1,3,4-оксадиазольные производные соединения в качестве ингибитора гистондеацетилазы 6 и фармацевтическая композиция, содержащая их




Владельцы патента RU 2709207:

ЧОНГ КУН ДАНГ ФАРМАСЬЮТИКАЛ КОРП. (KR)

Изобретение относится к 1,3,4-оксадиазольному производному соединению, представленному следующей формулой I, его стереоизомеру или его фармацевтически приемлемой соли, где L1, L2 или L3 каждый независимо представляют собой связь или -(C1-C2 алкилен)-; R1 представляет собой -CX2H или -CX3; R2 представляет собой -NRARB, -ORC, структуру (а) или структуру (b), где по меньшей мере один Н, входящий в состав структуры (а) или (b), может быть замещен -X, -OH, -NRDRE или -(C1-C4 алкил); R3 представляет собой -(C1-C4 алкил), -(C3-C7 циклоалкил), -фенил, -пиридил, -пиримидинил, -тиофенил, -тиазолил, -тиадиазолил, -адамантил, структуру (с) или структуру (d), которые могут быть замещены; Y1, Y2 и Y4 каждый независимо представляют собой -CH2-, -NRF-, -O-, -C(=O)- или -S(=O)2-; Y3 представляет собой -CH2- или -N-; Z1-Z4 каждый независимо представляют собой N или CRZ, где три или четыре из Z1-Z4 каждый независимо представляют собой CRZ, и RZ представляет собой -H, -X или -O(C1-C4 алкил); Z5 и Z6 каждый независимо представляют собой -CH2- или -O-; Z7 и Z8 каждый независимо представляют собой =CH- или =N-; Z9 представляет собой -NRG- или -S-; представляет собой одинарную связь или двойную связь, при условии, что представляет собой двойную связь, Y1 представляет собой =CH-; a-e каждый независимо представляют собой целое число 0, 1, 2, 3 или 4, при условии, что a и b не могут быть одновременно равны 0, и c и d не могут быть одновременно равны 0; и X представляет собой F, Cl, Br или I. Соединения 1,3,4-оксадиазольного производного предназначены для получения лекарственного средства для лечения опосредованного гистондеацетилазой 6 заболевания. 4 н. и 6 з.п. ф-лы, 2 табл., 452 пр.

[Формула I],

структура (а), структура (b),

структура (с), структура (d)

 

[Область техники]

Настоящее изобретение относится к 1,3,4-оксадиазольным производным соединениям, обладающим ингибирующей активностью в отношении гистондеацетилазы 6 (HDAC6), их стереоизомерам или их фармацевтически приемлемым солям; к их применениям для получения терапевтических лекарственных средств; к способам лечения заболеваний с их использованием; к фармацевтическим композициям, содержащим их; и к способам их получения.

[Уровень техники]

Посттрансляционные модификации, такие как ацетилирование, являются очень важными регулирующими модулями в основе биологических процессов в клетках и жестко регулируются множеством ферментов. Гистоны являются основными белковыми компонентами хроматина и играют роль катушек, вокруг которых наматываются нити ДНК. Кроме того, баланс ацетилирования и деацетилирования гистона является важной ролью в регуляции экспрессии генов.

Гистондеацетилазы (HDAC) представляют собой ферменты, которые удаляют ацетильные группы из остатков лизина на гистоновых белках хроматина и, как известно, связаны с сайленсингом гена и индуцируют остановку клеточного цикла, ангиогенное ингибирование, иммунную регуляцию, гибель клеток и тому подобное (Hassig et al., Curr. Opin. Chem. Biol. 1997, 1, 300-308). Кроме того, сообщалось, что ингибирование ферментативной функции HDAC индуцирует апоптоз раковых клеток in vivo за счет снижения активности связанных с выживаемостью раковых клеток факторов и активации связанных с апоптозом раковых клеток факторов (Warrell et al, J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90, 1621-1625).

У людей были идентифицированы 18 HDAC и подразделены на четыре класса, основанные на их гомологии к дрожжевым HDAC. Среди них 11 HDAC используют цинк в качестве кофактора и могут быть разделены на три группы: класс I (HDAC1, 2, 3 и 8), класс II (IIa: HDAC4, 5, 7 и 9; IIb: HDAC6 и 10), класс IV (HDAC 11). Кроме того, 7 HDAC класса III (SIRT 1-7) требуют NAD+ вместо цинка в качестве кофактора (Bolden et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2006, 5(9), 769-784).

Различные ингибиторы HDAC находятся в доклиническом или клиническом исследовании, но до настоящего времени только неселективные ингибиторы HDAC были идентифицированы как противоопухолевые средства, и были одобрены только вориностат (SAHA) и ромидепсин (FK228) для лечения кожной Т-клеточной лимфомы. Однако неселективные ингибиторы HDAC, как известно, вызывают побочные эффекты, такие как усталость и тошнота, как правило, при высоких дозах (Piekarz et al., Pharmaceuticals 2010, 3, 2751-2767). Сообщается, что такие побочные эффекты вызваны ингибированием HDAC класса I. Из-за таких побочных эффектов использование неселективных ингибиторов HDAC при разработке лекарственных средств, отличных от противоопухолевых лекарственных средств, было ограничено (Witt et al., Cancer Letters, 2009, 277, 8-21).

Между тем, сообщалось, что селективное ингибирование HDAC класса II не проявляет токсичности, показанной при ингибировании HDAC класса I. Кроме того, когда разработаны селективные ингибиторы HDAC, можно преодолеть побочные эффекты, такие как токсичность, которые вызваны неселективным ингибированием HDAC. Таким образом, селективные ингибиторы HDAC имеют потенциал к разработке в качестве терапевтических средств, эффективных для лечения различных заболеваний (Matthias et al., Mol. Cell. Biol. 2008, 28, 1688-1701).

Известно, что HDAC6, член HDAC класса IIb, присутствует в основном в цитоплазме и участвует в деацетилировании ряда негистоновых субстратов (HSP90, кортактин и тому подобное), включая тубулин, (Yao et al., Mol. Cell 2005, 18, 601-607). HDAC6 имеет два каталитических домена, и цинк-пальцевый домен С-конца может связываться с убиквитиновыми белками. Известно, что HDAC6 имеет множество негистоновых белков в качестве субстратов и, таким образом, играет важную роль в различных заболеваниях, включая рак, воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, неврологические заболевания и нейродегенеративные нарушения (Santo et al., Blood 2012 119: 2579-258; Vishwakarma et al., International Immunopharmacology 2013, 16, 72-78; Hu et al., J. Neurol. Sci. 2011, 304, 1-8).

Общей структурной характеристикой различных ингибиторов HDAC является структура, состоящая из кэп-группы, линкера и связывающей цинк группы (ZBG), как показано в следующей структуре вориностата. Многие исследователи провели исследования по ферментативной ингибирующей активности и селективности структурно модифицируя кэп-группу и линкер. Известно, что среди этих групп связывающая цинк группа играет более важную роль в ферментативной ингибирующей активности и селективности (Wiest et al., J. Org. Chem. 2013 78: 5051-5065; Methot et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 973-978).

Связывающая цинк группа обычно представляет собой производное гидроксамовой кислоты или бензамида. В этом случае производное гидроксамовой кислоты обладает мощным HDAC ингибирующим действием, но имеет проблемы с низкой биодоступностью и тяжелой внецелевой активностью. Кроме того, производное бензамида имеет проблему в том, что он может продуцировать токсические метаболиты in vivo, поскольку он содержит анилин (Woster et al., Med. Chem. Commun. 2015, онлайн-публикация).

Соответственно, существует потребность в разработке селективных ингибиторов HDAC 6 для лечения заболеваний, таких как рак, воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, неврологические заболевания и нейродегенеративные нарушения, которые имеют связывающую цинк группу с улучшенной биодоступностью и в то же время, не вызывают побочных эффектов, в отличие от неселективных ингибиторов, которые вызывают побочные эффекты.

[Раскрытие сущности изобретения]

[Техническая задача]

Целью настоящего изобретения является предоставление 1,3,4-оксадиазольных производных соединений, обладающих селективной ингибирующей активностью в отношении HDAC6, их стереоизомеров или их фармацевтически приемлемых солей.

Другой целью настоящего изобретения является предоставление фармацевтических композиций, содержащих 1,3,4-оксадиазольные производные соединения, обладающие селективной ингибирующей активностью в отношении HDAC6, их стереоизомеры или их фармацевтически приемлемые соли.

Еще одной целью настоящего изобретения является предоставление способов получения новых соединений.

Еще одной целью настоящего изобретения является предоставление фармацевтических композиций для профилактики или лечения заболеваний, связанных с активностью HDAC6, включая инфекционные заболевания; новообразования; болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ; психические и поведенческие расстройства; неврологические заболевания; болезни глаза и его придаточного аппарата; сердечно-сосудистые заболевания; заболевания органов дыхательной системы; болезни пищеварительного тракта; болезни кожи и подкожной клетчатки; болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани; или врожденные аномалии, деформации и хромосомные нарушения, которые содержат вышеуказанное соединение.

Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение применения соединений для получения терапевтических лекарственных средств против заболеваний, связанных с активностью HDAC6.

Еще одной целью настоящего изобретения является предоставление способов лечения заболеваний, связанных с активностью HDAC6, которые включают введение терапевтически эффективного количества фармацевтических композиций, содержащих соединения.

[Решение задачи]

Авторы настоящего изобретения разработали 1,3,4-оксадиазольные производные соединения, которые обладают ингибирующей активностью в отношении гистондеацетилазы 6 (HDAC6), и обнаружили, что эти соединения могут быть использованы для ингибирования или лечения заболеваний, связанных с активностью гистондеацетилазы 6 (HDAC6), тем самым завершая настоящее изобретение.

1,3,4-оксадиазольные производные соединения

Для достижения вышеуказанных целей настоящее изобретение обеспечивает 1,3,4-оксадиазольное производное соединение, представленное следующей формулой I, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль:

[Формула I]

где L1, L2 или L3, каждый независимо представляют собой -(C0-C2 алкил)-;

R1 представляет собой -CX2H или -CX3;

R2 представляет собой -NRARB, -ORC, или ,

где по меньшей мере один Н, входящий в состав или , может быть замещен -X, -OH, -O(C1-C4 алкил), -NRDRE, -(C1-C4 алкил), -CF3, -CF2H, -CN, -арилом, -гетероарилом, -(C1-C4 алкил)-арилом или -(C1-C4 алкил)-гетероарилом, где по меньшей мере один Н, входящий в состав -арила, -гетероарила, -(C1-C4 алкил)-арила или -(C1-C4 алкил)-гетероарила, может быть замещен -X, -OH, -CF3 или -CF2H;

R3 представляет собой -H, -(C1-C4 алкил), -(C1-C4 алкил)-O(C1-C4 алкил), -(C1-C4 алкил)-C(=O)-O(C1-C4 алкил), -(C3-C7 циклоалкил), -(C2-C6 гетероциклоалкил), -арил, -гетероарил, -адамантил, или ,

где по меньшей мере один Н, входящий в состав -(C1-C4 алкил), может быть замещен -X или -OH,

по меньшей мере один Н, входящий в состав -арила или -гетероарила, может быть замещен -X, -OH, -O(C1-C4 алкил), -OCF3, -O-арилом, -NRDRE, -(C1-C4 алкил), -CF3, -CF2H, -C(=O)-(C1-C4 алкил), -C(=O)-O(C1-C4 алкил), -C(=O)-NRDRE, -S(=O)2-(C1-C4 алкил), -арилом, -гетероарилом, , или , где по меньшей мере один Н, входящий в состав , может быть замещен -X, -(C1-C4 алкил), -CF3 или -CF2H, и

по меньшей мере один H, входящий в состав -(C3-C7 циклоалкил), -(C2-C6 гетероциклоалкил), -адамантила, или , может быть замещен -X, -OH или -(C1-C4 алкил);

Y1, Y2 и Y4, каждый независимо представляют собой -CH2-, -NRF-, -O-, -C(=O)- или -S(=O)2-;

Y3 представляет собой -CH2- или -N-;

Z1-Z4, каждый независимо представляют собой N или CRZ, где по меньшей мере три из Z1-Z4 не могут быть одновременно N, и RZ представляет собой -H, -X или -O(C1-C4 алкил);

Z5 и Z6 каждый независимо представляют собой -CH2- или -O-;

Z7 и Z8 каждый независимо представляют собой =CH- или =N-;

Z9 представляет собой -NRG- или -S-;

RA и RB каждый независимо представляют собой -H, -(C1-C4 алкил), -(C1-C4 алкил)-OH, -(C1-C4 алкил)-NRDRE, -арил, -(C1-C4 алкил)-арил, -гетероарил, -(C1-C4 алкил)-гетероарил, -(C3-C7 циклоалкил), -(C2-C6 гетероциклоалкил) или ,

где по меньшей мере один Н, входящий в состав -(C1-C4 алкил), -(C1-C4 алкил)-OH или -(C1-C4 алкил)-NRDRE, может быть замещен -X,

по меньшей мере один H, входящий в состав -арила, -(C1-C4 алкил)-арила, -гетероарила, -(C1-C4 алкил)-гетероарила, -(C3-C7 циклоалкил) или -(C2-C6 гетероциклоалкил), может быть замещен -X, -OH, -O(C1-C4 алкил), -(C1-C4 алкил), -CF3, -CF2H или -CN, и

по меньшей мере один H, входящий в состав , может быть замещен -X, -OH, -O(C1-C4 алкил), -(C1-C4 алкил), -CF3, -CF2H, -CN, -(C2-C6 гетероциклоалкил), -арилом, -(C1-C4 алкил)-арилом или -гетероарилом;

RC представляет собой -(C1-C4 алкил), -арил, -(C1-C4 алкил)-арил, -гетероарил или -(C1-C4 алкил)-гетероарил,

где по меньшей мере один Н, входящий в состав -(C1-C4 алкил), может быть замещен -X или -OH, и

по меньшей мере один H, входящий в состав -арила, -(C1-C4 алкил)-арила, -гетероарила или -(C1-C4 алкил)-гетероарила, может быть замещен -X, -OH, -CF3 или -CF2H;

RD и RE каждый независимо представляют собой -H, -(C1-C4 алкил), -арил или -(C1-C4 алкил)-арил,

где по меньшей мере один Н, входящий в состав -(C1-C4 алкил), может быть замещен -X или -OH, и

по меньшей мере один H, входящий в состав -арила или -(C1-C4 алкил)-арила, может быть замещен -X, -OH, -CF3 или -CF2H;

RF представляет собой -H, -(C1-C6 алкил), -(C1-C4 алкил)-OH, -(C1-C4 алкил)-O-(C1-C4 алкил), -C(=O)-(C1-C4 алкил), -C(=O)-O(C1-C4 алкил), -(C1-C4 алкил)-C(=O)-O(C1-C4 алкил), -(C1-C4 алкил)-NRDRE, -S(=O)2-(C1-C4 алкил), -арил, -(C1-C4 алкил)-арил, -(C2-C4 алкенил)-арил, -гетероарил, -(C1-C4 алкил)-гетероарил, -C(=O)-(C3-C7 циклоалкил), -(C2-C6 гетероциклоалкил) или -(C1-C4 алкил)-C(=O)-(C2-C6 гетероциклоалкил),

где по меньшей мере один Н, входящий в состав -(C1-C4 алкил), -(C1-C4 алкил)-OH, -(C1-C4 алкил)-O-(C1-C4 алкил), -C(=O)-(C1-C4 алкил), -C(=O)-O(C1-C4 алкил), -(C1-C4 алкил)-C(=O)-O(C1-C4 алкил), -(C1-C4 алкил)-NRDRE или -S(=O)2-(C1-C4 алкил), может быть замещен -X, и

где по меньшей мере один Н, входящий в состав -арила, -(C1-C4 алкил)-арила, -(C2-C4 алкенил)-арила, -гетероарила, -(C1-C4 алкил)-гетероарила, -C(=O)-(C3-C7 циклоалкил), -(C2-C6 гетероциклоалкил) или -(C1-C4 алкил)-C(=O)-(C2-C6 гетероциклоалкил), может быть замещен -X, -OH, -CF3 или -CF2H;

RG представляет собой -H или -(C1-C4 алкил);

Q представляет собой -O- или отсутствует,

представляет собой одинарную связь или двойную связь, при условии, что представляет собой двойную связь, Y1 представляет собой =CH-;

a-e каждый независимо представляют собой целое число 0, 1, 2, 3 или 4, при условии, что a и b не могут быть одновременно равны 0, и c и d не могут быть одновременно равны 0; и

X представляет собой F, Cl, Br или I.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения,

L1, L2 или L3 каждый независимо представляют собой -(C0-C2 алкил)-;

R1 представляет собой -CX2H или -CX3;

R2 представляет собой -NRARB, -ORC, или , где по меньшей мере один Н из

или может быть замещен -X, -OH, -NRDRE, -(C1-C4 алкил) или -арилом, где по меньшей мере один Н, входящий в состав -арила, может быть замещен -X, -OH, -CF3 или -CF2H;

R3 представляет собой -H, -(C1-C4 алкил), -(C3-C7 циклоалкил), -арил, -гетероарил, -адамантил, или ,

где по меньшей мере один Н, входящий в состав -(C1-C4 алкил), может быть замещен -X или -OH,

по меньшей мере один Н, входящий в состав -арила или -гетероарила, может быть замещен -X, -O(C1-C4 алкил), -OCF3, -O-арилом, -(C1-C4 алкил), -CF3, -S(=O)2-(C1-C4 алкил), -арилом, -гетероарилом, , или , где по меньшей мере один Н, входящий в состав , может быть замещен -X или -(C1-C4 алкил), и

по меньшей мере один H, входящий в состав -(C3-C7 циклоалкил), -адамантила, или , может быть замещен -X, -OH или -(C1-C4 алкил);

Y1, Y2 и Y4 каждый независимо представляют собой -CH2-, -NRF-, -O-, -C(=O)- или -S(=O)2-;

Y3 представляет собой -CH2- или -N-;

Z1-Z4 каждый независимо представляют собой N или CRZ, где по меньшей мере три из Z1-Z4 не могут быть одновременно N, и RZ представляет собой -H, -X или -O(C1-C4 алкил);

Z5 и Z6 каждый независимо представляют собой -CH2- или -O-;

Z7 и Z8 каждый независимо представляют собой =CH- или =N-;

Z9 представляет собой -NRG- или -S-;

RA и RB каждый независимо представляют собой -H, -(C1-C4 алкил), -(C1-C4 алкил)-OH, -(C1-C4 алкил)-NRDRE, -арил, -(C1-C4 алкил)-арил, -(C3-C7 циклоалкил) или ,

где по меньшей мере один Н, входящий в состав -(C1-C4 алкил), -(C1-C4 алкил)-OH или -(C1-C4 алкил)-NRDRE, может быть замещен -X,

по меньшей мере один H, входящий в состав -арила, -(C1-C4 алкил)-арила или -(C3-C7 циклоалкил), может быть замещен -X, -OH, -O(C1-C4 алкил), -(C1-C4 алкил), -CF3, -CF2H или -CN, и

по меньшей мере один H, входящий в состав , может быть замещен -X, -(C1-C4 алкил), -CF3, -(C2-C6 гетероциклоалкил), -(C1-C4 алкил)-арилом или -гетероарилом;

RC представляет собой -(C1-C4 алкил) или -арил, где по меньшей мере один Н, входящий в состав -(C1-C4 алкил), может быть замещен -X или -OH, и по меньшей мере один Н, входящий в состав -арила, может быть замещен -X, -OH, -CF3 или -CF2H;

RD и RE каждый независимо представляют собой -(C1-C4 алкил) или -(C1-C4 алкил)-арил, где по меньшей мере один Н, входящий в состав -(C1-C4 алкил), может быть замещен -X или -OH, и по меньшей мере один H, входящий в состав -(C1-C4 алкил)-арила, может быть замещен -X, -OH, -CF3 или -CF2H;

RF представляет собой -H, -(C1-C6 алкил), -(C1-C4 алкил)-OH, -(C1-C4 алкил)-O-(C1-C4 алкил), -C(=O)-(C1-C4 алкил), -C(=O)-O(C1-C4 алкил), -(C1-C4 алкил)-C(=O)-O(C1-C4 алкил), -(C1-C4 алкил)-NRDRE, -S(=O)2-(C1-C4 алкил), -арил, -(C1-C4 алкил)-арил, -(C2-C4 алкенил)-арил, -гетероарил, -(C1-C4 алкил)-гетероарил, -C(=O)-(C3-C7 циклоалкил), -(C2-C6 гетероциклоалкил) или -(C1-C4 алкил)-C(=O)-(C2-C6 гетероциклоалкил),

где по меньшей мере один Н, входящий в состав -(C1-C4 алкил), -(C1-C4 алкил)-OH, -(C1-C4 алкил)-O-(C1-C4 алкил), -C(=O)-(C1-C4 алкил), -C(=O)-O(C1-C4 алкил), -(C1-C4 алкил)-C(=O)-O(C1-C4 алкил), -(C1-C4 алкил)-NRDRE или -S(=O)2-(C1-C4 алкил), может быть замещен -X, и

где по меньшей мере один Н, входящий в состав -арила, -(C1-C4 алкил)-арила, -(C2-C4 алкенил)-арила, -гетероарила, -(C1-C4 алкил)-гетероарила, -C(=O)-(C3-C7 циклоалкил), -(C2-C6 гетероциклоалкил) или -(C1-C4 алкил)-C(=O)-(C2-C6 гетероциклоалкил), может быть замещен -X, -OH, -CF3 или -CF2H;

RG представляет собой -H или -(C1-C4 алкил);

Q представляет собой -O- или отсутствует,

представляет собой одинарную связь или двойную связь, при условии, что представляет собой двойную связь, Y1 представляет собой =CH-;

a-e каждый независимо представляют собой целое число 0, 1, 2, 3 или 4, при условии, что a и b не могут быть одновременно равны 0, и c и d не могут быть одновременно равны 0; и

X представляет собой F, Cl, Br или I.

В соответствии с более предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения,

L1 или L3 каждый независимо представляют собой -(C0 алкил)-;

L2 представляет собой -(C1 алкил)-;

R1 представляет собой -CF2H или -CF3;

R2 представляет собой -NRARB, или ,

где по меньшей мере один Н, входящий в состав или , может быть замещен -X, -NRDRE или -(C1-C4 алкил);

R3 представляет собой -арил, -гетероарил, или ,

где по меньшей мере один Н, входящий в состав -арила или -гетероарила, может быть замещен -X, -O(C1-C4 алкил), -OCF3, -(C1-C4 алкил), -гетероарилом или , где по меньшей мере один Н, входящий в состав , может быть замещен -X или -(C1-C4 алкил), и

по меньшей мере один H, входящий в состав или , может быть замещен -X, -OH или -(C1-C4 алкил);

Y1 представляет собой -CH2-, -NRF-, -O- или -S(=O)2-;

Y2 представляет собой -NRF- или -O-;

Y3 представляет собой -N-;

Y4 представляет собой -NRF-, -O- или -S(=O)2-;

Z1-Z4 каждый независимо представляют собой N или CRZ, где по меньшей мере два из Z1-Z4 не могут быть одновременно N, и RZ представляет собой -H или -X;

Z5 и Z6 каждый независимо представляют собой -CH2- или -O-;

Z7 и Z8 каждый независимо представляют собой =CH- или =N-;

Z9 представляет собой -NRG-;

RA и RB каждый независимо представляют собой -(C1-C4 алкил), -(C1-C4 алкил)-OH, -(C1-C4 алкил)-NRDRE или

где по меньшей мере один Н, входящий в состав -(C1-C4 алкил), -(C1-C4 алкил)-OH или -(C1-C4 алкил)-NRDRE, может быть замещен -X, и

по меньшей мере один H, входящий в состав , может быть замещен -X или -(C1-C4 алкил);

RD и RE каждый независимо представляют собой -(C1-C4 алкил), где по меньшей мере один Н, входящий в состав -(C1-C4 алкил), может быть замещен -X или -OH;

RF представляет собой -H, -(C1-C6 алкил), -(C1-C4 алкил)-OH, -C(=O)-(C1-C4 алкил), -S(=O)2-(C1-C4 алкил) или -(C2-C6 гетероциклоалкил),

где по меньшей мере один Н, входящий в состав -(C1-C4 алкил), -(C1-C4 алкил)-OH, -C(=O)-(C1-C4 алкил) или -S(=O)2-(C1-C4 алкил), может быть замещен -X, и

где по меньшей мере один Н, входящий в состав -(C2-C6 гетероциклоалкил), может быть замещен -X, -OH, -CF3 или -CF2H;

RG представляет собой -H или -(C1-C4 алкил);

Q представляет собой -O- или отсутствует,

представляет собой одинарную связь;

a-d каждый независимо представляют собой целое число 1 или 2;

e представляет собой целое число 0, 1, 2, 3 или 4; и

X представляет собой F, Cl или Br.

В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения,

L1 или L3 каждый независимо представляют собой -(C0 алкил)-;

L2 представляет собой -(C1 алкил)-;

R1 представляет собой -CF2H;

R2 представляет собой -NRARB, или , где по меньшей мере один Н из или может быть замещен -X или -NRDRE;

R3 представляет собой -арил, -гетероарил или ,

где по меньшей мере один Н, входящий в состав -арила или -гетероарила, может быть замещен -X, -(C1-C4 алкил) или -гетероарилом, и

по меньшей мере один H, входящий в состав , может быть замещен -X, -OH или -(C1-C4 алкил);

Y1 представляет собой -CH2-, -NRF-, -O- или -S(=O)2-;

Y2 представляет собой -NRF- или -O-;

Z1-Z4 каждый независимо представляют собой N или CRZ, где по меньшей мере два из Z1-Z4 не могут быть одновременно N, и RZ представляет собой -H или -X;

Z7 и Z8 каждый независимо представляют собой =CH- или =N-;

Z9 представляет собой -NRG-;

RA и RB каждый независимо представляют собой -(C1-C4 алкил) или -(C1-C4 алкил)-OH,

где по меньшей мере один Н, входящий в состав -(C1-C4 алкил) или -(C1-C4 алкил)-OH, может быть замещен -X;

RD и RE каждый независимо представляют собой -(C1-C4 алкил), где по меньшей мере один Н, входящий в состав -(C1-C4 алкил), может быть замещен -X или -OH;

RF представляет собой -H, -(C1-C6 алкил), -(C1-C4 алкил)-OH, -C(=O)-(C1-C4 алкил), -S(=O)2-(C1-C4 алкил) или -(C2-C6 гетероциклоалкил),

где по меньшей мере один Н, входящий в состав -(C1-C4 алкил), -(C1-C4 алкил)-OH, -C(=O)-(C1-C4 алкил) или -S(=O)2-(C1-C4 алкил), может быть замещен -X, и

где по меньшей мере один Н -(C2-C6 гетероциклоалкил) может быть замещен -X, -OH, -CF3 или -CF2H;

RG представляет собой -H или -(C1-C4 алкил);

представляет собой одинарную связь

a-d каждый независимо представляют собой целое число 1 или 2; и

X представляет собой F, Cl или Br.

Конкретные соединения, представленные формулой I, показаны в таблице 1 ниже:

[Таблица 1]

Предпочтительно, соединения, представленные формулой I, их стереоизомеры или их фармацевтически приемлемые соли, могут быть выбраны из группы, состоящей из соединений 21325, 21337, 21360, 21370, 21373, 21378, 21383, 21386, 21423, 21432, 21448, 21455, 21465, 21467, 21469, 21470, 21471, 21472, 21473, 21478, 21480, 21482, 21484, 21490, 21492, 21495, 21496, 21497, 21498, 21499, 21500, 21501, 21514, 21516, 21518, 21522, 21527, 21529, 21531, 21532, 21535, 21536, 21540, 21544, 21546, 21565, 21566, 21578, 21583, 21584, 21585, 21586, 21587, 21591, 21593, 21597, 21598, 21599, 21600, 21602, 21619, 21620, 21622, 21623, 21624, 21625, 21626, 21629, 21630, 21632, 21643, 21646, 21652, 21653, 21654, 21655, 21656, 21657, 21665, 21667, 21679, 20707, 21709, 21710, 21724, 21735, 21736, 21759, 21760, 21806, 21807, 21808, 21810, 21824, 21829, 21830, 21831, 21839, 21841, 21843, 21845, 21847, 21851, 21855, 21858, 21877, 21878, 21879, 21881, 21882, 21883, 21884, 21885, 21886, 21887, 21888, 21894, 21905, 21943, 21944, 21985 и 21986. Более предпочтительно, соединения, представленные формулой I, их стереоизомеры или их фармацевтически приемлемые соли, могут быть выбраны из группы, состоящей из соединений 21337, 21370, 21373, 21378, 21423, 21465, 21484, 21496, 21498, 21499, 21500, 21501, 21518, 21522, 21527, 21531, 21536, 21540, 21546, 21565, 21566, 21583, 21584, 21585, 21586, 21587, 21591, 21593, 21599, 21600, 21602, 21619, 21620, 21624, 21625, 21626, 21629, 21630, 21643, 21654, 21655, 21665, 21709, 21710, 21724, 21735, 21759, 21808, 21810, 21841, 21843, 21851, 21879, 21885 и 21888.

Как используется в настоящем описании термин «фармацевтически приемлемая соль» означает любую соль, которая обычно используется в фармацевтической области. Примеры фармацевтически приемлемой соли включают, но не ограничиваются ими, соли с неорганическими ионами, такими как ионы кальция, калия, натрия или магния, соли с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, бромноватая кислота, иодноватая кислота, перхлорная кислота или серная кислота, соли с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота, бензойная кислота, винная кислота, фумаровая кислота, миндальная кислота, пропионовая кислота, молочная кислота, гликолевая кислота, глюконовая кислота, галактуроновая кислота, глютаминовая кислота, глутаровая кислота, глюкуроновая кислота, аспарагиновая кислота, аскорбиновая кислота, карбоновая кислота, ванилиновая кислота, иодистоводородная кислота или тому подобное, соли с сульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота или нафталинсульфоновая кислота, соли с аминокислотами, такими как глицин, аргинин или лизин, и соли с аминами, такими как триметиламин, триэтиламин, аммиак, пиридин или пиколин.

В настоящем изобретении предпочтительные соли включают соли с хлористоводородной кислотой, фосфорной кислотой, серной кислотой, трифторуксусной кислотой, лимонной кислотой, бромноватой кислотой, малеиновой кислотой, винной кислотой или тому подобное, и предпочтительные примеры таких соединений включают соединения 21378, как описано в настоящем описании.

Соединения, представленные формулой I, могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода и, таким образом, могут существовать в форме рацематов, рацемических смесей, одиночных энантиомеров, диастереомерных смесей и индивидуальных диастереомеров. Соединения формулы I могут быть разделены на такие изомеры способами, известными в данной области, например, колоночной хроматографией или ВЭЖХ. Альтернативно, стереоизомеры соединений формулы I могут быть синтезированы стереоспецифическим синтезом с использованием оптически чистых исходных материалов и/или реагентов известной конфигурации.

Способы получения 1,3,4-оксадиазольных производных соединений

Настоящее изобретение относится к способам получения 1,3,4-оксадиазольных производных соединений, представленных формулой I, их изомеров или их фармацевтически приемлемых солей.

Предпочтительные способы получения 1,3,4-оксадиазольных производных соединений, представленных формулой I, их стереоизомеров или их фармацевтически приемлемых солей, показаны на схемах реакций 1-19 ниже, и также включают модификации, очевидные для специалистов в данной области.

[Схема реакции 1]

Схема реакции 1 выше показывает способ получения соединений, имеющих структуру мочевины. Как показано на схеме, соединение формулы 4-1-1 подвергают реакции замещения с аминовым соединением или соединение формулы 4-1-2 подвергают реакции восстановительного аминирования с аминовым соединением, получая таким образом соединение формулы 4-1-3. Соединение формулы 4-1-3 подвергают взаимодействию с ацилхлоридом или аминовым соединением с получением соединения формулы 4-1-8, которое имеет структуру мочевины. Альтернативно, соединение формулы 4-1-8 получают путем взаимодействия соединения формулы 4-1-3 с п-нитрофенилхлорформиатом с получением соединения формулы 4-1-4 с последующей реакцией с аминовым соединением. Альтернативно, соединение формулы 4-1-8, которое имеет структуру мочевины, также получают путем взаимодействия соединения формулы 4-1-5 или формулы 4-1-6 с аминовым соединением с получением соединения формулы 4-1-7, с последующей реакцией замещения с соединением формулы 4-1-1. Эфирную группу соединения формулы 4-1-8 замещают гидразином и затем подвергают взаимодействию с трифторуксусным ангидридом или дифторуксусным ангидридом, получая таким образом соединение формулы 4-1-11. Между тем, соединение формулы 4-1-10, которое не имеет оксадиазольное кольцо, подвергают взаимодействию с 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидатом (Реагент Бургесса), получая таким образом соединение формулы 4-1-11.

Соединения, которые получены по схеме реакции 1 выше, представляют собой соединения 21249, 21285, 21318, 21319, 21325, 21327, 21329, 21333, 21336, 21337, 21340, 21341, 21342, 21343, 21344, 21345, 21346, 21347, 21348, 21349, 21350, 21351, 21352, 21353, 21354, 21355, 21357, 21358, 21359, 21360, 21361, 21368, 21369, 21370, 21371, 21372, 21373, 21374, 21375, 21376, 21377, 21378, 21379, 21380, 21381, 21382, 21383, 21389, 21390, 21391, 21392, 21393, 21394, 21395, 21397, 21398, 21399, 21400, 21401, 21402, 21403, 21405, 21406, 21407, 21408, 21409, 21410, 21411, 21412, 21413, 21414, 21415, 21416, 21422, 21423, 21424, 21425, 21426, 21427, 21428, 21429, 21433, 21434, 21440, 21441, 21442, 21445, 21446, 21447, 21448, 21449, 21450, 21451, 21452, 21453, 21454, 21455, 21456, 21457, 21458, 21459, 21460, 21461, 21462, 21463, 21464, 21465, 21466, 21467, 21468, 21469, 21470, 21471, 21472, 21473, 21474, 21475, 21476, 21477, 21478, 21479, 21480, 21481, 21482, 21483, 21484, 21511, 21512, 21513, 21514, 21522, 21527, 21528, 21529, 21530, 21531, 21532, 21543, 21544, 21545, 21546, 21552, 21553, 21554, 21555, 21556, 21557, 21564, 21565, 21566, 21583, 21584, 21586, 21587, 21591, 21592, 21593, 21594, 21597, 21598, 21599, 21600, 21601, 21602, 21619, 21620, 21622, 21623, 21624, 21625, 21626, 21629, 21630, 21631, 21632, 21633, 21634, 21643, 21644, 21645, 21646, 21650, 21651, 21652, 21653, 21654, 21655, 21656, 21657, 21658, 21659, 21660, 21664, 21665, 21666, 21667, 21668, 21669, 21679, 21707, 21708, 21709, 21710, 21724, 21735, 21736, 21759, 21760, 21766, 21767, 21797, 21798, 21799, 21806, 21807, 21808, 21809, 21810, 21811, 21812, 21813, 21829, 21830, 21831, 21839, 21840, 21841, 21842, 21843, 21844, 21845, 21846, 21847, 21848, 21849, 21850, 21851, 21852, 21853, 21854, 21855, 21856, 21857, 21858, 21859, 21860, 21861, 21862, 21863, 21864, 21865, 21866, 21867, 21868, 21869, 21870, 21871, 21872, 21873, 21874, 21875, 21876, 21877, 21878, 21879, 21880, 21881, 21882, 21883, 21884, 21885, 21886, 21887, 21888, 21889, 21890, 21891, 21892, 21893, 21894, 21910, 21929, 21930, 21931, 21932 и 21933.

[Схема реакции 2]

Схема реакции 2 выше показывает другой способ получения соединений, имеющих структуру мочевины. Как показано на схеме, соединение формулы 4-1-8, синтезированное в соответствии с схемой реакции 1, гидролизуют с гидроксидом лития с получением соединения формулы 4-2-1, которое затем подвергают реакции амидного сочетания с гидразином, получая таким образом соединение формулы 4-2-2. Соединение формулы 4-2-2 подвергают взаимодействию с трифторуксусным ангидридом или дифторуксусным ангидридом с получением соединения формулы 4-2-3, которое затем подвергают взаимодействию с 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидатом (Реагент Бургесса), получая таким образом соединение формулы 4-2-4.

Соединения, которые получены по схеме реакции 2 выше, представляют собой соединения 21431 и 21432.

[Схема реакции 3]

Схема реакции 3 выше показывает способ получения соединения мочевины, имеющего биарильную структуру. Как показано на схеме, соединение формулы 4-3-1 подвергают реакции Сузуки с бороновой кислотой или бороновым эфиром или реакции Бухвальда (Buckwald) с аминовым соединением, получая таким образом соединение формулы 4-3-2. Затем полученное соединение формулы 4-3-2 подвергают взаимодействию с гидразином с получением соединения формулы 4-3-3, которое затем подвергают взаимодействию с трифторуксусным ангидридом или дифторуксусным ангидридом, получая таким образом соединение формулы 4-3-5. Альтернативно, соединение формулы 4-3-4, которое не имеет оксадиазольное кольцо, подвергают взаимодействию с 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидатом (Реагент Бургесса), получая таким образом соединение формулы 4-3-5.

Соединения, которые получены по схеме реакции 3 выше, представляют собой соединения 21435, 21436, 21437, 21438, 21439, 21485, 21486, 21487, 21488, 21489, 21490, 21491, 21492, 21493, 21494, 21502, 21517, 21518, 21519, 21520, 21521, 21533, 21534, 21535, 21536, 21537, 21540, 21541, 21542, 21621, 21627, 21628, 21823 и 21824.

[Схема реакции 4]

Схема реакции 4 выше показывает способ введения заместителя во вторичный амин. Как показано на схеме, соединения формулы 4-4-1 и формулы 4-4-4 подвергают процедуре снятия защиты с получением соединений формулы 4-4-2 и формулы 4-4-5, соответственно. Соединения формулы 4-4-2 и формулы 4-4-5 подвергают взаимодействию с ацилхлоридом или сульфонилхлоридом для введения в него заместителя или подвергают реакции восстановительного аминирования и реакции замещения, в результате чего получают соединения формулы 4-4-3 и формулы 4-4-6, соответственно.

Соединения, которые получены по схеме реакции 4 выше, представляют собой соединения 21362, 21363, 21364, 21365, 21366, 21367, 21384, 21385, 21386, 21387, 21388, 21394, 21404, 21417, 21418, 21419, 21420, 21421, 21495, 21496, 21497, 21498, 21499, 21500 и 21501.

[Схема реакции 5]

Схема реакции 5 выше показывает способ синтеза соединений, имеющих карбаматную структуру. Как показано на схеме, защитную группу вводят в амин формулы 4-5-1 с получением соединения формулы 4-5-2, которое затем подвергают реакции замещения с соединением формулы 4-1-1 с получением соединения формулы 4-5-3. Затем соединение формулы 4-5-3 подвергают взаимодействию с гидразином и затем подвергают взаимодействию с трифторуксусным ангидридом или дифторуксусным ангидридом, получая таким образом соединение формулы 4-5-5. Затем, соединение формулы 4-5-5 подвергают взаимодействию с 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидатом (Реагент Бургесса) с получением соединения формулы 4-5-6, которое затем подвергают процедуре снятия защиты, получая таким образом соединение формулы 4-5-7. Затем соединение формулы 4-5-7 подвергают взаимодействию с хлорформиатным соединением с получением соединения формулы 4-5-8.

Соединения, которые получены по схеме реакции 5 выше, представляют собой соединения 21568, 21569 и 21570.

[Схема реакции 6]

Схема реакции 6 выше показывает способ получения соединений, имеющих структуру мочевины. Как показано на схеме, соединение формулы 4-5-7, синтезированное по схеме реакции 5, подвергают взаимодействию с амином и трифосгеном или подвергают взаимодействию с изоцианатом, получая таким образом соединение формулы 4-6-1.

Соединения, которые получены по схеме реакции 6 выше, представляют собой соединения 21576, 21577, 21578 и 21585.

[Схема реакции 7]

Схема реакции 7 выше показывает способ получения соединений мочевины, имеющих введенную в них гетероциклоалкильную структуру. Как показано на схеме реакции 7, соединение формулы 4-7-1 подвергают взаимодействию с аминовым соединением с получением соединения формулы 4-7-2, которое затем подвергают реакции замещения с аминовым соединением с получением соединения формулы 4-7-3. Затем алкильную группу вводят в соединение формулы 4-7-3 в присутствии гидрида натрия с получением соединения формулы 4-7-4. Затем соединение формулы 4-7-4 подвергают взаимодействию с гидразином с получением соединения формулы 4-7-5, которое затем подвергают взаимодействию с трифторуксусным ангидридом или дифторуксусным ангидридом с получением соединения формулы 4-7-6. Соединение формулы 4-7-6 подвергают взаимодействию с 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидатом (Реагент Бургесса), получая таким образом соединение формулы 4-7-7.

Соединения, которые получены по схеме реакции 7 выше, представляют собой соединения 21515 и 21516.

[Схема реакции 8]

Схема реакций 8 выше показывает способ получения соединений, имеющих введенный в них алкилсульфонильный заместитель. Как показано на схеме реакции 8, соединение формулы 4-8-1 подвергают реакции окисления с получением соединения формулы 4-8-2, которое затем подвергают взаимодействию с гидразином с получением соединения формулы 4-8-3. Затем полученное соединение формулы 4-8-3 подвергают взаимодействию с трифторуксусным ангидридом или дифторуксусным ангидридом с получением соединения формулы 4-8-4, которое затем подвергают взаимодействию с 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидатом (Реагент Бургесса), получая таким образом соединение формулы 4-8-5.

Соединения, которые получены по схеме реакции 8 выше, представляют собой соединения 21443 и 21444.

[Схема реакции 9]

Схема реакции 9 выше показывает способ получения соединений мочевины, имеющих введенную в них гетероциклоалкильную структуру. Как показано на схеме реакции 9, соединение формулы 4-7-2, синтезированное по схеме реакции 7, подвергают реакции замещения с аминовым соединением с получением соединения формулы 4-9-1. Затем алкильную группу вводят в соединение формулы 4-9-1 в присутствии гидрида натрия с получением соединения формулы 4-9-2. Соединение формулы 4-9-2 подвергают процедуре снятия защиты в кислой среде с получением соединения формулы 4-9-3, которое затем подвергают реакции алкилирования или реакции восстановительного аминирования для введения в него различных заместителей, получая таким образом соединение формулы 4-9-4. Соединение формулы 4-9-4 подвергают взаимодействию с гидразином с получением соединения формулы 4-9-5, которое затем подвергают взаимодействию с трифторуксусным ангидридом или дифторуксусным ангидридом с получением соединения формулы 4-9-7. Альтернативно, соединение формулы 4-9-6, которое не имеет оксадиазольное кольцо, подвергают взаимодействию с 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидатом (Реагент Бургесса) с получением соединения формулы 4-9-7.

Соединения, которые получены по схеме реакции 9 выше, представляют собой соединения 21895, 21896, 21897, 21898, 21901, 21902, 21925, 21926, 21934 и 21935.

[Схема реакции 10]

Схема реакции 10 выше показывает способ получения соединений мочевины, имеющих введенную в них оксетановую структуру. Как показано на схеме реакции 10, соединение формулы 4-10-1 подвергают взаимодействию с оксетаноновым соединением с получением соединения формулы 4-10-2, которое затем подвергают процедуре снятия защиты с получением соединения формулы 4-10-3. Соединение формулы 4-10-3 подвергают взаимодействию с изоцианатом (формула 4-1-5) с получением соединения формулы 4-10-4, которое имеет структуру мочевины, после чего соединение формулы 4-10-4 подвергают реакции замещения с соединением формулы 4-1-1 с получением соединения формулы 4-10-5. Соединение формулы 4-10-5 подвергают взаимодействию с гидразином с получением соединения формулы 4-10-6, которое затем подвергают взаимодействию с трифторуксусным ангидридом или дифторуксусным ангидридом, получая таким образом соединение формулы 4-10-7.

Соединение, которое получено по схеме реакции 10 выше, представляет собой соединение 21905.

[Схема реакции 11]

Схема реакции 11 выше показывает способ получения соединений мочевины, имеющих введенную в них гетероциклоалкильную структуру. Как показано на схеме реакции 11, соединение формулы 4-7-2, синтезированное по схеме реакции 7, подвергают реакции замещения с аминовым соединением с получением соединения формулы 4-11-1. Соединение формулы 4-11-1 подвергают реакции алкилирования в присутствии гидрида натрия, получая таким образом соединение формулы 4-11-3.

В дополнение, соединение формулы 4-7-3, синтезированное в соответствии со схемой реакции 7, подвергают реакции алкилирования в присутствии гидрида натрия с получением соединения формулы 4-11-4, которое затем подвергают взаимодействию с гидразином с получением соединения формулы 4-11-5. Соединение формулы 4-11-5 подвергают взаимодействию с трифторуксусным ангидридом или дифторуксусным ангидридом с получением соединения формулы 4-11-6. Затем, соединение 4-11-6 подвергают взаимодействию с 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидатом (Реагент Бургесса), получая таким образом соединение формулы 4-11-7.

Соединения, которые получены по схеме реакции 11 выше, представляют собой соединения 21899, 21900, 21914, 21915, 21916, 21917, 21918 и 21919.

[Схема реакции 12]

Схема реакций 12 выше показывает способ получения соединений мочевины, имеющих введенную в них гетероциклоалкильную структуру. Как показано на схеме реакции 12, соединение формулы 4-12-1 подвергают реакции Мицунобу с алкоксисоединением с получением соединения формулы 4-12-2. Соединение формулы 4-12-2 гидрогенизируют с получением соединения формулы 4-12-3, которое затем подвергают реакции алкилирования в присутствии гидрида натрия с получением соединения формулы 4-12-4. Полученное соединение подвергают взаимодействию с аминовым соединением с получением соединения формулы 4-12-5, которое имеет структуру мочевины. Затем соединение формулы 4-12-5 подвергают процедуре снятия защиты в кислой среде с получением соединения формулы 4-12-6. Соединение формулы 4-12-6 подвергают реакции алкилирования для введения в него заместителя и затем подвергают взаимодействию с гидразином с получением соединения формулы 4-12-8. Соединение формулы 4-12-8 подвергают взаимодействию с дифторуксусным ангидридом с получением соединения формулы 4-12-9.

Соединение, которое получено по схеме реакции 12 выше, представляет собой соединение 21924.

[Схема реакции 13]

Схема реакции 13 выше показывает способ получения соединений мочевины, имеющих введенную в них аминоалкильную цепочечную структуру. Как показано на схеме реакции 13, аминовое соединение (формула 4-5-1) подвергают реакции алкилирования в присутствии гидрида натрия с получением соединения формулы 4-13-1. Соединение формулы 4-13-1 подвергают взаимодействию с аминовым соединением и трифосгеном с получением соединения формулы 4-13-2, которое имеет структуру мочевины, после чего соединение формулы 4-13-2 подвергают реакции замещения с аминовым соединением, получая таким образом соединение формулы 4-13-3.

Соединения, которые получены по схеме реакции 13 выше, представляют собой соединения 21956, 21957, 21958, 21982, 21983, 21984, 21985, 21986, 21987, 21988, 21989, 21990, 21991, 21992, 21993, 21994, 21995, 21996, 21997, 21998, 21999, 22000, 22001, 22002, 22003, 22004, 22005, 22006, 22007, 22008, 22009, 22010, 22011, 22012, 22013, 22014, 22015, 22016 и 22017.

[Схема реакции 14]

Схема реакций 14 выше показывает способ получения соединений, имеющих введенную в них структуру оксетана. Как показано на схеме реакции 14, соединение формулы 4-1-5 подвергают взаимодействию с соединением формулы 4-14-1 с получением соединения формулы 4-14-2, которое имеет структуру мочевины. Соединение формулы 4-14-2 подвергают реакции замещения с соединением формулы 4-1-1 с получением соединения формулы 4-14-3. Соединение формулы 4-14-3 подвергают процедуре снятия защиты с получением соединения формулы 4-14-4, которое затем подвергают взаимодействию с оксетаноном с получением соединения формулы 4-14-5. Соединение формулы 4-14-5 подвергают взаимодействию с гидразином с получением соединения формулы 4-14-6, которое затем подвергают взаимодействию с трифторуксусным ангидридом или дифторуксусным ангидридом, получая таким образом соединение формулы 4-14-7.

Соединения, которые получены по схеме реакции 14 выше, представляют собой соединения 21936, 21937, 21938, 21939, 21940, 21941, 21942, 21943, 21944, 21945, 21946, 21947, 21948, 21949, 21950, 21951, 21952, 21953, 21954 и 21955.

[Схема реакции 15]

Схема реакции 15 выше показывает способ получения соединения мочевины, имеющего гетероциклоалкильную структуру, введенную в него. Как показано на схеме реакции 15, соединение формулы 4-12-1 подвергают реакции замещения с дибромалканом с получением соединения формулы 4-15-1. Затем соединение формулы 4-15-1 подвергают реакции замещения с этилпиперазином с получением соединения формулы 4-15-2, которое затем гидрогенизируют с получением соединения формулы 4-15-3. Соединение формулы 4-15-3 подвергают реакции алкилирования в присутствии гидрида натрия с получением соединения формулы 4-15-4, которое затем подвергают взаимодействию с трифосгеном с получением соединения формулы 4-15-5. Соединение формулы 4-15-5 подвергают реакции замещения с аминовым соединением, получая таким образом соединение формулы 4-15-6.

Соединения, которые получены по схеме реакции 15 выше, представляют собой соединения 21971, 21972 и 21973.

[Схема реакции 16]

Схема реакции 16 выше показывает способ получения соединений, имеющих структуру мочевины. Как показано на схеме реакции 16, аминовое соединение (формула 4-5-1) подвергают реакции алкилирования в присутствии гидрида натрия с получением соединения формулы 4-16-1, которое затем подвергают взаимодействию с амином и трифосгеном с получением соединения формулы 4-16-2. Затем соединение формулы 4-11-4 подвергают реакции алкилирования с соединением формулы 4-1-5 в присутствии гидрида натрия, получая таким образом соединение формулы 4-16-3.

Соединения, которые получены по схеме реакции 16 выше, представляют собой соединения 21979, 21980, 21981, 22018, 22019, 22020 и 22021.

[Схема реакции 17]

Схема реакции 17 выше показывает способ получения соединений мочевины, имеющих гетероциклоалкильную структуру, введенную в них. Как показано на схеме реакции 17, соединение формулы 4-17-1, имеющее альдегид, введенный в него, подвергают взаимодействию с соединением формулы 4-11-4 с получением соединения формулы 4-17-2. Соединение формулы 4-17-2 подвергают взаимодействию с амином и трифосгеном с получением соединения формулы 4-17-3, имеющего структуру мочевины, после чего соединение формулы 4-17-3 подвергают реакции восстановительного аминирования с аминовым соединением, получая таким образом соединение формулы 4-17-4.

Соединение, которое получено по схеме реакции 17 выше, представляет собой соединение 22024.

[Схема реакции 18]

Схема реакции 18 выше показывает способ введения заместителя во вторичный амин. Как показано на схеме реакции 18, соединение формулы 4-1-3, синтезированное по схеме реакции 1, подвергают взаимодействию с трифосгеном с получением соединения формулы 4-18-1. Соединение формулы 4-18-1 подвергают процедуре снятия защиты с получением соединения формулы 4-18-2, которое затем подвергают реакции восстановительного аминирования с альдегидом с получением соединения формулы 4-18-3. Соединение формулы 4-18-4 подвергают взаимодействию с гидразином с получением соединения формулы 4-18-4, которое затем подвергают взаимодействию с трифторуксусным ангидридом или дифторуксусным ангидридом с получением соединения формулы 4-18-5. Соединение формулы 4-18-5 подвергают взаимодействию с 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидатом (Реагент Бургесса), получая таким образом соединение формулы 4-18-6.

Соединение, которое получено по схеме реакции 18 выше, представляет собой соединение 21765.

[Схема реакции 19]

Схема реакции 19 выше показывает способ синтеза соединений мочевины, имеющих гетероциклоалкильную структуру. Как показано на схеме реакции 19, соединение формулы 4-1-7, синтезированное по схеме реакции 1, подвергают реакции алкилирования в присутствии гидрида натрия с получением соединения формулы 4-19-1, которое затем подвергают реакции Сузуки с бороновым эфиром с получением соединения формулы 4-19-2. Затем соединение формулы 4-19-2 подвергают реакции восстановления в присутствии палладия, получая таким образом соединение формулы 4-19-3.

Соединение, которое получено по схеме реакции 18 выше, представляет собой соединение 21970.

Композиции, содержащие 1,3,4-оксадиазольные производные соединения, их применение и способ лечения заболеваний

Настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию для профилактики или лечения заболеваний, связанных с активностью гистондеацетилазы 6 (HDAC6), которая содержит в качестве активного ингредиента соединение, представленное следующей формулой I, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль:

[Формула I]

где формула I является такой, как определено выше.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению проявляет заметный эффект на предотвращение или лечение заболеваний, связанных с активностью гистондеацетилазы 6 (HDAC6), путем селективного ингибирования гистондеацетилазы 6 (HDAC6).

Заболевания, связанные с активностью гистондеацетилазы 6 (HDAC6), включают инфекционные заболевания, такие как прионное заболевание; новообразования, такие как доброкачественная опухоль (например, миелодиспластический синдром) или злокачественная опухоль (например, множественная миелома, лимфома, лейкоз, рак легкого, рак прямой кишки, рак толстой кишки, рак предстательной железы, уротелиальная карцинома, рак молочной железы, меланома, рак кожи, рак печени, рак головного мозга, рак желудка, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак головы и шеи, рак полости рта или глиома); болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ, такие как болезнь Вильсона, амилоидоз или диабет; психические и поведенческие расстройства, такие как депрессия или синдром Ретта, и тому подобное; неврологические заболевания, такие как атрофия центральной нервной системы (например, болезнь Хантингтона, спинальная мышечная атрофия (SMA), спиноцеребеллярная атаксия (SCA)), нейродегенеративное заболевание (например, болезнь Альцгеймера), нарушение движения (например, болезнь Паркинсона), невропатия (например, наследственная невропатия (болезнь Шарко-Мари-Тута), спорадическая невропатия, воспалительная невропатия, невропатия, вызванные лекарственными средствами), болезнь двигательного нейрона (боковой амиотрофический склероз (ALS)) или демиелинизирующие болезни центральной нервной системы (например, рассеянный склероз (MS)) и тому подобное; болезни глаза и его придаточного аппарата, такие как увеит; сердечно-сосудистые заболевания, такие как фибрилляция предсердий или или инсульт и тому подобное; заболевания органов дыхательной системы, такие как астма; болезни пищеварительного тракта, такие как алкогольная болезнь печени, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона или язвенная болезнь кишечника и тому подобное; болезни кожи и подкожной клетчатки, такие как псориаз; болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани, такие как ревматоидный артрит, остеоартрит или системная красная волчанка (СКВ) и тому подобное; или врожденные аномалии, деформации и хромосомные нарушения, такие как аутосомно-доминантное поликистозное заболевание почек, а также нарушения или заболевания, связанные с аномальной функцией гистондеацетилазы.

Фармацевтически приемлемая соль является такой, как описано выше, в отношении фармацевтически приемлемой соли соединения, представленного формулой I по настоящему изобретению.

Для введения фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель в дополнение к соединению формулы I, его изомеру или его фармацевтически приемлемой соли. Фармацевтически приемлемый носитель, который используется в настоящем изобретении, может быть по меньшей мере одним из физиологического раствора, стерильной воды, раствора Рингера, забуференного физиологического раствора, раствора декстрозы, раствора мальтодекстрина, глицерина, этанола и смеси двух или более из них. Если необходимо, композиция может содержать другие обычные добавки, такие как антиоксидант, буфер или бактериостатическое средство. Кроме того, композиция может быть составлена в виде инъекционных составов, таких как растворы, суспензии, мутная жидкость и тому подобное, пилюль, капсул, гранул или таблеток с использованием разбавителя, диспергирующего агента, поверхностно-активного вещества, связующего вещества и лубриканта. Таким образом, композиция по настоящему изобретению может быть в форме пластырей, жидкостей, пилюль, капсул, гранул, таблеток, суппозиториев и тому подобное. Эти лекарственные формы могут быть получены либо обычными способами, которые используются для приготовления лекарственной формы в данной области, либо способом, описанным в Remington's Pharmaceutical Science (последнее издание), Mack Publishing Company, Easton PA.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может вводиться перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно) в зависимости от предполагаемого использования. Доза фармацевтической композиции варьируется в зависимости от массы, возраста, пола, состояния и заболевания и режима питания пациента, времени введения, способа введения, скорости экскреции, тяжести заболевания и тому подобного. Суточная доза соединения формулы I в соответствии с настоящим изобретением может составлять примерно 1-500 мг/кг, предпочтительно 5-100 мг/кг, и может вводиться один от одного до нескольких раз в сутки.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать в дополнение к соединению, представленному формулой I, его стереоизомеру или его фармацевтически приемлемой соли, один или несколько активных ингредиентов, которые проявляют лекарственную эффективность, идентичную или сходную с ним.

Настоящее изобретение также относится к способу профилактики или лечения гистондеацетилаза-опосредованного заболевания, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения, представленного формулой I, его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли.

Как используется в настоящем описании термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству соединения, представленного формулой I, которое является эффективным для профилактики или лечения заболеваний, связанных с активностью гистондеацетилазы 6.

Настоящее изобретение также относится к способу селективного ингибирования HDAC6, который включает введение соединения формулы I, его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающим, включая человека.

Способ профилактики или лечения заболевания, связанного с активностью гистондеацетилазы 6, согласно настоящему изобретению включает ингибирование или предотвращение заболевания, а также устранение самого заболевания до появления симптомов путем введения соединения, представленного формулой I. При лечении заболеваний величина профилактической или терапевтической дозы конкретного активного ингредиента будет варьироваться в зависимости от характера и тяжести заболевания или состояния и может также варьироваться в зависимости от пути, которым вводится активный ингредиент. Доза и частота приема также будут варьироваться в зависимости от возраста, массы тела и реакции отдельного пациента. Подходящие режимы дозирования могут быть легко выбраны специалистами в данной области с учетом таких факторов. Кроме того, способ профилактики или лечения заболевания, связанного с активностью гистондеацетилазы 6, в соответствии с настоящим изобретением, может дополнительно включать введение терапевтически эффективного количества дополнительного активного средства, полезного для лечения заболевания, вместе с соединением, представленным формулой I, в котором дополнительное активное средство может проявлять синергическое действие с соединением формулы I или вспомогательное действие.

Настоящее изобретение также предназначено для обеспечения использования соединения, представленного формулой I, его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, для получения лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с активностью гистондеацетилазы 6. Для получения лекарственного средства соединение, представленное формулой I, может быть смешано с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем, носителем или тому подобное, и объединено с другими активными агентами, так что активные ингредиенты могут иметь синергические эффекты.

Сведения, упомянутые в использовании, композиции и способе лечения по настоящему изобретению, могут быть соответствующим образом объединены, если они не противоречат друг другу.

[Полезные эффекты изобретения]

Соединения, представленные формулой I, их стереоизомеры или их фармацевтически приемлемые соли, могут селективно ингибировать HDAC6 и, таким образом, демонстрируют превосходные эффекты на профилактику или лечение заболеваний, связанных с активностью гистондеацетилазы 6.

[Способ осуществления изобретения]

Далее предпочтительные примеры будут представлены для облегчения понимания настоящего изобретения. Однако эти примеры приведены только для лучшего понимания настоящего изобретения и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.

Получение 1,3,4-оксадиазольных производных соединений

Конкретные способы получения соединений формулы I следующие.

Пример 1. Соединение 21249: N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамид

[Стадия 1] Метил-4-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат

К перемешиваемому раствору N-фенилморфолин-4-карбоксамида (1,000 г, 4,848 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли при 0°С метил-4-(бромметил)бензоат (1,222 г, 5,333 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, обрабатывали при комнатной температуре гидридом натрия (60,00%, 0,291 г, 7,273 ммоль) и перемешивали в течение дополнительных 8 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (насыщенным водным раствором хлорида натрия), сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бесцветного масла (1,400 г, 81,5%).

[Стадия 2] N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид

Смесь метил-4-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (1,000 г, 2,822 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (2,737 мл, 56,432 ммоль) в этаноле (5 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,700 г, 70,0%).

[Стадия 3] N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид

Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида (0,670 г, 1,890 ммоль), полученного на стадии 2, трифторуксусного ангидрида (0,236 мл, 1,701 ммоль) и триэтиламина (0,427 мл, 2,836 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,650 г, 76,3%).

[Стадия 4] Соединение 21249

Смесь N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида (0,440 г, 0,977 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,303 г, 1,270 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,280 г, 66,3%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,04-8,02 (м, 2 H), 7,51-7,48 (м, 2 H), 7,35-7,30 (м, 2 H), 7,16-7,07 (м, 3 H), 4,96 (с, 2 H), 3,50 (т, 4 H, J=4,8 Гц), 3,26 (т, 4 H, J=4,8 Гц) LRMS (ES) m/z 433,35 (M++1).

Пример 2. Соединение 21285: 4-метил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид

[Стадия 1] метил-4-((4-метил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат

К перемешиваемому раствору метил-4-((фениламино)метил)бензоата (0,472 г, 1,957 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли при 0°C трифосген (0,464 г, 1,565 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,704 мл, 9,783 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре 1-метилпиперазином (0,237 г, 2,348 ммоль) и перемешивали в течение дополнительных 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((4-метил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата в виде желтого масла (0,496 г, 69,0%).

[Стадия 2] N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид

Смесь метил-4-((4-метил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата (0,496 г, 1,350 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (1,275 мл, 26,998 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида в виде желтого масла (0,323 г, 65,1%).

[Стадия 3] 4-метил-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид

Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида (0,323 г, 0,879 ммоль), полученного на стадии 2, триэтиламина (0,184 мл, 1,319 ммоль) и трифторуксусного ангидрида (0,110 мл, 0,791 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-15%) с получением указанного в заголовке соединения 4-метил-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,139 г, 34,1%).

[Стадия 4] Соединение 21285

Смесь 4-метил-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида (0,139 г, 0,300 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,107 г, 0,450 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения 4-метил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде коричневого масла (0,100 г, 74,8%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,05-5,03 (м, 2 H), 7,50 (д, 2 H, J=8,3 Гц), 7,34-7,30 (м, 2 H), 7,14 (т, 1 H, J=7,4 Гц), 7,08-7,05 (м, 2 H), 4,97 (с, 2 H), 3,42-3,39 (м, 4 H), 2,38-2,34 (м, 7 H) ; LRMS (ES) m/z 446,1 (M++1).

Пример 3. Соединение 21318: N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид

[Стадия 1] метил-3-фтор-4-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат

Раствор N-фенилморфолин-4-карбоксамида (0,300 г, 1,455 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,058 г, 1,455 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) смешивали при комнатной температуре с метил-4-(бромметил)-3-фторбензоатом (0,359 г, 1,455 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=10%-30%) с получением указанного в заголовке соединения метил-3-фтор-4-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде желтого твердого вещества (0,347 г, 64,1%).

[Стадия 2] N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид

Смесь метил-3-фтор-4-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,347 г, 0,932 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (0,880 мл, 18,636 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 100°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,353 г, 101,7%).

[Стадия 3] N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид

Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида (0,353 г, 0,948 ммоль) и триэтиламина (0,262 мл, 1,896 ммоль) в дихлорметане (4 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,148 мл, 0,853 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,446 г, 100,4%).

[Стадия 4] Соединение 21318

Смесь N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида (0,100 г, 0,213 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,076 г, 0,320 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,053 г, 54,7%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,85 (дд, 1H, J=8,0, 1,7 Гц), 7,77-7,66 (м, 2H), 7,37-7,26 (м, 2H), 7,18-7,07 (м, 3H), 4,98 (с, 2H), 3,52-3,44 (м, 4H), 3,24 (дд, 4H, J=5,5, 4,0 Гц); LRMS (ES) m/z 451,33 (M++1).

Пример 4. Соединение 21319: N-(3-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид

[Стадия 1] метил-2-фтор-4-((фениламино)метил)бензоат

Раствор анилина (0,200 г, 2,148 ммоль), метил-2-фтор-4-формилбензоата (0,411 г, 2,255 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (0,683 г, 3,221 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=10%-30%) с получением указанного в заголовке соединения метил-2-фтор-4-((фениламино)метил)бензоата в виде коричневого твердого вещества (0,162 г, 29,1%).

[Стадия 2] метил-2-фтор-4-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат

К перемешиваемому раствору метил-2-фтор-4-((фениламино)метил)бензоата (0,362 г, 1,396 ммоль), полученному на стадии 1, в дихлорметане (4 мл) добавляли при комнатной температуре трифосген (0,207 г, 0,698 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,449 мл, 8,377 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь обрабатывали морфолином (0,134 мл, 1,536 ммоль) и перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=20%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-2-фтор-4-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (0,435 г, 83,7%).

[Стадия 3] N-(3-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид

Смесь метил-2-фтор-4-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,435 г, 1,169 ммоль), полученного на стадии 2, и гидразин моногидрата (1,104 мл, 23,373 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 100°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,301 г, 69,1%).

[Стадия 4] N-(3-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид

Раствор N-(3-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида (0,301 г, 0,808 ммоль), полученного на стадии 3, и триэтиламина (0,223 мл, 1,616 ммоль) в дихлорметане (4 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,126 мл, 0,727 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,346 г, 91,5%).

[Стадия 5] Соединение 21319

Смесь N-(3-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида (0,100 г, 0,213 ммоль), полученного на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,076 г, 0,320 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) нагревали при 150°C в течение 30 минуут в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,070 г, 72,4%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,00 (дд, 1H, J=8,3, 7,2 Гц), 7,37-7,28 (м, 3H), 7,25 (м, 1H), 7,14 (м, 1H), 7,11-7,03 (м, 2H), 4,92 (с, 2H), 3,49 (дд, 4H, J=5,7, 3,8 Гц), 3,25 (дд, 4H, J=5,5, 4,1 Гц); LRMS (ES) m/z 451,4 (M++1).

Пример 5. Соединение 21325: N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид

[Стадия 1] N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид

Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида (0,169 г, 0,477 ммоль), полученного на стадии 2 примера 1, дифторуксусного ангидрида (0,056 мл, 0,429 ммоль) и триэтиламина (0,099 мл, 0,715 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,140 г, 67,9%).

[Стадия 2] Соединение 21325

Смесь N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида (0,140 г, 0,324 ммоль), полученного на стадии 1, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,116 г, 0,486 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,110 г, 82,0%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,04 (д, 2 H, J=8,4 Гц), 7,49 (д, 2 H, J=8,5 Гц), 7,33 (т, 2 H, J=7,9 Гц), 7,14 (т, 1 H, J=7,5 Гц), 7,09 (д, 2 H, J=7,5 Гц), 7,05-7,67 (м, 1 H), 4,98 (с, 2 H), 3,51 (т, 4 H, J=4,6 Гц), 3,27 (т, 4 H, J=4,6 Гц); LRMS (ES) m/z 415,1 (M++1).

Пример 6. Соединение 21327: N-фенил-N-(4-(2-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)этил)бензил)морфолин-4-карбоксамид

[Стадия 1] метил (E)-3-(4-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)фенил)акрилат

Раствор N-фенилморфолин-4-карбоксамида (1,000 г, 4,848 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,291 г, 7,273 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) перемешивали при 0°C в течение 20 минут, и смешивали с метил (E)-3-(4-(бромметил)фенил)акрилатом (1,299 г, 5,091 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли 1 н водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0%-40%) с получением указанного в заголовке соединения метил (E)-3-(4-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)фенил)акрилата в виде желтого твердого вещества (0,855 г, 46,4%).

[Стадия 2] метил-3-(4-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)фенил)пропаноат

Метил (E)-3-(4-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)фенил)акрилат (0,423 г, 1,112 ммоль), полученный на стадии 1, и Pd/C (0,043 г) растворяли в метаноле (5 мл) при комнатной температуре и перемешивали при той же температуре в атмосфере водорода (H2 баллон) в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали через слой целита для удаления твердых веществ, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-40%) с получением указанного в заголовке соединения метил-3-(4-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)фенил)пропаноата в виде белого твердого вещества (0,365 г, 85,8%).

[Стадия 3] N-(4-(3-гидразинил-3-оксопропил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид

Смесь метил-3-(4-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)фенил)пропаноата (0,365 г, 0,954 ммоль), полученного на стадии 2, и гидразин моногидрата (0,901 мл, 19,087 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли 1 н водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(3-гидразинил-3-оксопропил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,250 г, 68,5%).

[Стадия 4] N-(4-(3-оксо-3-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразинил)пропил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид

Раствор N-(4-(3-гидразинил-3-оксопропил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида (0,250 г, 0,654 ммоль), полученного на стадии 3, триэтиламина (0,136 мл, 0,980 ммоль) и трифторуксусного ангидрида (0,082 мл, 0,588 ммоль) в дихлорметане (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли 1 н водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(3-оксо-3-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразинил)пропил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,179 г, 57,2%).

[Стадия 5] Соединение 21327

Смесь N-(4-(3-оксо-3-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразинил)пропил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида (0,167 г, 0,349 ммоль), полученного на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,125 г, 0,524 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0%-40%) с получением указанного в заголовке соединения N-фенил-N-(4-(2-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)этил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,136 г, 84,6%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,30-7,26 (м, 2H), 7,22 (д, 2H, J=8,0 Гц, ), 7,12-7,03 (м, 5H), 4,82 (с, 2H), 3,47-3,45 (м, 4H), 3,25-3,11 (м, 8H); LRMS (ES) m/z 461,0 (M++1).

Пример 7. Соединение 21329: N-фенил-N-(3-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамид

[Стадия 1] метил-3-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат

Раствор N-фенилморфолин-4-карбоксамида (0,500 г, 2,424 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,107 г, 2,667 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30 мл) смешивали при 0°C с метил-3-(бромметил)бензоатом (0,666 г, 2,909 ммоль) и перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 2 часов и гасили при 0°С путем добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (5 мл, 10 мин перемешивание), и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=10%-70%) с получением указанного в заголовке соединения метил-3-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бледно-желтого масла (0,794 г, 92,4%).

[Стадия 2] N-(3-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид

Метил-3-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,600 г, 1,693 ммоль), полученный на стадии 1, и гидразин моногидрат (1,646 мл, 33,859 ммоль) в этаноле (10 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,389 г, 64,8%).

[Стадия 3] N-фенил-N-(3-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид

Раствор N-(3-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида (0,400 г, 1,129 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (0,235 мл, 1,693 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,141 мл, 1,016 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 5 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-фенил-N-(3-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,412 г, 81,0%).

[Стадия 4] Соединение 21329

N-Фенил-N-(3-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид (0,500 г, 1,110 ммоль), полученныйй на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,397 г, 1,665 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения N-фенил-N-(3-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,098 г, 20,4%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,03 (с, 1H), 7,99 (д, 1H, s=8,1 Гц), 7,61 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,50 (т, 1H, J=7,7 Гц), 7,34 (т, 2H, J=7,7 Гц), 7,15 (т, 1H, J=7,4 Гц), 7,10 (д, 2H, J=8,5 Гц), 4,97 (с, 2H), 3,52 (т, 4H, J=4,7 Гц), 3,28 (т, 4H, J=4,7 Гц); LRMS (ESI) m/z 433,2 (M++H).

Пример 8. Соединение 21333: N-фенил-N-((6-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксамид

[Стадия 1] N-фенил-N-((6-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксамид

Раствор N-((6-(гидразинкарбонил)пиридин-3-ил)метил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида (0,467 г, 1,314 ммоль), трифторуксусного ангидрида (0,164 мл, 1,183 ммоль) и триэтиламина (0,273 мл, 1,971 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-фенил-N-((6-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,449 г, 75,7%).

[Стадия 2] Соединение 21333

Смесь N-фенил-N-((6-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксамида (0,449 г, 0,995 ммоль), полученного на стадии 1, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,308 г, 1,293 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-60%) с получением указанного в заголовке соединения N-фенил-N-((6-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-3-ил)метил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,230 г, 53,4%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,65 (с, 1H), 8,25-8,22 (м, 1H), 8,00-8,98 (м, 1H), 7,37-7,28 (м, 2H), 7,19-7,15 (м, 1H), 7,09-7,06 (м, 2H), 5,32 (с, 2H), 3,50 (т, 4H, J=4,6 Гц), 3,25 (т, 4H, J=4,6 Гц); LRMS (ES) m/z 434,05 (M++1).

Пример 9. Соединение 21336: N-фенил-N-((5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамид

[Стадия 1] метил-6-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотинат

К перемешиваемому раствору N-фенилморфолин-4-карбоксамида (1,000 г, 4,849 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,291 г, 7,273 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре метил-6-(бромметил)никотинатом (1,450 г, 6,303 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 5 часов. Затем 1 н водный раствор хлористоводородной кислоты добавляли к реакционной смеси, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-6-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотината в виде коричневого масла (0,600 г, 34,8%).

[Стадия 2] N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид

Смесь метил-6-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотината (0,420 г, 1,182 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (1,116 мл, 23,636 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,286 г, 68,1%).

[Стадия 3] N-фенил-N-((5-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамид

Раствор N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида (0,286 г, 0,805 ммоль), полученного на стадии 2, трифторуксусного ангидрида (0,101 мл, 0,724 ммоль) и триэтиламина (0,167 мл, 1,207 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-фенил-N-((5-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,224 г, 61,7%).

[Стадия 4] Соединение 21336

Смесь N-фенил-N-((5-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамида (0,224 г, 0,496 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,154 г, 0,645 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-фенил-N-((5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,150 г, 69,7%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,25 (д, 1H, J=2,2 Гц), 8,40 (дд, 1H, J=8,3, 2,3 Гц), 7,71 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,35 (т, 2H, J=7,9 Гц), 7,21-7,20 (м, 2H), 7,17-7,12 (м, 1H), 5,17 (с, 2H), 3,54 (т, 4H, J=4,8 Гц), 3,29 (т, 4H, J=4,7 Гц); LRMS (ES) m/z 434,1 (M++1).

Пример 10, Соединение 21337: N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид

[Стадия 1] N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид

Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида (0,205 г, 0,550 ммоль), полученного на стадии 2 примера 3, 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,062 мл, 0,495 ммоль) и триэтиламина (0,115 мл, 0,826 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,220 г, 88,7%).

[Стадия 2] Соединение 21337

N-(4-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид (0,220 г, 0488 ммоль), полученный на стадии 1, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,175 г, 0,733 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=30%-100%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,125 г, 59,2%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,88 (дд, 1H, J=8,0, 1,6 Гц), 7,76 (дд, 1H, J=10,1, 1,6 Гц), 7,71 (т, 1H, J=7,6 Гц), 7,34 (т, 2H, J=7,9 Гц), 7,18-7,12 (м, 3 H), 6,93 (т, 1H, J=51,7 Гц), 5,00 (с, 2 H), 3,50 (т, 4H, J=4,8 Гц), 3,26 (т, 4H, J=4,8 Гц); LRMS (ESI) m/z 433,4 (M++H).

Пример 11. Соединение 21340: 3-Циклобутил-1-фенил-1-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)мочевина

[Стадия 1] метил-4-((фениламино)метил)бензоат

Раствор анилина (9,804 мл, 107,377 ммоль) и метил-4-(бромметил)бензоата (25,827 г, 112,746 ммоль) в N,N-диметилформамиде (200 мл) смешивали при 0°C с гидридом натрия (60,00%, 5,154 г, 128,852 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 120 г картридж; этилацетат/гексан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((фениламино)метил)бензоата в виде бесцветного масла (17,530 г, 67,7%).

[Стадия 2] метил-4-((3-циклобутил-1-фенилуреидо)метил)бензоат

Раствор метил-4-((фениламино)метил)бензоата (0,500 г, 2,072 ммоль), полученного на стадии 1, трифосгена (0,676 г, 2,279 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (3,619 мл, 20,722 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при 0°C с циклобутиламин гидрохлоридом (0,245 г, 2,279 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; дихлорметан/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((3-циклобутил-1-фенилуреидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (0,586 г, 83,6%).

[Стадия 3] 3-Циклобутил-1-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-1-фенилмочевина

Смесь метил-4-((3-циклобутил-1-фенилуреидо)метил)бензоата (0,300 г, 0,886 ммоль), полученного на стадии 2, и гидразин моногидрата (0,837 мл, 17,730 ммоль) в этаноле (5 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли в концентрат, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения 3-циклобутил-1-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-1-фенилмочевины в виде белого твердого вещества (0,159 г, 53,0%).

[Стадия 4] Соединение 21340

Раствор 3-циклобутил-1-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-1-фенилмочевины (0,149 г, 0,440 ммоль), полученной на стадии 3, и триэтиламина (0,092 мл, 0,660 ммоль) в дихлорметане (3 мл) смешивали при 0°C с трифторуксусным ангидридом (0,055 мл, 0,396 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 60 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения 3-циклобутил-1-фенил-1-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)мочевины в виде белого твердого вещества (0,053 г, 28,9%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,01 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,43-7,28 (м, 5H), 7,10-7,05 (м, 2H), 4,92 (с, 2H), 4,41-4,39 (м, 1H), 4,32-4,28 (м, 1H), 2,30-2,27 (м, 2H), 1,66-1,56 (м, 4H); LRMS (ES) m/z 416,9 (M++1).

Пример 12. Соединение 21341: 3-циклопентил-1-фенил-1-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)мочевина

[Стадия 1] метил-4-((3-циклопентил-1-фенилуреидо)метил)бензоат

Раствор метил-4-((фениламино)метил)бензоата (0,500 г, 2,072 ммоль), полученного на стадии 1 примера 11, трифосгена (0,676 г, 2,279 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (3,619 мл, 20,722 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при 0°C с циклопентиламином (0,225 мл, 2,279 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((3-циклопентил-1-фенилуреидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (0,475 г, 65,0%).

[Стадия 2] 3-циклопентил-1-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-1-фенилмочевина

Смесь метил-4-((3-циклопентил-1-фенилуреидо)метил)бензоата (0,300 г, 0,851 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (0,804 мл, 17,025 ммоль) в этаноле (5 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения 3-циклопентил-1-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-1-фенилмочевины в виде белого твердого вещества (0,213 г, 71,0%).

[Стадия 3] Соединение 21341

Раствор 3-циклопентил-1-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-1-фенилмочевины (0,208 г, 0,590 ммоль), полученной на стадии 2, и триэтиламина (0,123 мл, 0,885 ммоль) в дихлорметане (3 мл) смешивали при 0°C с трифторуксусным ангидридом (0,074 мл, 0,531 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 60 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения 3-циклопентил-1-фенил-1-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)мочевины в виде белого твердого вещества (0,142 г, 55,9%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,01 (д, 2H, J=8,2 Гц,), 7,44 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,35-7,28 (м, 3H), 7,09-7,04 (м, 2H), 4,94 (с, 2H), 4,23-4,18 (м, 1H), 4,14-4,10 (м, 1H), 1,96-1,91 (м, 2H), 1,53-1,51 (м, 4H), 1,23-1,18(м, 2H); LRMS (ES) m/z 430,85 (M++1).

Пример 13. Соединение 21342: 3-циклогексил-1-фенил-1-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)мочевина

[Стадия 1] метил-4-((3-циклогексил-1-фенилуреидо)метил)бензоат

Раствор метил-4-((фениламино)метил)бензоата (0,500 г, 2,072 ммоль), полученный на стадии 1 примера 11, трифосгена (0,676 г, 2,279 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (3,619 мл, 20,722 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при 0°C с циклогексиламином (0,261 мл, 2,279 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((3-циклогексил-1-фенилуреидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (0,474 г, 62,4%).

[Стадия 2] 3-циклогексил-1-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-1-фенилмочевина

Смесь метил-4-((3-циклогексил-1-фенилуреидо)метил)бензоата (0,300 г, 0,819 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (0,773 мл, 16,373 ммоль) в этаноле (5 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения 3-циклогексил-1-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-1-фенилмочевины в виде белого твердого вещества (0,206 г, 68,7%).

[Стадия 3] Соединение 21342

Раствор 3-циклогексил-1-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-1-фенилмочевины (0,197 г, 0,538 ммоль), полученной на стадии 2, и триэтиламина (0,112 мл, 0,806 ммоль) в дихлорметане (3 мл) смешивали при 0°C с трифторуксусным ангидридом (0,067 мл, 0,484 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 60 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения 3-циклогексил-1-фенил-1-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)мочевины в виде ярко-желтого твердого вещества (0,117 г, 48,9%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,00 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,43-7,27 (м, 5H), 7,08-7,05 (м, 2H), 4,92 (с, 2H), 4,17-4,15 (м, 1H), 3,68-3,64 (м, 1H), 1,87-1,84 (м, 2H), 1,59-1,51 (м, 3H), 1,35-1,23 (м, 2H), 1,06-0,93 (м, 3H); LRMS (ES) m/z 445,1 (M++1).

Пример 14. Соединение 21343: N-(2-метокси-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид

[Стадия 1] метил-3-метокси-4-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат

К перемешиваемому раствору N-фенилморфолин-4-карбоксамида (0,500 г, 2,424 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли при 0°С метил-4-(бромметил)-3-метоксибензоат (0,817 г, 3,152 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре гидридом натрия (60,00%, 0,194 г, 4,849 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-40%) с получением указанного в заголовке соединения метил-3-метокси-4-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бесцветного масла (0,690 г, 74,0%).

[Стадия 2] N-(4-(гидразинкарбонил)-2-метоксибензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид

Смесь метил-3-метокси-4-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,600 г, 1,561 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (0,737 мл, 15,608 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)-2-метоксибензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида (0,600 г, 100,0%, бесцветное масло).

[Стадия 3] N-(2-метокси-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид

Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)-2-метоксибензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида (0,762 г, 1,982 ммоль), полученного на стадии 2, трифторуксусного ангидрида (0,248 мл, 1,784 ммоль) и триэтиламина (0,412 мл, 2,973 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-метокси-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,600 г, 63,0%).

[Стадия 4] Соединение 21343

Смесь N-(2-метокси-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида (0,364 г, 0,758 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,235 г, 0,985 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-метокси-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,250 г, 71,4%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,66 (д, 1H, J=1,5 Гц), 7,64-7,54 (м, 2H), 7,32-7,28 (м, 2H), 7,13-7,08 (м, 3H), 4,96 (с, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,50 (т, 4H, J=4,8 Гц), 3,26 (т, 4H, J=4,8 Гц); LRMS(ES)m/z 463,2(M++1).

Пример 15. Соединение 21344: 4-бензил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид

[Стадия 1] метил-4-((4-бензил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат

К перемешиваемому раствору метил-4-((фениламино)метил)бензоата (2,000 г, 8,290 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляли при 0°C N,N-диизопропилэтиламин (7,220 мл, 41,452 ммоль) и трифосген (1,968 г, 6,632 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, обрабатывали при комнатной температуре 1-бензилпиперазином (1,607 г, 9,120 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((4-бензил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата в виде желтого масла (3,600 г, 97,9%).

[Стадия 2] 4-бензил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид

Смесь метил-4-((4-бензил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата (3,600 г, 8,116 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (3,833 мл, 81,163 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения 4-бензил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида (1,820 г, 50,6%, белое твердое вещество).

[Стадия 3] 4-бензил-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид

Раствор 4-бензил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида (1,820 г, 4,103 ммоль), полученного на стадии 2, трифторуксусного ангидрида (0,514 мл, 3,693 ммоль) и триэтиламина (0,853 мл, 6,155 ммоль) в дихлорметане (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения 4-бензил-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (1,400 г, 63,2%).

[Стадия 4] Соединение 21344

Смесь 4-бензил-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида (1,000 г, 1,853 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,574 г, 2,409 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения 4-бензил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,700 г, 72,4%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,99 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,46 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,27-7,23 (м, 7H), 7,07 (т, 1H, J=7,4 Гц), 7,00 (д, 2H, J=7,6 Гц), 4,91 (с, 2H), 3,42 (с, 2H), 3,26 (с, 4H), 2,25 (с, 4H); LRMS(ES) m/z 522,3(M++1).

Пример 16. Соединение 21345: 4-(2-Метоксиэтил)-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид

[Стадия 1] метил-4-((4-(2-метоксиэтил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат

К перемешиваемому раствору метил-4-((фениламино)метил)бензоата (0,500 г, 2,073 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли при 0°C N,N-диизопропилэтиламин (1,805 мл, 10,363 ммоль) и трифосген (0,490 г, 1,658 ммоль) и перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь обрабатывали 1-(2-метоксиэтил)пиперазином (0,339 мл, 2,280 ммоль), перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((4-(2-метоксиэтил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата в виде желтого масла (0,700 г, 82,1%).

[Стадия 2] N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-(2-метоксиэтил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид

Смесь метил-4-((4-(2-метоксиэтил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата (0,800 г, 1,944 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (0,918 мл, 19,441 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-(2-метоксиэтил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида (0,800 г, 100,0%, желтое масло).

[Стадия 3] 4-(2-Метоксиэтил)-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид

Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-(2-метоксиэтил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида (0,744 г, 1,808 ммоль), полученного на стадии 2, трифторуксусного ангидрида (0,226 мл, 1,627 ммоль) и триэтиламина (0,376 мл, 2,712 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения 4-(2-метоксиэтил)-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,368 г, 40,1%).

[Стадия 4] Соединение 21345

Смесь 4-(2-метоксиэтил)-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида (0,060 г, 0,118 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,037 г, 0,154 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения 4-(2-метоксиэтил)-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,020 г, 34,6%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,04-8,01 (м, 2H), 7,50 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,32-7,28 (м, 2H), 7,13-7,04 (м, 3H), 4,92 (с, 2H), 3,46 (т, 2H, J=5,4 Гц), 3,33-3,30 (м, 7H), 2,52 (т, 2H, J=5,4 Гц), 2,33 (т, 4H, J=4,7 Гц) ; LRMS (ES) m/z 490,2 (M++1).

Пример 17. Соединение 21346: 4-этил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид

[Стадия 1] метил-4-((4-этил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат

К перемешиваемому раствору метил-4-((фениламино)метил)бензоата (0,400 г, 1,658 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли при 0°C N,N-диизопропилэтиламин (1,071 г, 8,290 ммоль) и трифосген (0,394 г, 1,326 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре 1-этилпиперазином (0,232 мл, 1,824 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((4-этил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата в виде желтого масла (0,569 г, 90,0%).

[Стадия 2] 4-этил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид

Смесь метил-4-((4-этил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата (0,569 г, 1,492 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (0,704 мл, 14,916 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения 4-этил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида (0,550 г, 96,7%, бесцветное масло).

[Стадия 3] 4-этил-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид

Раствор 4-этил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида (0,569 г, 1,492 ммоль), полученного на стадии 2, трифторуксусного ангидрида (0,187 мл, 1,342 ммоль) и триэтиламина (0,310 мл, 2,237 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения 4-этил-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,442 г, 62,1%).

[Стадия 4] Соединение 21346

Смесь 4-этил-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида (0,442 г, 0,988 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,306 г, 1,284 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения 4-этил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,380 г, 83,7%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,01 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,49 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,30-7,26 (м, 2H), 7,09 (т, 1H, J=7,4 Гц), 7,04 (д, 2H, J=7,5 Гц), 4,94 (с, 2H), 3,30-3,28 (м, 4H), 2,34 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 2,27-2,04 (м, 4H), 1,02 (т, 3H, J=7,2 Гц); LRMS(ES) m/z 474,27(M++1).

Пример 18. Соединение 21347: 4-Изопропил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид

[Стадия 1] метил-4-((4-изопропил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат

К перемешиваемому раствору метил-4-((фениламино)метил)бензоата (0,400 г, 1,658 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли при 0°C N,N-диизопропилэтиламин (1,071 г, 8,290 ммоль) и трифосген (0,394 г, 1,326 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре 1-изопропилпиперазином (0,260 мл, 1,824 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((4-изопропил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата в виде желтого масла (0,600 г, 91,5%).

[Стадия 2] N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-изопропил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид

Смесь метил-4-((4-изопропил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата (0,714 г, 1,805 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (0,853 мл, 18,053 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-изопропил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида (0,695 г, 97,3%, бесцветное масло).

[Стадия 3] 4-Изопропил-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид

Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-изопропил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида (0,659 г, 1,666 ммоль), полученного на стадии 2, трифторуксусного ангидрида (0,209 мл, 1,500 ммоль) и триэтиламина (0,346 мл, 2,499 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения 4-изопропил-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,507 г, 61,9%).

[Стадия 4] Соединение 21347

Смесь 4-изопропил-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида (0,507 г, 1,031 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,320 г, 1,341 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения 4-изопропил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,400 г, 81,9%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,05-8,04 (м, 2H), 7,52-7,50 (м, 2H), 7,32-7,27 (м, 2H), 7,13-7,09 (м, 1H), 7,06-7,04 (м, 2H), 4,96 (с, 2H), 3,30 (т, 4H, J=4,9 Гц), 2,64-2,59 (м, 1H), 2,35 (т, 4H, J=4,9 Гц), 0,99 (д, 6H, J=6,5 Гц) ; LRMS(ES) m/z 460,40(M++1).

Пример 19. Соединение 21348: N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенэтил)морфолин-4-карбоксамид

[Стадия 1] метил-4-(2-(фениламино)этил)бензоат

Смесь анилина (0,500 г, 5,369 ммоль), метил-4-(2-бромэтил)бензоата (1,305 г, 5,369 ммоль) и KI (иодида калия) (0,089 г, 0,537 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) перемешивали при 120°C в течение 1 мин, затем нагревали при 100°C в условиях микроволнового излучения в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-(2-(фениламино)этил)бензоата в виде коричневого масла (0,675 г, 49,2%).

[Стадия 2] метил-4-(2-(N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)этил)бензоат

К перемешиваемому раствору метил-4-(2-(фениламино)этил)бензоата (0,675 г, 2,643 ммоль), полученного на стадии 1, и N,N-диизопропилэтиламина (2,743 мл, 15,855 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли при 0°C трифосген (0,392 г, 1,321 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре морфолином (0,254 мл, 2,907 ммоль), и перемешивали в течение дополнительного 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-(2-(N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)этил)бензоата в виде бесцветного масла (0,971 г, 99,8%).

[Стадия 3] N-(4-(гидразинкарбонил)фенэтил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид

Смесь метил-4-(2-(N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)этил)бензоата (0,971 г, 2,636 ммоль), полученного на стадии 2, и гидразин моногидрата (2,490 мл, 52,726 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при комнатной температуре в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)фенэтил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,746 г, 76,8%).

[Стадия 4] N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)фенэтил)морфолин-4-карбоксамид

Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)фенэтил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида (0,746 г, 2,024 ммоль), полученного на стадии 3, и триэтиламина (0,560 мл, 4,048 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,316 мл, 1,822 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)фенэтил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,817 г, 86,9%).

[Стадия 5] Соединение 21348

Смесь N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)фенэтил)морфолин-4-карбоксамида (0,200 г, 0,431 ммоль), полученного на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,154 г, 0,646 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=3%) с получением указанного в заголовке соединения N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенэтил)морфолин-4-карбоксамида в виде желтого масла (0,178 г, 92,6%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,04-7,97 (м, 2H), 7,40-7,34 (м, 2H), 7,34-7,27 (м, 2H), 7,18-7,08 (м, 1H), 7,02-6,94 (м, 2H), 3,89-3,81 (м, 2H), 3,50-3,41 (м, 4H), 3,19-3,11 (м, 4H), 3,03-2,94 (м, 2H); LRMS(ES) m/z 447,21(M++1).

Пример 20. Соединение 21349: N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)азетидин-1-карбоксамид

[Стадия 1] метил-4-((N-фенилазетидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат

К перемешиваемому раствору метил-4-((фениламино)метил)бензоата (0,500 г, 2,072 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (2,151 мл, 12,433 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли при 0°C трифосген (0,307 г, 1,036 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре азетидин гидрохлорид (0,213 г, 2,279 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=10%-30%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-фенилазетидин-1-карбоксамидо)метил)бензоата в виде желтого масла (0,242 г, 36,0%).

[Стадия 2] N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилазетидин-1-карбоксамид

Метил-4-((N-фенилазетидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат (0,242 г, 0,746 ммоль), полученный на стадии 1, и гидразин моногидрат (0,705 мл, 14,921 ммоль) в этаноле (10 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 100°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Неочищенный продукт кристаллизовали при комнатной температуре с использованием метанола (5 мл). Полученные осадки фильтровали, промывали метанолом и сушили с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилазетидин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,175 г, 72,5%).

[Стадия 3] N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)азетидин-1-карбоксамид

Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилазетидин-1-карбоксамида (0,175 г, 0,541 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (0,149 мл, 1,081 ммоль) в дихлорметане (2 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,084 мл, 0,487 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)азетидин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,210 г, 92,4%).

[Стадия 4] Соединение 21349

Смесь N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)азетидин-1-карбоксамида (0,210 г, 0,500 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,179 г, 0,749 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=3%) с получением указанного в заголовке соединения N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)азетидин-1-карбоксамида в виде желтого масла (0,140 г, 69,8%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,03-7,96 (м, 2H), 7,44 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,33-7,24 (м, 2H), 7,22-7,13 (м, 1H), 7,12-7,04 (м, 2H), 4,92 (с, 2H), 3,59 (т, 4H, J=7,6 Гц), 1,99 (dq, 2H, J=8,5, 7,6 Гц); LRMS (ES) m/z 403,23 (M++1).

Пример 21. Соединение 21350: N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пирролидин-1-карбоксамид

[Стадия 1] метил-4-((N-фенилпирролидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат

К перемешиваемому раствору метил-4-((фениламино)метил)бензоата (0,500 г, 2,072 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (2,151 мл, 12,433 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли при 0°C трифосген (0,307 г, 1,036 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре пирролидином (0,190 мл, 2,279 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=10%-30%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-фенилпирролидин-1-карбоксамидо)метил)бензоата в виде желтого твердого вещества (0,713 г, 101,7%).

[Стадия 2] N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилпирролидин-1-карбоксамид

Метил-4-((N-фенилпирролидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат (0,713 г, 2,107 ммоль), полученный на стадии 1, и гидразин моногидрат (1,990 мл, 42,138 ммоль) в этаноле (10 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 100°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилпирролидин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,282 г, 39,6%).

[Стадия 3] N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пирролидин-1-карбоксамид

Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилпирролидин-1-карбоксамида (0,282 г, 0,834 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (0,230 мл, 1,667 ммоль) в дихлорметане (2 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,130 мл, 0,750 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пирролидин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,335 г, 92,5%).

[Стадия 4] Соединение 21350

Смесь N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пирролидин-1-карбоксамида (0,335 г, 0,771 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,276 г, 1,157 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=3%) с получением указанного в заголовке соединения N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пирролидин-1-карбоксамида в виде желтого масла (0,235 г, 73,3%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,03-7,96 (м, 2H), 7,49 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,27 (дд, 2H, J=8,4, 7,4 Гц), 7,15-7,08 (м, 1H), 7,08-6,99 (м, 2H), 4,94 (с, 2H), 3,15-3,04 (м, 4H), 1,78-1,65 (м, 4H); LRMS(ES) m/z 417,31(M++1).

Пример 22. Соединение 21351: N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперидин-1-карбоксамид

[Стадия 1] метил-4-((N-фенилпиперидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат

К перемешиваемому раствору метил-4-((фениламино)метил)бензоата (0,500 г, 2,072 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (2,151 мл, 12,433 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли при 0°C трифосген (0,307 г, 1,036 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре пиперидином (0,225 мл, 2,279 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=10%-30%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-фенилпиперидин-1-карбоксамидо)метил)бензоата в виде желтого твердого вещества (0,739 г, 101,1%).

[Стадия 2] N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилпиперидин-1-карбоксамид

Метил-4-((N-фенилпиперидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат (0,739 г, 2,096 ммоль), полученный на стадии 1, и гидразин моногидрат (1,979 мл, 41,915 ммоль) в этаноле (10 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 100°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилпиперидин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,379 г, 51,3%).

[Стадия 3] N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперидин-1-карбоксамид

Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилпиперидин-1-карбоксамида (0,379 г, 1,076 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (0,297 мл, 2,151 ммоль) в дихлорметане (5 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,168 мл, 0,968 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперидин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,435 г, 90,2%).

[Стадия 4] Соединение 21351

Смесь N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперидин-1-карбоксамида (0,435 г, 0,970 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,347 г, 1,455 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=3%) с получением указанного в заголовке соединения N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперидин-1-карбоксамида в виде желтого масла (0,324 г, 77,6%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,02 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,50 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,33-7,24 (м, 2H), 7,13-7,00 (м, 3H), 4,93 (с, 2H), 3,26-3,18 (м, 4H), 1,48 (м, 2H), 1,36 (м, 4H); LRMS (ES) m/z 431,04 (M++1).

Пример 23. Соединение 21352: Трет-бутил-4-(фенил(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилат

[Стадия 1] Трет-бутил-4-((4-(метоксикарбонил)бензил)(фенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилат

К перемешиваемому раствору метил-4-((фениламино)метил)бензоата (2,000 г, 8,289 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли при 0°C трифосген (1,968 г, 6,631 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (7,238 мл, 41,444 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, обрабатывали при той же температуре трет-бутил пиперазин-1-карбоксилатом (1,853 г, 9,947 ммоль), перемешивали в течение дополнительных 2 часов, и гасили при 0°С путем добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (150 мл, 10 мин перемешивание). Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 40 г картридж; этилацетат/гексан=10%-70%) с получением указанного в заголовке соединения трет-бутил-4-((4-(метоксикарбонил)бензил)(фенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества (3,700 г, 98,4%).

[Стадия 2] Трет-бутил-4-((4-(гидразинкарбонил)бензил)(фенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилат

Трет-бутил-4-((4-(метоксикарбонил)бензил)(фенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилат (2,500 г, 5,512 ммоль), полученный на стадии 1, и гидразин моногидрат (5,358 мл, 110,244 ммоль) в этаноле (30 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°C в условиях микроволнового излучения в течение 2 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 40 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения трет-бутил-4-((4-(гидразинкарбонил)бензил)(фенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилат в виде бесцветного масла (1,220 г, 48,8%).

[Стадия 3] Трет-бутил-4-(фенил(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилат

Раствор трет-бутил-4-((4-(гидразинкарбонил)бензил)(фенил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата (2,250 г, 4,961 ммоль), полученного на стадии 2, трифторуксусного ангидрида (0,555 мл, 4,465 ммоль) и триэтиламина (1,032 мл, 7,441 ммоль) в дихлорметане (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 40 г картридж; этилацетат/гексан=50%-100%) с получением указанного в заголовке соединения трет-бутил-4-(фенил(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата в виде бесцветного масла (1,440 г, 52,8%).

[Стадия 4] Соединение 21352

Трет-бутил-4-(фенил(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилат (1,100 г, 2,002 ммоль), полученный на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,715 г, 3,002 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 100°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=20%-30%) с получением указанного в заголовке соединения трет-бутил-4-(фенил(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества (0,776 г, 72,9%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,04 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,50 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,33 (т, 2H, J=7,9 Гц), 7,15 (т, 1H, J=7,4 Гц), 7,08 (д, 2H, J=8,6 Гц), 4,95 (с, 2H), 3,24 (с, 8H), 1,44 (с, 9H); LRMS (ES) m/z 530,7 (M - 1).

Пример 24. Соединение 21353: 3-этил-1-фенил-1-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)мочевина

[Стадия 1] метил-4-((3-этил-1-фенилуреидо)метил)бензоат

Раствор метил-4-((фениламино)метил)бензоата (0,500 г, 2,072 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при 0°C с трифосгеном (0,492 г, 1,658 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (1,339 г, 10,361 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 17 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((3-этил-1-фенилуреидо)метил)бензоата в виде бледно-желтого масла (0,413 г, 63,8%).

[Стадия 2] 3-этил-1-фенил-1-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)мочевина

Метил-4-((3-этил-1-фенилуреидо)метил)бензоат (0,413 г, 1,322 ммоль), полученный на стадии 1, и гидразин моногидрат (1,285 мл, 26,443 ммоль) в этаноле (10 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=60%-100%) с получением указанного в заголовке соединения 3-этил-1-фенил-1-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)мочевины в виде белого твердого вещества (0,232 г, 56,2%).

[Стадия 3] 3-этил-1-фенил-1-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)мочевина

Раствор 3-этил-1-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-1-фенилмочевины (0,232 г, 0,743 ммоль), полученной на стадии 2, и триэтиламина (0,154 мл, 1,114 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,083 мл, 0,668 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения 3-этил-1-фенил-1-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)мочевины в виде белого твердого вещества (0,119 г, 39,2%).

[Стадия 4] Соединение 21353

3-Этил-1-фенил-1-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)мочевину (0,119 г, 0,291 ммоль) и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,104 г, 0,437 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=10%-30%) с получением указанного в заголовке соединения 3-этил-1-фенил-1-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)мочевины в виде бледно-желтого масла (0,026 г, 22,9%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,04 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,47 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,41-7,37 (м, 2H), 7,32-7,30 (м, 1H), 7,13-7,11 (м, 2H), 4,98 (с, 2H), 4,31 (шир.с, 1H), 3,28 (кв, 2H, J=7,1 Гц), 1,08 (т, 3H, J=7,2 Гц).

Пример 25. Соединение 21354: 1-фенил-3-пропил-1-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)мочевина

[Стадия 1] метил-4-((1-фенил-3-пропилуреидо)метил)бензоат

К перемешиваемому раствору метил-4-((фениламино)метил)бензоата (0,500 г, 2,072 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли при 0°C трифосген (0,492 г, 1,658 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,339 г, 10,361 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, обрабатывали при комнатной температуре пропиламином (0,204 мл, 2,487 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 17 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-20%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((1-фенил-3-пропилуреидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (0,622 г, 92,0%).

[Стадия 2] 1-(4-(Гидразинкарбонил)бензил)-1-фенил-3-пропилмочевина

Метил-4-((1-фенил-3-пропилуреидо)метил)бензоат (0,622 г, 1,906 ммоль), полученный на стадии 1, и гидразин моногидрат (1,852 мл, 38,113 ммоль) в этаноле (10 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=40%-100%) с получением указанного в заголовке соединения 1-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-1-фенил-3-пропилмочевины в виде белого твердого вещества (0,570 г, 91,6%).

[Стадия 3] 1-фенил-3-пропил-1-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)мочевина

Раствор 1-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-1-фенил-3-пропилмочевины (0,570 г, 1,746 ммоль), полученной на стадии 2, и триэтиламина (0,363 мл, 2,619 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,195 мл, 1,572 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения 1-фенил-3-пропил-1-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)мочевины в виде белого твердого вещества (0,215 г, 29,1%).

[Стадия 4] Соединение 21354

1-Фенил-3-пропил-1-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)мочевину (0,215 г, 0,509 ммоль), полученную на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,182 г, 0,763 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0%-20%) с получением указанного в заголовке соединения 1-фенил-3-пропил-1-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)мочевины в виде бледно-желтого масла (0,007 г, 3,4%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,04 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,47 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,41-7,36 (м, 2H), 7,34-7,28 (м, 1H), 7,13-7,11 (м, 2H), 4,97 (с, 2H), 4,35 (шир.с, 1 H),3,20 (кв, 2H, J=6,5 Гц), 1,49-1,42 (м, 2H), 0,86 (т, 3H, J=7,4 Гц).

Пример 26. Соединение 21355: N-фенил-N-(4-((5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)бензил)морфолин-4-карбоксамид

[Стадия 1] метил-2-(4-((фениламино)метил)фенил)ацетат

Раствор анилина (1,471 мл, 16,107 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,966 г, 24,160 ммоль) в N,N-диметилформамиде (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с метил-2-(4-(бромметил)фенил)ацетатом (4,307 г, 17,717 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 17 часов, и гасили при комнатной температуре добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (50 мл, 30 мин перемешивание). Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения метил-2-(4-((фениламино)метил)фенил)ацетата в виде бледно-желтого масла (1,710 г, 41,6%).

[Стадия 2] метил-2-(4-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)фенил)ацетат

Метил-2-(4-((фениламино)метил)фенил)ацетат (1,710 г, 6,697 ммоль), полученный на стадии 1, морфолин-4-карбонил хлорид (1,172 мл, 10,046 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (2,339 мл, 13,395 ммоль) и N,N-диметиламинопиридин (DMAP) (0,082 г, 0,670 ммоль) смешивали при комнатной температуре в толуоле (50 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 48 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 40 г картридж; этилацетат/гексан=30%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-2-(4-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)фенил)ацетата в виде коричневого масла (2,110 г, 85,5%).

[Стадия 3] N-(4-(2-гидразинил-2-оксоэтил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид

Метил-2-(4-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)фенил)ацетат (1,000 г, 2,714 ммоль), полученный на стадии 2, и гидразин моногидрат (2,638 мл, 54,284 ммоль) в этаноле (10 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=30%-100%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(2-гидразинил-2-оксоэтил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,693 г, 69,3%).

[Стадия 4] N-(4-(2-оксо-2-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразинил)этил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид

Раствор N-(4-(2-гидразинил-2-оксоэтил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида (0,693 г, 1,881 ммоль), полученного на стадии 3, и триэтиламина (0,391 мл, 2,821 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,210 мл, 1,693 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(2-оксо-2-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразинил)этил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,404 г, 46,2%).

[Стадия 5] Соединение 21355

N-(4-(2-оксо-2-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразинил)этил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид (0,200 г, 0,431 ммоль), полученный на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,154 г, 0,646 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=10%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-фенил-N-(4-((5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,043 г, 22,4%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,30-7,28 (м, 4H), 7,26-7,24 (м, 2H), 7,13 (т, 1H, J=7,4 Гц), 7,08 (дд, 2H, J=8,5, 1,0 Гц), 4,87 (с, 2H), 4,27 (с, 2H), 3,49 (т, 4H, J=4,8 Гц), 3,25 (т, 4H, J=4,8 Гц); LRMS (ES) m/z 447,5 (M++1).

Пример 27. Соединение 21357: 1-фенил-3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)мочевина

[Стадия 1] метил-4-((1-фенил-3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)уреидо)метил)бензоат

К перемешиваемому раствору метил-4-((фениламино)метил)бензоата (0,300 г, 1,244 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли при 0°C N,N-диизопропилэтиламин (1,101 мл, 6,218 ммоль) и трифосген (0,295 г, 0,995 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамином (0,162 мл, 1,368 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((1-фенил-3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)уреидо)метил)бензоата в виде бесцветного масла (0,447 г, 94,0%).

[Стадия 2] 1-(4-(Гидразинкарбонил)бензил)-1-фенил-3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)мочевина

Смесь метил-4-((1-фенил-3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)уреидо)метил)бензоата (0,447 г, 1,169 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (0,552 мл, 11,687 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения 1-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-1-фенил-3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)мочевины (0,440 г, 98,4%, бесцветное масло).

[Стадия 3] 1-фенил-3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)мочевина

Раствор 1-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-1-фенил-3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)мочевины (0,436 г, 1,140 ммоль), полученной на стадии 2, трифторуксусного ангидрида (0,143 мл, 1,026 ммоль) и триэтиламина (0,237 мл, 1,710 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения 1-фенил-3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)мочевины в виде бесцветного масла (0,349 г, 64,0%).

[Стадия 4] Соединение 21357

Смесь 1-фенил-3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)мочевины (0,349 г, 0,729 ммоль), полученной на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,226 г, 0,948 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения 1-фенил-3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)мочевины в виде бесцветного масла (0,200 г, 59,5%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,06-8,03 (м, 2H), 7,46 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,42-7,32 (м, 3H), 7,13-7,10 (м, 2H), 4,97 (с, 2H), 4,42 (т, 1H, J=6,0 Гц), 3,97 (дд, 2H, J=11,0, 3,3 Гц), 3,40-3,33 (м, 2H), 3,13 (т, 2H, J=6,4 Гц), 1,76-1,70 (м, 1H), 1,54-1,51 (м, 2H), 1,29-1,18 (м, 2H), 1,29-1,18 (м, 2H) ; LRMS (ES) m/z 461,2 (M++1).

Пример 28. Соединение 21358: N,4-дифенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид

[Стадия 1] метил-4-((N,4-дифенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат

К перемешиваемому раствору метил-4-((фениламино)метил)бензоата (0,300 г, 1,244 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли при 0°C N,N-диизопропилэтиламин (1,101 мл, 6,218 ммоль) и трифосген (0,295 г, 0,995 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре 1-фенилпиперазином (0,215 мл, 1,368 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N,4-дифенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бесцветного масла (0,450 г, 84,2%).

[Стадия 2] N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N,4-дифенилпиперазин-1-карбоксамид

Смесь метил-4-((N,4-дифенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата (0,450 г, 1,048 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (0,495 мл, 10,477 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N,4-дифенилпиперазин-1-карбоксамида (0,450 г, 100,0%, бесцветное масло)

[Стадия 3] N,4-дифенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид

Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N,4-дифенилпиперазин-1-карбоксамида (0,450 г, 1,048 ммоль), полученного на стадии 2, трифторуксусного ангидрида (0,131 мл, 0,943 ммоль) и триэтиламина (0,218 мл, 1,572 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N,4-дифенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,195 г, 35,4%).

[Стадия 4] Соединение 21358

Смесь N,4-дифенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида (0,195 г, 0,371 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,115 г, 0,482 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N,4-дифенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,100 г, 53,1%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,04 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,52 (д, 2H, J=8,5 Гц), 7,35-7,23 (м, 4H), 7,16-7,10 (м, 3H), 6,91-6,85 (м, 3H), 4,98 (с, 2H), 3,45-3,34 (м, 4H), 3,00 (т, 4H, J=4,7 Гц) ; LRMS (ES) m/z 508,2 (M++1).

Пример 29. Соединение 21359: N,4-дифенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксамид

[Стадия 1] метил-4-((N,4-дифенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбоксамидо)метил)бензоат

К перемешиваемому раствору метил-4-((фениламино)метил)бензоата (0,300 г, 1,244 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли при 0°C N,N-диизопропилэтиламин (1,083 мл, 6,218 ммоль) и трифосген (0,295 г, 0,995 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре 4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином (0,268 г, 1,368 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N,4-дифенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бесцветного масла (0,237 г, 44,7%).

[Стадия 2] N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N,4-дифенил-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксамид

Смесь метил-4-((N,4-дифенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбоксамидо)метил)бензоата (0,237 г, 0,556 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (0,262 мл, 5,557 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N,4-дифенил-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксамида (0,230 г, 97,0%, бесцветное масло).

[Стадия 3] N,4-дифенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксамид

Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N,4-дифенил-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксамида (0,230 г, 0,539 ммоль), полученного на стадии 2, трифторуксусного ангидрида (0,068 мл, 0,485 ммоль) и триэтиламина (0,112 мл, 0,809 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N,4-дифенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,222 г, 78,8%).

[Стадия 4] Соединение 21359

Смесь N,4-дифенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксамида (0,222 г, 0,425 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,132 г, 0,552 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N,4-дифенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,120 г, 56,0%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,03 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,52 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,35-7,23 (м, 7H), 7,16-7,08 (м, 3H), 5,96 (с, 1H), 4,99 (с, 2H), 3,86 (д, 2H, J=2,7 Гц), 3,54 (т, 2H, J=5,5 Гц), 2,33 (с, 2H); LRMS(ES) m/z 505,2(M++1).

Пример 30. Соединение 21360: N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

[Стадия 1] N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Раствор тиоморфолиндиоксида (5,592 г, 41,370 ммоль) в диэтиловом эфире (100 мл) смешивали при комнатной температуре с фенилизоцианатом (4,480 г, 37,609 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Осадки собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (9,200 г, 96,2%).

[Стадия 2] метил-4-((1,1-диоксидо-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат

К перемешиваемому раствору N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (1,000 г, 3,932 ммоль), полученного на стадии 1, в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,220 г, 5,505 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 20 минут, обрабатывали при комнатной температуре метил-4-(бромметил)бензоатом (1,171 г, 5,112 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((1,1-диоксидо-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (0,830 г, 52,4%).

[Стадия 3] N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Смесь метил-4-((1,1-диоксидо-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,830 г, 2,062 ммоль), полученного на стадии 2, и гидразин моногидрата (2,005 мл, 41,246 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 40 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белой твердой пены (0,693 г, 83,5%).

[Стадия 4] N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,127 г, 0,316 ммоль), полученного на стадии 3, 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,037 мл, 0,284 ммоль) и триэтиламина (0,066 мл, 0,473 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белой твердой пены (0,107 г, 70,6%).

[Стадия 5] Соединение 21360

Смесь N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,107 г, 0,223 ммоль), полученного на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,069 г, 0,289 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,068 г, 66,0%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,95 (д, 2 H, J=8,3 Гц), 7,53 (д, 1 H, J=102,6 Гц), 7,54 (д, 2 H, J=8,7 Гц), 7,34 (т, 3 H, J=8,3 Гц), 7,27 (м, 2 H), 7,13 (т, 1 H, J=7,3 Гц), 4,94 (с, 2 H), 3,57 (с, 4 H), 2,93 (с, 4 H); LRMS (ES) m/z 463,0 (M++H).

Пример 31. Соединение 21361: N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

[Стадия 1] N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,690 г, 1,714 ммоль), полученного на стадии 3 примера 30, и триэтиламина (0,356 мл, 2,572 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при 0°C с трифторуксусным ангидридом (0,215 мл, 1,543 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-20%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белой твердой пены (0,783 г, 91,6%).

[Стадия 2] Соединение 21361

Смесь N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,440 г, 0,883 ммоль), полученного на стадии 1, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,273 г, 1,147 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-20%) с получением указанного в заголовке соединения N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белой твердой пены (0,350 г, 82,5%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,97 (д, 2 H, J=8,4 Гц), 7,55 (д, 2 H, J=8,4 Гц), 7,33 (т, 3 H, J=8,4 Гц), 7,25 (дд, 2 H, J=8,6, 1,2 Гц), 7,12 (т, 1 H, J=7,3 Гц), 4,95 (с, 2 H), 3,59 (с, 4 H), 2,93 (с, 4 H); LRMS (ES) m/z 481,2 (M++1).

Пример 32. Соединение 21362: N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид

Раствор трет-бутил-4-(фенил(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)карбамоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,776 г, 1,460 ммоль), полученного в примере 23, и TFA (2,234 мл, 29,198 ммоль) в дихлорметане (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида без дополнительной очистки (0,600 г, 95,3%, бледно-желтое масло).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)δ 8,03 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,51 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,31 (т, 2H, J=7,9 Гц), 7,12 (т, 1H, J=7,4 Гц), 7,08-7,06 (м, 2H), 4,95 (с, 2H), 3,26 (т, 4H, J=4,5 Гц), 2,69 (т, 4H, J=5,0 Гц), 2,08 (шир.с, 1H).

Пример 33. Соединение 21363: 4-(Метилсульфонил)-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид

Раствор N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида (0,100 г, 0,232 ммоль), полученного в примере 32, и триэтиламина (0,048 мл, 0,348 ммоль) в дихлорметане (4 мл) смешивали при комнатной температуре с метансульфонилхлоридом (0,020 мл, 0,255 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=30%-80%) с получением указанного в заголовке соединения 4-(метилсульфонил)-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,112 г, 94,8%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,01 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,46 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,32 (т, 2H, J=7,8 Гц), 7,16 (т, 1H, J=7,4 Гц), 7,05 (д, 2H, J=7,6 Гц), 4,92 (с, 2H), 3,35 (т, 4H, J=4,9 Гц), 3,02 (т, 4H, J=4,9 Гц), 2,72 (с, 3H); LRMS (ESI) m/z 510,2 (M++H).

Пример 34. Соединение 21364: 4-ацетил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид

Раствор N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида (0,050 г, 0,116 ммоль), полученного в примере 32, и триэтиламина (0,032 мл, 0,232 ммоль) в дихлорметане (3 мл) смешивали при комнатной температуре с ацетилхлоридом (0,010 мл, 0,139 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=70%-100%) с получением указанного в заголовке соединения 4-ацетил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,043 г, 78,4%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,01 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,47 (д, 2H J=8,3 Гц), 7,31 (т, 2H, J=7,9 Гц), 7,14 (т, 1H, J=7,4 Гц), 7,07-7,05 (м, 2H), 4,93 (с, 2H), 3,31-3,26 (м, 8H), 2,04 (с, 3H); LRMS (ESI) m/z 474,2 (M++H).

Пример 35. Соединение 21365: 4-изобутирил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид

Раствор N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида (0,050 г, 0,116 ммоль), полученного в примере 32, и триэтиламина (0,032 мл, 0,232 ммоль) в дихлорметане (4 мл) смешивали при комнатной температуре с пропионил хлоридом (0,014 мл, 0,139 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=10%-50%) с получением указанного в заголовке соединения 4-изобутирил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,045 г, 77,4%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,01 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,47 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,31 (т, 2H, J=7,9 Гц), 7,14 (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,08-7,05 (м, 2H), 4,93 (с, 2H), 3,38-3,36 (м, 4H), 3,25 (шир.с, 4 H), 2,71-2,68 (м, 1H), 1,07 (д, 6H, J=6,8 Гц); LRMS (ESI) m/z 502,2 (M++H).

Пример 36. Соединение 21366: N-фенил-4-пропионил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид

Раствор N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида (0,050 г, 0,116 ммоль), полученного в примере 32, и триэтиламина (0,032 мл, 0,232 ммоль) в дихлорметане (4 мл) смешивали при комнатной температуре с изобутирилхлоридом (0,013 мл, 0,139 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=40%-100%) с получением указанного в заголовке соединения N-фенил-4-пропионил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,044 г, 77,9%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,01 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,47 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,31 (т, 2H, J=7,1 Гц), 7,14 (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,07-7,05 (м, 2H), 4,93 (с, 2H), 3,35 (шир.с, 4 H), 3,25 (шир.с, 4 H), 2,29 (кв, 2H, J=7,5 Гц), 1,10 (т, 3H, J=7,4 Гц); LRMS (ESI) m/z 488,2 (M++H).

Пример 37. Соединение 21367: N-фенил-4-(2,2,2-трифторацетил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид

Раствор N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида (0,050 г, 0,116 ммоль), полученного в примере 32, и триэтиламина (0,032 мл, 0,232 ммоль) в дихлорметане (4 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,019 мл, 0,139 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0%-40%) с получением указанного в заголовке соединения N-фенил-4-(2,2,2-трифторацетил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,049 г, 80,2%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,01 (д, 2H, J=8,5 Гц), 7,46 (д, 2H, J=8,5 Гц), 7,33 (т, 2H, J=7,9 Гц), 7,17 (т, 1H, J=7,4 Гц), 7,09-7,06 (м, 2H), 4,93 (с, 2H), 3,48-3,46 (м, 2H), 3,41-3,40 (м, 2H), 3,33-3,27 (м, 4H); LRMS (ESI) m/z 528,2 (M++H).

Пример 38. Соединение 21368: 3-бензил-1-фенил-1-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)мочевина

[Стадия 1] метил-4-((3-бензил-1-фенилуреидо)метил)бензоат

К перемешиваемому раствору метил-4-((фениламино)метил)бензоата (0,500 г, 2,072 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли при 0°C трифосген (0,492 г, 1,658 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,810 мл, 10,361 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, обрабатывали при комнатной температуре бензиламином (0,266 г, 2,487 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 5 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=10%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((3-бензил-1-фенилуреидо)метил)бензоата в виде бледно-желтого масла (0,760 г, 97,9%).

[Стадия 2] 3-бензил-1-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-1-фенилмочевина

Метил-4-((3-бензил-1-фенилуреидо)метил)бензоат (0,500 г, 1,335 ммоль), полученный на стадии 1, и гидразин моногидрат (1,298 мл, 26,707 ммоль) в этаноле (10 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=70%-100%) с получением указанного в заголовке соединения 3-бензил-1-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-1-фенилмочевины в виде бледно-желтого масла (0,144 г, 28,8%).

[Стадия 3] 3-бензил-1-фенил-1-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)мочевина

Раствор 3-бензил-1-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-1-фенилмочевины (0,144 г, 0,385 ммоль), полученной на стадии 2, и триэтиламина (0,080 мл, 0,577 ммоль) в дихлорметане (5 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,043 мл, 0,346 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=20%-70%) с получением указанного в заголовке соединения 3-бензил-1-фенил-1-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)мочевины в виде бледно-желтого масла (0,135 г, 74,6%).

[Стадия 4] Соединение 21368

3-Бензил-1-фенил-1-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)мочевину (0,135 г, 0,287 ммоль), полученную на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,103 г, 0,430 ммоль) смешивали при комнатной температуре в тетрагидрофуране (4 мл) и затем перемешивали при 150°C в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=10%-50%) с получением указанного в заголовке соединения 3-бензил-1-фенил-1-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)мочевины в виде бесцветного масла (0,059 г, 45,4%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)δ 8,04 (д, 2H, J=1,8 Гц), 7,46 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,37-7,28 (м, 5H), 7,25-7,21 (м, 3H), 7,12-7,10 (м, 2H), 4,99 (с, 2H), 4,68 (т, 1H, J=5,8 Гц), 4,43 (д, 2H, J=5,7 Гц); LRMS (ESI) m/z 453,2 (M++H).

Пример 39. Соединение 21369: N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

[Стадия 1] метил-4-((1,1-диоксидо-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат

Раствор N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (1,000 г, 3,932 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,189 г, 4,719 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30 мл) смешивали при 0°C с метил-4-(бромметил)-3-фторбензоатом (1,020 г, 4,129 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((1,1-диоксидо-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата в виде белого твердого вещества (1,240 г, 75,0%).

[Стадия 2] N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Раствор метил-4-((1,1-диоксидо-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата (1,240 г, 2,949 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (2,786 мл, 58,983 ммоль) в этаноле (15 мл) перемешивали при 120°C в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенное целевое соединение N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид использовали без дополнительной очистки (1,240 г, 100,0%, белое твердое вещество).

[Стадия 3] N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,615 г, 1,463 ммоль), полученного на стадии 2, триэтиламина (0,304 мл, 2,194 ммоль) и трифторуксусного ангидрида (0,183 мл, 1,316 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,606 г, 80,2%).

[Стадия 4] Соединение 21369

Смесь N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,606 г, 1,173 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,419 г, 1,760 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,462 г, 79,0%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,87-7,85 (м, 1H), 7,75-7,72 (м, 1H), 7,70-7,66 (м, 1H), 7,38-7,35 (м, 2H), 7,25-7,21 (м, 1H), 7,13-7,11 (м, 2H), 4,92 (с, 1H), 3,72-3,70 (м, 4H), 2,77-2,75 (м, 4H); LRMS (ES) m/z 499,1 (M++1).

Пример 40. Соединение 21370: N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

[Стадия 1] N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,615 г, 1,463 ммоль), полученного на стадии 2 примера 39, триэтиламина (0,304 мл, 2,194 ммоль) и дифторуксусного ангидрида (0,164 мл, 1,316 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,462 г, 63,4%).

[Стадия 2] Соединение 21370

Смесь N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,462 г, 0,927 ммоль), полученного на стадии 1, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (реагент Бургесса, 0,331 г, 1,390 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,337 г, 75,7%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,87-7,85 (м, 1H), 7,75-7,72 (м, 1H), 7,67-7,64 (м, 1H), 7,38-7,34 (м, 2H), 7,25-7,20 (м, 1H), 7,13-7,10 (м, 2H), 7,03-6,77 (м, 1H), 4,92 (с, 2H), 3,71-3,67 (м, 4H), 2,77-2,74 (м, 4H); LRMS (ES) m/z 481,1 (M++1).

Пример 41. Соединение 21371: N-циклопентил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

[Стадия 1] N-циклопентилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Раствор изоцианатоциклопентана (2,028 мл, 17,995 ммоль) и тиоморфолин-1,1-диоксида (2,554 г, 18,895 ммоль) в диэтиловом эфире (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением указанного в заголовке соединения N-циклопентилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (2,500 г, 56,4%).

[Стадия 2] метил-4-((N-циклопентил-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат

Раствор N-циклопентилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,300 г, 1,218 ммоль), полученного на стадии 1, и гидрида натрия (60,00%, 0,058 г, 1,461 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) смешивали при 0°C с метил-4-(бромметил)бензоатом (0,307 г, 1,340 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-циклопентил-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (0,154 г, 32,1%).

[Стадия 3] N-циклопентил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Смесь метил-4-((N-циклопентил-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,146 г, 0,370 ммоль), полученного на стадии 2, и гидразин моногидрата (0,350 мл, 7,402 ммоль) в этаноле (3 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное целевое соединение N-циклопентил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид использовали без дополнительной очистки (0,148 г, 101,4%, белое твердое вещество).

[Стадия 4] N-циклопентил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Раствор N-циклопентил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,148 г, 0,375 ммоль), полученного на стадии 3, триэтиламина (0,078 мл, 0,563 ммоль) и трифторуксусного ангидрида (0,047 мл, 0,338 ммоль) в дихлорметане (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный CaCl2), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-циклопентил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,035 г, 19,0%).

[Стадия 5] Соединение 21371

Раствор N-циклопентил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,033 г, 0,067 ммоль), полученного на стадии 4, и реагента Бургесса (0,024 г, 0,101 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-циклопентил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,027 г, 84,9%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,07 (д, 2H, J=8,4 Гц, ), 7,41 (д, 2H, J=8,1 Гц), 4,33 (с, 2H), 4,06-4,02 (м, 1H), 3,79-3,75 (м, 4H), 2,98 -2,95 (м, 4H), 1,95-1,92 (м, 2H), 1,75-1,76 (м, 2H), 1,61-1,57 (м, 4H); LRMS (ES) m/z 473,2 (M++1).

Пример 42. Соединение 21372: N-фенил-N-((5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

[Стадия 1] N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

К перемешиваемому раствору анилина (3,000 г, 32,213 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (33,439 мл, 193,278 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли при 0°C трифосген (4,780 г, 16,107 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре, обрабатывали при комнатной температуре тиоморфолин-1,1-диоксидом (4,790 г, 35,434 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 40 г картридж; метанол/дихлорметан=2%) с получением указанного в заголовке соединения N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде желтого твердого вещества (1,325 г, 16,2%).

[Стадия 2] метил-6-((1,1-диоксидо-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотинат

Раствор N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (1,000 г, 3,932 ммоль), полученного на стадии 1, и гидрида натрия (60,00%, 0,157 г, 3,932 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при 0°C в течение 1 часа, и смешивали с метил-4-(бромметил)-3-фторбензоатом (0,905 г, 3,932 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт кристаллизовали при комнатной температуре с использованием метанола (20 мл). Полученные осадки фильтровали, промывали метанолом и сушили с получением указанного в заголовке соединения метил-6-((1,1-диоксидо-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотината в виде коричневого твердого вещества (0,816 г, 51,4%).

[Стадия 3] N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида

Метил-6-((1,1-диоксидо-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотинат (0,816 г, 2,023 ммоль), полученный на стадии 2, и гидразин моногидрат (1,910 мл, 40,451 ммоль) в этаноле (10 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 100°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Неочищенный продукт кристаллизовали при комнатной температуре, используя дихлорметан (20 мл). Полученные осадки фильтровали, промывали дихлорметаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,560 г, 68,6%).

[Стадия 4] N-фенил-N-((5-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Раствор N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,260 г, 0,644 ммоль), полученного на стадии 3, и триэтиламина (0,178 мл, 1,289 ммоль) в дихлорметане (2 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,101 мл, 0,580 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-фенил-N-((5-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белой пены (0,268 г, 83,3%).

[Стадия 5] Соединение 21372

Смесь N-фенил-N-((5-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,268 г, 0,537 ммоль), полученного на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,192 г, 0,805 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=3%) с получением указанного в заголовке соединения N-фенил-N-((5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде бесцветного масла (0,028 г, 10,9%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,23 (д, 1H, J=2,2 Гц), 8,38 (дд, 1H, J=8,2, 2,3 Гц), 7,56 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,36 (т, 2H, J=7,9 Гц), 7,29-7,16 (м, 3H), 5,10 (с, 2H), 3,72 (т, 4H, J=5,2 Гц), 2,94 (т, 4H, J=5,3 Гц); LRMS (ES) m/z 482,37 (M++1).

Пример 43. Соединение 21373: N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

[Стадия 1] N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Раствор N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,260 г, 0,644 ммоль), полученного на стадии 3 примера 42, и триэтиламина (0,178 мл, 1,289 ммоль) в дихлорметане (2 мл) смешивали при комнатной температуре с дифторуксусным ангидридом (0,087 мл, 0,580 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белой пены (0,156 г, 50,3%).

[Стадия 2] Соединение 21373

Смесь N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,156 г, 0,324 ммоль), полученного на стадии 1, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,116 г, 0,486 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=3%) с получением указанного в заголовке соединения N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде бесцветного масла (0,078 г, 51,9%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,23 (д, 1H, J=2,2 Гц), 8,38 (дд, 1H, J=8,2, 2,2 Гц), 7,54 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,41-7,31 (м, 2H), 7,19 (ддд, 3H, J=6,4, 3,0, 1,6 Гц), 6,94 (м, 1H), 5,10 (с, 2H), 3,72 (дд, 4H, J=6,9, 3,7 Гц), 2,97-2,90 (м, 4H); LRMS (ES) m/z 464,2 (M++1).

Пример 44. Соединение 21374: N-бензил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

[Стадия 1] N-бензилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Раствор (изоцианатометил)бензола (1,000 г, 7,510 ммоль) и тиоморфолин-1,1-диоксида (1,015 г, 7,510 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением указанного в заголовке соединения N-бензилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (1,769 г, 87,8%).

[Стадия 2] метил-4-((N-бензил-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат

К перемешиваемому раствору N-бензилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (1,000 г, 3,727 ммоль), полученного на стадии 1, в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,149 г, 3,727 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре метил-4-(бромметил)бензоатом (0,854 г, 3,727 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 24 г картридж; этилацетат/гексан=50%-70%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-бензил-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (1,595 г, 102,8%).

[Стадия 3] N-бензил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Метил-4-((N-бензил-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,750 г, 1,801 ммоль), полученный на стадии 2, и гидразин моногидрат (1,701 мл, 36,015 ммоль) в этаноле (10 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 100°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенное целевое соединение N-бензил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид использовали без дополнительной очистки (0,385 г, 51,3%, бесцветное масло).

[Стадия 4] N-бензил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Раствор N-бензил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,385 г, 0,924 ммоль), полученного на стадии 3, и триэтиламина (0,256 мл, 1,849 ммоль) в дихлорметане (2 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,144 мл, 0,832 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-бензил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белой пены (0,259 г, 54,6%).

[Стадия 5] Соединение 21374

Смесь N-бензил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,259 г, 0,505 ммоль), полученного на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,180 г, 0,757 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=3%) с получением указанного в заголовке соединения N-бензил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белой пены (0,197 г, 79,0%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,15-7,97 (м, 2H), 7,43-7,29 (м, 5H), 7,18-7,10 (м, 2H), 4,43 (с, 2H), 4,38 (с, 2H), 3,82 (т, 4H, J=5,4 Гц), 3,11 (т, 4H, J=5,3 Гц); LRMS (ES) m/z 495,51 (M++1).

Пример 45. Соединение 21375: N-этил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

[Стадия 1] N-этилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Раствор этилизоцианата (0,690 г, 9,707 ммоль) в диэтиловом эфире (20 мл) смешивали при комнатной температуре с тиоморфолин-1,1-диоксидом (1,575 г, 11,649 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа,. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Осадки собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения N-этилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (1,790 г, 89,4%).

[Стадия 2] метил-4-((N-этил-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат

К перемешиваемому раствору N-этилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,5 г, 2,42 ммоль), полученному на стадии 1, в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли при 0°C гидрид натрия (60,0%, 0,136 г, 3,39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 20 минут, обрабатывали при комнатной температуре метил-4-(бромметил)бензоатом (0,72 г, 3,15 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 5 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 24 г картридж; метанол/гексан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-этил-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бесцветного масла (0,527 г, 61,3%).

[Стадия 3] N-этил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Смесь метил-4-((N-этил-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,527 г, 1,487 ммоль), полученного на стадии 2, и гидразин гидрата (1,445 мл, 29,739 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при комнатной температуре в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения N-этил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белой формы (0,219 г, 41,6%).

[Стадия 4] N-этил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

N-этил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,210 г, 0,593 ммоль), полученный на стадии 3, трифторуксусный ангидрид (0,074 мл, 0,533 ммоль) и триэтиламин (0,123 мл, 0,889 ммоль) смешивали при 0°C в дихлорметане (10 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения N-этил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4 карбоксамид-1,1-диоксида в виде белой твердой пены (0,165 г, 61,8%).

[Стадия 5] Соединение 21375

Смесь N-этил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,165 г, 0,366 ммоль), полученного на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,113 г, 0,476 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при комнатной температуре в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-20%) с получением указанного в заголовке соединения N-этил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде бесцветного масла (0,097 г, 61,2%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,06 (д, 2 H, J=8,5 Гц), 7,55 (д, 2 H, J=8,5 Гц), 4,49 (с, 2 H), 3,58 (м, 4 H), 3,19-3,13 (м, 6 H), 1,09 (т, 3 H, J=7,0 Гц); LRMS (ES) m/z 433,1 (M++1).

Пример 46. Соединение 21376: (3S,5R)-4-бензил-3,5-диметил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид

[Стадия 1] метил-4-(((3S,5R)-4-бензил-3,5-диметил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат

К перемешиваемому раствору метил-4-((фениламино)метил)бензоат (5,000 г, 20,722 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли при 0°C трифосген (4,919 г, 16,578 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (18,095 мл, 103,610 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, обрабатывали при комнатной температуре (2S,6R)-1-бензил-2,6-диметилпиперазином (5,081 г, 24,866 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 17 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=30%-80%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-(((3S,5R)-4-бензил-3,5-диметил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат в виде бледно-желтого масла (4,300 г, 44,0%).

[Стадия 2] (3S,5R)-4-бензил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-3,5-диметил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид

Метил-4-(((3S,5R)-4-бензил-3,5-диметил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат (4,500 г, 9,542 ммоль), полученный на стадии 1, и гидразин моногидрат (9,275 мл, 190,840 ммоль) в этаноле (15 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение (3S,5R)-4-бензил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-3,5-диметил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида использовали без дополнительной очистки (4,230 г, 94,0%, белое твердое вещество).

[Стадия 3] (3S,5R)-4-бензил-3,5-диметил-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид

Раствор (3S,5R)-4-бензил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-3,5-диметил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида (4,230 г, 8,969 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (1,865 мл, 13,454 ммоль) в дихлорметане (200 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (1,004 мл, 8,072 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 40 г картридж; этилацетат/гексан=40%-100%) с получением указанного в заголовке соединения (3S,5R)-4-бензил-3,5-диметил-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (1,830 г, 35,9%).

[Стадия 4] Соединение 21376

(3S,5R)-4-Бензил-3,5-диметил-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид (1,830 г, 3,224 ммоль), полученный на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 1,152 г, 4,836 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 24 г картридж; этилацетат/гексан=30%-50%) с получением указанного в заголовке соединения (3S,5R)-4-бензил-3,5-диметил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде желтого твердого вещества (1,180 г, 66,6%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,02 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,49 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,31-7,26 (м, 7H), 7,12 (т, 1H, J=7,3 Гц), 7,04 (д, 2H, J=7,9 Гц), 4,93 (с, 2H), 3,75 (с, 2H), 3,65 (д, 2H, J=11,2 Гц), 2,58-2,52 (м, 2H), 2,41 (шир.с, 1H), 0,91 (с, 6H); LRMS (ESI) m/z 550,4 (M++H).

Пример 47. Соединение 21377: 4,4-дифтор-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперидин-1-карбоксамид

[Стадия 1] метил-4-((4,4-дифтор-N-фенилпиперидин-1-карбоксамидо)метил)бензоат

К перемешиваемому раствору метил-4-((фениламино)метил)бензоата (0,280 г, 1,160 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли при 0°C трифосген (0,275 г, 0,928 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,013 мл, 5,802 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре 4,4-дифторпиперидин гидрохлоридом (0,219 г, 1,393 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((4,4-дифтор-N-фенилпиперидин-1-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бледно-желтого масла (0,443 г, 98,3%).

[Стадия 2] 4,4-дифтор-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилпиперидин-1-карбоксамид

Метил-4-((4,4-дифтор-N-фенилпиперидин-1-карбоксамидо)метил)бензоата (0,443 г, 1,141 ммоль), полученный на стадии 1, и гидразин моногидрат (1,109 мл, 22,811 ммоль) в этаноле (10 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°C в условиях микроволнового излучения в течение 2 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение 4,4-дифтор-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилпиперидин-1-карбоксамид использовали без дополнительной очистки (0,400 г, 90,3%, белое твердое вещество (пена)).

[Стадия 3] 4,4-дифтор-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперидин-1-карбоксамид

Раствор 4,4-дифтор-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилпиперидин-1-карбоксамида (0,400 г, 1,030 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (0,214 мл, 1,545 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,115 мл, 0,927 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=10%-100%) с получением указанного в заголовке соединения 4,4-дифтор-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперидин-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,211 г, 42,3%).

[Стадия 4] Соединение 21377

4,4-Дифтор-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперидин-1-карбоксамид (0,211 г, 0,436 ммоль), полученный на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,156 г, 0,653 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения 4,4-дифтор-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперидин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,144 г, 70,9%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,01 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,47 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,32 (т, 2H, J=7,8 Гц), 7,15 (т, 1H, J=7,4 Гц), 7,07 (д, 2H, J=7,6 Гц), 4,92 (с, 2H), 3,35 (т, 4H, J=5,7 Гц), 1,81-1,62 (м, 4H); LRMS (ESI) m/z 467,2 (M++H).

Пример 48. Соединение 21378 гидрохлорид: N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-метил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид

[Стадия 1] метил-3-фтор-4-((4-метил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат

К перемешиваемому раствору метил-3-фтор-4-((фениламино)метил)бензоата (3,000 г, 11,571 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли при 0°C трифосген (2,747 г, 9,256 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (10,104 мл, 57,853 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, обрабатывали при комнатной температуре 1-метилпиперазином (1,391 г, 13,885 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 5 часов. Затем насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционной смеси с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 40 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения метил-3-фтор-4-((4-метил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата в виде коричневого масла (2,750 г, 61,7%).

[Стадия 2] N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид

Метил-3-фтор-4-((4-метил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат (2,740 г, 7,109 ммоль), полученный на стадии 1, и гидразин моногидрат (6,910 мл, 142,175 ммоль) в этаноле (30 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Указанное в заголовке соединение N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид использовали без дополнительной очистки (2,410 г, 88,0%, белое твердое вещество).

[Стадия 3] N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-метил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид

Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида (1,400 г, 3,632 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (0,755 мл, 5,448 ммоль) в дихлорметане (30 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,406 мл, 3,269 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционной смеси с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 40 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-метил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,300 г, 17,8%).

[Стадия 4] Соединение 21378

N-(4-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-метил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид (0,300 г, 0,647 ммоль), полученный на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,231 г, 0,971 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя, и в концентрат добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-метил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,098 г, 34,0%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,85 (дд, 1H, J=7,9, 1,5 Гц), 7,73 (дд, 1H, J=10,1, 1,5 Гц), 7,31 (т, 2H, J=7,9 Гц), 7,13 (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,10-7,08 (м, 2H), 6,90 (т, 1H, J=51,7 Гц), 4,96 (с, 2H), 3,36 (шир.с, 4H), 2,32 (шир.с, 7H); LRMS (ESI) m/z 446,2 (M++H).

[Стадия 5] Соединение 21378 гидрохлорид: N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-метил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид гидрохлорид

К раствору N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-метил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида (0,100 г, 0,224 ммоль), полученного на стадии 4, в этилацетате (3 мл) добавляли при комнатной температуре HCl (1,00 M раствор в EtOAc, 0,236 мл, 0,236 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Осадки собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-метил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид гидрохлорида в виде белого твердого вещества (0,076 г, 70,3%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,60 (шир.с, 1H), 7,86 (дд, 1H, J=8,0, 1,6 Гц), 7,78 (дд, 1H, J=10,3, 1,6 Гц), 7,72 (т, 1H, J=7,8 Гц), 7,55 (т, 1H, J=51,3 Гц), 7,38 (т, 2H, J=7,9 Гц), 7,25 (д, 2H, J=7,6 Гц), 7,16 (т, 1H, J=7,3 Гц), 4,97 (с, 2H), 3,76 (д, 2H, J=13,8 Гц), 3,25 (д, 2H, J=10,2 Гц), 3,01-3,00 (м, 2H), 2,80 (шир.с, 2H); LRMS (ES) m/z 446,50 (M++1).

Пример 49. Соединение 21379: 4-метил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1,4-диазепан-1-карбоксамид

[Стадия 1] метил-4-((4-метил-N-фенил-1,4-диазепан-1-карбоксамидо)метил)бензоат

К перемешиваемому раствору метил-4-((фениламино)метил)бензоата (0,300 г, 1,244 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли при 0°C N,N-диизопропилэтиламин (1,083 мл, 6,218 ммоль) и трифосген (0,295 г, 0,995 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре 1-метил-1,4-диазепаном (0,170 мл, 1,368 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((4-метил-N-фенил-1,4-диазепан-1-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бесцветного масла (0,450 г, 94,9%).

[Стадия 2] N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метил-N-фенил-1,4-диазепан-1-карбоксамид

Смесь метил-4-((4-метил-N-фенил-1,4-диазепан-1-карбоксамидо)метил)бензоата (0,420 г, 1,101 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин гидрата (1,040 мл, 22,020 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метил-N-фенил-1,4-диазепан-1-карбоксамида (0,420 г, 100,0%, Бесцветное масло).

[Стадия 3] 4-метил-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-1,4-диазепан-1-карбоксамид

Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метил-N-фенил-1,4-диазепан-1-карбоксамида (0,444 г, 1,164 ммоль), полученного на стадии 2, трифторуксусного ангидрида (0,146 мл, 1,047 ммоль) и триэтиламина (0,242 мл, 1,746 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения 4-метил-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-1,4-диазепан-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,348 г, 62,6%).

[Стадия 4] Соединение 21379

Смесь 4-метил-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-1,4-диазепан-1-карбоксамида (0,348 г, 0,729 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,261 г, 1,093 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения 4-метил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1,4-диазепан-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,143 г, 42,7%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,01 (д, 2H, J=8,5 Гц), 7,51 (д, 2H, J=8,6 Гц), 7,12-7,07 (м, 1H), 7,02-6,99 (м, 2H), 4,91 (с, 2H), 3,41-3,39 (м, 2H), 2,55 (т, 2H, J=4,7 Гц), 2,48 (т, 2H, J=5,3 Гц), 2,31 (с, 3H), 1,78-1,74 (м, 2H) ; LRMS(ES) m/z 460,2 (M++1).

Пример 50. Соединение 21380: (2S,6R)-2,6-диметил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамид

[Стадия 1] метил-4-(((2S,6R)-2,6-диметил-N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат

К перемешиваемому раствору метил-4-((фениламино)метил)бензоата (0,300 г, 1,244 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли при 0°C N,N-диизопропилэтиламин (1,083 мл, 6,218 ммоль) и трифосген (0,295 г, 0,995 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, обрабатывали при комнатной температуре 2,6-диметилморфолином (0,168 мл, 1,368 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-(((2S,6R)-2,6-диметил-N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бесцветного масла (0,392 г, 82,4%).

[Стадия 2] (2S,6R)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-2,6-диметил-N-фенилморфолин-4-карбоксамид

Смесь метил-4-(((2S,6R)-2,6-диметил-N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,392 г, 1,025 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин гидрата (0,968 мл, 20,499 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (2S,6R)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-2,6-диметил-N-фенилморфолин-4-карбоксамида (0,380 г, 96,9%, Бесцветное масло).

[Стадия 3] (2S,6R)-2,6-диметил-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид

Раствор (2S,6R)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-2,6-диметил-N-фенилморфолин-4-карбоксамида (0,337 г, 0,881 ммоль), полученного на стадии 2, трифторуксусного ангидрида (0,110 мл, 0,793 ммоль) и триэтиламина (0,183 мл, 1,322 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения (2S,6R)-2,6-диметил-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,316 г, 75,0%).

[Стадия 4] Соединение 21380

Смесь (2S,6R)-2,6-диметил-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида (0,316 г, 0,660 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,236 г, 0,991 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения (2S,6R)-2,6-диметил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,110 г, 36,2%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,03 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,50 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,32-7,28 (м, 2H), 7,15-7,11 (м, 1H), 7,07-7,05 (м, 2H), 4,94 (с, 2H), 3,67 (д, 2H, J=12,9 Гц), 3,42-3,37 (м, 2H), 2,39-2,33 (м, 2H), 1,04 (д, 6H, J=6,3 Гц); LRMS (ES) m/z 461,2 (M++1).

Пример 51. Соединение 21381: 4-(Трет-бутил)-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид

[Стадия 1] метил-4-((4-(трет-бутил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат

К перемешиваемому раствору метил-4-((фениламино)метил)бензоата (0,300 г, 1,244 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли при 0°C N,N-диизопропилэтиламин (1,083 мл, 6,218 ммоль) и трифосген (0,295 г, 0,995 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, обрабатывали при комнатной температуре 1-(трет-бутил)пиперазином (0,265 г, 1,865 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 8 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((4-(трет-бутил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата в виде красного масла (0,440 г, 86,4%).

[Стадия 2] 4-(Трет-бутил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид

Смесь метил-4-((4-(трет-бутил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата (0,300 г, 0,733 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (0,692 мл, 14,651 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения 4-(трет-бутил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида (0,300 г, 100,0%, бесцветное масло).

[Стадия 3] 4-(Трет-бутил)-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид

Раствор 4-(трет-бутил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида (0,400 г, 0,977 ммоль), полученного на стадии 2, трифторуксусного ангидрида (0,122 мл, 0,879 ммоль) и триэтиламина (0,203 мл, 1,465 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения 4-(трет-бутил)-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,300 г, 60,8%).

[Стадия 4] Соединение 21381

Смесь 4-(трет-бутил)-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида (0,300 г, 0,593 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,212 г, 0,890 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения 4-(трет-бутил)-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,120 г, 41,5%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,04 (дд, 2H, J=6,6, 1,8 Гц), 7,51 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,32-7,28 (м, 2H), 7,11 (т, 1H, J=7,4 Гц), 7,05 (дд, 2H, J=8,5, 1,1 Гц), 4,96 (с, 2H), 3,29 (с, 4H), 2,20 (с, 4H), 1,11 (с, 9H); LRMS(ES) m/z 488,2(M++1).

Пример 52. Соединение 21382: 4-(Трет-бутил)-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид

[Стадия 1] метил-4-((4-(трет-бутил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоат

К перемешиваемому раствору метил-3-фтор-4-((фениламино)метил)бензоата (0,300 г, 1,157 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли при 0°C N,N-диизопропилэтиламин (1,010 мл, 5,785 ммоль) и трифосген (0,275 г, 0,926 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, обрабатывали при комнатной температуре 1-(трет-бутил)пиперазином (0,247 г, 1,736 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((4-(трет-бутил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата в виде красного масла (0,450 г, 91,0%).

[Стадия 2] 4-(Трет-бутил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид

Смесь метил-4-((4-(трет-бутил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидо)метил)-3-фторбензоата (0,400 г, 0,936 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин гидрата (0,884 мл, 18,713 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения 4-(трет-бутил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида (0,400 г, 100,0%, Бесцветное масло).

[Стадия 3] 4-(Трет-бутил)-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид

Раствор 4-(трет-бутил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида (0,400 г, 0,936 ммоль), полученного на стадии 2, трифторуксусного ангидрида (0,117 мл, 0,842 ммоль) и триэтиламина (0,195 мл, 1,403 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения 4-(трет-бутил)-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,330 г, 67,4%).

[Стадия 4] Соединение 21382

Смесь 4-(трет-бутил)-N-(2-фтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида (0,336 г, 0,642 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,229 г, 0,963 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения 4-(трет-бутил)-N-(2-фтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,130 г, 40,1%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,87 (дд, 1H, J=8,0, 1,6 Гц), 7,77-7,71 (м, 2H), 7,33-7,28 (м, 2H), 7,14-7,08 (м, 3H), 5,00 (с, 2H), 3,28 (с, 4H), 2,41 (с, 4H), 0,90 (с, 9H) ; LRMS (ES) m/z 506,2 (M++1).

Пример 53. Соединение 21383: 4-(Трет-бутил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид

[Стадия 1] 4-(Трет-бутил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид

Раствор 4-(трет-бутил)-N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида (0,472 г, 1,104 ммоль), полученного на стадии 2 примера 52, 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,108 мл, 0,994 ммоль) и триэтиламина (0,112 мл, 0,806 ммоль) в дихлорметане (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения 4-(трет-бутил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,419 г, 75,1%).

[Стадия 2] Соединение 21383

Смесь 4-(трет-бутил)-N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида (0,419 г, 0,829 ммоль), полученного на стадии 1, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,296 г, 1,243 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 часов в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения 4-(трет-бутил)-N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,210 г, 52,0%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,87 (дд, 1H, J=8,0, 1,6 Гц,), 7,77-7,71 (м, 2H), 7,33-7,28 (м, 2H), 7,14-7,08 (м, 3H), 7,05-6,80 (м, 1H), 5,00 (с, 2H), 3,28-3,27 (м, 4H), 2,41-2,40 (м, 4H), 1,01 (с, 9H) ; LRMS (ES) m/z 488,2 (M++1).

Пример 54. Соединение 21384: 4-(2-Гидроксиэтил)-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид

N-Фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид (0,100 г, 0,232 ммоль), полученный в примере 32, 2-иодэтан-1-ол (0,048 г, 0,278 ммоль) и карбоната цезия (0,113 г, 0,348 ммоль) растворяли в ацетонитриле (4 мл) при комнатной температуре и затем раствор нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 17 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали при помощи колоночной хроматографии (Waters, C18; водный 0,1%-ацетонитрильный раствор/водный раствор 0,1%-муравьиной кислоты=5%-75%) и фракцию, содержащую продукт, пропускали через картридж SPE (PL-HCO3 MP смола) с получением неочищенного продукта, который впоследствии хроматографировали (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения 4-(2-гидроксиэтил)-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,014 г, 12,7%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,03 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,50 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,32 (т, 2H, J=7,8 Гц), 7,14 (т, 1H, J=7,4 Гц), 7,07 (д, 2H, J=7,7 Гц), 4,95 (с, 2H), 3,61 (т, 2H, J=5,2 Гц), 3,33 (т, 4H, J=4,7 Гц), 2,74 (шир.с, 1H), 2,54 (т, 2H, J=5,2 Гц), 2,40 (т, 4H, J=4,6 Гц); LRMS (ES) m/z 476,3 (M++1).

Пример 55. Соединение 21385: (3S,5R)-3,5-диметил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид

Раствор (3S,5R)-4-бензил-3,5-диметил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида (1,160 г, 2,111 ммоль) в этаноле (20 мл) медленно обрабатывали при комнатной температуре 10% Pd/C (200 мг), и перемешивали при той же температуре в атмосфере водорода (H2 баллон) в течение 5 часов. Реакционную смесь фильтровали через слой целита для удаления твердых веществ, и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Указанное в заголовке соединение (3S,5R)-3,5-диметил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид получали без дополнительной очистки (1,000 г, 103,1%, желтое масло).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,01 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,48 (д, 2H), J=8,4 Гц, 7,28 (т, 2H, J=8,2 Гц), 7,10 (т, 1H, J=7,4 Гц), 7,04-7,02 (м, 2H), 4,91 (с, 2H), 3,74-3,68 (м, 2H), 2,66-2,61 (м, 2H), 2,22 (т, 2H, J=11,7 Гц), 0,92 (д, 6H, J=6,3 Гц).

Пример 56. Соединение 21386: (3R,5S)-3,4,5-триметил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид

Раствор (3S,5R)-3,5-диметил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида (0,200 г, 0,435 ммоль), полученного в примере 55, CH3I (0,041 мл, 0,653 ммоль) и карбоната цезия (0,284 г, 0,871 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения (3R,5S)-3,4,5-триметил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде желтого масла (0,017 г, 8,2%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,01 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,47 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,30 (т, 2H, J=7,8 Гц), 7,13 (т, 1H, J=7,2 Гц), 7,05-7,02 (м, 2H), 4,92 (с, 2H), 3,66 (д, 2H, J=12,8 Гц), 2,50 (шир.с, 2H), 2,23 (шир.с, 3H), 2,04 (шир.с, 2H), 0,98 (шир.с, 6H); LRMS (ESI) m/z 474,1 (M++H).

Пример 57. Соединение 21387: (3R,5S)-4-ацетил-3,5-диметил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид

Раствор (3S,5R)-3,5-диметил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида (0,200 г, 0,435 ммоль), полученного в примере 55, и триэтиламина (0,121 мл, 0,871 ммоль) в дихлорметане (4 мл) смешивали при 0°C с ацетилхлоридом (0,046 мл, 0,653 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=30%-80%) с получением указанного в заголовке соединения (3R,5S)-4-ацетил-3,5-диметил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,083 г, 38,0%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,04 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,52 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,35 (т, 2H, J=7,7 Гц), 7,19 (т, 1H, J=7,4 Гц), 7,07 (д, 2H, J=8,3 Гц), 4,93 (с, 2H), 3,67 (шир.с, 2H), 2,83-2,81 (м, 2H), 2,09 (с, 3H), 1,75 (с, 2H), 1,07 (шир.с, 6H); MS (ESI) m/z 502,4 (M++H).

Пример 58. Соединение 21388: (3R,5S)-3,5-диметил-4-(метилсульфонил)-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид

Раствор (3S,5R)-3,5-диметил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида (0,100 г, 0,221 ммоль), полученного в примере 55, и триэтиламина (0,045 г, 0,441 ммоль) в дихлорметане (4 мл) смешивали при 0°C с метансульфонилхлоридом (0,030 г, 0,265 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=40%-100%) с получением указанного в заголовке соединения (3R,5S)-3,5-диметил-4-(метилсульфонил)-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,063 г, 53,1%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,02 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,49 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,33 (т, 2H, J=7,9 Гц), 7,17 (т, 1H, J=6,4 Гц), 7,04-7,02 (м, 2H), 4,90 (с, 2H), 3,96-3,93 (м, 2H), 3,61 (д, 2H, J=13,3 Гц), 2,84 (дд, 2H, J=13,1, 4,6 Гц), 2,80 (с, 3H), 1,16 (д, 6H, J=7,0 Гц); LRMS (ESI) m/z 538,0 (M++H).

Пример 59. Соединение 21389: N-(4-фторфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

[Стадия 1] метил-4-(((4-фторфенил)амино)метил)бензоат

Раствор 4-фторанилина (0,500 г, 4,500 ммоль) и метил-4-формилбензоата (0,776 г, 4,725 ммоль) в дихлорметане (20 мл) смешивали при комнатной температуре с триацетоксиборгидридом натрия (3,815 г, 17,999 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=10%-30%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-(((4-фторфенил)амино)метил)бензоата в виде оранжевого твердого вещества (1,119 г, 95,9%).

[Стадия 2] метил-4-((N-(4-фторфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат

Раствор метил-4-(((4-фторфенил)амино)метил)бензоата (0,500 г, 1,928 ммоль), полученного на стадии 1, тиоморфолин-1,1-диоксида (0,287 г, 2,121 ммоль), трифосгена (0,286 г, 0,964 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (2,002 мл, 11,571 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт кристаллизовали при комнатной температуре с использованием диэтилового эфира (20 мл). Полученные осадки фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(4-фторфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (0,817 г, 100,8%).

[Стадия 3] N-(4-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Метил-4-((N-(4-фторфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,817 г, 1,943 ммоль), полученный на стадии 2, и гидразин моногидрат (1,835 мл, 38,862 ммоль) в этаноле (3 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 100°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде розового твердого вещества (0,417 г, 51,0%).

[Стадия 4] N-(4-фторфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Раствор N-(4-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,417 г, 0,991 ммоль), полученного на стадии 3, и триэтиламина (0,274 мл, 1,983 ммоль) в дихлорметане (2 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,155 мл, 0,892 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-фторфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде бесцветного масла (0,464 г, 90,7%).

[Стадия 5] Соединение 21389

Смесь N-(4-фторфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,464 г, 0,899 ммоль), полученного на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,321 г, 1,348 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-фторфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белой пены (0,326 г, 72,8%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,06-7,98 (м, 2H), 7,47-7,39 (м, 2H), 7,10-6,98 (м, 4H), 4,86 (с, 2H), 3,79-3,67 (м, 4H), 2,87-2,80 (м, 4H); LRMS (ES) m/z 499,03 (M++1).

Пример 60. Соединение 21390: N-(4-Метоксифенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

[Стадия 1] N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Раствор 1-изоцианато-4-метоксибензола (0,500 г, 3,352 ммоль) и тиоморфолин-1,1-диоксида (0,449 г, 3,319 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением указанного в заголовке соединения N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,541 г, 56,8%).

[Стадия 2] метил-4-((N-(4-метоксифенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат

N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,541 г, 1,903 ммоль), полученный на стадии 1, метил-4-(бромметил)бензоат (0,436 г, 1,903 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,076 г, 1,903 ммоль) смешивали при 0°C в N,N-диметилформамиде (10 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=30%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(4-метоксифенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде желтой пены (0,670 г, 81,4%).

[Стадия 3] N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Метил-4-((N-(4-метоксифенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,670 г, 1,550 ммоль), полученный на стадии 2, и гидразин моногидрат (1,551 г, 30,993 ммоль) в этаноле (5 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 100°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде желтой пены (0,670 г, 100,0%).

[Стадия 4] N-(4-метоксифенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,670 г, 1,549 ммоль), полученного на стадии 3, и триэтиламина (0,428 мл, 3,098 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,242 мл, 1,394 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-метоксифенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде бесцветного масла (0,510 г, 62,3%).

[Стадия 5] Соединение 21390

Смесь N-(4-метоксифенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,242 г, 0,458 ммоль), полученного на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,164 г, 0,687 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-метоксифенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде бледно-коричневой пены (0,170 г, 72,7%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,04-7,97 (м, 2H), 7,45-7,38 (м, 2H), 7,00-6,91 (м, 2H), 6,88-6,80 (м, 2H), 4,82 (с, 2H), 3,78 (с, 3H), 3,71 (м, 4H), 3,48 (с, 5H), 2,82-2,74 (м, 4H); LRMS (ES) m/z 511,36 (M++1).

Пример 61. Соединение 21391: N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(3-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

[Стадия 1] метил-4-((1,1-диоксидо-N-(3-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат

Раствор метил-4-(((3-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоата (0,300 г, 0,970 ммоль), трифосгена (0,317 г, 1,067 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,694 мл, 9,700 ммоль) в дихлорметане (5 мл) смешивали при 0°C с тиоморфолин-1,1-диоксидом (0,138 г, 1,018 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((1,1-диоксидо-N-(3-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде ярко-желтого твердого вещества (0,456 г, 100,0%).

[Стадия 2] N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Смесь метил-4-((1,1-диоксидо-N-(3-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,460 г, 0,978 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (0,924 мл, 19,555 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,460 г, 100,0%).

[Стадия 3] N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(3-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,460 г, 0,978 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (0,203 мл, 1,467 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при 0°C с трифторуксусным ангидридом (0,122 мл, 0,880 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционной смеси с последующей экстракцией этилацетатом. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(3-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,249 г, 45,0%).

[Стадия 4] Соединение 21391

Смесь N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(3-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,239 г, 0,422 ммоль), полученного на стадии 3, и реагента Бургесса (0,151 г, 0,633 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(3-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,162 г, 70,0%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,04 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,48-7,43 (м, 4H), 7,35-7,34 (м, 1H), 7,25-7,23 (м, 1H), 4,93 (с, 2H), 3,72-3,69 (м, 4H),,87-2,84 (м, 4H); LRMS (ES) m/z 549,4 (M++1).

Пример 62. Соединение 21392: N-(3-фторфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

[Стадия 1] метил-4-((N-(3-фторфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат

Раствор метил-4-(((3-фторфенил)амино)метил)бензоата (0,300 г, 1,157 ммоль), трифосгена (0,378 г, 1,273 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (2,021 мл, 11,571 ммоль) в дихлорметане (5 мл) смешивали при 0°C с тиоморфолин-1,1-диоксидом (0,164 г, 1,215 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(3-фторфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде ярко-желтого твердого вещества (0,461 г, 94,8%).

[Стадия 2] N-(3-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Смесь метил-4-((N-(3-фторфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,450 г, 1,070 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (1,011 мл, 21,405 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,450 г, 100,0%).

[Стадия 3] N-(3-фторфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Раствор N-(3-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,450 г, 1,070 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (0,223 мл, 1,605 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при 0°C с трифторуксусным ангидридом (0,134 мл, 0,963 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-фторфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,064 г, 11,5%).

[Стадия 4] Соединение 21392

Смесь N-(3-фторфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,054 г, 0,104 ммоль), полученного на стадии 3, и реагента Бургесса (0,037 г, 0,156 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-фторфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде бесцветного масла (0,040 г, 77,0%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,03 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,45 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,34-7,32 (м, 1H), 6,93-6,89 (м, 1H), 6,87-6,84 (м, 1H), 6,83-6,79 (м, 1H), 4,90 (с, 2H), 3,74-3,71 (м, 4H), 2,88-2,86 (м, 4H); LRMS (ES) m/z 499,1 (M++1).

Пример 63. Соединение 21393: N-(3-бромфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

[Стадия 1] метил-4-((N-(3-бромфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат

Раствор метил-4-(((3-бромфенил)амино)метил)бензоата (0,300 г, 0,937 ммоль), трифосгена (0,306 г, 1,031 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,636 мл, 9,369 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при 0°C с тиоморфолин-1,1-диоксидом (0,133 г, 0,984 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(3-бромфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде ярко-желтого твердого вещества (0,451 г, 100,0%).

[Стадия 2] N-(3-бромфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Смесь метил-4-((N-(3-бромфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,460 г, 0,956 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (0,903 мл, 19,113 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-бромфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,460 г, 100,0%).

[Стадия 3] N-(3-бромфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Раствор N-(3-бромфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,460 г, 0,956 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (0,199 мл, 1,433 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при 0°C с трифторуксусным ангидридом (0,120 мл, 0,860 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-бромфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,083 г, 15,1%).

[Стадия 4] Соединение 21393

Смесь N-(3-бромфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,073 г, 0,127 ммоль), полученного на стадии 3, и реагента Бургесса (0,045 г, 0,190 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-бромфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде бесцветного масла (0,064 г, 90,5%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,03 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,44 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,35-7,32 (м, 1H), 7,27-7,26 (м, 1H), 7,23-7,19 (м, 1H), 7,00-6,98 (м, 1H), 4,89 (с, 2H), 3,73-3,70 (м, 4H), 2,87-2,85 (м, 4H); LRMS (ES) m/z 559,2, 561,3 (M++1).

Пример 64. Соединение 21394: N-(4-хлорфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

[Стадия 1] N-(4-хлорфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Раствор 1-хлор-4-изоцианатобензола (0,300 г, 2,219 ммоль) и тиоморфолин-1,1-диоксида (0,358 г, 2,330 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением указанного в заголовке соединения N-(4-хлорфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,626 г, 94,1%).

[Стадия 2] метил-4-((N-(4-хлорфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат

Раствор N-(4-хлорфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,500 г, 1,732 ммоль), полученного на стадии 1, и гидрида натрия (60,00%, 0,083 г, 2,078 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) смешивали при 0°C с метил-4-(бромметил)бензоатом (0,416 г, 1,818 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли 1 н водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(4-хлорфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (0,583 г, 77,1%).

[Стадия 3] N-(4-хлорфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Смесь метил-4-((N-(4-хлорфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,560 г, 1,282 ммоль), полученного на стадии 2, и гидразин моногидрата (1,211 мл, 25,635 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Осадки собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения N-(4-хлорфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,397 г, 70,9%).

[Стадия 4] N-(4-хлорфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Раствор N-(4-хлорфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,397 г, 0,909 ммоль), полученного на стадии 3, и триэтиламина (0,189 мл, 1,363 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при 0°C с трифторуксусным ангидридом (0,114 мл, 0,818 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-хлорфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,079 г, 16,2%).

[Стадия 5] Соединение 21394

Смесь N-(4-хлорфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,069 г, 0,129 ммоль), полученного на стадии 4, и реагента Бургесса (0,046 г, 0,193 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-хлорфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде бесцветного масла (0,053 г, 80,1%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,02 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,43 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,33-7,32 (м, 2H), 7,01-6,99 (м, 2H), 4,87 (с, 2H), 3,71-3,68 (м, 4H), 2,87-2,84 (м, 4H); LRMS (ES) m/z 515,3 (M++1).

Пример 65. Соединение 21395: N-(3-хлорфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

[Стадия 1] N-(3-хлорфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Раствор 1-хлор-3-изоцианатобензола (0,305 г, 2,256 ммоль) и тиоморфолин-1,1-диоксида (0,287 мл, 2,369 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением указанного в заголовке соединения N-(3-хлорфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,651 г, 99,9%).

[Стадия 2] метил-4-((N-(3-хлорфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат

Смесь N-(3-хлорфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,500 г, 1,732 ммоль), полученного на стадии 1, метил-4-(бромметил)бензоата (0,416 г, 1,818 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,083 г, 2,078 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(3-хлорфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (0,750 г, 99,1%).

[Стадия 3] N-(3-хлорфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Смесь метил-4-((N-(3-хлорфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,750 г, 1,717 ммоль), полученного на стадии 2, и гидразин моногидрата (1,621 мл, 34,332 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции, Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-хлорфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,750 г, 100,0%).

[Стадия 4] N-(3-хлорфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Раствор N-(3-хлорфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,750 г, 1,717 ммоль), полученного на стадии 3, и триэтиламина (0,357 мл, 2,575 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при 0°C с трифторуксусным ангидридом (0,215 мл, 1,545 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-хлорфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,254 г, 27,8%).

[Стадия 5] Соединение 21395

Смесь N-(3-хлорфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,254 г, 0,477 ммоль), полученного на стадии 4, и реагента Бургесса (0,170 г, 0,715 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-хлорфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,185 г, 75,4%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,03 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,45 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,30-7,28 (м, 1H), 7,19-7,17 (м, 1H), 7,11-7,10 (м, 1H), 6,96-6,94 (м, 1H), 4,89 (с, 2H), 3,73-3,71 (м, 4H), 2,88-2,85 (м, 4H); LRMS (ES) m/z 515,3 (M++1).

Пример 66. Соединение 21396: 4-(2-гидрокси-2-метилпропил)-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид

Смесь N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида (0,100 г, 0,232 ммоль), полученного в примере 32, 2,2-диметилоксирана (0,022 г, 0,301 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,101 мл, 0,579 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения 4-(2-гидрокси-2-метилпропил)-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,040 г, 34,3%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,04 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,51 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,32 (т, J=7,9 Гц, 2H), 7,13 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,06 (д, J=7,5 Гц, 2H), 4,97-4,92 (м, 2H), 3,29-3,28 (м, 4H), 2,48-2,46 (м, 4H), 2,06 (с, 2H), 1,14 (с, 6H)); LRMS (ES) m/z 504,2 (M++1).

Пример 67. Соединение 21397: N-изопропил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

[Стадия 1] N-изопропилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Раствор 2-изоцианатопропана (2,000 г, 23,499 ммоль) и тиоморфолин-1,1-диоксида (3,335 г, 24,674 ммоль) в диэтиловом эфире (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением указанного в заголовке соединения N-изопропилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (3,830 г, 74,0%).

[Стадия 2] метил-4-((N-изопропил-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат

К перемешиваемому раствору N-изопропилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (1,730 г, 7,853 ммоль), полученного на стадии 1, и гидрида натрия (60,00%, 0,346 г, 8,639 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли при 0°С метил-4-(бромметил)бензоат (1,979 г, 8,639 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 40 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-изопропил-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (0,599 г. 19,3%).

[Стадия 3] N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-изопропилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Раствор метил-4-((N-изопропил-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,550 г, 1,493 ммоль), полученного на стадии 2, и гидразин моногидрата (1,410 мл, 29,855 ммоль) в этаноле (10 мл) перемешивали при 120°C в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-изопропилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,224 г, 40,7%).

[Стадия 4] N-изопропил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-изопропилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,214 г, 0,581 ммоль), полученного на стадии 3, триэтиламина (0,121 мл, 0,871 ммоль) и трифторуксусного ангидрида (0,073 мл, 0,523 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-изопропил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,088 г, 32,6%).

[Стадия 5] Соединение 21397

Смесь N-изопропил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,088 г, 0,189 ммоль), полученного на стадии 4, и реагента Бургесса (0,067 г, 0,284 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-изопропил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде коричневого масла (0,460 г, 543,8%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,06 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,43 (д, 2H, J=8,4 Гц), 4,30 (с, 2H), 3,94-3,87 (м, 1H), 3,74-3,73 (м, 4H), 2,96-2,93 (м, 4H), 1,29 (д, 6H, J=6,7 Гц); LRMS (ES) m/z 447,1 (M++1).

Пример 68. Соединение 21398: N-метил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамид

[Стадия 1] метил-4-((морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат

Раствор метил-4-(аминометил)бензоата (2,000 г, 9,918 ммоль), морфолин-4-карбонил хлорида (1,635 г, 10,910 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (5,183 мл, 29,755 ммоль) в дихлорметане (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (2,200 г, 79,7%).

[Стадия 2] метил-4-((N-метилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат

К перемешиваемому раствору метил-4-((морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,300 г, 1,078 ммоль), полученного на стадии 1, в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,065 г, 1,617 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре метилйодидом (0,074 мл, 1,186 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 12 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-метилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бесцветного масла (0,210 г, 67,1%).

[Стадия 3] N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-метилморфолин-4-карбоксамид

Смесь метил-4-((N-метилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,210 г, 0,723 ммоль), полученного на стадии 2, и гидразин гидрата (0,683 мл, 14,465 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-метилморфолин-4-карбоксамид, 0,210 г, 100,0%, бесцветное масло).

[Стадия 4] N-метил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид

Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-метилморфолин-4-карбоксамида (0,196 г, 0,670 ммоль), полученного на стадии 3, трифторуксусного ангидрида (0,084 мл, 0,603 ммоль) и триэтиламина (0,139 мл, 1,006 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-метил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,115 г, 44,4%).

[Стадия 5] Соединение 21398

Смесь N-метил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида (0,115 г, 0,296 ммоль), полученного на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,106 г, 0,444 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения N-метил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла0 (0,080 г, 73,3%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,10 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,47 (д, 2H, J=8,0 Гц), 4,50 (с, 2H), 3,73 (т, 4H, J=4,6 Гц), 3,31 (т, 4H, J=4,7 Гц), 2,84 (с, 3H); LRMS (ES) m/z 371,2 (M++1).

Пример 69. Соединение 21399: N-этил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамид

[Стадия 1] метил-4-((N-этилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат

К перемешиваемому раствору метил-4-((морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,300 г, 1,078 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,065 г, 1,617 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре этилиодидом (0,095 мл, 1,186 ммоль) и перемешивали в течение дополнительных 12 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-этилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бесцветного масла (0,135 г, 41,1%).

[Стадия 2] N-этил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид

Смесь метил-4-((N-этилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,135 г, 0,444 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин гидрата (0,419 мл, 8,870 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-этил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид, 0,135 г, 100,0%, бесцветное масло).

[Стадия 3] N-этил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид

Раствор N-этил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида (0,190 г, 0,620 ммоль), полученного на стадии 2, трифторуксусного ангидрида (0,117 г, 0,558 ммоль) и триэтиламина (0,094 г, 0,930 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-этил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,120 г, 48,3%).

[Стадия 4] Соединение 21399

Смесь N-этил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида (0,120 г, 0,300 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,107 г, 0,450 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения N-этил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,080 г, 69,8%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,11-8,09 (м, 2H), 7,48 (дд, 2H, J=8,0, 0,6 Гц), 4,50 (с, 2H), 3,71 (т, 4H, J=4,7 Гц), 3,31 (т, 4H, J=4,7 Гц), 3,22 (кв, 2H, J=7,1 Гц), 1,18-1,15 (м, 3H)); LRMS (ES) m/z 385,2 (M++1).

Пример 70. Соединение 21400: N-пропил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамид

[Стадия 1] метил-4-((N-пропилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат

К перемешиваемому раствору метил-4-((морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,300 г, 1,078 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,065 г, 1,617 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре 1-бромпропаном (0,108 мл, 1,186 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 12 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-пропилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бесцветного масла (0,097 г, 28,3%).

[Стадия 2] N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-пропилморфолин-4-карбоксамид

Смесь метил-4-((N-пропилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,097 г, 0,305 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин гидрата (0,288 мл, 6,093 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-пропилморфолин-4-карбоксамид, 0,090 г, 92,8%, бесцветное масло).

[Стадия 3] N-пропил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид

Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-пропилморфолин-4-карбоксамида (0,087 г, 0,272 ммоль), полученного на стадии 2, трифторуксусного ангидрида (0,051 г, 0,244 ммоль) и триэтиламина (0,041 г, 0,407 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-пропил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,081 г, 72,0%).

[Стадия 4] Соединение 21400

Смесь N-пропил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида (0,081 г, 0,195 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,070 г, 0,292 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 120°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения N-пропил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,050 г, 64,8%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,10 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,46 (д, 2H, J=8,1 Гц), 4,51 (с, 2H), 3,73-3,70 (м, 4H), 3,31 (т, 4H, J=4,7 Гц), 3,10 (т, 2H, J=7,6 Гц), 1,63-1,58 (м, 2H), 0,89 (т, 3H, J=7,4 Гц); LRMS (ES) m/z 399,2 (M++1).

Пример 71. Соединение 21401: N-бутил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамид

[Стадия 1] метил-4-((N-бутилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат

К перемешиваемому раствору метил-4-((морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,300 г, 1,078 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,065 г, 1,617 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре 1-иодбутаном (0,135 мл, 1,186 ммоль) и перемешивали в течение дополнительных 12 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-бутилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бесцветного масла (0,195 г, 54,4%).

[Стадия 2] N-бутил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид

Смесь метил-4-((N-бутилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,195 г, 0,583 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин гидрата (0,551 мл, 11,661 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-бутил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид, 0,190 г, 97,4%, Бесцветное масло).

[Стадия 3] N-бутил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид

Раствор N-бутил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида (0,188 г, 0,562 ммоль), полученного на стадии 2, трифторуксусного ангидрида (0,106 г, 0,506 ммоль) и триэтиламина (0,085 г, 0,843 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-бутил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,132 г, 54,8%).

[Стадия 4] Соединение 21401

Смесь N-бутил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида (0,132 г, 0,307 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,110 г, 0,460 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения N-бутил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,100 г, 79,1%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,10 (дд, 2H, J=8,4, 1,7 Гц), 7,46 (д, 2H, J=8,5 Гц), 4,50 (с, 2H), 3,73-3,69 (м, 4H), 3,31 (т, 4H, J=4,7 Гц), 3,14 (т, 2H, J=7,6 Гц), 1,58-1,53 (м, 2H), 1,32-1,27 (м, 2H), 0,94-0,92 (м, 3H)); LRMS (ES) m/z 413,2 (M++1).

Пример 72. Соединение 21402: 1-метил-3-фенил-1-пропил-3-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)мочевина

[Стадия 1] метил-4-((3-метил-1-фенилуреидо)метил)бензоат

Раствор метил-4-((фениламино)метил)бензоата (2,000 г, 8,290 ммоль), метиламина (2,00 M раствор, 6,218 мл, 12,436 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (7,220 мл, 41,452 ммоль) и трифосгена (1,968 г, 6,632 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((3-метил-1-фенилуреидо)метил)бензоата в виде бесцветного масла (1,500 г, 60,6%).

[Стадия 2] метил-4-((3-метил-1-фенил-3-пропилуреидо)метил)бензоат

К перемешиваемому раствору метил-4-((3-метил-1-фенилуреидо)метил)бензоата (0,400 г, 1,341 ммоль), полученного на стадии 1, в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,080 г, 2,011 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре 1-бромпропаном (0,134 мл, 1,475 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 12 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((3-метил-1-фенил-3-пропилуреидо)метил)бензоата в виде желтого масла (0,220 г, 48,2%).

[Стадия 3] 1-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-3-метил-1-фенил-3-пропилмочевина

Раствор метил-4-((3-метил-1-фенил-3-пропилуреидо)метил)бензоата (0,220 г, 0,646 ммоль), полученного на стадии 2, и гидразин гидрата (0,610 мл, 12,925 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения 1-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-3-метил-1-фенил-3-пропилмочевины в виде бесцветного масла (0,210 г, 95,5%).

[Стадия 4] 1-метил-3-фенил-1-пропил-3-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)мочевина

Раствор 1-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-3-метил-1-фенил-3-пропилмочевины (0,210 г, 0,617 ммоль), полученной на стадии 3, трифторуксусного ангидрида (0,117 г, 0,555 ммоль) и триэтиламина (0,094 г, 0,925 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения 1-метил-3-фенил-1-пропил-3-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)мочевины в виде бесцветного масла (0,230 г, 85,4%).

[Стадия 5] Соединение 21402

Смесь 1-метил-3-фенил-1-пропил-3-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)мочевины (0,231 г, 0,529 ммоль), полученной на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,189 г, 0,794 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения 1-метил-3-фенил-1-пропил-3-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)мочевины в виде бесцветного масла (0,050 г, 22,6%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,03 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,53 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,32-7,28 (м, 2H), 7,15-7,09 (м, 1H), 7,05-7,03 (м, 2H), 4,92 (с, 2H), 3,16 (т, 2H, J=7,6 Гц), 2,65 (с, 3H), 1,47-1,46 (м, 2H), 0,83 (т, 3H, J=7,4 Гц); LRMS (ES) m/z 419,2 (M++1).

Пример 73. Соединение 21403: N-фенил-4-(пиридин-2-ил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид

[Стадия 1] метил-4-((N-фенил-4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоат

К перемешиваемому раствору метил-4-((фениламино)метил)бензоата (0,300 г, 1,244 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли при 0°C N,N-диизопропилэтиламин (1,083 мл, 6,218 ммоль) и трифосген (0,295 г, 0,995 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре 1-(пиридин-2-ил)пиперазином (0,199 мл, 1,368 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 4 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-фенил-4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бесцветного масла (0,391 г, 73,0%).

[Стадия 2] N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенил-4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид

Смесь метил-4-((N-фенил-4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)метил)бензоата (0,391 г, 0,908 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин гидрата (0,858 мл, 18,169 ммоль) в этаноле (20 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенил-4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,390 г, 99,7%).

[Стадия 3] N-фенил-4-(пиридин-2-ил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамид

Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенил-4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамида (0,391 г, 0,908 ммоль), полученного на стадии 2, трифторуксусного ангидрида (0,172 г, 0,817 ммоль) и триэтиламина (0,138 г, 1,362 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-фенил-4-(пиридин-2-ил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,435 г, 91,0%).

[Стадия 4] Соединение 21403

Смесь N-фенил-4-(пиридин-2-ил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида (0,435 г, 0,826 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,295 г, 1,239 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения N-фенил-4-(пиридин-2-ил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,320 г, 76,2%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,17-8,15 (м, 1H), 8,05-8,02 (м, 2H), 7,53-7,48 (м, 3H), 7,34-7,28 (м, 2H), 7,16-7,10 (м, 3H), 6,67-6,60 (м, 1H), 4,98 (с, 2H), 3,41 (с, 8H); LRMS (ES) m/z 433,35 (M++1).

Пример 74. Соединение 21404: Этил-2-((2S,6R)-2,6-диметил-4-(фенил(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)карбамоил)пиперазин-1-ил)ацетат

Раствор (3S,5R)-3,5-диметил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксамида (0,300 г, 0,653 ммоль), полученного в примере 55, этил-2-бромацетата (0,164 г, 0,979 ммоль) и карбоната цезия (0,425 г, 1,306 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения этил-2-((2S,6R)-2,6-диметил-4-(фенил(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)карбамоил)пиперазин-1-ил)ацетата в виде бесцветного масла (0,100 г, 28,1%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,04-8,01 (м, 2H), 7,51-7,49 (м, 2H), 7,32-7,28 (м, 2H), 7,11 (т, 1H, J=7,4 Гц), 7,06-7,04 (м, 2H), 4,93 (с, 2H), 4,17-4,10 (м, 2H), 3,67 (д, 2H, J=12,8 Гц), 3,48 (с, 2H), 2,76 (с, 2H), 2,43 (т, 2H, J=11,7 Гц), 1,29-1,24 (м, 3H), 0,94 (д, 6H, J=6,2 Гц); LRMS (ES) m/z 546,2 (M++1).

Пример 75. Соединение 21405: N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(3-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамид

[Стадия 1] метил-4-((N-(3-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат

К перемешиваемому раствору метил-4-(((3-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоата (0,810 г, 2,619 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли при 0°C N,N-диизопропилэтиламин (2,281 мл, 13,095 ммоль) и трифосген (0,622 г, 2,095 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре морфолином (0,249 мл, 2,881 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(3-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бесцветного масла (1,080 г, 97,6%).

[Стадия 2] N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамид

Смесь метил-4-((N-(3-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (1,080 г, 2,557 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (2,415 мл, 51,136 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при комнатной температуре в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамид, 1,000 г, 92,6%, Бесцветное масло).

[Стадия 3] N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(3-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамид

Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамида (0,895 г, 2,119 ммоль), полученного на стадии 2, трифторуксусного ангидрида (0,401 г, 1,907 ммоль) и триэтиламина (0,322 г, 3,178 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(3-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,930 г, 84,7%).

[Стадия 4] Соединение 21405

Смесь N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(3-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамида (0,930 г, 1,794 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,641 г, 2,691 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(3-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,600 г, 66,9%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,08-8,06 (м, 2H), 7,54-7,36 (м, 5H), 7,28-7,25 (м, 1H), 5,00 (с, 2H), 3,55-3,51 (м, 4H), 3,30-3,27 (м, 4H); LRMS (ES) m/z 501,0 (M++1).

Пример 76. Соединение 21406: N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(4-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамид

[Стадия 1] метил-4-(((4-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоат

Раствор 4-(трифторметил)анилина (1,000 г, 6,207 ммоль), метил-4-формилбензоата (1,121 г, 6,827 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (1,973 г, 9,310 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-(((4-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоата в виде бесцветного масла (0,670 г, 34,9%).

[Стадия 2] метил-4-((N-(4-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат

К перемешиваемому раствору метил-4-(((4-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоата (0,670 г, 2,166 ммоль), полученного на стадии 1, в дихлорметане (10 мл) добавляли при 0°C N,N-диизопропилэтиламин (1,400 г, 10,831 ммоль) и трифосген (0,514 г, 1,733 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре морфолином (0,208 г, 2,383 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 4 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(4-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бесцветного масла (0,850 г, 92,9%).

[Стадия 3] N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамид

Смесь метил-4-((N-(4-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,859 г, 2,034 ммоль), полученного на стадии 2, и гидразин моногидрата (1,921 мл, 40,672 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамид, 0,800 г, 93,1%, Бесцветное масло).

[Стадия 4] N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(4-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамид

Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамида (0,795 г, 1,882 ммоль), полученного на стадии 3, трифторуксусного ангидрида (0,356 г, 1,694 ммоль) и триэтиламина (0,286 г, 2,823 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(4-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,481 г, 49,3%).

[Стадия 5] Соединение 21406

Смесь N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(4-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамида (0,481 г, 0,928 ммоль), полученного на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,265 г, 1,113 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(4-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,210 г, 45,2%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,05 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,57 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,50 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,17 (д, 2H, J=8,7 Гц), 5,00 (с, 2H), 3,56-3,54 (м, 4H), 3,31-3,28 (м, 4H); LRMS (ES) m/z 501,0 (M++1).

Пример 77. Соединение 21407: N-(3-фторфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамид

[Стадия 1] N-(3-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид.

Смесь метил-4-((N-(3-фторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,349 г, 0,937 ммоль) и гидразин моногидрата (0,885 мл, 18,743 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(3-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид, 0,340 г, 97,4%, Бесцветное масло).

[Стадия 2] N-(3-фторфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид

Раствор N-(3-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида (0,306 г, 0,822 ммоль), полученного на стадии 1, трифторуксусного ангидрида (0,155 г, 0,740 ммоль) и триэтиламина (0,125 г, 1,233 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-фторфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,316 г, 82,1%).

[Стадия 3] Соединение 21407

Смесь N-(3-фторфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида (0,316 г, 0,675 ммоль), полученного на стадии 2, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,193 г, 0,810 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-фторфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,200 г, 65,8%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,05 (д, 2H, J=10,3 Гц), 7,50 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,31-7,25 (м, 1H), 6,88-6,79 (м, 3H), 4,96 (с, 2H), 3,55 (т, 4H, J=4,8 Гц), 3,29 (т, 4H, J=4,8 Гц); LRMS (ES) m/z 451,1 (M++1).

Пример 78. Соединение 21408: N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)морфолин-4-карбоксамид

[Стадия 1] метил-4-((N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат

Раствор метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)метил)бензоата (0,600 г, 1,262 ммоль), морфолина (0,546 мл, 6,311 ммоль) и карбоната калия (0,349 г, 2,524 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бесцветного масла (0,450 г, 84,2%).

[Стадия 2] N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)морфолин-4-карбоксамид

Смесь метил-4-((N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,470 г, 1,110 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (1,049 мл, 22,202 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)морфолин-4-карбоксамид, 0,462 г, 98,3%, Бесцветное масло).

[Стадия 3] N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)морфолин-4-карбоксамид

Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)морфолин-4-карбоксамида (0,462 г, 1,091 ммоль), полученного на стадии 2, трифторуксусного ангидрида (0,137 мл, 0,982 ммоль) и триэтиламина (0,227 мл, 1,637 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,380 г, 98,3%).

[Стадия 4] Соединение 21408

Смесь N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)морфолин-4-карбоксамида (0,380 г, 0,732 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,209 г, 0,878 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,180 г, 49,1%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,05-8,02 (м, 2H), 7,73 (т, 1H, J=7,9 Гц), 7,66 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,25 (д, 2H, J=7,4 Гц), 7,06 (д, 2H, J=8,4 Гц), 5,15 (с, 2H), 3,57 (т, 4H, J=4,8 Гц), 3,36 (т, 4H, J=4,8 Гц); LRMS (ES) m/z 502,1 (M++1).

Пример 79. Соединение 21409: N-(пиридин-2-ил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

[Стадия 1] метил-4-((1,1-диоксидо-N-(пиридин-2-ил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат

Раствор метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(пиридин-2-ил)амино)метил)бензоата (1,000 г, 2,455 ммоль), тиоморфолин-1,1-диоксида (1,659 г, 12,274 ммоль) и карбоната калия (0,679 г, 4,909 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при 40°C в течение 12 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((1,1-диоксидо-N-(пиридин-2-ил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде белой твердой пены (0,690 г, 69,7%)

[Стадия 2] N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(пиридин-2-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Смесь метил-4-((1,1-диоксидо-N-(пиридин-2-ил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,690 г, 1,710 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (1,659 мл, 34,205 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при комнатной температуре в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции.. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(пиридин-2-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде бесцветного масла (0,138 г, 20,0%).

[Стадия 3] N-(пиридин-2-ил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

К перемешиваемому раствору N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(пиридин-2-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,138 г, 0,342 ммоль), полученного на стадии 2, в дихлорметане (3 мл) добавляли при 0°С триэтиламин (0,071 мл, 0,513 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре, обрабатывали при комнатной температуре трифторуксусным ангидридом (0,043 мл, 0,308 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 5 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(пиридин-2-ил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белой твердой пены (0,062 г, 36,3%).

[Стадия 4] Соединение 21409

Смесь N-(пиридин-2-ил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,062 г, 0,124 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,038 г, 0,161 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-20%) с получением указанного в заголовке соединения N-(пиридин-2-ил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде бесцветного масла (0,008 г, 13,1%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,45 (м, 1 H), 8,05 (дд, 2 H, J=8,2, 1,4 Гц), 7,68 (м, 1 H), 7,60 (дд, 2 H, J=8,1, 1,2 Гц), 7,08 (м, 1 H), 7,00 (м, 1 H), 3,77 (м, 4 H), 2,93 (м, 4 H); LRMS (ES) m/z 482,1 (M++H).

Пример 80. Соединение 21410: N-(2-хлор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

[Стадия 1] метил-3-хлор-4-((1,1-диоксидо-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат

К перемешиваемому раствору N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (1,000 г, 3,932 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,236 г, 5,899 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 минут, обрабатывали при комнатной температуре метил-4-(бромметил)-3-хлорбензоатом (1,347 г, 5,112 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 24 г картридж; этилацетат/гексан=10%-60%) с получением указанного в заголовке соединения метил-3-хлор-4-((1,1-диоксидо-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бесцветного масла (1,300 г, 75,7%).

[Стадия 2] N-(2-хлор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Смесь метил-3-хлор-4-((1,1-диоксидо-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (1,300 г, 2,975 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (2,892 мл, 59,509 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 40 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-хлор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белой твердой пены (0,917 г, 70,5%).

[Стадия 3] N-(2-хлор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

К перемешиваемому раствору N-(2-хлор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,300 г, 0,687 ммоль), полученного на стадии 2, в дихлорметане (10 мл) добавляли при 0°С триэтиламин (0,143 мл, 1,030 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре, обрабатывали при комнатной температуре трифторуксусным ангидридом (0,086 мл, 0,618 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-хлор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белой твердой пены (0,244 г, 66,7%).

[Стадия 4] Соединение 21410

Смесь N-(2-хлор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,244 г, 0,458 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,142 г, 0,595 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-хлор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде бесцветного масла (0,167 г, 70,8%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,05 (д, 1 H, J=1,7 Гц), 8,01 (дд, 1 H, J=9,8, 1,7 Гц), 7,72 (д, 1 H, J=8,2 Гц), 7,37 (м, 2 H), 7,30 (дд, 2 H, J=8,6, 1,2 Гц), 7,18 (м, 1 H), 4,99 (с, 2 H), 3,59 (м, 4 H), 2,95 (м, 4 H); LRMS (ES) m/z 513,23 (M++H).

Пример 81. Соединение 21411: N-(2-хлор-4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

[Стадия 1] N-(2-хлор-4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

К перемешиваемому раствору N-(2-хлор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,300 г, 0,687 ммоль), полученного на стадии 2 примера 80, в дихлорметане (10 мл) добавляли при 0°С триэтиламин (0,143 мл, 1,030 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре, обрабатывали при комнатной температуре 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,067 мл, 0,618 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-хлор-4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белой твердой пены (0,171 г, 48,4%).

[Стадия 2] Соединение 21411

Смесь N-(2-хлор-4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,171 г, 0,332 ммоль), полученного на стадии 1, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,103 г, 0,432 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-хлор-4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилтиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде бесцветного масла (0,110 г, 66,7%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,02 (д, 1 H, J=1,7 Гц), 7,99 (дд, 1 H, J=8,1, 1,7 Гц), 7,71 (д, 1 H, J=8,2 Гц), 7,55 (т, 1 H, J=51,3 Гц), 7,38 (м, 2 H), 7,30 (дд, 2 H, J=8,6, 1,2 Гц), 7,18 (м, 1 H); LRMS (ES) m/z 497,37 (M++H).

Пример 82. Соединение 21412: N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(4-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

[Стадия 1] N-(4-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Раствор 1-изоцианато-4-(трифторметил)бензола (0,500 г, 2,672 ммоль) и тиоморфолин-1,1-диоксида (0,361 г, 2,672 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,714 г, 82,9%).

[Стадия 2] метил-4-((1,1-диоксидо-N-(4-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат

К перемешиваемому раствору N-(4-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,714 г, 2,215 ммоль), полученного на стадии 1, в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,089 г, 2,215 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре метил-4-(бромметил)бензоатом (0,507 г, 2,215 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=30%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((1,1-диоксидо-N-(4-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде белой пены (0,925 г, 88,8%).

[Стадия 3] N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Метил-4-((1,1-диоксидо-N-(4-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,300 г, 0,638 ммоль), полученный на стадии 2, и гидразин моногидрат (0,602 мл, 12,753 ммоль) в этаноле (5 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 100°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,222 г, 74,0%).

[Стадия 4] N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(4-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,222 г, 0,472 ммоль), полученного на стадии 3, и триэтиламина (0,130 мл, 0,943 ммоль) в дихлорметане (2 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,074 мл, 0,424 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(4-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белой пены (0,233 г, 87,2%).

[Стадия 5] Соединение 21412

Смесь N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(4-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,233 г, 0,411 ммоль), полученного на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,147 г, 0,617 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(4-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,141 г, 62,5%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,07-8,00 (м, 2H), 7,61 (д, 2H, J=8,5 Гц), 7,49-7,42 (м, 2H), 7,20 (д, 2H, J=8,4 Гц), 4,96 (с, 2H), 3,75-3,68 (м, 4H), 2,91 (дд, 4H, J=6,6, 4,0 Гц); LRMS (ESI) m/z 549,45 (M++H).

Пример 83. Соединение 21413: N-(4-бромфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

[Стадия 1] N-(4-бромфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Раствор 1-бром-4-изоцианатобензола (2,000 г, 10,100 ммоль) и тиоморфолин-1,1-диоксида (1,365 г, 10,100 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением указанного в заголовке соединения N-(4-бромфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (3,168 г, 94,1%).

[Стадия 2] метил-4-((N-(4-бромфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат

К перемешиваемому раствору N-(4-бромфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (1,000 г, 3,001 ммоль), полученного на стадии 1, в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,120 г, 3,001 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре метил-4-(бромметил)бензоатом (0,687 г, 3,001 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=30%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(4-бромфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде белой пены (1,216 г, 84,2%).

[Стадия 3] N-(4-бромфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Метил-4-((N-(4-бромфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,300 г, 0,623 ммоль), полученный на стадии 2, и гидразин моногидрат (0,589 мл, 12,465 ммоль) в этаноле (5 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 100°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-бромфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,204 г, 67,8%).

[Стадия 4] N-(4-бромфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Раствор N-(4-бромфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,204 г, 0,423 ммоль), полученного на стадии 3, и триэтиламина (0,117 мл, 0,846 ммоль) в дихлорметане (2 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,066 мл, 0,380 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-бромфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белой пены (0,214 г, 87,7%).

[Стадия 5] Соединение 21413

Смесь N-(4-бромфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,214 г, 0,371 ммоль), полученного на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,132 г, 0,556 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-бромфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,178 г, 86,0%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,06-7,99 (м, 2H), 7,51-7,40 (м, 4H), 7,00-6,91 (м, 2H), 4,88 (с, 2H), 3,71 (дд, 4H, J=6,8, 3,8 Гц), 2,91-2,83 (м, 4H); LRMS (ESI) m/z 559,16 (M++H).

Пример 84. Соединение 21414: N-(2,4-дифторфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамид

[Стадия 1] метил-4-(((2,4-дифторфенил)амино)метил)бензоат

Раствор 2,4-дифторанилина (0,500 г, 3,873 ммоль), метил-4-формилбензоата (0,668 г, 4,066 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (0,903 г, 4,260 ммоль) в дихлорметане (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=5%-20%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-(((2,4-дифторфенил)амино)метил)бензоата в виде светло-желтого твердого вещества (0,496 г, 46,1%).

[Стадия 2] метил-4-((N-(2,4-дифторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат

К перемешиваемому раствору метил-4-(((2,4-дифторфенил)амино)метил)бензоата (0,496 г, 1,787 ммоль), полученного на стадии 1, и N,N-диизопропилэтиламина (1,855 мл, 10,722 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли при 0°C трифосген (0,265 г, 0,894 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре морфолином (0,172 мл, 1,966 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 16 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя, и в концентрат добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=20%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(2,4-дифторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде желтого твердого вещества (0,618 г, 88,6%).

[Стадия 3] N-(2,4-дифторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид

Метил-4-((N-(2,4-дифторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,300 г, 0,768 ммоль), полученный на стадии 2, и гидразин моногидрат (0,726 мл, 15,369 ммоль) в этаноле (5 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 100°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2,4-дифторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,253 г, 84,3%).

[Стадия 4] N-(2,4-дифторфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид

Раствор N-(2,4-дифторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида (0,253 г, 0,648 ммоль), полученного на стадии 3, и триэтиламина (0,179 мл, 1,296 ммоль) в дихлорметане (2 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,101 мл, 0,583 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2,4-дифторфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде белой пены (0,228 г, 72,2%).

[Стадия 5] Соединение 21414

Смесь N-(2,4-дифторфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида (0,228 г, 0,468 ммоль), полученного на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,167 г, 0,702 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2,4-дифторфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде белой пены (0,182 г, 82,9%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,05 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,48 (д, 2H, J=8,1 Гц), 6,65-6,50 (м, 3H), 4,94 (с, 2H), 3,61-3,54 (м, 4H), 3,35-3,28 (м, 4H); LRMS (ESI) m/z 469,11 (M++H).

Пример 85. Соединение 21415: N-(2-фтор-4-метилфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамид

[Стадия 1] метил-4-(((2-фтор-4-метилфенил)амино)метил)бензоат

Раствор 2-фтор-4-метиланилина (0,500 г, 3,995 ммоль), метил-4-формилбензоата (0,689 г, 4,195 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (0,931 г, 4,395 ммоль) в дихлорметане (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=5%-20%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-(((2-фтор-4-метилфенил)амино)метил)бензоата в виде светло-желтого твердого вещества (0,748 г, 68,5%).

[Стадия 2] метил-4-((N-(2-фтор-4-метилфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат

К перемешиваемому раствору метил-4-(((2-фтор-4-метилфенил)амино)метил)бензоата (0,748 г, 2,738 ммоль), полученного на стадии 1, и N,N-диизопропилэтиламина (2,843 мл, 16,430 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли при 0°C трифосген (0,406 г, 1,369 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре морфолином (0,263 мл, 3,012 ммоль) и перемешивали в течение дополнительных 16 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя, и в концентрат добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=20%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(2-фтор-4-метилфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде желтого твердого вещества (0,618 г, 58,4%).

[Стадия 3] N-(2-фтор-4-метилфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид

Метил-4-((N-(4-фтор-2-метилфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,300 г, 0,776 ммоль), полученный на стадии 2, и гидразин моногидрат (0,733 мл, 15,527 ммоль) в этаноле (5 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 100°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фтор-4-метилфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде белой пены (0,257 г, 85,8%).

[Стадия 4] N-(2-фтор-4-метилфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид

Раствор N-(4-фтор-2-метилфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид (0,257 г, 0,666 ммоль), полученного на стадии 4, и триэтиламина (0,184 мл, 1,332 ммоль) в дихлорметане (2 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,104 мл, 0,599 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фтор-4-метилфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде белой пены (0,323 г, 100,6%).

[Стадия 5] Соединение 21415

Раствор N-(4-фтор-2-метилфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида (0,323 г, 0,670 ммоль), полученного на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,239 г, 1,004 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фтор-4-метилфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде белой пены (0,219 г, 70,4%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,03-7,95 (м, 2H), 7,55-7,47 (м, 2H), 6,95-6,82 (м, 3H), 4,79 (с, 2H), 3,49-3,41 (м, 4H), 3,24-3,17 (м, 4H), 2,31 (с, 3H); LRMS (ESI) m/z 465,03 (M++H).

Пример 86. Соединение 21416: Трет-бутил-7-(фенил(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)карбамоил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилат

[Стадия 1] Трет-бутил-7-((4-(метоксикарбонил)бензил)(фенил)карбамоил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилат

Раствор метил-4-((фениламино)метил)бензоата (2,000 г, 8,289 ммоль), трет-бутил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилата (1,876 г, 8,289 ммоль), трифосгена (1,968 г, 6,631 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (7,238 мл, 41,444 ммоль) в дихлорметане (50 мл) перемешивали при 0°C в течение 30 минут и затем в течение дополнительных 3 часов при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения трет-бутил-7-((4-(метоксикарбонил)бензил)(фенил)карбамоил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилата в виде оранжевого твердого вещества (3,600 г, 88,0%).

[Стадия 2] Трет-бутил-7-((4-(гидразинкарбонил)бензил)(фенил)карбамоил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилат

Трет-бутил-7-((4-(метоксикарбонил)бензил)(фенил)карбамоил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилат (3,600 г, 7,293 ммоль), полученный на стадии 1, и гидразин моногидрат (7,085 мл, 145,867 ммоль) в этаноле (40 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°C в условиях микроволнового излучения в течение 2 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение трет-бутил-7-((4-(гидразинкарбонил)бензил)(фенил)карбамоил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилат использовали без дополнительной очистки (3,600 г, 100,0%, белое твердое вещество).

[Стадия 3] Трет-бутил-7-(фенил(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)карбамоил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилат

Раствор трет-бутил-7-((4-(гидразинкарбонил)бензил)(фенил)карбамоил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилата (3,600 г, 7,293 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (1,516 мл, 10,940 ммоль) в дихлорметане (100 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,816 мл, 6,564 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 40 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения трет-бутил-7-(фенил(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)карбамоил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилата в виде белого твердого вещества (1,710 г, 39,8%).

[Стадия 4] Соединение 21416

Трет-бутил-7-(фенил(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)карбамоил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилат (1,710 г, 2,900 ммоль), полученный на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 1,037 г, 4,350 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 24 г картридж; этилацетат/гексан=10%-60%) с получением указанного в заголовке соединения трет-бутил-7-(фенил(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)карбамоил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилата в виде белого твердого вещества (1,230 г, 74,2%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,03 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,50 (д, 2H, J=8,5 Гц), 7,31 (т, 2H, J=7,9 Гц), 7,13 (т, 1H, J=7,4 Гц), 7,07-7,05 (м, 2H), 4,93 (с, 2H), 3,58 (с, 4H), 3,20 (т, 4H, J=5,5 Гц), 1,55 (т, 4H, J=5,5 Гц), 1,43 (с, 9H), 7,13 (т, 1H, J=7,4 Гц).

Пример 87. Соединение 21417: N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксамид

Раствор трет-бутил-7-(фенил(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)карбамоил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилата (1,230 г, 2,152 ммоль), полученного в примере 86, и TFA (4,943 мл, 64,556 ммоль) в дихлорметане (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-20%) с получением указанного в заголовке соединения N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,600 г, 59,1%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,64 (шир.с, 1H),8,00 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,45 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,29 (т, 2H, J=7,8 Гц), 7,13 (т, 1H, J=7,4 Гц), 7,02 (д, 2H, J=7,6 Гц), 4,89 (с, 2H), 3,71-3,66 (м, 4H), 3,15-3,13 (м, 4H), 1,65-1,62 (м, 4H); LRMS (ES) m/z 472,2 (M++1).

Пример 88. Соединение 21418: 2-ацетил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксамид

Раствор N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксамида (0,150 г, 0,318 ммоль), полученного в примере 87, и триэтиламина (0,089 мл, 0,636 ммоль) в дихлорметане (4 мл) смешивали при 0°C с ацетилхлоридом (0,034 мл, 0,477 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения 2-ацетил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксамида в виде желтого твердого вещества (0,114 г, 69,8%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,01 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,47 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,30 (т, 2H, J=7,9 Гц), 7,12 (т, 1H, J=7,4 Гц), 7,05 (д, 2H, J=8,6 Гц), 4,91 (с, 2H), 3,68 (с, 4H), 3,19-3,18 (м, 4H), 1,85 (с, 3H), 1,55 (т, 4H, J=5,5 Гц); LRMS (ES) m/z 514,1 (M++1).

Пример 89. Соединение 21419: 2-(Метилсульфонил)-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксамид

Раствор N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксамида (0,150 г, 0,318 ммоль), полученного в примере 87, и триэтиламина (0,088 мл, 0,636 ммоль) в дихлорметане (4 мл) смешивали при 0°C с метансульфонилхлоридом (0,037 мл, 0,477 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=20%-60%) с получением указанного в заголовке соединения 2-(метилсульфонил)-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,097 г, 55,5%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,01 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,47 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,30 (т, 2H, J=7,9 Гц), 7,12 (т, 1H, J=7,4 Гц), 7,04 (д, 2H, J=7,6 Гц), 4,91 (с, 2H), 3,59 (с, 4H), 3,18 (т, 4H, J=5,5 Гц), 2,82 (с, 3H), 1,58 (т, 4H, J=5,5 Гц); LRMS (ES) m/z 550,4 (M++1).

Пример 90. Соединение 21420: 2-метил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксамид

Раствор N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксамида (0,150 г, 0,318 ммоль), полученного в примере 87, и формальдегида (37,00% раствор в воде, 0,036 мл, 0,477 ммоль) в дихлорметане (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с триацетоксиборгидридом натрия (0,135 г, 0,636 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительного 1 часа и к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-20%) с получением указанного в заголовке соединения 2-метил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,100 г, 64,7%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,00 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,45 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,29 (т, 2H, J=7,9 Гц), 7,13 (т, 1H, J=7,4 Гц), 7,02 (д, 2H, J=7,5 Гц), 4,89 (с, 2H), 3,65 (шир.с, 4H), 3,16 (т, 4H, J=5,2 Гц), 2,74 (с, 3H), 1,67 (т, 4H, J=5,4 Гц); LRMS (ES) m/z 486,3 (M++1).

Пример 91. Соединение 21421: 2-этил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксамид

Раствор N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксамида (0,150 г, 0,318 ммоль), полученного в примере 87, и ацетальдегида (0,027 мл, 0,477 ммоль) в дихлорметане (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и смешивали с триацетоксиборгидридом натрия (0,135 г, 0,636 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительного 1 часа, и к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-20%) с получением указанного в заголовке соединения 2-этил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,014 г, 44,2%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,00 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,45 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,29 (т, 2H, J=7,8 Гц), 7,14 (т, 1H, J=7,4 Гц), 7,02 (д, 2H, J=7,6 Гц), 4,89 (с, 2H), 4,14-4,10 (м, 2H), 3,34-3,30 (м, 2H), 3,23 (т, 2H, J=5,2 Гц), 3,10-3,06 (м, 4H), 1,76 (т, 2H, J=5,1 Гц), 1,64 (т, 2H, J=5,4 Гц), 1,25 (т, 3H, J=7,2 Гц); LRMS (ES) m/z 500,4 (M++1).

Пример 92. Соединение 21422: 4-ацетил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1,4-диазепан-1-карбоксамид

[Стадия 1] метил-4-((4-ацетил-N-фенил-1,4-диазепан-1-карбоксамидо)метил)бензоат

К перемешиваемому раствору метил-4-((фениламино)метил)бензоата (0,500 г, 2,072 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли при 0°C трифосген (0,492 г, 1,658 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,810 мл, 10,361 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, обрабатывали при комнатной температуре 1-(1,4-диазепан-1-ил)этан-1-оном (0,354 г, 2,487 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((4-ацетил-N-фенил-1,4-диазепан-1-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бледно-желтого масла (0,844 г, 99,5%).

[Стадия 2] 4-ацетил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенил-1,4-диазепан-1-карбоксамид

Метил-4-((4-ацетил-N-фенил-1,4-диазепан-1-карбоксамидо)метил)бензоат (0,844 г, 2,061 ммоль), полученный на стадии 1, и гидразин моногидрат (2,002 мл, 41,222 ммоль) в этаноле (15 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение 4-ацетил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенил-1,4-диазепан-1-карбоксамид использовали без дополнительной очистки (0,807 г, 95,6%, белое твердое вещество).

[Стадия 3] 4-ацетил-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-1,4-диазепан-1-карбоксамид

Раствор 4-ацетил-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенил-1,4-диазепан-1-карбоксамида (0,807 г, 1,971 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (0,410 мл, 2,956 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,247 мл, 1,774 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 3 часов, и к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-20%) с получением указанного в заголовке соединения 4-ацетил-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-1,4-диазепан-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,517 г, 51,9%).

[Стадия 4] Соединение 21422

4-Ацетил-N-фенил-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-1,4-диазепан-1-карбоксамид (0,517 г, 1,023 ммоль), полученный на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,366 г, 1,534 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-40%) с получением указанного в заголовке соединения 4-ацетил-N-фенил-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-1,4-диазепан-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,211 г, 42,3%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,04-8,01 (м, 2H), 7,50-7,46 (м, 2H), 7,31-7,27 (м, 2H), 7,16-7,11 (м, 1H), 7,03 (д, 2H, J=7,7 Гц), 4,86-4,85 (м, 2H), 3,47-3,34 (м, 6H), 3,22 (т, 1H, J=5,6 Гц), 3,12 (т, 1H, J=6,0 Гц), 2,03 (с, 3H), 1,71-1,69 (м, 1H), 1,55-1,52 (м, 1H); LRMS (ES) m/z 488,5 (M++1).

Пример 93. Соединение 21423: N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-метил-N-фенил-1,4-диазепан-1-карбоксамид

[Стадия 1] метил-3-фтор-4-((4-метил-N-фенил-1,4-диазепан-1-карбоксамидо)метил)бензоат

К перемешиваемому раствору метил-3-фтор-4-((фениламино)метил)бензоата (0,500 г, 1,928 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли при 0°C трифосген (0,458 г, 1,543 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,684 мл, 9,642 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, обрабатывали при комнатной температуре 1-метил-1,4-диазепаном (0,264 г, 2,314 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения метил-3-фтор-4-((4-метил-N-фенил-1,4-диазепан-1-карбоксамидо)метил)бензоата в виде желтого масла (0,684 г, 88,8%).

[Стадия 2] N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метил-N-фенил-1,4-диазепан-1-карбоксамид

Метил-3-фтор-4-((4-метил-N-фенил-1,4-диазепан-1-карбоксамидо)метил)бензоат (0,684 г, 1,712 ммоль), полученный на стадии 1, и гидразин моногидрат (1,663 мл, 34,245 ммоль) в этаноле (10 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метил-N-фенил-1,4-диазепан-1-карбоксамид использовали без дополнительной очистки (0,674 г, 98,5%, белое твердое вещество).

[Стадия 3] N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-метил-N-фенил-1,4-диазепан-1-карбоксамид

Раствор N-(2-фтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-4-метил-N-фенил-1,4-диазепан-1-карбоксамида (0,674 г, 1,687 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (0,351 мл, 2,531 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,165 мл, 1,519 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 3 часов, и к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-20%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-метил-N-фенил-1,4-диазепан-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,598 г, 74,2%).

[Стадия 4] Соединение 21423

N-(4-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2-фторбензил)-4-метил-N-фенил-1,4-диазепан-1-карбоксамид (0,587 г, 1,229 ммоль), полученный на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,439 г, 1,844 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-фторбензил)-4-метил-N-фенил-1,4-диазепан-1-карбоксамида в виде бледно-желтого твердого вещества (0,215 г, 38,1%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,86-7,84 (м, 1H), 7,75-7,70 (м, 2H), 7,30 (т, 2 H, J=7,9 Гц), 7,12 (т, 1 H, J=7,4 Гц), 7,06-6,77 (м, 3 H), 4,93 (с, 2 H), 3,47 (шир.с, 2 H). 3,15 (шир.с, 2 H), 2,64-2,57 (м, 4 H), 2,39 (с, 3 H), 1,84 (шир.с, 2 H); LRMS (ES) m/z 460,3(M++1).

Пример 94. Соединение 21424: N-(пиридин-2-ил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамид

[Стадия 1] N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(пиридин-2-ил)морфолин-4-карбоксамид

Метил-4-((N-(пиридин-2-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,300 г, 0,844 ммоль) и гидразин моногидрат (0,820 мл, 16,883 ммоль) в этаноле (15 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Указанное в заголовке соединение N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(пиридин-2-ил)морфолин-4-карбоксамид использовали без дополнительной очистки (0,300 г, 100,0%, бледно-желтое твердое вещество).

[Стадия 2] N-(пиридин-2-ил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид

Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(пиридин-2-ил)морфолин-4-карбоксамида (0,300 г, 0,844 ммоль), полученного на стадии 1, и триэтиламина (0,176 мл, 1,266 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,114 мл, 0,760 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(пиридин-2-ил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,069 г, 18,1%).

[Стадия 3] Соединение 21424

N-(пиридин-2-ил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид (0,069 г, 0,153 ммоль), полученный на стадии 2, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,055 г, 0,229 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту (с присоединенным картриджем с безводным Na2SO4) для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-2,5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(пиридин-2-ил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,003 г, 4,5%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,40-8,39 (м, 1H), 8,04 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,64-7,60 (м, 3H), 6,98-6,94 (м, 2H), 5,19 (с, 2H), 3,56 (т, 4H, J=4,8 Гц), 3,32 (т, 4H, J=4,8 Гц); LRMS (ES) m/z 434,4 (M++1).

Пример 95. Соединение 21425: N-(пиримидин-2-ил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамид

[Стадия 1] N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(пиримидин-2-ил)морфолин-4-карбоксамид

Метил-4-((N-(пиримидин-2-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,300 г, 0,842 ммоль) и гидразин моногидрат (0,818 мл, 16,836 ммоль) в этаноле (15 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Указанное в заголовке соединение N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(пиримидин-2-ил)морфолин-4-карбоксамид использовали без дополнительной очистки (0,300 г, 100,0%, желтое твердое вещество).

[Стадия 2] N-(пиримидин-2-ил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид

Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(пиримидин-2-ил)морфолин-4-карбоксамида (0,300 г, 0,842 ммоль), полученный на стадии 1, и триэтиламина (0,175 мл, 1,263 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,105 мл, 0,758 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(пиримидин-2-ил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,034 г, 8,9%).

[Стадия 3] Соединение 21425

N-(пиримидин-2-ил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид (0,034 г, 0,075 ммоль), полученный на стадии 2, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,027 г, 0,113 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту (с присоединенным картриджем с безводным Na2SO4) для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(пиримидин-2-ил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,006 г, 18,4%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,48 (д, 2H, J=4,8 Гц), 8,08 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,65 (д, 2H, J=8,3 Гц), 6,83 (т, 1H, J=4,8 Гц), 5,20 (с, 2H), 3,56 (т, 4H, J=4,7 Гц), 3,47-3,46 (м, 4H); LRMS (ES) m/z 435,3 (M++1).

Пример 96. Соединение 21426: N-(4-фторфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамид

[Стадия 1] метил-4-((N-(4-фторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат

Метил-4-(((4-фторфенил)амино)метил)бензоат (0,500 г, 1,928 ммоль), морфолин-4-карбонил хлорид (0,248 мл, 2,121 ммоль), DMAP (0,016 мл, 0,096 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,246 г, 9,642 ммоль) смешивали при комнатной температуре в толуоле (10 мл) и затем перемешивали при 100°C в течение 17 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=10%-60%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(4-фторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бледно-желтого твердого вещества (0,277 г, 38,6%).

[Стадия 2] N-(4-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид

Метил-4-((N-(4-фторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,277 г, 0,744 ммоль), полученный на стадии 1, и гидразин моногидрат (0,723 мл, 14,876 ммоль) в этаноле (15 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Указанное в заголовке соединение N-(4-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид использовали без дополнительной очистки (0,277 г, 100,0%, белое твердое вещество).

[Стадия 3] N-(4-фторфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид

Раствор N-(4-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида (0,277 г, 0,744 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (0,155 мл, 1,116 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,100 мл, 0,669 ммоль), перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-фторфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,050 г, 14,4%).

[Стадия 4] Соединение 21426

Раствор N-(4-фторфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида (0,050 г, 0,107 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,038 г, 0,160 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=10%-60%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-фторфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,025 г, 52,0%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,04 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,48 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,05-6,99 (м, 4H), 4,91 (с, 2H), 3,51 (т, 4H, J=4,7 Гц), 3,25 (т, 4H, J=4,7 Гц); LRMS (ES) m/z 451,2 (M++1).

Пример 97. Соединение 21427: N-(пиридин-3-ил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамид

[Стадия 1] метил-4-((пиридин-3-иламино)метил)бензоат

Раствор пиридин-3-амина (0,500 г, 5,312 ммоль) и метил-4-формилбензоата (1,308 г, 7,969 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, и смешивали с триацетоксиборгидридом натрия (2,252 г, 10,625 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 17 часов, и к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-60%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((пиридин-3-иламино)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (0,458 г, 35,6%).

[Стадия 2] метил-4-((N-(пиридин-3-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат

К перемешиваемому раствору метил-4-((пиридин-3-иламино)метил)бензоата (0,450 г, 1,857 ммоль), полученного на стадии 1, в дихлорметане (10 мл) добавляли при 0°C трифосген (0,441 г, 1,486 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,622 мл, 9,287 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 минут, обрабатывали при комнатной температуре морфолином (0,195 мл, 2,229 ммоль), и перемешивали в течение дополнительного 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=10%-70%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(пиридин-3-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бледно-желтого масла (0,517 г, 78,3%).

[Стадия 3] N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(пиридин-3-ил)морфолин-4-карбоксамид

Метил-4-((N-(пиридин-3-ил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,160 г, 0,450 ммоль), полученный на стадии 2, и гидразин моногидрат (0,438 мл, 9,004 ммоль) в этаноле (3 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Указанное в заголовке соединение N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(пиридин-3-ил)морфолин-4-карбоксамид использовали без дополнительной очистки (0,160 г, 100,0%, белое твердое вещество).

[Стадия 4] N-(пиридин-3-ил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид

Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(пиридин-3-ил)морфолин-4-карбоксамида (0,322 г, 0,906 ммоль), полученного на стадии 3, и триэтиламина (0,189 мл, 1,359 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,113 мл, 0,815 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(пиридин-3-ил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бледно-желтого твердого вещества (0,107 г, 26,2%).

[Стадия 5] Соединение 21427

N-(пиридин-3-ил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид (0,107 г, 0,237 ммоль), полученный на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,085 г, 0,356 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(пиридин-3-ил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,003 г, 2,9%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,42 (д, 1H, J=2,3 Гц), 8,36 (д, 1H, J=3,8 Гц), 8,04 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,49 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,41-7,39 (м, 1H), 7,29-7,27 (м, 1H), 8,36 (д, 1H, J=3,8 Гц), 4,96 (с, 2H), 3,52 (т, 4H, J=4,7 Гц), 3,26 (т, 4H, J=4,7 Гц); LRMS (ES) m/z 434,1 (M++1).

Пример 98. Соединение 21428: N-(2-фторфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамид

[Стадия 1] метил-4-(((2-фторфенил)амино)метил)бензоат

Раствор 2-фторанилина (0,500 г, 4,500 ммоль) и метил-4-формилбензоата (1,108 г, 6,749 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, и смешивали с триацетоксиборгидридом натрия (1,907 г, 8,999 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 17 часов, и к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-20%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-(((2-фторфенил)амино)метил)бензоата в виде бледно-желтого твердого вещества (0,582 г, 49,9%).

[Стадия 2] метил-4-((N-(2-фторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат

К перемешиваемому раствору метил-4-(((2-фторфенил)амино)метил)бензоата (0,500 г, 1,928 ммоль), полученного на стадии 1, в дихлорметане (10 мл) добавляли при 0°C трифосген (0,458 г, 1,543 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,684 мл, 9,642 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 минут, обрабатывали при комнатной температуре морфолином (0,202 мл, 2,314 ммоль), и перемешивали в течение дополнительного 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=10%-70%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(2-фторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бледно-желтого масла (0,693 г, 96,5%).

[Стадия 3] N-(2-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид

Метил-4-((N-(2-фторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,693 г, 1,861 ммоль), полученный на стадии 2, и гидразин моногидрат (1,808 мл, 37,218 ммоль) в этаноле (20 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт кристаллизовали при комнатной температуре, используя дихлорметан (5 мл). Полученные осадки фильтровали, промывали гексаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,422 г, 60,9%).

[Стадия 4] N-(2-фторфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид

Раствор N-(2-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида (0,422 г, 1,133 ммоль), полученного на стадии 3, и триэтиламина (0,237 мл, 1,700 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,142 мл, 1,020 ммоль), перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фторфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,303 г, 57,1%).

[Стадия 5] Соединение 21428

N-(2-Фторфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид (0,303 г, 0,647 ммоль), полученный на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,231 г, 0,970 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=10%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фторфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,202 г, 69,3%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,99 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,51 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,19-7,18 (м, 1H), 7,17-7,03 (м, 3H), 4,83 (с, 2H), 3,45 (т, 4H, J=4,7 Гц), 3,21 (т, 4H, J=4,7 Гц); LRMS (ES) m/z 451,0 (M++1).

Пример 99. Соединение 21429: N-(2-хлор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид

[Стадия 1] метил-3-хлор-4-((фениламино)метил)бензоат

Раствор анилина (0,500 г, 5,369 ммоль) и гидрида натрия (60,00%, 0,215 г, 5,369 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, и смешивали с метил-4-(бромметил)-3-хлорбензоатом (1,556 г, 5,906 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительного 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения метил-3-хлор-4-((фениламино)метил)бензоата в виде бледно-желтого твердого вещества (1,490 г, 100,8%).

[Стадия 2] метил-3-хлор-4-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат

Раствор метил-3-хлор-4-((фениламино)метил)бензоата (1,490 г, 5,404 ммоль), полученного на стадии 1, трифосгена (1,283 г, 4,323 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (4,719 мл, 27,019 ммоль) в дихлорметане (60 мл) перемешивали при 0°C в течение 10 минут, и смешивали с морфолином (0,567 мл, 6,485 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительного 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 24 г картридж; этилацетат/гексан=40%-80%) с получением указанного в заголовке соединения метил-3-хлор-4-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (1,950 г, 92,8%).

[Стадия 3] N-(2-хлор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид

Метил-3-хлор-4-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (1,950 г, 5,015 ммоль), полученный на стадии 2, и гидразин моногидрат (4,875 мл, 100,296 ммоль) в этаноле (20 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Полученное целевое соединение N-(2-хлор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид использовали без дополнительной очистки (1,950 г, 100,0%, белое твердое вещество).

[Стадия 4] N-(2-хлор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид

Раствор N-(2-хлор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида (0,300 г, 0,772 ммоль), полученного на стадии 3, и триэтиламина (0,161 мл, 1,157 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,097 мл, 0,694 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-хлор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,334 г, 89,4%).

[Стадия 5] Соединение 21429

N-(2-хлор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид (0,434 г, 0,895 ммоль), полученный на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,320 г, 1,343 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=20%-70%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-хлор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,110 г, 26,3%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,08 (д, 1H, J=1,6 Гц), 7,97 (дд, 1H, J=8,1, 1,6 Гц), 7,65 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,32 (т, 2H, J=7,9 Гц), 7,15-7,10 (м, 3H), 5,05 (с, 2H), 3,51 (т, 4H, J=4,7 Гц), 3,28 (т, 4H, J=4,7 Гц).

Пример 100. Соединение 21431: N-(2,6-дифтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид

[Стадия 1] Трет-бутил-3,5-дифтор-4-((фениламино)метил)бензоат

Раствор анилина (0,350 г, 3,758 ммоль) и трет-бутил-3,5-дифтор-4-формилбензоата (1,001 г, 4,134 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, и смешивали с триацетоксиборгидридом натрия (1,593 г, 7,516 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 17 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение трет-бутил-3,5-дифтор-4-((фениламино)метил)бензоат использовали без дополнительной очистки (1,290 г, 107,5%, бледно-желтое масло).

[Стадия 2] Трет-бутил-3,5-дифтор-4-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат

К перемешиваемому раствору трет-бутил-3,5-дифтор-4-((фениламино)метил)бензоата (1,000 г, 3,131 ммоль), полученного на стадии 1, в дихлорметане (40 мл) добавляли при 0°C трифосген (0,743 г, 2,505 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (2,734 мл, 15,657 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, обрабатывали при комнатной температуре морфолином (0,327 мл, 3,758 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения трет-бутил-3,5-дифтор-4-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде бледно-желтого масла (0,737 г, 54,4%).

[Стадия 3] 3,5-дифтор-4-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензойная кислота

Трет-бутил-3,5-дифтор-4-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,637 г, 1,473 ммоль), полученный на стадии 2, и гидроксид лития (0,071 г, 2,946 ммоль) смешивали при комнатной температуре в метаноле (10 мл)/воде (5 мл) и затем перемешивали при 50°C в течение 17 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разбавляли водным раствором 1N-хлористоводородной кислоты (50 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды. Полученные осадки собирали фильтрованием, промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения 3,5-дифтор-4-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества (0,491 г, 88,6%).

[Стадия 4] N-(2,6-дифтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид

Раствор 3,5-дифтор-4-((N-фенилморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензойной кислоты (0,390 г, 1,036 ммоль), полученной на стадии 3, гидразин моногидрата (2,521 мл, 51,874 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDC, 0,397 г, 2,072 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (HOBt, 0,280 г, 2,072 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,905 мл, 5,181 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2,6-дифтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида в виде бледно-желтого твердого вещества (0,347 г, 85,8%).

[Стадия 5] N-(2,6-дифтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид

Раствор N-(2,6-дифтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида (0,170 г, 0,435 ммоль), полученного на стадии 4, и триэтиламина (0,091 мл, 0,653 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,049 мл, 0,392 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, и к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2,6-дифтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,116 г, 56,9%).

[Стадия 6] Соединение 21431

N-(2,6-дифтор-4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид (0,227 г, 0,467 ммоль), полученный на стадии 5, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,167 г, 0,700 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=20%-70%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2,6-дифтор-4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,074 г, 33,9%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,65 (д, 2H, J=7,1 Гц), 7,34 (т, 2H, J=7,9 Гц), 7,18 (т, 1H, J=7,4 Гц), 7,12 (д, 2H, J=8,3 Гц), 4,93 (с, 2H), 3,41 (т, 4H, J=4,8 Гц), 3,19 (т, 4H, J=4,8 Гц); LRMS (ES) m/z 469,4 (M++1).

Пример 101. Соединение 21432: N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2,6-дифторбензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид

[Стадия 1] N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2,6-дифторбензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид

Раствор N-(2,6-дифтор-4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида (0,170 г, 0,435 ммоль), полученного на стадии 4 примера 100, и триэтиламина (0,091 мл, 0,653 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с 2,2-дифторуксусным ангидридом (0,049 мл, 0,392 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-10%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2,6-дифторбензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида в виде бледно-желтого масла (0,116 г, 56,9%).

[Стадия 2] Соединение 21432

N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)-2,6-дифторбензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид (0,200 г, 0,427 ммоль), полученный на стадии 1, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,153 г, 0,640 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=20%-70%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2,6-дифторбензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,027 г, 14,0%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,65 (д, 2H, J=7,3 Гц), 7,34 (т, 2H, J=7,8 Гц), 7,17 (т, 1H, J=7,4 Гц), 7,12 (д, 2H, J=7,6 Гц), 6,92 (т, 1H, J=51,6 Гц); LRMS (ES) m/z 451,5 (M++1).

Пример 102. Соединение 21433: N-(2,4-дифторфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

[Стадия 1] метил-4-((N-(2,4-дифторфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат

К перемешиваемому раствору метил-4-(((2,4-дифторфенил)амино)метил)бензоата (0,200 г, 0,721 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,749 мл, 4,328 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли при 0°C трифосген (0,107 г, 0,361 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре тиоморфолин-1,1-диоксидом (0,107 г, 0,793 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 16 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя, и в концентрат добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=20%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(2,4-дифторфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (0,256 г, 80,9%).

[Стадия 2] N-(2,4-дифторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Метил-4-((N-(2,4-дифторфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,256 г, 0,584 ммоль), полученный на стадии 1, и гидразин моногидрат (0,585 г, 11,678 ммоль) в дихлорметане (3 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2,4-дифторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белой пены (0,150 г, 58,6%).

[Стадия 3] N-(2,4-дифторфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Раствор N-(2,4-дифторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,150 г, 0,342 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (0,095 мл, 0,684 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,053 мл, 0,308 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2,4-дифторфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белой пены (0,110 г, 60,2%).

[Стадия 4] Соединение 21433

N-(2,4-Дифторфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,110 г, 0,206 ммоль), полученный на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,074 г, 0,309 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2,4-дифторфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,058 г, 54,1%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,05 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,46 (д, 2H, J=8,3 Гц), 6,70-6,58 (м, 3H), 4,92 (с, 2H), 3,79-3,71 (м, 4H), 2,99-2,91 (м, 4H); LRMS (ESI) m/z 517,06 (M++H).

Пример 103. Соединение 21434: N-(2-фтор-4-метилфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

[Стадия 1] метил-4-((N-(2-фтор-4-метилфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат

К перемешиваемому раствору метил-4-(((2-фтор-4-метилфенил)амино)метил)бензоата (0,200 г, 0,732 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,760 мл, 4,391 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли при 0°C трифосген (0,109 г, 0,366 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре тиоморфолин-1,1-диоксидом (0,109 г, 0,805 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 16 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя, и в концентрат добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=20%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(2-фтор-4-метилфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде желтого твердого вещества (0,231 г, 72,7%).

[Стадия 2] N-(2-фтор-4-метилфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Метил-4-((N-(2-фтор-4-метилфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,231 г, 0,532 ммоль), полученный на стадии 1, и гидразин моногидрат (0,532 г, 10,633 ммоль) в дихлорметане (3 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 120°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фтор-4-метилфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белой пены (0,149 г, 64,6%).

[Стадия 3] N-(2-фтор-4-метилфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Раствор N-(2-фтор-4-метилфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,150 г, 0,345 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (0,095 мл, 0,690 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,054 мл, 0,311 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фтор-4-метилфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белой пены (0,139 г, 75,6%).

[Стадия 4] Соединение 21434

N-(2-Фтор-4-метилфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,139 г, 0,261 ммоль), полученный на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,093 г, 0,392 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фтор-4-метилфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде бледно-коричневой пены (0,084 г, 62,6%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,03-7,96 (м, 2H), 7,50-7,43 (м, 2H), 6,98-6,88 (м, 3H), 4,78 (с, 2H), 3,74-3,66 (м, 4H), 2,78-2,71 (м, 4H), 2,33 (с, 3H); LRMS (ESI) m/z 513,05 (M++H).

Пример 104. Соединение 21435: N-(3-(фуран-3-ил)фенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

[Стадия 1] N-(3-бромфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Раствор 1-бром-3-изоцианатобензола (3,145 мл, 25,250 ммоль) и тиоморфолин-1,1-диоксида (3,447 г, 25,502 ммоль) в диэтиловом эфире (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением указанного в заголовке соединения N-(3-бромфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (8,240 г, 97,9%).

[Стадия 2] метил-4-((N-(3-бромфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат

К перемешиваемому раствору N-(3-бромфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (8,240 г, 24,730 ммоль), полученного на стадии 1, в N,N-диметилформамиде (100 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 1,088 г, 27,203 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре, обрабатывали при комнатной температуре метил-4-(бромметил)бензоатом (6,231 г, 27,203 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 80 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(3-бромфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (11,900 г, 100,0%).

[Стадия 3] метил-4-((N-(3-(фуран-3-ил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат

Смесь метил-4-((N-(3-бромфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,500 г, 1,039 ммоль), полученного на стадии 2, 3-фуранилбороновой кислоты (0,139 г, 1,246 ммоль), [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладий(II) дихлорида (0,034 г, 0,052 ммоль) и Cs2CO3 (1,009 г, 3,116 ммоль) в воде (3 мл)/1,4-диоксане (12 мл) нагревали при 140°C в течение 20 минут в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(3-(фуран-3-ил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде коричневого твердого вещества (0,403 г, 82,8%).

[Стадия 4] N-(3-(фуран-3-ил)фенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Смесь метил-4-((N-(3-(фуран-3-ил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,403 г, 0,860 ммоль), полученного на стадии 3, и гидразин моногидрата (0,812 мл, 17,203 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов, и охлаждали до температуры окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-(фуран-3-ил)фенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,229 г, 56,8%).

[Стадия 5] N-(3-(фуран-3-ил)фенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Раствор N-(3-(фуран-3-ил)фенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,229 г, 0,489 ммоль), полученного на стадии 4, и триэтиламина (0,102 мл, 0,733 ммоль) в дихлорметане (5 мл) смешивали при 0°C с трифторуксусным ангидридом (0,061 мл, 0,440 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-(фуран-3-ил)фенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,076 г, 27,5%).

[Стадия 6] Соединение 21435

Смесь N-(3-(фуран-3-ил)фенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,076 г, 0,135 ммоль), полученного на стадии 5, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,048 г, 0,202 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-(фуран-3-ил)фенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде ярко-желтого твердого вещества (0,044 г, 60,2%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,03 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,70-7,69 (м, 1H), 7,49-7,48 (м, 1H), 7,47 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,35-7,33 (м, 2H), 7,18-7,17 (м, 1H), 6,94-6,92 (м, 1H), 6,61-6,60 (м, 1H), 4,92 (с, 2H), 3,74-3,73 (м, 4H), 2,83-2,81 (м, 4H); LRMS (ES) m/z 547,41 (M++1).

Пример 105. Соединение 21436: N-(3-(пиридин-3-ил)фенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

[Стадия 1] метил-4-((1,1-диоксидо-N-(3-(пиридин-3-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат

Смесь метил-4-((N-(3-бромфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,500 г, 1,039 ммоль), полученного на стадии 2 примера 104, 3-пиридинбороновой кислоты (0,153 г, 1,246 ммоль), Pd(dtbpf)Cl2 (0,034 г, 0,052 ммоль) и Cs2CO3 (1,009 г, 3,116 ммоль) в воде (2 мл)/1,4-диоксане (8 мл) нагревали при 140°C в течение 20 минут в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((1,1-диоксидо-N-(3-(пиридин-3-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде коричневого твердого вещества (0,402 г, 80,7%).

[Стадия 2] N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-(пиридин-3-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Смесь метил-4-((1,1-диоксидо-N-(3-(пиридин-3-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,402 г, 0,858 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (0,810 мл, 17,160 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов, и охлаждали до температуры окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-(пиридин-3-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,403 г, 97,9%).

[Стадия 3] N-(3-(пиридин-3-ил)фенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-(пиридин-3-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,403 г, 0,840 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (0,175 мл, 1,261 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при 0°C с трифторуксусным ангидридом (0,105 мл, 0,756 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-(пиридин-3-ил)фенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,333 г, 68,8%).

[Стадия 4] Соединение 21436

Смесь N-(3-(пиридин-3-ил)фенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,333 г, 0,579 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,207 г, 0,868 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-(пиридин-3-ил)фенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,178 г, 55,2%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,83-8,82 (м, 1H), 8,66-8,65 (м, 1H), 8,04 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,92-7,89 (м, 1H), 7,52-7,42 (м, 5H), 7,33-7,32 (м, 1H), 7,15-7,13 (м, 1H), 4,97 (с, 2H), 3,75-3,74 (м, 4H), 2,89-2,86 (м, 4H); LRMS (ES) m/z 558,25 (M++1).

Пример 106. Соединение 21437: N-(3-(бензо[d][1.3]диоксол-5-ил)фенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

[Стадия 1] метил-4-((N-(3-(бензо[d][1.3]диоксол-5-ил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат

Смесь метил-4-((N-(3-бромфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,500 г, 1,039 ммоль), полученного на стадии 2 примера 104, 3,4-метилендиоксифенилбороновой кислоты (0,207 г, 1,246 ммоль), Pd(dtbpf)Cl2 (0,034 г, 0,052 ммоль) и Cs2CO3 (1,009 г, 3,116 ммоль) в воде (3 мл)/1,4-диоксане (12 мл) нагревали при 140°C в течение 20 минут в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(3-(бензо[d][1.3]диоксол-5-ил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде коричневого твердого вещества (0,486 г, 89,5%).

[Стадия 2] N-(3-(бензо[d][1.3]диоксол-5-ил)фенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Смесь метил-4-((N-(3-(бензо[d][1.3]диоксол-5-ил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,486 г, 0,930 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (0,878 мл, 18,600 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов, и охлаждали до температуры окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-(бензо[d][1.3]диоксол-5-ил)фенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде коричневого твердого вещества (0,144 г, 29,6%).

[Стадия 3] N-(3-(бензо[d][1.3]диоксол-5-ил)фенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Раствор N-(3-(бензо[d][1.3]диоксол-5-ил)фенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,144 г, 0,276 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (0,057 мл, 0,413 ммоль) в дихлорметане (3 мл) смешивали при 0°C с трифторуксусным ангидридом (0,034 мл, 0,248 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-(бензо[d][1.3]диоксол-5-ил)фенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,019 г, 11,1%).

[Стадия 4] Соединение 21437

Смесь N-(3-(бензо[d][1.3]диоксол-5-ил)фенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,019 г, 0,031 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,011 г, 0,046 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-(бензо[d][1.3]диоксол-5-ил)фенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,011 г, 59,4%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,03 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,47 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,38-7,33 (м, 2H), 7,18-7,17 (м, 1H), 7,01-6,98 (м, 1H), 6,94-6,85 (м, 3H), 4,93 (с, 2H), 3,74-3,73 (м, 4H), 2,83-2,81 (м, 4H); LRMS (ES) m/z 601,34 (M++1).

Пример 107. Соединение 21438: N-(3-(1-метил-1H-индазол-6-ил)фенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

[Стадия 1] метил-4-((N-(3-(1-метил-1H-индазол-6-ил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат

Смесь метил-4-((N-(3-бромфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,500 г, 1,039 ммоль), полученного на стадии 2 примера 104, 1-метил-1H-индазол-6-бороновой кислоты (0,219 г, 1,246 ммоль), Pd(dtbpf)Cl2 (0,034 г, 0,052 ммоль) и Cs2CO3 (1,009 г, 3,116 ммоль) в воде (3 мл)/1,4-диоксане (12 мл) нагревали при 140°C в течение 20 минут в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(3-(1-метил-1H-индазол-6-ил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде коричневого твердого вещества (0,484 г, 87,5%).

[Стадия 2] N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-(1-метил-1H-индазол-6-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Смесь метил-4-((N-(3-(1-метил-1H-индазол-6-ил)фенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,484 г, 0,909 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (0,858 мл, 18,174 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов, и охлаждали до температуры окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-(1-метил-1H-индазол-6-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде коричневого твердого вещества (0,131 г, 27,1%).

[Стадия 3] N-(3-(1-метил-1H-индазол-6-ил)фенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-(1-метил-1H-индазол-6-ил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,131 г, 0,246 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (0,051 мл, 0,369 ммоль) в дихлорметане (3 мл) смешивали при 0°C с трифторуксусным ангидридом (0,031 мл, 0,221 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-(1-метил-1H-индазол-6-ил)фенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,095 г, 61,4%).

[Стадия 4] Соединение 21438

Смесь N-(3-(1-метил-1H-индазол-6-ил)фенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,095 г, 0,151 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,054 г, 0,227 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-(1-метил-1H-индазол-6-ил)фенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде ярко-желтого твердого вещества (0,059 г, 63,5%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,06-8,04 (м, 3H), 7,80-7,78 (м, 1H), 7,53-7,43 (м, 5H), 7,35-7,34 (м, 1H), 7,26-7,23 (м, 1H), 7,09-7,08 (м, 1H), 4,98 (с, 2H), 4,12 (с, 3H), 3,78-3,77 (м, 4H), 2,85-2,84 (м, 4H); LRMS (ES) m/z 611,2 (M++1).

Пример 108. Соединение 21439: N-([1,1'-бифенил]-3-ил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

[Стадия 1] метил-4-((N-([1,1'-бифенил]-3-ил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат

Смесь метил-4-((N-(3-бромфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,500 г, 1,000 ммоль), полученного на стадии 2 примера 104, фенилбороновую кислоту (0,146 г, 1,200 ммоль), [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладий(II) дихлорида (Pd(dtbpf)Cl2, 0,033 г, 0,050 ммоль) и карбоната цезия (0,971 г, 3,000 ммоль) в воде (3 мл)/1,4-диоксане (12 мл) нагревали при 140°C в течение 20 минут в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-([1,1'-бифенил]-3-ил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (0,411 г, 85,9%).

[Стадия 2] N-([1,1'-бифенил]-3-ил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Смесь метил-4-((N-([1,1'-бифенил]-3-ил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,411 г, 0,859 ммоль), полученного на стадии 1, и гидразин моногидрата (0,811 мл, 17,177 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов, и охлаждали до температуры окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-([1,1'-бифенил]-3-ил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,320 г, 77,9%).

[Стадия 3] N-([1,1'-бифенил]-3-ил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Раствор N-([1,1'-бифенил]-3-ил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,320 г, 0,669 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (0,139 мл, 1,003 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при 0°C с трифторуксусным ангидридом (0,084 мл, 0,602 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-([1,1'-бифенил]-3-ил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,326 г, 84,9%).

[Стадия 4] Соединение 21439

Смесь N-([1,1'-бифенил]-3-ил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,326 г, 0,567 ммоль), полученного на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,203 г, 0,851 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-([1,1'-бифенил]-3-ил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,192 г, 60,7%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,03 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,50-7,39 (м, 1H), 7,29-7,29 (м, 1H), 7,29-7,28 (м, 1H), 7,05-7,03 (м, 1H), 4,95 (с, 1H), 3,77-3,74 (м, 1H), 2,85-2,82 (м, 1H); LRMS (ES) m/z 557,3 (M++1).

Пример 109. Соединение 21440: N-(2-метоксифенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

[Стадия 1] N-(2-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Раствор 1-изоцианато-2-метоксибензола (0,891 мл, 6,705 ммоль) и тиоморфолин-1,1-диоксида (0,915 г, 6,772 ммоль) в диэтиловом эфире (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 мин. Осадки собирали фильтрованием, промывали 1 н раствором диэтилового эфира и сушили с получением указанного в заголовке соединения N-(2-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (1,810 г, 94,9%).

[Стадия 2] метил-4-((N-(2-метоксифенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат

К перемешиваемому раствору N-(2-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,500 г, 1,759 ммоль), полученного на стадии 1, в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,077 г, 1,934 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре, обрабатывали при комнатной температуре метил-4-(бромметил)бензоатом (0,443 г, 1,934 ммоль), и перемешивали в течение дополнительного 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное целевое соединение метил-4-((N-(2-метоксифенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат использовали без дополнительной очистки (0,530 г, 69,7%, белое твердое вещество).

[Стадия 3] N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(2-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Смесь метил-4-((N-(2-метоксифенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,510 г, 1,179 ммоль), полученного на стадии 2, и гидразин моногидрата (1,114 мл, 23,584 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов, и охлаждали до температуры окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(2-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,095 г, 18,6%).

[Стадия 4] N-(2-метоксифенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(2-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,095 г, 0,220 ммоль), полученного на стадии 3, и триэтиламина (0,046 мл, 0,329 ммоль) в дихлорметане (3 мл) смешивали при 0°C с трифторуксусным ангидридом (0,027 мл, 0,198 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-метоксифенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,020 г, 17,2%).

[Стадия 5] Соединение 21440

Смесь N-(2-метоксифенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,020 г, 0,038 ммоль), полученного на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,014 г, 0,057 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли 1N водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагировали дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-метоксифенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,008 г, 43,0%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,98 (д, 2H, J=8,4 Гц,), 7,47 (д, 2H, J=8,5 Гц), 7,28-7,24 (м, 1H), 6,97-6,91 (м, 3H), 4,73 (с, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,69-3,66 (м, 4H), 2,66-2,63 (м, 4H); LRMS (ES) m/z 511,3 (M++1).

Пример 110. Соединение 21441: N-(3-метоксифенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

[Стадия 1] N-(3-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Раствор 1-изоцианато-3-метоксибензола (0,879 мл, 6,705 ммоль) и тиоморфолин-1,1-диоксида (0,915 г, 6,772 ммоль) в диэтиловом эфире (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали 1 н раствором диэтилового эфира и сушили с получением указанного в заголовке соединения N-(3-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (1,920 г, 100,7%).

[Стадия 2] метил-4-((N-(3-метоксифенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат

К перемешиваемому раствору N-(3-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,500 г, 1,759 ммоль), полученного на стадии 1, в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,077 г, 1,934 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре, обрабатывали при комнатной температуре метил-4-(бромметил)бензоатом (0,443 г, 1,934 ммоль), и перемешивали в течение дополнительного 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(3-метоксифенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (0,378 г, 49,7%).

[Стадия 3] N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Смесь метил-4-((N-(3-метоксифенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,360 г, 0,832 ммоль), полученного на стадии 2, и гидразин моногидрата (0,786 мл, 16,648 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов, и охлаждали до температуры окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,342 г, 95,1%).

[Стадия 4] N-(3-метоксифенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(3-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,332 г, 0,718 ммоль), полученного на стадии 3, и триэтиламина (0,149 мл, 1,077 ммоль) в дихлорметане (10 мл) смешивали при 0°C с трифторуксусным ангидридом (0,090 мл, 0,646 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-метоксифенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,335 г, 88,3%).

[Стадия 5] Соединение 21441

Смесь N-(3-метоксифенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,335 г, 0,634 ммоль), полученного на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,227 г, 0,951 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(3-метоксифенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,232 г, 71,5%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,02 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,45 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,27-7,23 (м, 1H), 6,74-6,72 (м, 1H), 6,56-6,63 (м, 1H), 6,62-6,61 (м, 1H), 4,88 (с, 1H), 3,75-3,72 (м, 1H), 2,84-2,81 (м, 1H); LRMS (ES) m/z 511,3 (M++1).

Пример 111. Соединение 21442: N-(м-толил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

[Стадия 1] N-(м-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Раствор 1-изоцианато-3-метилбензола (0,968 мл, 7,510 ммоль) и тиоморфолин-1,1-диоксида (1,025 г, 7,585 ммоль) в диэтиловом эфире (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали 1 н раствором диэтилового эфира и сушили с получением указанного в заголовке соединения N-(м-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (2,010 г, 99,7%).

[Стадия 2] метил-4-((1,1-диоксидо-N-(м-толил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат

К перемешиваемому раствору N-(м-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,500 г, 1,863 ммоль), полученного на стадии 1, в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,082 г, 2,050 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре, обрабатывали при комнатной температуре метил-4-(бромметил)бензоатом (0,470 г, 2,050 ммоль), и перемешивали в течение дополнительного 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0%-50%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((1,1-диоксидо-N-(м-толил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (0,321 г, 41,4%).

[Стадия 3] N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(м-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Смесь метил-4-((1,1-диоксидо-N-(м-толил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,310 г, 0,744 ммоль), полученного на стадии 2, и гидразин моногидрата (0,703 мл, 14,886 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов, и охлаждали до температуры окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(м-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,230 г, 74,2%).

[Стадия 4] N-(м-толил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(м-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,219 г, 0,526 ммоль), полученного на стадии 3, и триэтиламина (0,109 мл, 0,789 ммоль) в дихлорметане (5 мл) смешивали при 0°C с трифторуксусным ангидридом (0,066 мл, 0,473 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(м-толил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,213 г, 79,0%).

[Стадия 5] Соединение 21442

Смесь N-(м-толил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,213 г, 0,416 ммоль), полученного на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,149 г, 0,623 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-3%) с получением указанного в заголовке соединения N-(м-толил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде ярко-желтого твердого вещества (0,135 г, 65,4%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,02 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,44 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,22 (т, 1H, J=7,8 Гц), 7,03-7,01 (м, 1H), 6,89-6,84 (м, 2H), 4,87 (с, 2H), 3,73-3,71 (м, 4H), 2,80-2,78 (м, 4H), 2,32 (с, 3H); LRMS (ES) m/z 495,2 (M++1).

Пример 112. Соединение 21443: N-(4-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамид

[Стадия 1] N-(4-(метилтио)фенил)морфолин-4-карбоксамид

Раствор (4-изоцианатофенил)(метил)сульфана (2,000 г, 12,106 ммоль) в диэтиловом эфире (50 мл) смешивали при комнатной температуре с морфолином (1,262 мл, 14,527 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Осадки собирали фильтрованием, промывали 1 н водным раствором уксусной кислоты и сушили с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(метилтио)фенил)морфолин-4-карбоксамида в виде белого твердого вещества (2,700 г, 88,4%).

[Стадия 2] метил-4-((N-(4-(метилтио)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат

К перемешиваемому раствору N-(4-(метилтио)фенил)морфолин-4-карбоксамида (1,010 г, 4,003 ммоль), полученного на стадии 1, в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,240 г, 6,004 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут, обрабатывали метил-4-(бромметил)бензоатом (1,192 г, 5,204 ммоль), и перемешивали при той же температуре в течение 10 минут. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 24 г картридж; этилацетат/гексан=10%-70%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(4-(метилтио)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде желтого масла (1,270 г, 79,2%).

[Стадия 3] метил-4-((N-(4-(метилсульфонил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат

Раствор метил-4-((N-(4-(метилтио)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (1,200 г, 2,996 ммоль), полученного на стадии 2, в дихлорметане (20 мл) смешивали при комнатной температуре с мета-хлоропероксибензойной кислотой (70,00%, 1,551 г, 6,292 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 24 г картридж; этилацетат/гексан=5%-60%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(4-(метилсульфонил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде желтого твердого вещества (1,230 г, 94,9%).

[Стадия 4] N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-(метилсульфонил)фенил)морфолин-4-карбоксамид

Смесь метил-4-((N-(4-(метилсульфонил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата (0,911 г, 2,106 ммоль), полученного на стадии 3, и гидразин моногидрата (2,044 мл, 42,128 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при комнатной температуре в течение 1 часа в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-20%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-(метилсульфонил)фенил)морфолин-4-карбоксамида в виде бесцветного масла (0,600 г, 65,9%).

[Стадия 5] N-(4-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамид

Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-(метилсульфонил)фенил)морфолин-4-карбоксамида (0,340 г, 0,786 ммоль), полученного на стадии 4, трифторуксусного ангидрида (0,098 мл, 0,708 ммоль) и триэтиламина (0,163 мл, 1,179 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразинкарбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,102 г, 24,6%).

[Стадия 6] Соединение 21443

Смесь N-(4-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)морфолин-4-карбоксамида (0,065 г, 0,122 ммоль), полученного на стадии 5, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,038 г, 0,159 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-20%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)морфолин-4-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,023 г, 36,9%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,02 (д, 2 H, J=8,4 Гц), 7,80 (д, 2 H, J=8,8 Гц), 7,61 (д, 2 H, J=8,4 Гц), 7,33 (д, 2 H, J=8,8 Гц), 5,05 (с, 2 H), 3,49 (м, 4 H), 3,25 (м, 4 H), 3,16 (с, 3 H); LRMS (ES) m/z 511,22 (M++H).

Пример 113. Соединение 21444: N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(4-(метилсульфонил)фенил)морфолин-4-карбоксамид

[Стадия 1] N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(4-(метилсульфонил)фенил)морфолин-4-карбоксамид

Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-(метилсульфонил)фенил)морфолин-4-карбоксамида (0,300 г, 0,694 ммоль), полученного на стадии 4 примера 112, 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,068 мл, 0,624 ммоль) и триэтиламина (0,144 мл, 1,040 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0%-30%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-(метилсульфонил)фенил)морфолин-4-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,145 г, 40,9%).

[Стадия 2] Соединение 21444

Смесь N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(4-(метилсульфонил)фенил)морфолин-4-карбоксамида (0,135 г, 0,264 ммоль), полученного на стадии 1, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидата (Реагент Бургесса, 0,082 г, 0,344 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) нагревали при 150°C в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения, и охлаждали до комнатной температуры. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-20%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(4-(метилсульфонил)фенил)морфолин-4-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,067 г, 51,4%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,00 (д, 2 H, J=8,4 Гц), 7,81 (д, 2 H, J=8,8 Гц), 7,60 (д, 2 H, J=8,3 Гц), 7,54 (т, 1 H, J=51,4 Гц), 7,33 (д, 2 H, J=8,8 Гц), 3,49 (м, 4 H), 3,25 (м, 4 H), 3,16 (с, 3 H); LRMS (ES) m/z 493,30 (M++H).

Пример 114. Соединение 21445: N-(п-толил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

[Стадия 1] N-(п-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Раствор 1-изоцианато-4-метилбензола (1,000 г, 7,510 ммоль) и тиоморфолин-1,1-диоксида (1,015 г, 7,510 ммоль) в диэтиловом эфире (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением указанного в заголовке соединения N-(п-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (1,931 г, 95,8%).

[Стадия 2] метил-4-((1,1-диоксидо-N-(п-толил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат

К перемешиваемому раствору N-(п-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,300 г, 1,118 ммоль), полученного на стадии 1, в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,045 г, 1,118 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре метил-4-(бромметил)бензоатом (0,256 г, 1,118 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт кристаллизовали при комнатной температуре с использованием этилацетата (1 мл) и гексана (10 мл). Полученные осадки фильтровали, промывали гексаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((1,1-диоксидо-N-(п-толил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (0,207 г, 44,5%).

[Стадия 3] N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(п-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Метил-4-((1,1-диоксидо-N-(п-толил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,207 г, 0,497 ммоль), полученный на стадии 2, и гидразин моногидрат (0,470 мл, 9,950 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (3 мл) и затем перемешивали при 120°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(п-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белой пены (0,185 г, 89,4%).

[Стадия 4] N-(п-толил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(п-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,093 г, 0,222 ммоль), полученного на стадии 3, и триэтиламина (0,061 мл, 0,445 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,035 мл, 0,200 ммоль), перемешивали при 70°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(п-толил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида, 0,110 г, 96,5%, коричневая пена).

[Стадия 5] Соединение 21445

N-(п-толил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,110 г, 0,215 ммоль), полученный на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,077 г, 0,322 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=20%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(п-толил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,056 г, 52,7%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,01 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,43 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,14 (д, 2H, J=8,1 Гц), 6,98-6,90 (м, 2H), 4,86 (с, 2H), 3,72 (т, 4H, J=5,3 Гц), 2,78 (т, 4H, J=5,3 Гц), 2,32 (с, 3H); LRMS (ESI) m/z 495,02 (M++H).

Пример 115. Соединение 21446: N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(п-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

[Стадия 1] N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(п-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(п-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,093 г, 0,222 ммоль), полученного на стадии 3 примера 114, и триэтиламина (0,061 мл, 0,445 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) смешивали при комнатной температуре с дифторуксусным ангидридом (0,030 мл, 0,200 ммоль), перемешивали при 70°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(п-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид, 0,106 г, 96,4%, коричневая пена).

[Стадия 2] Соединение 21446

N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(п-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,106 г, 0,214 ммоль), полученный на стадии 1, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,077 г, 0,322 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=20%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(п-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,040 г, 39,4%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,01 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,42 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,14 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,06-6,75 (м, 3H), 4,85 (с, 2H), 3,72 (т, 4H, J=5,3 Гц), 2,78 (т, 4H, J=5,3 Гц), 2,32 (с, 3H); LRMS (ESI) m/z 477,00 (M++H).

Пример 116. Соединение 21447: N-(2-фторфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

[Стадия 1] N-(2-фторфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Раствор 1-фтор-2-изоцианатобензола (1,000 г, 7,293 ммоль) и тиоморфолин-1,1-диоксида (0,986 г, 7,293 ммоль) в диэтиловом эфире (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фторфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (1,931 г, 97,2%).

[Стадия 2] метил-4-((N-(2-фторфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат

К перемешиваемому раствору N-(2-фторфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,300 г, 1,102 ммоль), полученного на стадии 1, в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,044 г, 1,102 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре метил-4-(бромметил)бензоатом (0,252 г, 1,102 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт кристаллизовали при комнатной температуре с использованием этилацетата (1 мл) и гексана (10 мл). Полученные осадки фильтровали, промывали гексаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(2-фторфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (0,278 г, 60,1%).

[Стадия 3] N-(2-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Метил-4-((N-(2-фторфенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,278 г, 0,662 ммоль), полученный на стадии 2, и гидразин моногидрат (0,625 мл, 13,243 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (3 мл) и затем перемешивали при 120°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белой пены (0,248 г, 89,1%).

[Стадия 4] N-(2-фторфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Раствор N-(2-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,124 г, 0,295 ммоль), полученного на стадии 3, и триэтиламина (0,082 мл, 0,590 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,046 мл, 0,265 ммоль), перемешивали при 70°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(2-фторфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид, 0,144 г, 94,5%, светло-коричневая пена).

[Стадия 5] Соединение 21447

N-(2-Фторфенил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,141 г, 0,273 ммоль), полученный на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,098 г, 0,410 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=20%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(2-фторфенил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,085 г, 62,8%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,00 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,47 (д, 2H, J=8,2 Гц), 7,20-7,03 (м, 3H), 4,82 (с, 2H), 3,75-3,67 (м, 4H), 2,75 (т, 4H, J=5,4 Гц); LRMS (ESI) m/z 499,17 (M++H).

Пример 117. Соединение 21448: N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(2-фторфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

[Стадия 1] N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(2-фторфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Раствор N-(2-фторфенил)-N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,124 г, 0,295 ммоль), полученного на стадии 3 примера 116, и триэтиламина (0,082 мл, 0,590 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) смешивали при комнатной температуре с дифторуксусным ангидридом (0,040 мл, 0,265 ммоль), перемешивали при 70°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(2-фторфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид, 0,141 г, 95,9%, светло-коричневая пена).

[Стадия 2] Соединение 21448

N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(2-фторфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,141 г, 0,283 ммоль), полученный на стадии 1, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,101 г, 0,424 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=20%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(2-фторфенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,063 г, 46,2%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,04-7,97 (м, 2H), 7,49-7,42 (м, 2H), 7,31-7,20 (м, 1H), 7,18-7,03 (м, 3H), 4,82 (с, 2H), 3,71 (т, 4H, J=5,3 Гц), 2,75 (т, 4H, J=5,3 Гц); LRMS (ESI) m/z 481,01 (M++H).

Пример 118. Соединение 21449: N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(2-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

[Стадия 1] N-(2-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Раствор 1-изоцианато-2-(трифторметил)бензола (1,000 г, 5,344 ммоль) и тиоморфолин-1,1-диоксида (0,722 г, 5,344 ммоль) в диэтиловом эфире (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением указанного в заголовке соединения N-(2-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (1,674 г, 97,2%).

[Стадия 2] метил-4-((1,1-диоксидо-N-(2-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат

К перемешиваемому раствору N-(2-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,300 г, 0,931 ммоль), полученного на стадии 1, в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,037 г, 0,931 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре метил-4-(бромметил)бензоатом (0,213 г, 0,931 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт кристаллизовали при комнатной температуре с использованием этилацетата (1 мл) и гексана (10 мл). Полученные осадки фильтровали, промывали гексаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((1,1-диоксидо-N-(2-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (0,380 г, 86,7%).

[Стадия 3] N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(2-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Метил-4-((1,1-диоксидо-N-(2-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,380 г, 0,807 ммоль), полученный на стадии 2, и гидразин моногидрат (0,762 мл, 16,142 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (3 мл) и затем перемешивали при 120°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(2-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белой пены (0,317 г, 83,5%).

[Стадия 4] N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(2-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(2-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,159 г, 0,337 ммоль), полученного на стадии 3, и триэтиламина (0,093 мл, 0,674 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,053 мл, 0,303 ммоль), перемешивали при 70°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(2-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид, 0,181 г, 94,8%, светло-коричневая пена).

[Стадия 5] Соединение 21449

N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(2-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,181 г, 0,320 ммоль), полученный на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,114 г, 0,479 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=20%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(2-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,100 г, 57,2%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,03 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,80 (дд, 1H, J=7,6, 1,9 Гц), 7,55-7,39 (м, 4H), 7,00-6,93 (м, 1H), 5,20 (с, 1H), 4,47 (с, 1H), 3,67 (д, 4H, J=7,0 Гц), 2,82 (т, 4H, J=5,3 Гц); LRMS (ESI) m/z 549,24 (M++H).

Пример 119. Соединение 21450: N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(2-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

[Стадия 1] N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(2-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(2-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,159 г, 0,337 ммоль), полученного на стадии 3 примера 118, и триэтиламина (0,093 мл, 0,674 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) смешивали при комнатной температуре с дифторуксусным ангидридом (0,045 мл, 0,303 ммоль), перемешивали при 70°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(2-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид, 0,178 г, 96,3%, светло-коричневая пена).

[Стадия 2] Соединение 21450

N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(2-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,178 г, 0,325 ммоль), полученный на стадии 1, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,116 г, 0,487 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=20%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(2-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,103 г, 59,5%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,07-7,99 (м, 2H), 7,80 (дд, 1H, J=7,7, 2,0 Гц), 7,55-7,37 (м, 4H), 7,08-6,72 (м, 2H), 5,22 (с, 1H), 4,46 (с, 1H), 3,67 (с, 4H), (т, 4H, J=5,3 Гц); LRMS (ESI) m/z 531,00 (M++H).

Пример 120. Соединение 21451: N-(о-толил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

[Стадия 1] N-(о-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Раствор 1-изоцианато-2-метилбензола (1,000 г, 7,510 ммоль) и тиоморфолин-1,1-диоксида (1,015 г, 7,510 ммоль) в диэтиловом эфире (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением указанного в заголовке соединения N-(о-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (1,941 г, 96,3%).

[Стадия 2] метил-4-((1,1-диоксидо-N-(о-толил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат

К перемешиваемому раствору N-(о-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,300 г, 1,118 ммоль), полученного на стадии 1, в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,045 г, 1,118 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре метил-4-(бромметил)бензоатом (0,256 г, 1,118 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт кристаллизовали при комнатной температуре с использованием этилацетата (1 мл) и гексана (10 мл). Полученные осадки фильтровали, промывали гексаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((1,1-диоксидо-N-(о-толил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (0,367 г, 78,7%).

[Стадия 3] N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(о-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Метил-4-((1,1-диоксидо-N-(о-толил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,367 г, 0,880 ммоль), полученный на стадии 2, и гидразин моногидрат (0,831 мл, 17,604 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (3 мл) и затем перемешивали при 120°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(о-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белой пены (0,241 г, 65,6%).

[Стадия 4] N-(о-толил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(о-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,120 г, 0,289 ммоль), полученного на стадии 3, и триэтиламина (0,080 мл, 0,577 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,045 мл, 0,260 ммоль), перемешивали при 70°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(о-толил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид, 0,141 г, 95,3%, светло-коричневая пена).

[Стадия 5] Соединение 21451

N-(о-толил)-N-(4-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,141 г, 0,275 ммоль), полученный на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,098 г, 0,413 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=20%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(о-толил)-N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,077 г, 56,6%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,99 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,40 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,22 (дддд, 3H, J=14,3, 11,0, 8,1, 4,5 Гц), 6,94 (дд, 1H, J=6,8, 2,2 Гц), 4,76 (с, 2H), 3,66 (т, 4H, J=5,2 Гц), 2,70 (т, 4H, J=5,3 Гц), 2,08 (с, 3H); LRMS (ESI) m/z 495,0 (M++H).

Пример 121. Соединение 21452: N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(о-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

[Стадия 1] N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(о-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(о-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,120 г, 0,289 ммоль), полученного на стадии 3 примера 120, и триэтиламина (0,080 мл, 0,577 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) смешивали при комнатной температуре с дифторуксусным ангидридом (0,039 мл, 0,260 ммоль), перемешивали при 70°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(о-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид, 0,137 г, 96,0%, светло-коричневая пена).

[Стадия 2] Соединение 21451

N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(о-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,137 г, 0,277 ммоль), полученный на стадии 1, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,099 г, 0,416 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=20%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(о-толил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,051 г, 38,6%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,03-7,96 (м, 2H), 7,39 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,28-7,15 (м, 4H), 7,08-6,68 (м, 3H), 4,76 (с, 2H), 3,67 (с, 4H), 2,70 (т, 4H, J=5,3 Гц), 2,08 (с, 3H); LRMS (ESI) m/z 477,1 (M++H).

Пример 122. Соединение 21453: N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

[Стадия 1] N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Раствор 1-изоцианато-4-метоксибензола (3,800 г, 25,478 ммоль) и тиоморфолин-1,1-диоксида (3,444 г, 25,478 ммоль) в диэтиловом эфире (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Осадки собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением указанного в заголовке соединения N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (6,875 г, 94,9%).

[Стадия 2] метил-4-((N-(4-метоксифенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат

К перемешиваемому раствору N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,300 г, 1,055 ммоль), полученного на стадии 1, в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,042 г, 1,055 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре метил-4-(бромметил)бензоатом (0,242 г, 1,055 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт кристаллизовали при комнатной температуре с использованием этилацетата (1 мл) и гексана (10 мл). Полученные осадки фильтровали, промывали гексаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((N-(4-метоксифенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (0,355 г, 77,8%).

[Стадия 3] N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Метил-4-((N-(4-метоксифенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,355 г, 0,820 ммоль), полученный на стадии 2, и гидразин моногидрат (0,775 мл, 16,407 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (3 мл) и затем перемешивали при 120°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белой пены (0,350 г, 98,5%).

[Стадия 4] N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Раствор N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,175 г, 0,405 ммоль), полученного на стадии 3, и триэтиламина (0,112 мл, 0,809 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) смешивали при комнатной температуре с дифторуксусным ангидридом (0,055 мл, 0,364 ммоль), перемешивали при 70°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(4-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид, 0,199 г, 96,3%, светло-коричневая пена).

[Стадия 5] Соединение 21453

N-(4-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)бензил)-N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,199 г, 0,390 ммоль), полученныйй на стадии 4, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,139 г, 0,585 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=20%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,094 г, 49,0%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,05-7,98 (м, 2H), 7,45-7,38 (м, 2H), 7,06-6,74 (м, 3H), 4,82 (с, 2H), 3,79 (д, 3H, J=0,8 Гц), 3,72 (т, 4H, J=5,6 Гц), 2,78 (т, 4H, J=5,3 Гц); LRMS (ESI) m/z 493,12 (M++H).

Пример 123. Соединение 21454: N-(4-метоксифенил)-N-((5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

[Стадия 1] метил-6-((N-(4-метоксифенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотинат

К перемешиваемому раствору N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,300 г, 1,055 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли при 0°С гидрид натрия (60,00%, 0,042 г, 1,055 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, обрабатывали при комнатной температуре метил-6-(бромметил)никотинатом (0,243 г, 1,055 ммоль), и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт кристаллизовали при комнатной температуре с использованием этилацетата (1 мл) и гексана (10 мл). Полученные осадки фильтровали, промывали гексаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения метил-6-((N-(4-метоксифенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотината в виде белого твердого вещества (0,283 г, 61,8%).

[Стадия 2] N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Метил-6-((N-(4-метоксифенил)-1,1-диоксидотиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)никотинат (0,283 г, 0,652 ммоль), полученный на стадии 1, и гидразин моногидрат (0,616 мл, 13,039 ммоль) смешивали при комнатной температуре в этаноле (3 мл) и затем перемешивали при 120°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0%-5%) с получением указанного в заголовке соединения N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белой пены (0,130 г, 45,9%).

[Стадия 3] N-(4-метоксифенил)-N-((5-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Раствор N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,065 г, 0,150 ммоль), полученного на стадии 2, и триэтиламина (0,041 мл, 0,299 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) смешивали при комнатной температуре с трифторуксусным ангидридом (0,023 мл, 0,135 ммоль), перемешивали при 70°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки (N-(4-метоксифенил)-N-((5-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид, 0,076 г, 95,9%, светло-коричневая пена).

[Стадия 4] Соединение 21454

N-(4-Метоксифенил)-N-((5-(2-(2,2,2-трифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,076 г, 0,144 ммоль), полученный на стадии 3, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,051 г, 0,215 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=20%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-(4-метоксифенил)-N-((5-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества (0,020 г, 27,0%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,23 (дд, 1H, J=2,2, 0,9 Гц), 8,37 (ддд, 1H, J=8,2, 2,2, 0,9 Гц), 7,56 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,17-7,07 (м, 2H), 6,91-6,82 (м, 2H), 5,03 (с, 2H), 3,80 (д, 3H, J=0,9 Гц), 3,71 (д, 4H, J=5,6 Гц), 2,91 (т, 4H, J=5,3 Гц); LRMS (ESI) m/z 512,06 (M++H).

Пример 124. Соединение 21455: N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

[Стадия 1] N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Раствор N-((5-(гидразинкарбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида (0,065 г, 0,150 ммоль), полученного на стадии 3 примера 123, и триэтиламина (0,041 мл, 0,299 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) смешивали при комнатной температуре с дифторуксусным ангидридом (0,020 мл, 0,135 ммоль), перемешивали при 70°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт N-((5-(2-(2,2-дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид использовали без дополнительной очистки (0,073 г, 95,3%, светло-коричневая пена).

[Стадия 2] Соединение 21455

N-((5-(2-(2,2-Дифторацетил)гидразин-1-карбонил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид (0,073 г, 0,143 ммоль), полученный на стадии 1, и 1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонил-метанимидат (Реагент Бургесса, 0,051 г, 0,214 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) смешивали при комнатной температуре и затем нагревали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; этилацетат/гексан=20%-50%) с получением указанного в заголовке соединения N-((5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-N-(4-метоксифенил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксида в виде светло-желтого твердого вещества (0,028 г, 40,3%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,23 (дд, 1H, J=2,3, 0,8 Гц), 8,36 (дд, 1H, J=8,2, 2,2 Гц), 7,54 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,17-7,09 (м, 2H), 7,08-6,78 (м, 3H), 5,03 (с, 2H), 3,79 (с, 3H), 3,71 (т, 4H, J=5,5 Гц), 2,91 (т, 4H, J=5,3 Гц); LRMS (ESI) m/z 494,1 (M++H).

Пример 125. Соединение 21456: N-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

[Стадия 1] метил-4-(((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)метил)бензоат

Раствор 6-(трифторметил)пиридин-2-амина (10,000 г, 61,687 ммоль), метил-4-(бромметил)бензоата (16,957 г, 74,024 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (16,010 мл, 92,530 ммоль) в ацетонитриле (150 мл) перемешивали при 70°C в течение 16 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Затем к реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 120 г картридж; этилацетат/гексан=0%-15%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-(((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (9,000 г, 47,0%).

[Стадия 2] метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)метил)бензоат

Раствор метил-4-(((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)метил)бензоата (6,000 г, 19,338 ммоль), полученного на стадии 1, 4-нитрофенил хлорформиата (7,796 г, 38,676 ммоль) и K2CO3 (5,345 г, 38,676 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали через бумажный фильтр для удаления твердых веществ и фильтрат концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали и концентрировали при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 80 г картридж; этилацетат/гексан=5%-15%) с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)метил)бензоата в виде желтого твердого вещества (5,074 г, 55,2%).

[Стадия 3] метил-4-((1,1-диоксидо-N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат

Метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)метил)бензоат (0,500 г, 1,054 ммоль), полученный на стадии 2, тиоморфолин-1,1-диоксид (0,157 г, 1,159 ммоль) и карбонат калия (0,291 г, 2,108 ммоль) смешивали при комнатной температуре в N,N-диметилформамиде (2 мл) и затем перемешивали при 40°C в течение 18 часов, и охлаждали до комнатной температуры для прекращения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и к концентрату добавляли воду с последующей экстракцией дихлорметаном. Двухфазную смесь пропускали через пластиковую фритту для удаления твердых остатков и водного слоя, и собранный органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт кристаллизовали при комнатной температуре с использованием этилацетата (1 мл) и гексана (10 мл). Полученные осадки фильтровали, промывали гексаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения метил-4-((1,1-диоксидо-N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)тиоморфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (0,225 г, 45,2%).

[Стадия 4] N-(4-(гидразинкарбонил)бензил)-N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид-1,1-диоксид

Метил-4-((1,1-диоксидо-N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)тиоморфоли