Способ очистки гликолурила от примеси гидантоина

Изобретение относится к способам очистки веществ от родственных трудноотделимых примесей методом кристаллизации, а именно к способу очистки гликолурила (2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,7-диона) от трудноотделимой примеси гидантоина (2,4-имидазолидиндиона), при котором гидантоин образуется как побочный продукт (продукт конденсации мочевины и глиоксаля при повышенной температуре в кислой среде) и его содержание не должно превышать 0,1 %. Способ очистки гликолурила от примеси гидантоина до уровня содержания гидантоина менее 0,1 %, заключается в применении метода кристаллизации путем последовательного растворения гликолурила с примесью гидантоина в 85% ортофосфорной кислоте при нагревании до 60°C, охлаждения полученного раствора до комнатной температуры и прибавления ацетонитрила в соотношении, мас.ч.: гликолурил с примесью гидантоина 1, 85% ортофосфорная кислота 5, ацетонитрил 4 с последующим промыванием осадка ацетонитрилом, фильтрованием и сушкой. 1 ил.

 

Изобретение относится к способам очистки веществ от родственных трудноотделимых примесей методом кристаллизации. Изобретение заключается в способе очистки гликолурила (2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,7-диона) от трудноотделимой примеси гидантоина (2,4-имидазолидиндиона). Гидантоин образуется как побочный продукт в синтезе гликолурила (как продукт конденсации мочевины и глиоксаля при повышенной температуре в кислой среде). Анализ образцов гликолурила, полученных при синтезе из мочевины и глиоксаля, показывает, что они содержат 1–2 % примеси гидантоина. При этом в гликолуриле, предназначенном для синтеза супрамолекулярных соединений (кукурбитурилов и бамбусурилов), аффинных сорбентов и веществ особой чистоты, содержание гидантоина не должно превышать 0,1 %.

Содержание примеси гидантоина в гликолуриле можете быть определено методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) по разработанной нами методике. Около 40 мг (точную навеску) гликолурила растворяют при нагревании на водяной бане в 30 мл воды, полученный раствор количественно переносят в мерную колбу вместимостью 50 мл, доводят объем колбы до метки водой. 20 мкл полученного испытуемого раствора хроматографируют с использованием жидкостного хроматографа UltiMate 3000 HPLC со спектрофотометрическим детектором, длина волны 195 нм, скорость потока 1,0 мл/мин, колонка ACE Excel 3 C18 250 × 4,6 мм, температура колонки 50°C. Затем хроматографируют 20 мкл раствора сравнения (0,1% водный раствор гидантоина). Содержание гидантоина вычисляют методом одноточечной градуировки.

Известен способ получения гликолурила путем конденсации глиоксаля и мочевины при температуре 80°C в присутствии п-толуолсульфокислоты [1]. Очистку продукта проводят путем охлаждения реакционной смеси, фильтрования выпавшего осадка на воронке Бюхнера, промыванием водой и сушкой.

Описан способ получения гликолурила путем взаимодействия мочевины с водным раствором глиоксаля при 85–90°C в среде соляной кислоты при pH = 1,5–2,0 [2]. Процесс очистки гликолурила в данном способе не приведен.

Известен способ путем конденсации глиоксаля и мочевины при температуре 80°C в присутствии серной кислоты. После проведения реакции, смесь охлаждают до комнатной температуры, осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат [3].

Недостатком всех вышеперечисленных способов является наличие в гликолуриле примеси гидантоина в концентрации 1–2 %. Задачей настоящего изобретения является разработка способа очистки гликолурила от примеси гидантоина.

Технический результат изобретения – уменьшение содержания примеси гидантоина в гликолуриле до уровня менее 0,1 %.

Очистка гликолурила от гидантоина методом «классической» перекристаллизации из горячей воды характеризуется низкой эффективностью по причине близкой растворимости гликолурила и гидантоина. Гликолурил практически нерастворим в спиртах, алканах, эфирах, ацетоне, толуоле и хлороформе даже при нагревании, поэтому его перекристаллизация из этих растворителей невозможна.

Поставленная задача решается путем кристаллизации гликолурила из раствора 85 % ортофосфорной кислоты при добавлении ацетонитрила. Нами установлено, что ортофосфорная кислота обладает высокой растворяющей способностью в отношении гликолурила – больше 150 г/л. Раствор гликолурила в ортофосфорной кислоте готовят в массовом соотношении 1:10 при температуре 60°C с целью ускорения процесса. Осаждение чистого гликолурила происходит при добавлении к охлажденному фосфорнокислому раствору гликолурила небольшого объемного избытка апротонного растворителя – ацетонитрила, при этом растворимость гликолурила значительно снижается, а гидантоин остается в растворе. Гликолурил осаждается в виде игольчатых кристаллов. Полученный осадок очищенного гликолурила отделяют от раствора путем фильтрования, промывают ацетонитрилом и сушат. Очищенный таким способом гликолурил содержит менее 0,05 % гидантоина.

На фиг. 1. Представлены хроматограммы образцов гликолурила: а – исходный образец; b – образец после очистки.

Ниже приведен пример конкретного осуществления изобретения.

Пример – получение очищенного гликолурила

1 г исходного гликолурила, содержащего 1,6 % гидантоина (фиг. 1 a) при нагревании на водяной бане при 60°C растворили в 5 г ортофосфорной кислоты. После охлаждения, к полученному раствору прибавили 5 мл (около 4 г) ацетонитрила. Осадок отфильтровали, и высушили при нагревании в сушильном шкафу. Получено 0,6 г очищенного гликолурила. Содержание гидантоина в гликолуриле составило менее 0,05 % (фиг. 1 b).

Литература

1. Пат.№2583110 РФ, МПК C07D 487/04. Способ получения гликолурила / Мальков В.С., Одышева Л.Е. Заявка 2014152624/04 от 25.12.2014, опубл. 10.05.2016 Бюл. № 13.

2. Slezak F.B., Hirsch A., Rosen I.J. Halogenation of glycoluril and diureidopentane // J. Org. Chem., 1960. – Vol. 25 (4). – pp. 660–661.

3. Пат. №2439072 РФ, C07D 487/04. Способ получения 2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,7-диона. Мальков В.С., Князев А.С., Волынец А.А. Заявка 2010123595/04 от 09.06.2010, опубл. 10.01.2012 Бюл. № 1.

Способ очистки гликолурила от примеси гидантоина до уровня содержания гидантоина менее 0,1 %, заключающийся в применении метода кристаллизации путем последовательного растворения гликолурила с примесью гидантоина в 85% ортофосфорной кислоте при нагревании до 60°C, охлаждения полученного раствора до комнатной температуры и прибавления ацетонитрила в соотношении, масс. частей:

гликолурил с примесью гидантоина 1
85% ортофосфорная кислота 5
ацетонитрил 4

с последующим промыванием осадка ацетонитрилом, фильтрованием и сушкой.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к области катализаторов полимеризации, а именно к катализатору формулы (I): В формуле (I) M1 и M2 независимо выбраны из Zn(II), Cr(II), Co(II), Cu(II), Mn(II), Ni(II), Mg(II), Fe(II), Ti(II), V(II), Cr(III)-X, Co(III)-X, Ni(III)-X, Mn(III)-X, Fe(III)-X, Ca(II), Ge(II), Al(III)-X, Ti(III)-X, V(III)-X, Ge(IV)-(X)2 или Ti(IV)-(X)2, значение радикалов приведено в формуле изобретения.

Изобретение относится к производному резорцина формулы (I) в качестве ингибитора HSP90 и к его фармацевтически приемлемым солям, способу его получения, фармацевтической композиции на его основе, его применению для получения лекарственного препарата лечения пролиферативных заболеваний, таких как рак, и нейродегенеративных заболеваний, опосредованных активностью белка теплового шока HSP90.

Изобретение относится к области катализаторов полимеризации, а именно к катализатору полимеризации формулы (I) (I)в которой по меньшей мере один M1 или M2 выбран из Ni(II) и Ni(III)-X.

Изобретение относится к соединению формулы I, в которой A1 выбирают из N или CR1, A2 выбирают из N или CR2 при условии, что только один из A1 или A2 может представлять собой N; R1 и R2 каждый независимо выбирают из водорода, фтора, хлора; R4 выбирают из фтора, хлора, брома, йода, CF3, циано, (1-4C)алкила, или группы формулы: W-X-Y-Z, где W представляет собой (1-3C)алкилен; X представляет собой -O-; Y отсутствует; Z представляет собой водород; Q выбирают из группы формулы II, где A4a и A4b каждый независимо выбирают из N или CR9, где каждый присутствующий R9 независимо выбирают из водорода, галогена, (1-3C)алкила или (1-3C)алкокси; A4c представляет собой N или CR10; R10 выбирают из галогена, гидрокси или группы W1-X1-Y1-X4-Z1, где W1 отсутствует; X1 отсутствует или представляет собой -N(Rj)-, где Rj представляет собой водород; Y1 отсутствует или представляет собой связывающую группу формулы -[CRkRl]q-, в которой q представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 или 4, и Rk и Rl каждый независимо выбирают из водорода или (1-2C)алкила; X4 отсутствует или представляет собой -O-, -N(Rj)-, где Rj представляет собой водород; и Z1 представляет собой (1-6C)алкил, фенил, 5- или 6-членный гетероарил или 4-7-членный гетероциклил, содержащие 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из азота или серы; и где Z1 необязательно дополнительно замещен с помощью одной или более замещающих групп, независимо выбранных из галогена и (1-4C)алкила, пирролидинила, морфолинила; и где любая алкильная или гетероциклильная группа, присутствующая в замещающей группе на Z1, необязательно дополнительно замещена NRoRp или (1-2C)алкилом; где Ro и Rp выбирают из (1-2C)алкила; при условии, что R10 представляет собой только водород, галоген или т-бутил, когда, по меньшей мере, один из A4a и A4b представляет собой N или CR9, в котором R9 представляет собой определенный выше заместитель, но не являющийся водородом; или Q представляет собой группу формулы III, где A5 выбирают из N или CR5, где R5 выбирают из водорода; кольцо А представляет собой: конденсированное фенильное кольцо; конденсированное 5- или 6-членное карбоциклическое кольцо; конденсированное 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, включающее один или два гетероатома, независимо выбранных из N, S или O; или конденсированное 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, включающее один или два гетероатома, независимо выбранных из N, S или O; A6 выбирают из N, O, S, CR6, C(R6)2, NR60, где R6 выбирают из водорода и R60 представляет собой водород, O- или (1-6C)алкил; A7 выбирают из N, CR7, S, S(O)2 или C(R7)2; m представляет собой 0, 1 или 2; R7 и R11 каждый независимо представляет собой галоген, циано, оксо или группу W2-X2-Y2-X3-Z2, где W2 отсутствует или представляет собой связывающую группу формулы -[CRxRy]r-, в которой r представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 или 4, и Rx и Ry каждый независимо выбирают из водорода или (1-2C)алкила; X2 отсутствует, представляет собой -O-, -N(Rz)- или -N(Rz)-C(O)O, где Rz выбирают из водорода или метила; Y2 отсутствует или представляет собой связывающую группу формулы -[CRaaRbb]s-, в которой s представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 или 4, и Raa и Rbb каждый независимо выбирают из водорода или (1-2C)алкила; X3 отсутствует, представляет собой -O-, -C(O)O-, -N(Rcc)- или -N(Rcc)-C(O)O-, где Rcc выбирают из водорода или метила; и Z2 представляет собой водород, (1-6C)алкил, (2-6C)алкенил, 4-7-членный гетероциклил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы; и где Z2 необязательно дополнительно замещен с помощью одной или более замещающих групп, независимо выбранных из галогена, (1-4C)-алкокси, (1-4C)алкила, (3-8C)циклоалкила, при условии, что когда R7 представляет собой водород (то есть, когда W2, X2, Y2 и X3 отсутствуют и Z2 представляет собой водород), то тогда кольцо А представляет собой неконденсированное диоксановое кольцо, или к его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к способу выделения пространственных изомеров N,N’-диметилгликолурила, а именно 2,6-диметилгликолурила и 2,8-диметилгликолурила, включающему препаративное разделение реакционной смеси, полученной путем взаимодействия двух частей N-метилмочевины и одной части глиоксаля, методом жидкостной хроматографии, характеризующемуся тем, что в качестве стационарной фазы октадецилсилильного силикагеля и элюентов используют водно-ацетонитриловую смесь следующего состава, мас.%: ацетонитрил 2–8, вода 92-8.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и стереоизомерам, которые являются ингибиторами IRAK. В формуле (I) R1 и R3 каждый независимо друг от друга означают Н, (CH2)pCON(R5)2, OA, Hal, СООН, СООА, (CH2)pNHCOA, (CH2)PHet1, (CH2)pNR2R5 или ОН; R2 означает Н или линейный или разветвленный алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода; R4 означает Н или А; R5 означает Н или линейный или разветвленный алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода; Z отсутствует или означает Ar-диил или Het-диил; L означает (СН2)n, где одна или две группы СН2 могут быть заменены посредством О и/или группы СН=СН и/или где один или два Н атома могут быть заменены посредством OR2 или NR2R5; Ar-диил означает 1,2-, 1,3- или 1,4-фенилен, необязательно замещенный посредством от 1 до 5 групп, независимо выбранных из Hal, ОН, О-A, Het2 и/или А; Het-диил означает ненасыщенный, насыщенный или ароматический 5- или 6-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 2 атомов N, О и/или S, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством О-А и/или А; А означает неразветвленный или разветвленный алкил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, в котором одна или две несмежных СН2 группы могут быть заменены посредством О; Het1 означает морфолинил; Het2 означает морфолинил; Hal означает F, Cl, Br, I; n означает 1, 2, 3, 4, 5 или 6; р означает 0, 1 или 2.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I) в которой X представляет собой группу (С1-С6)алкил, фенил, бензил, C(O)OR5 или C(O)NHR5; R1 представляет собой атом водорода или группу C(O)R6 или C(O)OR6; R2 представляет собой атом водорода или группу (С1-С6)алкил; или R2 совместно с R1 или X образуют насыщенную углеводородную цепь, которая образует 5- или 6-членный цикл; R3 представляет собой атом водорода или группу (С1-С6)алкил; R4 представляет собой атом галогена или группу (С1-С6)алкил, (C1-С6)алкокси или фенилокси, причем указанная группа возможно замещена одним или более атомами галогена; Ar представляет собой тиофенильную или фенильную группу, возможно замещенную одним атомом галогена; и R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой группу (С1-С6)алкил, фенил-(С1-С6)алкил или фенил, возможно замещенный одним атомом галогена.

Раскрываются производные соединения пиразола, которые охватываются формулой (I), в которой радикалы и группы определены в формуле изобретения и которые пригодны для лечения расстройств, опосредованных периферическим каннабиноидным рецептором 1.

Изобретение относится к соединениям Формулы I, их стереоизомерам и фармацевтически приемлемым солям, в которой R1, R2, R3, R4 и R10 имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к способу получения экзо- и эндо-изомеров 2-(6′-хлорпиридин-3′-ил)-7-азабицикло[2.2.1]гептана - анальгетиков неопиоидного действия. Предложен способ, основанный на циклизации соответствующего замещенного циклогексиламина (формулы III и формулы IV) в растворе низкомолекулярного спирта в присутствии стерически затрудненного третичного амина.

Изобретение относится к химической промышленности, а именно к способу очистки лактида, содержащего примеси мезо-лактида, молочной кислоты и низкомолекулярных олигомеров молочной кислоты, методом перекристаллизации из серии органических растворителей, отличающемуся тем, что перекристаллизация проводится поэтапно не более трех раз из двух растворителей различной природы, представляющих ароматические углеводороды и алифатические спирты С1-С5 и добавленных последовательно, в условиях одного метода очистки.

Изобретение относится к способу получения L-BPA. Способ включает следующие стадии: проведение реакции (S)-4-галогенфенилаланина формулы I с защитной группой при аминогруппе, борирующего средства, реактива Гриньяра и бис-(2-метиламиноэтилового) эфира с получением реакционной смеси, где реакционная смесь содержит (S)-4-бороно-L-фенилаланин формулы II с защитной группой при аминогруппе, при этом R1 представляет собой галоген, и в формуле I, и в формуле II R2 представляет собой защитную группу, и при этом реактив Гриньяра представляет собой трет-бутилхлорид магния; разделение реакционной смеси с получением (S)-4-бороно-L-фенилаланина с защитной группой при аминогруппе; и удаление защитной группы с аминогруппы (S)-4-бороно-L-фенилаланина с получением L-BPA, который имеет структуру, представленную формулой III выше.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения сульгина. В соответствии с предлагаемым способом получения сульгина реакционную массу из воды, технического сульгина и угля активного нагревают до температуры 100-105°C и выдерживают 35-40 мин, затем реакционную массу охлаждают в течение 3-7 ч до температуры 25°C, центрифугируют, промывают очищенной водой до содержания хлоридов не более 0,02% и сульфатов не более 0,04% и сушат при температуре 100±10°C до содержания влаги не более 8%.

Изобретение относится к области органической химии и представляет собой способ получения калия оротата. В реактор загружают 2% водный раствор гидроксида калия и оротовую кислоту, реакционную массу нагревают при перемешивании до 25±8°C и выдерживают 1,0-2,0 ч; в реактор загружают уголь активированный, выдерживают при 25±8°C и перемешивают 20-40 мин; смесь через друк-фильтр перемещается в реактор-кристаллизатор; к реакционной массе добавляют 18% раствор соляной кислоты до pH 5,0-6,0; проводят кристаллизацию смеси при температуре 20-25°С и перемешивании в течение 1,0-2,0 ч; полученную пасту отжимают на центрифуге, промывают водой, проводят сушку при 65±10°C до содержания остаточной влаги не более 0,5%; проводят перекристаллизацию пасты очищенной водой при 95±5°C и выдерживают 10-30 мин; смесь охлаждают до 20±5°C и выдерживают 1-2 ч; пасту отжимают на центрифуге, промывают водой, проводят сушку при 65±10°C до содержания остаточной влаги не более 0,5%.

Изобретение относится к способу очистки одного или более химических компонентов от растительного материала с применением экстракции с жидкостью, которая не является растворителем, например с маслом канолы.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения сульфаниламида (стрептоцида), который предназначен для использования в фармацевтической промышленности.

Группа изобретений относится к области фармацевтики и представляет собой способ получения сульфоалкильных эфиров циклодекстрина, обеспечивающий низкое содержание компонентов, разлагающих лекарственное средство, в частности хлоридов, за счет стадии обработки активированным углем с проводимостью 10 мкСм или менее, а также к продукту, полученному указанным способом, и композиции для доставки активных агентов, чувствительных к содержанию хлоридов.

Изобретение относится к области органической химии и представляет собой способ получения бромкамфоры рацемической, по которому осуществляют бромирование камфоры рацемической, отличающийся тем, что реакционную массу камфоры рацемической и этилового спирта нагревают до 70±10°С, приливают бром, нагревают до температуры 95±5°С, выдерживают, промывают горячей водой до рН промывных вод не менее 5,5-6,5, добавляют изопропиловый спирт, нагревают до температуры 70±15°С и после выдержки добавлением 43-50%-ного раствора едкого натра доводят рН смеси до 7,0-8,5, смесь охлаждают до температуры 0±7°С и после выдержки фильтруют, промывают очищенной водой до рН 5,7-6,5, полученную техническую бромкамфору рацемическую растворяют в спирте изопропиловом с углем активным при температуре 75±5°С и далее осуществляют ее перекристаллизацию, полученную фармакопейную рацемическую бромкамфору фильтруют, промывают очищенной водой и сушат.

Изобретение относится к способу обогащения или выделения целевого дитерпенового или фенольного соединения из сточных вод целлюлозно-бумажного комбината, при этом способ включает следующие стадии: получение конденсата из выпарного аппарата, или ретентата процесса обратного осмоса (RO) конденсатов целлюлозно-бумажного комбината, или обоих, при этом конденсат, ретентат или оба из них по существу не содержат высокомолекулярную целлюлозу, и/или лигнин, и/или происходящие из лигнина материалы; центрифугирование конденсата или RO-ретентата для сбора нерастворимого в воде материала и тем самым обогащения или выделения указанного целевого соединения из указанных сточных вод целлюлозно-бумажного комбината; необязательно экстрагирование нерастворимого материала в конденсате органическим растворителем методом экстракции в системе твердое тело - жидкость с получением экстракта, содержащего указанные целевые соединения; и необязательно очистка целевого соединения из экстракта путем термического фракционирования, хроматографического разделения, рекристаллизации, ионного обмена, хелатирования, адсорбции/десорбции, лиофилизации и сублимации или их комбинаций.

Изобретение относится к фармацевтике. Описан способ получения тровентола, который заключается в оксиметилировании тропинового эфира 2-фенилмасляной кислоты в растворе диметилацетамида в присутствии трет-бутилата калия.

Изобретение относится к технологии получения минеральных солей и удобрений и может быть использовано для получения нитрата калия. Способ получения нитрата калия включает конверсию раствора смеси нитрата натрия с хлоридом калия, при которой в раствор исходной смеси вводят при нагревании нитрат натрия.

Изобретение относится к способам очистки веществ от родственных трудноотделимых примесей методом кристаллизации, а именно к способу очистки гликолурила от трудноотделимой примеси гидантоина, при котором гидантоин образуется как побочный продукт и его содержание не должно превышать 0,1 . Способ очистки гликолурила от примеси гидантоина до уровня содержания гидантоина менее 0,1 , заключается в применении метода кристаллизации путем последовательного растворения гликолурила с примесью гидантоина в 85 ортофосфорной кислоте при нагревании до 60°C, охлаждения полученного раствора до комнатной температуры и прибавления ацетонитрила в соотношении, мас.ч.: гликолурил с примесью гидантоина 1, 85 ортофосфорная кислота 5, ацетонитрил 4 с последующим промыванием осадка ацетонитрилом, фильтрованием и сушкой. 1 ил.

Наверх