Биосовместимый биоразлагаемый остеокондуктивный полимерный композиционный материал для регенерации костной ткани

Изобретение относится к области химии высокомолекулярных соединений, конкретно к биосовместимым биоразлагаемым остеокондуктивным композиционным материалам на основе сложных полиэфиров и химически модифицированной наноцеллюлозы. Композиционный материал для регенерации костной ткани характеризуется тем, что состоит из матрицы из сложного полиэфира алифатической гидроксикислоты, выбранного из: поли-D,L-лактида, поли-L-лактида, поли-ɛ-капролактона, полипентадекалактона, полигликолида, полигидроксибутирата, сополимера из перечисленных сложных полиэфиров; и наполнителя в количестве 1-20 мас. %, который представляет собой наноцеллюлозу с гидродинамическим диаметром частиц 100-600 нм, модифицированную пептидом GRGDSP (Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro) и по меньшей мере одной анионной поли(аминокислотой), выбранной из ряда: поли(глутаминовая кислота), поли(аспарагиновая кислота), сополимер глутаминовой и аспарагиновой кислот, где материал выполнен в виде пленки или 3D-изделия. Изобретение позволяет получить композиционный материал, который обладает спектром прочностных механических свойств, позволяющих использовать его в качестве имплантата для разных костных дефектов, а также материал является биосовместимым, нетоксичным, способным к кальциевому обмену, биоразлагаемым, доступным из-за использования при его изготовлении коммерческих исходных веществ. 2 з.п. ф-лы, 8 ил., 2 табл., 15 пр.

 

Область техники

Заявляемое изобретение относится к области химии высокомолекулярных соединений, конкретно к биосовместимым биоразлагаемым остеокондуктивным композиционным материалам на основе сложных полиэфиров и химически модифицированной наноцеллюлозы, и предназначено для применения в биотехнологии и медицине для регенерации костной ткани.

Уровень техники

В настоящее время в химии высокомолекулярных соединений важное значение приобретают разработки биосовместимых биоразлагаемых полимерных композиционных материалов для биотехнологии и медицины. Особый интерес представляют материалы на основе биосовместимых биоразлагаемых сложных полиэфиров, таких как поли-D,L-лактид, поли-L-лактид, поли-ε-капролактон, полипентадекалактон, полигликолид, полигидроксибутират. Их используют для получения шовных материалов, искусственных кровеносных сосудов, трахей, пищеводов и др. Указанные сложные полиэфиры перспективны и для инженерии костной ткани. Современным препятствием является то, что, во-первых, большинство из них имеют недостаточную механическую прочность. По разным оценкам, для имплантата/скаффолда мелких костей значение модуля упругости (Е) должно быть не менее 0,3 ГПа, для имплантата участков крупных костей E≥2-3 ГПа, целой кости - Е≥17 ГПа. Во-вторых, они обладают выраженной гидрофобностью за счет наличия в структуре сложноэфирных групп, что ограничивает взаимодействие с костной тканью и другими тканями живого организма. Кроме того, материалы из полиэфиров по своей природе не обладают одним из основных требований к костным имплантатам - способностью к остеокондуктивности (процессу минерализации). Таким образом, в области регенерации костной ткани получение материалов на основе сложных полиэфиров с улучшенными механическими свойствами, их модификация для придания большей гидрофильности, обеспечивающей улучшенное взаимодействие (совместимость) с тканями живого организма, а также для индуцирования процесса кальцификации является актуальной задачей.

Для решения указанной проблемы и для повышения эффективности материалов из сложных полиэфиров используют различные наполнители и модификации. В качестве наполнителей применяют стекловолокна, углеродные нанотрубки, минеральные вещества, металлы и их соединения и др. Однако известно, что совместимость используемых компонентов не очень высока, получаемые композиционные материалы не являются полностью биоразлагаемыми из-за невозможности априори биодеструкции наполнителей. Отсутствует остеокондуктивность. При этом стоимость конечных материалов высока.

Определенные успехи по получению прогрессивных материалов для биотехнологии достигнуты в случае использования наноцеллюлозы (НЦ) как матрицы композиционного материала, так и наполнителя. В настоящее время НЦ представляет большой интерес для самых различных областей применения и производится во всем мире. Под термином «наноцеллюлоза» понимается наноструктурированная целлюлоза любого происхождения, в том числе и бактериальная наноцеллюлоза (наноструктурированная целлюлоза бактериального происхождения), в виде нановолокон (микрофибрилл) и/или нанокристаллов. НЦ характеризуется механическими свойствами, превышающими свойства сложных полиэфиров, и содержит большое количество гидроксильных групп. Добавление НЦ в материалы на основе сложных полиэфиров могло бы повысить их механические свойства и гидрофильность, однако, равномерное распределение НЦ в полиэфирах ограничено из-за присущей ей агрегации.

Ранее было показано, что химическая модификация нанокристаллической целлюлозы поли-ε-капролактоном позволила лучше диспергировать НЦ в матрице на основе поли-ε-капролактона, тем самым улучшив модуль упругости таких композиционных материалов по сравнению с материалами, полученными с применением немодифицированной НЦ в 1,5-2 раза [Y. Habibi, A.-L. Goffin, N. Schiltz, Е. Duquesne, P. Dubois, A. Dufresn, Bionanocomposites based on poly(ε-caprolactone)-grafted cellulose nanocrystals by ring-opening polymerization, J. Mater. Chem., 2008, 18, 5002-5010]. Отсутствует остеокондуктивность.

Известен способ получения композиционного материала на основе поли-ε-капролактона с наполнителем - ацетилированной наноцеллюлозой [Патент CN 106009571 (А). 2016-10-12]. Модифицированную НЦ приготавливают путем кислотного гидролиза микрокристаллической целлюлозы и последующего ацетилирования полученных нанокристаллов целлюлозы. Благодаря такой модификации удается снизить агрегацию НЦ, т.к. в ее составе появляется гидрофобный участок, повышающий совместимость с поли-ε-капролактоном. Для получения композиционных материалов используют следующие соотношения: модифицированная НЦ:поли-ε-капролактон=1-20:80-99%. Диспергируют поли-ε-капролактон и модифицированную НЦ, взятые в указанном соотношении, в хлороформе или дихлорметане с последующим изготовлением из смеси пленки. Общее количество модифицированной НЦ и поли-ε-капролактона по отношению к растворителю составляет 1 г: 5-6 мл. Получают материал с улучшенными механическими свойствами. Отсутствует остеокондуктивность.

В обоих приведенных выше известных аналогах удалось улучшить механические и гидрофильные свойства материала на основе поли-ε-капролактона, однако добиться возможности осуществления кальцификации, необходимой для формирования костной ткани при восстановлении костного дефекта, не представляется возможным. Это является очевидным недостатком разработанных материалов с точки зрения их применения в качестве материалов/скаффолдов для регенерации костной ткани.

Известны композиционные нановолокна из сложных полиэфиров - (со)полимеров D,L-лактида и гликолида (50:50) и конъюгата поли-L-лактида с пептидом глутаминовой кислоты [О. Karaman, A. Kumar, S. Moeinzadeh, X. Не, Т. Cui and Е. Jabbari, J. Tissue Eng. Regen. Med., 2016, E132-E146.]. Показано, что такие материалы индуцируют эффективное зарождение на их поверхности фосфата кальция и остеогенную дифференцировку стромальных клеток костного мозга, т.е. регенерацию костной ткани. Модуль упругости и предел прочности для полученных материалов не превышали 0,92 ГПа и 12 МПа соответственно. Таким образом, к существенным недостаткам данных материалов относятся их невысокие механические свойства, ограничивающие их применение для восстановления костной ткани, в первую очередь для тех участков, где будет иметь место значительная нагрузка.

Анализ известных аналогов показывает, что проблема получения универсальных биосовместимых биоразлагаемых, прочных, эффективных и доступных материалов для обеспечения индуцирования пролиферации остеобластов, минерализации, образования новой кости и восстановления соответствующих функций на клеточном и молекулярном уровне остается актуальной.

Используемая терминология предназначена для описания конкретных примеров получения материалов и не ограничивает объем настоящего изобретения. Все используемые научные и технические термины имеют те же значения, которые обычно понимаются специалистом в данной области техники. Также заявляемое изобретение не ограничивается конкретными описанными здесь реагентами, методологиями и протоколами, поскольку они могут различаться.

Раскрытие изобретения

Задачей заявляемого изобретения является создание искусственных полимерных композиционных материалов, удовлетворяющих практически всем основным требованиям, предъявляемым к имплантатам для регенерации костных тканей. Создаваемые материалы должны быть биосовместимыми, обладать хорошей адгезией по отношению к клеткам костных тканей для обеспечения индуцирования пролиферации остеобластов, обладать механическими свойствами необходимого спектра и уровня для разного рода костных тканей, обеспечивать процесс естественной минерализации (кальцификации) - быть остеокондуктивными, быть способными к наиболее полному биоразложению после регенерации костной ткани. Материалы не должны содержать следов химических веществ, потенциально обладающих цитотоксичностью. Материалы должны быть доступными.

Эта задача решается заявляемым изобретением - биосовместимым биоразлагаемым остеокондуктивным полимерным композиционным материалом для регенерации костной ткани.

Заявляемый биосовместимый биоразлагаемый остеокондуктивный полимерный композиционный материал для регенерации костной ткани характеризуется следующей совокупностью существенных признаков:

1. Биосовместимый биоразлагаемый остеокондуктивный полимерный композиционный материал для регенерации костной ткани, характеризующийся тем, что он состоит из матрицы из по меньшей мере одного сложного полиэфира алифатической гидроксикислоты, выбранного из: поли-D,L-лактида, поли-L-лактида, поли-ε-капролактона, полипентадекалактона, полигликолида, полигидроксибутирата, сополимера из перечисленных сложных полиэфиров; и наполнителя в количестве 1-20 мас. %, который представляет собой наноцеллюлозу с гидродинамическим диаметром частиц 100-600 нм, модифицированную пептидом GRGDSP (Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro) и по меньшей мере одной анионной поли(аминокислотой), выбранной из ряда: поли(глутаминовая кислота), поли(аспарагиновая кислота), сополимер глутаминовой и аспарагиновой кислот, где материал выполнен в виде пленки или 3D-изделия.

2. Биосовместимый биоразлагаемый остеокондуктивный полимерный композиционный материал для регенерации костной ткани по п. 1, характеризующийся тем, что наноцеллюлоза представляет собой нановолокна целлюлозы или нанокристаллическую целлюлозу любого происхождения.

3. Биосовместимый биоразлагаемый остеокондуктивный полимерный композиционный материал для регенерации костной ткани по п. 1, характеризующийся тем, что на его поверхности дополнительно иммобилизован указанный наполнитель.

Из заявляемого композиционного материала получают пленки и возможно изготовить медицинские изделия, в том числе с помощью 3D-печати.

Распределение наполнителя и наличие взаимодействия между матрицей и наполнителем оказывают значительное влияние на эффективность заявляемых композиционных материалов. В заявляемом изобретении количество вводимой модифицированной НЦ в полиэфирную матрицу не превышает 20 мас. %. Добавка НЦ в гидрофобную матрицу приводит к увеличению гидрофильности материала, что является важным фактором для эффективного закрепления клеток и разрастания соответствующей ткани в местах имплантации, а также способствует улучшению механических свойств получаемых композиционных материалов, что приводит к расширению спектра их применения. Химическая модификация НЦ поли(аминокислотой), например поли(глутаминовой кислотой) (пГлу), улучшает совместимость и распределение НЦ в полиэфирной матрице, в то же время присутствие пГлу в составе конечного материала обеспечивает процесс кальцификации, пептид GRGDSP (Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro) (далее - П) ответственен за взаимодействие с клеточными рецепторами - интегринами и способствует увеличению клеточной адгезии. Установлено, что количество ковалентно связанной поли(аминокислоты) с НЦ должно быть не менее 200 мг/г, пептида - не менее 50 мг/г.

Предлагаемый подход приводит к получению материала с улучшенной эффективностью по сравнению с аналогами. В качестве растворителя для полиэфира и для его смешивания с модифицированной НЦ может использоваться хлороформ, дихлорметан или другой растворитель, в котором используемый матричный полимер будет растворим, и последующего удаления которого можно добиться сушкой материала на воздухе при температуре до 60°С, и/или с помощью вакуумной и/или сублимационной сушки. При получении композиционного материала готовят суспензии, где суммарное содержание полиэфира и модифицированной НЦ в растворителе составляет 3-6 мас. %. Величины молекулярных масс полиэфиров для получения эффективных материалов варьируются в пределах 30000-250000, значения молекулярных масс поли(аминокислоты) не превышают 10000. Размер частиц модифицированной НЦ, используемых для получения материалов не должен превышать 600 нм, чем меньше данное значение (вплоть до 100 нм), тем лучше механические свойства получаемых материалов. Максимальные значения модулей упругости для полученных материалов достигают и превышают 3 ГПа. Также данные материалы указанного состава могут быть приготовлены без добавления органического растворителя, например, путем диспергирования модифицированной НЦ в расплаве полиэфира или иным способом. Каждый используемый в материале компонент является полностью биоразлагаемым и биосовместимым.

Эксплуатация заявляемых композитных материалов возможна до 170°С (по данным результатов исследования термостойкости материалов) без изменения их функциональных характеристик. Таким образом, данные материалы пригодны для формирования биодеградируемых и биосовместимых изделий медицинского назначения методами различного типа 3D-печати и автоклавирования (за исключением композиционного материала на основе поли-ε-капролактона, который плавится при 60°С).

Совокупность существенных признаков заявляемого изобретения обеспечивает достижение технического результата - максимального приближения по свойствам к универсальным имплантатам костной ткани. Заявляемый композиционный материал характеризуется биологической совместимостью, биоразлагаемостью всех компонентов, улучшенным и равномерным распределением наполнителя в матрице, более высокой гидрофильностью, высокой адгезией к клеткам, улучшенными механическими свойствами по сравнению с аналогами, т.е. обладает возможностью более широкого спектра применения для восстановления костных повреждений, и способствующими более эффективной регенерации костных тканей, остеокондуктивен, нетоксичен. Заявляемый композиционный материал доступен, т.к. для его изготовления используются коммерческие исходные вещества.

Заявляемый композиционный материал характеризуется использованием нового наполнителя для полиэфирных матриц - модифицированной поли(аминокислотой) и пептидом GRGDSP (Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro) наноцеллюлозы с размером частиц 100-600 нм, в количестве 1-20 мас. %, а также широкого набора как матриц, так и наполнителей.

Анализ известного уровня техники не позволил обнаружить решение, полностью совпадающее по совокупности существенных признаков с заявляемым, что может указывать на его новизну.

Только совокупность существенных признаков заявляемого композиционного материала позволяет достичь указанного технического результата. Анализ уровня техники показал, что до сих пор не удавалось получить качественный по составу и однородности распределения наполнителя композиционный материал для костного имплантата, обладающий одновременно достаточной механической прочностью и остеокондуктивностью, гидрофильностью, бисовместимостью и биоразлагаемостью. Известность отдельных компонентов не гарантировала априори получение качественных и эффективных заявляемых композиционных материалов с уровнем свойств, удовлетворяющих основным требованиям к имплантатам для регенерации костных тканей.

Это позволяет утверждать о соответствии заявляемого материала условию охраноспособности «изобретательский уровень» («неочевидность»).

Графические материалы:

Фиг. 1. Микрофотографии поверхностей образцов 1,4,6: а-ПДЛЛА, б-ПДЛЛА+5% НЦ-пГлу-П, в-ПДЛЛА+15% НЦ-пГлу-П (сканирующая электронная микроскопия, увеличение 10000х).

Фиг. 2. Микрофотографии поверхностей образцов 1,4,6: а-ПДЛЛА, б-ПДЛЛА+5% НЦ-пГлу-П, в-ПДЛЛА+15% НЦ-пГлу-П(поляризационная микроскопия, увеличение 20х).

Фиг. 3. Адгезия мезенхимальных стволовых клеток костного мозга на поверхности образцов 1,4,6 (спектрофотометрия).

Фиг. 4. Микрофотографии поверхностей обработанных модельными растворами образцов пленок: а - ПДЛЛА, б - ПДЛЛА+15% НЦ-пГлу-П (оптическая микроскопия, увеличение 4х).

Фиг. 5. Микрофотографии поверхностей образцов 8,11,12: а-ПКЛ, б-ПКЛ+5% НЦ-пГлу-П, в-ПКЛ+15% НЦ-пГлу-П (сканирующая электронная микроскопия, увеличение в 10000х).

Фиг. 6. Микрофотографии поверхностей образцов 8,11,12: а-ПКЛ, б-ПКЛ+5% НЦ-пГлу-П, в-ПКЛ+15% НЦ-пГлу-П (поляризационная микроскопия, увеличение 20х).

Фиг. 7. Адгезия мезенхимальных стволовых клеток костного мозга на поверхности образцов 8,11,12 (спектрофотометрия).

Фиг. 8. Микрофотографии поверхностей обработанных модельными растворами образцов пленок: а - ПКЛ, б - ПКЛ+15% НЦ-пГлу-П (оптическая микроскопия, увеличение 4х).

Для подтверждения соответствия заявляемого изобретения требованию «промышленная применимость» приводим примеры конкретной реализации.

Пример 1. Композиционные материалы на основе поли-D,L-лактида и модифицированной нанокристаллической НЦ.

Молекулярная масса (ММ) используемого синтезированного методом полимеризации с раскрытием цикла сложного полиэфира поли-D,L-лактида (ПДЛЛА) составляла 162000 (определена методом гель-проникающей хроматографии с использованием полистирольных стандартов), характеристическая вязкость - 1,10 дл/г. Для примера приведены материалы с добавкой модифицированной поли(глутаминовой кислотой) и пептидом GRGDSP (Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro) НЦ (НЦ-пГлу-П) 1, 5, 10, 15, 20 мас. %. Для получения модифицированной НЦ была использована нанокристаллическая целлюлоза (8 мас. % водная суспензия) с гидродинамическим диаметром (далее - размер частиц) 150±11 нм, индексом кристалличности 80%. ММ использованной для модификации НЦ поли(глутаминовой кислоты) составляла 2100. Количество ковалентно связанной поли(глутаминовой кислоты) с НЦ - 225±15 мг/г (спектрофотометрический анализ при 265 нм растворов пГлу до и после проведения модификации), П - 50±5 мг/г. Размер наночастиц наполнителя 175±21 нм. Композиционный материал получали в виде пленки из суспензии на основе растворенного в хлороформе полиэфира и добавки модифицированной НЦ (суммарная концентрация компонентов 5 мас. %).

Механические свойства (модуль упругости Е и прочность σр) образцов материалов на растяжение на основе ПДЛЛА, ПДЛЛА + немодифицированная НЦ, ПДЛЛА + модифицированная НЦ представлены в таблице 1.

Добавка немодифицированной НЦ приводила к ухудшению значения модуля упругости. Добавка НЦ-пГлу-П приводила к улучшению значений модуля упругости (модуля Юнга) по отношению к ПДЛЛА без наполнителя, а значения прочности материалов при этом практически не менялись. Наилучшие параметры были получены для образцов 3-6.

На фиг.1 и 2 приведены микрофотографии, полученные на растровом электронном микроскопе фирмы Zeiss Merlin, поверхностей полученных материалов, демонстрирующие равномерное распределение наполнителя в ПДЛЛА.

Оценку влияния применения добавки НЦ-пГлу-П на адгезию клеток на поверхности пленок оценивали с использованием мезенхимальных стволовых клеток костного мозга, для этого пленки были помещены в 96-луночный планшет, куда помещали и клетки (5×103 клеток на лунку). В качестве контрольного образца использовалась лунка планшета без материала (полистирольный пластик). После 24 ч инкубации незакрепленные мертвые клетки отмывали, и количество закрепившихся клеток оценивали с использованием МТТ-теста [V. Korzhikov, S. Roeker, Е. Vlakh, С. Kasper, Т. Tennikova, Synthesis of multifunctional polyvinylsaccharide containing controllable amounts of biospecific ligands, Bioconjugate Chemistry, 2008, 19, 3, 617-625.]. На фиг. 3 показаны зависимости оптических плотностей формазана от состава материала, определенные с помощью спектрофотометрии. Оптическая плотность пропорциональна числу клеток, закрепившихся на поверхности пленок.

Полученные результаты демонстрируют наличие адгезии клеток на поверхности композиционных материалов (рост на 15-20% по сравнению с материалами без наполнителя), а также отсутствие их токсичности, т.е. данные результаты свидетельствуют о биосовместимости полученных изделий и пригодности их применения для регенерации костных тканей.

На фиг. 4 представлены изображения поверхности материалов с и без добавлением НЦ-пГлу-П, свидетельствующие об улучшении процесса минерализации материалов с помощью модельных растворов в случае композиционных материалов. Методика по изучению данного процесса заключалась в следующем. Изготовленные полимерные пленки закрепляли на поверхности дна 96-луночного планшета с помощью медицинского клея, затем выдерживали в течение часа в 50% водном растворе этанола для улучшения смачиваемости поверхности пленок [J.R. Morgan, M.L. Yarmush, Tissue Engineering Methods and Protocols. Chapter 3. Nondestructive Evaluation of Biodegradable Porous Matrices for Tissue Engineering, 1999, 629]. После чего к пленкам поочередно добавляли по 1 мл водного раствора CaCl2 с концентрацией 3 ммоль/л и водного раствора NaH2PO4 с концентрацией 3 ммоль/л. Пленки выдерживали в соответствующих растворах по 5 суток, после чего промывали водой в течение двух суток. При каждом выдерживании пленки находились в термостатируемом шейкере при температуре 37°С. Суммарно данный процесс проводили на протяжении 1 месяца, после чего пленки помещали в 2% водный раствор красителя ализаринового красного на 40 мин и затем отмывали водой до прекращения окрашивания промывочной воды. Поверхность промытых материалов исследовали с помощью оптического микроскопа фирмы Nikon. Красное окрашивание материалов свидетельствует о присутствии на их поверхности кальция (на фиг. 4б - более темное окрашивание, чем на фиг. 4а). Таким образом, наблюдается остеокондуктивность.

Определенные методом термогравиметрического анализа показатели термостойкости τ1 (потеря 1% массы полимера, связанная с его деструкцией) для использованной в данном примере НЦ-пГлу-П составил 173°С и для ПДЛЛА - 232°С, т.е. эксплуатация данного материала, не приводящая к его деструкции, возможна до 170°С. Определение проводилось в самогенерируемой атмосфере на установке синхронного термогравиметрического и дифференциального термического анализа DTG-60 фирмы Shimadzu.

Далее в примерах №№2-13, 15 использована также нанокристаллическая НЦ.

Далее в примерах №№2-14 получены и исследованы пленки заявляемого композиционного материала.

Для дополнительного повышения гидрофилизации, способствующей клеточной адгезии, и остеокондуктивности на поверхности композиционного материала по примеру 1 дополнительно ковалентно иммобилизовали НЦ-пГлу-П. Для этого поверхность материала сначала обрабатывали 0,1 М гидроксидом натрия для генерации карбоксильных групп, а затем после промывания до нейтральных значений рН, карбоксильные группы активировали до сложного сукцинимидного эфира. Активированную поверхность материала обрабатывали 0,5% раствором этилендиамина в воде, после чего полученный аминированный материал обрабатывали НЦ-пГлу-П с альдегидными группами. Количество иммобилизованной НЦ-пГлу-П составило 90±8 мг/г. Следует подчеркнуть, что методики иммобилизации наполнителя на поверхности могут быть различными. Механические свойства полученных модифицированных по поверхности материалов были на уровне исходных композиционных материалов, описанных в примере 1 с наполнителем в объеме. Оценку адгезии клеток на поверхности пленок проводили с использованием МТТ-теста. В случае материалов, содержащих НЦ-пГлу-П, ковалентно закрепленную на поверхности материалов из примера 1, клеточная адгезия была на 55-60% выше, чем у исходного полимерного материала, не содержащего НЦ-пГлу-П в объеме и на поверхности. Наблюдалось увеличение остеокондуктивности по сравнению с материалам из примера 1 с наполнителем в объеме.

Пример 2. Материалы на основе поли-ε-капролактона и модифицированной НЦ.

Композиционный материал получали аналогичным примеру 1 способом и в виде пленки. ММ используемого синтезированного полимера поли-ε-капролактона (ПКЛ) составляла 155000 (определена аналогично примеру 1), характеристическая вязкость - 1,31 дл/г. Размер частиц наполнителя 250±13 нм. Для примера выборочно приведены материалы с добавкой модифицированной поли(глутаминовой кислотой) и пептидом НЦ 1, 5, 15, 20 мас. %. Характеристики НЦ и пГлу совпадали с приведенными в примере 1.

Механические свойства материалов на растяжение на основе ПКЛ, ПКЛ + немодифицированная НЦ, ПКЛ + модифицированная НЦ представлены в таблице 2.

Добавка НЦ-пГлу-П также приводила к существенному улучшению модуля упругости (модуля Юнга) по отношению к ПКЛ без наполнителя (в 1,5-2 раза). Наилучшие параметры были получены для образцов 12-13.

На фиг. 5 и 6 приведены микрофотографии поверхностей полученных материалов, демонстрирующие равномерное распределение наполнителя в ПКЛ.

Оценку адгезии клеток на поверхности пленок проводили так же, как описано в примере 1 с использованием МТТ-теста. На фиг. 7 показаны зависимости оптических плотностей формазана от состава материала. Оптическая плотность пропорциональна числу клеток, закрепившихся на поверхности пленок.

Данные результаты также свидетельствуют об увеличении адгезии клеток на поверхности полученных материалов (на 15-19%), о биосовместимости и нетоксичности полученных изделий.

На фиг. 8 представлены изображения поверхности материалов с и без добавлением НЦ-пГлу-П, свидетельствующие об улучшении процесса минерализации материалов с помощью модельных растворов в случае композиционных материалов (остеокондуктивность).

Показатель термостойкости τ1 НЦ-пГлу-П составлял, как и в примере 1, 173°С, а для ПКЛ его значение было 270°С. Т.е. деструкция данного материала наступает после 170°С. Однако он плавится при 60°С, что значительно снижает температуру получения из него изделий.

На поверхности композиционного материала по примеру 2 дополнительно ковалентно иммобилизовали НЦ-пГлу-П. Количество иммобилизованной НЦ-пГлу-П составило 85±9 мг/г. Механические свойства полученных модифицированных по поверхности материалов были на уровне исходных композиционных материалов, описанных в примере 2 с наполнителем в объеме. Оценку адгезии клеток на поверхности пленок проводили с использованием МТТ-теста. Клеточная адгезия возросла на 35% по сравнению с полимерным материалом, не содержащим наполнитель. Наблюдалась увеличение остеокондуктивности по сравнению с материалом из примера 2 с наполнителем в объеме.

Далее в примерах №№3-15 также была проведена иммобилизация поверхности соответствующих композиционных материалов НЦ-пГлу-П и НЦ-пАсп-П (№№5, 8, 9). Механические свойства полученных модифицированных по поверхности материалов были на уровне исходных композиционных материалов. Клеточная адгезия была на 55-60% выше. Наблюдалось увеличение остеокондуктивности.

Пример 3. Композиционные материалы на основе поли-L-лактида и модифицированной НЦ.

Проведен методически в условиях примера 1.

ММ сложного полиэфира поли-L-лактида (ПЛЛА) составляла 110000 (определена методом гель-проникающей хроматографии с использованием полистирольных стандартов). Для примера взяты материалы с добавкой модифицированной поли(глутаминовой кислотой) и пептидом НЦ (НЦ-пГлу-П) 5, 15 мас. %. Для получения модифицированной НЦ была использована нанокристаллическая целлюлоза (8 мас. % водная суспензия) с размером частиц 514±25 нм, индексом кристалличности 80%. ММ использованной для модификации НЦ поли(глутаминовой кислоты) составляла 5700. Количество ковалентно связанной поли(глутаминовой кислоты) с НЦ - 205±15 мг/г (спектрофотометрический анализ при 265 нм растворов пГлу до и после проведения модификации), П - 50±5 мг/г. Размер частиц наполнителя 610±33 нм. Композиционный материал получали в виде пленки из суспензии на основе растворенного в дихлорметане полиэфира и добавки модифицированной НЦ (суммарная концентрация компонентов 5 мас. %).

Значения Е составляли для ПЛЛА+5% НЦ-пГлу-П и ПЛЛА+15% НЦ-пГлу-П 2,89±0,15 и 2,95±0,19 ГПа, соответственно.

Наблюдалось равномерное распределение наполнителя в матрице (микрофоторграфии сканирующей электронной и поляризационной микроскопии).

Наблюдалось увеличение адгезии клеток на поверхности композиционных материалов с наполнителем в объеме и с наполнителем в объеме и на поверхности (на 17-20% и 50-52% соответственно), отсутствие токсичности, что свидетельствует о биосовместимости. Наблюдалась остеокондуктивность.

Пример 4. Композиционные материалы на основе полипентадекалактона и модифицированной НЦ.

Проведен методически в условиях примера 1.

ММ полипентадекалактона (ППДЛ) 50000. ММ пГлу 10000. Количество ковалентно связанной пГлу 250±17 мг/г, П - 61±5 мг/г. Размер частиц наполнителя 115±20 нм. Композиционный материал получали в виде пленки из суспензии на основе растворенного в хлороформе полиэфира и добавки модифицированной НЦ (суммарная концентрация компонентов 3 мас. %). Для примера взяты материалы с добавкой модифицированной поли(глутаминовой кислотой) и пептидом НЦ (НЦ-пГлу-П) 5, 15 мас. %.

Значения Е составляли для ППДЛ+5% НЦ-пГлу-П и ППДЛ+15% НЦ-пГлу-П 0,20±0,01 и 0,35±0,02 ГПа соответственно.

Наблюдалось равномерное распределение наполнителя в матрице (микрофоторграфии сканирующей электронной и поляризационной микроскопии).

Наблюдалось увеличение адгезии клеток на поверхности композиционных материалов с наполнителем в объеме и с наполнителем в объеме и на поверхности (на 16-18% и 51-53% соответственно), отсутствие токсичности, что свидетельствует о биосовместимости. Наблюдалась остекондуктивность.

Пример 5. Композиционные материалы на основе полигликолида и модифицированной НЦ.

Проведен методически в условиях примера 1.

ММ полигликолида (ПГ) 200000. ММ поли(асапарагиновой кислоты) (пАсп) 4500. Количество ковалентно связанной пАсп 225±11 мг/г, П - 87±6 мг/г. Размер частиц наполнителя 320±15 нм. Композиционный материал получали в виде пленки из суспензии на основе растворенного в хлороформе полиэфира и добавки модифицированной НЦ (суммарная концентрация компонентов 6 мас. %). Для примера взяты материалы с добавкой модифицированной поли(аспарагиновой кислотой) и пептидом НЦ (НЦ-пАсп-П) 5, 15 мас. %.

Значения Е составляли для ПГ+5% НЦ-пАсп-П и ПГ+15% НЦ-пАсп-П 8,30±0,20 и 9,10±0,22 ГПа соответственно.

Наблюдалось равномерное распределение наполнителя в матрице (микрофоторграфии сканирующей электронной и поляризационной микроскопии).

Наблюдалось увеличение адгезии клеток на поверхности композиционных материалов с наполнителем в объеме и с наполнителем в объеме и на поверхности (на 20-23% и 61-64% соответственно), отсутствие токсичности, что свидетельствует о биосовместимости. Наблюдалась остеокондуктивность.

Пример 6. Композиционные материалы на основе полигидроксибутирата и модифицированной НЦ.

Проведен методически в условиях примера 1.

ММ полигидроксибутирата (ПГБ) 250000. ММ пАсп 4500. Количество ковалентно связанной пАсп 210±15 мг/г, П - 50±5 мг/г. Размер частиц наполнителя 420±20 нм. Композиционный материал получали в виде пленки из суспензии на основе растворенного в хлороформе полиэфира и добавки модифицированной НЦ (суммарная концентрация компонентов 5 мас. %). Для примера взяты материалы с добавкой модифицированной поли(аспарагиновой кислотой) и пептидом НЦ (НЦ-пАсп-П) 5, 15 мас. %.

Значения Е составляли для ПГБ+5% НЦ-пАсп-П и ПГБ+15% НЦ-пАсп-П 3,11±0,22 и 3,85±0,25 ГПа соответственно.

Наблюдалось равномерное распределение наполнителя в матрице (микрофоторграфии сканирующей электронной и поляризационной микроскопии).

Наблюдалось наличие адгезии клеток на поверхности композиционных материалов с наполнителем в объеме и с наполнителем в объеме и на поверхности (на 15-17% и 57-60% соответственно), отсутствие токсичности, что свидетельствует о биосовместимости. Наблюдалась остеокондуктивность.

Пример 7. Композиционные материалы на основе смеси поли-D,L-лактида и поли-ε-капролактона и модифицированной НЦ, на основе их смеси с сополимером D,L-лактида и ε-капролактона и модифицированной НЦ.

Проведен в условиях примера 1.

Взяты сложные полиэфиры ПДЛЛА и ПКЛ с характеристиками из примера 1 и 2. Приготовлены смеси ПДЛЛА и ПКЛ состава 50:50 и 30:70 мас. %. Размер частиц наполнителя НЦ-пГлу-П 270±18 нм. Для примера взяты материалы с добавкой модифицированной НЦ (НЦ-пГлу-П) 15, 20 мас. %.

Значения Е составляли для ПДЛЛА+ПКЛ (50:50)+15% НЦ-пГлу-П и ПДЛЛА+ПКЛ (50:50)+20% НЦ-пГлу-П 1,65±0,11 и 1,56±0,15 ГПа соответственно.

Значения Е составляли для ПДЛЛА+ПКЛ (30:70)+15% НЦ-пГлу-П и ПДЛЛА+ПКЛ (30:70)+20% НЦ-пГлу-П 0,77±0,08 и 0,69±0,05 ГПа соответственно.

Наблюдалось равномерное распределение наполнителя в матрице (микрофоторграфии сканирующей электронной и поляризационной микроскопии).

Наблюдалось увеличение адгезии клеток на поверхности композиционных материалов с наполнителем в объеме и с наполнителем в объеме и на поверхности (на 20% и 60% соответственно), отсутствие токсичности, что свидетельствует о биосовместимости. Наблюдалась остеокондуктивность.

Композиционный материал на основе смеси поли-D,L-лактид: поли-ε-капролактон : сополимер D,L-лактида и ε-капролактона (70:30)=40:40:20 с модифицированной НЦ (15 мас. %) имел характеристики, близкие к ПДЛЛА+ПКЛ (50:50)+15% НЦ-пГлу-П.

Пример 8. Композиционные материалы на основе смеси поли-L-лактида и полигликолида и модифицированной НЦ.

Проведен в условиях примера 1.

Взяты сложные полиэфиры ПЛЛА и ПГ с характеристиками из примера 3 и 5. Приготовлены смеси ПЛЛА и ПГ состава 50:50 мас. %. Размер частиц наполнителя НЦ-пГлу-П 320±23 нм. Для примера взяты материалы с добавкой модифицированной НЦ (НЦ-пГлу-П) 5, 20 мас. %.

Значения Е составляли для ПЛЛА+ПГ (50:50)+5% НЦ-пГлу-П и ПЛЛА+ПГ (50:50)+20% НЦ-пГлу-П 6,11±0,25 и 7,23±0,27 ГПа соответственно.

Наблюдалось равномерное распределение наполнителя в матрице (микрофоторграфии сканирующей электронной и поляризационной микроскопии).

Наблюдалось увеличение адгезии клеток на поверхности композиционных материалов с наполнителем в объеме и с наполнителем в объеме и на поверхности (на 15-19% и 57-60% соответственно), отсутствие токсичности, что свидетельствует о биосовместимости. Наблюдалась остеокондуктивность.

Пример 9. Композиционные материалы на основе сополимера D,L-лактида (ДЛЛА) и гликолида (ГЛ) и модифицированной НЦ, сополимера пентадекалактона и гидроксибутирата и модифицированной НЦ.

Проведен в условиях примера 1.

Приготовлены сополимеры ДЛЛА и ГЛ (50:50) и (70:30). ММ сополимеров 250000 и 200000 соответственно. Размер частиц наполнителя 320±14 нм. Для примера взяты материалы с добавкой модифицированной НЦ (НЦ-пГлу-П) 5, 20 мас. %.

Значения Е составляли для сополимера ДЛЛА+ГЛ (50:50)+5% НЦ-пГлу-П и ДЛЛА+ГЛ (50:50)+20% НЦ-пГлу-П 5,72±0,19 и 6,93±0,29 ГПа соответственно.

Значения Е составляли для сополимера ДЛЛА+ГЛ (30:70)+5% НЦ-пГлу-П и ДЛЛА+ГЛ 30:70)+20% НЦ-пГлу-П 6,47±0,17 и 7,55±0,21 ГПа соответственно.

Наблюдалось равномерное распределение наполнителя в матрице (микрофоторграфии сканирующей электронной и поляризационной микроскопии).

Наблюдалось увеличение адгезии клеток на поверхности композиционных материалов с наполнителем в объеме и с наполнителем в объеме и на поверхности (на 15-19% и 56-61% соответственно), отсутствие токсичности, что свидетельствует о биосовместимости. Наблюдалась остеокондуктивность.

Композиционный материал на основе сополимера пентадекалактона и гидроксибутирата (50:50)+15% НЦ-пГлу имел характеристики, близкие к значениям композиционных материалов из примера 7 (ПДЛЛА+ПКЛ (50:50)+15% НЦ-пГлу-П).

Пример 10. Композиционные материалы на основе сополимера D,L-лактида (ДЛЛА) и ε-капролактона (КЛ) и модифицированной НЦ.

Проведен в условиях примера 1.

Приготовлены сополимеры ДЛЛА и КЛ (50:50) и (30:70). ММ сополимеров 200000 и 180000 соответственно. Размер частиц наполнителя 105±9 нм. Для примера взяты материалы с добавкой модифицированной НЦ (НЦ-пГлу-П) 20 мас. %.

Значения Е составляли для сополимера ДЛЛА+КЛ (50:50)+20% НЦ-пГлу-П 1,27±0,05 ГПа.

Значения Е составляли для сополимера ДЛЛА+КЛ (30:70)+20% НЦ-пГлу-П 1,10±0,02 ГПа.

Наблюдалось равномерное распределение наполнителя в матрице (микрофоторграфии сканирующей электронной и поляризационной микроскопии).

Наблюдалось увеличение адгезии клеток на поверхности композиционных материалов с наполнителем в объеме и с наполнителем в объеме и на поверхности (на 15% и 49% соответственно), отсутствие токсичности, что свидетельствует о биосовместимости. Наблюдалась остеокондуктивность.

Пример 11. Композиционные материалы на основе поли-D,L-лактида и модифицированной смесью поли(аминокислот) и пептидом НЦ.

Проведен в условиях примера 1.

Взят сложный полиэфир ПДЛЛА с характеристиками из примера 1. Приготовлены смеси пГлу+пАсп состава 50:50 и 70:30. Размер частиц наполнителя пГлу 250±20 нм. Для примера взяты материалы с добавкой модифицированной НЦ [НЦ-смесь (пГлу+пАсп)-П] 15, 20 мас. %.

Значения Е составляли для ПДЛЛА+15% НЦ-смесь (пГлу+пАсп)-П (50:50) и ПДЛЛА+20% НЦ-смесь (пГлу+пАсп)-П (70:30) 2,75±0,12 и 2,48±0,15 ГПа соответственно.

Наблюдалось равномерное распределение наполнителя в матрице (микрофоторграфии сканирующей электронной и поляризационной микроскопии).

Наблюдалось увеличение адгезии клеток на поверхности композиционных материалов с наполнителем в объеме и с наполнителем в объеме и на поверхности (на 23% и 59% соответственно), отсутствие токсичности, что свидетельствует о биосовместимости. Наблюдалась остеокондуктивность.

Пример 12. Композиционные материалы на основе поли-D,L-лактида и модифицированной (со)полимерами аминокислот и пептидом НЦ.

Проведен в условиях примера 1.

Взят сложный полиэфир ПДЛЛА с характеристиками из примера 1. Приготовлены сополимеры Глу+Асп состава 50:50 и 70:30. Размер частиц наполнителя 450±15 нм. Для примера взяты материалы с добавкой модифицированной НЦ [НЦ-спл(Глу+Асп)-П] 20 мас. %.

Значения Е составляли для ПДЛЛА+20% НЦ-спл(пГлу+пАсп)-П (50:50) и ПДЛЛА+20% НЦ-спл(пГлу+пАсп)-П (70:30) 2,55±0,20 и 2,23±0,19 ГПа соответственно.

Наблюдалось равномерное распределение наполнителя в матрице (микрофоторграфии сканирующей электронной и поляризационной микроскопии).

Наблюдалось увеличение адгезии клеток на поверхности композиционных материалов с наполнителем в объеме и с наполнителем в объеме и на поверхности (на 17% и 55% соответственно), отсутствие токсичности, что свидетельствует о биосовместимости. Наблюдалась остеокондуктивность.

Композиционный материал с наполнителем из модифицированной смесью [(сополимер аминокислот (50:50)+пГлу] (50:50)+П НЦ имел характеристики, близкие к значениям композиционных материалов с наполнителем из сополимеров аминокислот состава 70:30.

Пример 13. Композиционный материал с использованием бактериальной НЦ.

Проведен в условиях примера 1.

В качестве НЦ использована бактериальная нанокристаллическая целлюлоза. Получен композиционный материал с 20% модифицированной пГлу-П НЦ в составе. Значения Е на уровне соответствующего композиционного материала в примере 1.

Пример 14. Композиционный материал с использованием микрофибриллированной НЦ.

В качестве НЦ использована микрофибриллированная НЦ. Получен композиционный материал с 20% модифицированной пГлу и пептидом НЦ в составе. Значения Е на уровне соответствующего композиционного материала в примере 1.

Пример 15. 3D-изделие из композиционного материала на основе поли-D,L-лактида и модифицированной НЦ.

Изделие кубической формы получено методом 3D-печати из сложного полиэфира ПДЛЛА с характеристиками из примера 1. Для примера взяты материалы с добавкой модифицированной НЦ (НЦ-пГлу-П) 5, 20 мас. %. Механические свойства соответствовали требованиям к костным имплантатам.

Наблюдалось равномерное распределение наполнителя в матрице (микрофоторграфии сканирующей электронной и поляризационной микроскопии).

Наблюдалось увеличение адгезии клеток на поверхности изделия из композиционных материалов с наполнителем в объеме и с наполнителем в объеме и на поверхности (на 17-19% и 58-60% соответственно), отсутствие токсичности, что свидетельствует о биосовместимости. Наблюдалась остеокондуктивность.

Следует подчеркнуть, что остеокондуктивность заявляемых материалов нарастает с увеличением концентрации модифицированной НЦ более 5%.

Реализация заявляемого изобретения не исчерпывается приведенными примерами.

Выход за рамки границ заявляемых интервалов приводит к невозможности реализации заявляемого изобретения и удорожания продукта (в верхних интервальных границах).

Таким образом, полученные в результате реализации заявляемого изобретения характеристики композиционных материалов указывают на однородность, повышение механических свойств, гидрофильности за счет введения в матрицу полимера гидрофильных частиц НЦ, минерализации, нетоксичность и биосовместимость разработанных материалов.

Использование заявляемых материалов позволяет получать биодеградируемые высокоэффективные имплантаты разных форм для регенерации широкого ряда костных тканей. Материалы являются однородными, контролируемыми, воспроизводимыми и могут быть стандартизованы.

Заявляемое изобретение предназначено для применения в биотехнологии и медицине в качестве биосовместимых и биоразлагаемых композиционных материалов в различных формах (пленках, трехмерных пористых и непористых матрицах и др.) для регенерации костной ткани.

1. Биосовместимый биоразлагаемый остеокондуктивный полимерный композиционный материал для регенерации костной ткани, характеризующийся тем, что он состоит из матрицы из по меньшей мере одного сложного полиэфира алифатической гидроксикислоты, выбранного из: поли-D,L-лактида, поли-L-лактида, поли-ε-капролактона, полипентадекалактона, полигликолида, полигидроксибутирата, сополимера из перечисленных сложных полиэфиров; и наполнителя в количестве 1-20 мас.%, который представляет собой наноцеллюлозу с гидродинамическим диаметром частиц 100-600 нм, модифицированную пептидом GRGDSP (Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro) и по меньшей мере одной анионной поли(аминокислотой), выбранной из ряда: поли(глутаминовая кислота), поли(аспарагиновая кислота), сополимер глутаминовой и аспарагиновой кислот, где материал выполнен в виде пленки или 3D-изделия.

2. Биосовместимый биоразлагаемый остеокондуктивный полимерный композиционный материал для регенерации костной ткани по п. 1, характеризующийся тем, что наноцеллюлоза представляет собой нановолокна целлюлозы или нанокристаллическую целлюлозу любого происхождения.

3. Биосовместимый биоразлагаемый остеокондуктивный полимерный композиционный материал для регенерации костной ткани по п. 1, характеризующийся тем, что на его поверхности дополнительно иммобилизован указанный наполнитель.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области медицины, а именно сердечно-сосудистой хирургии. Функционально активная заплата для проведения хирургической реконструкции стенки кровеносных сосудов, изготовленная на основе биосовместимых биодеградируемых полимеров, ε-поликапролактона и полигидроксибутирата/валерата с использованием метода электроспининга, имеющая высокопористую структуру и иммобилизированные по всей поверхности биоактивные RGD-пептиды, отличается тем, что иммобилизированные пептиды имеют линейную структуру - RGDK-пептиды.

Изобретение относится к области неорганической химии, а именно к получению материалов на основе стронций-замещенного β-трикальцийфосфата, которые могут быть использованы в качестве тканеинженерных остеопластических материалов для аугментации дефектов трабекулярной костной ткани.

Группа изобретений относится к области медицины и касается композиции для местного лечения перелома кости или дефекта кости и соответственно содержащих такую композицию накладки, инъецируемого состава, образующего депо in situ, костнозамещающего заполнителя или покрытия для костнозамещающего заполнителя, медицинского устройства и/или костного имплантата, а также костного имплантата и медицинского устройства (выбранного из группы, состоящей из костного винта, костной пластинки, костного штифта, спинального имплантата) с вышеуказанным покрытием, способа лечения переломов или дефектов кости с использованием вышеуказанных средств и устройств.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к способу получения и очистки производного (HBC) гиалуроновой кислоты, включающему следующие стадии: а) растворение щелочного раствора диэпоксида простого диглицидилового эфира 1,4-бутандиола (BDDE) в стехиометрическом соотношении от 2,5 до 25% моль повторяющихся звеньев гиалуроновой кислоты, с последующим b) диспергированием гиалуроновой кислоты (HA) в растворе, указанном в подпункте a), при комнатной температуре, c) запуск реакции тепловой активацией раствора, указанного в подпункте b), нагреваемого при температуре от 35 до 55°C в течение от 2 до 36 часов, d) экструзия полученной массы через металлическое сито для уменьшения ее частиц до размера приблизительно 600 мкм, e) гидратация полученного геля разбавлением его водой от 3 до 20 раз, f) доведение pH до нейтрального водным раствором HCl, g) осаждение растворимым в воде органическим растворителем, таким как этанол, метанол, изопропанол, н-пропанол, диоксан, ацетонитрил, ацетон и/или их смеси, до тех пор, пока не будет получен продукт в форме осажденного порошка, h) промывание органическими растворителями, такими как этанол, метанол, изопропанол, н-пропанол, диоксан, ацетонитрил, ацетон и/или их смеси, содержащие воду, i) сушка в вакууме до удаления остаточных растворителей ниже уровня 400 ч./млн и получение белого порошка HBC; к способу получения биоматериала, состоящего из смеси гексадециламида гиалуроновой кислоты (HYADD) с HBC; к способу получения и очистки производного HBC, включающему стадии: а) растворение в щелочном растворе диэпоксида BDDE в стехиометрическом соотношении от 2,5 до 25% моль повторяющихся звеньев гиалуроновой кислоты, с последующим b) диспергированием HA в растворе, указанном в предыдущем подпункте a), при комнатной температуре, c) запуск реакции тепловой активацией, причем раствор, указанный в подпункте b), нагревают при температуре от 35 до 55°C в течение от 2 до 36 часов, d) доведение pH до нейтрального уровня водным раствором HCl, e) гидратация полученного геля разбавлением его водой от 3 до 20 раз; к способу получения биоматериала, состоящего из смеси HYADD с HBC; к биоматериалу, состоящему из смеси HYADD с HBC, поперечносшитым с BDDE в массовом соотношении от 10:90 до 90:10, в качестве нового наполнителя и/или в качестве продукта для профилирования тела; к применению биоматериала в качестве нового наполнителя и/или нового продукта для профилирования тела при лечении дефектов кожи, в дерматологии, в дерматокосметологии и/или эстетической хирургии.
Изобретение относится к области медицины, а именно к способу получения биодеградируемых композиционных материалов с открытой пористостью для восстановления костной ткани, включающему пропитку пористого керамического каркаса полимером, который отличается тем, что смесь гидроксиапатита с хлоридом натрия, добавленным в количестве 10-50 масс.%, прессуют с последующим спеканием при температуре 700-800 °С в течение 5 ч, выдерживают в дистиллированной воде до растворения хлорида натрия с получением пористого керамического каркаса с открытой пористостью, который далее высушивают и пропитывают раствором сополимера лактида и гликолида молекулярной массой 10-100 кДа при одновременном воздействии ультразвуком.

Изобретение относится к области медицины. Описан способ получения микроволокнистого материала путем последовательного смешивания раствора человеческого сывороточного альбумина (ЧСА) в гексафторизопропаноле (ГФИП) и лекарственного средства (ЛС) в диметилсульфоксиде (ДМСО), после чего полученный раствор смешивают с раствором поликапролактона (ПКЛ) в ГФИП.

Изобретение относится к медицине. Описан способ лечения пациента с дегенеративными костями.

Изобретение относится к медицине. Описаны имплантируемая структура, способ получения структуры и способ применения структуры, где структура включает комбинацию нерассасывающихся и рассасывающихся компонентов, а имплантируемая структура имеет разупорядоченную однородную матрицу материалов.

Изобретение относится к медицине. Описана имплантируемая структура, способ получения структуры и способ применения структуры, где структура включает в себя комбинацию нерассасывающихся и рассасывающихся компонентов, а имплантируемая структура имеет неупорядоченную однородную матрицу материалов.

Изобретение относится к медицине. Описан биомиметический коллаген-гидроксиапатитный композитный материал, включающий частично волоконный коллагеновый каркас, включающий зрелые природные коллагеновые волокна, которые характеризуются тройной спиральностью по данным спектроскопии кругового дихроизма, причем эти зрелые природные волокна коллагена по крайней мере частично покрыты эпитаксиально выращенными кристаллами нанокристаллического гидроксиапатита и при этом эпитаксиально выращенные нанокристаллы характеризуются морфологией и размерами, аналогичными костному минералу человека, то есть длина составляет от 30 до 50 нм, а ширина от 14 до 25 нм.
Изобретение относится к области медицинской техники, а именно к двухслойному многокомпонентному наноструктурному покрытию для металлических, полимерных и костных имплантатов, используемых при замене поврежденных участков костной ткани.

Изобретение касается частиц биоактивного стекла для регенерации костей, имеющих форму сфер или сжатых сфер и имеющих бимодальное распределение размера частиц, включающее частицы между 90 мкм и 180 мкм и частицы между 355 мкм и 500 мкм, где биоактивное стекло представляет собой 45S5 стекло.

Изобретение относится к медицине, в частности к микроструктурированным комбинированным частицам для применения в имплантатах, а также к применению микроструктурированных частиц в качестве добавки, вспомогательного вещества или исходного материала для получения имплантатов и/или вспененных изделий.
Изобретение относится к медицине. Описан композитный материал для пластики грыж передней брюшной стенки, содержащий полипропилен, синтетический сетчатый протез и коллагенсодержащий материал, где на поверхность синтетического сетчатого протеза, направленную к подкожно-жировой клетчатке, уложена мембрана препарата «Коллост», повторяющая контуры и равная площади протеза.
Изобретение относится к области медицины и раскрывает cпособ получения костно-пластического материала. Способ характеризуется тем, что кость очищают, распиливают на фрагменты с размером частиц 0,5-1,5 см, промывают водой, проводят делипидизацию, депротеинизацию, измельчение костных фрагментов и соединение полученной костной массы при температуре 38-40°C с коллагенсодержащим раствором в виде раствора химически чистого желатина, приготовленного на консервирующем растворе с добавлением антибактериального препарата, и стерилизацию.

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для изготовления протезов желчных протоков. Способ изготовления трехслойного каркаса для протезирования желчного протока из биосовместимых рассасывающихся полимеров в виде трубки заключается в послойном нанесении методом электроформования трех слоев указанных полимеров.

Изобретение относится к медицине и представляет собой слоистый материал для использования в качестве защиты от прокалывания в гибких заполняемых протезах, содержащий базовый и верхний слои, образованные из эластомера, и промежуточный слой, расположенный между базовым и верхним слоем.

Изобретение относится к медицине и заключается в способе получения биоактивного покрытия на титановом имплантате. Покрытие содержит слои из по меньшей мере одного оксида металла, выбранного из оксида титана, оксида циркония, оксида гафния, оксида тантала, оксида ниобия.

Изобретение относится к медицине. Композитный внутренний фиксатор содержит внутренний фиксатор для стягивания перелома.

Изобретение относится к челюстно-лицевой хирургии и травматологии и описывает способ получения лантансодержащего покрытия. При осуществлении способа помещают порошок гидроксиапатита в раствор 0,04 LaCl3, выдерживают порошок на воздухе при комнатной температуре в течение времени, необходимого для качественной пропитки частиц гидроксиапатита раствором LaCl3, отфильтровывают осадок на воронке Бюхнера, который затем промывают горячей водой, высушивают при 200-300°С в течение 4-6 часов и отжигают при 600-700°С в течение 2-3 часов, формирование лантансодержаего покрытия производят сначала напылением титанового подслоя, а затем лантансодержащего порошка гидроксиапатита.

Изобретение относится к способу получения костного имплантата и может быть использовано в медицине. Предложен способ получения костного имплантата на основе стерильного деорганифицированного костного матрикса, включающий механическую обработку кости фрезерованием с учетом направления остеонных структур кости в среде охлажденного до 4°С стерильного раствора, удаление органической фазы из костной заготовки, инкубацию деминерализованного костного матрикса в растворе сангвиритрина для его иммобилизации с последующей 2-этапной комбинированной стерилизацией озоно-кислородной смесью с концентрацией озона 6-8 мг/л, продолжительностью 10-20 мин в проточном режиме на первом этапе и радиационным облучением потоком быстрых электронов с величиной поглощенной дозы 11-15 кГр герметично упакованных образцов на втором этапе.

Изобретение относится к области химии высокомолекулярных соединений, конкретно к биосовместимым биоразлагаемым остеокондуктивным композиционным материалам на основе сложных полиэфиров и химически модифицированной наноцеллюлозы. Композиционный материал для регенерации костной ткани характеризуется тем, что состоит из матрицы из сложного полиэфира алифатической гидроксикислоты, выбранного из: поли-D,L-лактида, поли-L-лактида, поли-ɛ-капролактона, полипентадекалактона, полигликолида, полигидроксибутирата, сополимера из перечисленных сложных полиэфиров; и наполнителя в количестве 1-20 мас. , который представляет собой наноцеллюлозу с гидродинамическим диаметром частиц 100-600 нм, модифицированную пептидом GRGDSP и по меньшей мере одной анионной поли, выбранной из ряда: поли, поли, сополимер глутаминовой и аспарагиновой кислот, где материал выполнен в виде пленки или 3D-изделия. Изобретение позволяет получить композиционный материал, который обладает спектром прочностных механических свойств, позволяющих использовать его в качестве имплантата для разных костных дефектов, а также материал является биосовместимым, нетоксичным, способным к кальциевому обмену, биоразлагаемым, доступным из-за использования при его изготовлении коммерческих исходных веществ. 2 з.п. ф-лы, 8 ил., 2 табл., 15 пр.

Наверх