Способ получения роксадустата

Изобретение относится к новому улучшенному способу получения роксадустата формулы 11

. Роксадустат используется при лечении анемии и хронической почечной недостаточности. Способ заключается в том, что получают трифторметансульфонат реакцией 2-гидрокси-5-фторацетофенона с ангидридом трифторметилсульфоновой кислоты в дихлорметане в присутствии пиридина, к трифторметансульфонату добавляют 1,3-бис(дифенилфосфино) пропан и катализатор ацетат палладия (II) и проводят реакцию в среде монооксида углерода под вакуумом до образования промежуточного продукта формулы 3

, который растворяют в метаноле, добавляют борогидрид натрия, полученную смесь лактона формулы 4 и его раскрытой формы 4''

переводят в лактон (5)-3-метил-5-феноксиизобензофуран-1(3Н)-он реакцией с сухим поташем в среде фенола, полученный лактон (5), толуол, триметилборат и тионилхлорид нагревают, концентрируют, экстрагируют органическим растворителем и сушат, получая метиловый эфир 2-(1-хлорэтил)-4-феноксибензойной кислоты (6). Последний подвергают реакции с добавлением этилового эфира п-толуолсульфонил глицина, йодида натрия, карбоната калия и N,N-диметилформамида до образования 2-(1-(N-метоксикарбонилметил-(толуол-4-сульфонил)-амино)этил)-метилового эфира 4-феноксибензойной кислоты (7), к которому добавляют метанол и метоксид натрия до образования соединения формулы 8

, затем из соединения формулы 8 реакцией в смеси метилового спирта и воды при добавлении гидроксида натрия и перемешивании при 80-90°С в течение 10 часов получают кислоту формулы 9

, амидируют кислоту с получением амида формулы 10

путем добавления к раствору кислоты формулы 9 в ацетонитриле диизопропилэтиламина, гидрохлорида этилового эфира глицина и (2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфата (HBTU), и подкисляют уксусной кислотой до рН=4.0-4.5, либо проводят реакцию смеси полученного амида формулы 10, этилового спирта и воды при добавлении гидроксида натрия при перемешивании при комнатной температуре в течение 10-15 часов. После окончания реакции смесь фильтруют, разбавляют водой и подкисляют уксусной кислотой до рН=4.0-4.5, перемешивают, а затем осадок отфильтровывают, промывают водой, гексаном и диэтиловым эфиром с последующей сушкой полученного порошка роксадустата формулы 11

.

Способ позволяет получить целевой продукт с выходом до 86% и высокой степенью чистоты (до 98%) без дополнительной очистки. 2 ил., 3 пр.

 

Изобретение относится к области химии и химико-фармацевтической промышленности и касается синтеза препарата роксадустат.

Роксадустат- (7-фенил-4-гидрокси-1-метил-изохинолин-3-карбонил)- глицин-представляет собой лекарственное средство, которое действует как ингибитор HIF-пролилгидроксилазы и тем самым увеличивает эндогенную продукцию эритропоэтина, которая стимулирует выработку гемоглобина и эритроцитов. Препарат считается первым пероральным препаратом, одобренным для пациентов, страдающих анемией при хронической почечной недостаточности (ХБП).

Получение роксадустата описано в заявке на патент WO 2004108681, где соединение получают из исходного химического соединения, представляющего собой 4-нитро-1,2-дикарбонитрил. Способ имеет высокие требования к оборудованию. Не обеспечивает высокого выхода конечного продукта.

Патент CN 103435546 (В) - 2016-08-10 раскрывает синтез роксадустата по схеме:

Способ имеет высокую себестоимость и низкую степень безопасности.

Патент CN 104892509 (В) - 2018-03-09 раскрывает способ приготовления Роксадустата из тирозина путем этерификации, циклизации, дегидрирования, окислительной перегруппировки и реакции ацилирования по схеме синтеза:

Хотя в патенте отмечается, что способ приготовления экономичен и экологичен, и подходит для промышленного производства, он не обеспечивает получение продукта без побочных реакций.

Наиболее близким решением является способ синтеза роксадустата по заявке на патент CN 108794397 (А) - 2018-11-13. Способ включает следующие стадии: 2-бром-4-метилфторбензоат берется в качестве сырья, и сырье реагирует с фенолом, бутилвиниловым эфиром, кислотой и гидроксиламином.

Синтез ведется через промежуточные продукты:

Роксадустат получают из продукта (VII). Для этого добавляют метанол, глицин, метоксид натрия, нагревают до температуры кипения с обратным холодильником, пока реакция не завершится. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, отсасывают, промывают метанолом и сушат в вакууме. Далее проводят очистку. Осадок на фильтре растворяют в воде, промывают этилацетатом. Уксусную кислоту добавляют к водному слою, кристаллы перемешивают при комнатной температуре, отфильтровывают с отсасыванием, промывают водой, промывают холодным ацетоном и сушат в вакууме. Выход 82%.

Как следует из представленного уровня техники, как правило, для синтеза используется подход, представленный на схеме:

Мы установили, что данное превращение действительно протекает, однако характеризуется крайне низким выходом продуктом и приводит к образованию не только целевого роксадустата, но и продукта гидролиза исходного сложного эфира, который очень трудно отделить от целевого вещества.

Таким образом, задачей изобретения является разработка нового способа синтеза роксадустата, лишенного вышеуказанных недостатков.

Задача решается способом, в котором получают трифторметансульфонат из исходного продукта, представляющего собой 2-гидрокси-5-фторацетофенон, реакцией с ангидридом трифторметилсульфоновой кислоты в дихлорметане в присутствии пиридина, к трифторметансульфонату добавляют 1,3-бис(дифенилфосфино) пропан и катализатор ацетат палладия (II), проводят реакцию в среде монооксида углерода под вакуумом до образования промежуточного продукта формулы 3

который растворяют в метаноле, добавляют борогидрид натрия, полученную смесь лактона формулы 4 и его раскрытой формы 4’’

переводят в лактон (5) -3-метил-5-феноксиизобензофуран-1(3Н)-он реакцией с сухим поташем в среде фенола, полученный лактон (5), толуол, триметилборат и тионилхлорид нагревают, концентрируют, экстрагируют органическим растворителем и сушат, получая метиловый эфир 2-(1-хлорэтил)-4-феноксибензойной кислоты (6), проводят реакцию с добавлением п-толуолсульфонил разбавленного эфира глицина, йодида натрия, карбоната калия и N,N-диметилформамида до образования 2-(1-(N-метоксикарбонилметил-(толуол-4-сульфонил)-амино)этил)-метилового эфира 4-феноксибензойной кислоты (7), к которому добавляют метанол и метоксид натрия до образования соединения формулы 8

затем из соединения формулы 8 реакцией в смеси метилового спирта и воды при добавлении гидроксида натрия и перемешивании при 80-90°С в течение 10 часов получают кислоту формулы 9

амидируют кислоту с получением амида формулы 10

добавлением к раствору кислоты формулы 9 в ацетонитриле диизопропилэтиламина, гидрохлорида этилового эфира глицина и (2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфата (HBTU), проводят реакцию смеси амида формулы 10, этилового спирта и воды при добавлении гидроксида натрия при перемешивании при комнатной температуре в течение 10-15 часов, после окончания реакции смесь фильтруют, разбавляют водой и подкисляют уксусной кислотой до рН=4.0-4.5, перемешивают, а затем осадок отфильтровывают, промывают водой, гексаном и диэтиловым эфиром с последующей сушкой порошка роксадустата формулы 11

Технический результат: получение роксадустата высокой степени чистоты- не менее 98+% без какой-то дополнительной очистки. Способ имеет высокий выход продукта.

Синтез проводили по следующей схеме 1:

Схема 1. Метод синтеза роксадустата с использованием реакции карбонилирования.

Возможность осуществления изобретения может быть продемонстрирована следующими ниже представленным примером.

Пример синтеза.

Синтез соединения 2 (трифторметансульфоната)

5 г (32,5 ммоль) 2-гидрокси-5-фторацетофенона и 5,13 г (65 ммоль) пиридина растворяли в 40 мл дихлорметана, охлаждали до 0°С, после чего медленно добавляли раствор 11,9 г (42,3 ммоль) ангидрида трифторметилсульфоновой кислоты в 25 мл дихлорметана. Полученный раствор перемешивали 10 минут, нагревали до комнатной температуры и перемешивали 12 часов. К реакционной смеси добавляли 500 мл этилацетата, после чего органический слой промывали последовательно двумя порциями по 150 мл дистиллированной воды, тремя порциями по 100 мл 3% соляной кислоты, двумя порциями по 150 мл дистиллированной воды, тремя порциями по 100 мл 5% водного раствора поташа и наконец, тремя порциями по 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и упаривали на роторном испарителе. Выход 9.57 г (~100%) желтоватого масла.

1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 2.63 (с, 3Н), 7.51-7.74 (м, 2Н), 8.04 (дд, J=8.6, 2.7 Гц, 1Н).

Синтез лактона 4 (проводили без выделения промежуточного ацетофенона 3)

1 г (3,5 ммоль) соединения 2, 37, 58 мг (0.14 ммоль) 1,3-бис(дифенилфосфино) пропана и 31 мг (0,14 ммоль) ацетата палладия (II), помещали в сосуд Шленка. Сосуд вакуумировали и заполняли монооксидом углерода. Затем в сосуд добавляли 902 мг (7,0 ммоль) диизопропилэтиленамина, 6 мл сухого ДМФ и 3 мл сухого метанола. Раствор дегазировали под вакуумом и снова заполняли сосуд монооксидом углерода. После этого реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 7 часов в атмосфере монооксида углерода (давление 1 атмосфера). Полученный раствор охлаждали, разбавляли 150 мл этилацетата и промывали тремя порциями насыщенного раствора хлорида натрия (по 30 мл). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и упаривали на роторном испарителе. Полученное неочищенное соединение 3 растворяли в 15 мл сухого метанола и при перемешивании добавляли небольшими порциями 665 мг (17,5 ммоль) борогидрида натрия. Затем полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали на роторном испарителе, остаток разбавляли 200 мл этилацетата и 70 мл фосфатного буфера (рН=7, общая концентрация фосфатов 0,25 М), органический слой дважды промывали 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия и упаривали на роторном испарителе. Полученное вещество очищали методом колоночной хроматографии, элюент - гексан-этилацетат 25:1. Получено 352 мг (61%) продукта в виде белого порошка. На спектрах ЯМР он представляет собой смесь лактона и его раскрытой формы 4’’ (Схема 2) в соотношении 2:1.

4: 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 1.56 (д, J=6.7 Гц, 3Н), 5.69 (кв., J=6.8 Гц, 1Н), 7.44 (тд, J=8.8, 2.2 Гц, 1Н), 7.63 (дд, J=8.5, 1.9 Гц, 1Н), 7.90 (дд, J=8.5, 4.9 Гц, 1Н).

4’’: 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 1.31 (д, J=6.5 Гц, 3Н), 4.65-4.82 (м, 1Н), 5.29 (д, J=4.4 Гц, 1Н), 6.95-7.08 (м, 1Н), 7.08-7.21 (м, 1Н), 7.34 (м, 1Н).

Схема 2. Структура соединения 4’’ - раскрытой формы лактона 4.

Синтез соединения 5

250 мг (~1,57 ммоль) полученной на прошлом этапе смеси соединений 4 и 4’’. 294 мг (3,13 ммоль) фенола и 432 мг (3,13 ммоль) сухого поташа перемешивали при 100°С в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли 150 мл этилацетата и промывали тремя порциями по 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и упаривали на роторном испарителе. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, элюент - гексан-этилацетат 10:1. Получено 248 мг (66%) продукта в виде бесцветного масла, которое по данным ЯМР, представляло собой чистый лактон 5.

1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 1-51 (д, J=6.7 Гц, 3Н), 5.62 (д, J=6.7 Гц, 1Н), 6.74 (д, J=8.1 Гц, 1Н), 7.16 (д, J=7.9 Гц, 3Н) 7.21-7.32 (м, 1Н) 7.49 (т, J=7.9 Гц, 2Н) 7.81 (d, J=8.4 Гц, 1Н).

Синтез соединения 6

Реакционную смесь, включающую 3-Метил-5-феноксиизобензофуран-1(3Н)-он (200 г, 0,83 моль), толуол, триметилборат (8,7 г, 83 ммоль) и тионилхлорид (119 г, 1 моль) кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. Растворитель и иные летучие компоненты упаривали на роторном испарителе досуха. При комнатной температуре добавляли по каплям метанол (500 мл), а затем реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. Растворитель упаривали на роторном испарителе, к остатку добавляли метиленхлорид (1 л), воду (0,5 л) и инетнсивно перемешивали. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и упаривали на роторном испарителе получая соединение формулы 6, неочищенный продукт использовали непосредственно в следующей реакции.

Синтез соединения 7

Метиловый эфир 2- (1-хлорэтил) -4-феноксибензойной кислоты (соединение 6), N-п-толуолсульфонил глицина этиловый эфир (202 г, 0,83 моль), йодид натрия (12,5 г, 83 ммоль), карбонат калия (172 г, 1,24 моль) и N,N-диметилформамид (0,8 л), нагревали до 50°С и выдерживали при этой температуре 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (1 л), этилацетатом (1 л) и интенсивно перемешивали. Органический слой отделяли и промывали насыщенным раствором хлорида натрия (0,5 л). Затем Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и упаривали на роторном испарителе с получением бледно-желтого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из этанола с получением желаемого продукта- соединения 7. Использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

Синтез соединения 8

В реакционную колбу объемом 2 л добавляли 2-(1-(N-метоксикарбонилметил-(толуол-4-сульфонил)-амино)этил) - метиловый эфир 4-феноксибензойной кислоты (соединение 7, 300 г, 0,6 моль), метанол (1,5 л). При перемешивании добавляли метоксид натрия (65 г, 1,2 моль). Реакционную смесь нагревали до 40°С и выдерживали в течение 5 часов. Растворитель упаривали на роторном испарителе, добавляли к остатку воду (1 л) и ледяную уксусную кислоту (0,5 л). Перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой (0,5 л), сушат в вакууме (55°С), получая продукт 8 (149 г, выход 80%), 1Н NMR (700 МГц, ДМСО-d6): δ 11.47 (с, 1Н, ОН), 8.30 (д, J=8.9 Гц, 1Н, Ar), 7.56 (д, J=2.3 Гц, 1Н, Ar), 7.51 (дд, J=8.9, 2.3 Гц, 1Н, Ar), 7.48 (т, J=8.0 Гц, 2Н, Ar), 7.26 (т, J=7.4 Гц, 1Н, Ar), 7.18 (д, J=7.6 Гц, 2Н, Ar), 3.96 (с, 3Н, СН3), 2.62 (с, 3Н, СН3).

13С ЯМР (176 МГц, ДМСО-d6): δ 21.3, 52.6, 111.7, 118.5, 119.5, 122.2, 122.9, 124.6, 125.6, 130.3, 131.6, 147.8, 154.0, 155.3, 158.4, 170.4.

Найдено, m/z: 310.1075 [М+Н]+. C18H16NO4. Вычислено, m/z: 310.1079.

Далее, синтез роксадустата проводился по следующей схеме 3:

Схема 3. Успешный метод синтеза 2-(4-гидрокси-1-метил-7-феноксиизохинолин-3-арбоксамидо)уксусной кислоты из эфира.

Стадия 1. Синтез кислоты II.

Схема 4. Стадия 1.

Протокол проведения стадии 1:

К суспензии эфира 8 (15.5 г, 0.05 моль) в смеси метилового спирта (150 мл) и воды (250 мл) прибавляли гидроксид натрия (7 г, 0.175 моль). Полученную смесь перемешивали при 80-90°С. В ходе процесса не наблюдалось растворения осадка, однако его внешний вид существенно менялся - он становился более мелким и желтоватым. За протеканием реакции следили по ТСХ (силикагель, хлороформ: метанол 5:1, Rf=0.3, перед постановкой 1 мл реакционной суспензии подкисляли уксусной кислотой до рН=4 и экстрагировали 1 мл этилацетата).

После окончания реакции (примерно 10 часов) смесь разбавляли водой (1000 мл) и подкисляли уксусной кислотой до рН=4.0-4.5. Полученную взвесь перемешивали в течение 30 минут, а затем осадок отфильтровывали, промывали водой (3×500 мл), гексаном (3x100 мл) и диэтиловым эфиром (2×75 мл). Полученный порошок сушили на воздухе при комнатной температуре в темноте в течение 2 суток. Серый крист., 14 г (выход 96%, чистота 95+% по ЯМР), т.пл. - нет. Разлагается при 240°С.

1Н NMR (700 МГц, ДМСО-d6): δ 8.30 (д, J=9.0 Гц, 1Н, Ar), 7.52 (д, J=1.9 Гц, 1Н, Ar), 7.41-7.48 (м, 3Н, Ar), 7.22 (т, J=7.3 Гц, 1Н, Ar), 7.14 (д, J=8.0 Гц, 2Н, Ar), 2.65 (с, 3Н, СН3).

13С ЯМР (176 МГц, ДМСО-d6): δ 20.1, 112.2, 119.1, 121.7, 122.3, 124.1, 126.0, 126.1, 130.2, 130.6, 142.2, 155.9, 156.9, 158.7, 170.8.

Найдено, m/z: 294.0770 [М-Н]-. C17H12NO4. Вычислено, m/z: 294.0766.

Стадия 2. Синтез амида III

Схема 5. Стадия 2.

Протокол проведения стадии 2:

К раствору кислоты II (14.8 г, 0.05 моль) в ацетонитриле (300 мл) добавляли диизопропилэтиламин (19.4 г, 0.15 моль), а также гидрохлорид этилового эфира глицина (8.4 г, 0.06 моль) и HBTU (22.7 г, 0.06 моль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре (примерно 25°С) в течение суток. За протеканием реакции следили по ТСХ (силикагель, хлороформ: метанол 10:1, Rf=0.6, перед поставновкой 1 мл реакционной смеси подкисляли уксусной кислотой до рН=4 и экстрагировали 1 мл этилацетата). В тех случаях, когда по истечении 24 часов конверсия оказывалась не полной, к реакционной смеси добавляли дополнительно по 0.02 моль HBTU, эфира глицина и DIPEA, после чего продолжали перемешивания с контролем по ТСХ.

По окончании реакции реакционную смесь выливали в 2 л воды, подкисляли уксусной кислотой до рН=4.0-4.5 и перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой (3×200 мл) и гексаном (3×100 мл). Полученный порошок сушили на воздухе при комнатной температуре в темноте в течение 2 суток. Затем порошок растворяли в 200 мл этилацетата (неполное растворение свидетельствует о наличии в нем остатков кислоты 9, сам продукт хорошо растворим в этилацетате - не менее 1 г на 10 мл) и фильтровали через 2-3 см силикагеля предварительно смоченного этилацетатом (общий объем силикагеля - 100 мл). Затем силикагель дополнительно промывали еще 300 этилацетата, полученные фракции объединяли и упаривали на роторном испарителе при температуре не выше 35°С. Полученный кристаллический продукт кремового цвета промывали гексаном (100 мл) и сушили на воздухе при комнатной температуре 1 сутки.

Кремовый крист., 16.2 г (выход 85%, чистота 95+% по ЯМР), т.пл. = 140-142°С.

1Н NMR (700 МГц, ДМСО-d6): δ 13.21 (с, 1Н, ОН), 9.18 (т, J=6.2 Гц, 1Н, NH), 8.28 (д, J=8.9 Гц, 1Н, Ar), 7.61 (д, J=2.5 Гц, 1Н, Ar), 7.52 (дд, J=8.9, 2.3 Гц. 1Н, Ar), 7.48 (т, J=7.9 Гц, 2Н, Ar), 7.25 (т, J=7.3 Гц, 1Н, Ar), 7.18 (д, J=8.0 Гц, 2Н, Ar), 4.15 (кв, J=7.1 Гц, 2Н, СН2), 4.13 (д, J=6.3 Гц, 2Н, СН2), 2.70 (с, 3Н, СН3), 1.22 (т, J=7.1 Гц, 3Н, СН3).

13С ЯМР (176 МГц, ДМСО-d6): δ 14.0, 21.4, 40.7, 60.6, 112.1, 119.4, 119.4, 122.4, 123.4, 124.5, 125.2, 130.3, 131.4, 146.9, 152.8, 155.5, 157.8, 169.3, 170.0.

Найдено, m/z: 381,1443 [М+Н]+. C21H21N2O5. Вычислено, m/z: 381,1445.

Стадия 3. Синтез роксадустата 11

Схема 6. Стадия 3. Синтез роксадустата.

В результате превращения удается получить роксадустат чистоты более 98%. Ключевым моментом при этом является фильтрация проводимая перед осаждением продукта уксусной кислотой, так как она позволяет отделить все возможные примеси.

Наиболее оптимальный протокол проведения стадии 3:

К суспензии эфира 10 (19.0 г, 0.05 моль) в смеси этилового спирта (250 мл) и воды (500 мл) прибавляли гидроксид натрия (6 г, 0.15 моль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10-15 часов, в ходе чего наблюдалось практически полное растворение. За протеканием реакции следили по ТСХ (силикагель, хлороформ: метанол 5:1, Rf=0.2, перед постановкой 1 мл реакционной суспензии подкисляли уксусной кислотой до рН=4 и экстрагировали 1 мл этилацетата). После окончания реакции смесь фильтровали от небольшого количества взвешенных частиц, разбавляли водой (1000 мл) и подкисляли уксусной кислотой до рН=4.0-4.5. Полученную взвесь перемешивали в течение 30 минут, а затем осадок отфильтровывали, промывали водой (2×100 мл), гексаном (3×100 мл) и диэтиловым эфиром (2×75 мл). Полученный порошок сушили на воздухе при комнатной температуре в полной темноте в течение 2 суток.

Серый или желтоватый крист., 15 г (выход 86%, чистота 95+% по ЯМР), т.пл. = 232-236°С.

1Н NMR (700 МГц, ДМСО-d6): δ 13.29 (с, 1Н, ОН), 12.80 (уш.с, 1Н, СООН), 9.07 (т, J=5.8 Гц, 1Н, NH), 8.28 (д, J=8.9 Гц, 1Н, Ar), 7.60 (д, J=1.9 Гц, 1Н, Ar), 7.52 (дд, J=9.1, 2.0 Гц, 1Н, Ar), 7.48 (т, J=7.8 Гц, 2Н, Ar), 7.25 (т, J=7.3 Гц, 1Н, Ar), 7.18 (д, J=7.8 Гц, 2Н, Ar), 4.06 (д, J=5.9 Гц, 2Н, СН2), 2.69 (с, 3Н, СН3).

13С ЯМР (176 МГц, ДМСО-d6): δ 21.4, 40.6, 112.1, 119.5 (2 С), 122.4, 123.5, 124.5, 125.2, 130.3, 131.4, 146.8, 152.8, 155.5, 157.8, 169.9, 170.7.

Найдено, m/z: 351,0985 [М-Н]-. C19H15N2O5. Вычислено, m/z: 351,0986.

Активность в отношении HIF-PHD-2 полученной субстанции определяли по методу, описанному в Anal Biochem. 2009 Jan 15; 384(2):213-23. Процентное ингибирование вычислялось относительно неингибированного контрольного образца. Для соединения формулы 11, полученного способом, раскрытым выше, было определено, что IC50 составляет около 1,52 мкМ.

Изобретение иллюстрируется Фиг. 1, на которой отображен спектр ядерного магнитного резонанса на ядрах 1Н, зарегистрированный с раствора субстанции роксадустата в дейтерированном диметилсульфоксиде, и Фиг. 2, представляющей спектр ядерного магнитного резонанса на ядрах 13С, зарегистрированный с раствора субстанции роксадустата в дейтерированном диметилсульфоксиде.

Способ получения роксадустата, характеризующийся тем, что получают трифторметансульфонат реакцией 2-гидрокси-5-фторацетофенона с ангидридом трифторметилсульфоновой кислоты в дихлорметане в присутствии пиридина, к трифторметансульфонату добавляют 1,3-бис(дифенилфосфино) пропан и катализатор ацетат палладия (II), проводят реакцию в среде монооксида углерода под вакуумом до образования промежуточного продукта формулы 3

который растворяют в метаноле, добавляют борогидрид натрия, полученную смесь лактона формулы 4 и его раскрытой формы 4''

переводят в лактон (5)-3-метил-5-феноксиизобензофуран-1(3Н)-он реакцией с сухим поташем в среде фенола, полученный лактон (5), толуол, триметилборат и тионилхлорид нагревают, концентрируют, экстрагируют органическим растворителем и сушат, получая метиловый эфир 2-(1-хлорэтил)-4-феноксибензойной кислоты (6), проводят реакцию с добавлением этилового эфира п-толуолсульфонил глицина, йодида натрия, карбоната калия и N,N-диметилформамида до образования 2-(1-(N-метоксикарбонилметил-(толуол-4-сульфонил)-амино)этил)-метилового эфира 4-феноксибензойной кислоты (7), к которому добавляют метанол и метоксид натрия до образования соединения формулы 8

затем из соединения формулы 8 реакцией в смеси метилового спирта и воды при добавлении гидроксида натрия и перемешивании при 80-90°С в течение 10 часов получают кислоту формулы 9

амидируют кислоту с получением амида формулы 10

добавлением к раствору кислоты формулы 9 в ацетонитриле диизопропилэтиламина, гидрохлорида этилового эфира глицина и (2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфата (HBTU), и подкисляют уксусной кислотой до рН=4.0-4.5 или проводят реакцию смеси полученного амида формулы 10, этилового спирта и воды при добавлении гидроксида натрия при перемешивании при комнатной температуре в течение 10-15 часов, после окончания реакции смесь фильтруют, разбавляют водой и подкисляют уксусной кислотой до рН=4.0-4.5, перемешивают, а затем осадок отфильтровывают, промывают водой, гексаном и диэтиловым эфиром с последующей сушкой полученного порошка роксадустата формулы 11



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к применению соединений общей формулы I, в которой R1 представляет собой фенил или пиридинил, которые возможно замещены галогеном, циано или C1-4-алкилом, замещенным галогеном, или представляет собой дигидро-пиран-4-ил; R2 представляет собой водород или С1-4-алкил; R3 представляет собой -(CHR)n-фенил, возможно замещенный C1-4-алкокси или S(O)2-С1-4-алкилом, или представляет собой пятичленный гетероциклоалкил, содержащий один гетероатом, выбранный из О, или представляет собой -(СН2)n-пяти- или шестичленный гетероарил, содержащий один-два гетероатома, выбранных из N, возможно замещенный С1-4-алкилом, или представляет собой водород, С1-4-алкил, C1-4-алкил, замещенный галогеном, C1-4-алкил, замещенный гидроксилом, -NR-S(O)2-С1-4-алкил, -(СН2)n- С3-7циклоалкил или -(СН2)n-S(O)2-С1-4-алкил; или R2 и R3 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкильное кольцо, выбранное из группы, состоящей из 1,1-диоксо-тиоморфолинила, морфолинила или пирролидинила, замещенного гидроксилом; R представляет собой водород или С1-4-алкил; n представляет собой 0, 1 или 2; или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей для лечения заболеваний, при которых полезно стимулирование нейрогенеза из нервных стволовых клеток, включая болезнь Паркинсона, потерю слуха, латеральный амиотрофический склероз и болезнь Хантингтона.

Изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, где A1 представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты a) - c), где a) C6 арил, где кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, C1-6 алкоксикарбонил, циано, гидрокси-C1-6 алкил, карбамоил, нитро, амино, C1-6 алкоксикарбониламино-C1-6 алкил, моно(ди)C1-6 алкиламино, (C1-6 алкил)карбониламино, C1-6 алкилсульфониламино и C1-6 алкилсульфонил; b) тиазолил, и c) группа, выбранная из группы, состоящей из пиридила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила, где кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, циано и галоген-C1-6 алкокси; A2 представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты d) - f), где d) C6-10 арил, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, гидрокси-C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, циано, амино, нитро, карбокси, (C1-6 алкил)карбониламино, (C1-6 алкил)карбонилокси, (C1-6 алкил)карбонил и (C7-10 аралкилокси)карбонил; e) группа, состоящая из тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиранила, пиридила, 1-оксидопиридила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, фуразанила, морфонила, бензотиазолила, изохинолила, хинолила, 2,3-дигидробензофуранила, имидазо[1,2-a]пиридила, имидазо[1,2-a]пиразинила, бензо[1,3]диоксолила, бензотиенила, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразинила, где кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, циано, моно(ди)C1-6 алкиламино, C1-6 алкилсульфанил, амино, (C7-10 аралкилокси)карбонил, гидрокси-C1-6 алкил, гидрокси-C1-6 алкокси, C2-6 алкенил, морфолино и (C1-6 алкил)карбонил, и f) C3-6 циклоалкил; X представляет собой CH или N; Y представляет собой -CR1R2- или атом кислорода; R1 и R2, независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена или C1-6 алкил; R3 и R4, независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, гидрокси-C1-6 алкокси, C3-6 циклоалкил, C2-6 алкенил или циано при условии, что, когда Х представляет собой СН и R1 и R2 представляют собой атомы водорода, R3 и R4 при этом не представляют собой атомы водорода; и n равно 1 или 2.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к кристаллической форме {[1-циано-5-(4-хлорфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]-амино}-уксусной кислоты (Соединения А), характеризующейся дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции, содержащей по меньшей мере один пик, выбранный из 8,1, 10,6, 11,5, 14,5, 16,2, 19,3, 21,5, 21,9, 22,7, 24,5 и 26,6 °2θ ± 0,2 °2θ, определенных по дифрактограмме с использованием излучения Сu-Кα, а также к фармацевтической композиции, содержащей указанную форму, способу лечения состояния, связанного с индуцируемым гипоксией фактором (ИГФ), способу лечения состояния, связанного с эритропоэтином (ЭПО), способу лечения анемии, способу получения кристаллической формы Соединения A.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которые могут найти применение для предотвращения или лечения заболеваний почек.

Изобретение относится к соединению формулы I, где АА выбирается из группы, состоящей из L-Ala, L-Val, L-Trp, L-Tyr, L-Pro, L-Phe, Gly, L-Ser, L-Ile, L-Thr, L-Lys, L-Leu, L-Gln, L-Asn, L-Asp и L-Glu, одновременно обладающему тройной активностью в виде тромболизиса, антитромбоза и захвата свободных радикалов, а также к способу получения, композиции.

Изобретение относится к новым производным изохинолинона формулы (I), в которой R1 выбран из Н, (С1 -С6)алкила, (С2-С6)алкенила, (СН2)а-Х-Аr и (CR101R102 )a-X-Ar, где указанный (С1-С6 )алкил возможно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -(C1-С6)алкокси, -галогено, -ОН, группы -гетероциклоалкил, (С3-С7)циклоалкила и -NR8R9; R2 выбран из Н и (С 1-С6)алкила; R3 выбран из Н, (С 1-С6)алкила и (CH2)d-Y; и при условии, что когда R3 представляет собой (CH 2)d-Y, R2 выбран из Н; R4 и R5 независимо выбраны из Н, (C1-С 6)алкила и галогено; R6 представляет собой (С 3-С7)циклоалкил; R7 представляет собой Н; Аr представляет собой фенил или гетероарил, возможно замещенный 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из групп -(С1-С6)алкил, -(СН2)е -O-(С1-С6)алкил, -(СH2) е-S(О)f(C1-C6)алкил, -(CH 2)е-N(R10)-(C1-C6 )алкил, -(СН2)е-Z-(С1-С 6)алкил, -галогено, -гетероциклоалкил, -C(O)NR8 R9, -NR8R9 и -С(O)ОН, где (С 1-С6)алкил в каждом случае независимо возможно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -NR 12R13; X выбран из простой связи; Y представляет собой NR16R17, где R16 и R 17 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, возможно содержащее дополнительный гетероатом NR27, где указанное кольцо возможно замещено по атому углерода 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы -(С1-С6)алкил, где указанный -(C1-С6)алкил возможно замещен -ОН; и где R27 выбран из Н и (С1-С6)алкила, где указанный (С1-С6)алкил возможно замещен -ОН; Z выбран из C(O)N(R18); R8 и R 9 независимо выбраны из Н и (С1-С6 )алкила, где указанный (С1-С6)алкил возможно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из NR 19R20; или R8 и R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное кольцо, возможно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из NR21; R12 и R13 независимо выбраны из Н и (С1-С6)алкила, где указанный (С1-С6)алкил возможно замещен группами -(С1-С6)алкокси, -ОН; или R12 и R13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное кольцо, возможно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из NR24; R10, R 18, R19, R20, R21, R 22, R23 и R24 независимо выбраны из Н и (С1-С6)алкила; а выбрано из 1, 2, 3, 4, 5 и 6; d равно 0 или 1; е равно 0; f независимо выбран из 1 и 2; где гетероциклоалкил представляет собой присоединенное по атому С 5-6-членное неароматическое циклическое кольцо, содержащее от 1 до 2 атомов NR28; возможно содержащее 1 двойную связь; гетероарил представляет собой 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1 атом N; R28 выбран из Н, (С 1-С6)алкила и -С(O)O-(С1-С6 )алкила; R101 представляет собой (С1-С 6)алкил; R102 представляет собой Н; или к их фармацевтически приемлемым солям или N-оксидам.

Изобретение относится к замещенным пиразолопиримидиновым производным формулы (I), где Y1, Y2, Y 3, Y4 представляют собой N или С-, где, по меньшей мере, две группы из Y1-Y4 представляют собой атом углерода, R1 представляет собой хлор или бром, R2-R7 представляют собой, например, водород, метил или этил; и R10 и R11 независимо представляют собой, например, водород или С1-С 6алкил, их оптическим изомерам и фармацевтически приемлемым солям.

Настоящее изобретение относится к производным 1-амидино-3-арил-2-пиразолина общей формулы I, в которой циклическая группа AR и заместители R1-R10 и Х имеют определения, приведенные в формуле изобретения.

Настоящее изобретение носится к соединениям формулы I, в которой R1 представляет собой группу, имеющую приведенную ниже формулу, а остальные группы и символы имеют значения, указанные в формуле изобретения, отдельным конкретным соединениям и фармацевтическим композициям, их содержащим.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы [1] или его фармацевтически приемлемой соли, где A представляет собой структуру, представленную следующей формулой [2], где R11 и R12 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или атом галогена; R2 представляет собой атом водорода или C1-6 алкил; кольцо Е представляет собой пиррол, фуран, пиразол, имидазол, изоксазол, оксазол, изотиазол, триазол, оксадиазол, тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин или пиразин; R31 и R32 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода, циано, C1-6 алкил, C1-6 алкокси или моно-C1-6 алкиламино, и W представляет собой одинарную связь, формулу -NH-, формулу -О- или формулу -CONH-, и Y представляет собой атом водорода или любую структуру из следующих формул [3'], где Z1, Z3, L2, L2', L2" и L2'" имеют значения, указанные в п.1 формулы изобретения; каждый A', A" и A'" представляет собой структуру, идентичную структуре, представленной A.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к конкретным производным бензимидазола, структуры которых указаны ниже. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе указанного производного бензимидазола и его применению.

Описана фармацевтическая форма для лечения или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Фармацевтическая форма содержит бисопролол и/или его фармацевтически приемлемую соль и периндоприл и/или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.

Изобретение относится к кристаллическим формам 4-метил-2-[4-(2-метилпропокси)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты и натрий 4-метил-2-[4-(2-метилпропокси)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-1,3-тиазол-5-карбоксилата, предназначенным для использования в качестве терапевтического или профилактического средства для заболеваний, связанных с ксантиноксидазой.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано при исследовании методов профилактики гипертензивного действия тяжелых металлов, в частности кобальта, на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы.

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использовано для лечения больных метаболическим синдромом. Для этого вводят Метформин по 500 мг 2 раза в сутки, Аторвастатин по 10 мг вечером, Лизиноприл 5 мг 1-2 раза в сутки.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно, к способу получения таблетки. Способ получения таблетки, включает измельчение по меньшей мере 50% об.

Группа изобретений касается лечебного питания. Предложена питательная композиция, содержащая по меньшей мере 90 мас.% казеина в расчете на общее содержание белка в композиции и представляющая собой детскую смесь, детскую смесь второго уровня, молоко для детей старше 1 года или обогатитель грудного молока, для профилактики и/или снижения риска развития расстройства, связанного с метаболическим синдромом, проявляющегося в дальнейшей жизни при нагрузке в виде адипогенной диеты, причем композиция предназначена для введения ребенку грудного возраста или ребенку младшего возраста от рождения до возраста 36 месяцев, и при этом композицию вводят ребёнку грудного возраста, чей вес при рождении был нормальным или выше нормы.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к гематологии, и может быть использована при лечении анемии. Способы по изобретению включают введение больному соединения {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты перорально в суточной дозе 150 мг, 300 мг, 450 мг, 600 мг или 750 мг.

Изобретение относится к новому улучшенному способу получения роксадустата формулы 11 . Роксадустат используется при лечении анемии и хронической почечной недостаточности. Способ заключается в том, что получают трифторметансульфонат реакцией 2-гидрокси-5-фторацетофенона с ангидридом трифторметилсульфоновой кислоты в дихлорметане в присутствии пиридина, к трифторметансульфонату добавляют 1,3-бис пропан и катализатор ацетат палладия и проводят реакцию в среде монооксида углерода под вакуумом до образования промежуточного продукта формулы 3 , который растворяют в метаноле, добавляют борогидрид натрия, полученную смесь лактона формулы 4 и его раскрытой формы 4 переводят в лактон -3-метил-5-феноксиизобензофуран-1-он реакцией с сухим поташем в среде фенола, полученный лактон, толуол, триметилборат и тионилхлорид нагревают, концентрируют, экстрагируют органическим растворителем и сушат, получая метиловый эфир 2--4-феноксибензойной кислоты. Последний подвергают реакции с добавлением этилового эфира п-толуолсульфонил глицина, йодида натрия, карбоната калия и N,N-диметилформамида до образования 2--амино)этил)-метилового эфира 4-феноксибензойной кислоты, к которому добавляют метанол и метоксид натрия до образования соединения формулы 8 , затем из соединения формулы 8 реакцией в смеси метилового спирта и воды при добавлении гидроксида натрия и перемешивании при 80-90°С в течение 10 часов получают кислоту формулы 9 , амидируют кислоту с получением амида формулы 10 путем добавления к раствору кислоты формулы 9 в ацетонитриле диизопропилэтиламина, гидрохлорида этилового эфира глицина и -1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфата, и подкисляют уксусной кислотой до рН4.0-4.5, либо проводят реакцию смеси полученного амида формулы 10, этилового спирта и воды при добавлении гидроксида натрия при перемешивании при комнатной температуре в течение 10-15 часов. После окончания реакции смесь фильтруют, разбавляют водой и подкисляют уксусной кислотой до рН4.0-4.5, перемешивают, а затем осадок отфильтровывают, промывают водой, гексаном и диэтиловым эфиром с последующей сушкой полученного порошка роксадустата формулы 11 . Способ позволяет получить целевой продукт с выходом до 86 и высокой степенью чистоты без дополнительной очистки. 2 ил., 3 пр.

Наверх