5-арил-4-фторизоксазолы и способ их получения



5-арил-4-фторизоксазолы и способ их получения
5-арил-4-фторизоксазолы и способ их получения
5-арил-4-фторизоксазолы и способ их получения
5-арил-4-фторизоксазолы и способ их получения
5-арил-4-фторизоксазолы и способ их получения
5-арил-4-фторизоксазолы и способ их получения
5-арил-4-фторизоксазолы и способ их получения
5-арил-4-фторизоксазолы и способ их получения

Владельцы патента RU 2708456:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) (RU)

Изобретение относится к производным 4-фторизоксазолов общей формулы (I), где R1 выбирают из СН3, СН3О, Cl, Br, F, Н, и R2 выбирают из СН3, Br, Н. Производные 4-фторизоксазолов формулы (I) получают ароматизацией 5-арил-4-бром-4-фторизоксазолинов общей формулы (II), где R1 представляет собой СН3, СН3О, Cl, Br, F, Н, и R2 представляет собой СН3, Br, Н, путем элиминирования бромистого водорода в присутствии дегидробромирующего агента в полярном растворителе в интервале температур 60-70°C в течение 3-5 часов. При этом используют трехкратный мольный избыток дегидробромирующего агента, в качестве которого используют соли серебра, или соли ртути, или соли нитрозония. В качестве полярных растворителей используют этанол или нитрометан. Технический результат – производные 4-фторизоксазолы, обладающие антипролиферативным действием. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 8 пр.

 

Область техники

Изобретение относится к области органической химии, связанной с синтезом производных изоксазола, а также к области органической химии, связанной с синтезом фторсодержащих органических соединений, а именно к новым 4-фторизоксазолам, а также способам их получения. Полученные при реализации данного изобретения соединения общей формулы (I), где R1 выбирают из СН3, СН3О, Cl, Br, F, Н, и R2 выбирают из СН3, Br, Н.

могут быть использованы в качестве действующего вещества в лекарственных препаратах и агрохимикатах. Известно, что 4-фторизоксазолы являются агонистами ГАМКА-рецептора, отвечающего за передачу сигналов в синапсах [Abdul Manan Chem. - Eur. J., 2017, 23(45), 10848-10852], а также демонстрируют хороший баланс свойств активность-растворимость в биологических тестах в качестве антагонистов TRPV1 -рецептора [Palin R. Bioorg. Med, Chem. Lett. 2011, 21(3), 892-898], отвечающего за болевые и воспалительные стимулы человека.

Уровень техники

Производные изоксазола с каждым годом находят все более широкое применение в качестве объектов для фармакологических исследований и входят в состав лекарственных препаратов различного назначения, среди которых: Arava (действующее вещество -лефлюномид); Bextra (действующее вещество - вальдекоксиб); Marplan (действующее вещество - изокарбоксазид); Sulfafurazole [Pevarello P., Amici R., Brasca M.G., Villa M., Varasi M. Recent Applications of the Isoxazole Ring in Medicinal Chemistry. In Targets in Heterocyclic Chemistry; Eds. Attanasi O.A., Spinelli D., Italian Society of Chemistry: Rome, 1999, 3, 301-339]. Они проявляют антибактериальную, противоастматическую и другие виды фармакологической активности, обладают противовоспалительным, анальгетическим, антидепрессивным и противоревматоидным действием [Pinto Р., Dougados М. Acta Reumatol. Port. 2006, 31, 215-224; Kremer J., Genovese M. Cannon G.W. J. Rheumatol. 2004, 31, 1521-1531]. В свою очередь, фторорганические соединения широко используются при разработке новых лекарственных препаратов, агрохимикатов, а также при изучении биохимических процессов. [Isanbor Ch., O'Hagan D. J. Fluor. Chem. 2006, 127, 303-319; Cartwright D. Recent Developments in Fluorine-Containing Agrochemicals. In: Organofluorine Chemistry: Principles and Commercial Applications. Eds. Banks R.E., Smart B.E., Tatlow J.C., Plenum, New York, 1994, 237-262; Purser S., Moore P.R., Swallow S.; Gouverneur V. Chem. Soc. Rev. 2008, 37, 320-330]. Согласно различным оценкам, на сегодняшний день во всем мире около 20-25% всех лекарственных препаратов и около 30% агрохимикатов содержат, по меньшей мере, один атом фтора. Высокий интерес к фторорганическим соединениям в этих областях объясняется возможностью изменения свойств биологически-активных веществ (абсорбции, распределения, метаболизма, взаимодействия с биологическими мишенями) путем введения атомов фтора в молекулу. [Kirsch P. Modern Fluoroorganic Chemistry. Synthesis. Reactivity. Applications. Weinheim: Wiley-VCH, 2004]. Кроме того, фторорганические соединения часто обладают большей биодоступностью по сравнению с аналогами, не содержащими фтор. Таким образом, синтез фторорганических соединений представляет практический интерес. Заявленные в изобретении 5-арил-4-фторизоксазолы объединяют в своей структуре изоксазольный фрагмент и атом фтора, что делает их перспективными прекурсорами при разработке новых лекарственных препаратов и агрохимикатов.

Известен способ синтеза 4-фторизоксазолов, основанный на взаимодействии 2-фтор-1,3-пропандионов с гидрохлоридом гидроксиламина (NH2OH⋅HCl) [Bumgardner C.L., Sloop J.C. J. Fluorine Chem., 1992, 56(2), 141-146; Sloop J.C., Bumgardner, C.L., Loehle W.D. J. Fluorine Chem., 2002, 118(1-2), 135-147] и его модификация, представленная однореакторным процессом, включающим непосредственное фторирование 1,3-дикетона в присутствии гидрохлорида гидроксиламина с последующим образованием соответствующего 4-фторизоксазола [Sato K., Sandford G., Shimizu K., Akiyama S., Lancashire M.J., Yufit D.S., Tarui A., Omote M., Kumadaki I., Harusawa S., Ando A., Tetrahedron, 2016, 31, 1690-1698]. Недостатком данного способа является образование смеси региоизомерных 4-фторизоксазолов в случае несимметричных кетонов.

Известен способ синтеза 4-фторизоксазолов, заключающийся в электрофильном фторировании изоксазолов селективными фторирующими агентами, например, Selectfluor® [Stephens С.Е., Blake J.A. J. Fluorine Chem., 2004, 125(12), 1939-1945]. Метод характеризуется жесткими условиями проведения реакции (кипячение в сульфолане), что сказывается на выходах целевых 4-фторизоксазолов (28-39%), наличием побочных продуктов - 4,4,5-трифторизоксазолинов, а также относительной дороговизной фторирующих реагентов.

Известен способ синтеза 4-фторизоксазолов, основанный на каскадном процессе, включающем внутримолекулярную циклизацию метиловых эфиров (Z)-оксимов 2-алкинонов в присутствии катализаторов, на основе серебра и золота ((IPr)AuCl, AgOTs) и последующее фторирование аурилированного гетероцикла селективным фторирующим агентом Selectfluor® [Jeong Y., Kim B.-I, Lee J.K., Ryu J.-S. J. Org. Chem., 2014, 79, 6444-6455]. Недостатками метода являются возможность использования только (Z)-изомера исходного оксима в катализируемой гетероциклизации, что значительно удорожает процесс, дороговизна катализаторов, а также образование в качестве примеси трудноотделяемых 3,5-диарилизоксазолов - продуктов протодеаурирования интермедиата.

Известен способ синтеза 4-фторизоксазолов, основанный на ароматизации 4-нитро-4-фторизоксазолинов в результате элиминирования азотистой кислоты под действием основания (MeONa) [Khisamutdinov G.Kh., Okhlobystina L.V., Fainzilrberg A.A. Russ. Chem. Bull., Int. Ed., 2009, 58(10), 2182-2184]. Метод наиболее близок по технической сущности и достигаемым результатам. Однако широкое применение этого метода затруднено вследствие ограниченной доступности 4-нитро-4-фторизоксазолинов.

Раскрытие изобретения

Задачей предлагаемого изобретения является создание новых производных 4-фторизоксазолов и разработка способа их получения.

Поставленная задача решается с помощью производных 4-фторизоксазолов общей формулы:

где R1 выбирают из СН3, СН3О, Cl, Br, F, Н, и R2 выбирают из СН3, Br, Н.

Поставленная задача также решается способом получения вышеуказанных соединений, заключающемся в дегидробромировании 5-арил-4-бром-4-фторизоксазолинов в присутствии дегидробромирующего агента, а именно: солей серебра, или солей ртути, или солей нитрозония при нагревании в полярном растворителе. В качестве солей серебра предпочтительно использовать нитрат серебра, или AgOTs, или AgOTf, или AgNTf2. В качестве солей ртути предпочтительно использовать HgNO3 или HgOTf. В качестве полярного растворителя предпочтительно использовать абсолютный этиловый спирт, или нитрометан, или любой другой полярный растворитель, подходящий для растворения изоксазолина и способствующий протеканию реакции элиминирования.

5-арил-4-бром-4-фторизоксазолины могут быть получены нитрозированием 2-арил-1-бром-1-фторциклопропанов под действием тетрафторбората нитрозония [Бондаренко О.Б., Комаров А.И., Зык Н.В. Изв. АН. Сер. хим, 2016, 7, 1882-1883]. Синтез изоксазолинов, по этому методу можно осуществить в лабораторных условиях. В заявленном способе при дегидробромировании 5-арил-4-бром-4-фторизоксазолинов образуется только один продукт, а именно, 5-арил-4-фторизоксазол.

Техническим результатом изобретения является получение новых труднодоступных химических соединений 5-арил-4-фторизоксазолов с выходами от 45 до 92% в зависимости от заместителей в бензольном кольце.

Сущностью способа является реакция элиминирования бромистого водорода из 5-арил-4-бром-4-фторизоксазолинов под действием кислоты Льюиса (катион Ag+).

Осуществление изобретения

Химические свойства 5-арил-4-бром-4-фторизоксазолинов ранее не изучались, в частности не исследовались реакции элиминирования.

Оптимальными условиями для проведения реакции, обеспечивающими выходы 5-арил-4-фторизоксазолов в интервале 45-92%, являются:

1. Использование в качестве дегидробромирующего агента солей серебра, или солей ртути, или солей нитрозония. В качестве солей серебра предпочтительно использовать нитрат серебра, или AgOTs (тозилат серебра), или AgOTf (трифлат серебра), или AgNTf2 (бис(трифторметансульфонил)имид серебра). В качестве солей ртути предпочтительно использовать HgNO3 (нитрат ртути) или HgOTf (трифлат ртути). В качестве солей нитрозония предпочтительно использовать хлорсульфат нитрозония или тетрафторборат нитрозония.

2. Использование трехкратного избытка дегидробромирующего агента по отношению к 5-арил-4-бром-4-фторизоксазолинам. Показано, что в случае эквимольного количества дегидробромирующего агента наблюдается неполная конверсия исходного соединения. Использование более чем трехкратного избытка дегидробромирующего агента нецелесообразно экономически.

3. Проведение реакции в полярном растворителе, в качестве которого предпочтительно использовать абсолютный этиловый спирт, или нитрометан, или любой другой полярный растворитель, подходящий для растворения изоксазолина и способствующий протеканию реакции элиминирования. Присутствие растворителя ускоряет процесс элиминирования. Количество растворителя рассчитывается из начальной концентрации изоксазолина равной 0.1-0.5 моль/л. В растворах большей концентрации затруднено перемешивание реакционной смеси, в растворах меньшей концентрации уменьшается скорость превращения.

4. Проведение реакции при температуре 60-70°С. Показано, что при комнатной температуре реакция протекает медленно, наблюдается неполная конверсия исходного соединения. Верхняя граница температурного режима определяется температурой кипения растворителя.

5. Проведение реакции в течение 3-5 ч (контроль методом ТСХ по исчезновению пятна исходного соединения).

По окончании реакции осадок неорганических солей отфильтровывают (например, пропусканием реакционной смеси через слой силикагеля), растворитель отгоняют при пониженном давлении (например, на роторном испарителе), продукт перекристаллизовывают для удаления органических и неорганических примесей (например, растворяя остаток реакционной смеси в горячем этаноле с последующим фильтрованием и охлаждением раствора).

Все синтезированные соединения являются новыми. Строение их подтверждено результатами ЯМР спектроскопии, масс-спектрометрии и данными элементного анализа.

Указанные существенные признаки определяют новизну изобретения и существенные отличия от прототипа и известного уровня техники в данной области.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение 5-фенил-4-фторизоксазола

В колбу, снабженную обратным холодильником и магнитным мешальником, загружали 103 мг (0.49 ммоль) изоксазолина, 4.9 мл этанола и добавляли 162 мг (1.5 ммоль) нитрата серебра (AgNO3). Реакционную смесь перемешивали при нагревании на водяной бане в интервале температур 60-70°С в течение трех часов. По окончании реакции (контроль ТСХ) полученную смесь охлаждали, осадок отфильтровывали пропусканием через слой силикагеля под уменьшенным давлением, растворитель отгоняли на роторном испарителе при остаточном давлении 15-20 мм/Hg. Остаток перекристаллизовывали из этанола.

Получили 32 мг (45%) 5-фенил-4-фторизоксазола в виде светло-желтых кристаллов. Т.пл. 31°С. 1Н ЯМР (400.13 МГц, CDCl3) δ 7.49 (м, 3H, 3СНаром), 7.83 (д, 3J=7.7 Гц, 2Н, 2СНаром), 8.38 (д, 3JHF=4.2 Гц, 1Н, HC=N); 13С ЯМР (100.67 МГц, CDCl3) δ 125.3 (д, 4JCF=4.8 Гц, 2СНаром), 125.6 (д, 3JCF=4.8 Гц, С(1)аром), 129.1 (2СНаром), 130.2 (СНаром), 142.7 (д, 1JCF=256.2 Гц, C-F), 143.1 (д, 2JCF=17.7 Гц, C=N), 152.6 (д, 2JCF=17.7 Гц, С-О); 19F ЯМР (376.29 МГц, CDCl3) δ-179.7 (д, 3JHF=4.2 Гц).

HRMS Вычислено: C9H6NOF [М+Н]+163.0428, Найдено: 163.0431.

Пример 2. Получение 4-фтор-5-(4-хлорфенил)изоксазола

Из 262 мг (0.94 ммоль) 4-бром-4-фтор-5-(4-хлорфенил)изоксазолина в условиях, описанных в примере 1, было получено 110 мг (60%) 4-фтор-5-(4-хлорфенил)изоксазола в виде светло-желтых кристаллов. Т.пл. 95-97°С. 1Н ЯМР (400.13 МГц, CDCl3) δ 7.45 (д, 3J=8.6 Гц, 2Н, 2СНаром), 7.72 (д, 3J=8.6 Гц, 2Н, 2СНаром), 8.38 (д, 3JHF=4.2 Гц, 1Н, HC=N); 13С ЯМР (100.67 МГц, CDCl3) δ 124.0 (д, 3JCF=4.8 Гц, С(1)аром), 126.5 (д, 4JCF=4.8 Гц, 2СНаром), 129.4 (2СНаром), 136.2 (С-Cl), 142.8 (д, 1JCF=257.0 Гц, C-F), 143.1 (д, 2JCF=16.9 Гц, C=N), 151.6 (д, 2JCF=17.7 Гц, С-О); 19F ЯМР (376.29 МГц, CDCl3) δ-178.8 (д, 3JHF=4.2 Гц).

HRMS Вычислено: C9H5ClFNO [М+Н]+198.0116, Найдено: 198.0114.

Пример 3. Получение 4-фтор-5-(4-фторфенил)изоксазола

Из 150 мг (0.64 ммоль) 4-бром-4-фтор-5-(4-фторфенил)изоксазолина в условиях, описанных в примере 1, было получено 73 мг (76%) 4-фтор-5-(4-фторфенил)изоксазола в виде светло-желтых кристаллов. Т.пл. 78-80°С. 1Н ЯМР (400.13 МГц, CDCl3) δ 7.21 (д.д, JHH=JHF=8.6 Гц, 2Н, 2СНаром), 7.83 (д.д, J=8.9 Гц, J=5.1 Гц, 2Н, 2СНаром), 8.38 (д, 3JHF=4.3 Гц, 1H, HC=N); 13С ЯМР (100.67 МГц, CDCl3) δ 116.4 (д, JCF=22.2 Гц, 2СНаром), 121.9 (д.д, JCF=5.1 Гц, JCF=3.5 Гц, С(1)аром), 127.4 (д.д, JCF=8.6 Гц, JCF=4.7 Гц, 2СНаром), 142.3 (д, 1JC-F=255.7 Гц, Cis(4)-F), 143.0 (д, 2JCF=17.5 Гц, C=N), 151.8 (д, 2JCF=17.5 Гц, С-О), 163.5 (д.д, 1JCF=251.5 Гц, 6JCF=2.0 Гц, Cаром-F); 19F ЯМР (376.29 МГц, CDCl3) δ-180.2 (д, 3JHF=4.3 Гц, 1F), -108.9 (м, 1F).

Вычислено для C9H5F2NO: С, 59.68; Н, 2.78; N, 7.73. Найдено: С, 59.35; Н, 2.54; N, 7.39.

Пример 4. Получение 5-(4-метилфенил)-4-фторизоксазола

Из 104 мг (0.40 ммоль) 4-бром-5-(4-метилфенил)-4-фторизоксазолина в условиях, описанных в примере 1, было получено 65 мг (92%) 5-(4-метилфенил)-4-фторизоксазола в виде светло-желтых кристаллов. Т.пл. 44-46°С. 1Н ЯМР (400.13 МГц, CDCl3) δ 2.41 (с, 3H, СН3), 7.30 (д, 2J=8.2 Гц, 2Н, 2CНаром), 7.70 (д, 3J=8.2 Гц, 2Н, 2СНаром), 8.43 (д, 3JHF=4.2 Гц, 1Н, HC=N); 13С ЯМР (100.67 МГц, CDCl3) δ 21.5 (СН3), 122.5 (д, 3JCF=4.8 Гц, С(1)аром), 125.4 (д, 4JCF=4.8 Гц, СНаром), 129.8 (2CHаром), 141.0 (С-СН3), 142.2 (д, 1JCF=253.0 Гц, С-F), 143.3 (д, 2JCF=17.7 Гц, C=N), 153.4 (д, 2JCF=17.7 Гц, С-О); 19F ЯМР (376.29 МГц, CDCl3) δ-180.3 (д, 3JHF=4.2 Гц).

Вычислено для C10H8FNO: С, 67.79; Н, 4.55; N, 7.91. Найдено: С, 67.34; Н, 4.10; N, 7.93.

Пример 5. Получение 5-(4-бромфенил)-4-фторизоксазола

Из 223 мг (0.71 ммоль) 4-бром-5-(4-бромфенил)-4-фторизоксазолина в условиях, описанных в примере 1, было получено 142 мг (82%) 5-(4-бромфенил)-4-фторизоксазола в виде светло-желтых кристаллов. Т.пл. 92-93°С. 1Н ЯМР (400.13 МГц, CDCl3) δ 7.64 (м, 4Н, 4СНаром), 8.38 (д, 3JHF=4.2 Гц, 1Н, HC=N); 13С ЯМР (100.67 МГц, CDCl3) δ 124.4 (д, 3JCF=5.6 Гц, С(1)аром), 124.6 (С-Br), 126.7 (д, 4JCF=4.8 Гц, СНаром), 132.4 (2СНаром), 142.8 (д, 1JCF=257.8 Гц, C-F), 143.2 (д, 2JCF=16.9 Гц, C=N), 151.7 (д, 2JCF=18.5 Гц, С-О); 19F ЯМР (376.29 МГц, CDCl3) δ-178.6 (д, 3JHF=4.2 Гц).

Вычислено для C9H5BrFNO: С, 44.66; Н, 2.08; N, 5.79. Найдено: С, 44.57; Н, 2.08; N, 5.85.

Пример 6. Получение 5-(3-бром-4-метоксифенил)-4-фторизоксазола

Из 54 мг (0.15 ммоль) 4-бром-5-(3-бром-4-метоксифенил)-4-фторизоксазолина в условиях, описанных в примере 1, было получено 32 мг (78%) 5-(3-бром-4-метоксифенил)-4-фторизоксазола в виде светло-желтых кристаллов. Т.пл. 118-120°С. 1Н ЯМР (400.13 МГц, CDCL3) δ 3.97 (с, 3H, ОСН3), 7.02 (д, 3J=8.7 Гц, 1Н, СНаром), 7.75 (д.д, 3J=8.7 Гц, 4J=2.0 Гц, 1Н, СНаром), 8.02 (д, 4J=2.0 Гц, 1H, СНаром), 8.36 (д, 3J=4.2 Гц, 1Н, HC=N); 13С ЯМР (100.67 МГц, CDCl3) δ 56.4 (ОСН3), 112.1 (СНаром), 112.5 (С-Br), 119.5 (д, 3JCF=5.6 Гц, С(1)аром), 125.9 (д, 4JCF=4.8 Гц, СНаром), 130.3 (д, 4JCF=4.8 Гц, СНаром), 142.0 (д, 1JCF=256.2 Гц, C-F), 143.0 (д, 2JCF=16.9 Гц, C=N), 151.4 (д, 2JCF=18.5 Гц, С-О), 157.2 (С-ОСН3); 19F ЯМР (376.29 МГц, CDCl3) δ-180.4 (д, 3JHF=4.2 Гц).

Вычислено для C10H7BrFNO2: С, 44.15; Н, 2.59, N, 5.15. Найдено: С, 44.29; Н, 2.44; N, 4.77.

Пример 7. Получение 5-(3-метилфенил)-4-фторизоксазола

Из 141 мг (0.55 ммоль) 4-бром-5-(3-метилфенил)-4-фторизоксазолина в условиях, описанных в примере 1, было получено 72 мг (75%) 5-(3-метилфенил)-4-фторизоксазола в виде светло-желтых кристаллов. Т.пл. 36°С. 1Н ЯМР (400.13 МГц, CDCl3) δ 2.43 (с, 3H, СН3), 7.27 (д, 3J=7.5 Гц, 1Н, СНаром), 7.39 (т, 3J=7.8 Гц, 1Н), 7.61-7.67 (м, 2Н, СНаром), 8.36 (д, 3J=4.2 Гц, 1Н, HC=N); 13С ЯМР (100.67 МГц, CDCl3) δ 21.4 (СН3), 122.6 (д, 3JCF=4.8 Гц, СНаром), 125.1 (д, 3JCF=4.8 Гц, С(1)аром), 125.9 (д, 4JCF=4.8 Гц, СНаром), 129.0 (СНаром), 131.4 (СНаром), 139.0 (С-СН3), 142.6 (д, lJCF=258.6 Гц, C-F), 143.3 (д, 2JCF=17.7 Гц, C=N), 153.4 (д, 2JCF=18.5 Гц, С-О); 19F ЯМР (376.29 МГц, CDCl3) δ-179.7 (д, 3JHF=4.2 Гц).

Вычислено для C10H8FNO: С, 67.79; Н, 4.55; N, 7.91. Найдено: С, 67.57; Н, 4.53; N, 7.91.

Пример 8. Получение 5-(4-метоксифенил)-4-фторизоксазола

Из 90 мг (0.33 ммоль) 4-бром-5-(4-метоксифенил)-4-фторизоксазолина в условиях, описанных в примере 1, было получено 38 мг (60%) 5-(4-метоксифенил)-4-фторизоксазола в виде светло-желтых кристаллов. Т.пл. 61-63°С. 1Н ЯМР (400.13 МГц, CDCl3) δ 3.87 (с, 3H, ОСН3),7.02 (д, 3J=8.9 Гц, 2Н, СНаром), 7.76 (д, 3J=8.9 Гц, 2Н, СНаром), 8.34 (д, 3J=4.2 Гц, 1Н, HC=N); 13С ЯМР (100.67 МГц, CDCl3) δ 55.4 (ОСН3), 114.5 (СНаром), 118.4 (д, 3JCF=5.6 Гц, С(1)аром), 127.0 (д, 4JCF=4.8 Гц, СНаром), 141.7 (д, 1JCF=253.8 Гц, C-F), 142.9 (д, 2JCF=16.9 Гц, C=N), 152.8 (д, 2JCF=18.5 Гц, С-О), 161.0 (С-ОСН3); 19F ЯМР (376.29 МГц, CDCl3) δ-181.8 (д, 3JHF=4.2 Гц).

Вычислено для C10H9BrFNO2: С, 43.82; Н, 3.31; N, 5.11. Найдено: С, 43.86; Н, 3.51; N, 4.79.

Полученные соединения были протестированы на цитотоксичность в экспериментах in vitro.

1. Производные 4-фторизоксазолов общей формулы (I):

где R1 выбирают из СН3, СН3О, Cl, Br, F, Н, и R2 выбирают из СН3, Br, Н.

2. Способ получения производных 4-фторизоксазолов по п. 1, характеризующийся тем, что проводят ароматизацию 5-арил-4-бром-4-фторизоксазолинов общей формулы (II), где R1 представляет собой СН3, СН3О, Cl, Br, F, Н, и R2 представляет собой СН3, Br, Н, путем элиминирования бромистого водорода в присутствии дегидробромирующего агента в полярном растворителе в интервале температур 60-70°C в течение 3-5 часов, при этом используют трехкратный мольный избыток дегидробромирующего агента, в качестве которого используют соли серебра, или соли ртути, или соли нитрозония

.

3. Способ по п. 2, характеризующийся тем, что в качестве дегидробромирующего агента используют нитрат серебра, или тозилат серебра, или трифлат серебра, или бис(трифторметансульфонил)имид серебра, или нитрат ртути, или трифлат ртути, или хлорсульфат нитрозония, или тетрафторборат нитрозония.

4. Способ по п. 2, характеризующийся тем, что в качестве полярных растворителей используют этанол или нитрометан.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, где A1 представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты a) - c), где a) C6 арил, где кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, C1-6 алкоксикарбонил, циано, гидрокси-C1-6 алкил, карбамоил, нитро, амино, C1-6 алкоксикарбониламино-C1-6 алкил, моно(ди)C1-6 алкиламино, (C1-6 алкил)карбониламино, C1-6 алкилсульфониламино и C1-6 алкилсульфонил; b) тиазолил, и c) группа, выбранная из группы, состоящей из пиридила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила, где кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, циано и галоген-C1-6 алкокси; A2 представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты d) - f), где d) C6-10 арил, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, гидрокси-C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, циано, амино, нитро, карбокси, (C1-6 алкил)карбониламино, (C1-6 алкил)карбонилокси, (C1-6 алкил)карбонил и (C7-10 аралкилокси)карбонил; e) группа, состоящая из тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиранила, пиридила, 1-оксидопиридила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, фуразанила, морфонила, бензотиазолила, изохинолила, хинолила, 2,3-дигидробензофуранила, имидазо[1,2-a]пиридила, имидазо[1,2-a]пиразинила, бензо[1,3]диоксолила, бензотиенила, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразинила, где кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, циано, моно(ди)C1-6 алкиламино, C1-6 алкилсульфанил, амино, (C7-10 аралкилокси)карбонил, гидрокси-C1-6 алкил, гидрокси-C1-6 алкокси, C2-6 алкенил, морфолино и (C1-6 алкил)карбонил, и f) C3-6 циклоалкил; X представляет собой CH или N; Y представляет собой -CR1R2- или атом кислорода; R1 и R2, независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена или C1-6 алкил; R3 и R4, независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, гидрокси-C1-6 алкокси, C3-6 циклоалкил, C2-6 алкенил или циано при условии, что, когда Х представляет собой СН и R1 и R2 представляют собой атомы водорода, R3 и R4 при этом не представляют собой атомы водорода; и n равно 1 или 2.

Изобретение относится к соединениям, характеризующимся формулой XII, где значения Ra, Rb, R2, R7 и X определены в формуле изобретения, или к их фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к способу получения 5-аминоизоксазол-3-карбоновой кислоты, который заключается в добавлении к метиловому или трет-бутиловому эфиру акриловой кислоты 1,5-2,5-кратного избытка диизопропилэтиламина и 1,5-3-кратного избытка тетранитрометана, далее образующиеся при этом нитроэфиры восстанавливают не разрушающей изоксазольный фрагмент хемоселективной системой, содержащей 2-20-кратный по отношению к нитроэфиру избыток восстановителя, с последующим гидролизом полученных аминоэфиров.
Изобретение относится к соединению формулы IIa или IIb в которых a) Ra и Rb означают H; и R2 означает H; и R7 означает -CH2CF2CH3 или -CH2CF2CF3; или R2 означает -C1-6алкил или -C(O)-C1-6алкил и R7 означает H; или b) Ra выбирают из -CH3, -OCH3 и Cl и Rb означает H; или Ra выбирают из H, -CH3, Cl и F и Rb означает Cl; или Ra означает H и Rb выбирают из -CH3 и -CN; и R2 выбирают из -C1-6алкила и -(CH2)2-3OH и R7 выбирают из H и -C1-6алкила; или c) Ra означает H и Rb означает F; или Ra означает F и Rb означает H; R2 выбирают из -C1-6алкила и -(CH2)2-3OН; и R7 выбирают из H и -C1--6алкила.

Изобретение относится к области органической химии, связанной с синтезом производных изоксазола, а именно к способу получения замещенных 3-арил-5-хлоризоксазолов общей формулы (I), где R - H, 3-Cl, 3-Br, 3-NO2, 4-Cl, 4-Br, 4-F, 4-NO2, 2-NO2.

Изобретение относится к соединению формулы I, где R1 выбран из -OR7 и -NR8R9; R2 представляет собой Н; X представляет собой -C1-9гетероарил, выбранный из пиразола, имидазола, триазола, бензотриазола, фурана, тетразола, пиразина, тиофена, оксазола, изоксазола, тиазола, оксадиазола, пиридазина, пиридина, пиримидина, бензоксазола, пиридилимидазола и пиридилтриазола; R3 отсутствует или выбран из Н; галогена; -С0-5алкилен-ОН; -NH2; -C1-6алкила; -CF3; -С3-7циклоалкила; -С0-2алкилен-О-C1-6алкила; -C(O)R20; -C0-1алкилен-COOR21; -С(О)NR22R23; -NHC(O)R24; =O; -NO2; -С(СН3)=N(ОН); фенила, необязательно замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, -ОН, -CF3, -ОСН3, -NHC(O)СН3 и фенила; нафталенила; пиридинила; пиразинила; пиразолила, необязательно замещенного метилом; тиофенила, необязательно замещенного метилом или галогеном; фуранила; и -СН2-морфолинила; и R3, когда присутствует, присоединен к атому углерода; R4 отсутствует или выбран из Н; -ОН; -C1-6алкила; -C1-2алкилен-COOR35; -ОСН2ОС(О)СН(R36)NH2; -ОСН2ОС(О)СН3; -СН2СН(ОН)СН2ОН; и фенила или бензила, необязательно замещенных 1-3 группами, выбранными из галогена, -COOR35, -ОСН3, -OCF3 и -SCF3; и R4, когда присутствует, присоединен к атому углерода или азота; или R3 и R4 взяты вместе с образованием -фенилен-О-(СН2)1-3- или -фенилен-O-СН2-СНОН-СН2-; а равен 0 или 1; R5 представляет собой галоген; b равен 0 или целому числу от 1 до 3; каждый R6 независимо выбран из галогена, -ОН, -СН3 и -ОСН3; R7 выбран из Н, -C1-8алкила, -[(СН2)2O]1-3CH3, -C1-6алкилен-OC(O)R10, -С0-6алкиленморфолинила, -С1-6алкилен-SO2-C1-6алкила и структуры формулы (а); R10 представляет собой -O-С3-7циклоалкил; и R32 представляет собой -C1-6алкил; R8 и R9 представляют собой Н; R20, R21 и R35 независимо выбраны из Н и -C1-6алкила; R22 и R23 независимо выбраны из Н, -C1-6алкила, -СН2СООН, -(СН2)2ОН, -(СН2)2ОСН3, -(CH2)2SO2NH2, -(СН2)2N(СН3)2, -С0-1алкилен-С3-7циклоалкила и -(СН2)2-имидазолила; или R22 и R23 взяты вместе с образованием цикла; R24 выбран из -C1-6алкила; -С0-1алкилен-О-C1-6алкила; фенила, необязательно замещенного галогеном или -ОСН3; и пиридинила; и R36 представляет собой -СН(СН3)2; и где метиленовый линкер на бифениле необязательно замещен одной или двумя -C1-6алкильными группами; или его фармацевтически приемлемая соль.

Изобретение относится к соединению формулы I, где R1 представляет собой -OR7; R2 представляет собой Н; X выбран из пиразола, триазола, бензотриазола, тетразола, оксазола, изоксазола, тиазола, пиридазина, пиримидина и пиридилтриазола; R3 отсутствует или выбран из Н; галогена; -С0-5алкилен-ОН; -С1-6алкила; -С3-7циклоалкила; -С0-2алкилен-О-С1-6алкила; -C(O)R20; -С0-1алкилен-COOR21; -С(О)NR22R23; -NHC(O)R24; =O; фенила, необязательно замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, -ОСН3, -NHC(O)CH3 и фенила; нафталенила; пиридинила; пиразинила; и R3, когда он присутствует, соединен с атомом углерода; R4 выбран из Н; -ОН; -C1-2алкилен-COOR35; -пиридинила; и фенила или бензила, необязательно замещенного одной или более группами, выбранными из галогена и -ОСН3; и R4, когда он присутствует, соединен с атомом углерода или атомом азота; а равен 0; или а равен 1; и R5 выбран из галогена и -CN; b равен 0; или b равен 1, и R6 выбран из Cl, F, -ОН, -СН3, -ОСН3 и -CF3; или b равен 2, и R6 каждый независимо выбран из галогена, -ОН, -СН3, или -ОСН3, или b равен 3, и R6 каждый независимо выбран из галогена или -СН3; R7 выбран из Н, -С1-8алкила, -С1-3алкилен-С6-10арила, -С0-6алкиленморфолинила или диоксол-2-онметила, формулы (а); или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к соединению общей структурной формулы I, которое может быть использовано для предотвращения, лечения, облегчения течения или профилактики физиологических расстройств или заболеваний, связанных с гиперплазией или неоплазией.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где X обозначает атом галогена, гидроксильную группу или сульфамоилоксигруппу, замещенную двумя алкильными группами, содержащими 1-10 атомов углерода; и Y обозначает -C(=O)R, где R обозначает линейную, разветвленную или циклическую алкоксигруппу, содержащую 1-10 атомов углерода, которая может быть замещена арильной группой, содержащей 6-10 атомов углерода; пирролидиногруппу или аминогруппу, которая может быть замещена одной или двумя алкильными группами, содержащими 1-10 атомов углерода, которые могут быть замещены арильной группой, содержащей 6-10 атомов углерода.

Изобретение относится к производным карбоксамида, выбранным из: Ν-(аминосульфонил)-2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-карбоксамида, 2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]-метил}-Ν-[(этиламино)сульфонил]-1,3-тиазол-4-карбоксамида, 2-{[(4-этил-3,5-диметоксибензоил)(3-фенилпропил)амино]-метил}-5-метил-N-[(метиламино)сульфонил]-1,3-тиазол-4-карбоксамида, 2-({[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил](3-фенилпропил)-амино}метил)-Ν-(диметилсульфамоил)-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамида, Ν-(диметилсульфамоил)-2-[({[1-(5-метоксипиридин-2-ил)-циклопропил]карбонил}[3-(5-метил-2-фурил)пропил]амино)метил]-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамида и Ν-(диметилсульфамоил)-2-[([3-(3-фторфенил)пропил]{[1-(5-метоксипиридин-2-ил)циклопропил]карбонил}амино)метил]-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамида.

Изобретение относится к области органической химии, связанной с синтезом производных изоксазола, а именно к способу получения замещенных 3-арил-5-хлоризоксазолов общей формулы (I), где R - H, 3-Cl, 3-Br, 3-NO2, 4-Cl, 4-Br, 4-F, 4-NO2, 2-NO2.

Изобретение относится к конкретным соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, приведенным в формуле изобретения. Соединения по изобретению предназначены для изготовления фармацевтической композиции, набора или лекарственного средства.

Изобретение относится к соединению формулы I или его терапевтически приемлемым солям, где А1 представляет собой фурил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, пиразолил, пирролил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, триазолил, пиперидинил, морфолинил, дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-ил, бензотиен-2-ил, бензотиазол-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил или имидазо[2,1-b][1,3]-тиазол-5-ил; где А1 незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя, или четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из R1, OR1, C(O)OR1, NHR1, N(R1)2, C(N)C(O)R1, C(O)NHR1, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, (O), NO2, F, Cl, Br и CF3; R1 представляет собой R2, R3, R4 или R5; R2 представляет собой фенил; R3 представляет собой пиразолил или изоксазолил; R4 представляет собой пиперидинил; R5 представляет собой C1-C10алкил или C2-C10алкенил, каждый из которых не замещен или замещен заместителями, выбранными из R7, SR7, N(R7)2, NHC(O)R7, F и Cl; R7 представляет собой R8, R9, R10 или R11; R8 представляет собой фенил; R9 представляет собой оксадиазолил; R10 представляет собой морфолинил, пирролидинил или тетрагидропиранил; R11 представляет собой C1-C10алкил; Z1 представляет собой фенилен; Z2 представляет собой пиперидин, не замещенный или замещенный OCH3, или пиперазин; Z1A и Z2A оба отсутствуют; L1 представляет собой C1-C10алкил или C2-C10алкенил, каждый из которых не замещен или замещен R37B; R37B представляет собой фенил; Z3 представляет собой R38 или R40; R38 представляет собой фенил; R40 представляет собой циклогексил или циклогексенил; где фенилен, представленный Z1 не замещен или замещен группой OR41; R41 представляет собой R42 или R43; R42 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с пирролилом, имидазолилом или пиразолом; R43 представляет собой пиридинил, который не конденсирован или конденсирован с пирролилом; где каждый вышеуказанный циклический фрагмент, представленный R2, R3, R4, R8, R9, R10, R38, R40, R42 и R43, независимо не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R57, OR57, С(О)OR57, F, Cl CF3 и Br; R57 представляет собой R58 или R61; R58 представляет собой фенил; R61 представляет собой C1-C10алкил; и где фенил, представленный группой R58, не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из F и Cl.

Изобретение относится к новым амидам антраниловой кислоты с гетероарилсульфонильной боковой цепью, которые могут быть полезны для лечения и профилактики опосредованных K+ каналом заболеваний.

Изобретение относится к соединению общей формулы [1] или его фармацевтической приемлемой соли где R1 и R2 могут быть одинаковыми или разными и каждый из них представляет собой C1-С10-алкильную группу; R3 и R4 каждый представляет собой атом водорода; R5 и R6 могут быть одинаковыми или разными и каждый из них представляет собой атом водорода или C1-С10-алкильную группу; Y представляет собой 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу или конденсированную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую один или несколько гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, причем гетероциклическая группа может быть замещена 0-6 одинаковыми или разными группами, выбранными из следующей группы заместителей , и т.д.; n принимает целые значения от 0 до 2;[группа заместителей ]: гидроксильная группа; атомы галогена; С1-С10-алкильные группы; C1-С10-алкильные группы, каждая из которых монозамещена группой, выбранной из следующей группы заместителей ; С1-С4-галогеналкильные группы; С3-С8-циклоалкильные группы; С1-С10-алкоксигруппы; C1-С10-алкоксигруппы, каждая из которых монозамещена группой, выбранной из следующей группы заместителей , и т.д.

Изобретение относится к новым замещенным изоксазолам общих формул I, II, III, IV, V, где R1 выбирают из низшего алкила, карбоксиалкила, алкоксикарбонила, аминокарбонила, аминокарбонилалкила и т.д.; R2 выбирают из алкилсульфонила, гидроксисульфонила и аминосульфонила; R3 выбирают из фенила или 6-членного гетероцикла, содержащего один атом азота, причем фенил может быть необязательно замещен одним или более радикалами, независимо выбранными из алкила, циано, галогеналкила, гидроксиалкила и т.д.; при условии, что R2 является аминосульфонилом, в случае, если R2 - замещенный фенильный радикал находится в 3-положении изоксазола; R4 выбирают из низшего алкила, гидроксила, карбоксила, галогена, низшего карбоксиалкила и т.д.; R5 выбирают из метила, гидрокси и амино; R6 выбирают из фенила или 6-членного гетероцикла, содержащего один атом азота, причем фенил может быть необязательно замещен одним или более радикалами, независимо выбранными из низшего алкилсульфинила, низшего алкила, циано, низшего галогеналкила и т.д.; R7 выбирают из низшего алкила, гидроксила, карбоксила, галогена, низшего карбоксила и т.д.; R8 представляет один или более радикалов, независимо выбранных из водорода, низшего алкилсульфинила, низшего алкила, циано, низшего галогеналкила и т.д.

Изобретение относится к новым производным изоксазола общей формулы I, где R1 обозначает необязательно замещенную С6-С14арилгруппу или 5-6-членную гетероциклическую группу, имеющую один гетероатом, выбранный из азота, кислорода, серы; R2 обозначает атом водорода, атом галогена, необязательно замещенную С1-С6алкильную группу, С2-С6алкенильную группу, С2-С6алкинильную группу, С3-С10циклоалкильную группу, С3-С10циклоалкенильную группу, цианогруппу, карбоксилгруппу, С1-С7алканоилгруппу, С2-С7алкоксикарбонильную группу или необязательно замещенную карбамоилгруппу; R3 обозначает необязательно замещенную аминогруппу или насыщенную 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую атом азота; Х обозначает атом кислорода или атом серы; n обозначает целое число от 2 до 6, и их фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к (17S)-N-бензил-5-((3β-ацетокси-28-нор-урс-12-ен)-17-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-амину структурной формулы 1. Технический результат: (17S)-N-бензил-5-((3β-ацетокси-28-нор-урс-12-ен)-17-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин, обладающий цитотоксической активностью в отношении раковых клеток молочной железы MCF-7 и малотоксичный в отношении здоровых клеток человека.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2018-07-17 2019-12-09T06:00:03
Наверх