Способ получения ангиопротекторного и ноотропного средства

Изобретение относится к области биотехнологии и медицины, а именно к получению ангиопротекторного и ноотропного средства в виде твердой лекарственной формы для перрорального введения. Способ включает раздельное гранулирование 150-600 мг троксерутина и 5-10 мг винпоцетина путем смешения каждого из них с наполнителем, выбранным из полиэтилнгликоля-6000, сорбита или их смесей, до гомогенного состояния, смешение с 1-5% раствором связующего, выбранного из натриевой соли карбоксиметилкрахмала, полиэтиленоксида, с последующей сушкой в псевдоожиженном слое при температуре 100 °С, после чего опудривают полученные гранулы, по крайней мере, одним антифрикционным агентом, таким как аэросил, твин-80, магния стеарат, и прессуют для получения твердой лекарственной формы. Изобретение позволяет расширить арсенал технических средств. 2 з.п. ф-лы, 2 табл., 4 пр.

 

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности.

Венозная недостаточность (ВН) - это комплекс клинических проявлений, которые развиваются в организме человека вследствие нарушения оттока крови в системе вен. Около 15-40% населения страдают недостаточностью кровообращения.

Широкая распространенность острой и хронической венозной недостаточности обусловлена, как правило, постоянной нагрузкой на сосуды ног. Но также заболевание может развиваться и в головном мозге. Церебральная венозная дисциркуляция - одна из наиболее распространенных причин ежедневной головной боли среди всех, известных человечеству. Ультразвуковые признаки венозных дисциркуляций определяются у 75% пациентов с ежедневной головной болью, из них из них у 45% имеют место выраженные, а у 55% - умеренные нарушения венозного оттока. Венозная дисциркуляторная патология мозга проявляется двумя вариантами клинического течения - церебральными венозными дистоническими дизрегуляторными нарушениями (венозная дистония) и застойно-гипоксической венозной энцефалопатией. Первые обусловлены регионарными изменениями тонуса внутричерепных вен, вызванными различными этиологическими факторами, вторые - нарушениями оттока венозной крови из полости черепа вследствие разнообразных причин, включая поражение магистральных экстракраниальных и интракраниальных путей оттока, при застое в малом круге кровообращения.

Симптомокомплекс церебральных венозных дисциркуляций состоит из головной боли давящего или пульсирующего характера, головокружений, плохой переносимости духоты, отеков лица. При длительном хроническом течении развивается стадия энцефалопатии, характеризующаяся снижением памяти, зрения, слуха.

Лечение и профилактика венозной недостаточности в первую очередь направлены на восстановление кровотока внутри вены. Пациентам предлагается использование венотоников, которые направлены на повышение тонуса стенок вен и стабилизацию всех структурных частей вены. В качестве главного действующего вещества в них, как правило, выступает диосмин.

Больным с диагнозом церебральных венозных дисциркуляций следует проводить также лечение, направленное на уменьшение внутричерепной гипертензии, церебральной гипоксии, улучшение метаболизма в нейронах мозга. Для этой цели, как правило, используют препараты метаболической направленности, антиоксиданты, спазмолитики, диуретики, а также ангиопротекторы.

Один из самых популярных препаратов среди применяющихся при венозной недостаточности - это Детралекс (https://medi.ru/instrukciya/detraleks_7929/). В составе таблеток есть флавоноиды: диосмин и гесперидин. Именно они укрепляют кровеносные сосуды, улучшают тонус и помогают активизировать лимфатический дренаж. Детралекс при венозной недостаточности нельзя применять без предварительной консультации с флебологом, ведь это один из самых сильнодействующих препаратов.

Известным венотонизирующим, ангиопротекторным препаратом является троксерутин- полусинтетический биофлавоноид (производное рутина) класса бензопиранов (https://medi.ru/instrukciya/trokserutin_8892/). Он уменьшает проницаемость и ломкость капилляров, укрепляет сосудистую стенку, улучшает микроциркуляцию, оказывает притовоотечное действие, участвует в окислительно-восстановительных процессах, обладает антиоксидантной активностью, увеличивает плотность сосудистой стенки, уменьшает экссудацию жидкой части плазмы и диапедез клеток крови в ткани, снижает воспаление в сосудистой стенке, ограничивая прилипание к ее поверхности тромбоцитов. Применение троксерутина возможно как на начальных, так и на поздних стадиях лечения хронической венозной недостаточности, возможно применение в качестве одного из компонентов комплексного лечения. Троксерутин уменьшает отечность и ощущение тяжести в ногах, снижает интенсивность боли и судорог, улучшает трофику тканей.

Троксерутин облегчает симптомы, связанные с геморроем (боль, экссудация, зуд, кровотечение). Благодаря воздействию на проницаемость и резистентность стенок капилляров троксерутин способствует замедлению прогрессирования диабетической ретинопатии. Влияние троксерутина на реологические свойства крови способствует предотвращению развития микротромбоза сосудов сетчатки.

Известен препарат кавинтон (международное название - винпоцетин, этиловый эфир аповинкаминовой кислоты, производное алкалоида девинкана, содержащегося в растениях семейства Барвинок малый), который оказывает нормализующее действие на повышенный и пониженный тонус сосудов мозга и улучшает венозный отток из полости черепа, за счет чего уменьшается выраженность отека мозга (Кавинтон в эксперименте и клинической практике. Методические рекомендации// Гедеон Рихтер. - 1998).

Недостатком большинства средств, применяемых в настоящее время для лечения венозных церебральных дисциркуляций, является то, что их действие направлено на купирование симптомов и последствий церебрального венозного застоя, вследствие этого клиническое улучшение имеет временный характер.

Эффективность лечения можно повысить, комбинируя все эти лекарственные средства.

Известно комбинированное средство, содержащее в качестве активных ингредиентов L-карнитин, или пропионил-L-карнитин, или его соль, троксерутин, диосмин, гесперидин и, необязательно, один или более фармацевтически приемлемых наполнителей, для предотвращения или лечения заболеваний вен (ЕА 021107 В1 2015.04.30). Оно может использоваться в виде пищевой добавки или в качестве лекарственного средства.

Наиболее близким аналогом является заявка ЕА 201200443 А1 - 2013.09.30, в которой раскрывается способ получения комбинированного лекарственного средства в виде капсулы для лечения венозных церебральных дисциркуляций, включающего терапевтически эффективное количество венозного ангиопротектора троксерутина и терапевтически эффективное количество церебрального ангиопротектора винпоцетина. Капсулу получают путем взвешивания винпоцетина, троксерутина и вспомогательных веществ, подачи их в смеситель VC-100, перемешивания в течение 2 часов с последующим заполнением полученной смесью капсулы на машине для инкапсуляции ТЖК СКР 701. В заявке представлены данные о совместимости активных компонентов и стабильности комбинации. Однако срок испытания не достаточен для вывода о стабильности в течение срока годности, так как не соответствует фармакопейным требованиям испытаний.

Задача настоящего изобретения получения стабильной при хранении твердой лекарственной формы, включающей комбинацию винпоцетина и троксерутина, не проявляющей побочных эффектов.

Задача решается новым способом получения ангиопротекторного и ноотропного средства в виде твердой лекарственной формы для перорального введения, включающим раздельное гранулирование троксерутина и винпоцетина путем смешения каждого из них с наполнителем, выбранным из сахарозы, лактозы, полиэтиленгликоля- 6000, кальция гидрофосфата, сорбита или их смесей до гомогенного состояния, смешения с 1-5% раствором связующего, выбранного из крахмала, натриевой соли карбоксиметилкрахмала, полиэтиленоксида, поливинилпирролидона низкомолекулярного, с последующей сушкой в псевдоожиженном слое при температуре 80-100°С, опудривания полученных гранул, по крайней мере, одним антифрикционным агентом, таким как тальк, аэросил, твин-80, стеариновая кислота, кальция или магния стеарат.

Полученные гранулы могут быть спрессованы в таблетки или помещены в твердую желатиновую капсулу.

Грануляция предотвращает опасность расслоения таблеточной массы, обеспечивает постоянную насыпную плотность, улучшение сыпучести в результате значительного уменьшения суммарной поверхности частиц при их слипании в гранулы и, следовательно, уменьшения трения между частицами при движении. При этом повышается точность дозирования, что особенно важно для комбинаций активных веществ.

В предпочтительном варианте выполнения единичная дозированная форма средства содержит 5-10 мг винпоцетина и 150-600 мг троксерутина, 1-10 масс. % связующего, 1-3 масс. % антифрикционного агента и остальное-наполнитель.

Полученный препарат может применяться при различных заболеваниях, связанных с нарушением венозного кровообращения. В частности, он предназначен для использования при следующих состояниях: хроническая системная венозная недостаточность, церебральные венозные дисциркуляций, церебральная венозная гипертензия, венозный инсульт, хроническая ишемия мозга, острое и хроническое нарушение мозгового кровообращения (транзиторная ишемия, прогрессирующий инсульт, завершенный инсульт, состояние после инсульта), энцефалопатия различного генеза (гипертоническая, посттравматическая), вертебро-базиллярная недостаточность кровообращения, неврологические и психические нарушения у больных с цереброваскулярной недостаточностью (нарушение памяти, головокружение, афазия, апраксия, двигательные расстройства, головная боль), отеки на лице, сосудистые заболевания глаз (дегенеративные заболевания сосудистой оболочки, сетчатки или желтого пятна; частичные окклюзии артерий, вторичная глаукома), шум в ушах.

Было установлено, что новый способ позволяет снизить как содержание неактивных изомеров троксерутина, образующихся в процессе хранения, так и нежелательных примесей винпоцетина, что в свою очередь способствует практическому устранению побочных эффектов средства.

Возможность осуществления изобретения может быть проиллюстрирована следующими ниже представленными примерами.

Пример 1. Способ получения капсул

Смесь просеянных порошков винпоцетина и Кальция гидрофосфата перемешивают до гомогенности, смесь троксерутина и кальция гидрофосфата также перемешивают до гомогенности, каждую смесь увлажняют 5% крахмальным клейстером и перемешивают до равномерного распределения влаги. Гранулирование смесей проводят на установке «Гранулятор в псевдоожиженном слое FL» при 80°С. К сухим гранулам добавляют стеарат магния, тщательно перемешивают и заполняют твердые желатиновые капсулы SNAP-FIT™.

Пример 2. Способ получения таблеток

Смесь просеянных порошков винпоцетина и лактозы перемешивают до гомогенности, смесь троксерутина и ПЭГ-6000 также перемешивают до гомогенности, каждую смесь увлажняют 3% раствором полиэтиленоксида в этаноле и перемешивают до равномерного распределения влаги. Гранулирование смесей проводят на установке «Гранулятор в псевдоожиженном слое FL» при 100°С. К сухим гранулам добавляют тальк и стеарат кальция, тщательно перемешивают и прессуют таблетки.

Пример 3. Изучение стабильности при хранении

Анализа показателей компонентного состава в образцах проводили после ускоренного хранения в термостате при 40°С в течение 3-х месяцев.

Около 150 мг (точная навеска) тщательно смешанного содержимого капсул по примеру 1 помещают в мерную колбу вместимостью 50,0 мл, растворяют в подвижной фазе, доводят объем раствора подвижной фазой до метки и перемешивают. Фильтруют через бумажный фильтр «белая лента», или через фильтр Владипор» марки МФА А №2, или «Миллипор» с диаметром пор 0,45 мкм, отбрасывая первые 10-15 мл фильтрата (испытуемый раствор). По 5,0 мкл испытуемого раствора 1 (по изобретению), раствора образца сравнения (по прототипу) 2, раствора 3 стандартного образца троксерутина и 4 стандартного образца винпоцетина попеременно хроматографируют на жидкостном хроматографе со спектрофотометрическим детектором, получая не менее 5 хроматограмм для каждого из растворов в следующих условиях:

- колонка размером 3,0×250 мм, заполненная октадецилсиликагелем с размером

частиц 5,0 мкм (или аналогичная);

- подвижная фаза:

Раствор А - ацетонитрил, дегазированный любым удобным способом;

Раствор В - натрия дигидрофосфата раствор 0,1 М, дегазированный любым удобным способом;

- соотношение компонентов подвижной фазы: А : В=15:85;

- скорость подвижной фазы - 0,650 мл/мин;

- детектирование при длине волны - 350 нм;

- температура колонки - 20°С;

- масштаб регистрации - 2,0 единицы оптической плотности;

- время интегрирования сигнала - 40 мин.

Результаты (средние для трех партий каждого образца) представлены в Таблице 1.

Примесь A: этил[(12RS,13aSR,13bSR)-12-гидрокси-13а-этил-2,3,5,6,12,13,13а,13b-октагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-карбоксилат] (этилвинкаминат), CAS 68780-78-9; примесь В: метил[(13aS,13bS)-13а-этил-2,3,5,6,13а,13b-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-карбоксилат](аповинкамин), CAS 4880-92-6.

Пример 4. Сравнительное изучение эффективности на экспериментальной модели ишемии головного мозга

Экспериментальная модель ишемии головного мозга осуществлялась путем окклюзии одной сонной артерии в течение 30 мин. При этом не наблюдали смертности животных. У большинства животных на 1-3 сутки после операции наблюдалась асимметрия использования конечностей, практически до окончания эксперимента (на протяжении 14 суток) отмечали «эффект прикрытого глаза». У 60% животных получавших препарат полученный заявленным способом и препарат сравнения в последних, наивысших дозах отмечалось снижение выраженности данных эффектов, до полного исчезновения.

Поведенческие реакции белых крыс контрольных и опытных групп в тесте «Открытое поле».

Показатели неспецифического поведения, к которым относится груминг, время подхода к муляжу (социально значимое поведение) и иммобильность (неактивное время, возможная защитная реакция на внешнюю угрозу), имели тенденцию к снижению в группах животных без лечения и при введении препаратов в низких дозах, по сравнению с контрольной группой. В группах животных получавших изучаемые препараты в наивысших дозах данные показатели стремились к контрольным значениям.

*а - достоверная разница по сравнению с интактным контролем, уровень значимости <0,05.

*б - достоверная разница по сравнению с контролем модель ишемии без лечения, уровень значимости <0,05.

Д1, Д2, Д3 дозировки от минимальной к максимальной.

При моделировании ишемии головного мозга отмечаются следующие микроскопические изменения: умеренно выраженный и резкий перицеллюлярный и периваскулярный отек, апоптоз и некроз нейронов и глиальных клеток коры с выпадением клеток и нарушением цитоархитектоники. Капилляры преимущественно спавшиеся, эндотелий набухший, очагово десквамирован.

После лечения отмечается улучшение кровообращения: сосуды МЦР преимущественно расширены, полнокровны, спазм сосудов не отмечается по большей части микропрепаратов. Синтетическая активность нейронов в пределах нормы или повышена по сравнению с контролем (ишемия без лечения). В случае препарата сравнения сохраняются небольшие очаги выпадения нейронов, перицеллюлярный и периваскулярный отек.

1. Способ получения ангиопротекторного и ноотропного средства в виде твердой лекарственной формы для перрорального введения, характеризующийся тем, что проводят раздельное гранулирование 150-600 мг троксерутина и 5-10 мг винпоцетина путем смешения каждого из них с наполнителем, выбранным из полиэтилнгликоля-6000, сорбита или их смесей, до гомогенного состояния, смешение с 1-5% раствором связующего, выбранного из натриевой соли карбоксиметилкрахмала, полиэтиленоксида, с последующей сушкой в псевдоожиженном слое при температуре 100 °С, после чего опудривают полученные гранулы, по крайней мере, одним антифрикционным агентом, таким как аэросил, твин-80, магния стеарат, и прессуют для получения твердой лекарственной формы.

2. Способ по п. 1, в котором твердая лекарственная форма является желатиновой капсулой или таблеткой.

3. Способ по п. 1, в котором используют 150 мг троксерутина и 5 мг винпоцетина.



 

Похожие патенты:

Группа изобретений относится к фармации, ветеринарии и медицине. Предложено применение фармацевтической композиции для предотвращения и/или лечения поражений ткани центральной нервной системы, вызванных церебральным гипоксическим патологическим состоянием, где указанная композиция содержит биосовместимый полимер (в частности, OTR4131) и мезенхимальную стволовую клетку; предложено применение указанной композиции для получения лекарственного средства того же назначения.
Изобретение относится к области медицины, в частности к терапевтической стоматологии, и предназначено для лечения ангулярного хейлита, возникшего вследствие дефицита рибофлавина.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к питательной среде для транспортировки клеток для дальнейшего цитологического и иммуноцитохимического исследования.

Изобретение относится к медицине, а именно к ветеринарии, и может быть использовано для послеоперационной терапии животных после остеосинтеза. В ходе послеоперационной терапии животному один раз в сутки вводят внутримышечно официнальные растворы димедрола из расчета 3,0 мг/кг массы тела и анальгина 0,03 г/кг в течение 4 дней; аскорбиновой кислоты - 2,0 мг/кг массы тела в продолжение 7 дней; линкомицина гидрохлорида - 10,0 мг/кг массы тела в течение 7 дней; кальция глюконата - 1-5 мл на животное в продолжение 7 дней и тетравита - 0,05 мл/кг массы тела с интервалом 7 дней 5 инъекций.

Изобретение относится к области ветеринарии и представляет собой способ профилактики субклинического, клинического и хронического мастита у коров, заключающийся в однократном интрацистернальном применении коровам препарата Орбенин DC перед их запуском, отличающийся тем, что на вторые сутки после отела коров им дополнительно однократно внутримышечно вводят препарат Риботан в дозе 6 мл на 1 голову.

Изобретение относится к ветеринарной иммунологии, экспериментальной и клинической фармакологии, в частности к разработке способа повышения клеточного иммунитета организма, и может быть использовано в лабораторной работе по изучению клеточного иммунитета.

Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения опухолей глиального происхождения. Способ включает инъекцию препарата на основе гидроксида марганца(II), состоящего из глобул, имеющих в водном растворе бимодальное распределение по размерам с максимумами в районе 7-9 nm и 26-32 nm.
Изобретение относится к медицине, а именно к созданию препарата, ускоряющего заживление раневой поверхности. Технология получения данной присыпки заключается в следующем: в смеситель загружают поочередно ниже перечисленные ингредиенты (высушенные до остаточной влажности 2%, с размером частиц не более 0,5 мм): крахмал, пектин, глюкозамин, D-пантенол.

Изобретение относится к синтезу новых сульфопроизводных β-пинена, включая их гидраты, сольваты и соли, где R – радикал пинановой структуры R1 - SR; Cl; ОН;где звездочкой обозначена связь, через которую осуществляется присоединение сульфогруппы соединений формулы (I), являющихся ценными полупродуктами в органическом синтезе биологически активных веществ.

Изобретение относится к области ветеринарии, представляет собой способ профилактики расстройств пищеварения у новорожденных телят, включающий дачу новорожденным телятам микрокапсулированного полигексаметиленгуанидина гидрохлорида, начиная со вторых суток жизни два раза в день в течение 10 дней, в сочетании с санацией животноводческих помещений с помощью постоянного испарения скипидара и одномоментного испарения хлора и йода в процессе экзотермической реакции однохлористого йода с алюминием в виде проволоки с интервалом в 15 дней, отличающийся тем, что используют полигексаметиленгуанидина гидрохлорид, микрокапсулированный в пектине, который дают в утреннюю и вечернюю выпойку молозива-молока в дозе 2 мг на 10 кг массы.

Изобретение относится к области биотехнологии и медицины, а именно к получению ангиопротекторного и ноотропного средства в виде твердой лекарственной формы для перрорального введения. Способ включает раздельное гранулирование 150-600 мг троксерутина и 5-10 мг винпоцетина путем смешения каждого из них с наполнителем, выбранным из полиэтилнгликоля-6000, сорбита или их смесей, до гомогенного состояния, смешение с 1-5 раствором связующего, выбранного из натриевой соли карбоксиметилкрахмала, полиэтиленоксида, с последующей сушкой в псевдоожиженном слое при температуре 100 °С, после чего опудривают полученные гранулы, по крайней мере, одним антифрикционным агентом, таким как аэросил, твин-80, магния стеарат, и прессуют для получения твердой лекарственной формы. Изобретение позволяет расширить арсенал технических средств. 2 з.п. ф-лы, 2 табл., 4 пр.

Наверх