Α-бром-ω-галогенперфторполиэфиры в качестве основы газотранспортных композиций медико-биологического назначения

Настоящее изобретение относится к соединению общей формулы где X=CF3, Y=Вr, n=1, 2, 3; X=Y=Br, n=2; X=Br, Y=Cl, n=1, которое может быть использовано в качестве основы газотранспортных композиций медико-биологического назначения. 1 з.п. ф-лы, 14 пр.

 

Изобретение относится к органической и фармацевтической химии, конкретно к перфторированным полиэфирам общей формулы

где X=CF3, Br; Y=Br, Cl; n=1-3,

обладающим газотранспортными свойствами и предназначенным для внутрисосудистого введения в виде высокостабильных водных эмульсий при возмещении кровопотерь, терапии заболеваний, характеризующихся гипоксическими или ишемическими поражениями, а также в качестве перфузионных сред и средств визуализации при лучевых исследованиях.

Известно, что насыщенные перфторорганические соединения (ПФОС) обладают аномально высокой растворяющей способностью по отношению к газам - в первую очередь к кислороду (40-53 об. %) и CO2 (120-350 об. %), при этом химически инертны и не подвергаются метаболизму в организме. Эти свойства ПФОС легли в основу многочисленных работ по созданию лекарственных форм на их основе, предназначенных, прежде всего, для замены донорской крови, что позволило бы решить такие острые проблемы трансфузиологии, как несовместимость и распространение инфекционных заболеваний - гепатита, ВИЧ и др. Поскольку ПФОС практически не растворяются в воде, их лекарственные формы представляют собой эмульсии в водных растворах (см. обзоры [Riess J.G. Chemical Reviews, 2001, 101 (9), 2797-2919; Yamanouchi K., Tanaka M., Tsuda Y., Yokoyama Т., Awazu S., Kobayashi Y. Chem. Pharm. Bull., 1985, 33 (3), 1221-1231; Remy В., Deby-Dupont G., Lamy M. Brit. Med. Bull., 1999, 55 (1), 277-298]).

В качестве фторорганической основы эмульсий наиболее широко исследовались смеси перфтордекалина с перфтортрипропиламином [препарат Fluosol DA производства Green Cross Corp.(Osaka, Japan) и Sanguine Corp. (Pasadena, CA, USA)], перфтороктилбромида (ПФОБ) с перфтордецилбромидом [препарат Oxygent производства Alliance Pharmaceutical Corp. (San Diego, CA, USA)], перфтордекалина (ПФД) с перфторметилциклогексилпиперидином (ПФМЦП) [препарат «Перфторан» производства НПФ «Перфторан» (г. Пущино, Московская обл., Россия)], перфторпентан [препарат S-9156 производства Sonus Corp. (Seattle, WA, USA)], перфтортрет-бутилциклогексан [препарат Oxycyte PFC производства Synthetic Blood International Inc. (Kettering, O., USA)], перфтордихлороктан [препарат Oxyfluor производства HemaGen (St. Louis, Mo., USA)], но также и многие другие фторуглероды (см. обзоры [Riess J.G. Chemical Reviews, 2001, 101 (9), 2797-2919; Yamanouchi K., Tanaka M., Tsuda Y., Yokoyama Т., Awazu S., Kobayashi Y. Chem. Pharm. Bull., 1985, 33 (3), 1221-1231]).

Из всего многообразия перечисленных композиций лишь препарат «Перфторан» прошел все клинические испытания и в настоящее время используется в медицинской практике [RU 2206319 (2003)]. К его недостаткам относятся необходимость тщательной очистки от водородсодержащих примесей, обусловленных получением фторорганических компонентов эмульсии из водородсодержащих предшественников, а также нестабильность эмульсии при стерилизации в автоклаве и хранении при температурах выше 0°С, что является следствием относительно низкой липофильности компонентов фторорганической основы.

Общепринятым критерием липофильности является критическая температура растворения в н-гексане (Ткр), при которой в смеси равных объемов фторуглерода и н-гексана исчезает граница разделения фаз: чем выше Ткр, тем ниже липофильность [Иваницкий Г.Р. Биофизические основы создания перфторуглеродных сред и газотранспортных кровезаменителей. - В сб. науч. тр.: Перфторорганические соединения в биологии и медицине. Пущино: ИТЭБ РАН, 2001, 4-48]. Критические температуры растворения ПФД и ПФМЦП в н-гексане (соответственно 22 и 40°С [Розенберг Г.Я., Макаров К.Н. ЖВХО им. Д.И. Менделеева, 1985, 30 (4), 387-394]) довольно высоки, следствием чего является слабое межмолекулярное взаимодействие с липофильными участками полоксамеров (блоксополимеров окисей пропилена и этилена) и фосфолипидов яичного желтка и сои, используемых в качестве стабилизирующих агентов (эмульгаторов), что приводит к относительно невысокой стабильности эмульсий.

Существенно большей липофильностью обладают первичные насыщенные фторалифатические бромиды. Так, Ткр перфтороктилбромида составляет -20°С. На основе ПФОБ был создан газотранспортный препарат Oxygent, эмульсии ПФОБ широко применялись и как рентгеноконтрастные агенты. Кроме того, в качестве рентгеноконтрастных соединений были предложены эфиры CmF2m+1O(CF2)nBr, где n и m=2-6 [US 4640833 (1987)], а в качестве фторорганической основы газотранспортных композиций - полиэфиры CF3CF2[OCF2CF(CF3)]nOCF2CF2Br, где n=2-5 [RU 2497801 (2013)].

Здесь следует отметить, что под действием кобаламина (витамина В12) перфтороктилбромид подвергается одноэлектронному восстановлению с генерацией перфтороктильного радикала, способного алкилировать соединения углеводородного ряда [Недоспасов А.А., Беда Н.В., Природа, 2005, №8, 33-39]. В равной мере это можно отнести и к эфирам общей формулы CmF2m+1O(CF2)nBr, где значения n больше 2. Неабсолютная химическая инертность перфтороктилбромида и эфиров общей формулы CmF2m+1O(CF2)nBr, где n>2, в значительной степени ограничивает безопасное использование этих соединений в газотранспортных лекарственных и перфузионных средствах.

Задачей настоящего изобретения является создание новых фторуглеродов, применимых для получения газотранспортных композиций медико-биологического назначения, характеризующихся, помимо высокой кислородной емкости, пониженной реакционной способностью и способностью образовывать в водно-солевых растворах нетоксичные стабильные тонкодисперсные эмульсии.

Задача решается галогенсодержащими перфторированными полиэфирами где X=CF3, Br; Y=Br, Cl; n=1-3, в качестве органической основы газотранспортных композиций медико-биологического назначения.

Заявляемые соединения получают по описанным методикам по следующей схеме:

В качестве исходных соединений используют окись гексафторпропилена (ОГФП) - многотоннажный коммерческий продукт, ее димер и бромдифторацетилфторид. Под действием фторангидридов карбоновых кислот (димера ОГФП или бромдифторацетилфторида) в присутствии каталитических количеств фторида калия в диглиме ОГФП подвергается теломеризации с образованием фторангидридов 2а-е. Превращение их в натриевые соли и термическое декарбоксилирование приводит к терминальным перфторполиоксаалкенам 3а-е [US 3114778А (1963); US 3132123А (1964)]. Ключевой стадией синтеза является региоселективное йодфторирование полученной двойной связи с помощью системы IF5/I2 [Лурье Э.П., Дяткин Б.Л., Кнунянц И.Л. Журн. орг. хим., 1971, 7 (9), 1835-1840; Chambers R.D., Musgrave W.K.R., Savory J. J. Chem. Soc., 1961, 3779-3786]. Последующее тривиальное замещение йода бромом или хлором приводит к заявляемым α,ω-дибром- или α-бром-ω-хлорперфторполиэфирам 1а-е.

Структура полученных соединений доказана с помощью 19F ЯМР-спектроскопии, а чистота подтверждена данными элементного анализа. (Отметим, что соединение 1d [CAS # 1262415-94-0] приведено в каталогах ряда американских фирм, однако никак не охарактеризовано и способ его получения не раскрыт.)

Химическую инертность заявляемых соединений - первоочередное условие возможности применения эмульсий на их основе в качестве терапевтических и диагностических средств - определяет наличие в них атома кислорода в β-положении к атому галогена (брома и хлора), так как известно: реакционная способность перфтор(2-алкоксиэтил)галогенидов в реакциях радикального присоединения резко падает по сравнению с их перфторалкильными аналогами, что связано с дестабилизирующим влиянием атома кислорода на радикальный центр в β-положении [Киселева Л.Н., Достовалова В.Н., Величко Ф.К., Черстков В.Ф., Стерлин С.Р., Савичева Г.Н., Курыкин М.А., Герман Л.С., Изв. АН СССР, сер. хим., 1988, №9, 2132].

Главным основанием для использования фторуглеродов в биомедицинской практике являются их хорошая газовая емкость. Заявляемые соединения 1а-е характеризуются высокой растворяющей способностью по отношению к кислороду и диоксиду углерода: 52-53 и 360-380 об. % соответственно.

Другой важной характеристикой фторуглеродов, используемых для получения эмульсий медико-биологического назначения, является их липофильность, меняющаяся антибатно значениям температуры критического растворения в гексане. Это связано с тем, что с увеличением липофильности фторуглеродов возрастает скорость их выведения из организма и увеличивается стабильность эмульсий на их основе при длительном хранении и термической стерилизации. На высокую липофильность заявляемых α-бром-ω-галогенперфторполиэфиров 1а-е указывают относительно низкие значения их Ткр: 17°С (1b), 29°С (1c), -24°С (1d), -18°С (1e), -20°С (1f). Для сравнения укажем, что для близкого по строению к бромиду 1с полиэфира CF3CF2CF2O[CF(CF3)CF2O]3CF2CF3 Ткр составляет 56°С [RU 2206319 (2003)].

В соответствии с низкими значениями температуры критического растворения в гексане, заявляемые соединения при 15-кратной гомогенизации под давлением 600 кгс/см в присутствии полоксамера со средней молекулярной массой 10000 Да образуют стабильные (выдерживают термическую стерилизацию в автоклаве при 121°С в течение 30 мин практически без изменения дисперсности) эмульсии в воде и водно-солевых растворах, изотоничных плазме крови, с 10-20%-ным объемным содержанием фторуглеродной фазы со средним диаметром частиц 120-130 нм. (Отметим, что от размера эмульгированных частиц в значительной мере зависят переносимость и отсутствие побочного действия эмульсий ПФОС: их средний диаметр не должен превышать 200 нм [Иваницкий Г.Р. Биофизические основы создания перфторуглеродных сред и газотранспортных кровезаменителей. - В сб. науч. тр.: Перфторорганические соединения в биологии и медицине. Пущино: ИТЭБ РАН, 2001, 4-48].)

Эмульсии заявляемых соединений хорошо переносятся: при плеторическом внутривенном введении мышам и крысам от 25 до 50 мл на 1 кг массы не оказывают патогенного воздействия на их органы, ЛД50 (доза, при которой выживает 50% животных) при таком введении составляет 130-145 мл/кг.

Технический результат изобретения - расширение ассортимента перфторорганических соединений, применимых в качестве основы газотранспортных эмульсий медицинского и биотехнологического назначения, за счет создания новых химически инертных полиоксаперфторалкилгалогенидов, обладающих способностью хорошо растворять кислород и углекислый газ и образовывать нетоксичные наноэмульсии в водно-солевых растворах, не разрушающиеся при термической стерилизации в автоклаве при 121°С.

Все исходные соединения, реагенты, растворители и эмульгаторы, используемые в изобретении, коммерчески доступны, за исключением фторангидридов 2d и 2е. Их получают ректификацией смеси продуктов теломеризации ОГФП в присутствии бромдифторацетилфторида под действием каталитических количеств фторида калия [RU 2497801 (2013)].

Спектры 19F ЯМР сняты на приборе Bruker Avance 400 (382 МГц) в отсутствие растворителя с использованием трифторуксусной кислоты в качестве внешнего стандарта.

Изобретение проиллюстрировано описанием получения шести заявляемых бромсодержащих эфиров 1 (примеры 1-10), определения растворимости кислорода и углекислого газа в них (примеры 11 и 12), приготовления на их основе эмульсий (пример 13), определения токсичности полученных эмульсий (пример 14).

Пример 1. Получение перфторалкилвиниловых эфиров 3а-с [по аналогии с US 3114778 А (1963); US 3132123 А (1964)]

Смесь 1476 г (4,45 моль) димера ОГФП, 258 г (4,45 моль) безводного KF и 2,95 л сухого диглима перемешивают 2 ч, затем при -25…-28°С при интенсивном перемешивании вводят 1846 г (11,1 моль) ОГФП со скоростью 110-120 г/ч. Полученную реакционную массу перегоняют при 15-20 мм рт.ст., собирая дистиллят в приемник, охлаждаемый до -78°С. Дистиллят отогревают до 15-20°С, верхний слой (диглим) отделяют и переносят в реакционную колбу, содержащую 590 г (5,56 моль) безводного Na2CO3 и снабженную механической мешалкой, капельной воронкой и обратным холодильником. При перемешивании при 45-60°С по каплям прибавляют нижний слой дистиллята, представляющий собой смесь фторангидридов 2а-с, со скоростью, не допускающей бурного выделения CO2. По окончании прибавления реакционную массу постепенно нагревают сначала до 80°С и выдерживают при этой температуре до полного прекращения выделения CO2, затем до 110-115°С (начала дополнительного выделения CO2), после чего медленно повышают температуру до 135-140°С, регулируя скорость нагрева таким образом, чтобы не допустить бурного газовыделения. По окончании реакции летучие продукты реакции отгоняют в охлаждаемый приемник при 15-17 мм рт.ст., фторорганический слой дистиллята отделяют, промывают разбавленной соляной кислотой, сушат MgSO4 и перегоняют, собирая фракцию с т. кип. 50-110°С/15-18 мм рт.ст. Получают 2,1 кг смеси виниловых эфиров C3F7O[CF(CF3)CF2O]nCF=CF2 (3а-с), содержащей теломер гомологи с n=1-3, в основном с n=2, 3 (по данным 19F ЯМР-спектров).

Пример 2. Йодфторирование перфторалкилвиниловых эфиров 3а-с [по аналогии с Лурье Э.П., Дяткин Б.Л., Кнунянц И.Л. Журн. орг.хим., 1971, 7 (9), 1835-1840; Chambers R.D., Musgrave W.K.R., Savory J. J. Chem. Soc., 1961, 3779-3786]

Смесь 68 г (0,1 моль) эфиров 3а-с, 10 г (0,045 моль) IF5 и 22 г (0,087 моль) I2 нагревают в автоклаве из нержавеющей стали объемом 100 мл при 125°С в течение 24 ч. Жидкие продукты реакции промывают водным раствором Na2SO3, водой, сушат MgSO4, перегоняют при 40-80°С/1-2 мм рт.ст. и получают 68 г (91%) смеси йодидов 4а-с (по данным 19F ЯМР-спектров).

Пример 3. Бромирование йодидов 4а-с [по аналогии с Лурье Э.П., Дяткин Б.Л., Кнунянц И.Л. Журн. орг. хим., 1971, 7 (9), 1835-1840; Chambers R.D., Musgrave W.K.R., Savory J. J. Chem. Soc., 1961, 3779-3786] и выделение индивидуальных бромидов 1a, 1b, 1c

Смесь 513 г (0,62 моль) йодидов 4а-с и 118 г (0,74 моль) Br2 нагревают в полулитровом автоклаве из нержавеющей стали при 210°С в течение 9 ч, жидкие продукты реакции промывают водным раствором Na2SO3, водой, сушат над MgSO4, перегоняют при 60-110°С/17 мм рт.ст.и получают 440,3 г (91%) смеси бромидов 1а-с. Эту смесь подвергают ректификации и выделяют индивидуальные соединения.

Бромид 1а: т. кип. 126-128°С.

Найдено, %: С 18,09; F 60,99; Br 14,69. C8F17O2Br. Вычислено, %: С 18,10; F 60,83; Br 15,05.

19F ЯМР-спектр 1CF32CF23CF2O4CF(5CF3)6CF2O7CF28CF2Br, δ, м.д.: -81,66…-85,72 (группа сигналов 3F1+3F5+2F6+2F7); -88,78 (2F3); -147,64 (1F4); -72,25 (2F8); -132,36 (2F2).

Бромид 1b: т. кип. 167-168°С.

Найдено, %: С 19,09; F 62,46; Br 11,16. C11F23O3Br. Вычислено, %: С 18,94; F 62,69; Br 11,48.

19F ЯМР-спектр CF32CF23CF2O4CF(5CF3)6CF2O7CF8(CF3)9CF2O10CF211CF2Br δ, м.д.: -81,66…-85,72 (группа сигналов 3F1+3F5+2F6+3F8+2F9+2F10); -88,78 (2F3); -132,36 (2F2); -146,96…-147,80 (1F4+1F7); -72,25 (2F11).

Бромид 1 с: т. кип. 132°С/60 мм рт. ст.

Найдено, %: С 19,45; F 64,08; Br 9,25. C14F29O4Br. Вычислено, %: С 19,47; F 63,84; Br 9,27.

19F ЯМР-спектр

1CF32CF23CF2O4CF(5CF3)6CF2O7CF(8CF3)9CF2O10CF(11CF3)12CF2O13CF214CF2Br, 5, м.д.: -81,66…-85,72 (группа сигналов 3F1+3F5+2F6+3F8+2F9+3F11+2F12+2F13); -88,80 (2F3); -132,36 (2F2); -146,96…-147,80 (1F4+1F7+1F10); -72,29 (2F14).

Пример 4. Получение 11-бромперфтор-5,8-диметил-3,6,9-триоксаундец-1-ена (3е)

К суспензии 18,9 г (0,18 моль) безводного Na2CO3 в 80 мл сухого диглима при интенсивном перемешивании и нагревании до 55°С прибавляют по каплям 100 г (0,15 моль) фторангидрида 11-бромперфтор-2,5,8-триметил-3,6,9-триоксаундекановой кислоты (2е) [RU 2497801 (2013)], реакционную массу медленно нагревают до 78°С до прекращения газовыделения, затем температуру постепенно, за 3 ч, поднимают до 140°С. По окончании реакции летучие продукты отгоняют в охлаждаемый приемник при 50-60°С/10 мм рт.ст., дистиллят переносят в делительную воронку, нижний слой отделяют. Твердый остаток в реакционной колбе суспендируют в воде, раствор фильтруют, нижний слой фильтрата отделяют. Фторорганические продукты объединяют, промывают разбавленной соляной кислотой, сушат MgSO4, перегоняют и получают 68 г (73%) винилового эфира 3е, т. кип. 73°С/25 мм рт.ст.

Найдено, %: С 19,53; F 60,32; Br 11,30. C10F19BrO3. Вычислено, %: С 19,70; F 59,28; Br 14,14.

19ЯМР-спектр Br1CF22CF2O3CF(4CF3)5CF2O6CF(7CF3)8CF2O9CF=10CF2, δ, м.д.: -72,1 (2F1); группа сигналов -81,58…-87,62 (2F2+3F4+2F5+3F7+2F8); -147,09 уш. с. (1F3+1F6); -117,6 (1F9); -124,80 (цис-1F10); -138,7 (транс-1F11).

Пример 5. Получение 8-бромперфтор-5-метил-3,6-диоксаокт-1-ена (3d)

8-Бромперфтор-5-метил-3,6-диоксаокт-1-ен получают по методике, приведенной в примере 4, используя 101,8 г (0,2 моль) фторангидрида 8-бром-3,6-диоксаперфтор-2,5-диметилоктановой кислоты (2d) [RU 2497801 (2013)], 25,4 г (0,24 моль) безводного Na2CO3 и 80 мл сухого диглима. Выход винилового эфира 3d 66,5 г (75%), т. кип. 145-146°С.

Найдено, %: С 18,74; F 55,50; Br 17,77. C7F13BrO3. Вычислено, %: С 18,98; F 55,76; Br 18,04.

19F ЯМР-спектр Br1CF22CF2O3CF(4CF3)5CF2O6CF=7CF2, δ, м.д.: -71,60 (2F1); -82,6 (3F4); -86,09 и -87,14 (2F2+2F5); -117,5 (1F6); -125,0 (цис-1F7); -138,5 (транс-F8); -147,2 (1F3).

Пример 6. Получение 11-бромперфтор-5,8-диметил-3,6,9-триоксаундецилйодида (4е)

Смесь 63,5 г (0,104 моль) винилового эфира 3е, 10 г (0,045 моль) IF5 и 22,9 г (0,090 моль) I2 нагревают в стальном автоклаве в течение 2 дней при 125°С, жидкие продукты реакции промывают водным раствором Na2SO3, водой, сушат P2O5, перегоняют и получают 63 г (81%) 11-бромперфтор-5,8-диметил-3,6,9-триоксаундецилйодида (4е), т. кип. 103-109°С/30 мм рт.ст.

19F ЯМР-спектр Br1CF22CF2O3CF(4CF3)5CF2O6CF(7CF3)8CF2O9CF210CF2I, δ, м.д.: -72,26 (2F1); -81,66…-86,72 (группа сигналов 2F2+3F4+2F5+3F7+2F8+2F9); -67,76 (2F10); -146,93…-147,80 (1F3+1F6).

Пример 7. Получение 8-бромперфтор-5-метил-3,6-диоксаоктилйодида (4d)

8-Бромперфтор-5-метил-3,6-диоксаоктилйодид получают по методике, приведенной в примере 6, из 66 г (0,15 моль) винилового эфира 3d, 15 г (0,068 моль) IF5 и 33,6 г (0,132 моль) I2. Выход йодида 4d 73 г (83%), т. кип. 50-51°С/10 мм рт.ст.

19F ЯМР-спектр Br1CF22CF2O3CF(4CF3)5CF2O6CF27CF2I, δ м.д.: -66,54 (2F7); -71,17 (2F1); -82,4 (3F4); -82,55…-88,47 (группа сигналов 2F2+2F5+2F6); -147,37 (1F3).

Пример 8. Получение 1,11-дибромперфтор-4,7-диметил-3,6,9-триоксаундекана (1е)

Смесь 39 г (52 ммоль) йодида 4е и 10 г (0,063 моль) Br2 нагревают в стальном автоклаве при 210°С в течение 20 ч, жидкие продукты реакции промывают водным раствором Na2SO3, водой, перегоняют в вакууме и получают 32 г (87%) дибромида 1е, т. кип. 104,5-106,0°С/45 мм рт.ст., d23=1,97 г/см3.

Найдено, %: С 17,05; F 54,25; Br 22,21. C10F20Br2O3. Вычислено, %: С 16,95; F 53,67; Br 22,60.

19F ЯМР-спектр Br1CF22CF2O3CF(4CF3)5CF2O6CF(7CF3)8CF2O9CF210CF2Br, δ, м.д.: -72,32 и -71,78 (2F1+2F10); -81,66…-86,72 (группа сигналов 2F2+3F4+2F5+3F7+2F8+2F9); -146,93…-147,80 (1F3+1F6).

Пример 9. Получение 1,8-дибромперфтор-4-метил-3,6-диоксаоктана (1d)

1,8-Дибромперфтор-4-метил-3,6-диоксаоктан получают по методике, приведенной в примере 8, из 59 г йодида 4d и 19,5 г Br2. Выход дибромида 1d 47,7 г (88%), т. кип. 145-146°С.

Найдено, %: С 15,54; F 49,20; Br 29,51. C7Br2F14O2. Вычислено, %: С 15,52; F 49,09; Br 29,49.

19F ЯМР-спектр Br1CF22CF2O3CF(4CF3)5CF2O6CF27CF2Br, δ, м.д.: -71,35 и -71,83 (2F1+2F7); -82,27 (3F4); -82,25…-88,60 (группа сигналов 2F2+2F5+2F6);-147,42 (1F3).

Пример 10. Получение 8-хлорперфтор-4-метил-3,6-диоксаоктилбромида (1f)

8-Хлорперфтор-4-метил-3,6-диоксаоктилбромид получают по методике, приведенной в примере 3, используя 59 г (0,10 моль) йодида 4d и 9,2 г (0,13 моль) хлора вместо брома. Выход бромхлорида 1f 45,2 г (91%), т. кип. 125-127°С.

Найдено, %: С 16,96; F 53,11; Cl 6,83; Br 15,19. C7BrClF14O2. Вычислено, %: С 16,90; F 53,47; Cl 7,13; Br 16,06.

19F ЯМР-спектр Br1CF22CF2O3CF(4CF3)5CF2O6CF27CF2Cl, δ, м.д.: -71,48 (2F1); -76,13 (2F7); -82,53 (3F4); -85,4…-88,64 (группа сигналов 2F2+2F5+2F6);-147,49 (1F3).

Пример 11. Определение растворяющей способности 3,6,9-триоксаперфтор-5,8-диметилдодецилбромида (1b) по отношению к кислороду

В колбу, снабженную газовой бюреткой, заполненной кислородом, сухоледным обратным холодильником с краном, соединяющим систему с масляным насосом (общий объем системы 410 мл), и якорем магнитной мешалки, помещают 50 мл 3,6,9-триоксаперфтор-5,8-диметилдодецилбромида (1b). Систему вакуумируют при перемешивании, после чего кран, соединяющий колбу с масляным насосом, перекрывают, открывают кран, соединяющий колбу с газовой бюреткой, заполненной кислородом, и перемешивают содержимое до прекращения поглощения газа. Объем вошедшего в систему кислорода составляет 386 мл. Несложный расчет показывает, что растворимость кислорода в бромиде 1b при комнатной температуре составляет 52 об. %.

Пример 12. Определение растворяющей способности 3,6,9-триоксаперфтор-5,8-диметилдодецилбромида (1b) по отношению к диоксиду углерода

В колбу, соединенную через склянку Тищенко, заполненную серной кислотой, с камерой с углекислым газом и снабженную сухоледным холодильником с краном, соединяющим колбу с масляным насосом, и якорем магнитной мешалки, помещают 50 мл 3,6,9-триоксаперфтор-5,8-диметилдодецилбромида (1b). Кран, соединяющий колбу со склянкой Тищенко, перекрывают, систему вакуумируют при перемешивании, после чего кран, соединяющий колбу с масляным насосом, перекрывают и открывают краны, обеспечивающие поступление в колбу углекислого газа. Содержимое перемешивают до прекращения поглощения CO2. По данным 13С ЯМР-спектроскопии, полученный раствор содержит 48 ммоль CO2 (1186 мл) на 1 моль бромида 1b (615 г, объем 339,8 мл). Таким образом, растворимость CO2 в 3,6,9-триоксаперфтор-5,8-диметилдодецилбромиде (1b) при комнатной температуре составляет 380 об. %.

Пример 13. Получение эмульсии на основе 3,6,9-триоксаперфтор-5,8-диметилдодецилбромида (1b)

В 800 мл апирогенной воды растворяют 80 г полоксамера со средней молекулярной массой 10000 Да. Полученный раствор стерилизуют фильтрованием и смешивают с 200 мл 3,6,9-триоксаперфтор-5,8-диметилдодецилбромида (1b) на турбинной механической мешалке при частоте вращения 8000 об/мин. Образовавшуюся грубую дисперсию пропускают 15 раз через гомогенизатор модели «Донор» при давлении 600 кгс/см2 и получают в результате такой гомогенизации тонкодисперсную эмульсию со средним диаметром частиц 120 нм согласно показаниям лазерного наносайзера Coulter 15 фирмы Becman-Coulter (США). Один литр тонкодисперсной эмульсии, содержащей 20 об. % фторуглеродной фазы, смешивают с 1 л стерилизованной путем фильтрации водно-солевой композиции, содержащей, г/л: хлористый натрий 12; хлористый калий 0,8; хлористый магний 0,4; натрий гидрофосфат 0,4; натрий гидрокарбонат 1,3 и глюкозу 4,0. В результате получают совместимую с цельной кровью и пригодную для внутривенного введения наноэмульсию, содержащую 10 об. % 3,6,9-триоксаперфтор-5,8-диметилдодецилбромида (1b). Полученную наноэмульсию стерилизуют в автоклаве ВК-75 при 121°С в течение 30 мин. По показаниям наносайзера средний диаметр ее частиц после автоклавирования изменяется незначительно, составляя 130 нм.

Пример 14. Тестирование безопасности использования эмульсии на основе 3,6,9-триоксаперфтор-5,8-диметилдодецилбромида (1b) на лабораторных животных

Наноэмульсию, полученную в примере 13, вводили внутривенно наркотизированным мышам и крысам в дозе от 25 до 50 мл на 1 кг массы плеторически (без кровопускания, при неизмененном объеме крови) и после предварительного кровопускания в дозе 35 мл на 1 кг массы тела. Животных содержали первые двое суток в замкнутой камере при свободном доступе к воде и пище в атмосфере, обогащенной кислородом, - при парциальном давлении рО2 порядка 400 мм рт.ст. Затем животных помещали в стандартные клетки, где они дышали обычным атмосферным воздухом с pO2 на уровне 150 мм рт.ст. Гистологическое исследование органов лабораторных животных через 2 мес после введения эмульсии не выявило признаков ее патогенного воздействия. Полулетальная доза (ЛД50) для мышей и крыс при плеторическом введении (без кровопотери) составила 130-145 мл на 1 кг массы тела.

1. Соединения общей формулы где X=CF3, Y=Вr, n=1, 2, 3; X=Y=Br, n=2; X=Br, Y=Cl, n=1.

2. Соединения по п. 1 в качестве основы газотранспортных композиций медико-биологического назначения.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области фармацевтической химии и технологии, а именно к синтезу 1,20-дибром-3,6,9,12,15,18-гексаоксаперфтор-4,7,10,11,14,17-гексаметилэйкозана, используемого для получения оксигенирующих прямых эмульсий медицинского и биотехнологического назначения, например для лечения ожогов.

Изобретение относится к новым бромсодержащим перфторалкиловым эфирам , где n=5-9, которые обладают высокой растворяющей способностью по отношению к кислороду и углекислому газу и образуют в присутствии полоксамеров нетоксичные наноэмульсии в водно-солевых растворах, переносящие термическую стерилизацию в автоклаве при 121°С.

Изобретение относится к новым бромсодержащим перфторалкиловым эфирам , где n=5-9, которые обладают высокой растворяющей способностью по отношению к кислороду и углекислому газу и образуют в присутствии полоксамеров нетоксичные наноэмульсии в водно-солевых растворах, переносящие термическую стерилизацию в автоклаве при 121°С.

Группа изобретений относится к области хранения лекарственных средств. Способ промывки контейнера для хранения севофлурана включает стадии: создания состояния, при котором пары севофлурана присутствуют в контейнере для хранения; приведение в контакт жидкости, состоящей из вещества, содержащего молекулы воды, которые составляют 99,9 мас.% этого вещества, с внутренней стенкой контейнера для хранения севофлурана и отвод жидкости, содержащей севофлуран, из контейнера для хранения, пока она остается жидкостью; и введение сушильного газа в контейнер для хранения для того, чтобы убрать жидкость, остающуюся на внутренней стенке контейнера для хранения, вместе с сушильным газом из контейнера для хранения.

Настоящее изобретение относится к вариантам способа получения галогенированного фторированного эфирсодержащего соединения, которое может быть использовано для получения пероксидных отверждаемых эластомеров.

Настоящее изобретение направлено на удаление простого фторметил-1,1,3,3,3-пентафторизопропенилового эфира (соединение А) из севофлурана с целью получения севофлурана высокой чистоты.

Настоящее изобретение направлено на удаление простого фторметил-1,1,3,3,3-пентафторизопропенилового эфира (соединение А) из севофлурана с целью получения севофлурана высокой чистоты.

Настоящее изобретение относится к способу получения 2-(фторметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропана (севофлурана), являющегося ингаляционным анестетиком. Способ заключается в гидрофторировании 2-(хлорметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропана (севохлорана), которое проводят гидрофторидом в присутствии диметилформамида при температуре 60-120°C.

Изобретение относится к новому соединению - 1,1,1,2,3,3-гексафтор-2-йод-3-метоксипропану, которое используется в качестве полупродукта в способе получения 2-иодперфторпропионилфторида из перфторпропилена, включающем две стадии: взаимодействие перфторпропилена с источником иода, такого как 2-иодперфторпропан (перфторизопропилиодид), элементарный иод, хлористый иод или бромистый иод и метилатом натрия в полярном апротонном растворителе с получением 1,1,1,2,3,3-гексафтор-2-йод-3-метоксипропана, взаимодействие полученного 1,1,1,2,3,3-гексафтор-2-йод-3-метоксипропана с пятихлористой сурьмой при кипячении с получением 2,3,3,3-тетрафтор-2-йодпропионил фторида с выделением его перегонкой.

Настоящее изобретение относится к способу получения фторметилгексафторизопропилового эфира (севофлурана), применяемого в качестве ингаляционного анастетика, а также к способу получения гексафторизопропанола.

Изобретение относится к пищевой и фармацевтической промышленности и может быть использовано для получения из морских жиров алкил-глицериновых эфиров, обладающих высоким биологическим действием.

Изобретение относится к области фармацевтической химии и технологии, а именно к синтезу 1,20-дибром-3,6,9,12,15,18-гексаоксаперфтор-4,7,10,11,14,17-гексаметилэйкозана, используемого для получения оксигенирующих прямых эмульсий медицинского и биотехнологического назначения, например для лечения ожогов.

Изобретение относится к новым бромсодержащим перфторалкиловым эфирам , где n=5-9, которые обладают высокой растворяющей способностью по отношению к кислороду и углекислому газу и образуют в присутствии полоксамеров нетоксичные наноэмульсии в водно-солевых растворах, переносящие термическую стерилизацию в автоклаве при 121°С.

Настоящее изобретение относится к композициям для лечения симптома, связанного с менопаузой, и для лечения симптома, связанного с остеопорозом. При этом композиции содержат эффективную дозировку твердой дисперсии оспемифена, где указанная твердая дисперсия содержит оспемифен и гидрофильный носитель, выбранный из группы, состоящей из коповидона, поливинилпирролидина, сополимера поливинилпирролидина и винилацетата, гидроксипропилметилцеллюлозы, гипромеллозы ацетата сукцината, сополимера метакриловой кислоты, гидроксипропилцеллюлозы, привитого сополимера поливинилкапролактам/поливинилацетат/полиэтиленгликоль, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы и их смесей.

Группа изобретений относится к области композиций для местного применения. Композиция для местного применения содержит ванилилбутиловый эфир и ментол в массовом отношении от 1:2 до 1:25, диспергированные в гидрогеле.

Изобретение относится к соединениям Формул I-III или их фармацевтически приемлемым солям, которые могут найти применение при лечении метаболически опосредованных нарушений.

Изобретение относится к инъекционной склерозирующей лекарственной пене для лечения венозной недостаточности. Склерозирующая лекарственная пена содержит матрицу, по меньшей мере одну жидкость, по меньшей мере один склерозирующий препарат, медицинский газ, подходящий для внутривенного введения, при этом указанная матрица имеет вязкость, сопоставимую с вязкостью денатурированной крови.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую комбинацию 5НТ1А агониста и 5НТ3 антагониста для лечения алкогольной зависимости.

Изобретение относится к медицине, а именно к противоопухолевой композиции, представляющей собой водный раствор доксорубицина и ингибитора АТФ-зависимых обратных транспортеров клеток в массовом соотношении 1:15, где ингибитор АТФ-зависимых обратных транспортеров клеток представляет собой смесь полиоксипропиленгексола формулы 4 , где n=2-6,и полиоксипропиленгликоля формулы 5 , где m=5-9, имеющий гидроксильное число 215-240 мг КОН/г, соединение 4 имеет молекулярную массу от 1000 до 1500 Да, соединение 5 имеет молекулярную массу от 300 до 500 Да, мольное соотношение соединений 4 и 5 составляет 0,9-1,1.

Группа изобретений относится к фармацевтике, в частности к стабилизированной аморфной форме агомелатина и способу её получения. Агомелатин диспергирован в матрице следующим образом: 30, 40 или 50 % по массе агомелатина в поли(метакриловая кислота-метилметакрилат) в соотношении 1:1, 30, 35, 40 или 50 % по массе агомелатина в поли(метакриловая кислота-этилакрилат) в соотношении 1:1, 30, 35 или 40 % по массе агомелатина в сополимере винилпирролидон-винилацетат, 30, 35 или 40 % по массе агомелатина в сшитом сополимере поливинилкапролактам-поливинилацетат-полиэтиленгликоль, 30 или 40 % по массе агомелатина в поливинилацетатфталате, 30 % по массе агомелатина в линейном статистическом сополимере N-винил-2-пирролидона и винилацетата в соотношении 60:40 или 30 % по массе агомелатина в ацетилсукцинате ГПМЦ.

Настоящее изобретение относится к соединению общей формулы где XCF3, YВr, n1, 2, 3; XYBr, n2; XBr, YCl, n1, которое может быть использовано в качестве основы газотранспортных композиций медико-биологического назначения. 1 з.п. ф-лы, 14 пр.

Наверх