Апоптозиндуцирующие средства и способ их получения

Изобретение относится к способу получения аддуктов пиколиновой либо никотиновой кислоты с аскорбиновой кислотой, характеризующийся тем, что к водному раствору аскорбиновой кислоты добавляют пиколиновую кислоту либо никотиновую кислоту (предварительно обработанную микроволновым излучением) в мольном соотношении 1:2 (C6H5NO26Н8О6) при постоянном перемешивании при комнатной температуре, после непродолжительного перемешивания образуется осадок аддукта пиколиновой либо никотиновой кислоты с аскорбиновой кислотой, который после часовой кристаллизации фильтруют, а затем полученный осадок аддукта промывают небольшими порциями растворителя и сушат на воздухе. 3 н.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл., 5 пр.

 

Изобретение относится к области медицинской химии и фармакологии, конкретно к новым соединениям (аддуктам) аскорбиновой кислоты с никотиновой или пиколиновой кислотами и способу их получения.

Ввиду особой биологической значимости апоптоза разработка препаратов, позволяющих направленно воздействовать на этот процесс, представляет большую важность для медицины и биологии. Индукторы апоптоза используются как в медицине в качестве лекарственных средств, обладающих апоптозиндуцирующей (противоопухолевой) активностью, так и в исследовательских целях при работе с клеточными культурами.

К настоящему времени известен ряд соединений, влияющих на апоптоз.

Известно средство, обладающее цитостатической и апоптозиндуцирующей активностью [1]. Изобретение используется в качестве лекарственного средства, обладающего цитостатической и апоптозиндуцирующей (противоопухолевой) активностью. Средство, обладающее цитостатической и апоптозиндуцирующей активностью, характеризующееся тем, что оно представляет собой β-аспарагин, полученный путем экстракции измельченных до определенных размеров частиц корней лопуха подогретой водой при определенном соотношении сырье : экстрагент, настаивания, отделения экстракта, концентрирования до сухого остатка в концентрате, фильтрования, двукратной перекристаллизации.

Известно изобретение, которое относится к биядерному катионному нитрозильному комплексу железа с природными алифатическими тиолилами общей формулы [Fe2(SR)2(NO)4]SO4, где R представляет собой алифатические лиганды природного происхождения [2]. Технический результат изобретения заключается в получении биядерного катионного нитрозильного комплекса железа, обладающего цитотоксической, апоптотической и NO-донорной активностью.

Известны хелатные комплексы ртути с цистеином и метионином, которые обладают противоопухолевым, противовирусным, противопаразитарным и иммуномодулирующим действием [3]. Изобретение обеспечивает получение новых хелатных комплексов ртути, обладающих противоопухолевым, противовирусным, противопаразитарным и иммуномодулирующим действием, а также упрощенный способ их получения, осуществляемый при более низких температурах.

Известно изобретение, которое относится к производному 1'-бромо-2',3',4'-триметоксибензо[5',6':4,5]-(aR,1S)-1-ацетамидо-6,7 дигидроциклогепта-[3,4-ƒ]- 1Н-индола [4]. Изобретение применяют в качестве активного компонента противоопухолевых лекарственных средств для лечения онкологических заболеваний. Соединения обладают высокой апоптозиндуцирующей активностью и активностью при ингибировании пролиферации опухолевых клеток.

Известно средство, обладающее апоптоз-индуцирующей активностью [5]. Средство представляет собой аскорбат лития общей формулы LiC6H7O6.2H2O. Изобретение расширяет арсенал средств, обладающих апоптоз-индуцирующей активностью.

Недостатком данных средств является их низкая эффективность, высокая токсичность, сложный процесс получения.

Близким аналогом заявляемого изобретения является аскорбат лития общей формулы LiC6H7O6 . 2H2O, проявляющий апопозиндуцирующую активность [5]. Изобретение относится к области медицины и биологии, а именно к веществам, обладающим апоптоз-индуцирующей активностью, и может быть использовано в онкологии, а также в качестве индуктора апоптоза при работе с клеточными культурами.

Апоптоз является генетически обусловленным механизмом клеточной гибели, играющий важную роль в регуляции дифференцировки клеток и поддержания гомеостаза организма. Процесс позволяет наиболее щадящим для организма путем ликвидировать клетки, имеющие генетические повреждения или метаболические нарушения, не совместимые с нормальной функцией. Апоптоз проявляется в уменьшении размера клетки, конденсации и фрагментации хроматина, уплотнении мембраны без выхода содержимого клетки наружу, и в конечном итоге, распаде клетки на апоптотические тельца, которые фагоцитируются макрофагами или соседними клетками без развития реакций воспаления и повреждения ткани. Однако, его апопозиндуцирующая активность невысока, кроме того аскорбат лития обладает нейрофизиологической активностью, которая способна оказать дополнительное воздействие на организм.

Никотиновая кислота (витамин B3 (PP) в основном применяется как специфическое средство для предупреждения и лечения пеллагры. Кроме того, ее используют при спазмах сосудов конечностей, головного мозга, при вяло заживающих ранах, язвах, невритах лицевого нерва, инфекционных заболеваниях, при желудочно-кишечных заболеваниях (гастритах с пониженной кислотностью, колитах), при заболеваниях печени [6].

Пиколиновая кислота в виде три пиколината хрома в комбинации с биотином применяется для лечения диабета II типа [7]. Изобретение относится к лечению инсулиннезависимого диабета взрослых (диабета II типа), в частности к лечению диабета II типа введением пиколината хрома и биотина. Способ лечения диабета II типа путем введения субъекту, страдающему этим заболеванием, комбинации трипиколината хрома с биотином. Оба эти соединения вводят орально или парентерально в таких суточных дозах, которые обеспечивают 50 - 1000 мкг хрома и 25 мкг - 200 мг биотина, причем такие количества хрома и биотина подобраны совместно, чтобы был обеспечен эффект, больший, чем аддитивный.

Известно также, что цитотоксическое действие некоторых противоопухолевых средств усиливается in vitro и in vivo в присутствии аскорбиновой кислоты [8].

Задачей заявленного изобретения является расширение арсенала высокоэффективных фармакологических апоптозиндуцирующих средств.

Поставленная задача решается получением новых соединений – аддуктов аскорбиновой С6Н8О6 (H2Asc) кислоты c пиколиновой С6Н52 (HPic) либо никотиновой С6Н52 (HNic) кислотой, обладающих апоптозиндуцирующим действием. Указанное соединение аскорбиновой и пиколиновой кислот и его свойства в литературе не описаны. Соединение аскорбиновой и никотиновой кислот известно [9], однако его свойства не изучались.

Апоптозиндуцирующие средства, представляют собой аддукты аскорбиновой кислоты с пиколиновой кислотой – аддукт (1) и никотиновой кислотой – аддукт (2) с общей формулой C6H5NO2 . C6H8O6, проявляющие апоптозиндуцирующую активность:

(1)

(2)

Способ получения аддуктов пиколиновой либо никотиновой кислоты с аскорбиновой кислотой характеризуется тем, что к водному раствору аскорбиновой кислоты добавляют пиколиновую кислоту либо никотиновую кислоту (последнюю предварительно обрабатывают микроволновым излучением) в мольном соотношении 1 : 2 (C6H5NO2 : C6H8O6) при постоянном перемешивании при комнатной температуре, а затем полученные осадки аддуктов промывают небольшими порциями растворителя и сушат на воздухе.

Факт применения аддуктов с достижением нового технического результата, заключающегося в апоптозиндуцирующем действии в отношении мононуклеарных клеток крови человека, для специалиста является не очевидным. Новые свойства не вытекают явным образом из уровня техники в данной области и не обнаружены в патентной и научно-технической литературе. Предлагаемое изобретение может быть использовано в медицине.

Исходя из вышеизложенного, следует считать заявляемое техническое решение соответствующим критериям: «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применимость».

Синтез аддукта аскорбиновой кислоты с пиколиновой кислотой - аддукт (1) либо никотиновой кислотой – аддукт (2) осуществляется при комнатной температуре в водном растворе и мольном соотношении исходных компонентов 1 : 2 (С6Н52 : С6Н8О6), причём никотиновая кислота предварительно подвергается воздействию микроволнового излучения. Выделенные осадки аддуктов промывают небольшими порциями растворителя и сушат на воздухе, состав получаемых соединений соответствует формуле С6Н52 . С6Н8О6. Полученные соединения идентифицировали методами элементного анализа, ИК-спектроскопии (отнесение полос сделано на основании совпадения экспериментальных спектров и спектров, рассчитанных методом DFT (B3LYP 6-311+G(d,p)), ЭСП (электронный спектр поглощения в УФ-области), STA (синхронный термический анализ). Контроль состава синтезированных продуктов осуществляли определением содержания аскорбиновой кислоты в аддуктах перманганатометрическим методом (эмпирический титр рабочего раствора КМnO4 устанавливался по аскорбиновой кислоте в 2 N растворе H2SO4; точность определения ±1,5 %).

Токсичность соединений (1) и (2) в остром опыте определена на 24 мышах линии BALB/c при однократном введении водного раствора соединения в желудок в широком спектре доз (от 10 до 100 мг/кг веса). Наблюдения велись в течение 14 суток. При этом не обнаружено видимых признаков интоксикации и гибели подопытных животных. Согласно ГОСТ 12.1.007-76 соединения (1) и (2) при введении в желудок является малотоксичными соединениями.

Апоптозиндуцирующая активность соединений (1) и (2) определялась методом проточной цитофлуориметрии [10]. Метод заключается в определении фосфатидилсерина на поверхности клетки при связывании с меченным аннексином V и окраски ядерным красителем (йодидом пропидия), с последующей детекцией интенсивности флуоресценции. В качестве референтных препаратов для оценки апоптозиндуцирующей активности использовали пиколиновую и никотиновую кислоту по схеме, аналогичной соединениям (1) и (2).

Изобретение будет понятно из следующего описания и приложенной к нему фигуры.

Пример 1. Способ получения заявляемого соединения (1)

При комнатной температуре к водному раствору аскорбиновой кислоты (1,760 г H2Asc в 5 мл Н2О) добавляют навеску пиколиновой кислоты (0,615 г). После непродолжительного перемешивания образуется жёлтый осадок аддукта. Осадок оставляют на кристаллизацию (1 ч), затем фильтруют и промывают небольшими порциями воды. Выход продукта около 67 %, содержание аскорбиновой кислоты в его составе составляет 61,0 %, что немного превышает теоретическое значение - 58,86% (теор.), рассчитанное для С6Н52 . С6Н8О6, tпл. = 174,4 оС (с разл.).

Для соединения С6Н52 . С6Н8О6:

вычислено, %: С 48,12; Н 4,34; N 4,68

найдено, %: С 47,3; Н 4,4; N 5,4.

ИК спектр (эксп.), ν, см-1: 531(δ.С(2)-СООН); 688, 731,764, 1008 (δ. лактонового и пиридинового колец); 1109, 1136, 1296 (ɣ. аскорбиновой кислоты); 1233 (ɣ. пиколиновой кислоты); 1399, 1450 (δ.С(2)О-Н и OСО-Н); 1605, 1676, 1772 (v.C=О,С=С); 3345, 3452 (v.O-H).

ИК спектр (расчёт.), ν, см-1: 569 (δ.С(2)О-Н и С(4)-СООН); 691, 759, 773 (δ. лактонового и пиридинового колец); 870 (δ. С(4)-СООН); 1041, 1139, 1155, 1237 (ɣ. аскорбиновой и никотиновой кислот); 1375, 1449 (δ.С(2)О-Н и OСО-Н); 1723, 1750, 1806 (v.C=О,С=С); 3341, 3439 (v.O-H).

УФ-спектр HPic (тв.) λmax, нм: 236, 241, 283, 299.

УФ-спектр H2Asc (тв.) λmax, нм: 243, 256, 265.

УФ-спектр аддукта HPic . H2Asc (тв.) λ max, нм: 241, 245, 255, 279,299, 311, 318, 328, 336.

Пример 2. Способ получения заявляемого соединения (2)

При комнатной температуре к водному раствору аскорбиновой кислоты (0,880 г в 5 мл Н2О) добавляют навеску никотиновой кислоты (0,308 г), предварительно обработанную микроволновым излучением (2,45 ГГц мощностью 119 Вт в течение 1 мин). После непродолжительного перемешивания на магнитной мешалке образуется жёлтый осадок аддукта, который после часового созревания фильтруют, и сушат на воздухе. Выход аддукта около 94 % и содержание в его составе аскорбиновой кислоты составляет 60,0 %, tпл. = 187,2 оС (с разл.).

Для соединения С6Н52 . С6Н8О6:

найдено, %: С 46,6; Н 4,2; N 4,9.

вычислено, %: С 48,12; Н 4,34; N 4,68.

ИК спектр, ν, см-1: 560 (δ.С(2)О-Н и С(3)-СООН ); 673, 695 (δ. лактонового и пиридинового колец); 749 (δ. О-С(1)-С(2)-О-Н и СООН); 1036, 1121, 1157 (ɣ. аскорбиновой и никотиновой кислот); 1389, 1458 (δ.С(2)О-Н и OСО-Н); 1624, 1685, 1758 (v.C=О,С=С); 3235, 3368 (v.O-H).

ИК спектр (расчёт.), ν, см-1: 569 (δ.С(2)О-Н и С(4)-СООН); 691, 759, 773 (δ. лактонового и пиридинового колец); 870 (δ. С(4)-СООН); 1041, 1139, 1155, 1237 (ɣ. аскорбиновой и никотиновой кислот); 1375, 1449 (δ.С(2)О-Н и OСО-Н); 1723, 1750, 1806 (v.C=О,С=С); 3341, 3439 (v.O-H).

УФ-спектр HNic (тв.), λmax, нм: 236, 265, 276, 308, 314.

УФ-спектр H2Asc (тв.), λmax, нм: 243, 256, 265.

УФ-спектр аддукта HNic . H2Asc (тв.), λ max, нм: 236, 252, 281, 297, 312, 318, 328.

Пример 3. Изучение острой токсичности соединения (1)

Острую токсичность соединения (1) исследовали на беспородных белых мышах с массой 19±2,0 г. Группе животных однократно в желудок через зонд вводили соединение (1) в дозах 5000, 7500 и 1000 мг/кг. Контрольные животные получали дистиллированную воду. Наблюдения за животными вели в течение двух недель. Отсутствие гибели животных свидетельствует о низкой токсичности соединения (1) в соответствии с ГОСТ 12.1.007-76. Дозы, вызывающие 50% гибель мышей, для пиколиновой кислоты и аскорбиновой кислоты больше 5000 мг/кг, малотоксичные соединениея (4-й класс опасности).

Пример 4. Изучение острой токсичности соединения (2)

Острую токсичность соединения (2) исследовали на беспородных белых мышах с массой 19±2,0 г. Группе животных однократно в желудок через зонд вводили соединение (2) в дозах 5000, 7500 и 1000 мг/кг. Контрольные животные получали дистиллированную воду. Наблюдения за животными вели в течение двух недель. Отсутствие гибели животных свидетельствует о низкой токсичности соединения (2) в соответствии с ГОСТ 12.1.007-76. Дозы, вызывающие 50% гибель мышей, для никотиновой кислоты и аскорбиновой кислоты больше 5000 мг/кг, малотоксичные соединения (4-й класс опасности).

Пример 5. Изучение апоптозиндуцирующей активности

Апоптозиндуцирующая активность соединений (1) и (2) определялась по следующей методике.

Мононуклеары периферической крови здоровых доноров, выделенные на градиенте фиколла, суспендировали в среде RPMI 1640 в концентрации 4 104 клеток/мл. Раствор аддукта аскорбиновой и пиколиновой (либо никотиновой) кислот (точная навеска 50 мг в 10 мл дистиллированной воды) добавляли в культуру мононуклеарных клеток крови из расчёта на требуемую конечную концентрацию аддукта – 0,05 мг/мл, 0,1 мг/мл. Затем планшет с клетками инкубировали в течение 24 часов (37 °С, 5 % СО2). Уровень апоптоза определяли методом проточной цитофлуориметрии по интенсивности сигнала красителей, конъюгированных c апоптотическими клетками.

Результаты определения уровня апоптоза представлены в табл. 1 в процентах апоптотических клеток после 24 часов инкубации с заявленными соединениями и референтными веществами.

Результаты определения уровня апоптоза при воздействии различных концентраций заявляемых соединений представлены на Фиг. 1. Данные показаны в виде общего количества клеток в состоянии раннего и позднего (общего) апоптоза, выраженные в процентах.

Таблица 1. Сравнение уровня апоптоза при воздействии заявленных соединений и референтных веществ

Литература

1. Патент РФ 2296578, A61K36/28, A61K125/00, A61P35/00 опубл. 10.04.2007 г.

2. Патент РФ 2441873, C07F15/02, A61K31/295, A61P35/00, опубл. 10.02.2012 г.

3. Патент РФ 2456001, A61K33/28, A61K31/198, C01G13/00, A61P35/00, A61P31/12, A61P37/02, A61P33/00, опубл. 20.07.2012 г.

4. Патент РФ 2630303, C07D209/56, A61K31/404, A61P35/00, опубл. 08.09.2017 г.

5. Патент РФ 2654711, A61K31/375, A61P43/00, опубл. 22.05.2018 г.

6. Машковский М. Д. Лекарственные средства. – 16-е изд. – М.: Новая волна, 2012. – 1216 с.

7. Патент РФ 2223771, A61K33/24, A61P3/10, опубл. 20.02.2004 г.

8. Результаты фазы клинических испытаний каталитической системы «терафтал + аскорбиновая кислота». / Л.В. Манзюк [и др.] // Российский биотерапевтический журнал. 2005. №1. Т.4. С. 105-107

9. Wenner W. The reaction of L-ascorbic and D-isoascorbic acid with nicotinic acid and its amide / W. Wenner // J. Org. Chem. – 1949. – V.14. – P. 22–25.

10. Kaplan, A., Akalin Ciftci, G., Kutlu, H.M. Cytotoxic, anti-proliferative and apoptotic effects of silver nitrate against H-ras transformed 5RP7. Cytotechnology 2016, Volume 68(5):1727-1735.

1. Способ получения аддуктов пиколиновой либо никотиновой кислоты с аскорбиновой кислотой, характеризующийся тем, что к водному раствору аскорбиновой кислоты добавляют пиколиновую кислоту либо никотиновую кислоту (предварительно обработанную микроволновым излучением) в мольном соотношении 1:2 (C6H5NO26Н8О6) при постоянном перемешивании при комнатной температуре, после непродолжительного перемешивания образуется осадок аддукта пиколиновой либо никотиновой кислоты с аскорбиновой кислотой, который после часовой кристаллизации фильтруют, а затем полученный осадок аддукта промывают небольшими порциями растворителя и сушат на воздухе.

2. Апоптозиндуцирующее средство, полученное способом по п. 1, представляющее собой аддукт аскорбиновой кислоты с пиколиновой кислотой с общей формулой C6H5NO2 ⋅ С6Н8О6 - аддукт (1), проявляющий апоптозиндуцирующую активность.

3. Применение аддукта аскорбиновой кислоты с никотиновой кислотой - аддукта (2) с общей формулой C6H5NO2 ⋅ С6Н8O6, полученного способом по п. 1, в качестве апоптозиндуцирующего средства.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области получения пестицидов, в частности к технологии производства послевсходового гербицида имазамокса, имеющего химическую структуру (±)-2-[4,5-дигидро-4-метил-4-(1-метилэтил)-5-оксо-1H-имидазол-2-ил]-5-(метоксиметил)-3-пиридинкарбоновой кислоты.

Изобретение относится к фармации, в частности к химико-фармацевтической отрасли, и касается способа получения новых полусинтетических производных лютеина и астаксантина и может использоваться для получения лекарственных препаратов на основе этих соединений.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации для активирования фермента рецептора G-белка 40 (GPR40), которая содержит новое производное 3-(4-(бензилокси)фенил)гекс-4-иновой кислоты и второй активный ингредиент, который выбран из группы, состоящей из лекарственных средств на основе ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (DPPIV), на основе сульфонилмочевины, на основе тиазолидиндиона (TZD), на основе бигуанида и на основе ингибитора натрий/глюкоза котранспортера 2 (SGLT2).

Изобретение относится к соединению, представленному формулой 1, его оптическому изомеру или его фармацевтически приемлемой соли:[Формула 1] , а также к способам его получения и фармацевтической композиции на его основе.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой II, или его фармацевтически приемлемым солям, где R6 представляет собой -СН2-(С6-10)арил или -СН2-гетероцикл, где гетероцикл представляет собой пиридин или индол; R7 представляет собой Н, F или метил; R8 представляет собой Br или F; R9 представляет собой Н, F или метил; R10 представляет собой ОН или NH2; и включая конкретные структуры или их фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения ω-(бис(пиридин-2-илметил)амино)алифатических кислот, которые являются прекурсорами с хелатными центрами для связывания металлов.

Изобретение относится к новым сокристаллам нифлумовой кислоты с изоникотинамидом или кофеином, где молярное соотношение нифлумовой кислоты с изоникотинамидом или кофеином составляет 1:1, причем сокристалл нифлумовой кислоты с изоникотинамидом имеет эндотермический пик от 152 до 162°C по данным измерений при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии и пики при 2θ(°) 6.3, 7.4, 12.5, 14.5, 19.2, 23.2, 25.0 по данным измерения дифракции рентгеновского излучения на порошке, а сокристалл нифлумовой кислоты с кофеином имеет эндотермический пик от 155 до 165°C по данным измерений при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии и пики при 2θ(°) 9.7, 12.0, 13.26, 14.3, 17.0, 18.1, 22.5, 26.2 и 26.9 по данным измерения дифракции рентгеновского излучения на порошке.

Изобретение относится к сульфонамидным соединениям формулы (1) или к их фармацевтически приемлемым солям, в которой А представляет собой фенил, необязательно замещенный от 1 до 2 атомами галогена, C1-6 алкильной группой, трифторметильной группой, С1-6 алкоксигруппой или -SCH3 группой, тиофенил, необязательно замещенный C1-C6 алкильной группой или атомом галогена, пиридинил, необязательно замещенный атомом галогена, нафталенил или дигидроинденил; R1 представляет собой следующие формулы (Rla) или (Rlb): [в формулах (Rla) и (Rlb) Ar1 представляет собой следующие формулы (Arla), (Arlb) или (Ar1c): (каждый R5 и R6 независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную вплоть до трех атомов галогена, C1-6 низшую алкоксигруппу, необязательно замещенную вплоть до трех атомов галогена); Ar2 представляет собой следующие формулы (Ar2a), (Ar2b) или (Ar2c): (каждый R7 и R8 независимо представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, атом галогена, C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную вплоть до трех атомов галогена, или C1-6 низшую алкоксигруппу, необязательно замещенную вплоть до трех атомов галогена, аминогруппу, нитрогруппу, С2-6 ацильную группу, или R7 и R8 образуют вместе -СН2СН2О-; R9 представляет собой атом водорода или -J-COOR10; J представляет собой ковалентную связь, алкилен, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, алкенилен, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, или алкинилен, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, где один атом углерода в упомянутых алкиленовых группах может быть заменен атомом кислорода, атомом серы, NR11, CONR11 или NR11CO в любом химически разрешенном положении; R11 представляет собой атом водорода; и R10 представляет собой атом водорода); и р равно 0 или 1]; R2 представляет собой C1-6 алкильную группу; каждый R3 и R4 независимо представляет собой C1-6 алкильную группу; * обозначает асимметрический атом углерода; и m равно целому числу от 1 до 3.

Изобретение относится к улучшенному способу получения 4-метил-N3-[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-1,3-фенилендиамина, формулы 1 например, иматиниба: (4-[(4-метил-1-пинеразинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]бензамида.

Изобретение относится к фторсодержащему сераорганическому соединению, представленному формулой (I): , где m равно 0; n равно 2; А представляет собой 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, выбранную из пиридина или пиримидина, замещенные группой E1; R1 и R 3 являются одинаковыми или различными и представляют собой С1-С4алкильную группу, группу -C(=G)R5, атом галогена или атом водорода; R2 и R4 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода; Q представляет собой С1-С5галогеналкильную группу, содержащую по меньшей мере один атом фтора; G представляет собой атом кислорода; R5 представляет собой С1-С4алкоксигруппу; группа Е1 представляет собой С1-С6алкильную группу, замещенную группой, выбранной из группы L, OR6, и атом галогена; R6 представляет собой С1-С4алкильную группу; группа L представляет собой атома галогена.

Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения опухолей глиального происхождения. Способ включает инъекцию препарата на основе гидроксида марганца(II), состоящего из глобул, имеющих в водном растворе бимодальное распределение по размерам с максимумами в районе 7-9 nm и 26-32 nm.

Группа изобретений относится к медицине и касается лекарственного средства для лечения рака, включающего агонист Toll-подобного рецептора и белок LAG-3, его вариант или производное, где агонист Toll-подобного рецептора является агонистом Toll-подобного рецептора 3, и белок LAG-3, его вариант или производное является слитым белком белка LAG-3 и IgG.

Настоящее изобретение относится к кристаллической соли нинтеданиба диэтансульфоната А-типа, представленной формулой (II), а также относится к кристаллической композиции и фармацевтической композиции, содержащей кристалл, и к способу их получения и применения.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы I или их фармацевтически приемлемой соли. Соединения обладают свойствами ингибитора Trk и могут быть использованы для лечения TRK-опосредованного заболевания, выбранного из группы, состоящей из папиллярной карциномы щитовидной железы, рака поджелудочной железы, рака легких, рака толстой кишки, карциномы молочной железы, нейробластомы, боли, кахексии, дерматита и астмы, В соединении формулы I Формула IR1 представляет собой фенильное кольцо, замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, метокси и этокси; R2 представляет собой Н; X выбран из группы, состоящей из -CH2- и -CH(Z)-, где Z представляет собой галоген; и Q выбран из группы, состоящей из -CH=CR3C(O)NR4R5, -C≡CC(O)NR4R5 и ; где R3 представляет собой H, где -NR4R5 либо образует 4-7-членное гетероциклическое кольцо или не образует кольцевую структуру, причем гетероциклическое кольцо представляет собой 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, где когда -NR4R5 образует 4-7-членное гетероциклическое кольцо, то 4-7-членное гетероциклическое кольцо включает необязательное второй гетероатом, выбранный из N или O в дополнение к азоту в -NR4R5, и оно необязательно замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из линейного C1-C6 алкила, разветвленного C1-C6 алкила, гидроксила, где когда -NR4R5 не образует кольцевую структуру, то R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, линейного C1-C6 алкила и разветвленного C1-C6 алкила, линейного C1-C6 гидроксиалкила и разветвленного C1-C6 гидроксиалкила, и R5 выбирают из H, метила, этила, изопропила, циклопропила, трет-бутила, метоксиэтила и гидроксиэтила, где каждый Y1, Y2, Y3 и Y4 независимо выбран из группы, состоящей из -CH, N, O, S, -CR6 и -NR6, при условии, что три из Y1, Y2, Y3 и Y4 выбраны из N или NR6, или один из Y1, Y2, Y3 и Y4 представляет собой O или S, и один или два из Y1, Y2, Y3 и Y4 представляют собой N или NR6, где R6 выбран из группы, состоящей из водорода, линейного С1-С4 алкила, разветвленного С1-С4 алкила, 5-членного гетероарильного кольца, имеющего 2 атома азота в кольце, 5-7-членного гетероциклоалкильного кольца, имеющего 1-2 атома азота и/или кислорода в кольце, 3-7-членного циклоалкильного кольца, -NHCO-(фенильное кольцо) и -CH2CO-(6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода);или R1 представляет собой пиридиновое кольцо, замещенное по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора и метокси; R2 представляет собой Н; X выбран из группы, состоящей из -CH2- и -CH(Z)-, где Z представляет собой галоген; и Q выбран из группы, состоящей из -CH=CR3C(O)NR4R5, -CCC(O)NR4R5 и , где R3 представляет собой H, где -NR4R5 либо образует 4-7-членное гетероциклическое кольцо или не образует кольцевую структуру, причем гетероциклическое кольцо представляет собой 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, где когда -NR4R5 образует 4-7-членное гетероциклическое кольцо, то 4-7-членное гетероциклическое кольцо включает необязательный второй гетероатом, выбранный из N или O, в дополнение к азоту в -NR4R5, и оно необязательно замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из линейного C1-C6 алкила, разветвленного C1-C6 алкила, гидроксила, где когда -NR4R5 не образует кольцевой структуры, то R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, линейного C1-C6 алкила и разветвленного C1-C6 алкила, линейного C1-C6 гидроксиалкила и разветвленного C1-C6 гидроксиалкила, и R5 выбран из группы, состоящей из H, метила, этила, изопропила, циклопропила, трет-бутила, метоксиэтила и гидроксиэтила, при условии, что R4 и R5 не являются одновременно водородом, где каждый Y1, Y2, Y3 и Y4 независимо выбран из группы, состоящей из -CH, N, O, S, -CR6 и -NR6, при условии, что три из Y1 , Y2, Y3 и Y4 выбраны из N или NR6, или один из Y1, Y2, Y3 и Y4 представляет собой O или S, и один или два из Y1, Y2, Y3 и Y4 представляют собой N или NR6, где R6 выбран из группы, состоящей из водорода, линейного С1-С4 алкила, разветвленного С1-С4 алкила, 5-членного гетероарильного кольца с 2 атомами азота в кольце, 5-7-членного гетероциклоалкильного кольца, имеющего от 1 до 2 атомов азота и/или кислорода в цикле, 3-7-членного циклоалкильного кольца, -NHCO-(фенильное кольцо) и -CH2CO-(6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода); или соединение представляет собой (R,E)-4-(3-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)акрилоил)пиперазин-2-он (химическое соединение 51) или (E)-3-(5-((R)-2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-1-(3-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он (химическое соединение 52).

Группа изобретений относится к медицине и касается способа лечения неопластического заболевания, включающего введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли, где указанная фармацевтическая композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель, где указанное соединение представляет собой астарабин, где терапевтически эффективное количество астарабина представляет собой суточную дозу от 0,5 г/м2 до 10 г/м2 площади поверхности тела субъекта.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для проведения лекарственной профилактики рака молочной железы (РМЖ). Способ профилактики РМЖ заключается в том, что из женщин в возрасте 45-65 лет, имеющих диагноз узловая или диффузная форма мастопатии или повышенная маммографическая плотность, отбирают женщин, имеющих по женской линии злокачественные образования репродуктивных органов, проводят у отобранных женщин исследование на уровень метилирования одного из генов BRCA1, WIF1 и RASSF1A и отбирают в группу риска женщин, у которых уровень метилирования одного из генов составляет не менее 50%, и женщины группы риска принимают препарат на основе индол-3-карбинола в дозировке от 400 мг до 600 мг индол-3-карбинола в сутки в течение от 6 до 8 месяцев ежегодно.

Изобретение относится к области медицинской химии и онкологии. Предложено применение полиакрилата золота (полимера полиакриловой кислоты, содержащего ионы золота (III)) в качестве цитотоксического средства для химиотерапии меланомы.

Изобретение относится к области биохимии, в частности к способу создания противоопухолевой иммунной защиты организма к клеткам лимфомы EL-4. Изобретение позволяет эффективно противостоять клеткам лимфомы EL-4.

Настоящее изобретение относится к соединению, представленному формулой I, или к его фармацевтически приемлемой соли, которое способно к медленному высвобождению 2-трет-бутил-4-метоксифенола in vivo и способно поддерживать стабильную концентрацию 2-трет-бутил-4-метоксифенола в плазме крови. формула IВ формуле I X и Y выбраны из любого из следующих 1) или 2): 1) X представляет собой C=O, Y представляет собой NH; 2) X представляет собой C=O, Y отсутствует;R выбран из любой из следующих групп: С1-С25 алкильной группы, незамещенной или замещенной галогеном, сложноэфирной группой, производными аминокислот; незамещенной С3-С25 циклоалкильной группы; фенильного кольца, незамещенного или замещенного сложноэфирной группой, галогеном; незамещенного нафталинового кольца; пиридинового кольца, незамещенного или замещенного галогеном; пиридазинового кольца, замещенного галогеном; незамещенного индольного кольца; незамещенной С2-С25 алкенильной или алкинильной группы.

Изобретение относится к конъюгату лиганда с цитотоксическим лекарственным средством общей формулы PC-L-D, способу его получения и содержащим его фармацевтическим композициям для получения лекарственных средств для лечения рака.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, предназначена для лечения и/или уменьшения интенсивности заболевания заднего отдела глаза.

Изобретение относится к способу получения аддуктов пиколиновой либо никотиновой кислоты с аскорбиновой кислотой, характеризующийся тем, что к водному раствору аскорбиновой кислоты добавляют пиколиновую кислоту либо никотиновую кислоту в мольном соотношении 1:2 при постоянном перемешивании при комнатной температуре, после непродолжительного перемешивания образуется осадок аддукта пиколиновой либо никотиновой кислоты с аскорбиновой кислотой, который после часовой кристаллизации фильтруют, а затем полученный осадок аддукта промывают небольшими порциями растворителя и сушат на воздухе. 3 н.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл., 5 пр.

Наверх