Система и способ регулирования резкого привкуса сухих порошковых составов на основе никотина

Группа изобретений относится к медицине, а именно к регулированию резкости никотина, вдыхаемого субъектом. Для этого способ включает следующие стадии: определение концентрации никотина в составе, содержащем частицы никотина для субъекта, необходимой для достижения желаемого уровня резкости при вдыхании, где определенная концентрация никотина в составе выбирается таким образом, чтобы быть от 0,7% масс. до 5% масс., определение первой дозы и второй дозы никотина, которую должен вдыхать субъект, при этом вторая доза ниже первой дозы, обеспечение субъекта первой дозой, содержащей первое количество состава, имеющего определенную концентрацию никотина и обеспечение субъекта второй дозой, содержащей второе количество состава, имеющего определенную концентрацию никотина, где резкость первой и второй доз контролируется путем поддержания одинаковой концентрации никотина в первой и второй дозах. Изобретение также относится к способу доставки ряда переменных доз никотина пациенту при одновременном сохранении постоянного уровня резкости при вдыхании каждой дозы. Изобретение относится к способу доставки ряда уменьшенных доз никотина пациенту с одновременным повышением уровня резкости при вдыхании каждой дозы. А также изобретение относится к набору для регулирования резкости вдыхаемого никотина. Группа изобретений обеспечивает возможность специфического предоставления композиции для оказания помощи в прекращении курения, а также обеспечивает возможность специальной адаптации и введения никотиновой композиции субъекту таким образом, чтобы более сильно имитировать резкость, испытываемую субъектом во время курения. 4 н. и 9 з.п. ф-лы, 8 ил.

 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Данная заявка претендует на приоритет по патентной заявке США с серийным №14/856116 от 16 сентября 2015, содержание которой во всей своей полноте включено здесь в виде ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Хорошо известно, что вдыхаемый сигаретный дым вызывает раздражение дыхательных путей и кашель, в основном из-за того, что никотин является одним из наиболее распространенных вдыхаемых раздражителей для дыхательных путей человека. В результате этого раздражения появляется ощущение резкости, когда субъект вдыхает никотин. В зависимости от количества никотина, втягиваемого при вдыхании, и частоты вдыхания никотина во времени у субъекта может развиваться некоторая степень переносимости к испытываемой резкости. Таким образом, уровень переносимой или предпочтительной резкости, при вдыхании никотина может сильно различаться от одного субъекта к другому.

Большинство обычных курильщиков получают склонность или становятся зависимы от фармакологических эффектов никотина в табачном дыме. Общей стратегией преодоления никотиновой зависимости в целом и тяги к никотину, в частности, является имитация эффектов курения сигарет с последующим постепенным сокращением и, в конечном счете, полным исключением.

Существует несколько эффектов курения, которые потенциальный терапевтический состав или способ обычно пытаются имитировать. Среди наиболее важных эффектов курения находятся химическое и механическое воздействие сигаретного дыма на рецепторы дыхательных путей субъекта, и абсорбция никотина в кровь субъекта. Химическое и механическое воздействие сигаретного дыма на дыхательные пути субъекта дает определенный уровень удовлетворения, испытываемого субъектом, и это также связано с воспринимаемой резкостью вдыхания дыма на дыхательных путях субъекта. В результате абсорбции никотина в кровь субъекта никотин достигает разных рецепторов в центральной нервной системе субъекта, что в свою очередь влияет на воспринимаемую тягу к никотину, испытываемую субъектом. Оба эффекта потенциально имитировать, вводя дозы никотинового состава пациенту обращающемуся к терапии с целью отказа от курения. Никотиновую зависимость можно лечить, постепенно снижая дозы до полного исключения.

В данной области требуются способы доставки сухих порошковых составов на основе никотина, которые могут обеспечить эффективные концентрации никотина в крови, позволяя в то же время регулировать удовлетворение и резкость хемомеханического воздействия составов на дыхательные пути субъекта. В идеале такие способы доставки и контроль резкости обеспечили бы вариативность доставки необходимого количества никотина, позволяя в то же время модулировать степень резкости, испытываемую субъектом. Настоящее изобретение удовлетворяет эту потребность.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Описан способ регулирования резкости вдыхаемого никотина. Способ включает стадии определения концентрации никотина для субъекта, которую необходимо вдыхать для достижения желаемого уровня резкости при вдыхании, определения общей дозы никотина, которую должен вдыхать субъект, и обеспечения субъекта некоторым количеством состава, содержащего частицы никотина, имеющие определенную концентрацию никотина, чтобы общее количество частиц никотина в составе было равно общей дозе никотина. В одном варианте осуществления используемые частицы никотина содержат, по меньшей мере, одну никотиновую соль. В одном варианте осуществления, по меньшей мере, одна никотиновая соль представляет собой никотинтартрат. В одном варианте осуществления частицы никотина дополнительно содержат, по меньшей мере, один сахар. В одном варианте осуществления, по меньшей мере, один сахар представляет собой лактозу. В одном варианте осуществления частицы никотина в основном имеют размер 2-5 микрон. В одном варианте осуществления концентрация никотина равна примерно от 1,5% до примерно 20%. В другом варианте осуществления концентрация никотина равна примерно от 0,7% до примерно 5%. В одном варианте осуществления состав дополнительно содержит стабилизатор. В одном варианте осуществления состав вдыхают, используя ингалятор.

Также описан способ доставки ряда переменных доз никотина пациенту с одновременным сохранением по существу постоянного уровня резкости при вдыхании каждой дозы. Способ включает стадии определения концентрации никотина в никотиновом составе, необходимой субъекту для достижения желаемого уровня резкости при вдыхании; обеспечения первой дозы, содержащей некоторое количество состава, содержащего частицы никотина, имеющие определенную концентрацию никотина; и обеспечения, по меньшей мере, одной дополнительной дозы, содержащей некоторое количество состава, содержащего частицы никотина, имеющие определенную концентрацию никотина; где количество состава, по меньшей мере, в одной дополнительной дозе меньше, чем в первой дозе. В одном варианте осуществления общее количество никотина на дозу снижено, притом что резкость вводимых доз остается по существу постоянной.

Также описан способ доставки ряда сниженных доз никотина пациенту с одновременным повышением уровня резкости при вдыхании каждой дозы. Способ включает стадии определения концентрации никотина в никотиновом составе, необходимой субъекту для достижения желаемого уровня резкости при вдыхании; обеспечения первой дозы, содержащей некоторое количество состава, содержащего частицы никотина, имеющие определенную концентрацию никотина; и обеспечения, по меньшей мере, одной дополнительной дозы, содержащей некоторое количество состава, содержащего частицы никотина, имеющие определенную концентрацию никотина; где количество состава, по меньшей мере, в одной дополнительной дозе меньше, чем в первой дозе.

Также описан набор для регулирования резкости вдыхаемого никотина, причем набор включает, по меньшей мере, некоторое количество никотинового состава, содержащего частицы никотина, и инструкции для его применения. В одном варианте осуществления набор содержит ингалятор сухого порошка.

Также описан сухой порошковый никотиновый состав, подходящий для ингаляции и содержащий частицы никотина, где частицы никотина в основном имеют размер примерно 1-10 мкм. В одном варианте осуществления частицы никотина в основном имеют размер примерно 2-5 мкм. В другом варианте осуществления менее 10% частиц никотина имеют размер менее примерно 1 мкм. В другом варианте осуществления менее 10% частиц никотина имеют размер менее примерно 2 мкм. В другом варианте осуществления, по меньшей мере, около 90% частиц никотина имеют размер менее примерно 10 мкм. В другом варианте осуществления, по меньшей мере, около 90% частиц никотина имеют размер менее примерно 5 мкм. В другом варианте осуществления менее 10% частиц никотина имеют размер менее примерно 1 мкм и где, по меньшей мере, около 90% частиц никотина имеют размер менее примерно 10 мкм. В другом варианте осуществления менее 10% частиц никотина имеют размер менее примерно 2 мкм и где, по меньшей мере, около 90% частиц никотина имеют размер менее примерно 5 мкм.

Также описан сухой порошковый никотиновый состав, подходящий для ингаляции. Состав включает компонент на базе никотина, имеющий в основном частицы размером примерно 1-10 мкм, и компонент, подавляющий кашель, имеющий в основном частицы размером примерно 5-10 мкм. В одном варианте осуществления компонент, подавляющий кашель, содержит ментол или мяту. В другом варианте осуществления частицы компонента на базе никотина в основном имеют размер примерно 2-5 мкм, и частицы компонента, подавляющего кашель, в основном имеют размер примерно 5-8 мкм. В другом варианте осуществления состав дополнительно включает компонент, подавляющий кашель, имеющий в основном частицы размером примерно 10-200 мкм. В другом варианте осуществления компонент, подавляющий кашель, имеющий в основном частицы размером примерно 10-200 мкм, содержит ментол или мяту. В другом варианте осуществления состав включает вкусовой компонент, имеющий в основном частицы размером примерно 10-1000 мкм. В другом варианте осуществления вкусовой компонент содержит ментол или мяту.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Следующее подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения будет лучше понятно при чтении вместе с прилагаемыми рисунками. Для иллюстрации изобретения на рисунках показаны варианты осуществления, которые в настоящее время являются предпочтительными. Однако следует понимать, что изобретение не ограничено точными мероприятиями и средствами вариантов осуществления, показанными на рисунках.

На фигуре 1 представлена таблица, иллюстрирующая типичные составы для достижения различных уровней резкости посредством регулировки одного или обоих параметров из общего количества порошкового состава и концентрации никотина в порошковом составе, при одновременном сохранении постоянной общей дозы никотина, доставляемого с общей массой порошкового состава.

На фигуре 2 представлена таблица, иллюстрирующая типичные составы для достижения снижения общих доз никотина, доставляемого с общей массой порошкового состава, посредством регулировки общего количества порошкового состава, содержащего частицы никотина, с целью сохранения по существу постоянного уровня резкости во всех изменяемых дозах никотина.

На фигуре 3 представлена таблица, иллюстрирующая типичные составы для достижения снижения общих доз никотина, доставляемого с общей массой порошкового состава, посредством регулировки общего количества порошкового состава, содержащего частицы никотина, с целью повышения уровня резкости во всех изменяемых дозах никотина.

На фигуре 4 представлена блок-схема, изображающая типичный способ регулировки резкости никотина, вдыхаемого субъектом.

На фигуре 5 представлена блок-схема, изображающая типичный способ доставки ряда уменьшенных доз никотина пациенту с одновременным сохранением по существу постоянного уровня резкости при вдыхании каждой дозы.

На фигуре 6 представлена блок-схема, изображающая типичный способ доставки пациенту ряда уменьшенных доз никотина с одновременным повышением уровня резкости при вдыхании каждой дозы.

На фигуре 7 представлена блок-схема, изображающая типичный способ производства состава по настоящему изобретению, включающий сухое смешивание.

На фигуре 8 представлена блок-схема, изображающая типичный способ производства состава по настоящему изобретению, включающий влажное смешивание.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Определения

Если не определено по-другому, все используемые здесь технические и научные термины имеют те же значения, которые обычно понимаются специалистом в данной области, к которой принадлежит это изобретение. Хотя на практике или при тестировании настоящего изобретения можно применять любые способы и материалы, аналогичные или эквивалентные описанным здесь, описаны предпочтительные способы и материалы.

Каждый из следующих используемых здесь терминов имеет значение, связанное с ним в этом разделе.

Артикли «a» и «an» используют здесь для обозначения одного или большего количества (т.е., по меньшей мере, одного) из грамматических объектов публикации. В качестве примера, «an element» обозначает один элемент или более одного элемента.

Используемое здесь выражение «примерно» при обозначении измеримого значения, например, количества, временной продолжительности и подобного, предназначено для охвата вариаций ±20% или ±10%, более предпочтительно ±5%, еще более предпочтительно ±1% и еще более предпочтительно ±0,1% от определенного значения, поскольку такие вариации подходят для выполнения раскрытых способов.

Используемые здесь выражения «доза никотина» и «общая доза никотина» относятся к общему количеству никотина, которое следует доставить пациенту, чтобы достичь целевой концентрации никотина в крови.

Используемое здесь выражение «количество состава» относится к общему количеству сухого порошкового состава, упакованному в одноразовый контейнер, такой как капсула или блистерная упаковка, для использования с помощью ингалятора сухого порошка, или к общему количеству нефасованного сухого порошкового состава, который можно загружать в транспортировочный резервуар или камеру ингалятора сухого порошка. Выражение также относится к общему количеству сухого порошкового состава, содержащему дозу никотина, которую следует доставить пациенту, чтобы достичь конкретной концентрации никотина в крови. Следовательно, количество состава включает общую дозу никотина и может дополнительно включать любой дополнительный фармацевтически приемлемый материал, композицию или носитель.

Используемый здесь термин «резкость» относится к ощущению или восприятию раздражения в дыхательных путях субъекта после вдыхания частиц никотина.

Используемое здесь выражение «ингаляция» касается единичного акта вдыхания некоторого количества никотинового сухого порошкового состава, обычно из ингалятора сухого порошка. Продолжительность ингаляции может быть ограничена либо контролем субъекта над ингалятором, например, физическим действием непрерывного вдыхания в течение определенного периода времени и затем прекращением, или физическим атрибутом ингалятора.

Пока не указано по-другому, описанный размер или диапазон размеров частиц следует рассматривать как средний массовый аэродинамический диаметр (MMAD) частицы или набора частиц. Такие значения базируются на распределении аэродинамических диаметров частиц, определяемых как диаметр сферы с плотностью 1 г/см³, которые имеют такое же аэродинамическое поведение как характеризуемая частица. Так как описанные здесь частицы могут иметь разные плотности и формы, размер частиц выражают как MMAD, а не реальный диаметр частиц.

Выражение «фармацевтически приемлемые» касается тех свойств и веществ, которые приемлемы для пациента с фармакологической/токсикологической точки зрения и для химика фармацевтического производства с физической/химической точки зрения в отношении композиции, состава, стабильности, одобрения пациента и биодоступности. Выражение «фармацевтически приемлемый» может также относиться к носителю, обозначая среду, которая не влияет на эффективность биологической активности активного ингредиента(ов) и не токсична в отношении организма-носителя, в который ее вводят. Другие дополнительные ингредиенты, которые можно включать в фармацевтические композиции, применяемые в практике изобретения, известны в данной области и описаны, например, в работе Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA), которая включена здесь в виде ссылки.

Используемый здесь термин «композиция» касается смеси, по меньшей мере, одного соединения или молекулы, пригодной в рамках изобретения, с одним или несколькими разными соединениями, молекулами или материалами.

Используемое здесь выражение «учебный материал» включает физическую или электронную публикацию, запись, диаграмму или любой другой носитель информации, который можно использовать для сообщения информации о пригодности композиции и метода по изобретению для его предполагаемого применения. Учебный материал из набора по изобретению можно, например, добавить к контейнеру, который содержит композицию, или отправить вместе с контейнером, который содержит композицию. По-другому, учебный материал можно доставить отдельно от контейнера, чтобы реципиент использовал учебный материал и композицию вместе.

Диапазоны: во всем этом раскрытии различные аспекты изобретения можно представить в формате диапазона. Следует понимать, что описание в формате диапазона дано только для удобства и краткости и не должно рассматриваться как жесткое ограничение области изобретения. Таким образом, следует считать, что описание диапазона конкретно раскрывает все возможные поддиапазоны, а также отдельные числовые значения в пределах этого диапазона. Например, следует считать, что описание диапазона от 1 до 6 конкретно раскрывает такие поддиапазоны как от 1 до 3, от 1 до 4, от 1 до 5, от 2 до 4, от 2 до 6, от 3 до 6 и т.д., а также отдельные числовые значения в рамках этого диапазона, например, 1, 2, 2,7, 3, 4, 5, 5,3 и 6. Это применяется независимо от ширины диапазона.

Описание

В существующих системах доставки никотина и протоколах лечения уровни никотина в крови, в конечном счете, регулируются общей дозой вдыхаемого никотина, доставляемого в дыхательные пути субъекта в виде определенного состава, и резкость состава определяется исключительно характеристиками никотина. Как следствие этой схемы, фиксируют резкость, испытываемую субъектом во время разовой ингаляции, это означает, что уровень резкости не может быть повышен или понижен без прекращения или неправильного введения дозы. Это существенно ограничивает ощущение пользователя, связанное с вдыхаемым никотиновым продуктом.

Однако как здесь продемонстрировано, общую дозу никотина, необходимую для достижения определенного уровня никотина в крови, можно вместо этого приготовить в виде порошковых доз, имеющих разные концентрации в пределах различных суммарных количеств состава. Например, порошковый состав с низкой концентрацией никотина даст в результате низкий уровень резкости при вдыхании, и может доставляться при относительно большем общем количестве порошка, чтобы достичь желательного уровня никотина в крови. Аналогично, порошковый состав с высокой концентрацией никотина даст в результате высокий уровень резкости при вдыхании, но может доставляться при относительно меньшем количестве порошка, чтобы достичь желательного уровня никотина в крови.

Следовательно, резкость, испытываемую субъектом при вдыхании сухого порошкового состава на основе никотина, можно варьировать, изменяя один или оба из следующих пунктов: 1) общее количество порошкового состава и 2) концентрация никотина в общем количестве порошкового состава. Для осуществления этого можно использовать ингаляторы сухого порошка, предназначенные специально для доставки дозы порошкового состава посредством множества ингаляций. Примеры таких ингаляторов сухого порошка можно найти в совместных патентных заявках США с серийными №№ 62/147798; 62/147803; 62/147806; 62/147808 и 62/148030, полное раскрытие каждой из которых включено здесь в виде ссылки во всей своей полноте. Как здесь предполагается, сухой порошковый состав можно поместить в закупоренную накопительную камеру, например, капсулу или блистерную упаковку, которую можно загружать в любые устройства, описанные в указанных выше совместных патентных заявках.

Например, на фигуре 1 показаны три разных состава, где каждый состав предназначен для доставки одинаковой общей дозы никотина (1 мг). Для достижения базового уровня резкости (состав 1), общая доза никотина образует часть от общего количества порошкового состава 10 мг, что дает концентрацию никотина 10% в общем количестве состава. Полагают, что за один вдох можно вдохнуть примерно 1 мг порошка, это означает, что за один вдох вдыхают примерно 0,10 мг никотина, и общую дозу никотина вводят по завершении примерно 10 ингаляций, принимая 10 мг порошкового состава. Для достижения пониженного уровня резкости (состав 2) при доставке менее 1 мг никотина, общая доза никотина образует часть от общего количества порошкового состава 20 мг, что дает концентрацию никотина 5% в общем количестве состава. Снова при условии, что за один вдох можно вдохнуть примерно 1 мг порошка, это означает, что за один вдох вдыхают примерно 0,05 мг никотина, и общую дозу никотина вводят по завершении примерно 20 ингаляций, принимая 20 мг порошкового состава. При приеме уменьшенного количества никотина на вдох пользователь испытывает пониженный уровень резкости. Для достижения повышенного уровня резкости (состав 3) при доставке более 1 мг никотина общая доза никотина образует часть от общего количества порошкового состава 5 мг, что дает концентрацию никотина 20% в общем количестве состава. Снова при условии, что за один вдох можно вдохнуть примерно 1 мг порошка, это означает, что за один вдох вдыхают примерно 0,20 мг никотина, и общую дозу никотина вводят по завершении примерно 5 ингаляций, принимая 5 мг порошкового состава. При приеме увеличенного количества никотина на вдох, пользователь испытывает повышенный уровень резкости.

Как легко видеть, базовых уровней резкости, пониженных уровней резкости и/или повышенных уровней резкости можно достичь при разных других концентрациях и/или количествах никотина. В некоторых вариантах осуществления базового уровня резкости можно достичь, применяя состав, содержащий от 0,7% до 5% никотина. В других вариантах осуществления пониженного уровня резкости можно достичь, применяя состав, содержащий от 0,7% до 5% никотина. В других вариантах осуществления повышенного уровня резкости можно достичь, применяя состав, содержащий от 0,7% до 5% никотина.

Регулируя уровень резкости вдыхаемого никотинового состава, можно разработать никотиновый состав, предназначенный единственно для достижения конкретного уровня резкости, подходящего для использования любым субъектом, независимо от того, какую переносимость резкости или раздражителя может иметь субъект. Другими словами, никотиновый порошковый состав можно специально адаптировать и вводить для более точной имитации резкости, испытываемой субъектом при курении. Например, если субъект принимает терапию с целью отказа от курения, общую дозу никотина можно постепенно снижать при одновременном сохранении резкости, испытываемой в процессе курения. На фигуре 2 показаны три разных состава, где каждый состав предназначен для доставки разных (меньших) общих доз никотина. Начиная с состава 4, полагают, что целевой уровень резкости достигается путем вдыхания 0,1 мг никотина на вдох. Следовательно, общая доза никотина 1 мг должна составлять часть от общего количества порошкового состава 10 мг, что дает концентрацию никотина 10% в общем количестве состава. При условии, что за один вдох можно вдохнуть примерно 1 мг порошка, это означает, что за один вдох вдыхают примерно 0,10 мг никотина, и общую дозу никотина вводят по завершении примерно 10 ингаляций при желательном уровне резкости. Состав 5 предназначен для доставки общей дозы 0,8 мг никотина. Следовательно, общая доза никотина 0,8 мг должна составлять часть от общего количества порошкового состава 8 мг, что снова дает концентрацию никотина 10% в общем количестве состава. При условии, что за один вдох можно вдохнуть примерно 1 мг порошка, это означает, что за один вдох вдыхают примерно 0,10 мг никотина, и общую дозу никотина вводят по завершении примерно 8 ингаляций при таком же уровне резкости, который испытывают при введении состава 4. Также состав 6 предназначен для доставки общей дозы 0,6 мг никотина. Следовательно, общая доза никотина 0,6 мг должна составлять часть от общего количества порошкового состава 6 мг, что снова дает концентрацию никотина 10% в общем количестве состава. При условии, что за один вдох можно вдохнуть примерно 1 мг порошка, это означает, что за один вдох вдыхают примерно 0,10 мг никотина, и общую дозу никотина вводят по завершении примерно 6 ингаляций при таком же уровне резкости, который испытывают при введении составов 4 и 5. Таким образом, субъект может постепенно понижать общую дозу никотина, вводя последовательно составы 4-6, при более точном имитировании такого же уровня резкости, испытываемой субъектом, при снижении доставляемого никотина.

Как легко видеть, конкретных уровней резкости можно достичь при разных других концентрациях и/или количествах никотина. В некоторых вариантах осуществления конкретного уровня резкости можно достичь, применяя состав, содержащий от 0,7% до 5% никотина.

Еще в одном варианте осуществления общую дозу никотина можно постепенно снижать, изменяя также испытываемую резкость. Например, на фигуре 3 показаны три разных состава, где каждый состав предназначен для доставки разных (меньших) общих доз никотина при слегка повышенном уровне испытываемой резкости. Начиная с состава 7, полагают, что начального уровня резкости достигают при вдыхании 0,1 мг никотина на вдох. Следовательно, общая доза никотина 1 мг должна составлять часть от общего количества порошкового состава 10 мг, что дает концентрацию никотина 10% в общем количестве состава. При условии, что за один вдох можно вдохнуть примерно 1 мг порошка, это означает, что за один вдох вдыхают примерно 0,10 мг никотина, и общую дозу никотина вводят по завершении примерно 10 ингаляций при начальном уровне резкости. Состав 8 предназначен для доставки общей дозы никотина 0,8 мг при слегка повышенной резкости. Следовательно, общая доза никотина 0,8 мг может составлять часть от общего количества порошкового состава 7 мг, что дает концентрацию никотина примерно 11,4% в общем количестве состава. При условии, что за один вдох можно вдохнуть примерно 1 мг порошка, это означает, что за один вдох вдыхают примерно 0,114 мг никотина, и общую дозу никотина вводят по завершении примерно 7 ингаляций при слегка повышенном уровне резкости, чем уровень, испытываемый при введении состава 7. Состав 9 предназначен для доставки общей дозы никотина 0,6 мг также при слегка повышенной резкости. Следовательно, общая доза никотина 0,6 мг может составлять часть от общего количества порошкового состава 5 мг, что дает концентрацию никотина примерно 12% в общем количестве состава. При условии, что за один вдох можно вдохнуть примерно 1 мг порошка, это означает, что за один вдох вдыхают примерно 0,12 мг никотина, и общую дозу никотина вводят по завершении примерно 5 ингаляций при слегка повышенном уровне резкости, чем уровень, испытываемый при введении состава 8. Таким образом, субъект может постепенно понижать общую дозу никотина, вводя последовательно составы 7-9, испытывая при этом повышенный уровень резкости при снижении доставляемого никотина.

Таким образом, настоящее изобретение может включать способы регулирования резкости никотина, вдыхаемого субъектом, в том числе повышение, снижение или сохранение резкости никотинового порошкового состава вдыхаемого субъектом. Например, как показано на фигуре 4, способ 400 включает стадии определения концентрации никотина, необходимые субъекту для достижения желаемого уровня резкости при вдыхании 410, определения общей дозы никотина, которую должен вдыхать субъект 420, и обеспечения субъекта количеством состава, содержащего частицы никотина, имеющие определенную концентрацию никотина, чтобы общее количество частиц никотина в составе было равно общей дозе никотина 430.

В другом примере, который показан на фигуре 5, способ 500 можно использовать для доставки субъекту ряда уменьшенных доз никотина при одновременном сохранении по существу постоянного уровня резкости при вдыхании каждой дозы. Способ 500 может включать стадии определения концентрации никотина в никотиновом составе, необходимой субъекту для достижения желаемого уровня резкости при вдыхании 510, обеспечения первой дозы, содержащей некоторое количество состава, содержащего частицы никотина, имеющие определенную концентрацию никотина 520, и обеспечения, по меньшей мере, одной дополнительной дозы, содержащей некоторое количество состава, содержащего частицы никотина, имеющие определенную концентрацию никотина, где количество состава, по меньшей мере, в одной дополнительной дозе меньше, чем в первой дозе 530.

В другом примере, который показан на фигуре 6, способ 600 можно использовать для доставки пациенту ряда уменьшенных доз никотина с одновременным повышением уровня резкости при вдыхании каждой дозы. Способ 600 может включать стадии определения первой концентрации никотина в никотиновом составе, необходимой субъекту для достижения первого уровня резкости на вдох 610, определения, по меньшей мере, одной дополнительной концентрации никотина в никотиновом составе, необходимой субъекту для достижения уровня резкости на вдох, который превышает уровень резкости, достигаемый посредством первой концентрации никотина 620, обеспечения первой дозы, содержащей некоторое количество состава, содержащего частицы никотина, имеющие определенную первую концентрацию никотина 630, и обеспечения, по меньшей мере, одной дополнительной дозы, содержащей некоторое количество состава, содержащего частицы никотина, имеющие определенную дополнительную концентрацию никотина, где количество состава, по меньшей мере, в одной дополнительной дозе меньше, чем в первой дозе 640.

К тому же, следует понимать, что любой способ повышения, снижения или сохранения общей дозы никотина в никотиновом составе можно объединять с любым способом повышения, снижения или сохранения уровня резкости, испытываемой субъектом, вдыхающим никотиновый состав.

Как здесь предполагается, отсутствует ограничение по конкретному количеству порошкового состава или концентрации никотина в общем количестве состава, а настоящее изобретение скорее касается способности изменять один или оба этих параметра при доставке общей дозы никотина пациенту посредством ингалятора сухого порошка. Кроме того, отсутствует ограничение по реальному количеству вдыхаемого порошка на вдох. Такие количества могут зависеть от функциональности используемого ингалятора сухого порошка или могут зависеть от действий пользователя, где пользователь выбирает более поверхностную или более глубокую ингаляцию при использовании ингалятора сухого порошка. Кроме того, при введении общей дозы никотина посредством множества ингаляций субъект может обеспечить более равномерное потребление общей дозы никотина, так как любая ошибка пользователя, возникающая во время одной ингаляции, в конечном счете, корректируется посредством следующей одной или нескольких ингаляций.

В одном варианте осуществления курс никотиновой терапии может продолжаться несколько дней. В одном варианте осуществления курс никотиновой терапии продолжается примерно от 7 до примерно 30 дней. В другом варианте осуществления курс никотиновой терапии продолжается примерно от 10 до примерно 45 дней. В другом варианте осуществления курс никотиновой терапии продолжается примерно от 15 до примерно 60 дней. В другом варианте осуществления курс никотиновой терапии продолжается примерно от 30 до примерно 90 дней. В предпочтительном варианте осуществления курс никотиновой терапии продолжается примерно 30 дней. В другом предпочтительном варианте осуществления курс никотиновой терапии продолжается примерно 45 дней. В другом предпочтительном варианте осуществления курс никотиновой терапии продолжается примерно 60 дней. В другом предпочтительном варианте осуществления курс никотиновой терапии продолжается примерно 90 дней.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение может дополнительно включать комплект инструкций по применению или выбору конкретного порошкового состава на базе никотина для достижения желательного уровня резкости после ингаляции. Например, комплект инструкций может быть передан субъекту в виде «учебного материала», такого как буклет, руководство или электронный файл в любом формате, например, электронное письмо, web страница, SMS или подобное, который также может представлять собой часть комплекта или быть с ним связан.

Таким образом, настоящее изобретение может дополнительно включать набор для никотиновой терапии, в том числе, но не ограничиваясь этим, наборы для отказа от курения. В одном варианте осуществления набор может включать множество доз порошкового состава на базе никотина, содержащихся в закупоренной накопительной камере, такой как капсула или блистерная упаковка. Как здесь предполагается, по меньшей мере, две дозы состава имеют равные общие количества никотина, но при разных концентрациях никотина. В других вариантах осуществления набор содержит, по меньшей мере, два комплекта нефасованного порошка на базе никотина, имеющего разные концентрации никотина, и средства для измерения количеств порошков в комплекте, такие как ложечка или градуированный мерный контейнер, который можно загружать в накопительную камеру ингалятора сухого порошка. В других вариантах осуществления набор содержит ингалятор сухого порошка с одним или несколькими резервуарами или другими отделениями, подходящими для содержания одного или нескольких нефасованных порошковых составов на базе никотина, и необязательно может дополнительно включать измерительный механизм для распыления или загрузки назначенного количества состава для ингаляции.

В другом варианте осуществления набор включает предварительно заполненные порошком капсулы для назначенного курса никотиновой терапии или лечения, например, 30-дневного курса лечения. Капсулу можно заполнять разными количествами порошка с разными концентрациями никотина для достижения различных уровней резкости при доставке одинаковой общей дозы никотина в течение приема по терапевтической схеме. В других вариантах осуществления набор включает учебные материалы, в которых описаны стадии способа для никотиновой терапии, включая, но не ограничиваясь этим, терапию для отказа от курения. Стадии способа могут включать начальную дозу, после этого регулярные дозы, например, многократные дневные дозы, и конечную дозу, которые следует вводить, загружая дозы сухой порошковой композиции в ингалятор сухого порошка. Учебный материал также может включать стадии модулирования или выбора резкости ингаляции для любой конкретной вводимой дозы, чтобы субъект, принимающий терапию, мог выбрать уровень резкости, испытываемый при введении запечатанной дозы состава, соответствующей желательному уровню резкости.

В другом варианте осуществления учебный материал может инструктировать пользователя об установленном количестве дней курса никотиновой терапии, при котором дневную дозу никотина можно быть модулировать, тогда как резкость вводимых доз остается примерно одинаковой. В одном варианте осуществления курс никотиновой терапии продолжается примерно от 7 до примерно 30 дней. В другом варианте осуществления курс никотиновой терапии продолжается примерно от 10 до примерно 45 дней. В другом варианте осуществления курс никотиновой терапии продолжается примерно от 15 до примерно 60 дней. В другом варианте осуществления курс никотиновой терапии продолжается примерно от 30 до примерно 90 дней. В предпочтительном варианте осуществления курс никотиновой терапии продолжается примерно 30 дней. В другом предпочтительном варианте осуществления курс никотиновой терапии продолжается примерно 45 дней. В другом предпочтительном варианте осуществления курс никотиновой терапии продолжается примерно 60 дней. В другом предпочтительном варианте осуществления курс никотиновой терапии продолжается примерно 90 дней. В одном варианте осуществления дневную дозу никотина ежедневно повышают, притом что резкость вводимых доз остается примерно одинаковой. В другом варианте осуществления дневную дозу никотина ежедневно повышают в течение некоторого периода, затем ежедневно понижают в течение некоторого периода, притом что резкость вводимых доз остается примерно одинаковой. В предпочтительном варианте осуществления дневную дозу никотина ежедневно понижают, притом что резкость вводимых доз остается примерно одинаковой.

В одном аспекте настоящее изобретение касается композиций и способов, имеющих отношение к сухому порошковому никотиновому составу, подходящему для ингаляции. В одном варианте осуществления состав состоит из частиц никотина и, по меньшей мере, одного сахара. В одном варианте осуществления частицы никотина состоят из соли никотина. Настоящее изобретение также касается способов получения составов по изобретению.

Настоящее изобретение касается сухих порошковых никотиновых составов и необязательно других выбранных материалов, где никотиновый компонент и необязательные дополнительные компоненты соответствуют регулируемым диапазонам размеров частиц. Например, в одном варианте осуществления состав включает частицы никотина (также обозначаемые здесь как компонент на базе никотина) размером в основном в диапазоне примерно 1-10 мкм, по данным MMAD размеров частиц. Еще в одном варианте осуществления состав включает в основном частицы никотина размером в диапазоне примерно 1-7 мкм. В другом варианте осуществления состав включает в основном частицы никотина размером в диапазоне примерно 2-5 мкм. Еще в одном варианте осуществления состав включает в основном частицы никотина размером в диапазоне примерно 2-3 мкм. При селективном ограничении или исключении частиц никотина размером менее примерно 1 мкм или менее примерно 2 мкм составы по настоящему изобретению исключают или, по меньшей мере, снижают способность субъекта выдыхать никотин обратно в окружающую среду, тем самым эффективно снижая или исключая производство никотина, содержащегося в выдыхаемом дыме. Кроме того, при селективном ограничении или исключении нереспирабельных частиц никотина составы по настоящему изобретению снижают нежелательное раздражение, вызываемое частицами никотина, захваченными в более крупных дыхательных путях, ротовой части глотки, голосовых связках и других анатомических областях, более проксимальных или ближе к рту. Следовательно, в некоторых вариантах осуществления самые мелкие частицы внутри диапазона размеров никотиновых частиц имеют размер, по меньшей мере, примерно 1 мкм, по меньшей мере, примерно 1,1 мкм, по меньшей мере, примерно 1,2 мкм, по меньшей мере, примерно 1,3 мкм, по меньшей мере, примерно 1,4 мкм, по меньшей мере, примерно 1,5 мкм, по меньшей мере, примерно 1,6 мкм, по меньшей мере, примерно 1,7 мкм, по меньшей мере, примерно 1,8 мкм, по меньшей мере, примерно 1,9 мкм или, по меньшей мере, примерно 2 мкм. В некоторых вариантах осуществления наибольшие частицы внутри диапазона размеров никотиновых частиц имеют размер не более примерно 10 мкм, не более примерно 7 мкм, не более примерно 6 мкм, не более примерно 5 мкм, не более примерно 4,5 мкм, не более примерно 4 мкм, не более примерно 3,5 мкм или не более примерно 3 мкм. В некоторых вариантах осуществления не более примерно 10% частиц никотина имеют размер менее примерно 1 мкм. В некоторых вариантах осуществления не более примерно 10% частиц никотина имеют размер менее примерно 2 мкм. В других вариантах осуществления, по меньшей мере, 90% частиц никотина имеют размер менее примерно 10 мкм. В других вариантах осуществления, по меньшей мере, 90% частиц никотина имеют размер менее примерно 7 мкм. В других вариантах осуществления, по меньшей мере, 90% частиц никотина имеют размер менее примерно 5 мкм. В одном варианте осуществления не более примерно 10% частиц никотина имеют размер менее примерно 1 мкм и, по меньшей мере, 90% частиц никотина имеют размер менее примерно 10 мкм. В одном варианте осуществления не более примерно 10% частиц никотина имеют размер менее примерно 1 мкм и, по меньшей мере, 90% частиц никотина имеют размер менее примерно 7 мкм. В одном варианте осуществления не более примерно 10% частиц никотина имеют размер менее примерно 2 мкм и, по меньшей мере, 90% частиц никотина имеют размер менее примерно 5 мкм. В одном варианте осуществления не более примерно 10% частиц никотина имеют размер менее примерно 2 мкм и, по меньшей мере, 90% частиц никотина имеют размер менее примерно 3 мкм.

Как понятно специалисту в данной области, описанные здесь диапазоны размеров частиц не являются абсолютными диапазонами. Например, смесь частиц никотина по настоящему изобретению с диапазоном размеров примерно 2-5 мкм может содержать долю частиц, которые мельче или крупнее диапазона примерно 2-5 мкм. В одном варианте осуществления значение размера частиц, представленное для любого конкретного компонента композиций по настоящему изобретению, представляет собой значение D90, где 90% размеров частиц смеси имеют величину, меньшую, чем значение D90. В другом варианте осуществления диапазон размеров частиц представляет распределение частиц по размерам (PSD), где процент частиц смеси находится в рамках указанного диапазона. Например, диапазон размеров частиц никотина примерно 2-5 мкм может представлять смесь частиц никотина имеющую, по меньшей мере, 50% частиц в диапазоне примерно 2-5 мкм, но более предпочтителен более высокий процент, тако как, но не ограниченный этими значениями: 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 98% или даже 99%.

В другом примере состав по настоящему изобретению может необязательно включать компонент, подавляющий кашель, имеющий в основном частицы размером от 5 до 10 мкм. В одном варианте осуществления компонент, подавляющий кашель, представляет собой ментол или мяту. В одном варианте осуществления концентрация мяты в составе составляет примерно от 0,5% до примерно 20%. В другом варианте осуществления концентрация мяты в составе равна примерно 0,5%. В другом варианте осуществления компонент, подавляющий кашель, может включать бензокаин. Следует понимать, что компонент, подавляющий кашель, может включать любое соединение, одобренное к применению для подавления кашля. При селективном включении частиц ментола или мяты 5-10 мкм эти нереспирабельные частицы ментола или мяты могут снижать кашель, успокаивая раздражение в верхних дыхательных путях субъекта. Следовательно, в некоторых вариантах осуществления самые мелкие частицы в диапазоне размеров частиц компонента, подавляющего кашель, имеют размер, по меньшей мере, примерно 5 мкм, по меньшей мере, примерно 6 мкм, по меньшей мере, примерно 7 мкм или, по меньшей мере, примерно 8 мкм. В некоторых вариантах осуществления самые крупные частицы в диапазоне размеров частиц компонента, подавляющего кашель, имеют размер не более примерно 10 мкм, не более примерно 9 мкм, не более примерно 8 мкм, или не более примерно 7 мкм. В некоторых вариантах осуществления не более примерно 10% частиц средства от кашля имеют размер менее примерно 5 мкм. В других вариантах осуществления, по меньшей мере, 90% частиц средства от кашля имеют размер менее примерно 10 мкм. В других вариантах осуществления, по меньшей мере, 90% частиц средства от кашля имеют размер менее примерно 8 мкм. В одном варианте осуществления не более примерно 10% частиц средства от кашля имеют размер менее 4 мкм и, по меньшей мере, 90% частиц средства от кашля имеют размер менее примерно 10 мкм. В одном варианте осуществления не более примерно 10% частиц средства от кашля имеют размер менее примерно 5 мкм и, по меньшей мере, 90% частиц средства от кашля имеют размер менее примерно 8 мкм. Хотя в предпочтительном варианте осуществления компонент, подавляющий кашель, состоит в основном из частиц размером в диапазоне 5-10 мкм, компонент, подавляющий кашель, может содержать частицы размером в более широком диапазоне. В одном варианте осуществления компонент, подавляющий кашель, может содержать частицы размером в диапазоне 5-25 мкм. В другом варианте осуществления компонент, подавляющий кашель, содержит в основном частицы размером в диапазоне 5-50 мкм. Еще в одном варианте осуществления, компонент, подавляющий кашель, содержит в основном частицы размером в диапазоне 5-100 мкм.

В другом примере состав по настоящему изобретению может необязательно включать компонент, подавляющий кашель, имеющий в основном частицы размером от 10-200 мкм. Этот компонент, подавляющий кашель, можно добавлять к составу вместо или в дополнение к компоненту, подавляющему кашель, с частицами в обсуждаемом ранее диапазоне 5-10. Следовательно, состав по настоящему изобретению может содержать два компонента, подавляющих кашель, где каждый компонент, подавляющий кашель, имеет по существу разные распределения частиц по размерам. 10-200 мкм компонент, подавляющий кашель, может снижать кашель, вызванный раздражением ротовой части глотки, голосовых связок и других анатомических областей, более проксимальных или ближе ко рту, которые содержат рецепторы, которые могут инициировать кашель или другие нежелательные ощущения. Как здесь предполагается, этим более крупным частицам по существу запрещено входить в подсвязочные дыхательные пути. Следовательно, в некоторых вариантах осуществления самые мелкие частицы в диапазоне размеров частиц компонента, подавляющего кашель, имеют размер, по меньшей мере, примерно 10 мкм, по меньшей мере, примерно 12 мкм, по меньшей мере, примерно 20 мкм, по меньшей мере, примерно 30 мкм или, по меньшей мере, примерно 50 мкм. В некоторых вариантах осуществления самые крупные частицы в диапазоне размеров частиц компонента, подавляющего кашель, имеют размер не более примерно 200 мкм, не более примерно 150 мкм, не более примерно 120 мкм, не более примерно 100 мкм, не более примерно 90 мкм, или не более примерно 80 мкм. В некоторых вариантах осуществления не более примерно 10% частиц компонента, подавляющего кашель, имеют размер менее примерно 10 мкм. В некоторых вариантах осуществления не более примерно 10% частиц компонента, подавляющего кашель, имеют размер менее примерно 20 мкм. В других вариантах осуществления, по меньшей мере, 90% частиц компонента, подавляющего кашель, имеют размер менее примерно 200 мкм. В других вариантах осуществления, по меньшей мере, 90% частиц компонента, подавляющего кашель, имеют размер менее примерно 150 мкм. В других вариантах осуществления, по меньшей мере, 90% частиц компонента, подавляющего кашель, имеют размер менее примерно 100 мкм. В одном варианте осуществления не более примерно 10% частиц компонента, подавляющего кашель, имеют размер менее 10 мкм и, по меньшей мере, 90% частиц компонента, подавляющего кашель, имеют размер менее примерно 200 мкм. В одном варианте осуществления не более примерно 10% частиц компонента, подавляющего кашель, имеют размер менее примерно 12 мкм и, по меньшей мере, 90% частиц компонента, подавляющего кашель, имеют размер менее примерно 100 мкм. В одном варианте осуществления компонент, подавляющий кашель, включает частицы ментола или мяты размером примерно 10-200 мкм, которые могут обеспечить успокаивающий эффект в областях взаимодействия частиц. В другом варианте осуществления компонент, подавляющий кашель, имеющий частицы размером примерно 10-200 мкм, может включать бензокаин. Следует понимать, что компонент, подавляющий кашель, имеющий частицы размером примерно 10-200 мкм, может включать любое соединение, одобренное к применению для подавления кашля. В другом примере, в дополнение, по меньшей мере, к одному компоненту в составе по настоящему изобретению может действовать компонент, отличный от никотина, разбавляя частицы, содержащие никотин, и уменьшая кашель, вызванный раздражением никотином ротовой части глотки, голосовых связок и других анатомических областей, ближайших к трахее.

В другом примере состав по настоящему изобретению может необязательно включать вкусовой компонент, имеющий в основном частицы размером в диапазоне примерно 10-1000 мкм. В одном варианте осуществления вкусовой компонент состоит в основном из частиц размером в диапазоне примерно 10-200 мкм. В предпочтительном варианте осуществления вкусовой компонент состоит в основном из частиц размером в диапазоне примерно 10-100 мкм. В этом вкусовом компоненте используются такие встроенные более крупные частицы, которые могут воздействовать на субъект в полости рта, обеспечивая желательный вкус. Кроме того, при ограничении размера таких частиц вкусового компонента величиной, превышающей 10 мкм, эти частицы ограничены в своей способности входить в легкие субъекта. Следовательно, в некоторых вариантах осуществления самые мелкие частицы, соответствующие диапазону размеров частиц вкусового компонента, имеют размер, по меньшей мере, примерно 10 мкм, по меньшей мере, примерно 12 мкм, по меньшей мере, примерно 20 мкм, по меньшей мере, примерно 30 мкм или, по меньшей мере, примерно 50 мкм. В некоторых вариантах осуществления самые крупные частицы, соответствующие диапазону размеров частиц вкусового компонента, имеют размер не более примерно 1000 мкм, не более примерно 500 мкм, не более примерно 200 мкм, не более примерно 150 мкм, не более примерно 120 мкм, не более примерно 100 мкм, не более примерно 90 мкм или не более примерно 80 мкм. В некоторых вариантах осуществления не более примерно 10% частиц вкусового компонента имеют размер менее примерно 10 мкм. В некоторых вариантах осуществления не более примерно 10% частиц вкусового компонента имеют размер менее примерно 20 мкм. В других вариантах осуществления, по меньшей мере, 90% частиц вкусового компонента имеют размер менее примерно 1000 мкм. В других вариантах осуществления, по меньшей мере, 90% частиц вкусового компонента имеют размер менее примерно 500 мкм. В других вариантах осуществления, по меньшей мере, 90% частиц вкусового компонента имеют размер менее примерно 200 мкм. В других вариантах осуществления, по меньшей мере, 90% частиц вкусового компонента имеют размер менее примерно 150 мкм. В других вариантах осуществления, по меньшей мере, 90% частиц вкусового компонента имеют размер менее примерно 100 мкм. В одном варианте осуществления не более примерно 10% частиц вкусового компонента имеют размер менее 10 мкм и, по меньшей мере, 90% частиц вкусового компонента имеют размер менее примерно 1000 мкм. В одном варианте осуществления не более примерно 10% частиц вкусового компонента имеют размер менее 10 мкм и, по меньшей мере, 90% частиц вкусового компонента имеют размер менее примерно 200 мкм. В одном варианте осуществления не более примерно 10% частиц вкусового компонента имеют размер менее примерно 10 мкм и, по меньшей мере, 90% частиц вкусового компонента имеют размер менее примерно 100 мкм. В одном варианте осуществления вкусовой компонент представляет собой ментол. В других вариантах осуществления вкусовой компонент может включать табак, мяту, фруктовые вкусовые агенты или пищевые вкусовые агенты, используемые в конфетах или выпечке. Следует понимать, что вкусовое соединение может представлять собой любое вкусовое соединение, известное в данной области, предпочтительно вкусовое соединение, одобренное регулирующим ведомством.

Как показано на фигуре 2, настоящее изобретение включает сухой процесс или способ получения любого из описанных здесь составов. Например, на стадии 110 выполняют сухое измельчение никотинтартрата. На стадии 120 никотин смешивают с лактозой. В некоторых вариантах осуществления никотин или соль никотина не связана ни с какими другими компонентами состава. То есть состав содержит индивидуальные частицы никотина или соли никотина и индивидуальные частицы других компонентов состава, например, сахара. В одном варианте осуществления никотин не связан с частицами лактозы. По-другому, никотинтартрат и лактозу сначала можно измельчить в сухом виде, как на стадии 115, и перемолоть вместе на стадии 125. На стадии 130 частицы результирующего состава фильтруют, например, с помощью сита, исключая любые частицы крупнее порогового размера. На стадии 140 частицы результирующего состава фильтруют снова, исключая любые частицы мельче порогового размера, получая конечный сухой порошковый состав. В некоторых вариантах осуществления требуется только одна стадия фильтрования. В других вариантах осуществления требуются две или три стадии фильтрования. Необязательно на стадии 160 можно добавить к конечному составу 150 компонент, подавляющий кашель. Стадия 160 может включать любое число стадий обработки, необходимых для получения желательного размера частиц (например, 1-10 мкм) для добавляемого компонента, подавляющего кашель. Необязательно на стадии 170 можно добавить к конечному составу 150 компонент, подавляющий кашель. Стадия 170 может включать любое число стадий обработки, необходимых для получения желательного размера частиц (например, 10-200 мкм) для добавляемого компонента, подавляющего кашель. Необязательно на стадии 180 можно добавить к конечному составу 150 вкусовой компонент. Стадия 180 может включать любое число стадий обработки, необходимых для получения желательного размера частиц (например, 10-1000 мкм) для добавляемого вкусового компонента.

Как показано на фигуре 3, настоящее изобретение также включает влажный процесс или способ получения любого из описанных здесь составов. Например, на стадии 210 никотинтартрат смешивают с носителем, таким как лактоза, получая текучую смесь. На стадии 220 смесь распыляют. На стадии 230 смесь сушат, например, при помощи распылительной сушилки. По-другому, способ можно необязательно осуществлять посредством сушки в псевдоожиженном слое, где вместо этого никотинтартрат можно высушить распылением на лактозу. На стадии 240 результирующие частицы никотина фильтруют, например, с помощью сита, исключая любые частицы крупнее порогового размера. На стадии 250, результирующие частицы никотина фильтруют снова, исключая любые частицы мельче порогового размера, получая конечный сухой порошковый состав. В некоторых вариантах осуществления требуется только одна стадия фильтрования. В других вариантах осуществления требуются две или три стадии фильтрования. Необязательно на стадии 270 можно добавить к конечному составу 260 компонент, подавляющий кашель. Стадия 270 может включать любое число стадий обработки, необходимых для получения желательного размера частиц (например, 1-10 мкм) для добавляемого компонента, подавляющего кашель. Необязательно на стадии 280 можно добавить к конечному составу 260 компонент, подавляющий кашель. Стадия 280 может включать любое число стадий обработки, необходимых для получения желательного размера частиц (например, 10-200 мкм) для добавляемого компонента, подавляющего кашель. Необязательно на стадии 290 можно добавить к конечному составу 260 вкусовой компонент. Стадия 290 может включать любое число стадий обработки, необходимых для получения желательного размера частиц (например, 10-1000 мкм) для добавляемого вкусового компонента.

В одном варианте осуществления компонент на базе никотина может включать никотин и сахар фармацевтической степени чистоты, полученный в виде твердых дискретных текучих частиц, которые могут захватываться воздухом, вдыхаемым субъектом, и проходить по альвеолам и малым дыхательным путям легких. Кроме того, высушенные частицы никотина-сахара можно фильтровать, на одной или нескольких стадиях, разделяя и отделяя частицы желательного размера от частиц, подлежащих удалению.

В одном варианте осуществления исходные частицы компонента на базе никотина можно получить способами, которые описаны в Публикации патентной заявки США № 20120042886, которая включена здесь в виде ссылки во всей своей полноте. Например, на первой стадии, никотин и сахар фармацевтической степени чистоты, такой как лактоза, можно смешать с жидким носителем, чтобы получить текучую смесь.

Как здесь предполагается, в качестве компонента на базе никотина можно использовать любую форму никотина. Предпочтительной для использования формой никотина является форма, которая обеспечивает быстрое поглощение в легких пациента. Предпочтительной является форма никотина, которую можно измельчать или перемалывать вместе с сахаром или другими компонентами. В другом варианте осуществления никотин смешивают с сахаром или другими компонентами. В одном варианте осуществления никотин представляет собой соль, которая при комнатной температуре является твердой. Никотин также может представлять собой фармакологически активный аналог или производное никотина или вещество, которое имитирует эффект никотина, само по себе или в комбинации с другими активными веществами. Если никотин является основанием, то его можно добавлять к жидкому носителю, такому как вода, и перемешивать, получая в целом гомогенную жидкую смесь, которую затем можно высушить разными способами с образованием сухого порошкового состава. В других вариантах осуществления также можно использовать форму никотина, которая растворима или смешивается с жидким носителем. Например, никотин может представлять собой никотиновое основание, которое при комнатной температуре является жидким, то есть смешивается с водой. По-другому, никотиновое основание может представлять собой масляный состав.

Следовательно, в одном варианте осуществления никотин присутствует в составе в виде свободного основания. В другом варианте осуществления состав может содержать соль никотина. В одном таком варианте осуществления соль никотина представляет собой никотинтартрат. В другом варианте осуществления соль никотина представляет собой гидротартрат никотина. В других вариантах осуществления соль никотина можно получить из любой подходящей нетоксичной кислоты, включая неорганические кислоты, органические кислоты, сольваты, гидраты или их клатраты. Примерами таких неорганических кислот являются соляная, бромистоводородная, йодистоводородная, азотная, серная, фосфорная, уксусная, гексафторфосфорная, лимонная, глюконовая, бензойная, пропионовая, масляная, сульфосалициловая, малеиновая, лауриновая, яблочная, фумаровая, янтарная, винная, амсоновая, памоевая, пара-толуолсульфоновая и мезиловая. Подходящие органические кислоты можно выбрать, например, из классов алифатических, ароматических, карбоциклических и сульфоновых органических кислот, примерами которых являются муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, камфорсульфоновая, лимонная, фумаровая, глюконовая, изетионовая, молочная, яблочная, муциновая, винная, пара-толуолсульфоновая, гликолевая, глукуроновая, малеиновая, фуранкарбоновая, глутаминовая, бензойная, антраниловая, салициловая, фенилуксусная, миндальная, эмбоновая (памоевая), метансульфоновая, этансульфоновая, пантотеновая, бензолсульфоновая (безилат), стеариновая, сульфаниловая, альгиновая, галактуроновая и подобные.

Как здесь предполагается, сахар представляет собой сахар для ингаляций и обычно является твердым при комнатной температуре. Сахар можно размолоть отдельно до порошкового состава или перемолоть вместе с никотиновым компонентом. Сахар также можно растворить в жидком носителе, таком как вода. Примерами подходящих сахаров, без ограничения, являются лактоза, сахароза, раффиноза, трегалоза, фруктоза, декстроза, глюкоза, мальтоза, маннит или их комбинации. В одном варианте осуществления сахар представляет собой лактозу. В другом варианте осуществления лактоза представляет собой крупнозернистую лактозу. В другом варианте осуществления сахар представляет собой альфа-моногидрат лактозы. В одном варианте осуществления процентное содержание лактозы в составе составляет от 50% до 99%. В одном варианте осуществления процентное содержание лактозы в составе составляет от 50% до 80%. В некоторых вариантах осуществления процентное содержание лактозы в составе составляет от 75% до 90%. В других вариантах осуществления процентное содержание лактозы в составе составляет от 75% до 85%. В других вариантах осуществления процентное содержание лактозы в составе составляет от 80% до 90%. В других вариантах осуществления процентное содержание лактозы в составе составляет от 80% до 99%. В одном варианте осуществления процентное содержание лактозы в составе составляет примерно 50%. В одном варианте осуществления процентное содержание лактозы в составе составляет примерно 60%. В одном варианте осуществления процентное содержание лактозы в составе составляет примерно 70%. В одном варианте осуществления процентное содержание лактозы в составе составляет примерно 80%. В одном варианте осуществления процентное содержание лактозы в составе составляет примерно 85%. В другом варианте осуществления процентное содержание лактозы в составе составляет примерно 90%. В другом варианте осуществления процентное содержание лактозы в составе составляет примерно 95%. В другом варианте осуществления процентное содержание лактозы в составе составляет примерно 99%.

Сахар может быть природным или синтетическим сахаром и может включать любые аналоги или производные сахаров. Следует понимать, что можно использовать любую форму сахара, одобренную в качестве наполнителя, как носитель в производстве компонента на базе никотина. Как будет понятно специалистам в данной области, сахар предпочтительно имеет фармацевтическую степень чистоты, хотя это и не требуется. Предпочтительно, если сахар фармацевтической степени чистоты, используемый для перемалывания отдельно, перемалывания вместе с никотиновым компонентом или для создания текучей смеси, представляет собой несферонизированный сахар. Сахар фармацевтической степени чистоты можно получить в несферонизированном виде до сухого или влажного смешивания с никотином. Например, сахар фармацевтической степени чистоты можно сначала получить в несферонизированном виде посредством сушки вымораживанием, перемалывания, тонкого измельчения или подобного. Как понятно специалистам в данной области, в некоторых вариантах осуществления сахар фармацевтической степени чистоты можно перемалывать, дробить, перетирать, разрушать, нарезать, просеивать или прилагать другие способы физического разрушения, которые, в конечном счете, уменьшают размер частиц сахара и дают в результате несферонизированный сахар.

В одном аспекте изобретение касается сухого порошкового никотинового состава, подходящего для ингаляции, дополнительно содержащего аминокислоту. В одном варианте осуществления аминокислота выбрана из группы, включающей гистидин, аланин, изолейцин, аргинин, лейцин, аспарагин, лизин, аспарагиновую кислоту, метионин, цистеин, фенилаланин, глутаминовую кислоту, треонин, глутамин, триптофан, глицин, валин, пирролизин, пролин, селеноцистеин, серин и тирозин. В одном варианте осуществления аминокислота представляет собой лейцин. В одном варианте осуществления лейцин действует как стабилизатор, снижая в некоторой степени разрушение композиции по изобретению. В другом варианте осуществления лейцин предотвращает разрушение композиции по изобретению, действуя как буфер в силу своих буферирующих возможностей. В другом варианте осуществления лейцин действует как усилитель текучести порошка. В другом варианте осуществления лейцин в композиции по изобретению улучшает текучесть порошка. В другом варианте осуществления лейцин в композиции по изобретению способствует тому, что частицы порошкового состава легко захватываются и остаются захваченными в воздухе, вдыхаемом субъектом, улучшая тем самым способность частиц композиции перемещаться в альвеолы и дыхательные пути и удерживаться там. В одном варианте осуществления процентное содержание лейцина в составе составляет от 0,5% до 10%. В некоторых вариантах осуществления процентное содержание лейцина в составе составляет от 1,5% до 2,5%. В других вариантах осуществления процентное содержание лейцина в составе составляет от 0,5% до 2,5%. В других вариантах осуществления процентное содержание лейцина в составе составляет от 1,5% до 5%. В одном варианте осуществления процентное содержание лейцина в составе составляет примерно 2,5%. В другом варианте осуществления процентное содержание лейцина в составе составляет примерно 5%. В другом варианте осуществления процентное содержание лейцина в составе составляет примерно 7,5%. В другом варианте осуществления процентное содержание лейцина в составе составляет примерно 10%.

В различных вариантах осуществления состав может дополнительно содержать любой фармацевтически приемлемый материал, композицию или носитель, такой как жидкий или твердый наполнитель, стабилизатор, диспергирующий агент, суспендирующий агент, разбавитель, эксципиент, загуститель, растворитель или инкапсулирующий материал, вовлеченный в перенос или транспортировку соединения, пригодного в рамках изобретения, в организме субъекта или для субъекта, чтобы выполнять свою предполагаемую функцию. В одном варианте осуществления состав дополнительно содержит стабилизатор. Каждый материал должен быть «пригоден» в смысле совместимости с другими ингредиентами состава, включая никотин, и не вреден для субъекта. Некоторые материалы, которые могут быть применимы в составе по настоящему изобретению, включают фармацевтически приемлемые носители, например сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; эксципиенты, такие как масло какао, лецитин и суппозиторные воски; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; поверхностно-активные агенты; альгиновую кислоту; апирогенную воду; изотонический физиологический раствор; раствор Рингера; этиловый спирт; фосфатные буферные растворы; и другие нетоксичные совместимые вещества, используемые в фармацевтических составах. Другие фармацевтически приемлемые материалы, которые могут быть применимы в составе, включают любое и все покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, агенты, задерживающие абсорбцию, и подобные агенты, которые совместимы с активностью никотина, или любое другое соединение, применимое в рамках изобретения и физиологически приемлемое для субъекта. В композицию также можно влючать дополнительные активные соединения, в том числе фармацевтически приемлемые соли этих соединений. Другие дополнительные ингредиенты, которые можно включать в композиции, применяемые в практике изобретения, известны в данной области и описаны, например, в работе Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA), которая включена здесь в виде ссылки.

Здесь рассматривается любой способ смешивания частиц в способах и составах по настоящему изобретению. Смешивание можно проводить на одной или нескольких стадиях, в непрерывном, периодическом или полупериодическом режиме. Например, если используют два или более эксципиентов, их можно смешивать вместе до или одновременно со смешиванием с частицами фармацевтического агента.

Смешивание можно проводить, применяя по существу любую технику или устройство, подходящее для объединения микрочастиц одного или нескольких других материалов (например, эксципиентов) и эффективное для достижения однородности смеси. Смешивание можно выполнять, используя разнообразные блендеры. Типичные примеры подходящих блендеров включают V-образные блендеры, наклонные конические блендеры, кубические блендеры, бункерные блендеры, статические блендеры непрерывного действия, динамические блендеры непрерывного действия, орбитальные шнековые блендеры, планетарные блендеры, блендеры Forberg, горизонтальные двуплечные блендеры, горизонтальные высокоинтенсивные миксеры, вертикальные высокоинтенсивные миксеры, лопастные миксеры для перемешивания, двухконусные миксеры, мешалки барабанного типа и барабанные блендеры. Блендер предпочтительно имеет строгую санитарную конструкцию, необходимую для фармацевтических продуктов.

Для периодической операции часто предпочтительны барабанные блендеры. В одном варианте осуществления смешивание выполняют, комбинируя асептическим образом два или более компонентов (которые могут включать как сухие компоненты, так и небольшие доли жидких компонентов) в подходящем контейнере. Примером барабанного блендера является TURBULA™, распространяемый Glen Mills Inc., Clifton, N.J., USA, и производимый Willy A. Bachofen AG, Maschinenfabrik, Basel, Switzerland.

Для непрерывной или полунепрерывной работы блендер необязательно можно снабдить роторным подающим устройством, шнековым конвейером или другим подающим механизмом для регулирования подачи одного или нескольких сухих порошковых компонентов в блендер.

Стадию перемалывания применяют с целью дробления и/или дезагрегации смешанных частиц для достижения желательного размера частиц и распределения по размерам, а также для улучшения распределения частиц в смеси. Для получения частиц по изобретению можно применять любой способ перемалывания, что понятно рядовому специалисту в данной области. Можно применять разнообразные способы перемалывания и оборудование, известное в данной области. Примеры включают молотковые дробилки, шаровые мельницы, вальцовые мельницы, дисковые мельницы, вихревые мельницы и подобные. Предпочтительно применять способ сухого перемалывания.

Как здесь предполагается, во влажном способе можно использовать любой жидкий носитель. Предпочтительно жидкий носитель представляет собой носитель, в котором растворимы оба компонента, сахар фармацевтической степени чистоты и никотинтартрат или никотиновое основание. Например, в одном варианте осуществления жидким носителем является вода. Притом что вода является предпочтительным жидким носителем, можно использовать другие жидкости в комбинации с водой или вместо воды. Например, жидкий носитель может содержать смесь спирта и воды с получением азеотропного жидкого носителя. Если используют спирт, то спирт предпочтительно является первичным спиртом. В одном варианте осуществления спирт предпочтительно представляет собой низший алкиловый спирт (т.е. C₁-C₅), например, этанол. В таких вариантах осуществления можно использовать любое соотношение вода:спирт и можно его определить, уравновешивая растворимость компонентов смеси с требуемой скоростью сушки конечной смеси. В некоторых вариантах осуществления соотношение спирт:вода в жидком носителе может составлять примерно от 1:1 до 1:10, предпочтительно от примерно 1:2 до 1:8 и более предпочтительно от примерно 1:5 до 1:7 массовых долей. Следовательно, жидкий носитель может представлять собой любую жидкость или жидкости, при использовании которых никотин можно смешивать с сахаром, получая текучую смесь, которая предпочтительно является в целом однородной композицией.

Следует понимать, что не имеется ограничений для соотношения никотина и сахара или других используемых компонентов, и реальное используемое соотношение будет основано на желательной концентрации никотина в частицах компонента на базе никотина. В одном варианте осуществления процентное содержание никотина в составе составляет от 1,5% до 20%. В одном варианте осуществления процентное содержание никотина в составе составляет от 0,5% до 5%. В некоторых вариантах осуществления процентное содержание никотина в составе составляет от 1,5% до 2,5%. В других вариантах осуществления процентное содержание никотина в составе составляет от 0,5% до 2,5%. В других вариантах осуществления процентное содержание никотина в составе составляет от 1,5% до 5%. В одном варианте осуществления процентное содержание никотина в составе составляет примерно 2,5%. В другом варианте осуществления процентное содержание никотина в составе составляет примерно 5%. В других вариантах осуществления концентрация никотина составляет примерно 5-10%. В другом варианте осуществления процентное содержание никотина в составе составляет примерно 10%. В одном варианте осуществления соотношение сахар:никотин в сухой смеси или влажной текучей смеси можно варьировать от примерно 1:100 до примерно 100:1, или от примерно 3:7 до примерно 3:2 или, по-другому, примерно 4:6 массовых долей. Кроме того, концентрацию сахара в сухой смеси или влажной текучей смеси можно варьировать от примерно 1 до примерно 10 масс./об. (г/100 мл), от примерно 2 до примерно 5 масс./об. (г/100 мл) или примерно 3% масс./об. (г/100 мл).

Как указано ранее, во влажном способе текучую смесь никотин-сахар сушат, например, при помощи распылительной сушилки, получая композитные частицы никотина-сахара, которые пригодны для доставки в альвеолы и нижние дыхательные пути субъекта. Следует понимать, что отсутствует ограничение по способу сушки текучей смеси. Притом что в предпочтительном способе используют распылительную сушилку, можно использовать другие методики сушки, способные продуцировать частицы подходящего размера, например, сушку в псевдоожиженном слое. В одном варианте осуществления смесь тщательно делят, пропуская через отверстие на входе в распылительную сушилку. В другом варианте осуществления текучую смесь можно пропустить через распылитель, например, роторный распылитель, для подачи текучей жидкости в распылительную сушилку. Кроме того, можно применять любую скорость сушки (например, медленную или быструю сушку), при условии, что в результате сушки с такой скоростью образуются сухие частицы с размерами в желательном диапазоне. До отделения частиц желательного размера компонента на базе никотина результирующие частицы, образовавшиеся в распылительной сушилке, могут иметь размер от примерно 0,1 до примерно 5 мкм.

Дополнительное разделение/фильтрование частиц выбранного размера можно выполнять как сухим, так и влажным способом. Во влажном способе условия работы распылительной сушилки можно регулировать таким образом, чтобы получать частицы, которые имеют такие размеры, что способны проходить в альвеолы и малые дыхательные пути легких. Например, роторный распылитель может работать при скорости подачи жидкости от примерно 2 до примерно 20 мл/мин., или от 2 до примерно 10 мл/мин., или от примерно 2 до примерно 5 мл/мин. Кроме того, роторный распылитель может работать со скоростью от примерно 10000 до примерно 30000 об./мин., от примерно 15000 до примерно 25000 об./мин., или от примерно 20000 до примерно 25000 об./мин. Следует понимать, что сушкой распылением можно получить частицы разных размеров и частицы, имеющие желательный размер, можно специально отделить фильтрованием на одной или нескольких стадиях, как описано здесь в другом месте. Распылительная сушилка может работать при температурах, достаточно высоких, чтобы вызвать быстрое выделение растворителя без повышения температуры сахара и никотина в смеси до точки, при которой эти соединения начинают деградировать. Следовательно, распылительная сушилка может работать при температуре на входе от примерно 120°C до примерно 170°C и температуре на выходе от примерно 70°C до примерно 100°C.

Следует понимать, что частицы компонента на базе никотина могут быть сферическими или любой другой желательной формы. В одном варианте осуществления влажного способа при достаточно быстром выделении жидкого носителя во время процесса распылительной сушки можно получить частицы с неровной или «дефектной» поверхностью. В таких вариантах осуществления неровная поверхность может создавать относительную турбулентность, когда частицы передвигаются в воздухе, таким образом, обеспечивая частицы аэродинамическим лифтом. В таких вариантах осуществления частицы, имеющие такую форму, могут легче увлекаться и оставаться в воздухе, вдыхаемом субъектом, улучшая тем самым способность частиц компонента на базе никотина перемещаться в альвеолы и меньшие дыхательные пути.

Как указано ранее, настоящее изобретение включает составы, имеющие компоненты, характеризуемые конкретными диапазонами размеров частиц. Например, составы по настоящему изобретению могут включать частицы на базе никотина размером в основном в диапазоне примерно 1-10 мкм и предпочтительно примерно 2-5 мкм. В других вариантах осуществления составы могут необязательно включать компонент, подавляющий кашель (например, ментол или мяту), имеющий частицы в диапазоне размеров примерно 1-100 мкм. В других вариантах осуществления составы могут необязательно включать второй компонент, подавляющий кашель, имеющий частицы в диапазоне размеров примерно 10-200 мкм. В других вариантах осуществления, составы могут включать вкусовой компонент (например, ментол или мяту), имеющий частицы в диапазоне размеров примерно 10-1000 мкм.

Как здесь предполагается, можно получить частицы по настоящему изобретению с размерами в относительно узких диапазонах, выполняя, по меньшей мере, одну стадию просеивания. В таком варианте осуществления стадия просеивания включает использование сита, соответствующего минимальному и максимальному размерам частиц в желательном диапазоне для удаления из смеси частиц, которые мельче или крупнее желательного диапазона. Например, для получения частиц никотина в диапазоне примерно 1-5 мкм можно обеспечить смесь частиц никотина, полученных с применением описанного здесь способа перемалывания. Смесь частиц никотина будет иметь распределение по размерам, которое зависит от используемых условий перемалывания и/или характеристик вводимой в мельницу смеси. Смесь частиц никотина можно сначала пропустить через 5 мкм сито, где по существу все частицы мельче 5 мкм проходят через сито и их собирают. Затем частицы, проходящие через сито, можно пропустить через 1 мкм сито, где по существу все частицы крупнее 1 мкм не проходят через сито. Частицы крупнее 1 мкм можно собрать из сита, в котором собранные частицы по существу будут иметь размеры в диапазоне 1-5 мкм. Следовательно, такой способ можно применять для сужения диапазона любой смеси частиц до любого из описанных здесь повсюду желательных диапазонов размеров частиц.

В другом варианте осуществления можно получить смесь частиц, которая по существу соответствует минимальным или максимальным критериям желательного диапазона размеров частиц. Например, если желателен диапазон размеров частиц никотина примерно 2-5 мкм, можно получить смесь частиц никотина, где по существу все частицы мельче 5 мкм. Такую смесь можно получить, модифицируя условия перемалывания, или, если частицы сушат распылением, перемалывая высушенный распылением материал с получением смеси частиц, которые обычно мельче 5 мкм. Затем можно пропустить смесь через 2 мкм сито, где частицы, не проходящие через сито, собирают, и где собранные частицы по существу попадают в желательный диапазон 2-3 мкм.

Предполагается, что процентное содержание частиц, попадающих в желательный диапазон размеров частиц, для любого из компонентов состава по настоящему изобретению может зависеть от методики, применяемой для получения этого компонента. Например, если заданный размер частиц никотинового компонента находится в диапазоне 2-5 мкм, понятно, что более 90% частиц компонента попадут в желательный диапазон при применении методики получения с сушкой распылением в относительно малом масштабе. Однако применяя методику получения с перемалыванием в относительно большом масштабе, можно получить только более 70% частиц никотинового компонента в пределах такого заданного диапазона.

Как указано ранее, состав может необязательно включать компонент, подавляющий кашель, где частицы компонента, подавляющего кашель, имеют размер примерно от 5 до 10 мкм. При селективном включении частиц ментола или мяты размером примерно 5-10 мкм, эти нереспирабельные частицы ментола или мяты могут снижать кашель, успокаивая раздражение в больших дыхательных путях субъекта, а также ротовой части глотки. В другом примере состав по настоящему изобретению может необязательно включать компонент, подавляющий кашель, имеющий в основном частицы размером в диапазоне примерно 10-200 мкм. Этот компонент, подавляющий кашель, может снижать кашель, вызванный раздражением ротовой части глотки, голосовых связок и других анатомических областей, более проксимальных или ближе ко рту, которые содержат рецепторы, которые могут инициировать кашель или другие нежелательные ощущения. Как здесь предполагается, эти более крупные частицы не входят в подсвязочные дыхательные пути из-за своего импульса.

В одном варианте осуществления компонент, подавляющий кашель, с частицами в диапазонах 5-10 или 10-200 мкм содержит ментол или мяту. Кроме того, следует понимать, что можно использовать любые другие соединения от кашля вместо или в дополнение к ментолу или мяте без ограничения.

Как здесь предполагается, можно применять любую форму ментола или мяты, например, твердую форму ментола или мяты, для переработки в частицы ментола или мяты, пригодные в рамках настоящего изобретения. Неограничительные примеры твердых форм ментола или мяты включают порошки, кристаллы, отвержденный дистиллят, хлопья и прессованные продукты. В одном варианте осуществления ментол или мята присутствуют в виде кристаллов. Ментол или мяту можно переработать с получением частиц размером от примерно 5 мкм до примерно 10 мкм, применяя любой способ, известный в данной области. В некоторых вариантах осуществления ментол или мяту смешивают с дополнительными жидкими или твердыми добавками для переработки. Кроме того, можно также использовать порошковые добавки. В одном варианте осуществления ментол или мяту смешивают с диоксидом кремния. В другом варианте осуществления ментол или мяту смешивают с сахаром, например, лактозой. В некоторых вариантах осуществления влажного способа, ментол или мяту перерабатывают в жидком носителе.

Как здесь предполагается, любой жидкий носитель можно использовать в способе получения частиц ментола или мяты. В одном варианте осуществления жидким носителем является вода. Предпочтительно, если жидкий носитель представляет собой носитель, в котором растворим ментол или мята. Следовательно, жидким носителем может быть любая жидкость или жидкости, в которых ментол или мята, взятые отдельно или в комбинации с дополнительным компонентом, образуют текучую смесь, которая предпочтительно является в целом однородной композицией.

Текучую смесь ментола или мяты можно высушить, например, при помощи распылительной сушилки, получая композитные частицы ментола или мяты, отдельно или в комбинации с дополнительным компонентом, которые пригодны для доставки в альвеолы и нижние дыхательные пути субъекта. Следует понимать, что отсутствует ограничение по способу сушки текучей смеси. Примеры способов сушки текучей смеси включают, но не ограничены этим, сушку распылением, вакуумную сушку и лиофильную сушку. Кроме того, можно применять любую скорость сушки (например, медленную или быструю сушку), при условии, что в результате сушки с такой скоростью образуются сухие частицы с размерами в желательном диапазоне.

Как указано ранее, состав может необязательно включать вкусовой компонент, где частицы вкусового компонента имеют размер от примерно 10 и до примерно 1000 мкм. В одном варианте осуществления вкусовой компонент содержит ментол или мяту и может быть получен, как описано здесь ранее. Если используют другие вкусовые соединения, то можно применять любые известные стадии переработки, подходящие для таких соединений, получая вкусовой компонент с частицами, размер которых находится в желательном диапазоне примерно 10-1000 мкм.

В различных вариантах осуществления для достижения разных характеристик можно варьировать относительное массовое процентное содержание каждого компонента в составе по настоящему изобретению. Таким образом, как понятно специалисту в данной области, относительные массовые процентные содержания компонентов можно изменять по разным причинам, например, но не ограничиваясь этим: достижение определенного уровня концентрации никотина в крови при модулировании уровня резкости в дыхательных путях субъекта, достижение определенного уровня резкости при модулировании воспринимаемого субъектом уровня удовлетворенности терапией, достижение лучшего поглощения никотина в легких пациента, достижение более быстрого движения никотина в крови, оптимизация эффективности состава от кашля, варьирование или улучшение вкуса состава и регулирование относительной дозы никотина. В некоторых вариантах осуществления состав может содержать примерно 1-20% масс. вкусового компонента, предпочтительно 1-5% масс. вкусового компонента. В некоторых вариантах осуществления состав может содержать примерно 1-10% масс. состава от кашля при предпочтительном массовом содержании состава от кашля 1-2,5%. В различных вариантах осуществления остальную часть состава, помимо вкусовых компонентов, компонентов, подавляющих кашель, носителей или других компонентов, составляет никотиновый компонент.

Раскрытие всех и каждого патента, патентной заявки и публикации, цитируемых здесь, настоящим включено здесь в виде ссылки во всей своей полноте. Притом что это изобретение раскрыто со ссылкой на конкретные примеры осуществления, понятно, что другие специалисты в данной области могут разработать другие варианты осуществления и вариации этого изобретения, не отклоняясь от истинного духа и области изобретения. Приложенную формулу изобретения следует толковать как включающую все такие варианты осуществления и эквивалентные вариации.

1. Способ регулирования резкости никотина, вдыхаемого субъектом, причем способ включает следующие стадии:

определение концентрации никотина в составе, содержащем частицы никотина для субъекта, необходимой для достижения желаемого уровня резкости при вдыхании, где определенная концентрация никотина в составе выбирается таким образом, чтобы быть от 0,7% масс. до 5% масс.,

определение первой дозы и второй дозы никотина, которую должен вдыхать субъект, при этом вторая доза ниже первой дозы,

обеспечение субъекта первой дозой, содержащей первое количество состава, имеющего определенную концентрацию никотина и

обеспечение субъекта второй дозой, содержащей второе количество состава, имеющего определенную концентрацию никотина,

где резкость первой и второй доз контролируется путем поддержания одинаковой концентрации никотина в первой и второй дозах.

2. Способ по п. 1, где частицы никотина содержат, по меньшей мере, одну никотиновую соль.

3. Способ по п. 2, где, по меньшей мере, одна никотиновая соль представляет собой никотинтартрат.

4. Способ по п. 1, где частицы никотина дополнительно содержат, по меньшей мере, один сахар.

5. Способ по п. 4, где, по меньшей мере, один сахар представляет собой лактозу.

6. Способ по п. 1, где частицы никотина в основном имеют размер 2-5 микрон.

7. Способ по п. 1, где состав дополнительно содержит стабилизатор.

8. Способ по п. 1, где состав дополнительно содержит средство от кашля.

9. Способ по п. 1, где состав доставляют пациенту посредством ингалятора сухого порошка.

10. Способ доставки ряда переменных доз никотина пациенту при одновременном сохранении постоянного уровня резкости при вдыхании каждой дозы, причем способ включает следующие стадии:

определение концентрации никотина в никотиновом составе, содержащем частицы никотина, для вдыхания субъектом, необходимой для достижения желаемого уровня резкости при вдыхании, где определенная концентрация никотина в составе выбирается таким образом, чтобы быть от 0,7% масс. до 5% масс.,

обеспечение первой дозы, содержащей некоторое количество состава, содержащего частицы никотина, имеющие определенную концентрацию никотина, и

обеспечение, по меньшей мере, одной дополнительной дозы, содержащей некоторое количество состава, содержащего частицы никотина, имеющие определенную концентрацию никотина,

где количество состава, по меньшей мере, в одной дополнительной дозе меньше, чем в первой дозе,

где общее количество никотина на дозу снижено, притом что резкость вводимых доз остается постоянной.

11. Способ доставки ряда уменьшенных доз никотина пациенту с одновременным повышением уровня резкости при вдыхании каждой дозы, причем способ включает следующие стадии:

определение концентрации никотина в составе, содержащем частицы никотина, для вдыхания субъектом, необходимой для достижения желаемого уровня резкости при вдыхании, где определенная концентрация никотина в составе выбирается таким образом, чтобы быть от 0,7% масс. до 5% масс.,

обеспечение первой дозы, содержащей некоторое количество состава, содержащего частицы никотина, имеющие определенную концентрацию никотина,

обеспечение, по меньшей мере, одной дополнительной дозы, содержащей некоторое количество состава, содержащего частицы никотина, имеющие определенную концентрацию никотина, где количество состава, по меньшей мере, в одной дополнительной дозе меньше, чем в первой дозе.

12. Набор для регулирования резкости вдыхаемого никотина, причем набор включает, по меньшей мере, некоторое количество никотинового состава, содержащего частицы никотина, и учебный материал, объясняющий способ по п. 1.

13. Набор по п. 12, где набор дополнительно содержит ингалятор сухого порошка.