Пептиды и их применение в уходе за кожей

Группа изобретений относится к косметологии и предназначена для уменьшения появления дерматологических признаков старения и вырабатывания кожного сала и/или уменьшения нежелательного липогенеза или увеличения липолиза. Описана композиция и способы, включающие наружное нанесение на кожу композиции, содержащей, в пригодном для наружного применения средстве доставки, пептид, имеющий в своем составе: (a) последовательность QILSKLRL (SEQ ID NO: 5), LRLК (SEQ ID NO: 6) или MVV (SEQ ID NO: 7), или его соль, сложный эфир или пролекарство; (b) последовательность TAKDGAP (SEQ ID NO: 8), IFGGTVYRS (SEQ ID NO: 9) или RTPKISKPIKFELSG (SEQ ID NO: 10), или его соль, сложный эфир или пролекарство; или (c) последовательность AECK (SEQ ID NO: 11), или его соль, сложный эфир или пролекарство; где указанные пролекарства представляют собой N-ацетильное производное, N-ацетильное производное боковой цепи, N-гидроксиметилированное или N-фталированное производное его N-конца и/или боковой цепи. Группа изобретений позволяет уменьшить признаки старения и/или улучшить здоровье кожи. 2 н. и 13 з.п. ф-лы, 5 табл., 1 пр.

 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ПАТЕНТНЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Эта заявка испрашивает приоритет в соответствии с предварительной заявкой на патент США №62/095873, поданной 23 декабря 2014 г., которая полностью включена в данный документ для любых целей.

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

[0002] В рассматриваемой в данный момент заявке содержится список последовательностей, который был представлен в электронном виде в формате ASCII и включен в настоящее описание посредством ссылки во всей его полноте. Указанная копия в формате ASCII, созданная 19 декабря 2014 г., называется SC179P-US_SL.txt и ее размер составляет 28,919 байт.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0003] Настоящая заявка относится в основном к пептидам, содержащим последовательности, гомологичные фрагментам определенных человеческих факторов роста и их применению в препаратах и соответствующим способам улучшения здоровья и/или уменьшения дерматологических признаков старения кожи человека. В частности, изобретение относится к пептидам, полученным из человеческих факторов роста. Эти активные пептиды могут способствовать выработке коллагена и/или гиалуроновой кислоты в коже человека.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗБРЕТЕНИЯ

[0004] Факторы роста представляют собой природные вещества, обычно белки, которые выполняют роль сигнальных молекул между клетками. Их основная функция - способствовать дифференциации и созреванию клеток. Они играют важную роль в стимулировании клеточного роста, пролиферации и заживлении ран. Известны многие большие классы или надсемейства родственных факторов роста.

[0005] Фактор дифференциации роста 11 (GDF11) представляет собой белок, относящийся к надсемейству трансформирующих факторов роста (TGF). Недавно было продемонстрировано, что полученный из крови GDF11 участвует в обращении вспять фенотипов старения у мышей, включая гипертрофию сердца (см. Loffredo et al. Cell, 2013, 153, 828-839), возрастную саркопению (см. Sinha et al., Science, 2014, 344:649-52) и снижение когнитивных функций (см. Villeda et al. Nat. Med. 2014; 20:659-63). Трансформирующий фактор роста бета (TGFβ) - это другой представитель семейства TGF. Он управляет пролиферацией, клеточной дифференциацией и другими функциями в большинстве клеток. Фактор роста соединительной ткани (CTGF) представляет собой белок из семейства CCN гепарин-связывающих белков, ассоциированных с внеклеточным матриксом. CTGF играет важную роль во многих биологических процессах, включая клеточную адгезию, миграцию, пролиферацию, ангиогенез, развитие скелета и заживление поврежденных тканей. Предполагают, что CTGF могут действовать вместе с TGFβ, хотя пути взаимодействия по-прежнему в основном не изучены. И наконец, о тромбоцитарном факторе роста (PDGF) известно, что он играет значительную роль в ангиогенезе, росте кровеносных сосудов из уже существующей ткани кровеносных сосудов.

[0006] Поскольку роль факторов роста в поддержании тканей здоровыми многосторонна и важна, существует определенный интерес к использованию их в дерматологических составах. Однако, существуют и недостатки, связанные с использованием факторов роста в составах для наружного применения.

[0007] Поэтому целью данного изобретения является предложить новые пептиды, полученные из факторов роста, и содержащие их композиции для наружного применения. Целью данного изобретения также является создание способов улучшения здоровья и/или внешнего вида кожи, борьбы с признаками старения кожи, вызванного воздействием внутренних факторов и ультрафиолетовых лучей, и/или лечения кожных заболеваний. Дополнительной целью изобретения является предоставление композиций и способов лечения, обращения вспять, предупреждения и/или улучшения состояния морщин и мелких морщинок кожи косметическими композициями, содержащими эффективные количества пептида данного изобретения.

[0008] Вышеизложенное обсуждение представлено исключительно для того, чтобы лучше понять характер проблем, существующих в области техники, и никоим образом не должно истолковываться в качестве раскрытия в отношении уровня техники.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0009] В соответствии с вышеизложенными и другими целями, настоящее изобретение предлагает активные пептиды и составы для наружного применения, содержащие их, которые полезны для улучшения состояния одного или нескольких признаков дерматологического старения при наружном нанесении на наружные покровы человека (кожу, губы, ногти, волосы и т.п.), в особенности на кожу. Пептиды данного изобретения получены из человеческих факторов роста. В некоторых вариантах осуществления пептиды способны повышать выработку коллагена и/или НА в клетках кожи и вследствие этого имеют благоприятное действие на уменьшение проявления старения на коже (например, уменьшая появление морщин и/или мелких морщинок, подтягивая обвисающую кожу, утолщая истончающуюся кожу, выравнивая тон кожи и т.п.).

[0010] Поскольку использование полной длины белка фактора роста (например, GDF11, или TGFβ, или CTGF, или PDFT) может оказаться сложным, были разработаны пептидные последовательности (например, из 3-15, или 3-12, или 3-10, или 3-8, или 3-6, или 3-4 аминокислот) из последовательности белков полной длины. Предполагается, что эти пептиды, особенно пептиды, аналогичные предполагаемым функциональным областям белка, обладают благоприятными омолаживающими кожу свойствами.

[0011] Одним аспектом данного изобретения является создание композиций для наружного применения, содержащих один или несколько полученных из GDF11 пептидов или их фрагментов или производных (например, имеющих в своем составе от примерно 3 до примерно 12 аминокислот) данного изобретения в физиологически приемлемом носителе. Также предложены способы улучшения состояния и/или предупреждения признаков старения кожи человека, вызванного воздействием ультрафиолетовых лучей и внутренних факторов, включающие в себя наружное нанесение композиций, содержащих один или несколько полученных из GDF11 пептидов данного изобретения, на кожу.

[0012] Другим аспектом данного изобретения является создание композиций для наружного применения, содержащих один или несколько полученных из TGFβ пептидов или их фрагментов или производных (например, имеющих в своем составе от примерно 3 до примерно 12 аминокислот) данного изобретения в физиологически приемлемом носителе. Также предложены способы улучшения состояния и/или предупреждения признаков старения кожи человека, вызванного воздействием ультрафиолетовых лучей и внутренних факторов, включающие в себя наружное нанесение композиций, содержащих один или несколько полученных из TGFβ пептидов данного изобретения, на кожу.

[0013] Еще одним аспектом данного изобретения является создание композиций для наружного применения, содержащих один или несколько полученных из CTGF пептидов или их фрагментов или производных (например, имеющих в своем составе от примерно 3 до примерно 15 аминокислот) данного изобретения в физиологически приемлемом носителе. Также предложены способы улучшения состояния и/или предупреждения признаков старения кожи человека, вызванного воздействием ультрафиолетовых лучей и внутренних факторов, включающие в себя наружное нанесение композиций, содержащих один или несколько полученных из CTGF пептидов данного изобретения, на кожу.

[0014] Еще одним аспектом данного изобретения является создание композиций для наружного применения, содержащих один или несколько полученных из PDGF пептидов, или фрагментов, или их производных (например, имеющих в своем составе от примерно 3 до примерно 12 аминокислот) данного изобретения в физиологически приемлемом носителе. Также предложены способы улучшения состояния и/или предупреждения признаков старения кожи человека, вызванного воздействием ультрафиолетовых лучей и внутренних факторов, включающие в себя наружное нанесение композиций, содержащих один или несколько полученных из PDGF пептидов данного изобретения, на кожу.

[0015] Эти и другие аспекты настоящего изобретения станут очевидными для специалистов в данной области после прочтения следующего подробного описания изобретения, включая иллюстративные варианты осуществления и примеры.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0016] В данном документе раскрыты подробные варианты осуществления настоящего изобретения; однако следует понимать, что раскрытые варианты осуществления являются всего лишь иллюстрацией изобретения, которое может быть воплощено в различных формах. Кроме того, каждый из примеров, приведенных в связи с различными вариантами осуществления изобретения, предназначен для иллюстрации, а не для ограничения. Поэтому конкретные структурные и функциональные детали, раскрытые здесь, не должны интерпретироваться как ограничивающие, но только как репрезентативная основа для обучения специалиста в данной области с целью разнообразного использования настоящего изобретения.

[0017] Все приведенные здесь проценты относятся к массовым долям конкретного компонента по отношению ко всей композиции, включая средство доставки, если не указано иное. Понятно, что сумма всех массовых долей (в %) отдельных компонентов в композиции не будет превышать 100%.

[0018] Предполагается, что все термины в данном контексте используются в их обычном значении, если не указано иное. Фразы «физиологически приемлемые», «пригодные для наружного применения» и «дерматологически приемлемые» используются взаимозаменяемо и предназначены обозначать то, что определенный компонент обычно считается безопасным и нетоксичным при нанесении на наружные покровы человека (например, кожу) в применяемых количествах. Используемый здесь термин "предупреждать" включает в себя задержку, замедление или предотвращение возникновения или прогрессирования определенного признака старения кожи. Фраза "нуждающийся в этом индивидуум" относится к человеку, который может извлечь выгоду из улучшения внешнего вида или здоровья кожи, включая мужчин или женщин. В некоторых вариантах осуществления нуждающийся в этом индивидуум представляет собой женщину. Термин "кожа" включает в себя, без ограничения, губы, кожу лица, рук, плеч, шеи, черепа и грудной клетки. Термин "тонкая" кожа включает кожу, которая преждевременно истончается, и может быть продиагностирована как таковая дерматологом. В некоторых вариантах осуществления тонкая кожа представляет собой кожу женщины в возрасте до 40 лет или кожу женщины в предклимактерическом периоде. В используемом здесь значении термин "в основном состоит из" предназначено ограничивать изобретение определенными материалами или стадиями, и теми, которые не имеют значительного влияния на основные и новые характеристики заявленного изобретения, как можно понять при прочтении этого описания.

[0019] В данном контексте все термины предназначены иметь свое обычное для данной области техники значение, если им не дано другое определение. Предполагается, что термин "аминокислота" включает в себя природные аминокислоты, а также искусственные аминокислоты, и включает в себя любую малую молекулу (MB <1000 дальтон), имеющую по меньшей мере одну карбоксильную группу и по меньшей мере одну первичную или вторичную аминогруппу, способную образовывать пептидные связи. Термин "пептид" предназначен включать любую молекулу, содержащую не менее двух аминокислот, соединенных пептидной связью, и поэтому включает ди-пептиды, три-пептиды, олигопептиды и полипептиды, имеющие вплоть до 20 аминокислотных остатков. Термин "пептид" также охватывает структуры, имеющие один или несколько линкеров, спейсерных групп или концевых групп, которые не являются аминокислотами.

[0020] Пептиды

[0021] Пептиды данного изобретения включают в себя, в основном состоят из или состоят из последовательностей, полученных из белка фактора дифференциации роста 11 (GDF11) или родственных ему белков, таких как TGFβ, CTGF и/или PDGF, или из областей гомологии двух или нескольких белков (например, областей гомологии GDF11 и TGFβ). "В основном состоит из" в данном контексте предназначено для обозначения того, что дополнительные аминокислоты могут присутствовать на любом из концов при условии, что они не оказывают значительного влияния на активность пептида.

[0022] В одном варианте осуществления изобретение включает в себя любые 3 или 4 последовательные аминокислоты, полученные из последовательности предшественника фактора дифференциации роста 11 (GDF11) [Homo sapiens], NCBI эталонная последовательность, инвентарный №: NP_005802.1, показанной в Таблице 1 (SEQ ID NO: 1).

[0023] В некоторых вариантах осуществления пептиды данного изобретения включают в себя, в основном состоят из или состоят из трех или четырех последовательных аминокислот из последовательности GDF11, приведенной в Таблице 1. Например, пептиды данного изобретения могут включать в себя три или четыре последовательные аминокислоты из аминокислот 1-10, или 11-20, или 21-30, или 31-40, или 41-50, или 51-60, или 61-70, или 71-80, или 81-90, или 91-100, или 101-110, или 11 1-120, или 121-130, или 131-140, или 141-150, или 151-160, или 161-170, или 171-180, или 181-190, или 191-200, или 201-210, или 211-220, или 221-230, или 231-240, или 241-250, или 251-260, или 261-270, или 271-280, или 281-290, или 291-300, или 301-310, или 311-320, или 321-330, или 331-340, или 341-350, или 351-360, или 361-370, или 371-380, или 381-390, или 391-400, или 401-407 в последовательности GDF11, приведенной в таблице 1. В других вариантах осуществления пептиды данного изобретения могут включать в себя, в основном состоять из или состоять из трех или четырех последовательных аминокислот из аминокислот 5-14, или 15-24, или 25-34, или 35-44, или 45-54, или 55-64, или 65-74, или 75-84, или 85-94, или 95-104, или 105-114, или 115-124, или 125-134, или 135-144, или 145-154, или 155-164, или 165-174, или 175-184, или 185-194, или 195-204, или 205-214, или 215-224, или 225-234, или 235-244, или 245-254, или 255-264, или 265-274, или 275-284, или 285-294, или 295-304, или 305-314, или 315-324, или 325-334, или 335-344, или 345-354, или 355-364, или 365-374, или 375-384, или 385-394, или 395-407 в последовательности GDF11, приведенной в таблице 1.

[0024] В одном варианте осуществления изобретение включает в себя любые 3 или 4 последовательные аминокислоты, полученные из последовательности фактора роста соединительной ткани (CTGF) [Homo sapiens], NCBI GenBank инвентарный №: AAA91279.1, показанной в Таблице 2 (SEQ ID NO: 2).

[0025] В некоторых вариантах осуществления пептиды данного изобретения включают в себя, в основном состоят из или состоят из трех или четырех последовательных аминокислот из последовательности CTGF, приведенной в Таблице 2. Например, пептиды данного изобретения могут включать в себя три или четыре последовательные аминокислоты из аминокислот 1-10, или 11-20, или 21-30, или 31-40, или 41-50, или 51-60, или 61-70, или 71-80, или 81-90, или 91-100, или 101-110, или 111-120, или 121-130, или 131-140, или 141-150, или 151-160, или 161-170, или 171-180, или 181-190, или 191-200, или 201-210, или 211-220, или 221-230, или 231-240, или 241-250, или 251-260, или 261-270, или 271-280, или 281-290, или 291-300, или 301-310, или 311-320, или 321-330, или 331-340, или 341-349 в последовательности CTGF, приведенной в таблице 2. В других вариантах осуществления пептиды данного изобретения могут включать в себя, в основном состоять из или состоять из трех или четырех последовательных аминокислот из аминокислот 5-14, или 15-24, или 25-34, или 35-44, или 45-54, или 55-64, или 65-74, или 75-84, или 85-94, или 95-104, или 105-1 14, или 115-124, или 125-134, или 135-144, или 145-154, или 155-164, или 165-174, или 175-184, или 185-194, или 195-204, или 205-214, или 215-224, или 225-234, или 235-244, или 245-254, или 255-264, или 265-274, или 275-284, или 285-294, или 295-304, или 305-314, или 315-324, или 325-334, или 335-344, или 345-349 в последовательности CTGF, приведенной в таблице 2.

[0026] В одном варианте осуществления изобретение включает в себя любые 3 или 4 последовательные аминокислоты, полученные из последовательности трансформирующего фактора роста бета (TGFβ) [Homo sapiens], NCBI GenBank инвентарный №: AAA36738.1, показанной в Таблице 3 (SEQ ID NO: 3).

[0027] В некоторых вариантах осуществления пептиды данного изобретения включают в себя, в основном состоят из или состоят из трех или четырех последовательных аминокислот из последовательности TGFβ, приведенной в Таблице 3. Например, пептиды данного изобретения могут включать в себя три или четыре последовательные аминокислоты из аминокислот 1-10, или 11-20, или 21-30, или 31-40, или 41-50, или 51-60, или 61-70, или 71-80, или 81-90, или 91-100, или 101-110, или 111-120, или 121-130, или 131-140, или 141-150, или 151-160, или 161-170, или 171-180, или 181-190, или 191-200, или 201-210, или 211-220, или 221-230, или 231-240, или 241-250, или 251-260, или 261-270, или 271-280, или 281-290, или 291-300, или 301-310, или 311-320, или 321-330, или 331-340, или 341-350, или 351-360, или 361-370, или 371-380, или 381-390, или 391-400, или 401-410, или 411-420, или 421-431 в последовательности TGFβ, приведенной в Таблице 3. В других вариантах осуществления пептиды данного изобретения могут включать в себя, в основном состоять из или состоять из трех или четырех последовательных аминокислот из аминокислот 5-14, или 15-24, или 25-34, или 35-44, или 45-54, или 55-64, или 65-74, или 75-84, или 85-94, или 95-104, или 105-1 14, или 115-124, или 125-134, или 135-144, или 145-154, или 155-164, или 165-174, или 175-184, или 185-194, или 195-204, или 205-214, или 215-224, или 225-234, или 235-244, или 245-254, или 255-264, или 265-274, или 275-284, или 285-294, или 295-304, или 305-314, или 315-324, или 325-334, или 335-344, или 345-354, или 355-364, или 365-374, или 375-384, или 385-394, или 395-404, или 405-414, или 415-424, или 425-431 в последовательности TGFβ, приведенной в Таблице 3.

[0028] В одном варианте осуществления изобретение включает в себя любые 3 или 4 последовательные аминокислоты, полученные из последовательности тромбоцитарного фактора роста (PDGF) [Homo sapiens] (NCBI GenBank инвентарный №: AAA60552.1), показанной в Таблице 4 (SEQ ID NO: 4).

[0029] В некоторых вариантах осуществления пептиды данного изобретения включают в себя, в основном состоят из или состоят из трех или четырех последовательных аминокислот из последовательности PDGF, приведенной в Таблице 4. Например, пептиды данного изобретения могут включать в себя три или четыре последовательные аминокислоты из аминокислот 1-10, или 11-20, или 21-30, или 31-40, или 41-50, или 51-60, или 61-70, или 71-80, или 81-90, или 91-100, или 101-110, или 111-120, или 121-130, или 131-140, или 141-150, или 151-160, или 161-170, или 171-180, или 181-190, или 191-200, или 201-210, или 211-220, или 221-230, или 231-241 в последовательности PDGF, приведенной в таблице 4. В других вариантах осуществления пептиды данного изобретения могут включать в себя, в основном состоять из или состоять из трех или четырех последовательных аминокислот из аминокислот 5-14, или 15-24, или 25-34, или 35-44, или 45-54, или 55-64, или 65-74, или 75-84, или 85-94, или 95-104, или 105-114, или 115-124, или 125-134, или 135-144, или 145-154, или 155-164, или 165-174, или 175-184, или 185-194, или 195-204, или 205-214, или 215-224, или 225-234, или 235-241 в последовательности PDGF, приведенной в таблице 4.

[0030] В некоторых вариантах осуществления пептиды данного изобретения получены из областей гомологии между любыми двумя из GDF11, TGFb, CTGF и PDGF. В некоторых вариантах осуществления области гомологии могут быть на протяжении участка из 3-16, или 3-12, или 3-8, или 3-6 последовательных аминокислот в последовательностях. В некоторых вариантах осуществления области гомологии могут быть на протяжении участка из 4-16, или 4-12, или 4-8, или 4-6 последовательных аминокислот в последовательностях. Эти области могут быть гомологичными по меньшей мере на 50%, или по меньшей мере на 60%, или по меньшей мере на 70%, или по меньшей мере на 80%, или по меньшей мере на 90%.

[0031] В некоторых вариантах осуществления из пептидов согласно изобретению исключены пептиды с последовательностью SEQ ID NO 5-86. В другом варианте осуществления исключены пептиды с последовательностью SEQ ID NO 87-92.

[0032] В одном аспекте данного изобретения предложены пептиды, полученные из GDF11 и имеющие следующую последовательность: QILSKLRL (Gln-Ile-Leu-Ser-Lys-Leu-Arg-Leu) (SEQ ID NO: 5), LRLK (Leu-Arg-Leu-Lys) (SEQ ID NO: 6) и MVV (Met-Val-Val) (SEQ ID NO: 7).

[0033] В другом аспекте данного изобретения предложены пептиды, полученные из TGFβ и имеющие следующую последовательность: QILSKLRL (Gln-Ile-Leu-Ser-Lys-Leu-Arg-Leu) (SEQ ID NO: 5), LRLK (Leu-Arg-Leu-Lys) (SEQ ID NO: 6).

[0034] В другом аспекте данного изобретения предложены пептиды, полученные из CTGF и имеющие следующую последовательность: TAKDGAP (Thr-Ala-Lys-Asp-Gly-Ala-Pro) (SEQ ID NO: 8), IFGGTVYRS (Ile-Phe-Gly-Gly-Thr-Val-Tyr-Arg-Ser) (SEQ ID NO: 9) и RTPKISKPIKFELSG (Arg-Thr-Pro-Lys-Ile-Ser-Lys-Pro-Ile-Lys-Phe-Glu-Leu-Ser-Gly) (SEQ ID NO: 10).

[0035] В еще одном аспекте данного изобретения предложены пептиды, полученные из PDGF и имеющие следующую последовательность: АЕСК (Ala-Glu-Cys-Lys) (SEQ ID NO: 11).

[0036] Пептиды данного изобретения могут иметь одну или несколько дополнительных аминокислот, присоединенных к аминному и/или карбоксильному концу посредством пептидных связей. В некоторых вариантах осуществления пептиды будут включать в себя углеводородную цепь на аминном и/или карбоксильном конце, включая без ограничения, С_1-24, или C_6-18 или C_12-18, алифатические углеводороды, которые могут быть прямоцепочечными, или разветвленными, или циклическими. В некоторых вариантах осуществления пептиды включают продукт реакции пептида с жирной кислотой или жирным спиртом. Например, N-конец может быть подвергнут реакции с С_6-24 жирной кислотой (например, пальмитиновой кислотой) с образованием амидной связи. Карбоксильный конец может быть подвергнут реакции с С_6-24 жирным спиртом (например, цетиловым спиртом) с образованием сложного эфира. Эти жирные производные могут улучшить липофильность пептида. Фраза "в основном состоит из" в данном контексте предназначена для обозначения того, что дополнительные аминокислоты или другие остатки могут присутствовать на любом из концов пептида и/или в боковой цепи при условии, что они не оказывают значительного влияния на активность пептида, направленную на стимуляцию образования коллагена и/или НА.

[0037] Также пригодны для наружного применения подходящие соли, сложные эфиры и пролекарства (под общим определением "производные") пептидов данного изобретения. Сложные эфиры могут включать С_1-24 алифатические углеводородные сложные эфиры карбоксильных концов и/или карбоксильной боковой цепи, включая С_1-24, или C_1-18, или С_1-16, или C_1-12, или С_1-6 алкильные сложные эфиры. В общем случае соли будут представлять собой соли присоединения кислоты, образованные путем реакции пептида с неорганической или органической кислотой. Неорганические кислоты включают минеральные кислоты, такие как HCl и H₂SO₄, и подобные им. Органические кислоты включают лимонную, бензойную, винную, яблочную, малеиновую, янтарную, уксусную и пропионовую кислоты. Пролекарства включают любые сложные эфиры или амиды, которые гидролизуются in vivo с образованием пептида формулы (I). Примеры подходящих пролекарств можно найти в книге под названием "Prodrugs and Targeted Delivery: Towards Better ADME Properties," Volume 47 (2011), опубликованной издательством WILEY-VCH Verlag & Co, которая полностью включена в данный документ ссылкой. В одном варианте осуществления пролекарство образовано путем взаимодействия пептида с глиоксиловой кислотой с получением производных пептидил-α-гидроксилглицина, имеющих улучшенную стабильность. В другом варианте осуществления пролекарства могут включать концевые N-ацетильные производные, N-ацетильные производные боковой цепи, N-гидроксиметилирование или N-фталирование его N-конца и/или боковой цепи. В некоторых вариантах осуществления к любому из концов может быть присоединена функциональная группа в виде аминокислоты типа H₂N-(CH₂)_n-CO₂H, где "n" является целым числом от 1 до 10, включая аминовалериановую кислоту. В некоторых вариантах осуществления группа лизин-аминовалериановая кислота присоединена к любому из концов посредством пептидной связи.

[0038] Предусматриваются также фрагменты пептидов данного изобретения. В данном контексте определены фрагменты, имеющие не менее 3 аминокислот пептидной последовательности, из которой они получены.

[0039] В одном аспекте имеются ввиду следующие трипептидные фрагменты из пептида, полученного из GDF11 и имеющего последовательность QILSKLRL (SEQ ID NO: 5): QIL (Gln-Ile-Leu) (SEQ ID NO: 12), ILS (Ile-Leu-Ser) (SEQ ID NO: 13), LSK (Leu-Ser-Lys) (SEQ ID NO: 14), SKL (Ser-Lys-Leu) (SEQ ID NO: 15), KLR (Lys-Leu-Arg) (SEQ ID NO: 16) и LRL (Leu-Arg-Leu) (SEQ ID NO: 17). Тетрапептидные фрагменты включают следующие последовательности: QILS (Gln-Ile-Leu-Ser) (SEQ ID NO: 18), ILSK (Ile-Leu-Ser-Lys) (SEQ ID NO: 19), LSKL (Leu-Ser-Lys-Leu) (SEQ ID NO: 20), SKLR (Ser-Lys-Leu-Arg) (SEQ ID NO: 21) и KLRL (Lys-Leu-Arg-Leu) (SEQ ID NO: 22) или производные таких пептидов.

[0040] В другом аспекте имеются ввиду следующие трипептидные фрагменты из пептида, полученного из GDF11 и имеющего последовательность LRLK (SEQ ID NO: 6): LRL (Leu-Arg-Leu) (SEQ ID NO: 23) и RLK (Arg-Leu-Lys) (SEQ ID NO: 24) и производные таких пептидов.

[0041] В другом аспекте имеются ввиду следующие трипептидные фрагменты из пептида, полученного из CTGF и имеющего последовательность TAKDGAP (SEQ ID NO: 8): ТАК (Thr-Ala-Lys) (SEQ ID NO: 25), AKD (Ala-Lys-Asp) (SEQ ID NO: 26), KDG (Lys-Asp-Gly) (SEQ ID NO: 27), DGA (Asp-Gly-Ala) (SEQ ID NO: 28) и GAP (Gly-Ala-Pro) (SEQ ID NO: 29) или их производные. Тетрапептидные фрагменты включают следующие последовательности: TAKD (Thr-Ala-Lys-Asp) (SEQ ID NO: 30), AKDG (Ala-Lys-Asp-Gly) (SEQ ID NO: 31), KDGA (Lys-Asp-Gly-Ala) (SEQ ID NO: 32) и DGAP (Asp-Gly-Ala-Pro) (SEQ ID NO: 33) или их производные.

[0042] В другом аспекте имеются ввиду следующие трипептидные фрагменты из пептида, полученного из CTGF и имеющего последовательность IFGGTVYRS (SEQ ID NO: 9): IFG (SEQ ID NO: 34), FGG (SEQ ID NO: 35), GGT (SEQ ID NO: 36), GTV (SEQ ID NO: 37), TVY (SEQ ID NO: 38), VYR (SEQ ID NO: 39) и YRS (SEQ ID NO: 40) или их производные. Тетрапептидные фрагменты включают следующие последовательности: IFGG (SEQ ID NO: 41), FGGT (SEQ ID NO: 42), GGTV (SEQ ID NO: 43), GTVY (SEQ ID NO: 44), TVYR (SEQ ID NO: 45) и VYRS (SEQ ID NO: 46) или их производные.

[0043] В другом аспекте имеются ввиду следующие трипептидные фрагменты из пептида, полученного из CTGF и имеющего последовательность RTPKISKPIKFELSG (SEQ ID NO: 10): RTP (SEQ ID NO: 47), TPK (SEQ ID NO: 48), PKI (SEQ ID NO: 49), KIS (SEQ ID NO: 50), ISK (SEQ ID NO: 51), SKP (SEQ ID NO: 52), KPI (SEQ ID NO: 53), PIK (SEQ ID NO: 54), IKF (SEQ ID NO: 55), KFE (SEQ ID NO: 56), FEL (SEQ ID NO: 57), ELS (SEQ ID NO: 58) и LSG (SEQ ID NO: 59) или их производные. Тетрапептидные фрагменты включают следующие последовательности: RTPK (SEQ ID NO: 60), TPKI (SEQ ID NO: 61), PKIS (SEQ ID NO: 62), KISK (SEQ ID NO: 63), ISKP (SEQ ID NO: 64), SKPI (SEQ ID NO: 65), KPIK (SEQ ID NO: 66), PIKF (SEQ ID NO: 67), IKFE (SEQ ID NO: 68), KFEL (SEQ ID NO: 69), FELS (SEQ ID NO: 70) и ELSG (SEQ ID NO: 71) или их производные.

[0044] В другом аспекте имеются ввиду следующие трипептидные фрагменты из пептида, полученного из CTGF и имеющего последовательность IFGGTVYRS (SEQ ID NO: 9): IFG (SEQ ID NO: 72), FGG (SEQ ID NO: 73), GGT (SEQ ID NO: 74), GTV (SEQ ID NO: 75), TVY (SEQ ID NO: 76), VYR (SEQ ID NO: 77) и YRS (SEQ ID NO: 78) или их производные. Тетрапептидные фрагменты включают следующие последовательности: IFGG (SEQ ID NO: 79), FGGT (SEQ ID NO: 80), GGTV (SEQ ID NO: 81), GTVY (SEQ ID NO: 82), TVYR (SEQ ID NO: 83) и VYRS (SEQ ID NO: 84) или их производные.

[0045] В другом аспекте имеются ввиду следующие трипептидные фрагменты из пептида, полученного из PDGF и имеющего последовательность АЕСК (SEQ ID NO: 11): АЕС (SEQ ID NO: 85) и ECK (SEQ ID NO: 86) или их производные.

[0046] Пептид, содержащий пептиды данного изобретения (например, SEQ ID NO: 5-86) или их фрагменты или производные, могут иметь одну или несколько дополнительных аминокислот, присоединенных к аминному и/или карбоксильному концу посредством пептидных связей. В некоторых вариантах осуществления пептиды или их фрагменты (SEQ ID NO: 5-86) имеют от 3 до 20, или от 3 до 16, или от 3 до 12, или от 3 до 10, или от 3 до 9, или от 3 до 8, или от 3 до 7, или от 3 до 6 аминокислот. В некоторых вариантах осуществления пептиды будут включать в себя углеводородную цепь на аминном и/или карбоксильном конце, включая без ограничения, С_1-24, или C_6-18 или С_12-18, алифатические углеводороды, которые могут быть прямоцепочечными, или разветвленными, или циклическими. В некоторых вариантах осуществления пептиды включают продукт реакции пептида с жирной кислотой или жирным спиртом. Например, N-конец может быть подвергнут реакции с С_6-24 жирной кислотой (например, пальмитиновой кислотой) с образованием амидной связи. Карбоксильный конец может быть подвергнут реакции с С_6-24 жирным спиртом (например, цетиловым спиртом) с образованием сложного эфира. Эти жирные производные могут улучшить липофильность пептида. Фраза "в основном состоит из" в данном контексте предназначена для обозначения того, что дополнительные аминокислоты или другие остатки могут присутствовать на любом из концов пептида и/или в боковой цепи при условии, что они не оказывают значительного влияния на активность пептида, направленную на стимуляцию образования коллагена.

[0047] Специалисту в данной области техники хорошо известно получение пептидов с использованием, например, обычных химических реакций защиты и активации. Обычно функциональную аминогруппу первой аминокислоты защищают удаляемой аминозащитной группой, а функциональную карбоксильную группу второй аминокислоты защищают удаляемой защитной группой для карбоксила. Подходящие аминозащитные группы включают, без ограничения, бензоилоксикарбонил (Cbz), трет-бутоксикарбонил (t-Boc) и 9-флуоренилметоксикарбонил (FMOC). Карбоксильную группу можно защищать путем формирования кислотного или основного неустойчивого сложного эфира, такого как метиловый, этиловый, бензиловый или триметилсилильный сложные эфиры. После защиты проводят реакции первой и второй аминоксилот в подходящем растворителе, таком как вода или ДМФА, в присутствии in situ активирующего агента, такого как N,N'-дициклогексилкарбодиимид (DCCI), диизопропилкарбодиимид (DIPCDI) или 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимид (EDCI), с целью активации образования пептидной связи. Реакционносопособные частицы на боковых цепях обеих аминокислот защищены защитными группами, такими как трет-бутил или бензил на ОН и SH; метил, этил, трет-бутил или бензил на карбоксильных группах, и 2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-сульфонил на функциональной группе -NHC(NH₂)=NH в Arg. Вслед за реакцией сочетания проводят выборочное снятие защиты аминогруппы первой аминокислоты путем кислотного гидролиза в условиях, при которых не происходит снятия защиты с карбоксильной группы второй аминокислоты. Процедуру повторяют с дополнительными аминокислотами с защищенной аминогруппой. Твердофазный синтез, такой как хорошо известный метод Меррифильда, особенно применим для синтеза пептидов данного изобретения. Производные лизин-аминовалериановой кислоты (K-ava) описаны в патенте США №8551956, раскрытие которого включено в данное описание ссылкой.

[0048] Композиции для наружного применения

[0049] Композиции согласно данному изобретению можно готовить в различных формах для наружного применения, и массовая доля пептида в них обычно составляет от примерно 0,000001% до 20%. Более типично массовая доля пептида составляет от примерно 0,00001% до примерно 10%, и более предпочтительно - от примерно 0,00001% до примерно 5% от массы композиции. В одном варианте осуществления массовая доля активного пептида, или его фрагмента или производного составляет от примерно 0,00001% до примерно 0,0001%, или от примерно 0,001%о до примерно 0,1% от массы композиции. Композиция может содержать эффективное количество пептида, что подразумевает количество, достаточное для стимуляции образования коллагена в коже. В других вариантах осуществления количество пептида, или его фрагмента или производного достаточно для уменьшения проявления дерматологических признаков старения на определенных участках кожи при наружном ежедневном нанесении на эти участки в течение периода не менее восьми недель.

[0050] Пептиды данного изобретения (например, SEQ ID NO: 5-86) предлагаются в физиологически приемлемых средствах доставки или носителях. Средство доставки может быть либо гидрофобным, либо гидрофильным. Подходящие гидрофобные носители включают в себя, например, восковые неионные вещества, обычно используемые в косметике, такие как сложные и простые эфиры жирных спиртов и жирных кислот, у которых длина углеродной цепи от С₄ до С₂₂, предпочтительно от С₈ до С₁₈ или от С₁₂ до С₁₈.

[0051] Примеры жирных гидрофобных носителей включают изопропилмиристат, изопропилпальмитат, октилпальмитат, изопропилланолат, ацетилированный ланолиновый спирт, бензоат C₁₂-C₁₅ спиртов, цетеарил октаноат, цетилпальмитат, миристилмиристат, миристиллактат, цетилацетат, пропиленгликольдикаприлат/капрат, децилолеат, ацетилированный ланолин, стеарилгептаноат, диизостеарилмалат, октилгидроксистеарат, октилгидроксистеарат, изопропилизостеарат и т.п.

[0052] Подходящие гидрофильные носители могут включать в себя, например, воду, низшие спирты (С_1-6), гликоли и алкоксилированные гликоли, обычно используемые в косметике, включая этиленгликоль, диэтиленгликоль, триэтиленгликоль, пропиленгликоль, дипропиленгликоль и т.п.

[0053] Пригодный для наружного применения средство доставки может быть в форме эмульсии. Неограничивающие примеры подходящих эмульсий включают эмульсии вода-в-масле, эмульсии масло-в-воде, эмульсии силикон-в-воде, эмульсии вода-в-силиконе, эмульсии воск-в-воде, тройные эмульсии вода-масло-вода или подобные им, которые имеют внешний вид крема, геля или микроэмульсий. В используемом здесь значении термин "масло" включает силиконовые масла, если не указано иное. Эмульсия может включать эмульгатор, такой как неионное, анионное или амфотерное ПАВ, или гелеобразующий агент, в массовой доле обычно от примерно 0,001% до примерно 5%.

[0054] Пригодный для наружного применения средство доставки может включать воду; растительные масла; минеральные масла; сложноэфирные масла, такие как октил пальмитат, изопропилмиристат и изопропилпальмитат; простые эфиры, такие как дикаприловый эфир и диметилизосорбид; спирты, такие как этанол и изопропанол; жирные спирты, такие как цетиловый спирт, цетеариловый спирт, стеариловый спирт и бегениловый спирт; изопарафины, такие как изооктан, изододекан (IDD) и изогексадекан; силиконовые масла, такие как циклометикон, диметикон, диметиконовый структурированный полимер, полисилоксаны и их производные, предпочтительно органомодифицированные производные, включая PDMS, диметикон кополиол, диметиконолы и амодиметиконолы; углеводородные масла, такие как вазелиновое масло, вазелин, изоэйкозан и полиолефины, например, (гидрогенизированный) полиизобутен; многоатомные спирты, такие как пропиленгликоль, глицерин, бутиленгликоль, пентиленгликоль, гексиленгликоль, каприлилгликоль; воски, такие как пчелиный воск, карнаубский воск, озокерит, микрокристаллический воск, полиэтиленовый воск и ботанические воски; или любые комбинации или смеси вышеуказанного. Средства доставки на водной основе могут включать один или несколько растворителей, смешиваемых с водой, включая низшие спирты, такие как этанол, изопропанол и т.п. Средство доставки может включать в себя массовую долю от примерно 50% до примерно 99% от массы композиции.

[0055] В одном варианте осуществления изобретения композиция может содержать одно или несколько дополнительных активных в отношении кожи веществ, включая, но не ограничиваясь ими, ретиноиды, растительные компоненты, кератолитические агенты, десквамативные средства, усилители пролиферации кератиноцитов, ингибиторы коллагеназы, ингибиторы эластазы, депигментирующие агенты, противовоспалительные средства, стероиды, средства против угрей, антиоксиданты и ингибиторы конечных продуктов глубокого гликирования (AGE) - вот некоторые из них. Количества этих различных ингредиентов такие, как обычно используются в области косметики для достижения поставленной задачи, и варьируются каждое само по себе или в сочетании с другими ингредиентами обычно от примерно 0,001 до примерно 20% от массы композиции. Природа этих ингредиентов и их количества должны быть совместимы с производством и действием композиций данного раскрытия.

[0056] Типичные компоненты против старения включают, без ограничения, растительные компоненты (например, экстракт Butea frondosa, экстракт Tiliacora triandra, Portulaca oleracea, Melicope elleryana и т.п.); фитол; фитоновую кислоту; ретиноиды; оксикислоты (включая альфа-оксикислоты и бета-оксикислоты), салициловую кислоту и алкилсалицилаты; отшелушивающие средства (например, гликолевую кислоту, 3,6,9-триоксаундекандиовую кислоту и т.п.), соединения, стимулирующие эстрогенсинтетазу (например, кофеин и его производные); соединения, способные ингибировать активность 5 альфа-редуктазы (например, линоленовая кислота, линолевая кислота, финастерид и их смеси); и средства, усиливающие барьерные функции (например, керамиды, глицериды, холестерин и его сложные эфиры, альфа-гидрокси- и омега-гидрокси-жирные кислоты и их эфиры и т.п.) - вот некоторые из них.

[0057] Типичные ретиноиды включают, без ограничения, ретиноевую кислоту (например, все-транс, или 9-цис, или 13-цис) и его производные, ретинальдегид, ретинол (витамин А) и ее эфиры, такие как ретинилпальмитат, ретинилацетат и ретинилпропионат, и их соли. Особо следует упомянуть ретинол. При их наличии массовая доля ретиноидов обычно составляет от примерно 0,0001% до примерно 5%, более типично - от примерно 0,01% до примерно 2,5%, или от примерно 0,1% до примерно 1,0%. Композиции согласно данному варианту осуществления обычно будут включать антиоксидант, такой как аскорбиновая кислота и/или ВНТ (бутилированный гидрокситолуол) и/или хелатирующий агент, такой как EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота) или ее соль (например, двунатриевая EDTA), в количествах, эффективных для стабилизации ретиноида (например, 0,0001% - 5%).

[0058] В другом варианте осуществления композиции для наружного применения в настоящем изобретении могут также включать одно или несколько из следующего: интенсификатор впитываемости в кожу; мягчительное средство, такое как изопропилмиристат, вазелин, летучие или нелетучие силиконовые масла (например, метикон, диметикон), сложноэфирные масла, минеральные масла и эфиры жирных кислот; увлажнитель, такой как глицерин, гексиленгликоль или каприлилгликоль; вещество, способствующее набуханию кожи, такое как пальмитоил-олигопептид, коллаген, коллагеновый и/или гликозаминогликановый (GAG) интенсификаторы; солнцезащитный фильтр, такой как авобензон или октилметоксициннамат; отшелушивающее средство; и антиоксидант.

[0059] Подходящие отшелушивающие средства включают, например, альфа-оксикислоты, бета-оксикислоты, окса-кислоты, окса-двухосновные кислоты и их производные, такие как их эфиры, ангидириды и соли. Подходящие гидроксикислоты включают, например, гликолевую кислоту, молочную кислоту, яблочную кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, 2-гидроксиалкановую кислоту, миндальную кислоту, салициловую кислоту и их производные. Одним иллюстративным отшелушивающим средством является гликолевая кислота. При наличии отшелушивающего средства, его массовая доля может составлять от примерно 0,001% до примерно 20% от массы композиции.

[0060] Примеры антиоксидантов, которые могу использоваться в настоящих композициях, включают соединения, имеющие фенольные гидроксильные группы, такие как аскорбиновая кислота и ее производные/эфиры; бета-каротин; катехины; куркумин; производные феруловой кислоты (например, этилферулат, ферулат натрия); производные галловой кислоты (например, пропилгаллат); ликопин; 2,3-дигидрокси-2-циклопентен-1-он; розмариновая кислота; дубильная кислота; тетрагидрокуркумин; токоферол и его производные, включая токоферилацетат; мочевая кислота; или любые их смеси. Другими подходящими антиоксидантами являются те, которые имеют одну или несколько тиоловых функциональных групп (-SH) в любой восстановленной или невосстановленной форме, такие как глутатион, липоевая кислота, тиогликолевая кислота и другие сульфгидрильные соединения. Антиоксидант может быть неорганическим, таким как бисульфиты, метабисульфиты, сульфиты или другие неорганические соли и кислоты, содержащие серу. Антиоксиданты могут составлять, вместе или по отдельности, от примерно 0,001% до примерно 10% (вес/вес) или от примерно 0,01% до примерно 5% (вес/вес) от общей массы композиции.

[0061] Другие добавки включают: витамины, такие как токоферол и аскорбиновая кислота; производные витаминов, такие как аскорбилмонопальмитат, токоферилацетат и пальмитат витамина Е; загустители, такие как гидроксиалкилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, карбомеры и растительные смолы, такие как ксантановая камедь; гелеобразующие агенты, такие как полиэфирамиды с концевыми сложноэфирными группами; структурирующие агенты; хелатирующие агенты металлов, такие как EDTA или ее соли; пигменты; красители; и регуляторы рН (лимонная кислота, этаноламин, гидроксид натрия и т.д.). Композиция может необязательно включать другие компоненты, известные специалистам в данной области, включая, но не ограничиваясь ими, пленкообразователи, увлажнители, минеральные вещества, модификаторы вязкости и/или реологии, средства против угрей, репелленты насекомых, средства для охлаждения кожи, средства для защиты кожи, смазывающие вещества, ароматизаторы, консерванты, стабилизаторы и их смеси. Массовая доля вышеупомянутых средств по отдельности или всех вместе может составлять от примерно 0,0001% до примерно 20% от массы композиции.

[0062] Кроме того, композиции, предложенные в этом раскрытии, могут включать один или несколько совместимых косметически приемлемых вспомогательных средств, обычно используемых и известных специалисту-практику, таких как окрашивающие вещества, опалесцирующие средства, Chroma-Lite®, слюды, пигменты, красители, ароматизаторы, мягчительные средства, увлажнители, консерванты, витамины, хелаторы, загустители, анестетики, противоаллергенные средства, противогрибковые средства, противомикробные средства, другие противовоспалительные средства, антиоксиданты, антисептики, депигментирующие агенты, пленкообразователи, репелленты насекомых, фармацевтические средства, фотостабилизаторы, солнцезащитные средства, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, загустители, модификаторы вязкости и растительные компоненты. Композиции для наружного применения настоящего изобретения могут также включать интенсификатор впитываемости в кожу, разглаживатель поверхности, вещество, способствующее набуханию кожи, оптический диффузор, вещество, способствующее отшелушиванию, и антиоксидант. Подробности об этих и других подходящих косметических ингредиентах можно найти в "International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook," 10th Edition (2004), опубликованном Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association (CTFA), на стр. 2177-2299, который полностью включен в данный документ ссылкой. Количества этих различных веществ такие, какие традиционно используются в области косметики и фармацевтики, например, они могут составлять от примерно 0,01% до примерно 20% от общей массы композиции.

[0063] Может быть включен солнцезащитный фильтр для защиты кожи от повреждения ультрафиолетовыми лучами. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения солнцезащитный фильтр обеспечивает защиту от UVA и UVB, используя либо один солнцезащитный фильтр, либо комбинацию солнцезащитных фильтров. Среди солнцезащитных средств, которые могут быть использованы в настоящих композициях, предлагаются авобензон, производные коричной кислоты (такие как октилметоксициннамат), октилсалицилат, оксибензон, октокрилен, диоксид титана, оксид цинка или любые их смеси. Солнцезащитный фильтр может составлять от примерно 1% до примерно 30% от общей массы композиции.

[0064] В одном варианте осуществления значение рН композиции для наружного применения может варьироваться от 1 до 13, причем типичное значение рН варьируется от 2 до 12. В некотором варианте осуществления значение рН композиции будет в интервале от 3,5 до 7 или 7-10,5. В некоторых вариантах осуществления значение рН будет в интервале 3-4, или 4-5, или 5-6, или 6-7, или 7-8, или 8-9, или 9-10, или 10-1 1, или 11-12. Подходящие регуляторы рН, такие как гидроксид натрия, лимонная кислота и триэтаноламин, можно вносить для получения значения рН в желаемом интервале.

[0065] Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к доставке описанных композиций с использованием систем направленной доставки, например, липосом, микросфер (см., например, патент США №5770222, Unger et al.) и т.п., чтобы таким образом компоненты и/или активные составляющие могли легче достичь и проявить свое действие в подкожном слое области нанесения, например, лице или шее, или в других областях кожи.

[0066] Композиции могут быть составлены в различных формах выпуска, таких как, например, лосьон, крем, сыворотка, аэрозоль, лепешка, мазь, эссенция, гель, паста, накладка, карандаш, влажная салфетка, маска, палочка, пена, эликсир, концентрат и тому подобное, особенно для местного применения. Предпочтительно композиция составлена в виде лосьона, крема, мази или геля.

[0067] В изобретении также предложен способ улучшения состояния и/или предупреждения признаков старения кожи человека, вызванного воздействием ультрафиолетовых лучей и внутренних факторов, включающий в себя наружное нанесение композиций изобретения. Композиции данного изобретения предпочтительно наносят на проблемные области кожи один или два раза в день в продолжение необходимого периода для достижения требуемых результатов омоложения.

[0068] Способы лечения

[0069] Предложены способы, способствующие выработке коллагена и/или НА в коже человека, включающие в себя наружное нанесение на область кожи, где это требуется (например, обвислая кожа, истончающаяся кожа, кожа, подверженная появлению морщин и мелких морщинок и т.п.), композиции для наружного применения, содержащей пригодное для наружного применения средство доставки и эффективное количество пептида данного изобретения (например, SEQ ID NO: 5-86) в течение времени, достаточного для улучшения ее внешнего вида. Лечение может проводиться не менее одного или двух раз в день и продолжаться в течение периода не менее четырех недель, обычно не менее восьми недель или дольше. Композиция может дополнительно содержать ретиноид и/или альфа-оксикислоту (например, гликолевую кислоту) и/или бета-оксикислоту (например, салициловую кислоту или ее производное) в количествах, эффективных для улучшения внешнего вида кожи.

[0070] В другом аспекте изобретения композиции наносят наружно для улучшения эстетического внешнего вида кожи человека. Способ включает в себя наружное нанесение на область кожи, где это требуется, композиции, содержащей эффективное количество пептида данного изобретения (например, SEQ ID NO: 5-86) в течение времени, достаточного для улучшения эстетического внешнего вида указанной кожи человека. Композиции наносят наружно на кожу в эффективных количествах, что подразумевает количество, достаточное для достижения измеряемого улучшения здоровья кожи или уменьшения одного или нескольких дерматологических признаков старения путем ежедневного (один раз, два раза и т.п.) нанесения, обычно в течение периода не менее одной недели или дольше.

[0071] Эстетическим улучшением кожи человека может быть улучшение любого признака или характеристики кожи, включая без ограничения:

(a) лечение, уменьшение и/или предотвращение мелких морщинок или морщин;

(b) уменьшение размера пор на коже;

(c) улучшение толщины, наполненности и/или натянутости кожи;

(d) улучшение гладкости, напряженности и/или мягкости кожи;

(e) улучшение тона, светимости и/или чистоты кожи;

(f) улучшение в выработке проколлагена и/или коллагена;

(g) улучшение в поддержании уровня и реконструкции эластина;

(h) улучшение текстуры кожи и/или способствование ее ретекстуризации;

(i) улучшение восстановления барьерных свойств кожи и/или его функционирования;

(j) улучшение внешнего вида очертания кожи;

(k) восстановление блеска и/или яркости кожи;

(l) пополнение основных питательных веществ и/или составляющих в коже;

(m) улучшение внешнего вида кожи, нарушенного под действием старения и/или менопаузы;

(n) улучшение увлажнения кожи;

(о) повышение эластичности и/или восстанавливаемости кожи;

(р) лечение, уменьшение и/или предотвращение обвисания кожи;

(q) улучшение плотности кожи; и

(r) уменьшение пигментных пятен и/или неровности цвета кожи; и

(s) улучшение оптических свойств кожи посредством рассеяния или отражения света.

[0072] В соответствующей реализации предложен способ лечения морщин и/или мелких морщинок на коже человека (обычно, коже лица), включающий в себя наружное нанесение на область кожи, где это требуется (например, нанесение на морщину или мелкую морщинку), композиции, содержащей пептид данного изобретения (например, SEQ ID NO: 5-86), в течение времени, достаточного для улучшения эстетического внешнего вида указанной кожи человека. Лечение может проводиться не менее одного или двух раз в день и продолжаться в течение периода не менее четырех недель, обычно не менее восьми недель или дольше. Композиция может необязательно дополнительно содержать ретиноид (например, ретинол или ретинилпальмитат) и/или альфа-оксикислоту (например, гликолевую кислоту) и/или а бета-оксикислоту (например, салициловую кислоту или ее производное) в количествах, эффективных для улучшения внешнего вида кожи.

[0073] В еще одном аспекте данного изобретения предложены способы снижения тяжести состояния, снижения числа или предотвращения или замедления возникновения морщин или мелких морщинок на коже человека, включающие в себя наружное нанесение на область кожи, где это требуется (например, на морщинистую кожу), эффективного количества (например, массовую долю 0,001% - 1%, вес/вес) пептида данного изобретения (например, SEQ ID NO: 5-86) в комбинации с эффективным количеством (например, массовую долю 0,01% - 5%, вес/вес) ретинола и/или эффективным количеством (например, массовую долю 0,001% - 5%, вес/вес) альфа-оксикислоты (например, гликолевой кислоты) и/или бета-оксикислоты (например, салициловой кислоты).

[0074] В изобретении предложен способ лечения стареющей кожи путем наружного нанесения композиции, включающей стимулирующий коллаген пептид (например, SEQ ID NO: 5-86), обычно в физиологически приемлемом средстве доставки, на проблемную область в продолжение периода, достаточного для исправления, обращения вспять, уменьшения, улучшения или предотвращения признаков дерматологического старения. В общем, улучшение состояния и/или эстетического внешнего вида выбирают из группы, состоящей из: уменьшения дерматологических признаков возрастного старения, фотостарения, гормонального старения, и/или актинического старения; предотвращения и/или уменьшения появления морщинок и/или морщин; уменьшения заметности мелких морщинок и морщин на лице, лицевых морщин на щеках, лбу, вертикальных морщин между глазами, горизонтальных морщин над глазами и вокруг рта, мимических морщин, и особенно - глубоких морщин или складок; улучшения проявления суборбитальных линий и/или периорбитальных линий; уменьшения проявления "гусиных лапок"; омоложения и/или оживления кожи, особенно стареющей кожи; уменьшения истонченности кожи; предупреждения и/или обращения вспять потери гликозаминогликанов и/или коллагена; смягчение последствий дисбаланса эстрогенов; предотвращения дистрофии кожи; предотвращения, уменьшения, и/или лечения избыточной пигментации или недостаточной пигментации; сведения к минимуму изменения цвета кожи; улучшения тона, светимости, чистоты и/или натянутости кожи; предотвращения, уменьшения, и/или улучшения состояния обвисания кожи; улучшения плотности, наполненности, упругости и/или мягкости кожи; улучшения выработки проколлагена и/или коллагена; улучшения текстуры кожи и/или способствование ее ретекстуризации; улучшения восстановления барьерных свойств кожи и/или его функционирования; улучшения внешнего вида очертания кожи; восстановления блеска и/или яркости кожи; сведения к минимуму дерматологических признаков усталости и/или стресса; сопротивления стрессу со стороны окружающей среды; пополнения содержания компонентов кожи, сниженного в результате старения и/или менопаузы; улучшения сообщения между клетками кожи; повышения клеточной пролиферации и/или деления; усиления метаболизма клеток кожи, сниженного в результате старения и/или менопаузы; замедления клеточного старения; улучшения увлажнения кожи; увеличения толщины кожи; замедления или остановки истончения кожи; повышения эластичности и/или восстанавливаемости кожи; усиления отшелушивания; улучшения капиллярного кровообращения; уменьшения и/или предотвращения возникновения целлюлита; и любых их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления каждое из вышеперечисленного связано с женской кожей.

[0075] В некоторых вариантах осуществления пептиды данного изобретения (например, SEQ ID NO: 5-86) используются для снижения тяжести состояния мелких морщинок или морщин часто в комбинации с ретинолом. Композицию обычно следует наносить на кожу один, два или три раза в день в продолжение необходимого периода для достижения требуемых результатов. Курс лечения может включать в себя ежедневное применение в течение не менее одной недели, не менее двух недель, не менее четырех недель, не менее восьми недель или не менее двенадцати недель или более. Также предусматриваются длительные курсы лечения. Действие композиции на формирование или проявление мелких морщинок и морщин можно оценивать качественно, например, путем визуального обследования, или количественно, например, путем измерений морфологии морщин с помощью микроскопа или компьютера (например, числа, глубины, длины, площади, объема и/или ширины морщин на единицу площади кожи). В одном варианте осуществления композиции данного изобретения следует наносить на кожу в количестве от примерно 0,001 до примерно 100 мг/см², более типично - от примерно 0,01 до примерно 20 мг/см², или от примерно 0,1 до примерно 10 мг/см².

[0076] Также предусмотрено, что композиции данного изобретения будут полезны для лечения тонкой кожи путем наружного нанесения композиции, содержащей активные пептиды (например, SEQ ID NO: 5-86) на тонкую кожу индивидуума, нуждающегося в этом. Предполагается, что понятие "тонкая кожа" включает в себя кожу, истончившуюся вследствие возрастного старения, менопаузы или повреждения УФ-излучением, и преждевременно истончающеюся кожу. В некоторых вариантах осуществления лечение предназначено для тонкой кожи у мужчин, в то время как в других вариантах осуществления предложено лечение тонкой кожи у женщин, в предклимактерическом или постклимактерическом периоде, поскольку считается, что с возрастом кожа истончается по-разному у мужчин и женщин, и особенно у женщин в различные периоды жизни.

[0077] Способ данного изобретения можно применять профилактически для замедления старения, включая лиц, у которых еще не появились признаки старения кожи, наиболее часто у лиц моложе 25 лет. Метод может также обращать вспять или лечить признаки старения при их появлении, обычно у лиц старше 25 лет, или замедлять прогрессирование дерматологического старения у таких лиц.

[0078] В одном варианте осуществления композиции данного изобретения, содержащие активные пептиды (например, SEQ ID NO: 5-86) наносят на кожу человека для уменьшения вырабатывания кожного сала для того, чтобы или улучшить внешний вид кожи с признаками целлюлита и/или уменьшить нежелательный липогенез или увеличить липолиз. В этом варианте осуществления пептиды данного изобретения можно вводить в составы с пригодными для наружного применения средствами доставки (как описанные в данном документе), которые могут включать в себя одно или несколько дополнительных средств, таких как ингредиенты против угревой сыпи (например, салициловую кислоту, перекись бензоила и другие перекиси, серу, ретиноиды и т.п.) в случае композиции для лица или, как в случае лечения целлюлита, состав может включать в себя любые ингредиенты, пригодные для лечения целлюлита, включая без ограничения, перилловое масло и другие ненасыщенные жирные масла и омега-3 жирные кислоты, такие как альфа-линоленовая кислота; кофеин: теофиллин; ксантины; ретиноиды (например, ретинол); и т.п. Лечение целлюлита согласно данному изобретению обычно проводят нанесением средства наружно на кожу с признаками целлюлита, включая кожу ягодиц и бедер в течение периода времени, достаточного для улучшения ее внешнего вида, включая, например, ежедневное нанесение в течение не менее четырех недель, не менее восьми недель, не менее двенадцати недель или дольше. В одном варианте осуществления композиции наносят наружно для лечения угревой сыпи.

[0079] В некоторых вариантах осуществления, композиции, описанные в данном документе и содержащие активные пептиды (например, SEQ ID NO: 5-86), можно использовать для лечения и/или профилактики гиперпигментации кожи и/или волос, например, для осветления кожи или волос. В некоторых вариантах осуществления композиции наносят наружно на кожу или волосы, например, в области гиперпигментации кожи или волос. Гиперпигментация включает любое окрашивание кожи или волос индивидуума, которое темнее, чем хотелось бы индивидууму, и вызвано меланоцитами. Такая нежелательная пигментация может также называться нарушением пигментации. Гиперпигментированные области кожи включают области с частичной или пестрой гиперпигментацией. Области с частичной гиперпигментацией могут представлять собой отчетливые, однородные участки более темного цвета и могут иметь вид коричневых пятен или веснушек на коже, включая отметины, обычно называемые пигментными пятнами или "старческими пятнами". Области с пестрой гиперпигментацией кожи могут представлять собой темную пятнистость, которая больше и более нерегулярна по размеру и форме, чем области с частичной пигментацией. Области с гиперпигментацией также включают области загорелой кожи, например, кожи, загоревшей под воздействием УФ. Гиперпигментированные волосы включают любой оттенок волос, темнее желаемого.

[0080] Лечение гиперпигментации или гиперпигментированной кожи/волос относится к устранению, уменьшению, улучшению или обращению вспять одного или более признака, связанного с гиперпигментацией, такое как различимое осветление кожи или волос в затронутой области. Осветление гиперпигментированных областей кожи может быть желательно в одном варианте осуществления для уменьшения старческих пятен; осветления солнечного загара; выравнивания или получения более оптимальной кожной комплекции, например, в областях с пестрой гиперпигментацией; для лечения мелазмы и хлоазмы, веснушек, послеожоговых рубцов и гиперпигментации после травмы. Предотвращение гиперпигментации или гиперпигментированной кожи относится к предоставлению коже, еще не затронутой гиперпигментацией, благотворного воздействия, позволяющего избежать, отложить, замедлить или свести к минимуму один или несколько нежелательных признаков, связанных с гиперпигментацией кожи, такого как уменьшение темной окраски или размера образующихся с течением времени гиперпигментированных областей.

[0081] В другом варианте осуществления пептиды данного изобретения (например, SEQ ID NO: 5-86) предназначены для перорального применения, включая фармацевтическое применение. Фармацевтические составы будут включать фармацевтически приемлемые носители (то есть разбавители и наполнители). Фармацевтические композиции могут быть включены в твердые лекарственные формы, включая прессованные таблетки и капсулы, или в жидкие или порошкообразные формы (включая лиофилизированные порошки пептида, пригодного для восстановления водой). Фармацевтические лекарственные формы будут в типичном случае включать от примерно 0,1 мг до примерно 200 мг или от примерно 1 мг до примерно 100 мг пептидов данного изобретения. Лекарственные формы могут быть с немедленным высвобождением, в этом случае они обычно будут содержать водорастворимый или диспергируемый носитель, такой как микрокристаллическаяцеллюлоза, маннит, гидроксипропилметилцеллюлоза, PVP (поливинилпирролидон) или подобные им, или с отложенным, замедленным или модифицированным высвобождением, в этом случае они могут содержать водонерастворимые полимеры, такие как сложные эфиры целлюлозы (например, этилцеллюлозу), сами по себе или в сочетании с водорастворимыми диспергируемыми полимерами, чтобы регулировать скорость растворения лекарственной формы в желудке.

[0082] В одном варианте осуществления композиция предназначена для использования в качестве нетерапевтического лечения. В другом варианте осуществления композиция представляет собой изделие, предназначенное для втирания, выливания, опрыскивания или распыления, введения в организм человека или применения другим образом для очищения, украшения, повышения привлекательности или изменения внешнего вида в соответствии с §201(i) Федерального закона США о пищевых продуктах, лекарствах и косметике.

ПРИМЕРЫ

[0083] Следующий пример иллюстрирует конкретный аспект настоящего описания. Этот пример не должен рассматриваться как ограничивающий, поскольку в примере предложено всего лишь конкретное разъяснение и практическое применение вариантов осуществления и его различных аспектов.

ПРИМЕР 1

[0084] Пептиды данного изобретения были синтезированы в компании GenScript (Piscataway, NJ).

[0085] Дермальные фибробластные клетки человека выращивали в 96-и луночном планшете в среде DMEM (поступает в продажу от Corning, NY) с добавкой 10% эмбриональной бычьей сыворотки (FBS) и L-глутамина (0,07×105 клеток/планшет). По достижении примерно 15% слияния, клетки переносили в среду DMEM без FBS и инкубировали 4-6 часов. Затем, клетки обрабатывали пептидом в конечной концентрации 0,00001%, 0,0001%, 0,001% в среде DMEM без FBS в течение 48 ч. После обработки среду отбирали, жизнеспособность клеток измеряли, используя МТТ-тест. Количество секретируемого коллагена исследовали в среде, используя набор HTRF для человеческого проколлагена I (поступает в продажу от Cisbio Inc., Bedford, MA). Количество секретируемой гиалуроновой кислоты (НА) исследовали в среде, используя набор Elisa для НА (поступает в продажу от Corgenix, Broomfield, СО).

[0086] Результаты сведены в Таблицу 5 ниже в виде процента изменения выработки проколлагена I и/или НА относительно контроля растворителем (средством доставки), с использованием следующих обозначений, где концентрация пептида приведена в скобках:

Обозначение повышения содержания проколлагена I: 0: <10%, +: 10-30%, ++: 30-50%, +++: 50-70%, ++++:>70%

Обозначение повышения содержания НА: 0: <20%, +: 20-50%, ++: 50-90%, +++: 90-150%, ++++: >150%

[0087] Как показано в Таблице 5, пептиды данного изобретения эффективно повышают выработку проколлагена I и/или гиалуроновой кислоты в дермальных фибробластных клетках человека.

[0088] Поскольку различные изменения могут быть сделаны в вышеописанном объекте изобретения без отхода от объема и сущности настоящего изобретения, предполагается, что весь объект, содержащийся в вышеприведенном описании или определенный в прилагаемой формуле изобретения, интерпретируется как описательный и иллюстрирующий настоящее изобретение. В свете вышеприведенных положений настоящее изобретение может иметь множество модификаций и вариантов. Соответственно, настоящее описание предназначено охватывать все такие альтернативы, модификации и вариации, которые подпадают под объем прилагаемой формулы изобретения.

ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

1. Способ уменьшения появления дерматологических признаков старения, включающий в себя наружное нанесение на кожу композиции, содержащей, в пригодном для наружного применения средстве доставки, пептид, имеющий в своем составе от 3 до 12 аминокислот, соответствующих последовательности GDF11, или его соль, сложный эфир или пролекарство.

2. Способ согласно п. 1, где указанные дерматологические признаки старения включают появление мелких морщинок и морщин.

3. Способ согласно п. 1, где указанный пептид повышает выработку коллагена в коже.

4. Способ согласно п. 1, где указанный пептид повышает выработку гиалуроновой кислоты в коже.

5. Способ согласно п. 1, где указанную композицию наносят не менее одного раза в день в течение не менее одной недели.

6. Косметическая композиция, содержащая в пригодном для наружного применения средстве доставки указанный пептид, имеющий в своем составе от 3 до 12 аминокислот, соответствующих последовательности GDF11, или его соль, сложный эфир или пролекарство.

7. Косметическая композиция по п. 6, в которой содержание указанного пептида составляет от примерно 0,000001% до примерно 1% от массы композиции.

8. Косметическая композиция по п. 6, где указанное пригодное для наружного применения средство доставки содержит эмульсию вода-в-масле, масло-в-воде, силикон-в-воде или вода-в-силиконе.

9. Косметическая композиция по п. 8, где указанное пригодное для наружного применения средство доставки дополнительно содержит эмульгатор.

10. Косметическая композиция по п. 6, дополнительно содержащая дополнительный активный ингредиент, выбранный из группы, состоящей альфа-оксикислот, тиодипропионовой кислоты или или ее сложных эфиров, салициловой кислоты, ниацинамида, гексилрезорцина, фитола и ретиноидов.

11. Способ уменьшения появления дерматологических признаков старения, включающий в себя наружное нанесение на кожу композиции, содержащей, в пригодном для наружного применения средстве доставки, пептид, имеющий в своем составе от 3 до 12 аминокислот, соответствующих последовательности TGFβ, или его соль, сложный эфир или пролекарство.

12. Способ согласно п. 11, где указанные дерматологические признаки старения включают появление мелких морщинок и морщин.

13. Способ согласно п. 11, где указанный пептид повышает выработку коллагена в коже.

14. Способ согласно п. 11, где указанный пептид повышает выработку гиалуроновой кислоты в коже.

15. Способ согласно п. 11, где указанную композицию наносят не менее одного раза в день в течение не менее одной недели.

16. Косметическая композиция, содержащая в пригодном для наружного применения средстве доставки указанный пептид, имеющий в своем составе от 3 до 12 аминокислот, соответствующих последовательности TGFβ, или его соль, сложный эфир или пролекарство.

17. Косметическая композиция по п. 16, в которой содержание указанного пептида составляет от примерно 0,000001% до примерно 1% от массы композиции.

18. Косметическая композиция по п. 16, где указанное пригодное для наружного применения средство доставки содержит эмульсию вода-в-масле, масло-в-воде, силикон-в-воде или вода-в-силиконе.

19. Косметическая композиция по п. 18, где указанное пригодное для наружного применения средство доставки дополнительно содержит эмульгатор.

20. Косметическая композиция по п. 16, дополнительно содержащая дополнительный активный ингредиент, выбранный из группы, состоящей альфа-оксикислот, тиодипропионовой кислоты или или ее сложный эфиров, салициловой кислоты, ниацинамида, гексилрезорцина, фитола и ретиноидов.

21. Способ уменьшения появления дерматологических признаков старения, включающий в себя наружное нанесение на кожу композиции, содержащей, в пригодном для наружного применения средстве доставки, пептид, имеющий в своем составе от 3 до 15 аминокислот, соответствующих последовательности CTGF, или его соль, сложный эфир или пролекарство.

22. Способ согласно п. 21, где указанные дерматологические признаки старения включают появление мелких морщинок и морщин.

23. Способ согласно п. 21, где указанный пептид повышает выработку коллагена в коже.

24. Способ согласно п. 21, где указанный пептид повышает выработку гиалуроновой кислоты в коже.

25. Способ согласно п. 21, где указанную композицию наносят не менее одного раза в день в течение не менее одной недели.

26. Косметическая композиция, содержащая в пригодном для наружного применения средстве доставки указанный пептид, имеющий в своем составе от 3 до 15 аминокислот, соответствующих последовательности CTGF, или его соль, сложный эфир или пролекарство.

27. Косметическая композиция по п. 26, в которой содержание указанного пептида составляет от примерно 0,000001% до примерно 1% от массы композиции.

28. Косметическая композиция по п. 26, где указанное пригодное для наружного применения средство доставки содержит эмульсию вода-в-масле, масло-в-воде, силикон-в-воде или вода-в-силиконе.

29. Косметическая композиция по п. 28, где указанное пригодное для наружного применения средство доставки дополнительно содержит эмульгатор.

30. Косметическая композиция по п. 26, дополнительно содержащая дополнительный активный ингредиент, выбранный из группы, состоящей альфа-оксикислот, тиодипропионовой кислоты или или ее сложных эфиров, салициловой кислоты, ниацинамида, гексилрезорцина, фитола и ретиноидов.

31. Способ уменьшения появления дерматологических признаков старения, включающий в себя наружное нанесение на кожу композиции, содержащей, в пригодном для наружного применения средстве доставки, пептид, имеющий в своем составе от 3 до 12 аминокислот, соответствующих последовательности PDGF, или его сложный соль, эфир или пролекарство.

32. Способ согласно п. 31, где указанные дерматологические признаки старения включают появление мелких морщинок и морщин.

33. Способ согласно п. 31, где указанный пептид повышает выработку коллагена в коже.

34. Способ согласно п. 31, где указанный пептид повышает выработку гиалуроновой кислоты в коже.

35. Способ согласно п. 31, где указанную композицию наносят не менее одного раза в день в течение не менее одной недели.

36. Косметическая композиция, содержащая в пригодном для наружного применения средстве доставки указанный пептид, имеющий в своем составе от 3 до 12 аминокислот, соответствующих последовательности PDGF, или его соль, эфир или пролекарство.

37. Косметическая композиция по п. 36, в которой содержание указанного пептида составляет от примерно 0,000001% до примерно 1% от массы композиции.

38. Косметическая композиция по п. 36, где указанное пригодное для наружного применения средство доставки содержит эмульсию вода-в-масле, масло-в-воде, силикон-в-воде или вода-в-силиконе.

39. Косметическая композиция по п. 38, где указанное пригодное для наружного применения средство доставки дополнительно содержит эмульгатор.

40. Косметическая композиция по п. 36, дополнительно содержащая дополнительный активный ингредиент, выбранный из группы, состоящей альфа-оксикислот, тиодипропионовой кислоты или или ее сложных эфиров, салициловой кислоты, ниацинамида, гексилрезорцина, фитола и ретиноидов.

41. Способ уменьшения появления дерматологических признаков старения, включающий в себя наружное нанесение на кожу композиции, содержащей, в пригодном для наружного применения средстве доставки, пептид, имеющий в своем составе от 3 до 12 аминокислот, соответствующих последовательности, гомологичной последовательности двух или более из GDF11, TGFβ, CTGF или PDGF, или его соль, сложный эфир или пролекарство.

42. Композиция, содержащая, в пригодном для наружного применения средстве доставки, пептид, имеющий в своем составе от 3 до 12 аминокислот, соответствующих последовательности, гомологичной последовательности двух или более из GDF11, TGFβ, CTGF или PDGF, или его соль, сложный эфир или пролекарство.

Композиция по п. 42, дополнительно содержащая дополнительный активный ингредиент, выбранный из группы, состоящей альфа-оксикислот, тиодипропионовой кислоты или или ее эфиров, салициловой кислоты, ниацинамида, гексилрезорцина, фитола и ретиноидов.

1. Способ уменьшения появления дерматологических признаков старения, включающий в себя наружное нанесение на кожу композиции, содержащей, в пригодном для наружного применения средстве доставки, пептид, имеющий в своем составе:

(a) последовательность QILSKLRL (SEQ ID NO: 5), LRLК (SEQ ID NO: 6) или MVV (SEQ ID NO: 7), или его соль, сложный эфир или пролекарство;

(b) последовательность TAKDGAP (SEQ ID NO: 8), IFGGTVYRS (SEQ ID NO: 9) или RTPKISKPIKFELSG (SEQ ID NO: 10), или его соль, сложный эфир или пролекарство; или

(c) последовательность AECK (SEQ ID NO: 11), или его соль, сложный эфир или пролекарство;

где указанные пролекарства представляют собой N-ацетильное производное, N-ацетильное производное боковой цепи, N-гидроксиметилированное или N-фталированное производное его N-конца и/или боковой цепи.

2. Способ согласно п. 1, где указанные дерматологические признаки старения включают появление мелких морщинок и морщин.

3. Способ согласно п. 1, где указанный пептид повышает выработку коллагена в коже.

4. Способ согласно п. 1, где указанный пептид повышает выработку гиалуроновой кислоты в коже.

5. Способ согласно п. 1, где указанную композицию наносят не менее одного раза в день в течение не менее одной недели.

6. Нетерапевтический способ по любому из пп. 1-5 для уменьшения вырабатывания кожного сала и/или уменьшения нежелательного липогенеза или увеличения липолиза, где композиция представляет собой композицию для лица, приготовленную с пригодным для наружного применения средством доставки и с одним или несколькими дополнительными активными средствами, выбранными из салициловой кислоты, перекиси, такой как перекись бензоила, серы и ретиноида.

7. Способ по любому из пп. 1-6, где указанная пептидная последовательность имеет от 3 до 6 аминокислот, полученных из GDF11, TGFβ, CTGF и PDGF.

8. Способ по любому из пп. 1-7, где пептид имеет последовательность MVV (SEQ ID NO: 7).

9. Способ по любому из пп. 1-8, где пептид представляет собой N-ацетильное производное пептида, имеющего последовательность MVV (SEQ ID NO: 7).

10. Способ по любому из пп. 1-9, где массовая доля пептида или его производного составляет от 0,001 до 0,1% от массы композиции.

11. Композиция для уменьшения появления дерматологических признаков старения, содержащая, в пригодном для наружного применения средстве доставки, пептид, имеющий в своем составе:

(a) последовательность QILSKLRL (SEQ ID NO: 5), LRLК (SEQ ID NO: 6) или MVV (SEQ ID NO: 7), или его соль, сложный эфир или пролекарство;

(b) последовательность TAKDGAP (SEQ ID NO: 8), IFGGTVYRS (SEQ ID NO: 9) или RTPKISKPIKFELSG (SEQ ID NO: 10), или его соль, сложный эфир или пролекарство; или

(c) последовательность AECK (SEQ ID NO: 11), или его соль, сложный эфир или пролекарство;

где указанные пролекарства представляют собой N-ацетильное производное, N-ацетильное производное боковой цепи, N-гидроксиметилированное или N-фталированное производное его N-конца и/или боковой цепи.

12. Композиция по п. 11, где указанная пептидная последовательность имеет от 3 до 6 аминокислот, полученных из GDF11, TGFβ, CTGF и PDGF.

13. Композиция по п. 11 или 12, где пептид имеет последовательность MVV (SEQ ID NO: 7).

14. Композиция по любому из пп. 11-13, где пептид представляет собой N-ацетильное производное пептида, имеющего последовательность MVV (SEQ ID NO: 7).

15. Композиция по любому из пп. 11-14, где массовая доля пептида или его производного составляет от 0,001 до 0,1% от массы композиции.