Пенообразующие композиции и способы доставки активного агента в полость тела

Группа изобретений относится к области фармацевтики, в частности к системам доставки лекарственных средств, и раскрывает пенообразующую композицию и способ лечения инфекции. Пенообразующая композиция характеризуется тем, что содержит пероксид водорода, кристаллы моноглицерида, по меньшей мере одну кислоту и/или буфер, которые присутствуют в количестве, необходимом для обеспечения рН от 3 до 5 в полости тела, выдувающий агент в количестве, достаточном для выдувания пенообразующей композиции и образования пены, и воду. Пенообразующая композиция подходит для нанесения в полость тела при выдувании с образованием пены, пена разрушается при температуре тела с высвобождением в ткани полости тела пероксида водорода при рН от 3 до 5 и представляет собой носитель в виде пенообразующей композиции для доставки активного агента. Пенообразующая композиция представляет собой систему доставки, способна обрабатывать всю поверхность полости тела из-за ее твердой кристаллической структуры и может быть использована для лечения инфекции в полости тела. 5 н. и 21 з.п. ф-лы, 3 ил., 19 табл., 14 пр.

 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к пенообразующим композициям и к способам доставки активного агента в полость тела. Данное изобретение также относится к новой системе доставки пены и к способу доставки.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Имеется несколько проблем, связанных с лечением инфекций, передающихся половым путем (STI). Злоупотребление системным лечением активными агентами, такими как антибиотики, привело к развитию устойчивости и к целому ряду заболеваний, что приводит к потребности в лечении разными активными агентами, что увеличивает риск неправильного лечения. Сложность постановки диагноза является другой проблемой, которая может сделать терапии неэффективными. Местное лечение до настоящего времени не было эффективным. Причиной неэффективности местного лечения является отсутствие эффективных местных агентов. Имеется множество доступных бактерицидных агентов, но концентрация для получения антибактериального эффекта является примерно такой же, что и токсичные концентрации. Одним исключением является пероксид водорода, который является эндогенным и нетоксичным при низких уровнях. До настоящего времени попытки излечения вагинальных инфекций пероксидом водорода не удавались из-за эффектов ферментов, деградирующих пероксид, таких как каталазы. Также существует потребность в недорогом кратковременном лечении, поскольку STI очень часто встречаются в развивающихся странах с малыми ресурсами и немногочисленными медицинскими организациями. Разработка и изготовление новых антибиотиков являются дорогостоящими, тогда как настоящее изобретение можно осуществлять местно при умеренных затратах.

Пероксиды и, в частности пероксид водорода, описаны в литературе как активные агенты против анаэробных бактерий, вовлеченных в вагинальные инфекции и инфекции мочевыводящих путей, представленных G. vaginosis, N. gonorrhea, но не ограничивающихся ими. Активность является быстрой: Block, S. Lea & Febiger 1983, р 243, заявляют об уменьшении в 2 log за 7 секунд. Однако это справедливо только для лабораторных условий. В клинических условиях имеются ферменты, такие как каталазы, деградирующие пероксид водорода. Каталазы частично генерируются плазматическими клетками, доступными в инфицированной области, но также и патогенами, такими как G. vaginalis и N. gonorrhea. Каталазы не активны при низком рН, например, при рН 4, и имеют очень низкую активность при рН от 4 до 5. рН в здоровом влагалище составляет примерно 4,5 или ниже, а в инфицированном влагалище превышает рН 5. У мужчин инфекция локализуется в слизистой мочеиспускательного канала. рН здесь немного выше, примерно от 5 до 8. Настоящее изобретение решает эту проблему путем обеспечения рН ниже 4,5 во время фазы лечения, обеспечивая устранение патогенов пероксидом водорода. После уничтожения патогенов лактобактерии колонизируют данную область, и рН будет поддерживаться на низком уровне посредством настоящего изобретения.

Имели место попытки разработки продуктов, включающих пероксид водорода, для лечения вагинальных инфекций. При клиническом применении, например, в полости тела, данная активность быстро устраняется ферментами, которые разрушают пероксид водорода, например, каталазами. Поскольку каталазы не активны при рН ниже 4 и имеют значительно пониженную активность при рН в интервале от 4 до 5, предпринимали попытки разработки продуктов, содержащих источник пероксида, включая пероксид водорода, для лечения вагинальных инфекций посредством включения полиакриловой кислоты, снижающей рН (US 5741525). Однако такой продукт вероятно имеет недостаточную стабильность при хранении в отношении пероксида водорода, его сложно эффективно вводить самостоятельно, и он не заполняет всю полость после введения, оставляя необработанные области, из которых может распространяться инфекция. Кроме того, если нестабилизированный пероксид водорода подвергается воздействию органического вещества, начинается процесс автоокисления, при котором содержащийся пероксид водорода разлагается до воды и кислорода за секунды или минуты. Это будет уменьшать эффективность и продолжительность эффекта пероксида водорода. Настоящее изобретение решает эти проблемы посредством стабилизации, и автоокисление происходит с меньшей вероятностью или происходит со значительно меньшей скоростью.

В патенте США №7709026 Bologna et al. описывают применение «источника пероксида водорода» в комбинации с полимером для регуляции высвобождения пероксидов. Что касается предыдущего патента, нет зарегистированных данных по стабилизации пероксида водорода. Не приведены данные по противомикробному эффекту, но такой эффект должен быть незнчительным, так как высвобождение пероксида водорода является низким, заявлено только 26 мМ, и при разбавлении в вагинальной жидкости концентрация пероксида водорода должна снижаться далее. Поскольку для ингибирования некоторых видов требуется 20 мМ или более, даже при низком рН продукт скорее всего не является эффективным. Attassi F., Servin, А., "Individual and co-operative roles of lactic acid and hydrogen peroxide…." FEMS Microbiological letter 394 (2010) 29-38. Настоящее изобретение решает эту проблему путем мгновенного высвобождения вплоть до 88 мМ пероксида водорода при рН ниже 5, когда каталазы не являются эффективными. Продукт из US 7709026 также связан с затруднениями в эффективном самостоятельном введении и не заполняет всю полость после введения, оставляя необработанные области, из которых может распространяться инфекция.

Местное лечение заболеваний в полостях тела, таких как влагалище, мочеиспускательный канал, ухо, анус и полость носа, в общем, требует обработки всей области в полости тела. При обработке только части данной области местные инфекции и воспаления могут оставаться частично невылеченными. Внутриполостные препараты, такие как гели, мази, вагинальные свечи/суппозитории и таблетки, имеют недостаток в том, что обрабатывается только небольшая часть поверхности. В случае системной доставки активных соединений посредством введения в полости тела недостаток покрытия поверхности означает, что воздействию подвергается лишь небольшая и периодически меняющаяся область. Это будет приводить к непредсказуемому поглощению лекарственного средства и к варьированию биологического ответа и медицинского эффекта, и к риску развития устойчивости. В отличие от этого, настоящая новая система доставки способна обрабатывать всю поверхность полости тела из-за ее твердой кристаллической структуры в композиции, выбранной для обеспечения механически стабильной пены. Полости тела могут представлять собой естественные или искусственные полости тела, образующиеся при ранах или хирургическом вмешательстве.

Использование пен для обработки полостей тела хорошо известно и описано в Arzhavitina A, Steckel Н. "Foams for pharmaceutical and cosmetic application". Int J Pharm. 2010 Jul 15; 394(1-2):1-17. doi: 10.1016/j.ijpharm.2010.04.028. Epub 2010 Apr 29. Пена, содержащая моноацилглицериды, не является распространенной. В US 4684479 описано применение ацилмоноглицеридов в пенах и образование микропузырьков. Информация по температуре плавления отсутствует, и ацилмоноглицерид не находится в кристаллической форме. В US 5554315 описано применение ацилмоноглицеридов для улучшения физических свойств пен на основе поверхностно-активных веществ - эфиров полиоксиалкилена. В US 5693258 описано применение полиоксиэтиленовых производных ацилмоноглицерида для пен. Применение только ацилмоноглицеридов или их кристаллов не упоминается. В US 7141237 и US 7374747 описано применение высших спиртов (С14-С22), низших спиртов (С1-С6), воды и поверхностно-активного вещества для получения термочувствительной пены. В воплощениях изобретения не упоминается ацилмоноглицерид, и композиции содержат поверхностно-активное вещество на основе сложного эфира лауринмоноглицерида. В US 7749488 в первом пункте формулы изобретения раскрыта пена, состоящая из этанола, воды, поверхностно-активного вещества, соединения, корректирующего рН, и пропеллента. Данное поверхностно-активное вещество определено как соединение из групп блоксополимеров, этоксилатов жирной кислоты и/или жирного спирта, полисорбатов и этоксилатов сложного эфира глицерина. С целью улучшения физических свойств специалист в данной области может добавить в композицию по изобретению одно или несколько поверхностно-активных веществ из этих групп, но настоящее изобретение основано на применении кристаллических липидов и их плавлении при температурах ниже 37°С, что не раскрыто в указанном патенте. В US 8193244 заявлено применение С12 моноацилглицерина в комбинации с солями сложного алкилового эфира длинноцепочечной двухосновной аминокислоты в качестве синергетической антимикробной комбинации, которая не является релевантной для применения пены. В US 8476319 описано применение С12 ацилмоноглицерида для лечения отита, но нет сведений по применению ацилмоноглицерида в кристаллической форме и его температуре плавления.

В US 8512723 описано применение С12 ацилмоноглицерида. Однако согласно этому патенту, продукт должен содержать по меньшей мере 50% гидрофобного соединения, и отсутствуют сведения по применению ацилмоноглицерида в кристаллической форме и/или по его плавлению. В US 8586008 представлена пена для местных целей, содержащая разные медицинские агенты. В данном патенте указано, что температура плавления данной пены может регулироваться в присутствии этанола. В композиции по настоящему изобретению температура плавления регулируется пропорциями смешивания ацилмоноглицеридов. Присутствие этанола увеличивает растворимость ацилмоноглицеридов и, посредством этого, ингибирует образование кристаллов, что является важным для свойств пены. Из данного патента не следует применение кристаллов в композиции.

Кристаллы моноглицеридных липидов, содержащие пероксид водорода, известны для наружного введения, например, на кожу, в форме кремов. Пероксид водорода не приготовлен в форме композиции, активной в присутствии каталаз, продукты являются неподходящими для введения в полости тела, например, во влагалище, и композиция не может адекватно заполнять полость тела.

В (Tamarkin) WO 2011039637 основной пункт формулы изобретения относится к «по существу не содержащей поверхностно-активного вещества вспениваемой композиции, содержащей: а) от примерно 60% до примерно 95% по массе гидрофобного растворителя или от примерно 1% до примерно 80% по массе вазелина, и от примерно 15% до примерно 94% по массе гидрофобного растворителя, в которой общее количество гидрофобного растворителя и вазелина при объединении составляет по меньшей мере примерно 60% по массе». В данной патентной заявке не раскрыто применение кристаллических липидов в водной основе для образования пены.

Существует необходимость улучшения лечения инфекций в полостях тела, особенно в условиях, когда классические антибиотики могут быть неэффективными и/или когда существует риск развития устойчивости. Существует необходимость в продукте, который можно вводить немедленно при установлении инфекции без какого-либо риска возникновения устойчивости инфицирующего агента к антибиотику и с высокой вероятностью эффективного лечения, независимо от природы инфицирующего агента, например, бактерий, вирусов, грибков и жгутиковых.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение решает проблемы, упомянутые выше, путем предоставления антисептического продукта общего действия для местного применения, пероксида водорода (HP), с пониженным профилем раздражения и с очень низким или достаточным риском развития устойчивости. HP является эффективным против всех микроорганизмов, включая бактерии, вирусы, грибки и жгутиковые, и лечение можно осуществлять путем однократных введений. HP является чувствительным к присутствию каталаз, и это является одной из причин того, что данный активный агент не стал общеупотребительным. Каталазы образуются участвующими патогенами и эндогенными клетками разного происхождения. В настоящем изобретении каталаза инактивируется присутствием кислоты и/или буферной системы, поддерживающей достаточно низкий рН для ингибирования каталаз.

Настоящее изобретение включает суспензию или полутвердый препарат, содержащий кристаллические моноглицериды, находящиеся под давлением с использованием пропеллента (выдувающий агента), с образованием пены при введении. Посредством введения продукта в форме пены может быть заполнен весь объем полости. Пена образуется для разложения, например, для плавления при температуре тела, и посредством этого вся поверхность полости будет обработана. Данный продукт адаптирован для местного лечения инфекций, вызванных микроорганизмами, чувствительными к пероксиду водорода. В настоящем изобретении удалось избежать проблемы разрушения HP под действием фермента посредством использования значения рН, которое является неблагоприятным для данного фермента.

Настоящее изобретение также относится к новой пенообразующей системе доставки, содержащей твердые кристаллы липидов, которые разлагаются (плавятся) при температуре тела. Пена является прочной и стабильной при температурах, близких к температурам разрушения (плавления), и таким образом способна покрывать даже самые узкие части внутреннего объема полостей тела. Как только объем покрыт пеной, пена нагревается телом, пока не достигает температуры разложения, кристаллы плавятся, и пена разрушается из-за температуры тела. Расплавленные остатки разрушенной пены представляют собой маловязкую жидкость, которая покрывает ткани полости тела. Такая пена является полезной для доставки медицинских активных агентов внутрь полостей тела и особенно для системной доставки через полости тела.

Кристалл липида имеет твердую форму, которая достаточна для поддержания структуры пены при температуре ниже температуры тела (37°С). Пенообразующая композиция, содержащая кристаллы липида и по меньшей мере один активный агент, хранится, и пропеллент используется для выдувания пенообразующей композиции и образования пены во время нанесения в полость. Как только пена помещена в полость, она нагревается телом. При достижении пеной температуры разложения (температура разложения ниже или равна температуре тела), кристаллы липида плавятся, и пена разрушается, высвобождая захваченный выдувающий газ и активный агент из пены с образованием слоя активного агента на подвергающейся воздействию ткани полости.

Настоящее изобретение также относится к способу местного или системного введения активных агентов в ткани полости тела. Как было описано ранее, существует несколько проблем, связанных с внутриполостным введением лекарственного средства. Решением данных проблем является доставка медицинского активного агента в виде пены кристаллических липидов, которая плавится при температуре тела. Данная пена при температуре, ниже температуры плавления, имеет достаточно прочную структуру для обеспечения распределения пены во всем объеме полости, в то же самое время способна прилипать ко всей поверхности сразу после плавления.

Изобретение далее относится к раскрытой здесь пенообразующей композиции в комбинации с устройством для доставки, способным образовывать пену композиции и содержащим трубку, направляющую пену, адаптированную для обеспечения доставки пены в полость тела.

Цели изобретения могут быть достигнуты посредством пенообразующей композиции, адаптированной для лечения заболевания в полости тела, содержащей:

фармацевтически эффективное количество пероксида водорода;

кристаллы моноглицерида в количестве, достаточном для образования пены;

по меньшей мере одну кислоту и/или буфер, которые присутствуют в количестве, необходимом для обеспечения в полости тела рН от 3 до 5;

выдувающий агент в количестве, достаточном для выдувания пенообразующей композиции и образования пены; и

воду, где пенообразующая композиция подходит для нанесения в полость тела при выдувании с образованием пены, и пена разрушается при температуре тела с высвобождением пероксида водорода в тканях полости тела при рН от 3 до 5.

Цели изобретения также могут быть достигнуты посредством пенообразующей фармацевтической композиции для доставки активного агента в полость тела, содержащей:

воду;

твердые кристаллы липида, суспендированные в воде, имеющие температуру плавления в кристаллическом состоянии ниже 37°С и выше 25°С; и

пропеллент для выдувания композиции и образования пены, где твердые кристаллы липида присутствуют в количестве, поддерживающем пену при выдувании композиции пропеллентом, и композиция адаптирована для нанесения в полость тела при выдувании, так что при нагревании полостью тела пена разрушается при температуре плавления и высвобождает содержимое пены в полость тела.

Цели изобретения также могут быть достигнуты путем адаптирования композиции пены таким образом, что при плавлении она контактирует с поверхностью полости для доставки, например, пероксида водорода, и контактирующая форма является устойчивой к удалению током вагинальной жидкости.

Цели изобретения могут быть достигнуты посредством направления доставки пены, образующейся из пенообразующих композиций, в полость тела с использованием трубки, направляющей пену, приспособленной для обеспечения доставки во всю полость тела.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На Фиг. 1 проиллюстрирован типичный контейнер.

На Фиг. 2 проиллюстрирован типичный мешок для хранения.

На Фиг. 3 проиллюстрированы типичный клапан и трубка.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Все % приведены по массе относительно общей массы композиции, если не указано иное.

Эффекты пероксида водорода

Одной из проблем при лечении гонореи является развитие устойчивости к антибиотикам. Антибиотики являются специфическими по их действию и оказывают действие на мембрану бактериальной клетки, и небольшие изменения синтеза клеточной стенки могут приводить к инактивации антибиотика. Антисептики с менее специфичным действием, такие как пероксиды, галогены, такие как хлор и йод, фенолы и спирты, а также фенольные и азотные соединения, с меньшей вероятностью вызывают устойчивость из-за их общего бактерицидного эффекта. Однако меньшая специфичность в общем приводит к большему риску токсичности. Большинство из перечисленных антисептиков не подходит для введения в полости тела. Одним из подходящих антисептиков является пероксид водорода (HP).

Известно, что пероксиды, и в частности HP, являются эффективными антисептическими соединениями, и что большинство микроорганизмов являются чувствительными к HP. Авторы изобретения обнаружили, что настоящее изобретение способно устранять релевантные бактерии, когда HP присутствует в фармацевтически эффективном количестве. Предпочтительные количества HP включают от 0,05 до 1%, более предпочтительно от 0,05 до 0,5% и наиболее предпочтительно от 0,1 до 0,5%. В данной заявке содержание ингредиента приведено в % по массе на основе общей массы композиции.

HP используют для лечения людей в течение более чем 100 лет, и одной проблемой, которая ограничивала применение HP, было автоокисление пероксида водорода. Это явление приводит к быстрому разрушению HP, как только он подвергается воздействию реакционноспособного вещества. Быстрая реакция приводит к кипению, образованию кислорода - продукта разложения HP, и HP расходуется в пределах минут или секунд. В присутствии кристаллических ацилмоноглицеридов, предпочтительно от С12 до С14, скорость разрушения HP в месте действия может регулироваться и быть оптимизирована для максимального эффекта. Эта методика была описана в литературе для применения на коже при более высоких концентрациях HP. Однако она не была продемонстрирована ни для применения в полостях тела, и ни для малых количеств HP, таких как 0,5% и менее.

HP может разрушаться ферментативно, например, каталазами, и существуют по меньшей мере два источника каталазы при вагинальных и уретральных инфекциях, и это встречающаяся в природе каталаза из эукариотических клеток, и каталаза, образуемая патогенами, т.е. N. gonorrhea и G. vaginalis. Каталаза является эффективной при рН выше 5, и с тем, чтобы избежать данного эффекта, продукт преимущественно содержит альфа-гидроксикислоту в достаточном количестве для поддержания в полости тела рН от 3 до 5, предпочтительно от 3,5 до 4,5. Можно использовать любую кислоту или буферную систему, подходящую для нанесения в полость тела. В случае влагалища предпочтительной кислотой является молочная кислота, поскольку она уже присутствует во влагалище. Другими предпочтительными подкисляющими агентами являются полимеры и олигомеры молочной кислоты, гликолевой кислоты и акриловых кислот или их комбинации.

Количество присутствующих в композиции альфа-гидрокси кислоты, комбинаций мономеров и/или олигомеров, и/или полимеров предпочтительно составляет от 1 до 10%, более предпочтительно от 2 до 7% и наиболее предпочтительно от 3 до 6%. Для того, чтобы осуществлять деятельность в пределах меньшего интервала рН, некоторое количество кислоты можно заменять солью данной кислоты или основаниями с получением буфера. Конечный рН предпочтительно должен составлять от 3 до 6, более предпочтительно от 3,5 до 5 и наиболее предпочтительно от 3,5 до 4,5 при воздействии от 1 до 10 частей вагинальной жидкости.

Молочная кислота

Другой важной характеристикой настоящего изобретения является способность регулировать рН в месте нанесения. рН в здоровом влагалище составляет примерно 4, тогда как в основном сайте гонорейных инфекций у мужчин, мочеиспускательном канале, составляет от 8 до 5 с хорошими возможностями для каталазной активности. Настоящее изобретение включает альфа-гидроксикислоты с целью поддержания достаточно низкого внутривлагалищного рН для ингибирования каталаз. Предпочтительно количество кислоты является достаточным для обеспечения рН ниже 5 для того, чтобы ингибировать каталазную активность, генерированную патогенами или вторгающимися клетками, местными или из плазмы. Для обеспечения рН от 3 до 5 предпочтительным является применение по меньшей мере одного буфера на основе альфа-гидроксикислот. Предпочтительным буфером является буфер на основе молочной кислоты. Предпочтительные значения рН составляют от 3 до 5, и более предпочтительно рН от 3,5 до 4,5. Буфер предпочтительно присутствует в количестве, способном поддерживать рН ниже 5 при разбавлении в вагинальных или уретральных жидкостях.

Стабилизаторы пероксида водорода

Настоящее изобретение включает по меньшей мере один, предпочтительно по меньшей мере два и более предпочтительно несколько стабилизаторов HP для того, чтобы избежать автоокисления. Стабилизаторы HP хорошо известны, и можно использовать любой подходящий стабилизатор.

Поликарбоновая кислота, имеющая длину цепи от 2 до 6 атомов углерода, предпочтительно щавелевая кислота, продемонстрировала стабилизирующие эффекты на HP. Кислоты можно добавлять в композицию в виде солей или в виде кислоты. Наиболее предпочтительной кислотой данного типа является щавелевая кислота. Кислоты предпочтительно добавляют в концентрации от 0,05 до 0,5% и более предпочтительно от 0,1 до 0,3%.

Олово в форме соли, либо в виде натриевой соли, либо в виде пирофосфата, может присутствовать в количестве от 0,005 до 0,05% или, предпочтительно, от 0,01 до 0,03%, соответствующих количеству олова.

Салициловую кислоту можно добавлять в количестве от 0,02 до 0,5%, предпочтительно от 0,05 до 0,2%. Салициловую кислоту также можно добавлять в виде ее соли. Концентраций салициловой кислоты, превышающих 0,5%, предпочтительно избегают, так как при концентрациях, превышающих этот уровень, можно ожидать фармакологических эффектов салициловой кислоты.

Кроме того, настоящее изобретение может включать дополнительный стабилизатор в форме кристаллических липидов, таких как моноглицериды, в количестве от 1 до 35%. Данными моноглицеридами являются 1-глицеринмонолаурат С12 и 1-глицеринмономиристат С14. Количество и соотношение между С12 и С14 может варьировать, в зависимости от требующейся вязкости конечного продукта. Отношение С12 к С14 может варьировать от 1 к 3 до 1 к 1 для продукта в виде крема и от 1 к 3 до 1 к 0 для продукта в форме лосьона/спрея с меньшей вязкостью. Количество липидов в креме может варьировать от 15 до 35%, тогда как лосьоны и спреи имеют предпочтительное содержание липидов от 1 до 15%. Моноглицериды находятся в конечной композиции в кристаллической форме. Изготовление дисперсии кристаллических моноглицеридов осуществляется посредством нагревания всех компонентов, см. примеры, до 70°С и охлаждения при фиксированной скорости, от 0,5 до 5°С в минуту, пока не начинается кристаллизация при 30-39°С.

Композицию по настоящему изобретению можно доводить до значения рН в соответствии со стабильностью HP. В данной комбинации стабилизаторов было обнаружено, что предпочтительный рН во время хранения составляет от 3,5 до 4,5, что было неожиданным с точки зрения данных уровня техники, например, данных, полученных Schumb et al. и другими авторами, на которые дается ссылка в разделе предшествующего уровня техники. В отсутствие буферизации рН композиции по настоящему изобретению типично повышается после изготовления, например, у композиции, которая сразу после изготовления имеет рН 4,5, рН типично будет увеличиваться до 5 после нескольких недель хранения и будет оставаться на уровне ниже рН 5,3 в течение остального срока хранения.

В композицию также можно включать дополнительные стабилизаторы, такие как пирофосфат, и секвестранты, такие как EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота) и фосфоновые кислоты, а также салициловая кислота, но не ограничивающиеся ими. В композицию также можно добавлять физические стабилизаторы против осаждения липидов, такие как полярные поверхностно-активные вещества с HLB (гидрофильно-липофильный баланс) свыше 20, и загустители, такие как производные полиакриловой кислоты, для улучшения свойств хранения пенообразующей композиции. Можно добавлять традиционные дерматологические увлажнители, такие как глицерин и пропиленгликоль, в количествах, увеличивающих увлажняющие свойства композиции в виде пены при контакте со слизистой тканью и/или с кожей.

Композиции в виде пены

Композиция по настоящему изобретению может находиться в форме, которая образует пену при воздействии давления выдувающего газа при введении, преимущественно в форме суспензии или маловязкого полутвердого вещества, и может подвергаться воздействию давления выдувающего газа с образованием пены при введении. Авторы изобретения обнаружили, что в настоящей композиции предпочтительная комбинация двух моноглицеридов С12 монолаурина и С14 мономиристина может создавать пену, которая будет разлагаться при воздействии температур выше 33°С. В данном воплощении будет описано предпочтительное применение данной пены. Однако в композиции может использоваться любая пена, которая будет разлагаться при воздействии температур человеческого тела, включая описанную здесь новую систему для доставки пены и традиционные пены. Таким образом, можно использовать любую подходящую пенообразующую композицию, и данное изобретение не ограничивается раскрытыми здесь предпочтительными примерами.

Для оказания противомикробного эффекта композиция должна находиться в физическом контакте с пораженной тканью. Местные композиции в виде жидкостей и полутвердых веществ находятся в контакте лишь с небольшой частью слизистой ткани и таким образом не способны оказывать полный эффект. В настоящей композиции пена, во-первых, заполняет всю полость и, во-вторых, пена разрушается из-за плавления моноглицеридов в полости. Таким образом вся внутренняя поверхность обработанной полости тела покрывается и обрабатывается композицией при разложении пены.

Пена может быть образована (путем выдувания) добавлением пропеллента (выдувающего агента), подходящего для применения у человека, проиллюстрированного в качестве примера пропаном и/или бутаном, но не ограничивающимся ими. Можно использовать любой желательный подходящий выдувающий агент в достаточном количестве для обеспечения пены во время нанесения в полость тела. Типичное количество пропеллента составляет от 1 до 20% по массе. Количество пропеллента может зависеть от желательной структуры пены.

Применение композиции в вагинальной или другой полости тела

Настоящая композиция может быть адаптирована для применения в полостях тела для лечения инфекций, вызванных анаэробными бактериями.

Примерами подходящих полостей тела являются влагалище, мочеиспускательный канал, полость анального канала и полость рта. Данной композицией также можно лечить инфекции в носу и в ушах.

Примеры инфекций, которые можно лечить HP

Активный агент, HP, является активным против большинства микроорганизмов. Только когда микроорганизм может разрушать HP, например, каталазами или аналогичными ферментами, противомикробная способность нарушается. Настоящую композицию можно широко использовать, поскольку она позволяет избежать данного эффекта каталазы. Инфекции, передающиеся половым путем, STI, такие как гонорея и кандидоз, а также бактериальный вагиноз и трихомоноз, возможно могут быть успешно вылечены с использованием настоящего изобретения. Другие инфекции, локализованные во влагалище, мочеиспускательном канале, анальной области, области рта и носа, а также в ухе, вызванные бактериями, чувствительными к пероксиду водорода, можно лечить с использованием настоящего изобретения.

Полость тела включает не только естественные полости, контактирующие с окружающей средой, такие как влагалище, рот и глотка, область носа, ухо, мочеиспускательный канал и прямая кишка, но также и искусственные полости тела, такие как полости, образующиеся во время хирургических вмешательств, диализа, введения протезов или ран и т.д. Однако к полости должен быть доступ извне без причинения травмы, что исключает полости в мозге, сердце и спинном мозге, а также в верхних отделах желудочно-кишечного тракта.

Новая система для доставки пены

Раскрытая здесь новая пенообразующая композиция HP не ограничивается новой системой доставки пены и может использоваться раскрытой здесь новой системой доставки пены, а также традиционными системами доставки пены.

В одном воплощении новой системы доставки пены авторы изобретения изобрели композицию, которая способна образовывать пены, содержащие (твердые) кристаллы липидов, в присутствии пропеллента (выдувающего агента), такого как газ, едва растворимый в воде, находящийся под давлением с образованием жидкости. Такие кристаллы могут содержать одиночные липиды или смесь липидов. Подходящими липидами являются фосфолипиды, моно- и диацетилглицериды, N-ацетилэтаноламиды и сложные эфиры молочной кислоты и жирных кислот. Поскольку липиды находятся в кристаллическом состоянии, пена будет поддерживать свою структуру при заполнении полости тела. Липиды должны по меньшей мере частично находиться в кристаллическом состоянии, более предпочтительно до 50% и даже более предпочтительно до 70% и наиболее предпочтительно до 80% при определении сканирующей калориметрией.

Кристаллические липиды определены непрерывной повторяющейся структурой в трех измерениях, но природа повторов может не быть одинаковой во всех направлениях. Кристаллы могут содержать бислои воды и липида, создавая повторяющуюся структуру воды и липидных слоев в одном направлении и липидных кристаллов в двух направлениях. Простым способом выявления кристалличности является исследование под микроскопом двойного преломления. Например, определением слоистого кристалла липида является твердый кристалл с трехмерной непрерывностью, имеющий те же самые повторяющиеся ячейки в двух измерениях, но отличную ячейку в третьем измерении, из Small, The lipid handbook, что может быть установлено посредством широкоугольной дифракции рентгеновских лучей. Кристалличность моноглицеридов в композициях может быть определена дифференциальной сканирующей калориметрией, ДСК. Переход из твердых жидких кристаллов является экзотермическим и приводит к выделению энергии. Это можно определить сканирующим калориметром.

Есть несколько преимуществ, связанных с применением (твердых) кристаллов липидов. Поскольку кристаллическое состояние, в общем, является состоянием с наименьшей энергией, во время хранения структура практически не изменится. В отличие от эмульсий и жидких кристаллов, которые изменяются с течением времени путем кристаллизации, осаждения или слияния, твердые кристаллические липидные структуры не изменяются с течением времени в фармацевтическом отношении. Стабильные компоненты считаются большим преимуществом при разработке фармацевтических продуктов.

Другим важным воплощением изобретения является способность пены разрушаться (плавиться) при температуре тела или в полости тела. При плавлении кристаллов липида будет высвобождаться газ, и пена будет разрушаться с образованием раствора, который может покрывать ткань в полости тела. Содержимое пены, активные агенты, агенты, модифицирующие рН и т.д. будут высвобождаться в ткань, и продукт может оказывать свое действие. Такая пена должна предпочтительно плавиться при температуре 25-37°С, более предпочтительно при 30-37°С и наиболее предпочтительно при 32-37°С.

Еще одним воплощением изобретения является способность заполнять внутренний объем полости тела и покрывать поверхность сразу после плавления для обеспечения хорошего контакта медицинских активных агентов, находящихся в композиции, со слизистой оболочкой в месте введения.

Композиции для доставки пены согласно настоящему изобретению могут содержать растворитель или дисперсионные среды, преимущественно воду. Вода может обеспечивать баланс композиции. Твердые кристаллы липида присутствуют в количестве, подходящем для образования пены, например, от 0,5 до 25%. Композиция также может включать соединения, регулирующие рН и тоничность, и фармацевтически активные агенты. Композиции также могут содержать агенты для улучшения свойств пены, и неограничивающими примерами являются неионные поверхностно-активные вещества с высоким HLB (гидрофильно-липофильный баланс). Примерами таких поверхностно-активных веществ являются сложные эфиры жирных кислот и спиртов или сахариды полярной природы.

В типичной, но не ограничивающей методике, твердые кристаллы липида получают путем нагревания липида(ов) в воде до 70-75°С для плавления липидов, с последующим охлаждением до комнатной температуры для отверждения слоистых кристаллов. Медицинский активный агент может быть добавлен до, во время или после нагревания или даже после охлаждения. Охлажденную дисперсию кристаллов можно затем разбавлять, если это требуется, и смешивать с другими агентами до упаковки в контейнер под давлением. Неограничивающими примерами таких агентов являются модификаторы рН, растворители, усилители вязкости, химические и физические стабилизаторы и консерванты.

В другом воплощении изобретения продукт может присутствовать в контейнере под давлением, содержащем подходящий пропеллент (выдувающий агент). Неограничивающими примерами подходящих пропеллентов являются пропан, н-бутан, изобутан и пропан. Другие подходящие пропелленты включают диметиловый эфир, метилэтиловый эфир, кислород, оксид азота и диоксид углерода. Количество пропеллента является достаточным для образования пены.

Неограничивающий пример контейнера под давлением согласно изобретению показан на Фиг. 1-3, которые демонстрируют контейнер 2, имеющий отверстие 6. Контейнер 2 можно заполнять желательным количеством пропеллента. Мешок 4 включает слоистый мешок 10, например, комбинацию алюминия и полимера, прикрепленный к крышке 8, которая подходит по размеру изнутри отверстию 6 контейнера 2. После вставки крышки 8 в банку 2 мешок можно заполнять пенообразующей композицией и желательным количеством пропеллента. Крышкой 8 можно обжимать контейнер 2, и можно присоединять распылительную верхнюю часть 12, включающую клапан 14 и трубку 16. Операции заполнения можно проводить под давлением. Трубку 16 можно подгонять по размеру и адаптировать для обеспечения введения исходно на части полости тела, наиболее удаленные от входа, например, путем обеспечения адекватной длины L, и затем на наружные части, например, при выведении трубки 16 из полости тела контролируемым и заданным способом. Подходящими размерами для трубки для вагинального введения являются 3 мм на 30 мм, предпочтительно от 5 мм до 20 мм в диаметре D на от 20 мм до 200 мм, предпочтительно от 30 мм до 150 мм в длину L. Неограничивающим предпочтительным примером подходящего размера для трубки для вагинального введения является 6,5 мм в диаметре D на 121 мм в длину L, как показано на Фиг. 3.

В других воплощениях система доставки пены может быть представлена в форме упаковки под давлением. Она может иметь открытую внутреннюю часть, где весь пропеллент смешивается с продуктом, или находиться в виде мешка на контейнере с клапаном, где продукт содержится в маленьком мешке из полимерной/слоистой пленки внутри контейнера и, таким образом, отделяется от основного объема пропеллента, как показано на Фиг. 1 и 2. Для оптимизации свойств пены и стабильности продукта можно использовать разные пропелленты внутри и снаружи данного мешка.

В предпочтительных воплощениях система доставки пены представлена в контейнере под давлением, упаковке или тому подобных, содержит трубку, направляющую пену, адаптированную для обеспечения адекватной доставки во все области полости тела, подлежащей лечению. На основе идей настоящего изобретения специалист в данной области может сделать выбор трубки. Предпочтительный пример контейнера под давлением показан на неограничивающих Фиг. 1-3.

В общем, трубка для направления пены адаптирована для того, чтобы приводить в результате к покрытию поверхности внутренней полости в большей степени, чем достижимо в отсутствие трубки, преимущественно к полному покрытию. В альтернативных воплощениях покрытие может быть выбрано из любого из более чем: 50%, 60%, 70%, 80% или 90% от экспонированной ткани в полости тела.

В настоящем изобретении может быть использован любой желательный медицинский активный агент, используемый для лечения и/или предупреждения состояния, заболевания, инфекции или другого в полости тела, в его фармацевтически эффективных количествах. Медицинские активные агенты включают описанные здесь агенты, например HP, антибиотики, противогрибковые агенты, противовоспалительные агенты, стероиды, антихолинергические агенты и любой другой желательный медицинский активный агент.

В другом воплощении пена может использоваться для лечения местных заболеваний, таких как инфекции, вызываемые бактериями, грибками, вирусами, паразитами или другими микроорганизмами. Неограничивающими примерами таких инфекций являются бактериальный или грибковый вагиноз и инфекции, передающиеся половым путем, такие как гонорея, сифилис и хламидиоз. Другими примерами являются отит и инфекции носа, а также профилактическое лечение против инфекции или воспаления после хирургии.

Другими медицинскими показаниями, подходящими для лечения данным продуктом по изобретению, являются местные воспалительные процессы, иллюстрируемые в качестве примера вульвовагинитом, но не ограничиваются им. Подходящими соединениями являются стероиды и нестероидные противовоспалительные агенты.

Другими медицинскими показаниями являются препараты для лечения язв или уменьшения образования рубцов после язв, образовавшихся в результате хирургического вмешательства или по другим причинам. Неограничивающими примерами подходящих соединений являются соединения, выбранные из группы факторов роста или соединений, имеющих влияние на факторы роста.

Другим медицинским состоянием, которое можно лечить композицией по изобретению, является недержание мочи. Неограничивающими примерами подходящих веществ являются антихолинергические соединения, такие оксибутинин, толтеродин, дарифенацин, солифенацин, троспий, фезотеродин, и соединения, расслабляющие мочевой пузырь, такие как мирбетрик.

Введение пены в полости тела можно использовать для лечения системного заболевания. Нанесение пены в полость тела может обеспечивать большую площадь нанесения и благоприятные условия для проникновения через или в слизистые оболочки.

В других воплощениях изобретения авторы изобретения обнаружили, что может быть полезным использование в композиции поверхностно-активных агентов. Данные агенты могут улучшать свойства пены, а также увеличивать контакт между восковидными поверхностями, как например в ухе, и продуктом.

Изобретение также относится к способам лечения состояния в полости тела, включающим образование пены из пенообразующей композиции, содержащей HP, пероксид водорода, кристаллы моноглицерида в количестве, достаточном для образования пены, по меньшей мере одну кислоту и/или буфер, которые присутствуют в количестве, необходимом для обеспечения в полости тела рН от 3 до 5, и воду, посредством выдувания пены выдувающим агентом в количестве, необходимом для выдувания пенообразующей композиции и образования пены. Данные способы включают нанесение пены в полость тела с покрытием тканей в полости тела композицией пены с выдувающим агентом и обеспечение возможности нагревания пены телом до температуры разложения пены, где пена разрушается и высвобождает HP в ткани полости тела при рН от 3 до 5. Пена может направляться трубкой, направляющей пену.

Изобретение также относится к способу доставки активного агента в ткани полости тела, включающему образование пены из пенообразующей фармацевтической композиции для доставки активного агента в полость тела, содержащей воду, активный агент и твердые кристаллы липида, суспендированные в воде, причем твердые кристаллы липида имеют температуру плавления в кристаллическом состоянии ниже 37°С и выше 25°С, посредством выдувания пенообразующей композиции выдувающим агентом. Нанесение пены в полость тела для покрытия тканей полости тела пенообразующей композицией с выдувающим агентом. Обеспечение возможности нагревания пены телом до температуры разложения пены, где пена разрушается и высвобождает активный агент в ткани в полости тела. Пена может направляться трубкой, направляющей пену.

ПРИМЕРЫ

Пример 1: стабилизированные композиции с варьирущим содержанием НР/моноглицеридов/молочной кислоты

Композиции в Таблице 1 изготавливали и тестировали на содержание HP способом титрования с перманганатом, согласно USP (фармакопея Соединенных Штатов), анализ на HP. Изготовление осуществляли согласно следующей методике. EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота), станнат натрия, пирофосфат натрия и оксалат натрия растворяли в воде. На этой стадии, если это применимо, добавляли загустители. Добавляли молочную кислоту и гидроксид натрия, и подводили рН. Добавляли моноглицериды, и нагревали смесь до 70-75°С и выдерживали при такой температуре в течение 15 минут при перемешиванием. Через 15 минут применяли медленное охлаждение, менее чем на 5°С в минуту, до примерно 35°С, когда происходила кристаллизация, с последующим повышением температуры. После завершения кристаллизации добавляли пероксид водорода. Продукты упаковывали в стеклянные ампулы и хранили при 30, 50 и 70°С. Для продуктов, хранившихся при 70°С, образцы отбирали через 2, 4 и 7 суток, и через 7, 14 и 30 суток для продуктов, хранившихся при 50°С, и через 30 и 90 суток для продуктов, хранившихся при 30°С. Анализ содержания HP осуществляли способом титрования, включающим растворение композиций в уксусной кислоте и титрование до сдвига в окрашивании перманганатом калия.

* Остающееся количество пероксида водорода (мг/г).

Пример 2: образование пены

Авторы изобретения исследовали влияние количества липидов на способность к образованию пены и на стабильность HP. Композиции изготавливали согласно примеру 1, и получали аэрозоли под давлением, добавляя 8% смеси 50/50 пропана и бутана фармацевтического уровня качества в аэрозольный контейнер, имеющий внутренний контейнер из полимера, защищающий продукт от металлического материала в контейнере.

Все три партии при высвобождении из банки давали белую твердую пену при наблюдении невооруженным глазом.

Пример 3: эффект применения стабилизаторов в аэрозолях

Три партии изготавливали согласно Примеру 1 и тестировали на стабильность HP с использованием способа из Примера 1. Аэрозоли получали, сначала изготавливая композиции 1, 2 и 3 согласно Таблице 2 и затем добавляя под давлением 8% смеси пропана и бутана фармацевтической степени чистоты 50/50 в аэрозольный контейнер под давлением, имеющий внутренний контейнер из полимера, защищающего продукт от металлического материала в контейнере. Стабильность тестировали и для контейнеров под давлением, и для продукта, хранящегося в полиэтиленовых контейнерах при атмосферном давлении.

В данном примере делается заключение о том, что введение солей увеличивало стабильность HP, и что введение поверхностно-активных веществ не влияло на стабильность.

Пример 4: стабильность HP в композиции по изобретению при 2-8°С

*Остающееся количество HP (мг/г)

Изготовление осуществляли согласно Примеру 1, и композицию упаковывали в алюминиевые контейнеры, оснащенные внутренним мешком, сделанным из алюминиевого/полимерного слоистого материала. Количество пропеллента (выдувающего агента), отмеченное в таблице 4, относится к количеству пропеллента, находящемуся в контакте с композицией. Продукт демонстрировал небольшое разложение при 25°С, но является стабильным при 2-8°С.

Пример 5: влияние на N. gonorrhea

Продукт согласно Таблице 5 тестировали на влияние в отношении Neisseria gonorrhea в среде, содержащей продуцирующие каталазу клетки из крови овцы и из самого патогена. Продукт изготавливали согласно Примеру 1.

Продукт разбавляют агаром Мюллера Хинтона, с кровью овцы или без нее, в следующих пропорциях: 1:1, 1:10 и 1:15, и инокулируют на чашках Петри со свежеприготовленной суспензией N. gonorrhea.

Результаты

Во всех разведениях 1:1, 1:10 и 1:15 N. gonorrhea была уничтожена. Сильный рост наблюдали на чашке плацебо. Композицию также разводили 1:1000, и на данных чашках выявляли сильный рост.

Данный пример демонстрирует сильный антимикробный эффект, несмотря на присутствие каталаз.

Пример 6: влияние на Gardnerella vaginalis

В данный пример авторы изобретения включили композиции, содержащие активный агент, моноглицериды и молочную кислоту. Композиции изготавливали согласно Примеру 1. Авторы изобретения протестировали минимальную ингибирующую концентрацию путем добавления в бульон, содержащий патоген, уменьшающиеся количества активного агента.

* % продукта в смеси бульона и продукта.

I - ингибирование

N - нет ингибирования

Результаты показывают сильный эффект пероксида водорода при наличии кристаллических моноглицеридов, тогда как пероксид водорода в комбинации с молочной кислотой является менее эффективным, и молочная кислота сама по себе не является эффективной после примерно 5-кратного разведения.

Пример 7: свойства пены

Определяли температуру плавления пены.

Композиции согласно таблице 8 изготавливали согласно Примеру 1.

Способ и результаты: плавление композиций тестировали дифференциальной сканирующей калориметрией DSC. Использовали DSC 7, и примерно 5 мг каждой композиции взвешивали и помещали в алюминиевые контейнеры. Пик плавления препаратов определяли, сначала охлаждая до примерно 0°С и затем нагревая до 50°С при скорости 5°С в минуту.

Результаты показывают то, что комбинация двух моноглицеридов заставляет композицию плавиться при нагревании до температуры тела и обеспечивает равномерное нанесение активного агента на пораженную ткань в полости тела.

Пример 8: изготовление композиции и содержание липидов

Композиции изготавливали путем нагревания воды до 75°С, растворения соли и молочной кислоты в указанной воде, первых пяти компонентов в списке ингредиентов, и добавлением моноглицеридов. Через 15 минут при 75°С моноглицериды плавятся, и смесь медленно охлаждают до примерно 30°С с получением кристаллизации, и охлаждение прекращают. После кристаллизации, видимой как усиление отражения света от композиции, осуществляли охлаждение до температуры окружающей среды, ниже 25°С. рН подводили гидроксидом натрия, и добавляли пероксид водорода. Изготовленные композиции упаковывали в контейнеры для сыпучих веществ.

Продукты, суспензии кристаллических липидов в воде, изготовленные согласно Примеру 1 и с использованием композиций согласно Таблице 10, упаковывали под давлением в два типа контейнеров под давлением: клапанный мешок, который представляет собой упаковку с двумя отсеками, и упаковочное приспособление с одним отсеком. При упаковке в клапанный мешок, BOV, упаковки под давлением делали с использованием оборудования для наполнения вручную. Сперва заполняли композицию, затем заполняли газ в пространство снаружи клапанного мешка, и наконец заполняли газ внутрь клапанного мешка (контактирующий с композицией). Используемым газом, контактирующим с композицией, был только бутан, тогда как газ снаружи мешка представлял собой смесь бутана и пропана.

С точки зрения упаковки аэрозоля можно использовать оба типа упаковок, поскольку образовывалась твердая белая пена, которая плавится примерно при 35°С.

Пример 9: стабильность пены

Два продукта в виде пены: продукт, имеющийся в продаже, и продукт согласно изобретению, изготавливают и упаковывают под давлением, и стабильность пены тестируют посредством модификации способа ЕР (Европейская фармакопея) для тестирования стабильности пены.

Анализ на стабильность и адгезию пены

Стеклянную пробирку объемом 60 мл с диаметром 26 мм нагревали до 37° в водяной бане. Стеклянную пробирку удаляли и переворачивали. В данную пробирку вводили пену через трубку, направляющую пену, пока она не заполнялась, посредством управляемой процедуры, включающей исходное заполнение объема полости, расположенного дальше всего от горла, и затем вытаскивание трубки для оптимизации доставки пены. Пробирку затем возвращали в водную баню. Исследовали растекаемость, плавление и адгезию с поверхностью пробирки.

Результаты:

Пена по изобретению полностью и быстро заполняла объем стеклянной пробирки. Примерно через 30 секунд в водной бане она начинала плавиться и прилипать к поверхности. Вся внутренняя поверхность стеклянной пробирки была покрыта расплавленной пеной при наблюдении невооруженным глазом. Пена в соответствии с предшествующим уровнем техники разрушалась при контакте с поверхностью и не заполняла объем, и только часть внутренней поверхности пробирки была покрыта пеной в соответствии с предшествующим уровнем техники.

Пример 10: композиции, предназначенные для местного лечения вагинальных инфекций

Полезная для лечения вагинальных инфекций композиция представлена в Таблице 8. Данная композиция является полезной для лечения инфекций, вызванных микроорганизмами, которые являются чувствительными к пероксиду водорода. Неограничивающие примеры таких бактерий связаны с бактериальным вагинозом, грибковыми инфекциями, гонореей, сифилисом и хламидиозом. Она также является эффективной против вируса при местном нанесении.

Пример 11: композиции, предназначенные для местного лечения инфекций в ухе или в полости носа

Пример 12: композиции, предназначенные для местного лечения воспалительных процессов в полостях тела

Подходящие соединения включают нестероидное противовоспалительное лекарственное средство и/или кортикостероиды. В Таблице 17 описан пример композиции стероида в виде пены. Стероид растворяется в пропелленте и гомогенно распределяется в продукте.

Пример 13: композиции, предназначенные для введения во влагалище, для системного лечения недержания мочи

Примерами подходящих веществ являются антихолинергические соединения, такие как оксибутинин, толтеродин, дарифенацин, солифенацин, троспий, фезотеродин, и соединения, расслабляющие мочевой пузырь, такие как мирбетрик.

Композиция

Пример 14: анализ прилипания

Для исследования способности пены по настоящему изобретению прилипать к поверхностям проводили следующий эксперимент. Примерно 0,4 г продукта согласно Примеру 9, Таблица 13, заполняли в 4 мл полипропиленовую пробирку. Пробирку нагревали в водной бане до 37°С, пена плавилась, и ее выливали из пробирки путем ее переворачивания. Пробирку затем многократно промывали 0,5 мл искусственной вагинальной жидкости, имеющей рН 7,2. Промывочную жидкость тестировали на присутствие пероксида водорода с использованием анализа пероксида (MQvant), который может выявлять больше 25 мг/л, и количественно от 25 до 0,5 мг/л. Состав искусственной вагинальной жидкости показан в Таблице ММ и взят из статьи Maria S.J. and Maria E.Nader-Macias "Effect of medium simulating…" в Communication current research and educational topics and trends in applied microbiology, pp. 732-739, 2007.

Искусственную вагинальную жидкость доводили до рН 7,2 дигидрофосфатом калия, двухосновным фосфатом калия и гидроксидом калия. Результаты показывают, что пероксид водорода остается на поверхности, хотя и разводится промывочной жидкостью, свидетельствуя о прилипании продукта к пробирке.

Описанные здесь экспериментальные результаты демонстрируют то, что неожиданно моноглицериды стабилизируют пероксид водорода в пенообразующей композиции под давлением, тогда как другие пенообразующие композиции не стабилизируют пероксид водорода. Не будучи связанными какой-либо теорией, считается, что моноглицериды ингибируют автоокисление пероксида водорода в пенообразующей композиции.

В то время как конкретные воплощения настоящего изобретения были проиллюстрированы и описаны, для специалистов в данной области будет очевидным, что могут быть сделаны различные другие изменения и модификации без отступления от сущности и объема данного изобретения. Следовательно, предполагается, что все такие изменения и модификации, которые находятся в пределах объема данного изобретения, охвачены приложенной формулой изобретения.

1. Пенообразующая фармацевтическая композиция для доставки в полость тела активного агента, выбранного из пероксида водорода, кортикостероидов и антихолинергических соединений, содержащая:

воду;

твердые кристаллы липида, суспендированные в воде, имеющие температуру плавления в кристаллическом состоянии ниже 37°С и выше 25°С; и

пропеллент для выдувания композиции и образования пены, в которой твердые кристаллы липида присутствуют в количестве, поддерживающем пену при выдувании композиции пропеллентом, и композиция адаптирована для нанесения в полость тела при выдувании таким образом, что при нагревании полостью тела пена разрушается при температуре плавления и высвобождает содержимое пены в ткани полости тела;

где полость тела не является полостью в головном мозге, сердце, спинном мозге и в верхних отделах желудочно-кишечного тракта.

2. Пенообразующая композиция по п. 1, где твердые кристаллы липида выбраны из группы, состоящей из фосфолипидов, моно- или диацилглицеридов, сложных эфиров молочной кислоты и липида и н-ацетилэтаноламидов.

3. Пенообразующая композиция по п. 1, где твердые кристаллы липида присутствуют в количестве по меньшей мере 0,5% и не более чем 28% по массе от массы композиции.

4. Пенообразующая композиция по п. 1, содержащая фармацевтически эффективное количество активного агента.

5. Пенообразующая композиция по п. 1, где пропеллент содержит по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из пропана, бутана, изопропана, изобутана, кислорода, азота, диметилового эфира, метилэтилового эфира и диоксида углерода.

6. Пенообразующая композиция по п. 1, где пропеллент присутствует в количестве от 1 до 20% от массы композиции.

7. Пенообразующая композиция по п. 1, упакованная в одно- или двухкамерные контейнеры.

8. Пенообразующая композиция по п. 1, где липид содержит по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из моноацилглицеридов, имеющих длину углеродной цепи от 10 до 16 атомов углерода, и где соотношение между моноацилглицеридами составляет от 1:20 до 20:1.

9. Пенообразующая композиция по п. 4, где активный агент содержит пероксид водорода для лечения инфекций в полостях тела.

10. Пенообразующая композиция по п. 4, где активный агент содержит антихолинергические или расслабляющие мочевой пузырь соединения, подходящие для лечения недержания мочи.

11. Пенообразующая композиция по п. 4, где активный агент содержит противовоспалительные соединения для лечения воспалений в полостях тела.

12. Пенообразующая композиция, адаптированная для лечения инфекции в полости тела, вызванной микроорганизмами, чувствительными к пероксиду водорода, содержащая:

фармацевтически эффективное количество пероксида водорода в качестве активного агента;

кристаллы моноглицерида, имеющие имеющие температуру плавления в кристаллическом состоянии ниже 37°С и выше 25°С, в количестве, достаточном для образования пены;

по меньшей мере одну кислоту и/или буфер, которые присутствуют в количестве, необходимом для обеспечения рН от 3 до 5 в полости тела;

пропеллент в количестве, достаточном для выдувания пенообразующей композиции и образования пены; и

воду, где

пенообразующая композиция подходит для нанесения в полость тела при выдувании с образованием пены, и пена разрушается при температуре тела с высвобождением пероксида водорода в ткани полости тела при рН от 3 до 5;

где полость тела не является полостью в мозге, сердце, спинном мозге и в верхних отделах желудочно-кишечного тракта.

13. Пенообразующая композиция по п. 12, где кристаллы моноглицеридов содержат по меньшей мере два моноглицерида, имеющих среднюю длину цепи С12 и С14.

14. Пенообразующая композиция по п. 12, приготовленная для обеспечения пены, имеющей температуру плавления ниже 37°С.

15. Пенообразующая композиция по п. 12, где буфер представляет собой молочную кислоту.

16. Пенообразующая композиция по п. 12, где при разведении в 10 раз рН сохраняется в интервале от 3 до 5.

17. Пенообразующая композиция по п. 12, которая является стабильной при хранении.

18. Пенообразующая композиция по п. 12, которая находится под давлением пропеллента.

19. Пенообразующая композиция по п. 12, которая упакована вместе с инструкциями по применению для лечения вагинальных, пероральных, анальных, уретральных, назальных и ушных инфекций.

20. Пенообразующая композиция по п. 19, где инструкции по применению включают применение для местного лечения заболеваний, передающихся половым путем.

21. Пенообразующая композиция по п. 12, которая упакована вместе с инструкциями по применению для местного лечения заболеваний, передающихся половым путем.

22. Пенообразующая композиция по п. 12, содержащая по меньшей мере один стабилизатор пероксида водорода.

23. Способ лечения воспалительного заболевания в полости тела, включающий:

выдувание пенообразующей композиции, содержащей воду, кортикостероидный активный агент, и твердые кристаллы липида, суспендированные в воде, с образованием пены, где твердые кристаллы липида имеют температуру плавления в кристаллическом состоянии ниже 37°С и выше 25°С;

нанесение пены в полость тела; и обеспечение возможности нагревания пены телом до температуры разложения пены для разрушения пены и высвобождения активного агента в тканях в пределах полости тела;

где полость тела не является полостью в головном мозге, сердце, спинном мозге и в верхних отделах желудочно-кишечного тракта.

24. Способ по п. 23, где полость тела представляет собой вагинальную полость, полость мочеиспускательного канала, анальную полость, ротовую полость, полость носа или полость уха.

25. Способ лечения инфекции в полости тела, вызванной микроорганизмами, чувствительными к пероксиду водорода, включающий:

выдувание пенообразующей композиции, содержащей воду, пероксид водорода, кристаллы моноглицерида, имеющие имеющие температуру плавления в кристаллическом состоянии ниже 37°С и выше 25°С, и кислоту и/или буфер с образованием пены;

нанесение пены в полость тела; и обеспечение возможности нагревания пены телом до температуры разложения пены для разрушения пены и высвобождения пероксида водорода в тканях в пределах полости тела при рН от 3 до 5, где кислота и/или буфер присутствуют в количестве, необходимом для обеспечения рН от 3 до 5 в полости тела; и

где полость тела не является полостью в головном мозге, сердце, спинном мозге и в верхних отделах желудочно-кишечного тракта.

26. Способ лечения недержания мочи, включающий:

выдувание пенообразующей композиции, содержащей воду, антихолинергический активный агент, и твердые кристаллы липида, суспендированные в воде, с образованием пены, где твердые кристаллы липида имеют температуру плавления в кристаллическом состоянии ниже 37°С и выше 25°С;

введение пены во влагалище; и обеспечение возможности нагревания пены телом до температуры разложения пены для разрушения пены и высвобождения активного агента в тканях в пределах влагалища.



 

Похожие патенты:
Настоящее изобретение относится к жидкому составу для введения никотина в виде свободного основания или его соли. Состав состоит из: (I) от 12 до 28% вес.

Изобретение относится к ветеринарии, в частности к препарату для лечения и профилактики заболеваний кожи и кожных покровов инфекционной этиологии крупного и мелкого рогатого скота, свиней на основе хелатов меди в виде аэрозольного спрея.
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения онкологических заболеваний. Для этого вводят водосодержащую суспензию липосом одинакового диаметра с инкапсулированным противоопухолевым лекарственным препаратом.

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии, молекулярной биологии и медицины. Описан фермент нуклеаза PaCas9 и применение данного фермента нуклеазы.

Изобретение относится к технологии доставки лекарственного средства. Описан кавитационный зародыш, чтобы вызвать кавитацию для создания полости около эпидермиса живого организма, содержащий: оболочку, которая образует его наружную поверхность для поддержания его внешней формы в жидкости; и ядро, которое находится внутри оболочки и которое определяет плавучесть кавитационного зародыша в жидкости, причем кавитационный зародыш вызывает кавитацию под воздействием ультразвуковых волн, излучаемых в жидкость, причем ядро содержит газ на основе перфторуглерода, причем жидкость представляет собой водный раствор, содержащий лекарственное вещество, а оболочка образована объединением (i) по меньшей мере одного нейтрального фосфолипида, выбранного из первой группы, включающей DLPC (1,2-дилауроил-sn-глицеро-3-фосфохолин), DMPC (1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфохолин), DPPC (1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфохолин), DSPC (1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфохолин), DOPC (1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфохолин), DMPE (1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин), DPPE (1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин), DOPE (1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин), и (ii) по меньшей мере одного отрицательного полярного фосфолипида, выбранного из второй группы, включающей DMPA-Na (1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфат), DPPA-Na (1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфат), DOPA-Na (1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфат), DMPG-Na (1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфоглицерин), DPPG-Na (1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфоглицерин), DOPG-Na (1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфоглицерин), DMPS-Na (1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфосерин), DPPS-Na (1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфосерин), DOPS-Na (1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфосерин), DOPE-глутарил-(Na)2 (1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин), тетрамиристоилкардиолипин-(Na)2, DSPE-mPEG-2000-Na (1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин), DSPE-mPEG-5000-Na, DSPE-малеинимид PEG-2000-Na и DOTAP-Cl (1,2-диолеоил-3-триметиламмония пропан).

Настоящее изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к жидкой косметической композиции. Жидкая косметическая композиция, которая представляет собой антиперспирантную и/или дезодорирующую композицию для нанесения на кожу человека, при этом композиция представляет собой композицию, не являющуюся композицией на основе алюминия, не содержащую масел и спиртов в качестве антисептика, где композиция содержит бикарбоната щелочного металла, карбоната натрия, сульфата натрия в определенных количествах, где бикарбонат щелочного металла, карбонат натрия и сульфат натрия растворены в воде.

Изобретение относится к области биохимии, в частности к двухцепочечной рибонуклеиновой кислоте (dsRNA) для ингибирования экспрессии TMPRSS6, а также к композиции ее содержащей.

Группа изобретений относится к химико–фармацевтической промышленности и представляет собой распылитель, содержащий жидкую фармацевтическую композицию и саму композицию, подходящую для введения посредством ингаляции, содержащую фармацевтически приемлемый разбавитель и суспензию частиц 9,10-диметокси-2-(2,4,6-триметилфенилимино)-3-(N-карбамоил-2-аминоэтил)-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиримидо[6,1-а]изохинолин-4-она (RPL554) или его фармацевтически приемлемой соли, где частицы RPL554 имеют распределение частиц по размеру со значением Dv50 от 0.2 до около 5 мкм.

Настоящее изобретение относится к многокомпонентным микрочастицам для применения в композиции для профилактики и/или лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения магнитных липосом. Способ получения магнитных липосом включает получение суспензии, включающей фосфатидилхолин и магнитные наночастицы, ее обработку ультразвуком и последующую повторяющуюся процедуру ее замораживания-оттаивания, в качестве магнитных наночастиц используют наночастицы магнетита в форме водного золя, где повторяющаяся процедура замораживания-оттаивания включает замораживание указанной суспензии при температуре жидкого азота, последующее ее плавное оттаивание при комнатной температуре и дополнительно включает ее последующую обработку ультразвуком мощностью 70 Вт и частотой 40 кГц при температуре 20-30°С в течение 5-15 мин, при этом указанную процедуру повторяют не менее трех раз.

Настоящее изобретение относится к микроэмульсии пропофола для парентерального введения. Микроэмульсия пропофола содержит масляную фазу в форме масляных капель, диспергированных в непрерывной фазе водного разбавителя.

Изобретение относится к потребительским продуктам, содержащим новую ароматизирующую композицию. Описана ароматизирующая композиция жевательной резинки, содержащая: одно или более эфирных масел мяты, выбранной из группы, включающей имбирную мяту, чайную мяту для голубого бальзама, мяту Эль Мачо, мяту джулеп, банановую мяту, грушевую мяту, лавандовую мяту и их комбинации; причем одно или более эфирных масел мяты присутствуют в количестве приблизительно от 0,01 до 5,0 вес.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к композиции для инъекций, содержащей частицы, образованные посредством самосборки из полипептидов с SEQ ID NO: 1, индуцирующих адгезию и активацию тромбоцитов, и может быть использовано в медицине.

Изобретение относится к медицине и фармации. Предложено применение гептапептида Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro (семакса) для коррекции дисбиоза при хроническом иммобилизационном стрессе.

Изобретение относится к медицине и ветеринарии. Предложен способ лечения генерализованного демодекоза у млекопитающего с диагностированным демодекозом введением изоксазолинового соединения формулы (I), в частности флураланера, афоксоланера, лотиланера или сароланера, один, два или три раза.

Изобретение относится к получению гелей на основе L-цистеина, нитрата серебра и поливинилового спирта. Способ включает смешение водного раствора L-цистеина с водным раствором нитрата серебра так, чтобы концентрация L-цистеина в смеси составляла от 1,5 до 4,5 мМ, а отношение молярных концентраций нитрата серебра к L-цистеину в смеси находилось в диапазоне от 1,25 до 1,30, где далее смесь оставляют в защищенном от света месте при температуре 18-28 оС на 4-12 часов для формирования L-цистеин-серебряного раствора, затем последовательно смешивают L-цистеин-серебряный раствор с водным раствором поливинилового спирта, так что его концентрация в смеси находится в пределах от 1,0 до 2,0 мас.

Группа изобретений относится к медицине. Имплантируемые устройства имеют расширяемые резервуары для замедленного высвобождения терапевтических средств.

Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, в частности к вариантам высушенных распылительной сушкой частиц для лечения или предотвращения респираторных инфекций и заболеваний, состоящих из (i) по меньшей мере 70 мас.% альгинатного олигомера и (ii) по меньшей мере 10 мас.% в сумме фосфолипида (в количестве не менее 0,5 мас.%), который является твердым при комнатной температуре, и антиадгезивного соединения (в количестве не менее 0,5 мас.%), представляющего собой гидрофобную аминокислоту, выбранную из лейцина, изолейцина, аланина, валина, фенилаланина, глицина, метионина, триптофана, пролина и их комбинаций; причем в одном из вариантов частицы дополнительно включают (iii) не более 10 мас.% вспомогательных веществ.

Настоящее изобретение относится к пероральной жидкой фармацевтической композиции целекоксиба для лечения боли у человека. Композиция содержит целекоксиб в количестве менее чем 400 мг, предпочтительно 240 мг, или 180 мг, или 120 мг, среднецепочечный глицерид в количестве от 5 до 75 мас.%, солюбилизатор в количестве от 10 до 70 мас.%, полярный растворитель в количестве от 20 до 80 мас.% и фармацевтически приемлемый наполнитель.
Группа изобретений относится к области фармацевтики и раскрывает фармацевтический состав, включающий тестостерона ундеканоат и систему растворителей, а конкретнее фармацевтический состав, включающий тестостерона ундеканоат в количестве от 6% до 12% по весу, пропиленгликоль, пропиленгликольмонокаприлат, полиэтоксилированное касторовое масло и усвояемый сложный эфир длинноцепочечной жирной кислоты.

Изобретение относится к медицине и предназначено для комплексного лечения язвенного колита. Используют ректальные суппозитории, содержащие раствор витамина Д3 водный - 1500 ME; полиэтиленгликоль 1500 - 0,3 г; полиэтиленгликоль 6000 - 0,5 г; эмульгатор Т-2 - 0,1 г; кремофор RH-40 - 1,15 г; лутрол F-127 - 0,55 г.

Группа изобретений относится к области фармацевтики, в частности к системам доставки лекарственных средств, и раскрывает пенообразующую композицию и способ лечения инфекции. Пенообразующая композиция характеризуется тем, что содержит пероксид водорода, кристаллы моноглицерида, по меньшей мере одну кислоту иили буфер, которые присутствуют в количестве, необходимом для обеспечения рН от 3 до 5 в полости тела, выдувающий агент в количестве, достаточном для выдувания пенообразующей композиции и образования пены, и воду. Пенообразующая композиция подходит для нанесения в полость тела при выдувании с образованием пены, пена разрушается при температуре тела с высвобождением в ткани полости тела пероксида водорода при рН от 3 до 5 и представляет собой носитель в виде пенообразующей композиции для доставки активного агента. Пенообразующая композиция представляет собой систему доставки, способна обрабатывать всю поверхность полости тела из-за ее твердой кристаллической структуры и может быть использована для лечения инфекции в полости тела. 5 н. и 21 з.п. ф-лы, 3 ил., 19 табл., 14 пр.

Наверх