4-(2,4-диметоксифенил)-2-(2-гидроксифенил)-5,6-дигидро-4н-бензо[h]хромен-3-карбоновая кислота, обладающая цитотоксической активностью

Настоящее изобретение относится к 4-(2,4-диметоксифенил)-2-(2-гидроксифенил)-5,6-дигидро-4Н-бензо[h]хромен-3-карбоновой кислоте указанной формулы, обладающей цитотоксической активностью. 1 табл., 3 ил., 1 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, конкретно - к получению 4-(2,4-диметоксифенил)-2-(2-гидроксифенил)-5,6-дигидро-4Н-бензо[h]хромен-3-карбоновой кислоты, обладающей цитотоксической активностью, в частности - способностью подавлять метаболическую активность клеточных линий почки эмбрионов свиньи, несущих онковирусы А и С (SPEV), глиомы крысы (С6), раковой опухоли шейки матки человека (HeLa), и может быть перспективно в медицинской практике для лечения раковых заболеваний.

Известны соединения, проявляющие цитотоксическую активность по отношению ко многим видам опухолевых клеток.

К таким соединениям относятся алкалоид ряда комбретастатин А-4 и его производные, а также 4-арилкумарины и другие. Однако, каждый из них имеет недостатки.

Недостатком комбретастатина А-4 (см., например, патент США №4996237, по кл. МПК С07С 43/23, C07D 317/64, А61К 31/075, опубл. 26.02.1991) и его производных (см. заявку США №2009186857, по кл. МПК А61К 31/66, опубл. 23.07.2009) является низкая эффективность за счет нежелательных побочных эффектов при применении in vivo вследствие их самопроизвольного превращения из активной цис-формы в неактивную транс-форму (Curr. Opin. Pharmacol., 2001, 1,370).

4-Арилкумарины проявляют низкую антипролиферацинную и апоптозиндуцирующую активность по сравнению с производными комбретастатина и колхицина (J. Med. Chem. 2003, 46, 5437; J. Med. Chem. 2011, 54, 3153).

Известно также соединение диэтил (3,5-бис(арилиден)-4-оксопиперидин-1-ил)(арил) метилфосфоната формулы

где R1=H, F, OMe; R2=H, F,

обладающее антипролиферативными свойствами и низкой острой токсичностью для лечения онкологических заболеваний, включая рабдомиосаркому, карциному кишечника, аденокарциному молочной железы (см. патент РФ №2603194 по кл. МПК C07F 9/59, опуб.27.11.2016).

Известны также халконы, проявляющие цитотоксические свойства (см. Shih Н. et al. Rational design, synthesis and structure-activity relationships of antitumor (E)-2-benzylidene-l-tetralones and (E)-2-benzylidene-l-indanones // Bioorganic & medicinal chemistry letters. - 2000. - T. 10. - №. 5. - C. 487-490). Анализ противоопухолевой активности 2-(R-бензилиден)-3,4-дигидронафтален-1(2Н)-онов, проведенный на клеточной линии Jukart (Т-лимфобластная лейкемия человека) показал, что значения концентрации полумаксимального ингибирования IC50 зависят от характера радикала в ароматическом кольце.

Так, соединения формулы

где R представляет собой 3'-ОСН3, или 3'-Cl, или 3'-NO2, или 3'-СН3; или 3',5'-ОСН3, или 3',5'-СН3; или 3',5'-Cl, или 3',5'-NO2, показали хорошие результаты. Значение IC50 колебалось в пределах от 2 до 19 мМ (в зависимости от радикала).

Кроме этого, противоопухолевая активность соединений 2-(R-бензилиден)-3,4-дигидронафтален-1(2Н)-онов, где R представляет собой 3'-ОСН3, или 3'-Cl, или 3'-NO2, или 3'-СН3, 4'-ОСН3 была исследована и на других клеточных линиях - на лейкозных мышиных клетках Р388 (лимфоидная неоплазма мышей) и L 1210 (лимфатическая лейкемия), а также на человеческих клетках Molt 4/С8 и СЕМ Т-лимфоцитах (Т-лимфобластная лейкемия).

Известны также замещенные соединения (см. патент РФ №2203883 по кл. МПК С07С 49/84, опуб. 10.05.2003) общей формулы

где Ar - фенил, который может быть незамещенным, либо замещенным одним, двумя либо тремя заместителями, независимо выбираемыми из числа Cl, Br, F, -ОМе, NO2, CF3, С1-4 низшего алкила, -NMe2, -NEt2, -SCH3, -NHCOCH3; 2-тиенил, 2-фурил; 3-пиридил; 4-пиридил либо 3-индолил; R - -OCH2R1, где R1 выбирают из числа -СН=СМе2, -СМе=СН2, -С≡СН; при условии, что в случае, когда Ar представляет собой фенил, С4-алкилфенил, 4-метоксифенил или 3,4-диметоксифенил, R может быть любым за исключением 3-метил-2-бутенилоксигруппы.

Упомянутые соединения обладают антипролиферативной активностью как в отношении чувствительных раковых клеток, так и клеток, устойчивых к традиционным химиотерапевтическим лекарственным препаратам.

Изобретение направлено на решение проблемы расширения арсенала средств, обладающих цитотоксическим действием, которые могут быть использованы в качестве активных компонентов противоопухолевых лекарственных средств.

Заявляемая проблема решается тем, что арилиденовое производное 3,4-дигидро-1(2Н)-нафталенона, обладающее цитотоксической активностью, представляет собой соединение формулы

Заявляемое соединение: 4-(2,4-Диметоксифенил)-2-(2-гидроксифенил)-5,6-дигидро-4Н-бензо[h]хромен-3-карбоновая кислота синтезировано одностадийным технологичным методом в результате трехкомпонентной реакции 3,4-дигидронафтален-1(2Н)-она, 2,4-диметоксибензальдегида и 4-гидроксикумарина(4-гидрокси-2Н-хромен-2-она) в уксусной кислоте в присутствии пиперидина при микроволновой активации (мощность 600 Вт). Последняя приводит к раскрытию лактонного фрагмента гибридного интермедиата. Такого рода превращение дает основание для механизма реакции через образование 2-(2,4-диметоксибензилиден)-3,4-дигидронафтален-1(2Н)-она (соединения по первому варианту, где R1 =R2 =ОСН3), которое является базовым для формирования 4-(2,4-диметоксифенил)-2-(2-гидроксифенил)-5,6-дигидро-4Н-бензо[h]хромен-3 -карбоновой кислоты.

Изобретение иллюстрируется чертежами, где представлены графики метаболической активности клеточных линий при воздействии на них заявляемого соединения, при этом:

- на фиг. 1 представлен график метаболической активности клеточной линии С6;

- на фиг. 2 представлен график метаболической активности клеточной линии SPEV;

- на фиг. 3 представлен график метаболической активности клеточной линии HELA.

Получение нового соединения и испытание его цитотоксической активности иллюстрируется следующим примером.

Пример. Синтез 4-(2,4-диметоксифенил)-2-(2-гидроксифенил)-5,6-дигидро-4Н-бензо[h]хромен-3-карбоновой кислоты.

К 1.19 г (7.5 ммоль) 2,4-диметоксибензальдегида добавляют 1.00 г (7.5 ммоль) 3,4-дигидронафтален-1(2Н)-она и 1.15 г (7.5 ммоль) 4-гидрокси-2Н-хромен-2-она. К полученной смеси прибавляют 0.5 мл ледяной уксусной кислоты для гомогенизации и 0.1 мл катализатора пиперидина. Реакционную смесь подвергают воздействию микроволнового излучения мощностью 600 Вт в течение 45 минут. Образовавшиеся кристаллы обрабатывают гексаном, промывают водой и сушат. Получают 2,27 г (66.4%) 4-(2,4-диметоксифенил)-2-(2-гидроксифенил)-5,6-дигидро-4Н-бензо[h]хромен-3-карбоновой кислоты, Т.пл. 50-51°С. Спектр ЯМР 1H (CDCl3), δ, м.д.: 2.97 (т, 2Н, СН2(тетр)), 3.06 (т, 2Н, СН2(тетр)), 3.85 (с, 6Н, ОСН3), 5.36 (с. 1Н, ОН), 5.61 (с. 1Н, СН), 6.45-8.22 (м. 11Н, Ar). Найдено, %: С 73.39, Н 5.41. C28H24O6. Вычислено, %: С 73.67, Н 5.30.

Цитотоксичность 4-(2,4-диметоксифенил)-2-(2-гидроксифенил)-5,6-дигидро-4Н-бензо[h]хромен-3-карбоновой кислоты определяли с помощью МТТ-теста на культурах клеток почек эмбрионов свиньи, несущих онковирусы А и С (SPEV), клеток глиомы крысы (С6) и раковой опухоли шейки матки человека (HeLa). В основе МТТ-теста лежит способность живых клеток восстанавливать желтый бромид 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-тетразолия (МТТ) в пурпурно-синие внутриклеточные кристаллы МТТ-формазана, растворимые в ДМСО. Уменьшение оптической плотности опытных проб по сравнению с контрольными, регистрируемое на планшетном спектрофотометре, свидетельствует о цитотоксическом действии изучаемых веществ на клетки.

Клетки линий SPEV, С6 (глиома) и HeLa клон 11, суспендированные в питательной среде, вносили в лунки 96-луночных полистироловьгх планшетов (в одну лунку вносили 200 мкл среды и примерно 50000 клеток соответствующей линии). Питательная среда представляла собой среду ДМЕМ с добавлением 10% эмбриональной телячьей сыворотки, а также антибиотиков пенициллина (50 м.ед./мл) и стрептомицина (50 мкг/мл) для предотвращения бактериальной контаминации. Культуры выращивали в атмосфере СО2-инкубатора в течение 2-х суток до образования монослоя клеток с 70%-ой плотностью насыщения.

Тестируемые вещества растворяли в ДМСО до наибольшей концентрации. Предельная концентрация соединения 1 составила 55,56 мг/мл, соединения 2-50 мг/мл, а соединения 3-52,63 мг/мл.

После 48 часов инкубации к культурам клеток добавляли методом раститровки различные концентрации исследуемых соединений. Каждую концентрацию применяли в трех повторностях. В качестве начального разведения образцов использовали разведение 1:100 в питательной среде. В контрольные лунки добавляли растворитель ДМСО в концентрации 1%. Планшеты с внесенными соединениями снова помещали в СО2-инкубатор на 24 часа.

Для определения дыхательной активности реактив МТТ растворяли в забуференном физиологическом растворе до концентрации 1 мг/мл.

После 72 часов инкубации клеточных линий с тестируемыми веществами лунки планшетов освобождали от среды и вносили в них по 100 мкл раствора МТТ. Планшеты помещали на 1 час в CO2-инкубатор, затем жидкость из лунок удаляли, вносили в них по 200 мкл раствора ДМСО и инкубировали 10 мин при 37С° в термостате.

С помощью спектрофотометра планшетного формата определяли оптическую плотность полученных образцов при длине волны 540 нм и вычитали измеренное фоновое поглощение при длине волны 690 нм. Дыхательную активность контрольных образцов принимали за 100%.

В Таблице и на фиг. 1, 2, 3 представлены результаты определения метаболической активности клеточных линий С6, SPEV и HeLa при воздействии на них заявляемого соединения в максимальной использованной концентрации.

Из приведенных данных следует, что заявляемое соединение 4-(2,4-диметоксифенил)-2-(2-гидроксифенил)-5,6-дигидро-4Н-бензо[h]хромен-3-карбоновая кислота в максимальной использованной концентрации подавляет метаболическую активность клеточных линии С6, SPEV и HeLa

Таким образом, заявляемое соединение может быть перспективно для создания препаратов, направленных на лечение раковых заболеваний.

4-(2,4-диметоксифенил)-2-(2-гидроксифенил)-5,6-дигидро-4Н-бензо[h]хромен-3-карбоновая кислота, обладающая цитотоксической активностью, формулы



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к соединению общей формулы I, его фармацевтически приемлемой соли, или его оптически активному изомеру: (I).В формуле (I) X выбран из O, S или NH; A представляет собой бензольное кольцо с 1-5 заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из галогена или циано; R представляет собой H или гидрокси, n равно 1-2; кольцо B выбрано из ароматического бензольного кольца, ароматического гетероцикла, насыщенного или ненасыщенного 5-членного или 6-членного кольца, кислородсодержащего пяти- или шестичленного насыщенного или ненасыщенного гетероцикла, где заместитель R1 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, C1-3 алкоксиметокси, COOH, C1-6 алкоксикарбонила, NR2R3, C1-6 алкилсульфонамидо, C1-5 алкилсульфонила, C3-5 циклоалкилсульфонила или C1-5 алкилсульфинила, m равно 1-4; R2 и R3 вместе образуют замещенный или незамещенный 5- или 6-членный циклоалкил или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, содержащую N, O.

Изобретение относится к способам получения диангидридов ароматических тетракарбоновых кислот с бифенильными или бинафтильными фрагментами, которые могут быть применены для получения полиимидных материалов, используемых при изготовлении матриц для радиационностойких композиционных материалов, применяемых в различных областях техники.

Изобретение относится к способу получения диангидрида 4,4'-бинафтил-1,1',8,8'-тетракарбоновой кислоты, который может быть использован для получения полиимидных материалов, используемых при изготовлении мембран топливных элементов, твердополимерных электролитов.

Изобретение относится к способу получения 1H-бензо[ƒ]хроменов из 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтолов и 1,1,1-трифтор-4-морфолинобутен-3-она-2 в среде кипящей уксусной кислоты в мольном соотношении (1:1), которые являются перспективными исходными соединениями для синтеза фармакологически активных веществ.

Изобретение относится к способу получения 1H-бензо[ƒ]хромен-2-ил(арил)кетонов реакцией замещенных 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтолов с 3-(диметиламино)-1-арил-проп-2-ен-1-онами.

Изобретение относится к способу получения 3-арил-1H-бензо[f]хроменов, содержащих ароматические заместители в первом и третьем положениях, восстановлением 2-ароил-1,2-дигидронафто[2,1-b]фуранов под действием цинка в уксусной кислоте в мольном соотношении 1:5 в среде кипящей уксусной кислоты.

Изобретение относится к способу получения производных 4-арил-2-оксо-2H-хромен-3-карбонитрилов общей формулой, где R1=С6Н5, 3-NO2C6H4, 4-Н3СОС6Н4, R2=ОН, R3=R4=R5=Н; R2+R3=-СН=СН-СН=СН-, R4=R5=Н; R2=R3=Н, R4+R5=-СН=СН-СН=СН-, который заключается в том, что соответствующий 4-арил-4H-хромен-2-амин окисляют на силикагеле при нагревании при температуре 100-150°C при продувании воздухом в течение 24 часов, после чего полученный целевой продукт выделяют экстракцией этилацетатом.

Изобретение относится к области офтальмооптики, в частности к светочувствительной композиции для светофильтров защитно-профилактического назначения, обеспечивающих защиту глаз и профилактику офтальмологических заболеваний, связанных с повреждающим действием светового излучения в видимой области спектра.

Изобретение относится к новым соединениям типа нафтопиранов, обладающих, в частности, фотохромными свойствами. .

Изобретение относится к нафтопирановым соединениям, их получению и использованию. .
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии и может быть использовано для купирования онкологической боли у больных раком различной локализации с распространенным процессом.

Изобретение относится к производному пиридона, имеющему тетрагидропиранилметильную группу, представленную следующей формулой (I), или к его фармацевтически приемлемой соли, где W, X и Y каждый независимо друг от друга представляет собой атом азота, C-H, C-F или C-Cl, Z представляет собой атом азота, C-H, C-F, C-Cl, C-C1-C6 алкил или C-C1-C6 алкоксигруппу, R1 представляет собой группу, представленную следующей формулой (II-1) или (II-2): , где в формуле (II-1) Q представляет собой атом азота, C-H или C-F, T представляет собой атом азота или C-H, U представляет собой атом азота или C-H и R6 представляет собой атом галогена, C1-C6 алкильную группу, C3-C6 циклоалкильную группу, цианогруппу или трифторметоксильную группу, и в формуле (II-2) V представляет собой атом серы или атом кислорода и R7 представляет собой C1-C6 алкильную группу, R2 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу или цианогруппу, R3 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, R4 представляет собой атом водорода, атом галогена или C1-C6 алкильную группу и R5 представляет собой атом водорода или группу, представленную следующей формулой (III-1), (III-2), (III-3) или (III-4): , где в формуле (III-1) R8 и R12 каждый независимо друг от друга представляет собой атом водорода или атом дейтерия, R9 представляет собой атом водорода, атом галогена или C1-C6 алкоксигруппу, R10 представляет собой атом водорода, C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную гетероциклоалкильной группой, которая является морфолинильной или метил-замещенной пиридинильной группой, или C1-C6 алкоксигруппу, необязательно замещенную гетероциклоалкильной группой, которая является диоксанильной, морфолинильной или пирролидинильной группой, и R11 представляет собой атом водорода, C1-C6 алкоксигруппу или дейтерий-замещенную C1-C6 алкоксигруппу, в формуле (III-2) R13 представляет собой C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную гетероциклоалкильной группой, которая является диоксанильной или тетрагидропиранильной группой, или гетероциклоалкильную группу, которая является тетрагидропиранильной группой, в формуле (III-3) R14 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, R15 представляет собой атом водорода, C1-C6 алкильную группу или C1-C6 алкоксигруппу и R16 представляет собой атом водорода или атом галогена, и в формуле (III-4) R17 представляет собой C1-C6 алкоксигруппу и R18 представляет собой C1-C6 алкоксигруппу.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использована при лечении злокачественных новообразований. Способы по изобретению включают измерение концентрации свободного GPC3 в сыворотке, выделенной из пациента до начала терапии антителом против GPC3 и/или из пациента, проходящего лечение антителом против GPC3.

Изобретение относится к новым производным фторированного порфирина и его металлокомплекса общей формулы I. Технический результат: получены новые производные фторированного порфирина, проявляющие противоопухолевую активность.

Группа изобретений относится к лечению заболеваний, вызванных аномальным клеточным ростом. Средство, индуцирующее гибель раковых клеток, содержит лекарственное средство, ингибирующее GST-π, и лекарственное средство, ингибирующее связанный с гомеостазом белок, выбранный из группы, состоящей из белка, регулирующего клеточный цикл, - ATM, CDC25A, p21, PRKDC, RBBP8, SKP2, MCM10, RNPC1, CCNL1, CENPH, BRSK1, MCM8, CCNB3, MCMDC1 и MYLK, белка, связанного с подавлением апоптоза, - AATF, ALOX12, ANXA1, ANXA4, API5, ATF5, AVEN, AZU1, BAG1, BCL2L1, BFAR, CFLAR, IL2, MALT1, MCL1, MKL1, MPO, MTL5, MYBL2 и MYO18A, и белка, связанного с сигнальным путем PI3K, - MTOR, IRAK1, IRS1, MYD88, NFKB1, PIK3CG, RAC1, AKT3, EIF4B, EIF4E, ILK, MTCP1, PIK3CA и SRF.

Изобретение относится к пиридиновым соединениям пладиенолида формул 1-4, к фармацевтическим композициям, содержащим подобные соединения, и к способам применения указанных соединений в качестве терапевтических агентов.

Изобретение относится к области молекулярной биологии и представляет собой композицию для ингибирования роста и выживаемости опухолевых клеток, включающую 2-амино-2-дезокси-D-глюкозу (глюкозамин D) и 2-дезокси-D-глюкозу (2-DG), при этом концентрация для 2-амино-2-дезокси-D-глюкозы (глюкозамин D) и 2-дезокси-D-глюкозы (2DG) равна 3 - 10 мМ для каждого компонента соответственно и соотношение компонентов равно 1:1.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению лентивирусного вектора для экспрессии химерного антигенного рецептора (CAR) на основе VHH-антитела к CD47 в Т-клетках человека, и может быть использовано в медицине.

Настоящее изобретение относится к соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, которые раскрыты в формуле изобретения. Соединения по изобретению являются полезными в качестве ингибиторов O-связанной N-ацетилглюкозаминидазы (O-GlcNAc-дазы) и могут быть полезными для лечения некоторых расстройств, таких как болезнь Альцгеймера.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к рекомбинантному получению мутантных белков человека, и может быть использовано для получения мутеинов липокалина 2 человека (hLcn2, hNGAL) по положению 100 аминокислотной последовательности hLcn2, связывающихся с определенными мишенями.

Изобретение относится к кумаринам общей формулы (I) ,Iгде R1=R4=H, R3=OH, R2= (1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-экзо-2-ил) (1);R1=R4=H, R2=OH, R3= (1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-экзо-2-ил) (2);R2=R4= (1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-экзо-2-ил), R1=OH, R3= H (3).R1=R4=H, R3=OH, R2= (2,2,3-триметилбицикло[2.2.1]гепт-экзо-5-ил) (4);R1=R4=H, R2=OH, R3= (2,2,3-триметилбицикло[2.2.1]гепт-экзо-5-ил) (5).Полученные кумарины могут быть использованы в качестве средства, обладающего антиоксидантной и мембранопротекторной активностью.

Настоящее изобретение относится к 4--2--5,6-дигидро-4Н-бензо[h]хромен-3-карбоновой кислоте указанной формулы, обладающей цитотоксической активностью. 1 табл., 3 ил., 1 пр.

Наверх