Композиции, содержащие триптановые соединения

Изобретение предусматривает фармацевтическую композицию для интраназального введения, содержащую соль суматриптана или ее физиологически приемлемый сольват, алкилгликозид или сложный алкиловый эфир сахарида и, необязательно, по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, где указанная композиция обеспечивает значение Tmax менее 30 минут после указанного введения. Изобретение также предусматривает способ лечения пациента, страдающего от головной боли или имеющего склонность к головной боли, включающий интраназальное введение фармацевтической композиции. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 10 пр., 7 табл., 4 ил.

 

Настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую соль суматриптана или ее фармацевтически приемлемый сольват, и агент, повышающий проницаемость слизистой; их использование для лечения состояний, ассоциированных с головной болью.

Современные терапии для лечения мигреневых головных болей включают введение агонистов рецептора серотонина 5HT1B/1D, коллективно называемых триптанами, которые химически представляют собой лекарственные средства на основе триптамина. Суматриптан был первым разработанным соединением такого типа, которое обеспечило повышенную эффективность и переносимость по сравнению с соединениями, полученными на основе спорыньи (ergot). Вскоре за разработкой суматриптана последовал ряд триптанов второго поколения, включая золмитриптан, наратриптан и ризатриптан. Недавно проведенные опросы мигренистов (людей, страдающих от мигреней чаще двух раз в месяц) позволяют предположить, что более липофильные композиции других триптанов, при пероральном введении, являются предпочтительными по сравнению с назальным спреем суматриптана (IMITREX®). Хотя такие альтернативные триптаны обладают несколько различающимися аффинностями связывания с различными рецепторами 5НТ1В/1D единым фактором, позволяющим достичь успеха при разработке таких композиций, по-видимому, является скорость действия.

Суматриптан представляет собой селективный агонист рецептора 5-гидрокситриптамина ID (5-HT1D), пригодный для лечения мигрени. Суматриптан имеет химическое название 1-[3-(2-диметиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]-N-метилметана сульфонамид и структурную формулу (I). В общем, все триптаны являются селективными агонистами рецептора 5НТ, пригодными для лечения мигрени.

Патент США №5705520 описывает 3-[2-(диметиламино)этил]-N-метил-1Н-метансульфонамида сульфатную соль (2:1) и ее фармацевтически приемлемые сольваты и фармацевтические композиции, содержащие данное соединение. Это соединение является пригодным для лечения состояний, ассоциированных с головной болью, в частности, мигрени. Фармацевтические композиции являются особенно пригодными для использования в виде интраназальных композиций.

Патент США №5554639 раскрывает 3-[2-(диметиламино)этил]-N-метил-1Н-индол-5-метансульфонамида сульфатную соль (2:1) и ее фармацевтически приемлемые сольваты. Это соединение пригодно для изготовления фармацевтических композиций, предназначенных для использования при лечении состояний, ассоциированных с головной болью, в частности, мигренью, водный раствор которых имеет рН в интервале значений от 5 до 7.

Публикация патентной заявки США №2007/0298010 раскрывает алкилгликозид-содержащие композиции и способы повышения стабильности, снижения агрегирования и иммуногенности, увеличения биологической активности и уменьшения или предотвращения образования фибрилл пептида, полипептида или их варианта, например, инсулина, пептида Т или их аналогов.

Международная заявка №WO 2006/025882 раскрывает композицию, содержащую поверхностно-активное вещество, по меньшей мере один алкилгликозид и/или сложный алкиловый эфир сахарида и лекарственное средство. Композиции поверхностно-активного вещества при смешении с лекарственным средством являются нетоксичными и нераздражающими, в то же время стабилизируя и повышая биодоступность лекарственного средства. Изобретение также предусматривает композиции, которые усиливают всасывание лекарственных средств при введении пациенту пероральным, глазным, назальным, носослезным, ингаляционным, легочным, через ротовую полость (сублингвально или буккально) или через спинномозговую жидкость (CSF) путями доставки. Лекарственные средства включают глюкагон и эксендин-4.

Фармацевтические препараты, содержащие суматриптан или соли суматриптана, описаны в патентах США №№4816470, 4994483, 5037845, 5270333, 5288498, 5307953, 5393773, 5447729, 5554639, 5705520, 5863559, 6020001, 6255502, 6294192 и 6368627, публикациях патентных заявок США №№2003/0013753, 2003/0185761 и 2003/0190286, публикациях международных заявок №№WO 98/02186 и WO 01/39836 и патенте Германии №4314976.

В описании изобретения к патенту Великобритании №2162522 описаны физиологически приемлемые соли 3-[2-(диметиламино)этил]-N-метил-1Н-индол-5-метана сульфонамида (суматриптана), которые представляют собой сукцинатные, гемисукцинатные, фумаратные, бензоатные, метансульфонатные и хлористоводородные соли.

Публикация патентной заявки США №2006/002989 раскрывает фармацевтические композиции, содержащие суматриптана сукцинат и капрат натрия для увеличения всасывания суматриптана сукцината через биологические мембраны. Изобретение также касается способов приготовления фармацевтических композиций и их применения.

Коммерчески, продукты для назального применения, содержащие суматриптан, которые продаются под торговой маркой IMITREX®, поставляются в виде назального спрея, содержащего 5, 10 или 20 мг суматриптана в стандартной дозе, равной 100 мкл водного забуференного раствора, содержащего первичный кислый фосфат калия NF, безводный вторичный кислый фосфат натрия USP, серную кислоту NF, гидроксид натрия NF и очищенную воду USP. Величина рН раствора составляет приблизительно 5,5. Осмоляльность раствора составляет 372 или 742 миллиосмоль для назальных спреев 5 и 20 мг.

Присутствующие на рынке композиции триптанов имеют время начала действия примерно 30 минут или меньше. Поэтому было бы очень желательным разработать композицию, имеющую более раннее начало действия после введения дозы, чем имеющиеся композиции, для обеспечения быстрейшего облегчения боли при мигрени.

Существует давно испытываемая потребность в разработке альтернативных триптановых композиций, имеющих увеличенную скорость или начало действия, а также улучшенную проницаемость по сравнению с ранее существовавшими триптановыми композициями, и отвечающих неудовлетворенным потребностям при лечении приступов мигрени.

СУЩНОСТЬ

Настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую соль суматриптана или ее физиологически приемлемый сольват, агент, повышающий проницаемость слизистой, и, необязательно, по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, причем указанная композиция обеспечивает значение Tmax менее 30 минут после указанного введения.

Настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую соль суматриптана или ее физиологически приемлемый сольват, алкилгликозид или сложный алкиловый эфир сахарида и, необязательно, по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, где указанная композиция обеспечивает значение Tmax менее 30 минут после указанного введения.

Предпочтительно, аспект настоящего изобретения особо предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую цитратную соль суматриптана или ее физиологически приемлемый сольват, алкилгликозид или сложный алкиловый эфир сахарида и, необязательно, по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

В другом аспекте, настоящее изобретение предусматривает способ лечения человека, страдающего от или имеющего склонность к головной боли, включающий введение композиции, содержащей соль суматриптана или ее физиологически приемлемый сольват, алкилгликозид или сложный алкиловый эфир сахарида и, необязательно, по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, где указанная композиция обеспечивает значение Tmax менее 30 минут после указанного введения.

Другой аспект изобретения предусматривает фармацевтическую композицию для интраназального введения, содержащую триптан, фармацевтически приемлемый носитель и агент, повышающий проницаемость слизистой, где после указанного введения указанная композиция обеспечивает Tmax, по существу эквивалентный подкожному введению указанного триптана.

Другой аспект изобретения предусматривает способ лечения или облегчения болезней или состояний, пригодных для лечения триптановыми соединениями, у нуждающегося в этом субъекта, включающий интраназальное введение указанному субъекту фармацевтической композиции, содержащей триптан, фармацевтически приемлемый носитель и агент, повышающий проницаемость слизистой, в котором после указанного введения указанная композиция обеспечивает Ттах, по существу эквивалентный подкожному введению указанного триптана.

Другой аспект изобретения предусматривает способ лечения или облегчения болезней или состояний, поддающихся лечению триптановыми соединениями, у нуждающегося в этом субъекта, включающий интраназальное введение указанному субъекту фармацевтической композиции, содержащей триптан, фармацевтически приемлемый носитель и агент, повышающий проницаемость слизистой, где после указанного введения указанная композиция обеспечивает i) Cmax в момент времени Tmax, ii) Cmax2 в момент времени Tmax2, iii) Cmin в момент времени Tmin, и iv) отношение Cmax2 к AUCTmin-inf, где указанный Tmin наступает позже указанного Tmax и раньше указанного Tmax2. указанный Cmax и указанный Tmax являются характерными для подкожного введения и указанный AUCTmin-inf является характерным для интраназального введения без указанного агента, повышающего проницаемость слизистой.

ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фигура 1 изображает сравнение средних уровней содержания в плазме всех пациентов в различные указанные моменты времени для эталонного назального спрея Imitrex® и фармацевтической композиции фосфатной соли суматриптана, описанной тут.

Фигура 2 изображает сравнение средних уровней содержания в плазме всех пациентов в различные указанные моменты времени для эталонного назального спрея Imitrex® и фармацевтической композиции цитратной соли суматриптана, описанной тут.

Фигура 3 изображает сравнение средних уровней содержания в плазме всех пациентов в различные указанные моменты времени для эталонного назального спрея Imitrex® и фармацевтической композиции сульфатной соли суматриптана, описанной тут.

Фигура 4 изображает сравнение средних концентраций в плазме всех пациентов в различные указанные моменты времени для эталонного назального спрея Imitrex® и сульфатной соли суматриптана (сульфат) после интраназального введения фармацевтической композиции, содержащей агент, повышающий проницаемость (РЕ), в концентрации 0,1%, 0,15% и 2,0%, соответственно.

ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ

Определения:

Подразумевается, что "соль суматриптана" включает, без ограничений, любую из следующих солей суматриптана: сульфатную соль, цитратную соль, фосфатную соль, малеатную соль, муравьинокислую соль и ацетатную соль.

Другими примерами солей суматриптана являются, без ограничений, гидрохлорид, гидробромид, нитрат, мезилат, бензоат и сукцинат.

Также подразумевается, что "соль суматриптана" включает вышеуказанную соль суматриптана, полученную из внешнего источника или in situ во время приготовления композиции путем прибавления соответствующей кислоты.

"Соли или производное лимонной кислоты" обозначает источник лимонной кислоты, который может быть выбран из группы, включающей лимонную кислоту безводную, лимонной кислоты моногидрат, трехзамещенный цитрат натрия дигидрат, однозамещенный цитрат натрия и растворы лимонной кислоты.

"Коммерческая композиция" обозначает назальный спрей Imitrex® (суматриптан), 20 мг на 100 микролитров), производства фирмы GlaxoSmithKline. "Физиологически приемлемые сольваты" также включают их гидраты.

"Достаточное количество" может быть определено как минимальное количество растворителя, необходимое для растворения активного ингредиента.

"Триптан" включает суматриптан, ризатриптан, наратриптан, золмитриптан, елетриптан, алмотриптан, фроватриптан и/или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, полиморфы, пролекарства или смеси.

"Площадь под кривой" или "AUC" обозначает площадь, измеренную под кривой концентрации лекарственного средства в плазме. Часто, AUC определяется за интервал времени, на протяжении которого производится интегрирование кривой концентрации лекарственного средства в плазме, например, АUСначало-конец. Таким образом, AUC0-24 относится к AUC, полученной в результате интегрирования кривой концентрации в плазме на протяжении периода от нуля до 24 часов, где нуль обычно обозначает время введения лекарственного средства или его дозированной формы пациенту.

AUC0-2 относится к AUC, полученной в результате интегрирования кривой концентрации в плазме на протяжении периода от нуля до 2 часов, где нуль обычно обозначает время введения лекарственного средства или его дозированной формы пациенту. AUC0-6 относится к AUC, полученной в результате интегрирования кривой концентрации в плазме на протяжении периода от нуля до 6 часов, где нуль обычно обозначает время введения лекарственного средства или его дозированной формы пациенту. AUCt относится к площади под кривой концентрации в плазме от часа "0" до последней детектируемой концентрации в момент времени "t", рассчитанной по формуле трапеций. AUCinf относится к значению AUC, экстраполированному до бесконечности, рассчитанному как сумма AUCt и площади, экстраполированной до бесконечности, рассчитанной как концентрация в момент времени t (Ct), деленная на Kel (если значение t1/2 для субъекта не поддается оценке, то для расчета AUCinf используют среднее значение t1/2 для данных условий эксперимента). "Средняя, для однократной дозы, площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени AUCinf" означает среднюю AUCinf, полученную для нескольких пациентов или путем многократного введения одному и тому же пациенту в разные моменты времени с достаточным периодом выведения между ведением доз для того, что уровни лекарственного средства снизились до уровней, существовавших до введения доз, после однократного введения дозированной формы каждому пациенту. "Частичная AUC" означает площадь под кривой, определенную для интервала времени, на протяжении которого производится интегрирование кривой концентрации лекарственного средства в плазме, например, AUC0-Tmax.

"С" обозначает концентрацию лекарственного средства в плазме крови или сыворотке субъекта, обычно выраженную как масса на единицу объема, типично, нанограмм (нг) на миллилитр. Для удобства, эта концентрация может быть названа тут "концентрация лекарственного средства в плазме", "плазменная концентрация лекарственного средства" или "концентрация в плазме". Концентрация лекарственного средства в плазме в любой момент времени после введения лекарственного средства обозначается Свремя, например, С или С24ч и т.д. Максимальная концентрация в плазме, достигнутая после введения дозированной формы, определенная непосредственно по экспериментальным данным без интерполяции, обозначается Cmax. Средняя или усредненная концентрация в плазме, определенная для периода, представляющего интерес, обозначается Cavg или Cmean. "Средняя, при однократной дозе, максимальная концентрация в плазме Cmax" обозначает среднюю Cmax, определенную для нескольких пациентов или многократных введений одному и тому же пациенту с достаточным периодом выведения между введениями доз для того, чтобы уровни лекарственного средства снизились до уровней, существовавших до введения доз и т.д., после однократного введения дозированной формы каждому пациенту.

Cmax2 обозначает второй максимум концентрации лекарственного средства в плазме крови или сыворотке субъекта, обычно выраженный как масса на единицу объема, типично, нанограмм (нг) на миллилитр, наблюдающийся в более поздний момент времени после введения, чем Cmax.

Cmin обозначает минимальную концентрацию лекарственного средства в плазме крови или сыворотке субъекта, обычно выраженную как масса на единицу объема, типично, нанограмм (нг) на миллилитр, которая наблюдается между Cmax и Cmax2.

Tmin представляет собой момент времени после введения лекарственного средства, когда концентрация лекарственного средства имеет значение, равное Cmin.

AUCTmin-inf относится к площади под кривой концентрации в плазме от Tmin до бесконечности. В данном случае, AUCinf относится к значению AUC, экстраполированному до бесконечности, рассчитанному как сумма AUCTmin-t и площади, экстраполированной до бесконечности, рассчитанной как концентрация в момент времени t (Ct), деленная на Kel.

"Среднее, при однократной дозе, время до максимальной концентрации в плазме Tmax" представляет собой среднее время, прошедшее с момента введения пациенту дозированной формы, содержащей лекарственное средство, до момента времени, в который будет достигнута Cmax для данного лекарственного средства для нескольких пациентов или многократных введений одному и тому же пациенту с достаточным периодом выведения между введениями доз для того, чтобы уровни лекарственного средства снизились до уровней, наблюдавшихся до введения доз и т.д., после однократного введения дозированной формы каждому пациенту, и определенная непосредственно по экспериментальным данным без интерполяции.

"Кривая концентрации лекарственного средства в плазме" или "кривая плазменной концентрации лекарственного средства" или "кривая концентрации в плазме" или "плазменный профиль" или "профиль концентрации в плазме" относятся к кривой, полученной путем построения графика зависимости концентрации лекарственного средства в плазме или плазменной концентрации лекарственного средства или концентрации в плазме от времени. Обычно принято считать, что точкой начала отсчета на шкале времени (обычно, на оси X) является момент введения пациенту лекарственного средства или дозированной формы, содержащей лекарственное средство.

Термин "фармацевтически приемлемый эксципиент" используется для описания вещества, которое не обладает собственной фармакологической активностью и используется в качестве неактивного ингредиента.

"Агент, повышающий проницаемость слизистой", обозначает любое средство, усиливающее проницаемость, способствующее прохождению лекарственного средства через слизистую оболочку. Он включает, без ограничений, алкилгликозид или сложный алкиловый эфир сахарида.

Термин "по существу эквивалентный подкожному введению" означает, что квалифицированному специалисту в области фармакологии и/или фармакокинетики будут известны форма и параметры временной зависимости кривой концентрации в крови, характерные для подкожного введения лекарственного средства.

Термин "примерно" обозначает область значений в пределах от -10% от значения величины, к которому он относится, до +10% от значения величины, к которому он относится, при условии, что такая формулировка притязаний не исключает применения более широких эквивалентных значений.

Термин "алкилгликозид или сложный алкиловый эфир сахарида" включает, без ограничений, додецилмальтозид (1-O-н-додецил-β-D-мальтопиранозид), тридецилмальтозид, сахарозы монододеканоат, сахарозы монотридеканоат и сахарозы монотетрадеканоат.

В общем, алкилгликозиды или сложные алкиловые эфиры сахаридов, пригодные для использования по настоящему изобретению, включают, без ограничения: алкилгликозиды, такие как октил-, нонил-, децил-, ундецил-, додецил-, тридецил-, тетрадецил-, пентадецил-, гексадецил-, гептадецил- и октадецил-[альфа]- или [бета]-D-мальтозид, -глюкозид или -сукрозид (синтезированный в соответствии с Koeltzow and Urfer; Anatrace Inc., Maumee, Ohio; Calbiochem, San Diego, Calif.; Fluka Chemie, Switzerland); алкилтиомальтозиды, такие как гептил, октил, додецил-, тридецил- и тетрадецил-[бета]-D-тиомальтозид (синтезированные в соответствии с Defaye, J. and Pederson, С, "Hydrogen Fluoride, Solvent and Reagent for Carbohydrate Conversion Technology", в Carbohydrates as Organic Raw Materials, 247- 265 (F. W. Lichtenthaler, ed.) VCH Publishers, New York (1991); Ferenci, Т., J. Bacteriol, 144:7-11 (1980)); алкилтиоглюкозиды, такие как гептил- или октил-1-тио-[альфа]- или [бета]-D-глюкопиранозид (Anatrace, Inc., Maumee, Ohio; см. Saito, S. and Tsuchiya, T. Chem. Pharm. Bull. 33:503-508 (1985)); алкилтиосахарозы (например, синтезированные в соответствии с Binder, Т. P. and Robyt, J. F., Carbohydr. Res. 140:9-20 (1985)); алкилмальтотриозиды (синтезированные в соответствии с Koeltzow and Urfer); амиды длинноцепочечных алифатических карбоновых кислот [бета]-аминоалкиловых простых эфиров сахарозы (синтезированные в соответствии с патентом Австрии 382381 (1987); производные палатинозы и изомальтамина, соединенные амидной связью с алкильной цепью (синтезированные в соответствии с Kunz, М., "Sucrose-based Hydrophilic Building Blocks as Intermediates for the Synthesis of Surfactants and Polymers", в Carbohydrates as Organic Raw Materials, 127-153); производные изомальтамина, соединенные через мочевину с алкильной цепью (синтезированные в соответствии с Kunz); уреиды длинноцепочечных алифатических карбоновых кислот [бета]-аминоалкиловых простых эфиров сахарозы (синтезированные в соответствии с Gruber and Greber, pp.95-116); и амиды длинноцепочечных алифатических карбоновых кислот [бета]-аминоалкиловых простых эфиров сахарозы (синтезированные в соответствии с патентом Австрии №382381 (1987), Chemical Abstracts, 108: 1 14719 (1988) и Gruber and Greber, pp. 95-116). Поверхностно-активные вещества типа алкилгликозидов и/или сложных эфиров сахарозы имеют характерные числа гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ), которые могут быть рассчитаны или определены эмпирически (M.J. Schick, Nonionic Surfactants, Marcel Dekker, Inc., New York, p.607, 1967). Примеры пригодных средств, усиливающих проницаемость, раскрыты также в US 20060046962, US 20060045869, US 20060045868, US 20090163447, US 20090047347, US 20080299079, US 20080200418, US 20060046969, которые целиком включены сюда в качестве ссылок и в указанных целях.

Всасывание и проницаемость лекарственного средства связаны с прохождением лекарственного средства через биологические мембраны, в результате которого клетка, ткань или орган поглощают лекарственное средство. Всасывание/проницаемость также определяются по скорости и степени удаления лекарственного препарата из места введения. Физико-химические свойства молекул в фармацевтической композиции, а также мембран, влияют на всасывание лекарственных средств через мембраны.

Биологические мембраны представляют собой листообразные ткани, включающие, без ограничения, мембраны, обеспечивающие гибкие поверхностные выстилки для защиты или разделения органов и структур в организме. В используемом тут значении, биологическая мембрана является эпителиальной мембраной. Эпителиальные мембраны включают, без ограничения, покрытия или выстилки наружного слоя кожи и некоторых внутренних органов, например, пищеварительных, дыхательных, репродуктивной и мочевой систем. Эпителиальные мембраны включают выстилку полостей организма.

Эпителиальные мембраны включают, без ограничения, мембраны ротовой полости, буккальные, сублингвальные, гингивальные, небные, назальные, носоглоточные, ротоглоточные, конъюнктивальные, трансдермальные, вагинальные и желудочно-кишечные. В одном варианте исполнения изобретения, эпителиальная мембрана представляет собой назальную мембрану.

Агенты, повышающие всасывание/проницаемость, представляют собой агенты, которые увеличивают всасывание лекарственного средства и проницаемость через биологические мембраны. Агенты, повышающие всасывание/проницаемость, пригодные для использования в фармацевтической композиции по настоящему изобретению, включают алкилгликозиды, без ограничения только алкилгликозидами; интенсификаторами также могут быть такие материалы, как капрат натрия, каприлат натрия, лаурат натрия, лаурилсульфат натрия и их комбинации.

Термин "трансмукозальный" относится к системе доставки через слизистые, где слизистые могут быть мембранами ротовой полости, буккальными, сублингвальными, гингивальными, небными, назальными, носоглоточными, ротоглоточными, конъюнктивальными, вагинальными и желудочно-кишечными.

Терапевтически эффективные количества активного ингредиента могут быть обеспечены в виде фармацевтической композиции в форме суспензий, эмульсий, растворов, аэрозолей, порошков и т.п. Все такие композиции включены сюда без ограничений.

Настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую соль суматриптана или ее физиологически приемлемый сольват, агент, повышающий проницаемость слизистой, и, необязательно, по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, где указанная композиция обеспечивает значение Tmax менее 30 минут после указанного введения.

Настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую соль суматриптана или ее физиологически приемлемый сольват, алкилгликозид или сложный алкиловый эфир сахарида и, необязательно, по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, где указанная композиция обеспечивает значение Tmax менее 30 минут после указанного введения.

Предпочтительно, в соответствии с вышеописанным аспектом, настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую сульфатную соль суматриптана или ее физиологически приемлемый сольват, алкилгликозид или сложный алкиловый эфир сахарида и, необязательно, по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Предпочтительно, в соответствии с вышеописанным аспектом, настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую цитратную соль суматриптана или ее физиологически приемлемый сольват, алкилгликозид или сложный алкиловый эфир сахарида и, необязательно, по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Предпочтительно, в соответствии с вышеописанным аспектом, настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую фосфатную соль суматриптана или ее физиологически приемлемый сольват, алкилгликозид или сложный алкиловый эфир сахарида и, необязательно, по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Предпочтительно, в соответствии с вышеописанным аспектом, настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую малеатную соль суматриптана или муравьинокислую соль суматриптана или ацетатную соль суматриптана или их физиологически приемлемый сольват, алкилгликозид или сложный алкиловый эфир сахарида и, необязательно, по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

В соответствии с вышеописанным аспектом, настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую соль суматриптана или ее физиологически приемлемый сольват, алкилгликозид или сложный алкиловый эфир сахарида и, необязательно, по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, причем величину рН композиции доводят до значения в интервале от примерно 4 до примерно 8.

В соответствии с вышеописанным аспектом, настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую соль суматриптана или ее физиологически приемлемый сольват, алкилгликозид или сложный алкиловый эфир сахарида и, необязательно, по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, причем величину рН композиции доводят до значения в интервале от примерно 4,5 до примерно 7,5.

В соответствии с вышеописанным аспектом, настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую соль суматриптана или ее физиологически приемлемый сольват, алкилгликозид или сложный алкиловый эфир сахарида и, необязательно, по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, причем величину рН композиции доводят до значения в интервале от примерно 7,1 до примерно 9.

В вышеупомянутом аспекте, значения Cmax находятся в интервале от примерно 14 до примерно 214 нг/мл.

Предпочтительно, в соответствии с вышеописанным аспектом, настоящее изобретение конкретно предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую цитратную соль суматриптана или ее физиологически приемлемый сольват, алкилгликозид или сложный алкиловый эфир сахарида и, необязательно, по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, причем величину рН композиции доводят до значения в интервале от примерно 4 до примерно 8.

Предпочтительно, в соответствии с вышеописанным аспектом, настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую цитратную соль суматриптана или ее физиологически приемлемый сольват, алкилгликозид или сложный алкиловый эфир сахарида и, необязательно, по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, причем величину рН композиции доводят до значения в интервале от примерно 4,5 до примерно 6,5.

Предпочтительно, в соответствии с вышеописанным аспектом, настоящее изобретение особо предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую фосфатную соль суматриптана или ее физиологически приемлемый сольват, алкилгликозид или сложный алкиловый эфир сахарида и, необязательно, по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, причем величину рН композиции доводят до значения в интервале от примерно 4,5 до примерно 8.

Предпочтительно, в соответствии с вышеописанным аспектом, настоящее изобретение особо предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую сульфатную соль суматриптана или ее физиологически приемлемый сольват, алкилгликозид или сложный алкиловый эфир сахарида и, необязательно, по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, причем величину рН композиции доводят до значения в интервале от примерно 4,5 до примерно 8.

Предпочтительно, вышеупомянутую композицию доводят до значения рН в интервале от примерно 5 до примерно 6.

В вышеупомянутом аспекте, указанный агент, повышающий проницаемость слизистой, присутствует в концентрации от примерно 0,02 до примерно 3,0%.

Предпочтительно, в вышеупомянутом аспекте, указанный агент, повышающий проницаемость слизистой, присутствует в концентрации от примерно 0,05 до примерно 2,5%.

Предпочтительно, в вышеупомянутом аспекте, указанный агент, повышающий проницаемость слизистой, присутствует в концентрации от примерно 0,1 до примерно 2,0%.

Аспект настоящего изобретения предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую соль суматриптана или ее физиологически приемлемый сольват, додецилмальтозид и, необязательно, по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

В вышеупомянутом аспекте, указанная композиция обеспечивает значение Tmax менее 30 минут после указанного введения.

В вышеупомянутом аспекте, указанная композиция обеспечивает значение Tmax, меньшее или равное 15 минутам после указанного введения.

Аспект настоящего изобретения предусматривает трансмукозальные композиции, содержащие соль суматриптана или ее физиологически приемлемый сольват, алкилгликозид или сложный алкиловый эфир сахарида и, необязательно, по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

В вышеупомянутом аспекте, указанная композиция обеспечивает значение Tmax менее 30 минут после указанного введения.

В вышеупомянутом аспекте, указанная композиция обеспечивает значение Tmax, меньшее или равное 15 минутам после указанного введения.

Аспект изобретения предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую соль суматриптана или ее физиологически приемлемый сольват, алкилгликозид или сложный алкиловый эфир сахарида и, необязательно, по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, для доставки назальным путем.

В вышеупомянутом аспекте, указанная композиция обеспечивает значение Tmax менее 30 минут после указанного введения.

В вышеупомянутом аспекте, указанная композиция обеспечивает значение Tmax, меньшее или равное 15 минутам после указанного введения.

Аспект настоящего изобретения предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую соль суматриптана или ее физиологически приемлемый сольват, алкилгликозид или сложный алкиловый эфир сахарида и, необязательно, по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, для доставки подкожным путем.

В вышеупомянутом аспекте, указанная композиция обеспечивает значение Tmax менее 30 минут после указанного введения.

В вышеупомянутом аспекте, указанная композиция обеспечивает значение Tmax, меньшее или равное 15 минутам после указанного введения.

В вышеупомянутом аспекте соль суматриптана или ее физиологически приемлемый сольват, предпочтительно, представляет собой сульфатную соль, цитратную соль или фосфатную соль суматриптана или ее физиологически приемлемый сольват, алкилгликозид или сложный алкиловый эфир сахарида и, необязательно, по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, причем композиция после назального введения демонстрирует такие один или несколько фармакокинетических параметров:

- значение Tmax, меньшее или равное примерно 15 минутам, и/или

- по меньшей мере трехкратное снижение значений Tmax по сравнению с коммерческой композицией, и/или

- по меньшей мере трехкратное увеличение значения Cmax по сравнению с коммерческой композицией, и/или

- по меньшей мере однократное снижение значения AUC0-Tmax по сравнению с коммерческой композицией, и/или

- по меньшей мере однократное увеличение значения AUC0-Tmax по сравнению с аналогичной композицией, содержащей сульфатную соль, и/или

- по меньшей мере однократное увеличение значения AUC0-inf по сравнению с коммерческой композицией, и/или

- отношение Cmax к AUC0-inf составляет по меньшей мере примерно 0,3.

В одном аспекте композиция содержит цитратную соль суматриптана или ее физиологически приемлемый сольват, алкилгликозид или сложный алкиловый эфир сахарида и, необязательно, по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, причем композиция после назального введения демонстрирует значение Tmax, меньшее или равное примерно 15 минутам.

Другой аспект настоящего изобретения предусматривает способ лечения приступов мигрени путем назального введения композиции, содержащей соль суматриптана или ее физиологически приемлемый сольват и по меньшей мере примерно 0,1% алкилгликозида.

В вышеупомянутом аспекте, алкилгликозид выбирают из додецилмальтозида, тридецилмальтозида, тетрадецилмальтозида, октилдецил-альфа- или бета-мальтозида.

Предпочтительно, соль суматриптана является цитратной солью.

Предпочтительно, соль суматриптана является фосфатной солью.

Предпочтительно, соль суматриптана является сульфатной солью.

В другом аспекте, настоящее изобретение предусматривает способ лечения человека, страдающего от или имеющего склонность к головной боли, включающий введение композиции, содержащей соль суматриптана или ее физиологически приемлемый сольват, алкилгликозид или сложный алкиловый эфир сахарида и, необязательно, по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

В вышеупомянутом аспекте, указанная композиция обеспечивает значение Tmax менее 30 минут после указанного введения.

В вышеупомянутом аспекте, указанная композиция обеспечивает значение Tmax. меньшее или равное 15 минутам после указанного введения.

В вышеупомянутом способе, композицию доводят до значения рН в интервале от примерно 4 до примерно 8, предпочтительно, от примерно 4,5 до примерно 7,5.

Еще один аспект настоящего изобретения предусматривает способ лечения человека, страдающего от или имеющего склонность к головной боли, включающий введение композиции, содержащей цитратную соль суматриптана или ее физиологически приемлемый сольват, алкилгликозид или сложный алкиловый эфир сахарида и, необязательно, по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

В вышеупомянутом аспекте, указанная композиция обеспечивает значение Tmax менее 30 минут после указанного введения.

В вышеупомянутом аспекте, указанная композиция обеспечивает значение Tmax, меньшее или равное 15 минутам после указанного введения.

В вышеупомянутом способе, композицию доводят до значения рН в интервале от примерно 4 до примерно 8, предпочтительно, от примерно 4,5 до примерно 6,5, еще предпочтительнее, от примерно 5 до примерно 6.

В аспекте, настоящее изобретение предусматривает трансмукозальные композиции, содержащие соль суматриптана или ее фармацевтически приемлемые сольваты. В варианте исполнения, изобретение предусматривает фармацевтическую композицию суматриптана, содержащую суматриптан или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, пролекарство или смеси и алкилгликозид. Один вариант исполнения также включает способы приготовления таких композиций и способ применения таких композиций для лечения состояний, ассоциированных с головной болью у млекопитающих, в частности, мигрени.

Аспект настоящего изобретения предусматривает систему трансмукозальной доставки, содержащую соль суматриптана или ее физиологически приемлемый сольват и агент, повышающий проницаемость слизистой.

Аспект настоящего изобретения предусматривает системы интраназальной доставки, содержащие соль суматриптана или ее физиологически приемлемый сольват и агент, повышающий проницаемость слизистой. Интраназальная композиция может находиться в жидкой форме или в форме сухого порошка. Жидкая форма может представлять собой растворы, вносимые непосредственно в носовую полость обычными средствами, например, с помощью капельной пипетки, пипетки или распылительного устройства, или в виде растворов с помощью дозирующих ингаляторов под давлением (pMDI), или в виде сухих порошков с помощью ингаляторов для сухих порошков (DPI). Альтернативно, композиция также может быть введена с помощью ингаляторов, приводимых в действие дыханием (BDI). Форма сухого порошка может быть композицией, высушенной методом распылительной сушки, или лиофилизированной композицией, содержащей лекарственное средство в микронизированной форме, и альтернативно, лекарственное средство может находиться в форме микрочастиц или наночастиц.

Дополнительный аспект настоящего изобретения предусматривает системы интраназальной доставки, содержащие соль суматриптана или ее физиологически приемлемый сольват и агент, повышающий проницаемость слизистой.

Дополнительный аспект изобретения предусматривает композиции, содержащие соль суматриптана, где композиции предназначены для введения в систему кровообращения субъекта пероральным, глазным, носослезным, ингаляционным, легочным, сублингвальным, буккальным или через спинномозговую жидкость (CSF) путями доставки.

Аспект настоящего изобретения предусматривает аэрозольную композицию, содержащую соль суматриптана или ее физиологически приемлемый сольват и агент, повышающий проницаемость слизистой, в виде раствора в пропелленте, который вводится с помощью дозирующих ингаляторов под давлением (pMDI) или ингаляторов, приводимых в действие дыханием (BDI).

В настоящем изобретении, авторы неожиданно обнаружили, что использование агента, повышающего проницаемость слизистой, в фармацевтической композиции, содержащей соль суматриптана или ее физиологически приемлемый сольват, увеличивает проникновение через слизистые, усиливая всасывание лекарственного средства и обеспечивая улучшенный фармакокинетический профиль с одновременным улучшением показателей начала действия и увеличением времени пребывания, что может способствовать воздействию большего количества лекарственного средства на участке введения, тем самым создавая возможность увеличения всасывания и улучшения биодоступности.

В дополнительном аспекте, изобретение предусматривает использование соли суматриптана или ее физиологически приемлемого сольвата, при изготовлении лекарственного препарата, предназначенного для использования при лечении состояний, ассоциированных с головной болью, таких как "гистаминовая" головная боль, хроническая пароксизмальная гемикрания, головная боль, ассоциированная с сосудистыми расстройствами, головная боль, ассоциированная с злоупотреблением химическими веществами или синдромом отмены (например, синдромом отмены лекарственного средства), головная боль напряжения и, в частности, мигрень.

В другом варианте исполнения, фармацевтическая композиция, содержащая соль суматриптана или ее физиологически приемлемый сольват и алкилгликозид или сложный алкиловый эфир сахарида, адаптированная для интраназального введения, будет иметь форму водного раствора.

В другом варианте исполнения фармацевтическая композиция, содержащая соль суматриптана или ее физиологически приемлемый сольват и алкилгликозид или сложный алкиловый эфир сахарида, адаптированная для интраназального введения, будет иметь форму порошка.

В вышеупомянутом варианте исполнения, соль выбирают из сульфата, фосфата, цитрата, малеата, формиата, ацетата или сукцината.

В вышеупомянутом варианте исполнения соль предпочтительно представляет собой цитратную соль.

В вышеупомянутом варианте исполнения соль предпочтительно представляет собой фосфатную соль.

В вышеупомянутом варианте исполнения соль предпочтительно представляет собой сульфатную соль.

Другой аспект изобретения предусматривает фармацевтическую композицию для интраназального введения, содержащую триптан, фармацевтически приемлемый носитель и агент, повышающий проницаемость слизистой, где после указанного введения указанная композиция обеспечивает Tmax, по существу эквивалентный подкожному введению указанного триптана.

В одном варианте исполнения вышеупомянутого аспекта изобретения, агент, повышающий проницаемость слизистой, не является циклодекстрином.

В вышеупомянутом аспекте, указанный агент, повышающий проницаемость слизистой, присутствует в концентрации от примерно 0,02 до примерно 3,0%.

Предпочтительно, в вышеупомянутом аспекте, указанный агент, повышающий проницаемость слизистой, присутствует в концентрации от примерно 0,05 до примерно 2,5%.

Предпочтительно, в вышеупомянутом аспекте, указанный агент, повышающий проницаемость слизистой, присутствует в концентрации от примерно 0,1 до примерно 2,0%.

В вышеупомянутом аспекте, указанный Tmax находится в интервале значений от примерно 4 до примерно 15 минут.

Особо предусматривается композиция для интраназального введения и связанный с ней способ введения, обеспечивающий двухфазную форму кривой концентрации в крови.

В соответствии с вышеупомянутым аспектом, указанная композиция обеспечивает Cmax2 в момент времени Tmax2, причем указанный Tmax2 наступает позже указанного Tmax.

В вышеупомянутом аспекте, указанная композиция обеспечивает Cmin в момент времени Tmin, причем указанный Tmin наступает позже указанного Tmax и раньше указанного Tmax2.

В вышеупомянутом аспекте, указанное значение Tmax находятся в интервале значений от примерно 4 до примерно 15 минут.

В соответствии с вышеупомянутым аспектом, указанный агент, повышающий проницаемость слизистой, представляет собой алкилгликозид или сложный алкиловый эфир сахарида.

В вышеупомянутом аспекте, указанный алкилгликозид или сложный алкиловый эфир сахарида выбирают из (1-O-н-додецил-β-D-мальтопиранозида), тридецилмальтозида, сахарозы монододеканоата, сахарозы монотридеканоата и сахарозы монотетрадеканоата.

Примеры пригодных средств, усиливающих проницаемость, раскрыты в US 20060046962, US 20060045869, US 20060045868, US 20090163447, US 20090047347, US 20080299079, US 20080200418, US 20060046969, которые включены сюда в качестве ссылок в указанных целях.

В вышеупомянутом аспекте, указанное триптановое соединение представляет собой суматриптан, его фармацевтически приемлемую соль или его фармацевтически приемлемый сольват.

В вышеупомянутом аспекте, указанная фармацевтическая композиция обеспечивает i) Cmax в момент времени Tmax, ii) Cmax2 в момент времени Tmax2, iii) Cmin в момент времени Tmin, и iv) отношение Cmax2 к AUCTmin-inf, причем указанный Tmin наступает позже указанного Tmax и раньше указанного Tmax2. указанный Cmax и указанный Tmax являются характерными для подкожного введения, и указанный AUCTmin-inf является характерным для интраназального введения без указанного агента, повышающего проницаемость слизистой.

В вышеупомянутом аспекте, значение Tmax находится в интервале от примерно 4 до примерно 15 минут.

В вышеупомянутом аспекте, значение Tmax2 находится в интервале от примерно 30 до примерно 120 минут.

В вышеупомянутом аспекте, значение Cmax находится в интервале от примерно 14 до примерно 214 нг/мл.

В вышеупомянутом аспекте, значение Cmax2 находится в интервале от примерно 9 до примерно 80 нг/мл.

В вышеупомянутом аспекте, указанный фармацевтически приемлемый носитель является жидкостью.

В вышеупомянутом аспекте, указанный фармацевтически приемлемый носитель представляет собой сухой порошок или смесь сухого порошка с жидкостью. Примеры пригодных пропеллентов описаны, например, в патентах США №№7718162 и 7459146, которые целиком включены сюда в качестве ссылок и в указанных целях. Любое пригодное устройство может быть использовано для интраназального введения композиций, описанных тут. Способы выбора пригодных устройств для доставки описаны, например, в патенте США №7659725, который целиком включен сюда в качестве ссылки и в указанных целях.

Фармацевтически приемлемый носитель также может быть жидкостью или жидкостью под давлением. Любое известное специалистам устройство для интраназального введения может быть использовано для доставки фармацевтической композиции по настоящему изобретению. Пример пригодного устройства описан в патенте США №7497214, который включен сюда в качестве ссылки в указанных целях.

Еще один аспект изобретения предусматривает способ лечения или облегчения болезней или состояний, которые поддаются лечению триптановыми соединениями, у нуждающегося в этом субъекта, где указанный способ включает интраназальное введение указанному субъекту фармацевтической композиции, содержащей триптан, фармацевтически приемлемый носитель и агент, повышающий проницаемость слизистой, где после указанного введения указанная композиция обеспечивает Tmax, по существу эквивалентный подкожному введению указанного триптана.

В вышеупомянутом аспекте указанное значение Tmax находится в интервале от примерно 4 до примерно 15 минут.

В вышеупомянутом аспекте, указанная композиция обеспечивает Cmax2 в момент времени Tmax2, причем указанный Tmax2 наступает позже указанного Tmax.

В вышеупомянутом аспекте, указанная композиция обеспечивает Cmin в момент времени Tmin, причем указанный Tmin наступает позже указанного Tmax и раньше указанного Tmax2.

В вышеупомянутом аспекте, указанный агент, повышающий проницаемость слизистой, представляет собой алкилгликозид или сложный алкиловый эфир сахарида.

В вышеупомянутом аспекте, указанный алкилгликозид или сложный алкиловый эфир сахарида выбирают из (1-O-н-додецил-β-D-мальтопиранозида), тридецилмальтозида, сахарозы монододеканоата, сахарозы монотридеканоата и сахарозы монотетрадеканоата.

Другой вариант исполнения предусматривает способ лечения или облегчения болезней или состояний, которые поддаются лечению триптановыми соединениями, у нуждающегося в этом субъекта, где указанный способ включает интраназальное введение указанному субъекту фармацевтической композиции, содержащей триптан, фармацевтически приемлемый носитель и агент, повышающий проницаемость слизистой, где после указанного введения указанная композиция обеспечивает i) Cmax в момент времени Tmax, ii) Cmax2 в момент времени Tmax2, iii) Cmin в момент времени Tmin, и iv) отношение Cmax2 к AUCTmin-inf, где указанный Tmin наступает позже указанного Tmax и раньше указанного Tmax2, указанный Cmax и указанный Tmax являются характерными для подкожного введения, и указанный AUCTmin-inf является характерным для интраназального введения без указанного агента, повышающего проницаемость слизистой.

В вышеупомянутом аспекте, указанный Tmax находится в интервале значений от примерно 4,5 до примерно 15 минут.

В вышеупомянутом аспекте, указанная композиция обеспечивает Cmax2 в момент времени Tmax2, причем указанный Tmax2 наступает позже указанного Tmax.

В вышеупомянутом аспекте, указанная композиция обеспечивает Cmin в момент времени Tmin, причем указанный Tmin наступает позже указанного Tmax и раньше указанного Tmax2.

В вышеупомянутом аспекте, где указанный агент, повышающий проницаемость слизистой, представляет собой алкилгликозид или сложный алкиловый эфир сахарида.

В вышеупомянутом аспекте, указанный алкилгликозид или сложный алкиловый эфир сахарида выбирают из (1-O-н-додецил-β-D-мальтопиранозида), тридецилмальтозида, сахарозы монододеканоата, сахарозы монотридеканоата и сахарозы монотетрадеканоата.

Особо предусматривается фармацевтическая композиция, описанная тут, которая обеспечивает AUC0-2 в интервале значений от примерно 22 до 160 нг⋅ч/мл.

Особо предусматривается фармацевтическая композиция, описанная тут, которая обеспечивает AUC0-6 в интервале значений от примерно 25 до 160 нг⋅ч/мл.

В одном варианте исполнения, каждая соль суматриптана, указанная выше, предусматривается индивидуально.

В другом варианте исполнения, водный раствор соли по настоящему изобретению, адаптированный для интраназального введения, может иметь рН в интервале значений от примерно 4 до примерно 8. В другом варианте исполнения, рН водных растворов соли в соответствии с изобретением для интраназального введения будет составлять от примерно 4,5 до примерно 7,5.

В другом варианте исполнения, рН водного раствора цитратной соли суматриптана в соответствии с изобретением для интраназального введения будет составлять от примерно 4,5 до примерно 6,5, например, от примерно 5 до примерно 6. Регулирование значения рН водных растворов соли суматриптана таким образом, чтобы они находились в желательном диапазоне, удобно осуществляется путем прибавления основания, такого как неорганическое основание, такое как гидроксид щелочного металла, включая гидроксид натрия или калия.

Водные растворы по настоящему изобретению могут быть приготовлены путем растворения лекарственного средства в воде, содержащей соответствующую кислоту. Например, в одном варианте исполнения, раствор может быть приготовлен путем смешения 1 молярного эквивалента суматриптана и от примерно 0,2 до 0,5 молярного эквивалента концентрированной фосфорной кислоты или 0,30 молярного эквивалента концентрированной фосфорной кислоты, в воде.

В другом варианте исполнения, раствор может быть приготовлен путем смешения 1 молярного эквивалента суматриптана и от примерно 0,3 до примерно 0,6 молярного эквивалента лимонной кислоты моногидрата или примерно 0,43 молярного эквивалента лимонной кислоты моногидрата, в воде.

Следует понимать, что точные терапевтические дозы соли будут зависеть от возраста и состояния пациента и природы состояния, лечение которого проводится, и будут в конечном счете определяться на усмотрение лечащего врача.

Однако, в общем, эффективные дозы для лечения состояний, ассоциированных с головной болью, например, для острого лечения мигрени, будут находиться в интервале значений от примерно 0,5 до 100 мг или от примерно 1 до 60 мг или от примерно 2 до 40 мг активного ингредиента на стандартную дозу, которая может быть введена в виде разовой или кратных доз, например, от 1 до 4 раз в день.

Соль по настоящему изобретению может быть удобно представлена в виде стандартной дозированной формы. Удобная стандартная доза композиции для интраназального введения содержит активный ингредиент в количестве от примерно 0,5 мг до 100 мг или от примерно 1 до 60 мг или от примерно 2 до 40 мг, и может быть введена в одну или в обе ноздри. В варианте исполнения, от 2,5 мг до 25 мг активного ингредиента вводится в виде однократной дозы в одну ноздрю.

Стандартная доза композиции может быть представлена в виде однократной дозы в герметично закрытом элементе, например, флаконе из стекла или пластического материала, который может быть заполнен и герметично упакован с использованием обычных технологий производства. Альтернативно, герметично упакованные флаконы из пластических материалов могут быть изготовлены по технологии формования-наполнения-запечатывания (form-fill-seal). В варианте исполнения, флакон и компоненты фармацевтической композиции, которой он наполняется, являются теплостойкими. Запечатанный флакон может быть стерилизован, например, путем автоклавирования при 120°С в течение не менее 15 минут, для обеспечения стерильного флакона с разовой дозой, который перед использованием может быть установлен в пригодное устройство для доставки. В другом варианте исполнения, объем стандартной дозы составляет от 50 до 200 мкл, например, 100 мкл.

Общий процесс-I:

Соль суматриптана может быть приготовлена путем растворения суматриптана или его соли или физиологически приемлемого сольвата в растворе фосфорной кислоты или лимонной кислоты моногидрата. Процесс может быть желательно проведен в водной среде, необязательно, в присутствии органического растворителя, такого как спирт (например, этанол или изопропанол). Кроме того, соль суматриптана может быть приготовлена путем смешения суматриптана в форме основания и фосфорной кислоты или лимонной кислоты моногидрата, в воде.

Общий процесс-II:

Соль суматриптана может быть приготовлена путем растворения суматриптана или его соли или сольвата в растворе малеиновой кислоты, уксусной кислоты или муравьиной кислоты. Процесс может быть желательно проведен в водной среде, необязательно, в присутствии органического растворителя, такого как спирт (например, этанол или изопропанол). Кроме того, соль суматриптана получают путем смешения суматриптана в форме основания и муравьиной кислоты, уксусной кислоты или малеиновой кислоты, в воде.

Величину рН полученного продукта доводят до значения от примерно 4 до примерно 8, путем добавления гидроксида натрия или фосфатного буфера.

В альтернативном аспекте, настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию в форме, адаптированной для интраназального введения, содержащую водный раствор суматриптана или его физиологически приемлемой соли или сольвата и алкилгликозид или сложный алкиловый эфир сахарида, где раствор имеет значение рН в интервале от примерно 4,5 до примерно 7,5.

Дополнительный альтернативный аспект настоящего изобретения предусматривает способ лечения млекопитающего, включая человека, страдающего от или имеющего склонность к головной боли, в частности, мигрени, который включает интраназальное введение фармацевтической композиции, содержащей водный раствор суматриптана или его физиологически приемлемой соли или сольвата и алкилгликозид или сложный алкиловый эфир сахарида, где раствор имеет значение рН в интервале от примерно 5 до примерно 7.

Композиции для перорального введения могут быть ассоциированы с определенными недостатками при лечении состояний, ассоциированных с головной болью. Например, такие состояния, в частности, мигрень, часто сопровождаются тошнотой, что затрудняет прием пациентом композиции для перорального введения. Также очень желательно, особенно при лечении острых состояний, чтобы фармацевтическая композиция имела высокую биодоступность и быстрое и последовательное начало действия.

Быстрое всасывание может быть достигнуто путем парентерального введения (внутривенного, подкожного, интраперитонеального или интраартериального), но это может быть неприемлемым для некоторых пациентов, особенно, если лекарственное средство предназначено для самостоятельного введения. Интраназальное введение является удобным альтернативным путем введения.

Интраназальные композиции в общем могут быть приготовлены в форме жидкости или сухого порошка. Удовлетворительные интраназальные композиции должны быть достаточно стабильными, химически и физически, для того, чтобы обеспечить равномерное распределение в точно отмеряемых дозах, даже после продолжительного хранения при потенциальных колебаниях температуры в диапазоне от 10 до 40°С. Соответственно, активный ингредиент должен быть совместимым с эксципиентами, используемыми в композиции, и не должен агрегироваться так, чтобы это приводило к утрате способности к доставке точной дозы, например, в результате образования осадка в жидкой композиции или слипания в композиции порошка. Для максимизации удерживания интраназальной композиции в носовых ходах пациента после введения, в частности, жидкой композиции, желательно осуществлять доставку стандартной дозы активного ингредиента в относительно маленьком объеме доставки, например, 50-200 мкл или 100 мкл или меньше. Это может создать необходимость использования высоких концентраций лекарства и, таким образом, предпочтительными будут активные ингредиенты с высокой растворимостью. Очевидно, активный ингредиент также должен находиться в форме, которая легко всасывается через носовые слизистые, но не ассоциирована с какими-либо нежелательными эффектами, такими как раздражение.

Растворы активного ингредиента обычно будут водными, например, приготовленными из одной воды (например, стерильной или апирогенной воды) или воды и физиологически приемлемого сорастворителя (например, этанола, пропиленгликоля и полиэтиленгликолей, таких как ПЭГ 400).

Такие растворы могут дополнительно содержать другие эксципиенты, такие как консерванты (например, бензалконий хлорид и фенилэтиловый спирт), буферные агенты, агенты регулирования изотоничности (например, хлорид натрия), агенты повышения вязкости, интенсификаторы всасывания, вкусовые агенты (например, ароматические вкусовые агенты, такие как ментол, эвкалиптол, камфара и метилсалицилат, в количествах от примерно 0,001 до 0,5% мас./мас.) и подсластители (например, сахарин в количествах от примерно 0,01% мас./мас. до примерно 10% мас./мас. или в интервале значений от примерно 1 до 5% мас./мас).

Растворы вводятся непосредственно в носовую полость обычными средствами, например, капельной пипеткой, пипеткой или распылительным устройством. Композиции могут быть выполнены в виде форм для разового или многократного введения. В последнем случае, желательно, предусматриваются средства дозирования. В случае капельной пипетки или пипетки, такой результат может быть достигнут путем введения пациентом соответствующего предварительно определенного объема раствора. В случае распылителя, эта цель может быть достигнута, например, с помощью дозирующего распылительного насоса.

Интраназальное введение также может быть обеспечено с помощью аэрозольной композиции, в которой соединение находится под давлением в упаковке с пригодным пропеллентом, таким как хлорфторуглерод (CFC), например, дихлордифторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэтан, фторуглеводород (HFC), например, 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан, двуокись углерода или другой пригодный газ. Доза лекарственного средства может контролироваться путем использования дозирующего клапана.

В варианте исполнения, изобретение включает использование упаковочных материалов, таких как контейнеры и емкости из полиэтилена высокой плотности (HDPE), полиэтилена низкой плотности (LDPE) и/или полипропилена и/или стекла, пергамина/фольги (glassine foil), алюминиевые пакетики и блистерные упаковки или полоски из разовых упаковок (strips), изготовленных из алюминия или полипропилена высокой плотности, поливинилхлорида, поливинилидендихлорида и т.д.

Приведенные далее примеры дополнительно описывают определенные конкретные аспекты и варианты исполнения настоящего изобретения и демонстрируют возможность его реализации и преимущества. Следует понимать, что примеры приведены только для иллюстрации и не должны каким-либо образом ограничивать объем изобретения.

Приготовление цитратной соли суматриптана:

Прибавляют 130,0 грамм (0,4406 моль) суматриптана в форме основания к 1300 мл этанола в круглодонной колбе и нагревают смесь при температуре кипения с обратным холодильником до получения гомогенного раствора. Прибавляют 97,2 грамм (0,462 моль) лимонной кислоты моногидрата и 1300 мл этанольного раствора к вышеуказанной реакционной смеси при температуре кипения с обратным холодильником. Поддерживают реакционную смесь при температуре кипения с обратным холодильником в течение от 30 до 60 минут. Охлаждают реакционную смесь до 25-35°С и прибавляют 780 мл изопропанола и перемешивают в течение от 15 до 30 минут. На стенки колбы налипает некоторое количество смолистой массы. Полностью декантируют растворитель и прибавляют 2600 мл изопропанола к смолистой массе и перемешивают в течение от 2 до 4 часов. Фильтруют твердое вещество и промывают 650 мл изопропанола. Прибавляют 2600 мл изопропанола к влажному твердому веществу и перемешивают в течение от 2 до 4 часов. Фильтруют твердое вещество и промывают 650 мл изопропанола. Высушивают влажное твердое вещество при пониженном давлении при температуре от 50 до 60°С до постоянного веса. Выход: 126,5 г, ВЭЖХ: 99,72%, Количественный анализ методом ВЭЖХ: 67,2% (суматриптан в форме основания), Влагосодержание: 2,0%, Количественный анализ методом ВЭЖХ: 27,1% лимонной кислоты и 29,5% лимонной кислоты моногидрата.

Придерживаясь методики, аналогичной описанной выше, можно приготовить другие соли суматриптана.

Общий процесс приготовления композиций соли: Технологический процесс:

Стадия i: Кислоту соответствующей соли растворяют в воде.

Стадия ii: Суматриптан растворяют в растворе.

Стадия iii: Прибавляют фосфатный буфер и тщательно перемешивают, проверяют рН и, при необходимости, доводят до требуемого значения гидроксидом натрия (1N).

Стадия iv: Раствор фильтруют через мембранный фильтр и контролируют, чтобы величина рН находилось в диапазоне значений рН от примерно 4 до примерно 8.

Стадия v: Алкилсахарид растворяют в растворе. Раствор доводят до конечного объема фосфатным буфером и опять контролируют рН.

Пример 1: Приготовление композиции "Цитратная соль суматриптана":

Процедура:

Стадия i: Приготовление фосфатного буфера:

Растворяют 0,2 грамм вторичного кислого фосфата натрия и 10,0 грамм первичного кислого фосфата калия в достаточном количестве воды для получения 10ОО мл раствора.

Стадия ii: Приготовление 1N гидроксида натрия:

Растворяют 1,0 грамм гидроксида натрия в достаточном количестве воды для получения 25 мл раствора.

Стадия iii: Приготовление 5N лимонной кислоты моногидрата:

Растворяют 70,04 грамм лимонной кислоты моногидрата в достаточном количестве очищенной воды и объем доводят очищенной водой до 200 мл.

Стадия iv: Требуемое количество раствора лимонной кислоты моногидрата (5N) прибавляют к требуемому количеству воды и тщательно перемешивают до получения однородной смеси. К ней прибавляют требуемое количество суматриптана и смесь перемешивают для растворения лекарственного средства.

Стадия v: Проверяют значение рН раствора, полученного на Стадии iv, и прибавляют к нему требуемое количество гидроксида натрия (1N), чтобы установить рН раствора 5,5±0,5.

Стадия vi: Требуемое количество фосфатного буфера прибавляют к раствору Стадии v и тщательно перемешивают. Проверяют рН и, при необходимости, доводят до требуемого значения, прибавляя необходимое количество гидроксида натрия (1N).

Стадия vii: Требуемое количество 1-O-н-додецил-β-D-мальтопиранозида прибавляют к раствору Стадии vi и тщательно перемешивают до его полного растворения. Объем доводят до нужного значения фосфатным буфером и полученный раствор тщательно перемешивают.

Стадия viii: Раствор Стадии vii фильтруют через мембранный фильтр с помощью установки SS Filtration.

Стадия ix: Требуемое количество раствора Стадии viii заливают в устройство назального спрея.

* используется в виде (5N) раствора лимонной кислоты в очищенной воде.

** содержит вторичный кислый фосфат натрия и первичный кислый фосфат калия и смешивается в соотношении 1:50 с очищенной водой для приготовления фосфатного буфера.

Пример 2: Приготовление композиции "Фосфатная соль суматриптана"

Фармацевтическую композицию, содержащую фосфатную соль суматриптана, готовят по процедуре, аналогичной описанной в Примере 1, с использованием следующих количеств материалов реагентов.

q.s. = достаточное количество

Примеры 3-5: Приготовление композиций "муравьинокислой, ацетатной и малеатной солей суматриптана"

Композиции муравьинокислой, ацетатной и малеатной солей суматриптана могут быть приготовлены согласно процедуре, описанной в Примере I, путем использования соответствующих количеств реагентов и поддержания соответствующих пригодных условий рН.

NA - не используется

* используется в виде (10N) раствора муравьиной кислоты в воде.

** используется в виде (10N) раствора уксусной кислоты в воде.

*** используется в виде (5N) раствора малеиновой кислоты в воде.

Пример 6: Композиция цитратной соли суматриптана

Композиция, содержащая цитратную соль суматриптана, была приготовлена по следующей процедуре:

Стадия i: Приготовление фосфатного буфера: Растворяют 0,2 грамма вторичного кислого фосфата натрия и 10,0 грамм первичного кислого фосфата калия в достаточном количестве воды для получения 1000 мл раствора.

Стадиям ii: Приготовление 1N гидроксида натрия: Растворяют 1,0 грамм гидроксида натрия в требуемом количестве воды и разбавляют водой до 25 мл.

Стадия iii: Прибавляют требуемое количество комплекса суматриптан-лимонной кислоты моногидрат к требуемому количеству воды и тщательно перемешивают до растворения.

Стадия iv: Проверяют рН раствора со стадии iv и прибавляют к нему требуемое количество гидроксида натрия (1N), чтобы довести значение рН раствора до 5,5±0,5.

Стадия v: Прибавляют требуемое количество фосфатного буфера к раствору со стадии iv и тщательно перемешивают. Проверяют рН и, при необходимости, прибавляют требуемое количество гидроксида натрия (1N), чтобы довести рН раствора до 5,5±0,5.

Стадия vi: Прибавляют требуемое количество н-додецил-бета-D-мальтопиранозида к раствору со стадии v и тщательно перемешивают до полного растворения. Доводят до требуемого объема фосфатным буфером и тщательно перемешивают.

Пример 7: Другие композиции солей суматриптана

Используя соответствующую соль суматриптана, можно приготовить фармацевтические композиции согласно процедуре, описанной в Примере 6.

Пример 8: Данные клинических испытаний

Исследования 1: 4-Факторные перекрестные исследования интраназального введения сульфатной соли суматриптана с композициями Тест-1, Тест-2, Тест-3, содержащими агент, повышающий проницаемость, в концентрации 0,1%, 0,15%, 0,2%, соответственно, и Imitrex® 20 мг в качестве продукта сравнения (См. Фигуру 4)

(Число субъектов, завершивших исследования (n)=21).

Каждый раствор лекарственного средства (Тест-1, Тест-2, Тест-3 и Эталон) вводят 24 пациентам, участвующим в трехфакторных перекрестных исследованиях, с периодом выведения между дозами по меньшей мере 7 дней, в виде равной 100 микролитрам дозы назального спрея с использованием стандартных дозирующих распылителей назального спрея, таких как устройства производства фирм Ing. Erich Pfeiffer GmbH (Radolfzell, Germany), Valois Pharma (Le Neubourg, France) или Becton Dickinson (New Jersey, USA). Образцы крови берут у каждого пациента через определенные интервалы времени, например, 0,08, 0,17, 0,25, 0,33, 0,42, 0,6, 0,67, 0,83, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 часов.

Образец для Теста-1: Композиция назального спрея 20 мг сульфатной соли суматриптана (конечная концентрация суматриптана 20 мг на 100 микролитров спрея, содержит примерно 0,1% агента, повышающего проницаемость (додецилмальтозид)), производства фирмы Dr. Reddy's Laboratories Ltd., India.

Образец для Теста-2: Композиция назального спрея 20 мг сульфатной соли суматриптана (конечная концентрация суматриптана 20 мг на 100 микролитров спрея, содержит примерно 0,15% агента, повышающего проницаемость (додецилмальтозид)), производства фирмы Dr. Reddy's Laboratories Ltd., India.

Образец для Теста-3: Композиция назального спрея 20 мг сульфатной соли суматриптана (конечная концентрация суматриптана 20 мг на 100 микролитров спрея, содержит примерно 0,2% агента, повышающего проницаемость (додецилмальтозид)), производства фирмы Dr. Reddy's Laboratories Ltd., India.

Эталон: Назальный спрей Imitrex® (Суматриптан), 20 мг на 100 микролитров), производства фирмы GlaxoSmithKline.

Пример 9:

Исследования 2: 3-Факторные перекрестные исследования интраназального введения различных солей суматриптана (фосфат, цитрат и сульфат), содержащих 0,2% агента, повышающего проницаемость (См. Фигуру 1, Фигуру 2 и Фигуру 3, соответственно)

(Число субъектов, завершивших исследования (n)=15)

Каждый раствор лекарственного средства (фосфатная, цитратная и сульфатная соли суматриптана) вводят 18 пациентам в ходе трехфакторных перекрестных исследований, с периодом выведения между дозами по меньшей мере 8 дней, в виде равной 100 микролитрам дозы назального спрея с помощью стандартных дозирующих распылителей назального спрея, таких как устройства производства фирм Ing. Erich Pfeiffer GmbH (Radolfzell, Germany), Valois Pharma (Le Neubourg, France) или Becton Dickinson (New Jersey, USA). Образцы крови берут у каждого пациента через определенные интервалы времени, например, 0,08, 0,17, 0,25, 0,33, 0,42, 0,6, 0,67, 0,83, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 часов.

Композиция назального спрея 20 мг фосфатной соли суматриптана (конечная концентрация суматриптана 20 мг на 100 микролитров спрея, содержит примерно 0,2% агента, повышающего проницаемость (додецилмальтозид)), производства фирмы Dr. Reddy's Laboratories Ltd., India.

Композиция назального спрея 20 мг цитратной соли суматриптана (конечная концентрация суматриптана 20 мг на 100 микролитров спрея, содержит примерно 0,2% агента, повышающего проницаемость (додецилмальтозид)), производства фирмы Dr. Reddy's Laboratories Ltd., India.

Композиция назального спрея 20 мг сульфатной соли суматриптана (конечная концентрация суматриптана 20 мг на 100 микролитров спрея, содержит примерно 0,2% агента, повышающего проницаемость (додецилмальтозид)), производства фирмы Dr. Reddy's Laboratories Ltd., India.

Пример 10:

Исследования 3: 3-Факторные перекрестные исследования интраназального введения сульфатной соли суматриптана, где Тест-1 содержит примерно 0,2% агента, повышающего проницаемость; Тест-2 не содержит агента, повышающего проницаемость, и Imitrex® используется в качестве продукта сравнения

(Число субъектов, завершивших исследования (n)=15)

Каждый раствор лекарственного средства (образцы Тест-1, Тест-2 и Эталон) вводят 18 пациентам в ходе трехфакторных перекрестных исследований, с периодом выведения между дозами по меньшей мере 4 дня, в виде равной 100 микролитрам дозы назального спрея с помощью стандартных дозирующих распылителей назального спрея, таких как устройства производства фирм Ing. Erich Pfeiffer GmbH (Radolfzell, Germany), Valois Pharma (Le Neubourg, France) или Becton Dickinson (New Jersey, USA). Образцы крови берут у каждого пациента через определенные интервалы времени, например, 0,08, 0,17, 0,25, 0,33, 0,42, 0,6, 0,67, 0,83, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 часов.

Образец, используемый в Тесте-1: Композиция назального спрея 20 мг сульфатной соли суматриптана (конечная концентрация суматриптана 20 мг на 100 микролитров спрея, содержит примерно 0,2% агента, повышающего проницаемость (додецилмальтозид)), производства фирмы Dr. Reddy's Laboratories Ltd., India.

Образец, используемый в Тесте-2: Композиция назального спрея 20 мг сульфатной соли суматриптана (конечная концентрация суматриптана 20 мг на 100 микролитров спрея, не содержит агента, повышающего проницаемость), производства фирмы Dr. Reddy's Laboratories Ltd., India.

Эталон: Назальный спрей Imitrex® (Суматриптан), 20 мг на 100 микролитров), производства фирмы GlaxoSmithKline,

1. Состав для получения фармацевтической композиции для интраназального введения, содержащий водный раствор с рН 5,0-6,0, включающий суматриптан, лимонную кислоту в форме моногидрата и 1-O-н-додецил-β-D-мальтопиранозид.

2. Состав по п. 1, отличающийся тем, что композиция после назального введения обеспечивает AUC0-2 от 22 до 160 нг⋅ч/мл.

3. Состав по п. 1, отличающийся тем, что композиция после назального введения обеспечивает AUC0-6 от 25 до 160 нг⋅ч/мл.

4. Состав по п. 1, отличающийся тем, что композиция обеспечивает после назального введения отношение Cmax к AUC0-inf, составляющее по меньшей мере 0,3.

5. Способ лечения человека, страдающего от головной боли или имеющего склонность к головной боли, включающий интраназальное введение фармацевтической композиции, полученной на основе состава по п. 1, содержащей активный компонент в дозировке от 0,5 до 100 мг.

6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что указанный человек страдает от мигрени или "гистаминовой" головной боли или кластерной головной боли или имеет склонность к мигрени или "гистаминовой" головной боли или кластерной головной боли.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к пероральной жидкой фармацевтической композиции целекоксиба для лечения боли у человека. Композиция содержит целекоксиб в количестве менее чем 400 мг, предпочтительно 240 мг, или 180 мг, или 120 мг, среднецепочечный глицерид в количестве от 5 до 75 мас.%, солюбилизатор в количестве от 10 до 70 мас.%, полярный растворитель в количестве от 20 до 80 мас.% и фармацевтически приемлемый наполнитель.

Изобретение относится к новым соединениям - пара-толуолсульфонату и ди(пара-толуолсульфонату 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)фенил]мочевины и их кристаллическим формам.

Предложенная группа изобретений относится к области медицины, в частности неврологии. Предложен способ предупреждения или снижения частоты возникновения мигренозной головной боли у пациента и способ профилактического лечения пациента от мигрени, включающий введение пациенту антитела против рецептора CGRP или его антигенсвязывающего фрагмента в дозе от 35 мг до 210 мг один раз в месяц.

Настоящее изобретение относится к производным 1-амидино-3-арил-2-пиразолина общей формулы I, в которой циклическая группа AR и заместители R1-R10 и Х имеют определения, приведенные в формуле изобретения.

Изобретение относится к ацилгидразон (2,3,4-триметокси-N'-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1.]октан-3-илиден) бензогидразид гидрохлорид) структурной формулы (I), который может быть использован в медицине: .Предложено новое соединение с противомигреневой и анксиолитической активностью.

Настоящее изобретение относится к фармакологии и раскрывает нетоксичную твердую фармацевтическую композицию для перорального введения, содержащую L-цистеин в сочетании с одним или более дополнительными активными агентами, по меньшей мере один из которых выбран из цистина, глутатиона и метионина, а также нетоксичный носитель.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, медицине, фармакологии и касается производства средств противомигренозного действия. Фармацевтическая композиция, представляющая собой твердую дозированную лекарственную форму, выполненную в виде таблеток, обладает антисеротониновым действием и может применяться как противомигренозное средство.

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии и неврологии, и может быть использовано для лечения боли у взрослого человека. Для этого интраназально в одну ноздрю вводят фармацевтическую композицию, содержащую дексмедетомидин или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 35±10% мкг, 40±10% мкг, 45±10% мкг, 50±10% мкг, 55±10% мкг или 60±10% мкг дексмедетомидина или его фармацевтически приемлемой соли, посредством чего дексмедетомидин или его фармацевтически приемлемая соль создает Cplasma 0,1±10% нг/мл в пределах от 15±10% минут до 20±10% минут после введения и оказывает анальгетический эффект в течение часа непосредственно после введения дексмедетомидина или его фармацевтически приемлемой соли.

Группа изобретений относится к области фармацевтики, а именно: к жидкой фармацевтической композиции для лечения головной боли при мигрени, включающей (S)-N-((3S,5S,6R)-6-метил-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-3-ил)-2'-оксо-1',2',5,7-тетрагидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,3'-пирроло[2,3-b]пиридин]-3-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат в количестве от 0,01 до 3,0% масс.% композиции и фармацевтически приемлемый носитель, включающий по меньшей мере одно водорастворимое поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из VitE-TPGS, полоксамера, Tween 20, Tween 80 или Span 20 и комбинаций двух или более из перечисленного; а также к способам лечения головной боли при мигрени.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производному пирролохинолина формулы (XIV) или к его стереоизомеру или фармакологически приемлемой соли или гидрату, где R1, R2 независимо представляют собой водород, алкокси(C1-C3) группу или независимо группу, выбранную из: циано, нитро, амино; T представляет собой CO, CH2, SO2; Ar представляет собой арил (6-членный), необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из алкил(C1-C3) группы, алкил(C1-C3) группы, замещенной тремя атомами галогена, алкокси(C1-C3) группы, галогена, циано и амино; незамещенный биарил (10-членный); гетероарил (5-членный), содержащий 1 атом S и необязательно замещенный одним атомом галогена; гетероарил (9-10-членный), содержащий 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N и S, и необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из алкил(C1-C3) группы и галогена; R3 представляет собой заместитель, выбранный из группы циклических или линейных, замещенных или незамещенных аминов, состоящей из структур (XV)-(XVIII), где A представляет собой NH, O, CH2, NR5; BR4 представляет собой NH, O; R5 представляет собой алкил(C1-C3) группу или бензил; R6 представляет собой алкил(C1-C3) группу; n выбирают из 0, 1, 2; m выбирают из 1, 2; l равно 1.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтической композиции для лечения злокачественных новообразований, содержащей 1,22-35,7 мас.% дихлорацетата натрия, 0,028-0,1 мас.% препарата Доксорубицин-Тева в форме лиофилизата для приготовления инъекционного раствора и остальное 0,9%-ный раствор натрия хлорида.

Изобретение относится к медицине и фармации. Предложено применение гептапептида Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro (семакса) для коррекции дисбиоза при хроническом иммобилизационном стрессе.
Изобретение относится к области медицины и касается фармацевтической композиции для парентерального капельного введения, предназначенной для лечения дерматологических заболеваний неинфекционного генеза.
Изобретение относится к области медицины и касается фармацевтических композиций для парентерального капельного введения, предназначенных для лечения стресс-индуцированных патологий центральной нервной системы.
Изобретение относится к области медицины и касается фармацевтических композиций для парентерального капельного введения, предназначенных для лечения синдрома смены часового пояса.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к ранозаживляющему и гемостатическому средству на основе хитозана, выполненному из волокон хитозана. Средство имеет форму сферических частиц с удельной поверхностью от 200 до 600 м2/г, пористостью от 95 до 99% с сочетанием мезопор 1-20 нм до 1-2 см3/г и макропор размером более 50 нм до 20-30 см3/г.

Изобретение относится к фармацевтической композиции, а именно к раствору для внутривенного введения, содержащему в качестве активного вещества гетеропептид Fur-Lys-His-Ala-Asp-Asp, где «Fur» - карбоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с'] дифуроксан, а в качестве вспомогательных - лимонной кислоты моногидрат, натрия гидроксид для доведения рН до 5,35 и воду для инъекций для применения в качестве антиагреганта-ингибитора GPIIb/IIIa-рецепторов тромбоцитов.

Группа изобретений относится к медицине. Предложены: применение 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты или ее соли для получения лекарственного средства для лечения гастропареза у животного субъекта, в том числе субъекта, являющегося млекопитающим, где указанный гастропарез вызван по меньшей мере одним состоянием, выбранным из группы, состоящей из диабета, поствирусных синдромов, нервной анорексии, хирургии желудка или блуждающего нерва, амилоидоза, склеродермии, мигрени с тошнотой и рвотой, болезни Паркинсона, гипотиреоза, рассеянного склероза, а также состоянием, вызванным лекарственными средствами, включающими антихолинергические средства, блокаторы кальциевых каналов, опиоиды, антидепрессанты, или указанный гастропарез является симптомом любого из вышеприведенных состояний и соответствующий способ лечения.

Изобретение относится к области медицинской химии и онкологии. Предложено применение полиакрилата золота (полимера полиакриловой кислоты, содержащего ионы золота (III)) в качестве цитотоксического средства для химиотерапии меланомы.

Группа изобретений относится к области медицины и фармацевтической промышленности. Более конкретно, предложен инфузионный раствор для внутривенного введения и его применение в качестве плазмозамещающего раствора.

Изобретение относится к обезболивающим средствам. Фармацевтическая композиция представляет собой твердую комбинированную композицию для перорального введения и содержит: первый компартмент, содержащий целекоксиб, 0,1-20 масс.% растворимого в воде полимера и поверхностно-активного вещества, где растворимый в воде полимер выбран из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропил-метилцеллюлозы и сополимера винилпирролидона, винилацетата или их комбинации, и 10-50 масс.% сахарида, где сахарид выбран из маннита, мальтита, лактита, рибита, инозита, ксилита, малтотрита, глюкозы или их комбинации; второй компартмент, содержащий трамадол, 1-60 масс.% нерастворимого в воде полимера и воскоподобного липида, где нерастворимый в воде полимер выбран из полимеров на основе целлюлозы или их комбинации, и где воскоподобный липид выбран из глицеринстеарата, глицеринбегената, глицеринпальмитостеарата, макроголглицерида жирной кислоты, моноэтилового эфира диэтиленгликоля, глицерилмонокаприлата, гидрогенизированного касторового масла или их комбинации.

Изобретение предусматривает фармацевтическую композицию для интраназального введения, содержащую соль суматриптана или ее физиологически приемлемый сольват, алкилгликозид или сложный алкиловый эфир сахарида и, необязательно, по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, где указанная композиция обеспечивает значение Tmax менее 30 минут после указанного введения. Изобретение также предусматривает способ лечения пациента, страдающего от головной боли или имеющего склонность к головной боли, включающий интраназальное введение фармацевтической композиции. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 10 пр., 7 табл., 4 ил.

Наверх