Способ получения 5-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4н-1,3-оксазин-4-онов

Изобретение относится к способу получения соединений класса 5-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4H-1,3-оксазин-4-она формулы II, обладающих антигипоксической активностью, а также могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии. Способ заключается в нагревании до 180-190°С тонко измельченной смеси 3-ароил-5-фенилпирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионов с дициклогексилкарбодиимидом до прекращения выделения СО и последующем выделении целевого продукта. Техническим результатом изобретения является разработка простого способа синтеза 5-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4Н-1,3-оксазин-4-онов без использования растворителя для проведения реакции. 2 табл., 3 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения новых индивидуальных соединений класса 5-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4H-1,3-оксазин-4-она, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Известны структурные аналоги заявленных соединений - 6-арил-5-(3-арилхиноксалин-2-ил)-3-циклогексил-2-циклогексилимино-3,4-дигидро-2H-1,3-оксазин-4-оны, получаемые из 5-арил-4-(3-арилхиноксалинил)-2,3-дигидро-2,3-фурандионов и дициклогексилкарбодиимида, путем кипячения реагентов в n-ксилоле в течение 15-20 минут при 138-140°С (Лисовенко Н.Ю., Масливец А.Н., Алиев З.Г., ЖОрХ, 2007, Т. 43, Вып. 2, с. 111-114). Синтез структурных аналогов осуществляется по следующей схеме:

К недостаткам данного способа относится невозможность получения 5-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4H-1,3-оксазин-4-онов и использование растворителя для проведения реакции.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе 5-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4H-1,3-оксазин-4-онов без использования растворителя для проведения реакции.

Поставленная задача осуществляется путем нагревания смеси 3-ароил-5-фенилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионов с дициклогексилкарбодиимидом до 180-190°С по следующей схеме:

Процесс ведут при температуре 180-190°С, без использования растворителя.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 5-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4H-1,3-оксазин-4-онов, имеющие сходные признаки с заявленным способом, а именно, не использовались исходные продукты, реакция не проводилась без использования растворителя, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 5-(3-Оксо-4-фенил-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-6-фенил-3-циклогексил-2-(циклогексилимино)-2,3-дигидро-4H-1,3-оксазин-4-он (IIa).

Тонко измельченную смесь 1.0 ммоль 3-бензоил-5-фенилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона (Ia) и 1.1 ммоль дициклогексилкарбодиимида нагревали при 190°С в течение 3 мин (до прекращения выделения СО), охлаждали, перекристаллизовывали из ацетонитрила. Выход 70%, т.пл. 205-207°С (разл., ацетонитрил). Соединение (IIa) C36H36N4O3.

Найдено, %: С 75.38; Н 6.40; N 9.66.

Вычислено, %: С 75.40; Н 6.34; N 9.78.

Соединение (IIa) - желтое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в обычных органических растворителях и алканах, нерастворимое в воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIa), записанного в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний двух лактамных карбонильных групп при 1705 см-1, двух иминогрупп при 1658 см-1.

В спектре ЯМР 1Н соединения (IIa), записанного в растворе в CDCl3, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют группа сигналов метиленовых протонов циклогексильных остатков в области 0.85-2.56 м.д., два мультиплета метановых протонов циклогексильных остатков в области 3.78-3.83 м.д. и в области 4.75-4.83 м.д.

Пример 2. 6-(4-Метоксифенил)-5-(3-оксо-4-фенил-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-3-циклогексил-2-(циклогексилимино)-2,3-дигидро-4H-1,3-оксазин-4-он (IIб).

Тонко измельченную смесь 1.0 ммоль 3-(4-метоксибензоил)-5-фенилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона (16) и 1.1 ммоль дициклогексилкарбодиимида нагревали при 180°С в течение 3 мин (до прекращения выделения СО), охлаждали, перекристаллизовывали из ацетонитрила. Выход 72%, т.пл. 198-200°С (разл., ацетонитрил). Соединение (IIб) C37H38N4O4.

Найдено, %: С 73.81, Н 6.55, N 9.33.

Вычислено, %: С 73.73, Н 6.63, N 9.30.

Соединение (IIб) - желтое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в обычных органических растворителях и алканах, нерастворимое в воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIб), записанного в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний двух лактамных карбонильных групп при 1710 см-1, двух иминогрупп при 1660 см-1.

В спектре ЯМР 1Н соединения (IIб), записанного в растворе в CDCl3, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют группа сигналов метиленовых протонов циклогексильных остатков в области 0.87-2.59 м.д., два мультиплета метановых протонов циклогексильных остатков в области 3.77-3.85 м.д. и в области 4.74-4.81 м.д.

Пример 3. Фармакологическое исследование 5-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4H-1,3-оксазин-4-онов (IIa, б) на наличие антигипоксической активности.

Антигипоксическая активность изучалась на модели гемической, а также на модели нормобарической гипоксии с гиперкапнией [Хабриев Р.У., Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Р.У. Хабриев - М., 2000 - 155 с.].

Антигипоксическое действие веществ (IIa, б) исследовали на белых беспородных мышах-самцах массой 19-22 г.

Острую гемическую гипоксию вызывали внутрибрюшинным введением метгемоглобинообразователя - нитрата натрия в дозе 100 мкг/кг. Исследуемые соединения и эталон сравнения в дозе 50 мг/кг вводили внутрибрюшинно в виде суспензии с изотоническим раствором хлорида натрия за 30 мин до начала эксперимента.

В качестве эталона сравнения использовали лекарственный препарат Гутимин в дозе 100 мг/кг. Результаты исследования приведены в таблице 1.

Острую гипоксию с гиперкапнией, вызывали помещением каждой мыши в герметичную емкость из прозрачного стекла объемом 250 мл, определяли время положения мышей «на бок». За 1 ч до помещения в гермообъем животным вводили однократно внутрибрюшинно исследуемые химические вещества в дозе 50 мг/кг в виде суспензии с эквиобъемным количеством 2% крахмальной слизи. Животным контрольной группы в тот же срок и тем же путем вводили равный объем растворителя. Антигипоксическую активность сравнивали с известным антигипоксантом - 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинатом (раствор для инъекций «Мексидол»), в дозе 50 мг/кг за 30 мин до начала эксперимента. Результаты исследования приведены в таблице 2.

Антигипоксический эффект определялся по продолжительности жизни мышей в эксперименте в сравнении с контролем [Лукьянова Л.Д. Методические рекомендации по изучению препаратов, предлагаемых для изучения в качестве антигипоксических средств / Л.Д. Лукьянова // М. 1990 - с. 10; Лукьянова Л.Д. Новые подходы к созданию антигипоксантов метаболического действия / Л.Д. Лукьянова // Вестник РАМН - 1999 - №3 - с. 18-25].

Статистическую обработку цифровых данных проводили с помощью пакета стандартных программ STATISTICA for Windows 6.0. Для оценки достоверности различий сравниваемых величин использовали t-критерий Стьюдента [Беленький М.Л. Элементы клинической оценки фармакологического эффекта. - 2-e мзд. - Л., 1963 - с. 152]. Эффект считали достоверным при р<0,05.

В результате фармакологического исследования выявлено, что соединение IIa достоверно проявляет антигипоксический эффект.

Способ получения 5-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4H-1,3-оксазин-4-онов, отличающийся тем, что тонко измельченную смесь 3-ароил-5-фенилпирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионов с дициклогексилкарбодиимидом нагревают до 180-190°С (до прекращения выделения СО) с проведением реакции по следующей схеме:

с последующим выделением целевых продуктов.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к антагонисту рецептора EP4, представляющему собой трициклическое спиро-соединение, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль, а также к фармацевтической композиции, содержащей такое соединение в качестве активного ингредиента, то есть имеющего антагонистическую активность против рецептора EP4, для профилактики и/или лечения заболеваний, вызванных активацией рецептора EP4.

Настоящее изобретение относится к производным 1-амидино-3-арил-2-пиразолина общей формулы I, в которой циклическая группа AR и заместители R1-R10 и Х имеют определения, приведенные в формуле изобретения.

Настоящее изобретение относится к соединению общей формулы I, его фармацевтически приемлемой соли, или его оптически активному изомеру: (I).В формуле (I) X выбран из O, S или NH; A представляет собой бензольное кольцо с 1-5 заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из галогена или циано; R представляет собой H или гидрокси, n равно 1-2; кольцо B выбрано из ароматического бензольного кольца, ароматического гетероцикла, насыщенного или ненасыщенного 5-членного или 6-членного кольца, кислородсодержащего пяти- или шестичленного насыщенного или ненасыщенного гетероцикла, где заместитель R1 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, C1-3 алкоксиметокси, COOH, C1-6 алкоксикарбонила, NR2R3, C1-6 алкилсульфонамидо, C1-5 алкилсульфонила, C3-5 циклоалкилсульфонила или C1-5 алкилсульфинила, m равно 1-4; R2 и R3 вместе образуют замещенный или незамещенный 5- или 6-членный циклоалкил или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, содержащую N, O.

Изобретение относится к новому производному хиназолинона формулы (I), включая его любую таутомерную или стереохимически изомерную форму, или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к вариантам нового способа получения дигидропиримидинового производного формулы (I-2) или его таутомера формулы (Ia-2). Изобретение также относится к новому промежуточному продукту формулы (V-2) для получения соединения формулы (I-2) или его таутомера формулы (Ia-2).

Изобретение относится к соединениям, представляющим собой производные пирролидинона, которые являются ингибиторами метионинаминопептидазы и могут быть использованы для лечения опухолевых новообразований.

Изобретение относится к соединению, имеющее формулу [I], в которой RA представляет собой (a) группу, имеющую изображенную ниже формулу (A-1), где цикл A1 представляет собой (1) C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещена C1-6 алкильной группой, (2) C3-8 циклоалкенильную группу, которая может быть замещена C1-6 алкильной группой, (3) фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-6 алкильной группы, C1-6 галогеналкильной группы, C1-6 алкоксиалкильной группы, C1-6 алкоксигруппы и C1-6 алкилендиоксигруппы, которые могут быть замещены 1-2 атомами галогена, (4) нафтильную группу, которая может быть частично гидрирована и может быть замещена C1-6 алкильной группой, (5) гетероарильную группу, которая может быть частично гидрирована и может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из цианогруппы и C1-6 алкильной группы, гетероарильный фрагмент представляет собой пиридил, индазолил, тиенил, изохинолил, бензопиранил, бензофуранил, индолил или бензотиазолил, RB представляет собой группу, имеющую изображенную ниже формулу (B-4), в которой Xa представляет собой CR3a или N, (i) когда Xa представляет собой CR3a, Xb представляет собой CHR3b, Xc представляет собой O или NR4c, Xb представляет собой O, Xc представляет собой NR4c, или Xb представляет собой NR4b, Xc представляет собой O, NR4c или CHR3c, (ii) когда Xa представляет собой N, Xb представляет собой CHR3b или C(=O), Xc представляет собой NR4c, или Xb представляет собой NR4b, Xc представляет собой CHR3c; R3a представляет собой атом водорода, значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединениям структурной формулы (III) или его фармацевтически приемлемым солям, где R1 выбран из группы, состоящей из 5-9-членного гетероарила, имеющего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из S, О и N, и необязательно замещенного одним или более R4; R3 выбран из группы, состоящей из C6-10арила, необязательно замещенного одним или более R9; кольцо А выбрано из группы, состоящей из 5-6-членного гетероарила, имеющего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из S, О и N, необязательно замещенного одним или более R4; Z выбран из кислорода и серы; каждый n независимо представляет собой целое число от 0 до 4; и связи, представленные сплошной и пунктирной линиями, независимо выбраны из группы, состоящей из одинарной связи и двойной связи, при условии, что по меньшей мере один из атомов водорода R1 или R3 представляет собой дейтерий.

Изобретение относится к вариантам нового способа получения дигидропиримидинового производного формулы (I-2) или его таутомера формулы (Ia-2) и к новому промежуточному продукту для их получения формулы (Vа-2).

Комплексы // 2682680
Настоящее изобретение относится к комплексу палладия (II) формулы (1) и комплексу палладия (II) формулы (2). Значение групп R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R18, R19, R20, R21, R22, R23 и R24, m, Е и Х приведено в формуле изобретения.

Изобретение относится к способу получения соединений класса 5--2,3-дигидро-4H-1,3-оксазин-4-она формулы II, обладающих антигипоксической активностью, а также могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии. Способ заключается в нагревании до 180-190°С тонко измельченной смеси 3-ароил-5-фенилпирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4-трионов с дициклогексилкарбодиимидом до прекращения выделения СО и последующем выделении целевого продукта. Техническим результатом изобретения является разработка простого способа синтеза 5--2,3-дигидро-4Н-1,3-оксазин-4-онов без использования растворителя для проведения реакции. 2 табл., 3 пр.

Наверх