Способ получения n-цианметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения N-цианметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана. Способ характеризуется тем, что алкилирование имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана проводят бромацетонитрилом в среде диметилформамида. Предлагаемый способ позволяет сократить время протекания реакции и повысить выход продукта. 1 ил., 1 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения N-цианметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана.

N-Цианметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксан является эффективным ингибитором АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (IC50 0.41 мкМ) [А.А. Алексеев, диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук, Москва 2015 г], превосходящим по доза-зависимому ингибированию агрегации тромбоцитов ряд известных соединений, демонстрирующих выраженный антиагрегационный эффект [Патент RU №2396271, 2009 г.], наиболее активным из которых является Arg-Gly-Gly-Asp-Trp (IC50 6,3 мкМ).

Известен способ получения N-цианметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана [В.В. Топоров, В.Л. Королев, В.П. Ившин, В.М. Даниленко. Исследование поведения имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксанов в реакциях нитрования, алкилирования и кислотного гидролиза. //Тез. докл. XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии, Москва, 23-28 сентября, 2007, 462; В.П. Ившин, В.В. Топоров, В.Л. Королев, А.В. Корманов, Состояние исследований и современные достижения в химии органических соединений – NO-доноров, МАТЕРИАЛЫ ПЯТОЙ МЕЖДУНАРОДНОЙ НАУЧНОЙ ШКОЛЫ «НАУКА И ИННОВАЦИИ – 2010», ISS “SI-2010”: Материалы пятого международного научного семинара «Фундаментальные исследования и инновации» и Всероссийского молодежного научного семинара «Наука и инновации 2010», Йошкар-Ола, 18-24 июля 2010 г., с.396-402; В.Л. Королев, В.В. Топоров, Н.Л. Меркулова, В.Д. Даниленко, В.П. Ившин, Т.С. Пивина. Синтез N-замещенных имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксанов. //Изв.АН. Сер. хим. 2017, 2126-2130 ] алкилированием имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана хлорацетонитрилом в условиях межфазного катализа (среда: ацетон, триэтиламин, диметилсульфоксид; гетерогенная фаза: карбонат калия; катализатор: дибензо-18-краун-6) и выделением продукта известными способами (фиг. 1). Реакция проходит за 170 часов. Выход продукта составляет 50%.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка способа получения N-цианметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана, позволяющего упростить способ получения и повысить выход целевого продукта.

Технический результат достигается проведением алкилирования имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана бромацетонитрилом в среде диметилформамида и выделением продукта известными способами. Реакция проходит за 2 часа. Выход продукта составляет 97%.

Предлагаемый способ позволяет сократить время прохождения реакции в 85 раз, упростить способ получения и повысить выход продукта на 47%.

Предлагаемый способ получения N-цианметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана иллюстрируется следующим примером.

Пример. К 0,500 г (2,14 ммоль) имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана в 3 мл диметилформамида при перемешивании последовательно добавляли 0,387 мл (2.78 ммоль) триэтиламина и 0,194 мл (2.78 ммоль) бромацетонитрила. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. при 20°С, разбавляли водой, выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили. Получали 0,568 г продукта (выход 97 %). т.пл. 221-223°С (С2Н5ОН/Н2О). Температура плавления пробы смешения полученного продукта с заведомым образцом, полученным по описанию, приведенному в работе [В.Л. Королев, В.В. Топоров, Н.Л. Меркулова, В.Д. Даниленко, В.П. Ившин, Т.С. Пивина. Синтез N-замещенных имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксанов. //Изв.АН. Сер. хим. 2017, 2126-2130] депрессии не дает.

Брутто-состав вещества подтвержден данными элементного анализа. Температура плавления определена на микроскопном столике «Boetius».

Строение синтезированного соединения подтверждено методами ИК-, ЯМР 1Н, 13С- и хромато-масс-спектроскопии.

ИК-спектры регистрировали на приборе «Vector 22» в прессовке KBr. Спектры ЯМР 1Н и 13С записаны на приборе «Bruker AM-300», химические сдвиги измеряли относительно сигнала растворителя (ДМСО-d6, δН 2.5 м.д., δс 39.5 м.д.).

Хромато-масс-спектрометрический анализ проводили на приборе Thermo Scientific Ultimate 3000 с диодной матрицей и масс-спектрометрическим детектором высокого разрешения Q Exactive ионизацией электроспреем в положительном режиме: длина волны 220 нм, температура пробоотборника 15ºС, температура термостата колонок 40ºС. MSD – параметры: температура источника 256 ºС, температура газа 300ºС, напряжение на капилляре 3.5 kV; колонка Waters Acquity ВЕН С18, 1.7 µm, 2.1х50 mm. Градиент от 5 до 100% В за 4 мин, (А: 0.1% муравьиной кислоты в воде; В: 0.1% муравьиной кислоты в ацетонитриле), скорость потока -0.3 мл/мин.

Найдено % С 39,31; Н 1,42; N 35,68 С9H3N7O4

Вычислено % С 39,56; Н 1,10; N 35,90

Масс-спектр [MS (ES)] m/z 274.0320 [М+Н]+

ИК (см-1, KBr) 3120, 2996, 2932, 2260, 1656, 1604, 1560, 1532, 1492, 1456, 1424, 1412, 1400, 1380, 1340, 1284, 1256, 1232, 1192, 1064, 1040, 992, 964, 920, 864, 812, 776, 752, 720, 696, 660, 636

ЯМР-спектры приведены для смеси четырех таутомеров [Н.Л. Меркулова, В.М. Даниленко, В.Л. Королев, Т.С. Пивина, В.П. Ившин. Исследование таутомерии имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксанов методами хромато-масс-, ЯМР-спектроскопии и квантовой химии. //Тез. докл. Всероссийской научной конференции с международным участием «Современные проблемы органической химии», Новосибирск, 5-9 июня, 2017, 232; В.Л. Королев, В.В. Топоров, Н.Л. Меркулова, В.Д. Даниленко, В.П. Ившин, Т.С. Пивина. Синтез имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксанов. //Изв.АН. Сер. хим. 2017, 1250-1255; В.Л. Королев, В.В. Топоров, Н.Л. Меркулова, В.Д. Даниленко, В.П. Ившин, Т.С. Пивина. Синтез N-замещенных [имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксанов. //Изв.АН. Сер. хим. 2017, 2126-2130 ] в соотношении 0.13:0.38:1:0.56 (по данным ЯМР1Н).

Спектр ЯМР 1Н (δ, м.д.): 5.78 с, 5.81 с (2Н, СН2); 8.52 с, 8.56 с, 8.59 с, 8.60 с (1H, CH). Спектр ЯМР 13С (δ, м.д.) 35.5, 36.3 (N-CH2-CN); 103.5, 105.5 (С=N(O)O); 114.8, 115.6, 118.7, 119.0, 121.1, 129.8, 130.6, 132.1 (=C-N=C, =C-NH-C, N-CH2-CN ); 141.5, 143.3, 144.2, 145.9, 146.1, 147.0 (CH, C=NO).

Низкая интенсивность, а также уширение сигналов в спектрах ЯМР 13С N-цианметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана приводит к уменьшению количества сигналов ароматических атомов углерода.

Способ получения N-цианметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана, отличающийся тем, что алкилирование имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана проводят бромацетонитрилом в среде диметилформамида.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения С-нитроимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана нитрованием имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана в системе HNO3/Ac2O при температуре -5…0°С и соотношении HNO3/Ac2O 3/5 по объему.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения С-гидроксиметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана конденсацией 3,5-дибромфенилендиамина-1,2 с гликолевой кислотой, нитрованием 2-гидроксиметил-4,6-дибромбензимидазола смесью серной и азотной кислот, азидированием 2-гидроксиметил-4,6-дибром-5,7-динитробензимидазола и термоциклизацией 2-гидроксиметил-4,6-диазидо-5,7-динитробензимидазола.

Изобретение относится к способу получения C-нитроимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана. Технический результат: разработан способ получения C-нитроимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана путем нитрования имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана в системе HNO3/Ac2O при температуре от -5 до 20°С, который позволяет повысить выход целевого продукта.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и (II), и их стереоизомерам и фармацевтически приемлемым солям, ингибирующим фосфоинозитид-3-киназу (PI3K) и мишень рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR), которые являются конформационно ограниченными.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I), в которой R1 представляет собой бензил, необязательно замещенный по меньшей мере одним галогеном; -(С(R3)2)m-гетероарильную группу, в которой гетероарил представляет собой 5 или 6-членный гетероарильный радикал, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N или О, и необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-3-алкила, С1-3-алкокси или C1-3-галогеналкила; или -(С(R3)2)n-гетероциклоалкильную группу, в которой гетероциклоалкильная группа представляет собой тетрагидропиранильную группу или тетрагидрофуранильную группу; R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена или С1-3 галогеналкила; 5- или 6-членный гетероарильный радикал, содержащий 1-3 атомов N и необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-3-алкила или С1-3-алкокси; или тетрагидропиранильной группы; R3 представляет собой Н или С1-3 алкил; m представляет собой 1-3; и n представляет собой 0-3.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) , а также к фармацевтическим композициям на их основе, способу их получения и применению таких соединений или содержащих их фармацевтических композиций при лечении заболеваний, таких как рак.

Изобретение относится к способу получения N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с']дифуроксана - эффективного ингибитора АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов.

Изобретение относится к новым кристаллическим формам натриевой соли или моногидрата натриевой соли соединения общей формулы (АА). Соединение обладает ингибиторной активностью в отношении интегразы ВИЧ.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (Ia): в которой кольцо Аа представлено следующей формулой (IIa-1), где Т1а является атомом азота, U1a является атомом азота, Ха является CR9a (где R9a представляет собой атом водорода), Ya является CR10a (где R10a представляет собой атом водорода), R1a является атомом водорода, кольцо Ва является С4-7 циклоалканом, бензолом или 4-6-членным неароматическим гетероциклом, содержащим 1 гетероатом, выбранный из атома азота, L1a является одинарной связью, L2a является одинарной связью, C1-3 алкиленовой группой (С1-3 алкиленовая группа не замещена или замещена цианогруппой) или C1-3 галогеналкиленовой группой, L3a является одинарной связью или представлен любой из следующих формул: ,na является 0 или 1, R3a является гидроксигруппой, атомом галогена, цианогруппой или метильной группой, значения остальных радикалов представлены в формуле изобретения.

Изобретение относится к 3-арил-4а-изопропил-4аH-хромено[6',7':4,5]фуро[3,2-с][1,2]оксазин-8-онам формулы (I) Технический результат: получены новые соединения формулы (I), обладающие противовоспалительной и анальгетической активностью.

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения N-цианметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана. Способ характеризуется тем, что алкилирование имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана проводят бромацетонитрилом в среде диметилформамида. Предлагаемый способ позволяет сократить время протекания реакции и повысить выход продукта. 1 ил., 1 пр.

Наверх