Синергическая композиция для сохранения здорового баланса микрофлоры

Группа изобретений относится к области медицины и предназначена для сохранения баланса здоровой микрофлоры в мочеполовой области пациента. Композиция для местного введения для сохранения баланса здоровой микрофлоры в мочеполовой области пациента, нуждающегося в этом, содержит первое терапевтическое средство, состоящее из пентозы или дисахарида, и второе терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из неусваиваемого полисахарида, органической кислоты, циклодекстрина, пектинового вещества, пентозы и дисахарида. Другой альтернативный вариант композиции для местного введения для сохранения баланса здоровой микрофлоры в мочеполовой области пациента, нуждающегося в этом, включает первое терапевтическое средство, состоящее из циклодекстрина или пектинового вещества, и второе терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из пектинового вещества, пентозы, дисахарида и неусваиваемого полисахарида. Во всех вариантах, первое терапевтическое средство и второе терапевтическое средство являются разными, при этом общая концентрация терапевтических средств составляет менее 10,0 вес./об. %. Другим воплощением является способ сохранения баланса здоровой микрофлоры в мочеполовой области пациента, который включает местное введение в мочеполовую область пациента композиции, содержащей первое терапевтическое средство, состоящее из пентозы или дисахарида, и второе терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из неусваиваемого полисахарида, органической кислоты, циклодекстрина, пектинового вещества, пентозы или дисахарида, где первое терапевтическое средство и второе терапевтическое средство являются разными. Использование изобретения обеспечивает поддержание и сохранение баланса здоровой микрофлоры в мочеполовой области пациента. 3 н. и 12 з.п. ф-лы, 2 табл., 1 пр.

 

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Люди в желудочно-кишечном тракте, на коже и в других эпителиальных и тканевых углублениях, таких как ротовая полость, поверхность глаза и влагалище, колонизированы микробами. У здоровых людей в одной локализации или типе ткани могут обитать сотни различных видов бактерий. Взаимодействия между разными видами бактерий в этих популяциях, а также между бактериями и человеком-хозяином, образуют структуру сообществ с наличием ресурсов и конкуренцией за них, влияющими на распространение разных видов бактерий. Такими ресурсами могут являться пища, местоположение и доступность пространства для роста или физическая структура, к которой бактерии могут прикрепляться.

Здоровая микробная флора предоставляет хозяину множество преимуществ, в том числе устойчивость к колонизации широкого спектра патогенов, биосинтез и всасывание важных питательных веществ и иммунная стимуляция. Например, в норме во влагалище, как правило, содержится более чем приблизительно 10⁴ лактобацилл в миллилитре вагинальной жидкости. В нормальных условиях флора влагалища обеспечивает умеренно кислую среду, что способствует защите против заражения патогенными микробами. К сожалению, этот баланс во влагалище может легко быть нарушен различными внешними факторами, что в конечном итоге приводит к вагинальной инфекции. Вагинальная инфекция представляет собой клинический синдром и существует в трех основных формах, т.е. бактериальный вагиноз, кандидозный вагинит («дрожжевые грибы») и трихомонадный вагинит («трихомониаз»).

Современные схемы лечения бактериальной инфекции влагалища включают применение различных антибиотиков широкого спектра действия, таких как метронидазол. Тем не менее, антибиотики часто являются нежелательными, так как они могут уничтожать широкий спектр нормальной бактериальной флоры во влагалище, в том числе полезные лактобациллы. Это может вызывать вторичные осложнения, потому что лактобациллы держат под контролем различные оппортунистические патогены во влагалище. Затем лечение может повлечь необходимость в дальнейшей схеме лечения, такой как употребление молочных продуктов, полученных с помощью культур, для восполнения лактобацилл в организме, а также лечение противогрибковыми средствами. Кроме того, повышение уровня анаэробов вследствие недостатка лактобацилл может дополнительно осложнять инфекцию. Помимо этого, антибиотики при частом применении во влагалище могут вызывать системное токсическое воздействие посредством абсорбции из влагалища.

В настоящее время существует, как таковая, потребность в улучшенных композициях для поддержания и сохранения здорового баланса микрофлоры в мочеполовой области и, более конкретно, – в улучшенных композициях для вагинального лечения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В данное время неожиданно было обнаружено, что рост определенных штаммов лактобацилл может быть синергетически увеличен с помощью введения композиции, содержащей два различных источника углерода. Источники углерода могут состоять из первого сахарида и второго сахарида или из органической кислоты. Увеличивая рост полезных лактобацилл, можно эффективно ингибировать рост патогенов, связанных с мочеполовыми инфекциями, и способствовать поддержанию здорового баланса микрофлоры в мочеполовой области. Как таковые, композиции, содержащие первый сахарид и второй сахарид или органическую кислоту, хорошо подходят для местного введения в мочеполовую область женщины с целью поддержания и сохранения здорового баланса микрофлоры в мочеполовой области. Например, обеспечение композиции, содержащей пентозу и дисахарид, синергетически способствует росту Lactobacillus spp., не способствуя росту патогенных бактерий, таких как Escherichia coli или Gardnerella vaginalis. Соответственно, в одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает композицию, содержащую первое терапевтическое средство, состоящее из пентозы или дисахарида, и второе терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из неусваиваемого полисахарида, органической кислоты, циклодекстрина, пектинового вещества, пентозы или дисахарида.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предусматривает композицию, содержащую дисахарид, выбранный из группы, состоящей из лактулозы, трегалозы, рамнозы, мальтозы, мальтотриозы, лактозы и лактитола, и пентозу, выбранную из группы, состоящей из рибозы, рибулозы, арабинозы, ксилозы, ксилулозы и ликсозы, метил-β-D-рибофуранозида и 2-деокси-D-рибозы. В особенно предпочтительном варианте осуществления содержание дисахарида составляет от приблизительно 0,05 до приблизительно 1,0 вес/об. %, и соотношение дисахарида и пентозы составляет от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:10.

В еще других вариантах осуществления настоящее изобретение предусматривает композицию, содержащую пентозу, выбранную из группы, состоящей из рибозы, рибулозы, арабинозы, ксилозы, ксилулозы и ликсозы, метил-β-D-рибофуранозида и 2-деокси-D-рибозы, а также органическую кислоту, выбранную из группы, состоящей из лимонной кислоты, молочной кислоты, метилмолочной кислоты, фенилмолочной кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, гликолевой кислоты, тартроновой кислоты, винной кислоты. В особенно предпочтительном варианте осуществления содержание пентозы составляет от приблизительно 0,05 до приблизительно 1,0 вес/об. %, и соотношение пентозы и органической кислоты составляет от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:10.

В еще других вариантах осуществления настоящее изобретение предусматривает композицию, содержащую первое терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из α-метил-D-глюкозида, β-метил-D-глюкопиранозида и салицина, и второе терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из пентозы, дисахарида, неусваиваемого полисахарида, органической кислоты, циклодекстрина и пектинового вещества.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предусматривает композиции для введения пользователю. Подходящие составы могут включать, например, жидкости, растворы, пасты или гели. Соответственно, в одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает состав, содержащий первое терапевтическое средство, состоящее из пентозы или дисахарида, и второе терапевтическое средство, состоящее из органической кислоты, циклодекстрина, пектинового вещества, пентозы или дисахарида, и от приблизительно 0,05 до приблизительно 5,0 вес/об. % по меньшей мере одного гелеобразующего средства, которое включает геллановую камедь. В особенно предпочтительном варианте осуществления содержание первого терапевтического средства и второго терапевтического средства составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 2,0 вес/об. %, и соотношение первого терапевтического средства и второго терапевтического средства составляет от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:10. В особенно предпочтительном варианте осуществления составы могут местно применяться в мочеполовой области и способны к поддержанию и сохранению здорового баланса микрофлоры в мочеполовой области.

В еще других вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению можно наносить на аппликатор. Подходящие аппликаторы включают полотно, такое как тканевое полотно, полученное влажным формованием, или полотно, полученное суховоздушным формованием, марля, ватный тампон, трансдермальный пластырь, емкость или держатель. Таким образом, в определенных вариантах осуществления композицию можно наносить на нетканое полотно, такое как мелтблаун, коформ, спанбонд, материал, полученный суховоздушным формованием, нетканые материалы, полученные водоструйным скреплением, материал, полученный с помощью технологии спанлейс, скрепленные кардочесанные полотна и слоистые материалы из них, а также волокнистые полотна, полученные влажным формованием, такие как тканевые полотна. Соответственно, в одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает терапевтическую салфетку, содержащую нетканое полотно и композицию, распределенную на нем, при этом композиция содержит пентозу и дисахарид.

В других аспектах композиции по настоящему изобретению можно вводить пользователю для сохранения и поддержания роста Lactobacillus spp. и ингибирования патогенов. Соответственно, в одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает способ усиления роста lactobacillus или активности in vivo, включающий введение композиции, содержащей первое терапевтическое средство, состоящее из пентозы или дисахарида, и второе терапевтическое средство, состоящее из органической кислоты, циклодекстрина, пектинового вещества, пентозы или дисахарида.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

При использовании в данном документе, термин «ингибировать», как правило, означает сокращать на измеримое количество или полностью предотвращать.

При использовании в данном документе, термин «мочеполовой» относится к вульве, влагалищу, мочевыводящему тракту, мочевому пузырю и окружающим областям.

При использовании в данном документе, термины «эффективное количество» и «терапевтическое количество» означают количество, достаточное для сохранения и поддержания здорового баланса микрофлоры. В действительности, хотя это не является обязательным, может быть желательным применение концентрации, которая не оказывает значительного влияния или ингибирования показателей роста нормальной флоры влагалища или, в другом случае, не раздражает ткани влагалища при применении ингибиторных, нетоксичных или клинических концентраций. Например, терапевтическое средство(-а) желательно применять при концентрации, составляющей от приблизительно 0,01 до приблизительно 20,0 вес/об. %, в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 0,1 вес/об. % до приблизительно 10,0 вес/об. %, в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 0,2 до приблизительно 5,0 вес/об. % и в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 0,5 до приблизительно 4,5 вес/об. %. Следует понимать, что дозировка может варьировать от возраста, состояния и типа инфекции, от которой страдает пациент, и может быть легко определена специалистом в данной области техники.

При использовании в данном документе, термин «терапевтический эффект» относится к способности композиций и составов по настоящему изобретению стимулировать рост L. crispatus относительно E. coli, измеренный в соответствии с нижеописанным протоколом оценки терапевтического эффекта. Как правило, терапевтический эффект выражается как соотношение L. crispatus и E. coli, и желательно составляет более чем приблизительно 30, более предпочтительно более чем приблизительно 50 и более предпочтительно более чем приблизительно 100.

При использовании в данном документе, обозначения «вес/об. %» или «вес/об.» относятся к значению, полученному с помощью деления веса вещества (в граммах) на объем раствора (в миллилитрах), а затем умноженному на 100.

При использовании в данном документе, термин «неусваиваемый полисахарид», используемый в настоящем изобретении, относится к полисахаридам, которые не усваиваются или лишь частично усваиваются в кишечнике с помощью воздействия кислот или пищеварительных ферментов, присутствующих в верхнем отделе пищеварительного тракта (тонкий кишечник и желудок), но подвергаются ферментному воздействию кишечной флоры человека. Например, сахароза, лактоза, мальтоза и мальтодекстрины считаются усваиваемыми. Предпочтительно, неусваиваемый полисахарид представляет собой неусваиваемый нейтральный полисахарид, где более чем 75% единиц сахаридов выбраны из группы, состоящей из глюкозы, фруктозы, галактозы, маннозы, рибозы, рамнозы, арабинозы и ксилозы, предпочтительно более чем 85%, более предпочтительно более чем 95%, еще более предпочтительно более чем 99%. Предпочтительно, данный неусваиваемый полисахарид представляет собой пребиотический полисахарид, который стимулирует рост и/или активность одного или ограниченного числа пробиотических бактериальных видов в толстом кишечнике.

При использовании в данном документе, термин «пентоза», как правило, относится к моносахариду, содержащему пятичленное фуранозное кольцо. Подходящие пентозы могут характеризоваться общей формулой C₅H₁₀O₅, такие как, например, рибоза, рибулоза, арабиноза, ксилоза, ксилулоза и ликсоза и их изомеры. Термин пентоза также включает пятичленные фуранозные кольца, вступающие в реакции в кислотных условиях с образованием ацеталя, такого как метил-β-D-рибофуранозид. Термин пентоза также включает пятичленные фуранозные кольца, полученные из пентозы, характеризующихся общей формулой C₅H₁₀O₅, с помощью утраты атома кислорода, такой как 2-деокси-D-рибоза. Пентозы предпочтительно представлены в форме пятичленного фуранозного кольца и, таким образом, не включают сахароспирты, которые могут характеризоваться такой же линейной структурой, что и пентозы, однако модифицированы с помощью одной или более спиртовых групп.

При использовании в данном документе, термин «пектиновое вещество», как правило, относится к пектинам, пектатам, полигалактуроновым кислотам и их смесям. Как правило, пектиновое вещество представляет собой комплексные органические полисахариды, полученные из вторичной клеточной стенки наземных растений. Полигалактуроновая кислота, именуемая в данном документе, состоит из повторяющихся единиц остатков галактуроновой кислоты, соединенных посредством связей α-(1→4). Пектин содержит в качестве своего основного компонента галактуроновый сложный метиловый эфир, который представляет собой сложный метиловый эфир галактуроновой кислоты. Тем не менее, остатки галактуроновой кислоты не являются полностью эстерифицированными. Сложные этиловые эфиры галактуроновой кислоты представляют собой линейные молекулы со значениями молекулярного веса от приблизительно 30000 до приблизительно 300000.

При использовании в данном документе, термин «сахарид», как правило, относится к полисахариду, олигосахариду или моносахариду. Часто ссылки на сахарид относятся к моносахариду, такому как пентоза, дисахариду, такому как лактулоза, трегалоза, рамноза, мальтоза, мальтотриоза, лактоза и лактитол, циклодекстрин, пектин или неусваиваемый полисахарид.

При использовании в данном документе, термин «растворимый», при наличии упоминания пентозы, дисахарида, органической кислоты, циклодекстрина, пектинового вещества или неусваиваемого полисахарида, означает, что вещество является по меньшей мере растворимым в соответствии со способом, описанным L. Prosky et al, J. Assoc. Off. Anal. Chem. 71, 1017-1023 (1988).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к композициям, пригодным для сохранения и поддержания здоровой микрофлоры. Композиции особенно хорошо пригодны для введения в мочеполовой тракт для поддержания и сохранения здоровой микрофлоры. Дополнительно композиции и составы по настоящему изобретению могут быть пригодными для поддержания и сохранения баланса здоровой микрофлоры на коже, в мочевом пузыре или желудочно-кишечном тракте. Например, сохранение и поддержание здоровой микрофлоры может достигаться с помощью местного введения композиции в мочеполовой тракт или другую область тела. В других вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению могут быть составлены для орального введения и орально вводиться пациенту для поддержания и сохранения здоровой микрофлоры в желудочно-кишечном тракте.

Композиции, пригодные для поддержания и сохранения здоровой микрофлоры, как правило, содержат терапевтическое количество первого терапевтического средства и терапевтическое количество второго терапевтического средства, которые могут представлять собой сахарид или органическую кислоту. Первое терапевтическое средство может представлять собой α-метил-d-глюкозид, β-метил-D-глюкопиранозид или салицин. В других вариантах осуществления первое терапевтическое средство может быть выбрано из группы, состоящей из пентозы, дисахарида, неусваиваемого полисахарида, органической кислоты, циклодекстрина и пектинового вещества.

Сахариды, пригодные в качестве терапевтических средств, могут представлять собой, например, пентозу, дисахарид, циклодекстрин, пектиновое вещество или неусваиваемый полисахарид. Органические кислоты, пригодные в качестве терапевтических средств, могут представлять собой, например, лимонную кислоту, молочную кислоту, метилмолочную кислоту, фенилмолочную кислоту, яблочную кислоту, миндальную кислоту, гликолевую кислоту, тартроновую кислоту, винную кислоту и глюконовую кислоту. Особенно предпочтительной органической кислотой является яблочная кислота.

Композиции по настоящему изобретению для лечения мочеполового тракта, как правило, стимулируют рост здоровых, нативных бактерий, таких как Lactobacillus spp., и могут вводиться пользователю в нескольких формах. Например, композиции для применения в мочеполовом тракте можно получать в виде составов для введения пользователю или можно наносить на субстрат, такой как субстрат для обтирания, для введения пользователю. Предпочтительно, сахариды, пригодные согласно настоящему изобретению, являются растворимыми для облегчения их составления для введения пользователю.

Неожиданным образом, композиции, содержащие первый сахарид и второй сахарид или органическую кислоту, синергетически способствуют росту здоровых бактерий, таких как Lactobacillus spp. и, более конкретно, Lactobacillus crispatus, без способствования росту патогенных бактерий, таких как Gardnerella (например, Gardnerella vaginalis) или Candida (например, Candida albicans). Соответственно, композиции по настоящему изобретению можно вводить пользователю для синергетической и селективной стимуляции роста лактобацилл без стимуляции роста конкурирующих патогенных бактерий. Таким образом, при применении, введение состава, содержащего первый сахарид и второй сахарид или органическую кислоту, может усиливать рост и колонизацию здоровых бактерий, таких как Lactobacillus spp. у пользователя, что способствует, таким образом, снижению вероятности возникновения заболевания.

Соответственно, в предпочтительном варианте осуществления композиция для применения в мочеполовом тракте содержит первое терапевтическое средство и второе терапевтическое средство, где композиция синергетически влияет на рост L. crispatus, преобладающий над ростом E. coli, что измерено с помощью нижеописанного протокола оценки терапевтического эффекта. Предпочтительно, применение композиции приводит к соотношению L. crispatus и E. coli, составляющему более чем приблизительно 30, еще более предпочтительно более чем приблизительно 50 и еще более предпочтительно более чем 200, и даже более предпочтительно более чем приблизительно 300.

Как правило, композиции, пригодные согласно настоящему изобретению, содержат по меньшей мере два терапевтических средства. Например, первое терапевтическое средство может представлять собой α-метил-d-глюкозид, β-метил-D-глюкопиранозид или салицин, и второе терапевтическое средство может быть выбрано из группы, состоящей из пентозы, дисахарида, неусваиваемого полисахарида, органической кислоты, циклодекстрина и пектинового вещества. Предпочтительно, первое и второе терапевтические средства являются разными.

В определенных вариантах осуществления первое терапевтическое средство может содержать сахарид, и второе терапевтическое средство может представлять собой органическую кислоту или сахарид. Например, в одном варианте осуществления композиция может содержать пентозу в комбинации с дисахаридом. Подходящие пентозы могут включать рибозу, рибулозу, арабинозу, ксилозу, ксилулозу и ликсозу, метил-β-D-рибофуранозид и 2-деокси-D-рибозу. Особенно предпочтительные пентозы включают арабинозу и 2-деокси-D-рибозу. Предпочтительно, пентозы не модифицированы с помощью одной или более спиртовых групп. Подходящие дисахариды могут быть выбраны из группы, состоящей из лактулозы, трегалозы, рамнозы, мальтозы, мальтотриозы, лактозы и лактитола. Особенно предпочтительными дисахаридами являются лактулоза и трегалоза. Соответственно, в одном предпочтительном варианте осуществления композиция содержит арабинозу или 2-деокси-D-рибозу и лактулозу или трегалозу. В других предпочтительных вариантах осуществления композиция содержит лактулозу или трегалозу и второе терапевтическое средство, выбранное из групп, состоящих из пектинового вещества, циклодекстрина, неусваиваемых полисахаридов, пентозы и органической кислоты.

В других вариантах осуществления одно из терапевтических средств может представлять собой пектиновое вещество, выбранное из группы, состоящей из пектинов, пектатов и полигалактуроновых кислот. Пектиновое вещество предпочтительно комбинировано с пентозой, дисахаридом или циклодекстрином с получением композиции, пригодной в настоящем изобретении. Таким образом, в особенно предпочтительном варианте осуществления композиция содержит пектиновое вещество и пентозу, выбранную из группы, состоящей из рибозы, арабинозы, 2-деокси-D-рибозы и метил-β-D-рибофуранозида. В других вариантах осуществления композиция содержит пектиновое вещество и дисахарид, выбранный из группы, состоящей из лактулозы, трегалозы, рамнозы, мальтозы, мальтотриозы, лактозы и лактитола. В особенно предпочтительных вариантах осуществления композиция содержит первый терапевтический компонент, состоящий из трегалозы, лактулозы, арабинозы или 2-деокси-D-рибозы, и второй терапевтический компонент, состоящий из пектина.

В еще других вариантах осуществления терапевтическое средство может представлять собой органическую кислоту. Органические кислоты, пригодные в настоящем изобретении, как правило, состоят из моно- или поликарбоновых кислот, имеющих одну или более гидроксильных функциональных групп, по меньшей мере одна из которых введена в α-положении (т. е. около атома углерода, прилегающего к карбоксильной функциональной группе). Примеры особенно пригодных органических кислот включают лимонную кислоту, молочную кислоту, метилмолочную кислоту, фенилмолочную кислоту, яблочную кислоту, миндальную кислоту, гликолевую кислоту, тартроновую кислоту, винную кислоту и глюконовую кислоту. В особенно предпочтительных вариантах осуществления органическая кислота выбрана из группы, состоящей из лимонной кислоты, молочной кислоты, яблочной кислоты, гликолевой кислоты и винной кислоты. В определенных вариантах осуществления органическая кислота может быть обеспечена соответствующим противоионом, таким как кальций, натрий или магний. В особенно предпочтительных вариантах осуществления композиция содержит первый терапевтический компонент, состоящий из трегалозы, лактулозы, арабинозы или 2-деокси-D-рибозы, и второй терапевтический компонент, состоящий из органической кислоты. В других предпочтительных вариантах осуществления композиция содержит первое терапевтическое средство и органическую кислоту, выбранную из группы, состоящей из лимонной кислоты, молочной кислоты, яблочной кислоты, гликолевой кислоты и винной кислоты, где первое терапевтическое средство представляет собой трегалозу, лактулозу, арабинозу или 2-деокси-D-рибозу.

В других вариантах осуществления терапевтическое средство может представлять собой циклодекстрин. Подходящие циклодекстрины, пригодные в настоящем изобретении, включают гидроксипропил-β-циклодекстрин, гидроксиэтил-β-циклодекстрин, гидроксипропил-γ-циклодекстрин, гидроксиэтил-γ-циклодекстрин, α-циклодекстрин и метил-β-циклодекстрин. Как правило, подходящие циклодекстрины должны обладать растворимостью в воде, составляющей по меньшей мере приблизительно 10% по весу. Альфа-циклодекстрин представляет собой предпочтительный циклодекстрин. В одном варианте осуществления композиция содержит первый терапевтический компонент, выбранный из группы, состоящей из пентозы, дисахарида или пектинового вещества и α-циклодекстрина.

В еще других вариантах осуществления терапевтическое средство может представлять собой полисахарид, который не усваивается людьми. Подходящие неусваиваемые полисахариды включают, например, декстрин, инулин, фруктоолигосахарид (FOS) и изомальтоодигосахариды. В особенно предпочтительном варианте осуществления неусваиваемый полисахарид содержит по меньшей мере одну бета-гликозидную (например, бета-галактозидную или бета-глюкозидную) связь или по меньшей мере одну α-гликозидную (например, α-галактозидную или α-глюкозидную) связь и трудно усваивается пищеварительной системой человека, однако может усваиваться бактерией. В одном варианте осуществления бактерия представляет собой Bifidobacterium spp. или Lactobacillus spp. Особенно предпочтительные неусваиваемые полисахариды включают декстрин и инулин. В особенно предпочтительном варианте осуществления композиция содержит декстрин или инулин и второе терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из пентозы, дисахарида, циклодекстрина и пектинового вещества.

Как правило, композиции по настоящему изобретению содержат менее чем приблизительно 10,0 вес/об. % терапевтического средства. Другими словами, общее количество всех терапевтических средств, таких как пентоза, дисахарид, пектиновое вещество, циклодекстрин и органическая кислота, как правило, составляет менее чем приблизительно 10,0 вес/об. %. В особенно предпочтительных вариантах осуществления общее количество терапевтического средства составляет менее чем приблизительно 5,0 вес/об. % и еще более предпочтительно менее чем приблизительно 2,5 вес/об. %, например, от приблизительно 0,1 до приблизительно 2,0 вес/об. % процента и более предпочтительно от приблизительно 0,2 до приблизительно 1,5 вес/об. %. Например, в одном варианте осуществления, композиция содержит от приблизительно 0,1 до приблизительно 2,0 вес/об. % дисахарида, выбранного из группы, состоящей из лактулозы, трегалозы, рамнозы, мальтозы, мальтотриозы, лактозы и лактитола, и от приблизительно 0,1 до приблизительно 2,0 вес/об. % пентозы, пектинового вещества, циклодекстрина или органической кислоты.

Кроме того, первое и второе терапевтические средства должны быть предоставлены в количестве, достаточном для обеспечения синергического эффекта при введении пользователю. Например, если композиция содержит пентозу и органическую кислоту, то пентоза и органическая кислота присутствуют в количестве, достаточном для стимуляции роста определенной здоровой бактерии, такой как Lactobacillus bulgaricus, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus gasseri, Lactobacillus crispatus, Lactobacillus casei, Lactobacillus plantarum, Streptococcus faecium и Streptococcus thermophilus. Соответственно, в определенных вариантах осуществления содержание органической кислоты может варьировать от 0,05 до 2,0 вес/об. %, например от приблизительно 0,1 до приблизительно 1,5 вес/об. % и более предпочтительно от 0,1 до 1,0 вес/об. %, и содержание пентозы может варьировать от приблизительно 0,1 до приблизительно 2,0 вес/об. % и более предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 1,5 вес/об. %.

Как правило, композиции по настоящему изобретению содержат два разных терапевтических средства и более предпочтительно терапевтические средства, характеризующиеся различными молекулярными составами. Другими словами, если одно терапевтическое средство представляет собой дисахарид, то второе терапевтическое средство не является дисахаридом, или если одно терапевтическое средство представляет собой пентозу, то второе терапевтическое средство не является пентозой. Особенно предпочтительные комбинации терапевтических средств включают, например, дисахарид и пентозу, дисахарид и циклодекстрин, дисахарид и пектиновое вещество, пентозу и пектиновое вещество, пентозу и органическую кислоту, пектиновое вещество и неусваиваемый полисахарид, пентозу или дисахарид и неусваиваемый полисахарид, а также пентозу и циклодекстрин.

Количество первого и второго терапевтических средств может варьировать относительно друг друга. Например, в определенных вариантах осуществления соотношение первого терапевтического средства и второго терапевтического средства может варьировать от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:50, как например, от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:20 и более предпочтительно от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:5. Соответственно, в определенных варианты осуществления композиция может содержать от приблизительно 0,1 до приблизительно 2,0 вес/об. % дисахарида или пентозы и от приблизительно 0,1 до приблизительно 1,0 вес/об. % органической кислоты, пектинового вещества или циклодекстрина.

Композиции по настоящему изобретению могут быть составлены для введения пользователю. Как правило, композицию применяют в форме состава для орошения, спрея, увлажняющего средства, лосьона, крема, желеобразного вещества, линимента, мази, бальзама, масла, пены, геля, пленки, средства для промывания, суппозитория, полимера с медленным высвобождением, покрытия, жидкости, вагинальной капсулы, вагинальной таблетки, вагинальной пленки, вагинальной губки, вагинального суппозитория и т. д. Композицию также можно наносить на вагинальную вставку, тампон, салфетку или диск, а затем вводить во влагалище. Составы могут содержать первый сахарид и второй сахарид или органическую кислоту, растворитель и необязательно дерматологически приемлемый носитель. При использовании в данном документе, термин «дерматологически приемлемый носитель», как правило, относится к носителю, который является подходящим для местного введения в ороговевшую ткань и совместимым с пребиотиком. Дерматологически приемлемый носитель может находиться в широком разнообразии форм, таких как, например, простые растворы (основанные на воде или основанные на масле), твердые формы (например, гели или палочки) и эмульсии.

Растворители могут быть как водными, так и неводными. Вода представляет собой особенно предпочтительный водный растворитель. Неводные растворители могут включать, например, гликоли, такие как пропиленгликоль, бутиленгликоль, триэтиленгликоль, гексиленгликоль, полиэтиленгликоли, этоксидигликоль и дипропиленгликоль; спирты, такие как этанол, н-пропанол и изопропанол; триглицериды; этилацетат; ацетон; триацетин и их комбинации. Обычно содержание растворителя составляет более чем приблизительно 75 вес/об. %, более предпочтительно более чем приблизительно 85 вес/об. % и еще более предпочтительно более чем приблизительно 90 вес/об. %.

Как правило, композиции по настоящему изобретению являются кислотными, т. е. характеризуются значением pH, составляющим менее чем приблизительно 7,0 и более предпочтительно менее чем приблизительно 6,0, например, от приблизительно 3,0 до приблизительно 6,0 и еще более предпочтительно от приблизительно 4,0 до приблизительно 5,0. В особенно предпочтительном варианте осуществления значение pH может сохраняться на умеренно кислотном уровне в соответствии с нормальными условиями влагалища. Например, значение pH может находиться в диапазоне от приблизительно 3,0 до приблизительно 6,0, в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 3,5 до приблизительно 5,0 и в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 4,0 до приблизительно 4,5. Вышеупомянутый кислый уровень pH может обеспечивать другие преимущества. Например, в случае если композиция составлена с возможностью образовывать гель, как описано ниже, то низкий уровень pH также может повышать скорость превращения в гель и прочность геля для уменьшения текучести непосредственно после вставки композиции во влагалище.

Исходя из вышеизложенного, в определенных вариантах осуществления композиция может содержать первое терапевтическое средство, состоящее из арабинозы или 2-деокси-D-рибозы, и второе терапевтическое средство, состоящее из трегалозы, лактулозы, пектина, α-циклодекстрина или яблочной кислоты, где общее количество терапевтического средства составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 2,0 вес./об. %, и соотношение первого терапевтического средства и второго терапевтического средства может варьировать от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:50, например, от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:20 и более предпочтительно от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:5. В других вариантах осуществления композиция может характеризоваться значением pH, составляющим от приблизительно 3,0 до приблизительно 6,0, более предпочтительно от приблизительно 3,5 до приблизительно 5,0, и содержать первое терапевтическое средство, состоящее из трегалозы или лактулозы, и второе терапевтическое средство, состоящее из арабинозы, 2-деокси-D-рибозы, пектина, α-циклодекстрина или яблочной кислоты, где общее количество терапевтического средства составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 2 вес/об. %, и соотношение первого терапевтического средства и второго терапевтического средства может варьировать от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:50, например, от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:20 и более предпочтительно от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:5.

В одном частном варианте осуществления настоящего изобретения, например, композиция составлена с возможностью быстрого образования геля при применении во влагалище. «Гель» представляет собой коллоид, в котором дисперсная фаза комбинируется с диспергирующей средой с получением желеобразного, твердого или полутвердого материала. Гель может образовываться в течение менее чем приблизительно одного часа, в некоторых вариантах осуществления в течение менее чем приблизительно одной минуты и в некоторых вариантах осуществления в течение менее чем приблизительно 30 секунд. Кроме того, такое быстрое образование геля снижает вероятность текучести во время применения. Помимо этого, поскольку гель может образовываться интравагинально, более вероятно, что он сохранит свою структуру и форму на протяжении длительного периода времени. Таким образом, гель может обеспечивать продолжительное высвобождение терапевтического средства, которое ингибирует и/или лечит вагинальную инфекцию. Например, гель может оставаться во влагалище в течение периода, составляющего от приблизительно 2 до приблизительно 48 часов для обеспечения требуемого эффекта.

Хотя можно применять множество соединений, для оптимизации биосовместимости обычно используют воду в качестве диспергирующей среды для геля. Другие возможные диспергирующие среды включают неводные растворители, в том числе гликоли, такие как пропиленгликоль, бутиленгликоль, триэтиленгликоль, гексиленгликоль, полиэтиленгликоли, этоксидигликоль и дипропиленгликоль; спирты, такие как этанол, н-пропанол и изопропанол; триглицериды; этилацетат; ацетон; триацетин и их комбинации. Обычно содержание диспергирующей среды (например, воды) составляет более чем приблизительно 75 вес/об. %, в некоторых вариантах осуществления более чем приблизительно 90 вес/об. % и в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 95 до приблизительно 99 вес/об. % композиции.

Дисперсная фаза геля может быть образована из любого из множества различных гелеобразующих средств, в том числе чувствительных к температуре («термогелевых») соединений, чувствительных к ионам соединений и так далее. Например, термогелевые системы реагируют на изменение температуры (например, увеличение температуры) с помощью превращения из жидкости в гель. В общем, представляющий интерес температурный диапазон составляет от приблизительно 25°C до приблизительно 40°C, в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 35°C до приблизительно 39°C и в частном варианте осуществления при температуре тела человека (приблизительно 37°C). Композиции, которые изменяют состояние при приблизительно данной температуре, являются пригодными, так как они остаются в полости тела, например после того, как они были доставлены. В настоящем изобретении можно применять любое из термогелевых соединений, которое способно к превращению в гель при применении во влагалище. В некоторых случаях можно применять термогелевые блокcoполимеры, привитые coполимеры и/или гомополимеры. Например, в некоторых вариантах осуществления по настоящему изобретению можно применять блокcoполимеры полиоксиалкилена с образованием термогелевой композиции. Подходящие термогелевые композиции могут включать например гомополимеры, такие как поли(N-метил-N-н-пропилакриламид), поли(N-н-пропилакриламид), поли(N-метил-N-изопропилакриламид), поли(N-н-пропилметакриламид), поли(N-изопропилакриламид), поли(N,н-диэтилакриламид); поли(N-изопропилметакриламид), поли(N-циклопропилакриламид), поли(N-этилметилакриламид), поли(N-метил-N-этилакриламид), поли(N-циклопропилметакриламид) и поли(N-этилакриламид). Еще другие примеры подходящих термогелевых полимеров могут включать производные эфира целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и этилгидроксиэтилцеллюлоза. Кроме того, термогелевые полимеры можно получать с помощью образования coполимеров среди (из) мономеров или с помощью объединения таких гомополимеров с другими водорастворимыми полимерами, такими как акриловые мономеры (например, акриловая или метакриловая кислота, акрилат или метакрилат, акриламид или метакриламид и их производные).

Композиции по настоящему изобретению также могут включать в себя чувствительное к ионам соединение. Как правило, такие соединения хорошо известны в области техники и имеют склонность к образованию геля в присутствии определенных ионов или при определенном значении pH. Например, один подходящий класс чувствительных к ионам соединений, которые можно применять в настоящем изобретении, представляет собой анионные полисахариды. Анионные полисахариды могут образовывать трехмерную сеть полимеров, которая действует как дисперсная фаза геля. В общем, анионные полисахариды включают в себя полисахариды, имеющие общий анионный заряд, а также нейтральные полисахариды, которые содержат анионные функциональные группы.

В настоящем изобретении можно применять любой из множества анионных полисахаридов, способный к образованию геля при вступлении в контакт со слизистой влагалища. Эти гелеобразующие анионные полисахариды обычно устойчивы при нормальных значениях кислого pH, обнаруживаемых во влагалище (например, от приблизительно 2,5 до приблизительно 5,5). Например, некоторые подходящие примеры гелеобразующих анионных полисахаридов включают природные камеди, такие как геллановая камедь и альгинатные камеди (например, соли аммония и щелочных металлов альгиновой кислоты); хитозан; карбоксиметилцеллюлоза, пектины, каррагенан, ксантановая камедь и их производные или соли. Конкретный тип выбранного анионного полисахарида будет зависеть, отчасти, от природы композиции и других компонентов, используемых в ней. Например, каррагенан чувствителен к конкретным типам катионов, например, он обычно образует гель в присутствии калия, но не натрия. Гликуронаты подобным образом обычно образуют гель в присутствии катионов двухвалентных металлов (например, Ca2+), но не одновалентных катионов (например, Na+). Ксантановая камедь может образовывать гель в присутствии двухвалентных катионов, но только при относительно высоком значении pH.

Хотя в настоящем изобретении можно применять любой из вышеописанных анионных полисахаридов, геллановая камедь является особенно желательной для применения в настоящем изобретении, отдельно или в комбинации с другими гелеобразующими средствами, так как она способна образовывать гель в присутствии широкого ряда различных катионов, в том числе как одновалентных, так и двухвалентных катионов. Предполагается, что геллановая камедь охватывает любую форму геллана, в том числе нативный геллан, очищенный геллан, деацилированный геллан, неацилированный геллан (например, полученный из генетически модифицированных бактерий), очищенный геллан (полисахарид полностью или частично удален из продуктов распада бактерий), химически модифицированный геллан и т.д. Различные типы геллановых камедей и способы образования таких камедей описаны в пат. США №№ 4326052; 4326053, 4377636; 4385123 и 4563366. Подходящие геллановые камеди коммерчески доступны из множества различных источников. Например, геллановая камедь GELRITE™ доступна от Sigma-Aldrich Chemical Co., Сент-Луис, Миссури, и ее получают из встречающегося в природе полисахарида после деацилирования и очистки. Деацилированный геллан также доступен от CP Kelco U.S., Inc., Чикаго, Иллинойс, под названием KELCOGEL®.

Геллановая камедь может представлять собой как высоко-, так и низкоацильный геллан. В высокоацильной (или «нативной») форме присутствуют два ацильных заместителя – ацетат и глицерат. Оба заместителя расположены на одном и том же остатке глюкозы, и в среднем присутствуют один глицерат на повторяющееся звено и один ацетат на два повторяющихся звена. В низкоацильной форме ацильные группы могут быть полностью или частично удалены с помощью деацилирования. Степень деацилирования деацилированных геллановых камедей может составлять по меньшей мере приблизительно 20%, в некоторых вариантах осуществления по меньшей мере приблизительно 50% и в некоторых вариантах осуществления по меньшей мере приблизительно 75%. Альтернативно низкоацильная геллановая камедь может являться просто «неацилированной» по той причине, что образуется без ацильных групп генетически модифицированными бактериями. Независимо от способа, с помощью которого они образуются, низкоацильные геллановые камеди, как правило, характеризуются температурой образования геля в диапазоне от 30 до 50°C, при этом они могут быть особенно хорошо подходящими для применения в настоящем изобретении, так как могут образовывать гель при температурах тела, составляющих приблизительно 37°C, однако оставаться стабильными при температурах обычного хранения и транспортировки, составляющих приблизительно 25°C. Помимо этого, низкоацильные геллановые камеди также являются прочными и эластичными и, таким образом, могут сохранять свою форму после доставки в полость влагалища.

В большинстве вариантов осуществления гелеобразующее средство(-а) присутствует в количестве, составляющем от приблизительно 0,01 до приблизительно 10,0 вес/об. %, в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 0,05 до приблизительно 5,0 вес/об. % и в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 0,1 до приблизительно 1,0 вес/об. % композиции.

Если требуется, гелеобразующая композиция может быть предоставлена в любой требуемой форме (например, жидкость, порошок и т. д.). В сущности, одно конкретное преимущество композиции заключается в том, что ее можно вводить в виде жидкости, что обеспечивает широкое разнообразие методик введения, чем в противном случае было бы возможно для твердого или полутвердого геля. Одна методика, которую можно применять, заключается в распределении композиции в полости влагалища посредством аппликатора для жидкости, такого как шприц или трубка. Введенный объем композиции может составлять одну дозу, или две, или более доз. Хотя это не является обязательным требованием, композицию можно также стерилизовать перед введением. Стерилизацию можно выполнять с помощью любой методики, известной из уровня техники, такой как использование газа (например, оксида этилeна), излучения (например, гамма) или нагревания (автоклавирование). Если требуется, композицию можно подвергать одной или более стадиям фильтрации перед стерилизацией для способствования удалению загрязнений.

Композиции по настоящему изобретению для применения в мочеполовом тракте можно наносить на подходящий субстрат, который в свою очередь можно использовать для применения пребиотика у пользователя. Подходящие аппликаторы включают полотно, такое как тканевое полотно, полученное влажным формованием, или полотно, полученное суховоздушным формованием, марля, ватный тампон, трансдермальный пластырь, емкость или держатель. Особенно предпочтительные аппликаторы включают волокнистые полотна, в том числе пригодные и непригодные для смывания в канализацию целлюлозные полотна и нетканые полотна из синтетического волокнистого материала. Пригодные полотна могут представлять собой таковые, полученные с помощью мокрого холстоформования, суховоздушного формования, полученное по технологии мелтблаун или спанбонд. Подходящий синтетический волокнистый материал включает полиэтилен мелтблаун, полипропилен, coполимеры полиэтилена и полипропилена, двухкомпонентные волокна, в том числе полиэтилен или полипропилен, и т. п. Пригодные нетканые полотна могут представлять собой таковые, полученные по технологии мелтблаун, коформ, спанбонд; материал, полученный с помощью суховоздушного формования; нетканые материалы, полученные с помощью водоструйного скрепления; материал, полученный по технологии спанлейс; связанные кардочесанные полотна.

В определенных вариантах осуществления, особенно в тех, в которых композицию для применения в мочеполовом тракте наносят на полотно, может быть желательным, чтобы состав обеспечивал определенные физические свойства, такие как ощущение гладкости, смазываемости, нежирности; способность по меньшей мере частично переноситься с полотна на кожу пользователя; способность сохраняться на полотне при приблизительно комнатной температуре или способность быть совместимым со способом производства полотна. В определенных вариантах осуществления предпочтительно, чтобы по меньшей мере часть композиции переносилась с ткани на кожу пользователя при применении.

Композицию можно наносить на полотно во время формования полотна или после того, как полотно было сформовано и высушено, что часто называется обработкой вне производственной линии или постобработкой. Подходящие способы нанесения композиции на полотно включают способы, известные из уровня техники, такие как глубокая печать, флексографическая печать, распыление, WEKO™, нанесение с использованием щелевой экструзионной головки или электростатическое распыление. Одним особенно предпочтительным способом нанесения вне производственной линии является ротационная глубокая печать.

В тех примерах, где композицию добавляют к полотну во время формования полотна и перед высушиванием, можно предпочтительно применять способ нанесения, при котором композиция внедряется в поверхность полотна. Один способ добавления пребиотика на поверхность полотна заключается в нанесении композиции во время крепирования тканевого полотна. Удивительно, что саму композицию можно применять в качестве крепирующей композиции или можно комбинировать с другими хорошо известными крепирующими композициями для нанесения композиции на тканевое полотно без значительного ухудшения важных свойств полотна, таких как прочность, жесткость или осыпаемость.

Волокнистые полотна, содержащие композицию, полученную в соответствии с настоящим изобретением, можно внедрять в продукты с несколькими прослойками. Например, в одном аспекте волокнистое полотно, полученное в соответствии с настоящим изобретением, можно соединять с одним или более других волокнистых полотен с образованием продукта для обтирания, обладающего требуемыми характеристиками. Другие полотна, наслоенные на волокнистое полотно по настоящему изобретению, могут представлять собой, например, полотно, крепированное влажным способом; каландрированное полотно; тисненое полотно; полотно, высушенное сухо-воздушным способом; полотно, крепированное сухо-воздушным способом; некрепированное полотно, высушенное сухо-воздушным способом; полотно, полученное суховоздушным формованием и т. п., и при этом могут содержать или не содержать пребиотик.

В других вариантах осуществления композицию можно наносить на кожу для способствования, сохранения или улучшения баланса здоровой микрофлоры. Нанесение можно осуществлять с помощью салфетки, лосьона, смазывающего средства, крема, увлажняющего средства, пластыря или других способов поверхностного нанесения.

В определенных вариантах осуществления композицию можно глотать для обеспечения, сохранения или улучшения баланса здоровой микрофлоры в желудочно-кишечном тракте.

СПОСОБЫ ТЕСТИРОВАНИЯ

Протокол оценки терапевтического эффекта

Колонии L. crispatus и E. coli получали следующим образом. Колонию L. crispatus переносили в 7 мл бульона MRS и инкубировали анаэробно (с помощью контейнерной системы для создания анаэробных условий BD GasPak EZ с индикатором) при 37°C без встряхивания в течение 18-20 часов. Колонию E. coli переносили в 5 мл бульона TSB и инкубировали аэробно (встряхивание при 100 rpm) при 37°C в течение 18-20 часов.

Затем колонии инокулировали следующим образом. Бактериальные культуры осторожно встряхивали на вортексе, и 1 мл каждой культуры переносили в соответствующую 2,0 мл микроцентрифужную пробирку, а затем центрифугировали в течение двух минут при 14500 rpm. Культуральную надосадочную жидкость удаляли, и клеточный осадок повторно суспендировали в 1 мл 0,95% (вес/об. %) соляного раствора. Затем повторно суспендированную колонию центрифугировали в течение двух минут при 14500 rpm, и надосадочную жидкость удаляли. В случае L. crispatus осадок повторно суспендировали в 1 мл 0,95% соляного раствора до достижения ~10⁷ – 10⁸ КОЕ/мл. В случае E. coli осадок повторно суспендировали в 1 мл 0,95% соляного раствора до достижения ~10⁸ – 10⁹ КОЕ/мл.

Среду получали следующим образом.

ТАБЛИЦА 1

Все ингредиенты из таблицы 1 объединяли и pH доводили до 6,5. Затем среду автоклавировали в течение 20 минут при 125ºC. Для оценки влияния различных терапевтических средств на рост бактерий, среду LAPT-g, полученную как описано выше, дополняли различными терапевтическими средствами до конечной тестируемой концентрации, составляющей 0,1-1,0%.

Пять миллилитров (5 мл) каждой среды переносили в пробирку для тестирования в двух повторностях для последующего инокулирования. Основную смесь L. crispatus и E. coli, полученную, как описано выше, получали в соотношении 1000:1. Каждую (5 мл) пробирку для тестирования инокулировали основной смесью с получением 10⁵ – 10⁶ общего значения КОЕ L. crispatus и 100-1000 общего значения КОЕ E. coli на пробирку.

Для получения отрицательного контроля одну пробирку встряхивали на вортексе, и 100 мкл удаляли для определения исходных концентраций клеток с помощью серийных разбавлений и высевания на чашки (2 чашки на разбавление). L. crispatus отбирали на чашках с агаром MRS, инкубированных анаэробно при 37°C в течение двух дней. E. coli отбирали на чашках TSA, инкубированных аэробно при 37°C в течение одного дня. Совместные культуры инкубировали в анаэробном контейнере с BD GasPaks при 37°C в течение 36 часов.

Влияние источника углерода на соотношение L. crispatus и E. coli измеряли через 36 часов после инокулирования. Пробирку с совместными культурами встряхивали на вортексе, и 100 мкл удаляли для определения конечных концентраций клеток с помощью серийных разбавлений и высевания на чашки (2 чашки на разбавление). L. crispatus отбирали на чашках с агаром MRS, инкубированных анаэробно при 37°C в течение двух дней. E. coli отбирали на чашках TSA, инкубированных аэробно при 37°C в течение одного дня.

ПРИМЕРЫ

Образцы по настоящему изобретению получали с помощью дополнения среды LAPT-g, полученной как описано выше, различными терапевтическими средствами, описанными в таблице 2 ниже. Затем измеряли терапевтический эффект состава с помощью вышеописанного анализа в разделе способы тестирования, выше. Терапевтический эффект подытожен ниже в виде соотношения L. crispatus и E. coli. Комбинации терапевтических средств, в результате применения которых соотношение L. crispatus/E. coli было больше, чем сумма соотношений отдельных терапевтических средств, считали синергическими.

ТАБЛИЦА 2

В свете вышеприведенного описания и примеров настоящее изобретение предусматривает в первом варианте осуществления композицию, содержащую первое терапевтическое средство, состоящее из пентозы или дисахарида, и второе терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из неусваиваемого полисахарида, органической кислоты, циклодекстрина, пектинового вещества, пентозы или дисахарида, где первое терапевтическое и второе терапевтическое средства являются разными.

Композиция согласно первому варианту осуществления может быть составлена в виде жидкости, раствора, пасты или геля.

Настоящее изобретение дополнительно предусматривает во втором варианте осуществления композицию согласно первому варианту осуществления, где соотношение веса первого терапевтического и второго терапевтического средств составляет от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:50.

Еще дополнительно настоящее изобретение предусматривает в третьем варианте осуществления композицию согласно первому или второму вариантам осуществления, где содержание первого терапевтического средства составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 2,0 вес/об. %, содержание второго терапевтического средства составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 2,0 вес/об. %, и значение pH композиции составляет от приблизительно 3,5 до приблизительно 6,0.

Также настоящее изобретение предусматривает в четвертом варианте осуществления композицию согласно любому из вариантов осуществления от первого до третьего, где первое терапевтическое средство представляет собой пентозу, выбранную из группы, состоящей из рибозы, рибулозы, арабинозы, ксилозы, ксилулозы и ликсозы, метил-β-D-рибофуранозида и 2-деокси-D-рибозы.

Кроме того, настоящее изобретение предусматривает в пятом варианте осуществления композицию согласно любому из вариантов осуществления от первого до четвертого, где первое терапевтическое средство представляет собой дисахарид, выбранный из группы, состоящей из лактулозы, трегалозы, рамнозы, мальтозы, мальтотриозы, лактозы и лактитола.

Настоящее изобретение дополнительно предусматривает в шестом варианте осуществления композицию согласно любому из вариантов осуществления от первого до пятого, где второе терапевтическое средство представляет собой органическую кислоту, выбранную из группы, состоящей из лимонной кислоты, молочной кислоты, метилмолочной кислоты, фенилмолочной кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, гликолевой кислоты, тартроновой кислоты, винной кислоты и глюконовой кислоты.

Настоящее изобретение также предусматривает в седьмом варианте осуществления композицию согласно любому из вариантов осуществления от первого до шестого, где второе терапевтическое средство представляет собой неусваиваемый полисахарид, выбранный из группы, состоящей из декстрина, инулина, фруктоолигосахарида (FOS) и изомальтоодигосахаридов.

Настоящее изобретение дополнительно предусматривает в восьмом варианте осуществления композицию согласно любому из вариантов осуществления от первого до седьмого, где первое терапевтическое средство представляет собой пентозу или дисахарид, и второе терапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из пектина, α-циклодекстрина, декстрина, инулина и яблочной кислоты.

Настоящее изобретение также предусматривает в девятом варианте осуществления композицию согласно любому из вариантов осуществления от первого до восьмого, где композиция синергетически способствует росту L. crispatus относительно E. coli таким образом, что терапевтический эффект составляет более чем приблизительно 30, и более предпочтительно более чем приблизительно 50, и еще более предпочтительно более чем приблизительно 100.

Настоящее изобретение дополнительно предусматривает в десятом варианте осуществления композицию, содержащую первое терапевтическое средство, состоящее из неусваиваемого полисахарида, и второе терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из органической кислоты, циклодекстрина, пектинового вещества, пентозы или дисахарида.

Композиция согласно десятому варианту осуществления может быть составлена в виде жидкости, пасты или геля, характеризующихся значением pH, составляющим от приблизительно 3,0 до приблизительно 5,0, и содержащих от приблизительно 0,1 до приблизительно 2,0 вес/об. % первого терапевтического средства и от приблизительно 0,1 до приблизительно 2,0 вес/об. % второго терапевтического средства.

В одиннадцатом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает композицию, содержащую первое терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из α-метил-d-глюкозида, β-метил-D-глюкопиранозида и салицина, и второе терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из пентозы, дисахарида, неусваиваемого полисахарида, органической кислоты, циклодекстрина и пектинового вещества. В особенно предпочтительном варианте осуществления первое терапевтическое средство представляет собой α-метил-d-глюкозид или салицин, и второе терапевтическое средство представляет собой пектин или α-циклодекстрин.

Настоящее изобретение также предусматривает в двенадцатом варианте осуществления способ сохранения баланса здоровой микрофлоры в мочеполовой области, при этом способ предусматривает местное введение в мочеполовую область пациента, нуждающемуся в этом, композиции согласно любому из вариантов осуществления от первого до одиннадцатого.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает способ усиления роста или активности lactobacillus in vivo, предусматривающий введение композиции согласно любому из вариантов осуществления от первого до одиннадцатого пациенту, нуждающемуся в этом.

1. Композиция для местного введения для сохранения баланса здоровой микрофлоры в мочеполовой области пациента, нуждающегося в этом, содержащая первое терапевтическое средство, состоящее из пентозы или дисахарида, и второе терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из неусваиваемого полисахарида, органической кислоты, циклодекстрина, пектинового вещества, пентозы и дисахарида, где первое терапевтическое средство и второе терапевтическое средство являются разными, и где общая концентрация терапевтических средств составляет менее 10,0 вес./об. %.

2. Композиция по п. 1, где соотношение веса первого терапевтического и второго терапевтического средств составляет от 1:1 до 1:50.

3. Композиция по п. 1, где содержание первого терапевтического средства составляет от 0,1 до 2,0 вес./об. %, содержание второго терапевтического средства составляет от 0,1 до 2,0 вес./об. %.

4. Композиция по п. 1, где первое терапевтическое средство представляет собой пентозу, выбранную из группы, состоящей из рибозы, рибулозы, арабинозы, ксилозы, ксилулозы и ликсозы, метил-β-D-рибофуранозида и 2-деокси-D-рибозы.

5. Композиция по п. 1, где первое терапевтическое средство представляет собой дисахарид, выбранный из группы, состоящей из лактулозы, трегалозы, рамнозы, мальтозы, мальтотриозы, лактозы и лактитола.

6. Композиция по п. 1, где второе терапевтическое средство представляет собой органическую кислоту, выбранную из группы, состоящей из лимонной кислоты, молочной кислоты, метилмолочной кислоты, фенилмолочной кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, гликолевой кислоты, тартроновой кислоты, винной кислоты и глюконовой кислоты.

7. Композиция по п. 1, где второе терапевтическое средство представляет собой неусваиваемый полисахарид, выбранный из группы, состоящей из декстрина, инулина, фруктоолигосахарида (FOS), лактулозы и изомальтоолигосахаридов.

8. Композиция по п. 1, где второе терапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из пектина, α-циклодекстрина, декстрина, инулина и яблочной кислоты.

9. Композиция для местного введения для сохранения баланса здоровой микрофлоры в мочеполовой области пациента, нуждающегося в этом, содержащая первое терапевтическое средство, состоящее из циклодекстрина или пектинового вещества, и второе терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из пектинового вещества, пентозы, дисахарида и неусваиваемого полисахарида, где первое и второе терапевтические средства являются разными, и где общая концентрация терапевтических средств составляет менее 10,0 вес./об. %.

10. Композиция по п. 9, где соотношение веса первого терапевтического средства и второго терапевтического средства составляет от 1:1 до 1:50.

11. Композиция по п. 9, где содержание первого терапевтического средства составляет от 0,1 до 2,0 вес./об. %, содержание второго терапевтического средства составляет от 0,1 до 2,0 вес./об. %.

12. Композиция по п. 9, где второе терапевтическое средство представляет собой пентозу, выбранную из группы, состоящей из рибозы, рибулозы, арабинозы, ксилозы, ксилулозы и ликсозы, метил-β-D-рибофуранозида и 2-деокси-D-рибозы.

13. Композиция по п. 9, где второе терапевтическое средство представляет собой дисахарид, выбранный из группы, состоящей из лактулозы, трегалозы, рамнозы, мальтозы, мальтотриозы, лактозы и лактитола.

14. Способ сохранения баланса здоровой микрофлоры в мочеполовой области пациента, нуждающегося в этом, при этом способ включает местное введение в мочеполовую область пациента композиции, содержащей первое терапевтическое средство, состоящее из пентозы или дисахарида, и второе терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из неусваиваемого полисахарида, органической кислоты, циклодекстрина, пектинового вещества, пентозы или дисахарида, где первое терапевтическое средство и второе терапевтическое средство являются разными.

15. Способ по п. 14, где первое терапевтическое средство представляет собой 2-деокси-D-рибозу, трегалозу, лактулозу или арабинозу, и второе терапевтическое средство представляет собой декстрин, инулин или фруктоолигосахарид (FOS), пектин, α-циклодекстрин или яблочную кислоту, при этом первое терапевтическое средство присутствует в количестве, составляющем от 0,1 до 2,0 вес./об. %, и второе терапевтическое средство присутствует в количестве, составляющем от 0,1 до 2,0 вес./об. %.