013) A pilot study of darbepoetin alfa for prophylactic neuroprotection in aortic surgery, Neurocrit Care, 18; Yilmaz, E.R., et al. (2012) Effects of darbepoetin-alpha in spinal cord ischemia-reperfusion injury in the rabbit, Acta Neurochir (Wien), 154, 1037-1043; Карбамилированный дарбэпоэтин альфа: структура и свойства // М.А. Жученко, М.В. Серебрякова, Ю.А. Серегин и др. // Биотехнология. – 2017).

В литературе описана его способность предохранять от апоптоза предшественники эндотелиальных клеток, не стимулируя их пролиферацию.

(Карбамилированный дарбэпоэтин альфа: структура и свойства // М.А. Жученко, М.В. Серебрякова, Ю.А. Серегин и др. // Биотехнология. – 2017).

Однако, не смотря на очевидные предпосылки, вопрос об эффективности исследуемого производного в связи с изменение его массы и других физико-химических свойств, влияющих на прохождение через биологические барьеры и в том числе и через фетоплацентарный, остается неоднозначным.

Задачей изобретения является создание более эффективного способа коррекции эндотелиальной дисфункции при ADMA-подобной модели преэклампсии, включающего использование карбамилированного дарбэпоэтина, обладающего селективной тропностью к гетеродимерному рецептору эритропоэтина.

Задача решается с помощью предлагаемого способа коррекции эндотелиальной дисфункции карбамилированным дарбэпоэтином при ADMA-подобной модели преэклампсии, в котором, на фоне моделирования преэклампсии в эксперименте внутрибрюшинным введением беременным самкам крыс линии Wistar в течение 7 суток ADMA-подобного блокатора эндотелиальной NO-синтазы - N-нитро-L-аргинин-метилового эфира (L-NAME) в дозе 25 мг/кг проводится коррекция эндотелиальной дисфункции подкожным введением карбамилированного дарбэпоэтина в дозировке 300 мкг/кг 1 в раз день на 7, 10, 13, 16, 19 сутки беременности.

Техническим результатом является более выраженная коррекция эндотелиальной дисфункции при моделируемой патологии. Данный эффект связан с выраженным противоишемическим и антиоксидантным действием карбамилированного эритропоэтина.

СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЯЕТСЯ СЛЕДУЮЩИМ ОБРАЗОМ

Опыты проводят на белых беременных крысах самках линии Wistar массой 250-300 г. N-нитро-L-аргинин метиловый эфир (L-NAME) вводится внутрибрюшинно в дозе 25 мг/кг/сут. в течение 7 дней (с 14 по 20 день беременности). Карбамилированный дарбэпоэтин вводится подкожно на 7, 10, 13, 16, 19 сутки беременности в дозировке 300 мкг/кг.

На 21 день беременности под наркозом (хлоралгидрат 300 мг/кг) вводят катетер в правую сонную артерию для регистрации показателей артериального давления (АД), болюсное введение фармакологических агентов осуществляют в правую бедренную вену. Проводят сосудистые пробы на эндотелийзависимую вазодилатацию (ЭЗВ)- внутривенное введение ацетилхолина (АХ) в дозе 40 мкг/кг, и эндотелийнезависимую вазодилатацию (ЭНЗВ) – внутривенное введение нитропруссида натрия (НП) в дозе 30 мкг/кг с расчетом коэффициента эндотелиальной дисфункции (КЭД) [патент №2301015 от 20.06.2007 г. (Бюл. №17)].

При статистической обработке данных рассчитывается среднее значение, величину стандартного отклонения. Различия считаются достоверными при p<0,05.

ПРИМЕР КОНКРЕТНОГО ВЫПОЛНЕНИЯ

Блокада NO-синтазы, вызванная 7-дневным введением L-NAME беременным крысам, приводила к нарушению взаимоотношений вазодилатирующих и вазоконстрикторных механизмов регуляции сосудистого тонуса, о чем свидетельствуют результаты сосудистых проб на эндотелийзависимое расслабление (ацетилхолин) и эндотелийнезависимое (нитропруссид натрия) и увеличение КЭД с 1,20±0,07 у интактных беременных животных до 2,93±0,25 (p<0,05). Кроме этого, наблюдался значительный подъем систолического и диастолического артериального давления с 132,3±3,46 и 92,4±3,87 до 194,9±8,26 и 141,1±3,5 мм рт. ст. соответственно. Подкожное введение карбамилированного дарбэпоэтина (300 мкг/кг) на 7, 10, 13, 16, 19 сутки беременности приводило к достоверному снижению КЭД до 1,44±0,18, что более чем в два раза меньше, по сравнению с группой животных с введением L-NAME (p<0,05), а так же к коррекции систолического и диастолического артериального давления - 168,2±6,56 и 125,8±3,5 мм рт. ст. соответственно. Результаты исследований приведены в таблице 1.

Таблица 1

Таким образом, полученные результаты убедительно свидетельствуют о выраженной коррекции эндотелиальной дисфункции в условиях воспроизводимой нами ADMA подобной модели преэклампсии у беременных крыс карбамилированным дарбэпоэтином.

Способ коррекции эндотелиальной дисфункции карбамилированным дарбэпоэтином при ADMA-подобной модели преэклампсии, включающий воспроизведение модели преэклампсии у крыс линии Wistar ежедневным с 14 по 20 день беременности внутрибрюшинным введением L-нитро-аргинин-метилового эфира в дозе 25 мг/кг, отличающийся тем, что для коррекции моделируемой патологии вводят подкожно карбамилированный дарбэпоэтин в дозе 300 мкг/кг 1 раз в день на 7, 10, 13, 16, 19 сутки беременности.



 

Похожие патенты:

Группа изобретений относится к медицине, а именно к экспериментальной медицине, и может быть использована для создания животных моделей для исследования сухого кератоконъюнктивита.
Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальной медицине, экологии и токсикологии и может быть использовано для экспериментальной разработки методов профилактики и патогенетической коррекции проявлений хронической свинцовой коагулопатии у экспериментальных животных при длительном воздействии ацетата свинца.
Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной и к торакальной хирургии, и может быть использовано для уменьшения количества послеоперационных осложнений после удаления легкого.
Изобретение относится к медицине, а именно к стоматологии, челюстно-лицевой хирургии, и может быть использовано для стимуляции репаративного остеогенеза при остеосинтезе наноструктурироваными титановыми изделиями нижней челюсти у кроликов.

Изобретение относится к хирургии, а именно к устройствам для микрохирургического тренинга. Инструмент для микрохирургического тренинга содержит рукоятку и рабочий наконечник.

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной фармакологии, и представляет собой крем с секретомом мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток для коррекции псориазиформного воспаления в эксперименте, содержащий 8 – 10 мл секретома мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток, содержащего 10-1000 мкг белка на 1 мл питательной среды, и до 100 мл индифферентной кремовой основы.

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и фетальной хирургии. Производят поздний медикаментозный индуцированный выкидыш у пациентки в сроке 20-21 неделя.

Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальной медицине и онкологии, и может быть использовано для фотодинамической терапии перевивной поверхностной солидной соединительнотканной саркомы М-1 крыс.

Изобретение относится к экспериментальной медицине и может быть использовано для моделирования спинномозговой травмы кролика. Способ включает проведение анестезии и травмирование спинного мозга.
Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии. Для трансплантации ретинального пигментного эпителия (РПЭ) в эксперименте на кроликах проводят микроинвазивную трехпортовую 25 G витрэктомию в центральных и задних отделах стекловидного тела, после чего проводят ретинотомию в месте на 3 мм выше центральной зоны сетчатки при помощи острой канюли калибра 39 G.
Изобретение относится к области ветеринарии и представляет собой способ лечения мастита у коров, предусматривающий интерцистернальное введение после дойки 5%-ного водного раствора прополиса, подогретого до температуры 38°С, в дозе 5 мл ежедневно один раз в день в течение 3-5 дней и одновременное однократное подкожное введение 3,5-4,0%-ного водно-спиртового экстракта апифитопрепарата «Вита-Форце» в дозе 15-20 мл на животное, и последующее нанесение на вымя противовоспалительной мази два раза в день после дойки в течение 5-7 дней.
Изобретение относится к ветеринарии, в частности к способу лечения субклинического мастита коров. Для этого используют антибактериальный препарат арговит, который вводится интрацистернально, в дозе 10 мл, 1-2 раза в сутки в течение 2-3 дней.

Изобретение относится к области ветеринарии и представляет собой способ лечения острого послеродового эндометрита у коров, включающий парентеральное введение иммунокоррегирующего средства в сочетании с миотропными и этиотропными препаратами, отличающийся тем, что в качестве иммунокоррегирующего средства используют бычьи рекомбинантные альфа- и гамма-интерфероны внутримышечно в 1, 2 и 3 дни с интервалом 24 часа в дозе по 5,0 мл каждого, в качестве миотропного препарата используют утеротон внутримышечно в 1-4 дни в дозе 10 мл/животное с 24-часовым интервалом, а в качестве этиотропного препарата используют ниокситил внутриматочно в дозе 10-15 мл/100 кг массы тела с 48-часовым интервалом.

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, дерматовенерологии и иммунологии и может быть использовано для лечения урогенитального кандидоза. Для этого осуществляют орошение области влагалища, шейки матки и вульвы ультраозвученным 0,9% раствором хлорида натрия температурой 37°С, амплитудой акустических колебаний - 25 мкм, частотой акустических колебаний - 29 кГц, временем воздействия 5 минут.
Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии и пелоидотерапии. Способ комплексного лечения асептического хронического эндометрита после прерывания неразвивающейся беременности включает сочетанное лечение по схеме, которая включает ультразвуковое орошение полости матки раствором 0,01% мирамистина и ректальное и аппликационное грязелечение, причем схема лечения включает четыре курса.

Изобретение относится к соединению следующей химической формулы 1, его энантиомеру, диастереомеру или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой заместитель следующей ниже химической формулы 2 или химической формулы 3; R2 представляет собой водород, оксо или C1-С6алкил; R3 и R4 каждый независимо представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода и C1-С6алкила; R5 и R6 каждый независимо представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-С6алкила; R7 представляет собой циано или нитро, и когда R7 представляет собой циано и R2 представляет собой Н, тогда R1 представляет собой X(CH2)nR8 при условии, что если n равен 0 и X представляет собой О, то R8 не представляет собой Н; C1-С6алкил в качестве значения R3 и R6 содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси и галогена; химическая формула 2 представляет -X(CH2)nR8, где X представляет собой О, N(H), S или S(O)2, R8 представляет собой водород, пиперидин, фенил или пиридин, которые могут быть замещены (заместители приведены в формуле изобретения), n равен 0 или 1; химическая формула 3 представляет структуру (а), где Y представляет собой СН или N, m представляет собой целое число 0, 1 или 2, R9 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, оксо, С1-С6алкила, циано, C(O)R12, C(O)OR12, C(O)NR12R13, S(O)2R12, NHC(O)R13, NR12R13 и NHC(O)OR12, R12 и R13 приведены в формуле изобретения, и C1-С6алкил содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидрокси, галогена и циано.

Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальной фармакологии, и может быть использовано для коррекции эндотелиальной дисфункции при ADMA-подобной модели преэклампсии.

Изобретение относится к области ветеринарии и представляет собой препарат для лечения мастита у коров в период лактации, содержащий два антибиотика группы пенициллинов, один из которых клоксациллина натриевая соль, и основу, отличающийся тем, что в качестве второго антибиотика используют амоксициллина тригидрат, в качестве основы - эмульгатор Рикэн ДМГ и моноглицерид дистилированный, и дополнительно содержит противовоспалительное средство преднизолон при следующем соотношении компонентов, мас.

Изобретение относится к области ветеринарии и представляет собой ветеринарное лекарственное средство, обладающее утеротоническим действием, применяемое для профилактики и лечения послеродовых осложнений у животных, включающее в своем составе пропраналола гидрохлорид, хитозана гидрохлорид, глицерин и воду для инъекций, при следующем весовом процентном соотношении: пропранолола гидрохлорид 5%, глицерин 10%, хитозана гидрохлорид 2%, вода для инъекций до 100%.

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии и дерматологии. У пациента под местной анестезией осуществляют забор жировой ткани в нижней трети передней брюшной стенки методом шприцевой липосакции.

Изобретение относится к медицине, в частности к хирургии, травматологии и ортопедии, анестезиологии и реаниматологии, и предназначено для оказания экстренной медицинской помощи раненым и пострадавшим в различных условиях.

Изобретение относится к области медицины, а именно к экспериментальной фармакологии. Воспроизводят модель преэклампсии у крыс линии Wistar ежедневным с 14 по 20 день беременности внутрибрюшинным введением L-нитро-аргинин-метилового эфира в дозе 25 мгкг. Для коррекции моделируемой эндотелиальной дисфункции вводят подкожно карбамилированный дарбэпоэтин в дозе 300мкгкг 1 раз в день на 7, 10, 13, 16, 19 сутки беременности. Способ позволяет корректировать эндотелиальную дисфункцию при моделируемой патологии у беременных крыс за счет выраженных противоишемического и антиоксидантного действий карбамилированного дарбэпоэтина. 1 табл., 1 пр.

Наверх