Применение пептида thr-lys-pro-arg-pro-gly-pro (селанк) для повышения резистентности организма к острой гипотермии

Изобретение относится к медицине и касается применения пептида Селанк для протективного воздействия при общем охлаждении. Описано применение пептида формулы Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro (селанк) в качестве протекторного средства при профилактике и/или лечении общего охлаждения организма млекопитающего при интраназальном введении. Технический результат - снижение летальности и повышение активной работоспособности при общем охлаждении организма. 1 пр., 2 табл.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к военной медицине, медицине катпастроф, физиологии, патофизиологии, и может быть использовано для профилактики и лечении воздействия на организм низких температур.

Переохлаждение в условиях зимнего климата является одной из важных причин потери здоровья, а нередко и смерти человека. Особенно опасно водное переохлаждение, так как при одинаковой температуре воды и воздуха теплоотдача в воде превышает в 5 раз таковую в воздухе. Например, при нахождении в воде с температурой 18°С несколько часов более половины спасенных людей погибает от переохлаждения [Лосик Т. К., 2005; Чудаков А.Д. Исаков В.Д., Доронин Ю.Г., 1999; Hiltzer M, Xu X, Marrao M, et al., 1999]. Анализ случаев массовых переохлаждений людей в воде показывает, что большая часть потерпевших погибала уже после спасения из-за глубокой гипотермии, как это произошло с пассажирами парома «Эстония» в 1994 году (более половины из 852 пассажиров) или с экипажем атомной подводной лодки "Комсомолец" в 1989 году (из 31 человека находившихся в воде в течение 75-80 минут выжило только 6) [Ивашкин В.Т., Тельных Ю.В., Ковалев В.И. и др., 1989; Шустов Е.Б., Зайцев А.Г., 1996].

Проблема переохлаждения наиболее актуальна в условиях Северных морей, Заполярья, Сибири и Дальнего Востока, где с каждым годом возрастает уровень народнохозяйственной деятельности. Однако до настоящего времени в практике медицины отсутствуют эффективные термопротекторы, которые можно использовать как в полевых условиях, так и при лечении в стационаре. Предложенные до настоящего времени препараты (РОН, представляющее собой комбинацию реланиума и натрия оксибутирата; сидноглютон: комбинация сиднокарба с глютаминовой кислотой; ноопепт; некоторые адаптогены) не удовлетворяют практическую медицину по целому ряду причин: сложность применения, только профилактический прием, выраженные побочные эффекты или недостаточная терапевтическая активность [Бажанов Н.О., 1997; Доровских В.А., Коршунова Н.В., Целуйка С.С., 1996; Аржакова Л.И., 1996; Зайцев А. Г., 1997; Шибанов П.Д., Ганапольский В.П., 2009]. Поэтому разработка препарата, обладающего термопротективной активностью, является важной и актуальной задачей для фармаколога, поскольку с его помощью можно будет не только уменьшить показатели смертности в ходе экстремальных ситуаций, но и повысить адаптацию и работоспособность в условиях холода [Komberger E, Mair PJ.,1996].

Многообразным защитным действием обладают соединения, созданные на основе регуляторных пептидов. Регуляторные пептиды (РП) – группа биологически активных веществ олигопептидной природы. Их основными признаками являются полифункциональность, каскадный механизм действия и способ образования из полипептида-предшественника. Регуляторные пептиды выполняют важные нейромедиаторные, модулирующие и интегративные задачи, формируют единый функциональный континуум и являются связующим звеном между основными информационными системами (нервная, эндокринная, иммунная). Их значимость возрастает при воздействии на организм негативных факторов (стрессы, повреждения и пр.) [Мясоедов Н.Ф. Инновационные лекарства: от фундаментальных исследований к производству //Вестник Российской академии наук, 2016, т.86, №6, 488-494; Ашмарин И.П., Незавибатьков Н.Н., Мясоедов Н.Ф., Каменский А.А. и др. Ноотропный аналог адренокортикотропина 4-10 – Семакс (15-летний опыт разработки и изучения) //Журнал высшей нервной деятельности. -1997. – т. 47. – с. 419-425; Ашмарин И.П., Каменский А.А., Ляпина Л.А., Самонина Г.Е., Мясников Н.Ф. Глипролины как самостоятельные регуляторы и стабилизаторы других пептидов// Вопр. биологии, медицины и фармацевтической химии. 2002, №1, с.24-27]. При различных заболеваниях регуляторные пептиды активируют процессы саморегуляции и самовосстановления нарушенных функций пораженных органов и систем [Алтунбаев Р.А. Нейропептиды (регуляторные пептиды головного мозга) в лечении цереброваскулярных заболеваний// Медицинский советник, 2013,7, 63-64].

Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro (селанк) - гептапептид, являющийся комбинацией гликопролина и молекулы тафцина. Глипролин (Pro-Gly-Pro) - фрагмент коллагена, который при присоединении к другим олигопептидам с С-конца способен повышать устойчивость конечной молекулы к действию протеаз. Тафцин (Thr-Lys-Pro-Arg) - синтетический аналог короткого фрагмента тяжелой цепи иммуноглобулина G - является неспецифическим иммуномодулятором, обладающим защитным действием на ЦНС [Зозуля А.А., Незнамов Г.Г., Сюняков Т.С. и др. Эффективность и возможные механизмы действия нового пептидного анксиолитика Селанка при терапии генерализованного тревожного расстройства и неврастении // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2008. - Т.108, № 4. - C. 38–49].

В медицинской практике Селанк используется как анксиолитик с антидепрессивной активностью, антиастеническим действием и положительным влиянием на мнестические функции. Селанк также обладает стресспротективной и вегетостабилизирующей активностью [Козловская М.М., Козловский И.И., Вальдман Е.А., Середенин С.Б. Селанк и короткие пептиды семейства тафтсина в регуляции адаптивного поведения при стрессе. Рос. физиол. Журн. 2002. 88(6): 751–761; Козловская М.М. Влияние гептапептида селанка на депрессию поведения высоко- и низкотревожных мышей BALB/c и C25BL/6 и крыс с наследуемой депрессивностью поведения WAG/RIJ. / М.М. Козловская, К.Ю. Саркисова, И.И. Козловский // Психофармакология и биологическая наркология. - 2005. -Т. 5. - №3. - С. 989-996; Зозуля А.А., Незнамов Г.Г., Сюняков Т.С. и др. Эффективность и возможные механизмы действия нового пептидного анксиолитика Селанка при терапии генерализованного тревожного расстройства и неврастении // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2008. — Т.108, № 4. — C. 38–49].

В ЦНС и на периферии селанк нормализует кругооборот катехоламинов и серотонина, что обусловлено его влиянием на активность ключевых ферментов, контролирующих биосинтез моноаминов de novo (тирозин- и триптофангидроксилазу). Селанк также является ингибитором энкефалиназ, что препятствует ускоренному распаду энкефалинов [Козловская М.М., Незнамов Г.Г., Кошелев В.В., Телешова Е.С., Бочкарёв В.К. Результаты клинико-фармакологического исследования пептидного препарата Селанк в качестве анксиолитического средства //Социальная и клиническая психиатрия, 2003.-N 4.-С.28-36; Сюняков Т.С. Клинико-фармакологическая характеристика анксиолитического действия нового пептидного препарата селанк. Автореферат канд. диссертации, М., 2010, 24 с.; Клодт П.М., Кудрин В.С., Наркевич В.Б., Козловская М.М., Майский А.И., Раевский К.С. Содержание моноаминов и их метаболитов в структурах мозга крыс. Психофарм. биол. наркология. 2005. 5(3): 1012–1015]. Повышая на периферии уровень лей- и метэнкефалинов, селанк влияет на симпатическую и парасимпатическую регуляцию внутренних органов и кровеносных сосудов (эндотелий-независимый сосудорасширяющий эффект), предотвращая гиперактивацию симпатической нервной системы, например, при хроническом стрессе [Кост Н.В. Опиоидергические механизмы тревожных расстройств и эффектов анксиолитических препаратов. Автореферат докт. диссертации. М., 2007, 49 с.].

Введение селанка способствует активизации пептидергической системы организма и синтезу широкого спектра регуляторных пептидов [Соловьев В. Б. Роль пептидергической системы в адаптационных процессах и регуляции метаболизма при физической работе/ Автореф. докт. дисс. М., 2011, 39 с.; Соловьев В.Б., Генгин М.Т., Соллертинская Т.Н., Латынова И.В., Живаева Л.В. Влияние семакса на активность карбоксипептидазы Н в отделах мозга и надпочечниках крыс // Нейрохимия. – 2011. – Т. 28. – № 2. – С. 169-172.] и, в частности, соединений, обладающих трофическими свойствами. Сложное биологическое действие селанка на организм, по крайней мере, частично, обусловлено его действием на экспрессию генома в различных органах [Т.А. Коломин, М.И. Шадрина, Я.В. Агниуллин, С.И. Шрам, П.А. Сломинский, С.А. Лимборская, академик РАН Н.Ф. Мясоедов. Транскриптомный ответ клеток гиппокампа и селезенки крысы на однократное и курсовое введение пептида селанка// ДАН, 2010, 1, 127-129].

Судя по литературным данным, фармакологические препараты могут повышать резистентность организма к переохлаждению в воде за счет: повышения устойчивости нервных центров к действию холода; увеличения резистентности сердца к охлаждению; воздействия на терморегуляторные механизмы, приводящего к уменьшению скорости развития гипотермии. Важное значение для холодовой резистентности имеет метаболическая перестройка, а также стабильно низкий уровень активности перекисных процессов организма [Лосик Т.К., 2005; Шустов Е.Б., Зайцев А.Г., 1996; Зайцев А. Г., 1997]. По-видимому, это в полной мере относится и к исследуемым глипролинам.

Тем не менее, использование пептида Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro (селанк) для защитного воздействия в условиях низких температур не изучено.

Задача, решаемая при создании настоящего изобретения, состоит в расширении арсенала средств для термопротекторного воздействия при общем охлаждении организма. Техническим результатом, достигаемым при решении такой задачи, является повышение эффективности лечения и профилактики отрицательного воздействия низких температур на организм человека.

Для достижения поставленного результата предлагается в качестве протекторного средства при общем охлаждении (переохлаждения) организма млекопитающего применять пептид общей формулы Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro (селанк).

Предметом изобретения является также способ профилактики и/или лечения общего охлаждения организма млекопитающего, заключающийся в ведении пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества лекарственного препарата, содержащего пептид формулы Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro (селанк).

Химическая формула данного пептида Селанк известна. Был использован препарат, синтезированный в ЗАО «Инновационный научно-производственный центр «Пептоген». Растворенный в изотоническом растворе хлорида натрия пептид вводили экспериментальным животным (крысы) интраназально в дозе 200 мкг/кг.

Экспериментальные животные содержались в помещении при температуре воздуха 22-24°С, световом режиме: 12 часов - свет, 12 часов - темнота и получали стандартный гранулированный корм и воду в свободном доступе с соблюдением всех правил и Международных рекомендаций Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых при экспериментальных исследованиях (1997), в соответствии с действующими "Правилами лабораторной практики" [Приказ Минздравсоцразвития РФ от 23 августа 2010 г. № 708н «Об утверждении Правил лабораторной практики»] и «Руководством по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» [Москва, 2005]. На момент выполнения эксперимента все животные были здоровыми, изменений поведения, аппетита, режима сна и бодрствования не выявлено.

Пример конкретного выполнения №1

Для воспроизведения острой гипотермии использовалась модель свободного плавания крыс в воде с температурой 9°С. Показателем сопротивляемости животных служило время активного плавания в мин. [Русин В.Я., Полтырев С.С., 1976].

Опыты были поставлены на 20 белых крысах-самцах, массой 200-210 г, разделённых на 2 группы по 10 животных. Первая (контрольная) группа животных за 20 минут до плавания однократно интраназально получала физ. раствор в объеме 0,04 мл в каждый носовой ход; крысам второй группы за 20 минут до плавания однократно интраназально вводили раствор селанка в объеме 0,04 мл в каждый носовой ход (всего 200 мкг/кг), ежедневно в течение 14 дней пока шло наблюдение за животными. Плавание крыс происходило в бассейне размерами 180 см × 65 см × 60 см.

Таблица 1. Влияние селанка на переносимость белыми крысами гипотермии.

*) – достоверные сдвиги по отношению к контролю при р<0,05.

Исследование показало (табл.1), что селанк обладает термопротективной активностью, достоверно повышая длительность активного плавания на 23% по сравнению с животными контрольной группы.

Пример конкретного выполнения №2.

Для более углубленного исследования протективного действия селанка при общем охлаждении животных была выбрана модель свободного плавания крыс в холодной воде с температурой 9°С в течение 60 минут. Однако при обычном свободном плавании крыс в холодной воде (см. пример 1) было показано, что крысы активно держатся на воде не более 7-15 минут, после чего вследствие релаксации шейных мышц голова опускается ниже уровня воды и они погибают. Данная модель прежде всего предназначена для определения времени активного сопротивления животных холоду. Исходя из этих данных, модель общей гипотермии крыс нами была модифицирована: крысам одевали специальные воротники (изготавливаемые из материала с положительной плавучестью), не позволяющие им опускать голову в воду.

Использовалось два способа введения препарата: лечебное, когда лекарство вводили сразу после того, как крысу доставали из воды и лечебно-профилактическое – препараты назначались до плавания (за 20 минут) и сразу после плавания.

Опыты были поставлены на 36 белых крысах-самцах, массой 200-210 г, разделённых на 3 группы по 10-16 животных. Плавание крыс происходило в бассейне размерами 180 см × 65 см × 60 см. Первая (контрольная) группа животных за 20 минут до плавания интраназально получала физ. раствор в объеме 0,04 мл в каждый носовой ход. Крысам второй группы до плавания никаких манипуляций не проводили, но через 10 минут после плавания в холодной воде вводили интраназально вводили раствор селанка в объеме 0,04 мл в каждый носовой ход (всего 200 мкг/кг); животным третьей группы селанк вводили как за 20 минут до плавания, так и через 10 минут после.

Выжившим после плавания животным препараты вводились раз в сутки на протяжении 5 дней. Анализировалось 3 показателя: гибель крыс в течение первого часа после плавания, выживаемость в течение 5 суток и средняя длительность жизни животных, выживших после плавания, но погибших в течение первых пяти суток (определяет длительность интенсивной терапии в клинике: чем она дольше, тем больше шансов на выживание больных).

Таблица 2. Влияние селанка на выживаемость крыс при 60-минутном плавание в воде с температурой 9°С

*) – достоверные сдвиги по отношению к контролю при р<0,05.

В контроле часовой рубеж после плавания перешли лишь 25% животных, которые затем все погибли в течение первых-вторых суток.

Лечебное применение селанка позволило повысить выживаемость животных в течение первого часа в 3,2 раза. Более того, 40% белых крыс выжило. Возросла также на 74% (p<0,05) и продолжительность жизни умерших крыс. В условиях клиники – это дополнительное (а возможно и определяющее) время для проведения интенсивной терапии.

Лечебно-профилактическое введение селанка не изменяло показателя выживаемости животных, но увеличивало продолжительность жизни 96% умерших крыс.

Таким образом, результаты выполненных исследований показали, что пептид Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro (селанк) оказывает выраженный протективный эффект при общем охлаждении организма белых крыс.

Применение пептида формулы Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro (селанк) в качестве протекторного средства при профилактике и/или лечении общего охлаждения организма млекопитающего при интраназальном введении.



 

Похожие патенты:

Способ относится к медицине, а именно к травматологии, и может быть использовано для уменьшения количества осложнений у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой. Для этого пациенту с тяжелой сочетанной травмой в послеоперационном периоде дополнительно к лечению вводят ежесуточно внутримышечно 75 мг дерината в течение 10 суток, начиная со следующих суток после травмы.

Изобретение относится к медицине, а именно к урологии. Забирают 40 мл крови из локтевой вены в пробирки, содержащие 0,5 мл цитрата натрия.

Изобретение относится к области биотехнологии и молекулярной биологии. Предложена частица рекомбинантного аденоассоциированного вируса (rAAV) для применения в лечении мукополисахаридоза I типа (MPS I), имеющая AAV-капсид и имеющая упакованный в него 5’ инвертированный концевой повтор (ITR), ген альфа-L-идуронидазы человека (hIDUA) под контролем регуляторных последовательностей, которые контролируют его экспрессию, и 3’ ITR AAV, где упомянутый ген hIDUA имеет последовательность, показанную в SEQ ID NO: 1, которая кодирует функциональную альфа-L-идуронидазу человека, а также композиция и применение.

Изобретение относится к новым соединениям - пара-толуолсульфонату и ди(пара-толуолсульфонату 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)фенил]мочевины и их кристаллическим формам.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I), где представляет собой: представляет собой: ,и X представляет собой CH или N; или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к N-[(3-фтор-4-метоксипиридин-2-ил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамиду указанной ниже структуры или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату.

Изобретение относится к медицине, а именно к бариатрической хирургии, и может быть использовано для интраоперационной визуализации нарушения герметичности аппаратного шва при продольной резекции желудка.

Изобретение относится к антагонисту рецептора EP4, представляющему собой трициклическое спиро-соединение, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль, а также к фармацевтической композиции, содержащей такое соединение в качестве активного ингредиента, то есть имеющего антагонистическую активность против рецептора EP4, для профилактики и/или лечения заболеваний, вызванных активацией рецептора EP4.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой жидкую композицию, используемую для восполнения дефицитов железа и/или удовлетворения повышенной потребности в железе у млекопитающих, в том числе у людей, содержащую источник железа в неионной форме и носитель, согласно изобретению она состоит из элементарного железа со средним размером частиц D50 в диапазоне от 7 до 10 микрометров в количестве от 0,1% до 15,0% мас./мас.

Изобретение относится к медицине, в частности к радионуклидной диагностике злокачественных лимфом методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии. Способ включает внутривенное введение радиофармацевтического препарата (РФП) с последующим выполнением однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) на двухдетекторной гамма-камере и визуализацию участков гиперфиксации РФП в ткани лимфатических узлов и экстранодально.

Изобретение относится к использованию пептидов, содержащих аминокислотную последовательность KFARLWTEIPTAIT (SEQ ID NO: 1), FTEIPTI (SEQ ID NO: 3), для ингибирования ангиогенеза и лечения нарушений, связанных с ФРЭС-индуцированной сосудистой проницаемостью, где пациент страдает нарушением зрения или потерей зрения (слепотой), дегенерацией макулы, окклюзией центральной вены сетчатки, окклюзией ветви вены сетчатки, пролиферативной диабетической ретинопатией, неоваскулярной возрастной дегенерацией макулы (ВДМ), ретинопатией недоношенных, ишемической ретинопатией, внутриглазной неоваскуляризацией, неоваскуляризацией роговицы, неоваскуляризацией сетчатки, неоваскуляризацией хориоидеи, диабетическим отеком макулы, диабетической ишемией сетчатки, диабетическим отеком сетчатки и пролиферативной диабетической ретинопатией, рубеозом радужным оболочки, неоваскулярной глаукомой, ретинобластомой, увеитом и неоваскуляризацией трансплантата роговицы.

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, патофизиологии и физиологии. Сущностью изобретения является применение пептида Gly-His-Lys-Gly-Pro с целью достижения анксиолитического эффекта.

Изобретение относится к медицине, в частности к разработке и применению нового фармацевтического средства, предназначенного для оптимизации течения процессов репаративной регенерации при ожогах кожи.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения эндотелиальной дисфункции при сахарном диабете. Для этого используют метод общего корригирующего воздействия на организм.

Группа изобретений относится к медицине и касается средства для лечения аденокарциномы молочной железы, включающего метиловый эфир Nα-трет-бутилоксикарбонил-S-тетрагидропиранилцистеинил-фенилаланил-D-триптофил-Nε-бензил-оксикарбониллизилтреонина (П), где средство представляет собой лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, дополнительно содержит фосфатидилхолин (ФХ), холестерин (X) и DSPE-PEG-2000 (ПЭГ-липид) и сахарозу (С) при молярном соотношении компонентов: МП: МФХ: МХ: МПЭГ-липид: МС=1,0 : 71,1 : 13,9 : 0,2 : 346,5.
Группа изобретений относится к лечению послеродового кровотечения. Перорально распадающаяся твердая фармацевтическая единица дозирования для лечения послеродового кровотечения имеет массу в пределах от 50 до 500 мг и состоит из 1-100% масс.

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к новым пептидам, ингибирующим НАДФН-оксидазу 1 (Nox1), и может быть использовано в медицине для профилактики или лечения патологических состояний и заболеваний, связанных с повышенной продукцией Nox1 активных форм кислорода (ROS), в том числе рака, атеросклероза, ангиогенеза и преждевременного старения.

Группа изобретений относится к фармацевтической и косметической промышленности и представляет собой носитель для местного нанесения фармацевтически или косметически активных агентов, содержащий фосфатидилхолин, моноглицерид, сложный эфир жирной кислоты и C1-C3 спирта и летучий растворитель, выбранный из группы, состоящей из: этанола; этанола и C3-C4 спирта, этанола и летучего силиконового масла и/или этанола, C3-C4 спирта и летучего силиконового масла, причем компоненты в носителе находятся в определенном соотношении в мас.%, а также фармацевтическую и косметическую композиции, содержащие вышеуказанный носитель и распылительное устройство, содержащее вышеуказанные композиции.

Изобретение относится к новым пептидным производным одилорабдинов, содержащим их антибактериальным композициям, предназначенным для лечения и предотвращения бактериальной инфекции, в частности бактериальной инфекции, вызванной бактерией с множественной лекарственной устойчивостью.

Изобретение относится к модифицированному синтетическому аналогу природного пептидного анальгетика Мет-энкефалина (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met), характеризующемуся повышенной устойчивостью к экзопептидазам и малой доступностью для эндопептидаз, локализованных на поверхности нейронов, и имеющему формулу βAla-Tyr-Gly-Gly-Phe-NH2.

Группа изобретений относится к медицине и касается лекарственного средства для лечения рака, включающего агонист Toll-подобного рецептора и белок LAG-3, его вариант или производное, где агонист Toll-подобного рецептора является агонистом Toll-подобного рецептора 3, и белок LAG-3, его вариант или производное является слитым белком белка LAG-3 и IgG.

Изобретение относится к медицине и касается применения пептида Селанк для протективного воздействия при общем охлаждении. Описано применение пептида формулы Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro в качестве протекторного средства при профилактике иили лечении общего охлаждения организма млекопитающего при интраназальном введении. Технический результат - снижение летальности и повышение активной работоспособности при общем охлаждении организма. 1 пр., 2 табл.

Наверх