Прегнановые стероиды, обладающие цитотоксической активностью, и способы их получения



Прегнановые стероиды, обладающие цитотоксической активностью, и способы их получения
Прегнановые стероиды, обладающие цитотоксической активностью, и способы их получения
Прегнановые стероиды, обладающие цитотоксической активностью, и способы их получения
Прегнановые стероиды, обладающие цитотоксической активностью, и способы их получения
Прегнановые стероиды, обладающие цитотоксической активностью, и способы их получения
Прегнановые стероиды, обладающие цитотоксической активностью, и способы их получения
Прегнановые стероиды, обладающие цитотоксической активностью, и способы их получения
Прегнановые стероиды, обладающие цитотоксической активностью, и способы их получения
Прегнановые стероиды, обладающие цитотоксической активностью, и способы их получения
Прегнановые стероиды, обладающие цитотоксической активностью, и способы их получения
Прегнановые стероиды, обладающие цитотоксической активностью, и способы их получения
Прегнановые стероиды, обладающие цитотоксической активностью, и способы их получения

Владельцы патента RU 2710964:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России) (RU)

Изобретение относится к средству, обладающему цитотоксической активностью, общей формулы (1), в которой R выбран из следующей группы 1-бензилпирролидин-3-ил; 2-метоксикарбонил-5-фенилпирролидин-4-ил; 2-метоксикарбонил-5-(2-(трифторметил)фенил)пирролидин-4-ил; 2-метоксикарбонил-5-(2-бромфенил)пирролидин-4-ил; 1-акрилоил-2-метоксикарбонил-5-фенилпирролидин-4-ил; 1-(5-(метоксикарбонил)-2-фенилпирролидин-3-карбонил)-2-метоксикарбонил-5-фенилпирролидин-4-ил; 1-(1-акрилоил-5-(метоксикарбонил)-2-фенилпирролидин-3-карбонил)-2-метоксикарбонил-5-фенилпирролидин-4-ил; винил. Изобретение также относится к способам получения средства. Технический результат: получены новые средства, обладающие цитотоксической активностью по отношению к злокачественным опухолевым клеточным линиям – клеткам рака шейки матки человека HeLa. 4 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл., 10 пр.

(1)

 

Группа изобретений относится к медицинской и органической химии и медицине, в частности к производным 17-ацетата мепрегенола.

Предлагаемые соединения обладают цитотоксической активностью, что позволяет использовать их в противоопухолевой терапии.

Аналогами патентуемых соединений по структуре и биологической активности являются сложные эфиры 17-ацетата мепрегенола (далее АМП-17) [Зейналов О.А., Андрюшина В.А., Скрябин К.Г. Новые высокоактивные гестагены прегнанового ряда // Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева). - 2005. - Т. XLIX. - №1. - С. 118-124.], которые требуют увеличения целевой активности и селективности для противораковой терапии.

Прототипом предлагаемых соединений является 17α-ацетокси-3β-бутаноилокси-6-метилпрегна-4,6-диен-20-он (далее бутират АМП-17), обладающий высокой гестагенной и противоопухолевой активностями с возможностью перорального применения [Зейналов О.А., Андрюшина В.А., Скрябин К.Г. Новые высокоактивные гестагены прегнанового ряда // Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева). - 2005. - Т. XLIX. - №1. - С. 118-124].

Однако бутират АМП-17 требует улучшения параметров эффективной концентрации, расширения терапевтических показаний применения.

Известно несколько способов получения бутирата АМП-17 [RU 2099347 С1, Биореактор, 20.12.1997; RU 2091388 С1, Андрюшина и др., 27.09.1997; RU 2091019 С1, Андрюшина и др., 27.09.1997; RU 2292209 С2, Центр Химии Лекарственных Средств и др., 27.01.2007; RU 2653507 С1, ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, 10.05.2018 (прототип)].

Однако ранее известные методы синтеза, в том числе и способ-прототип, требуют применения спиртовых растворителей, кислой среды и охлаждения, что не позволяет считать известные технологические процессы соответствующими критериям «зеленой химии».

Техническая проблема состоит в получении новых модифицированных прегнановых гестагенов, содержащих пирролидиновый(ые) фрагмент(ы) и обладающих высокой цитотоксической активностью по отношению к злокачественным опухолевым клеточным линиям - клеткам рака шейки матки человека HeLa (нативным и эстрадиол-стимулированным); а также способы их получения.

Технический результат, достигаемый при осуществлении заявляемой группы изобретений, заключается в расширении арсенала средств, обладающих противоопухолевой (цитотоксической активностью), а также в обеспечении соответствия критериям «зеленой химии» технологии их получения за счет исключения применения спиртовых растворителей, кислой среды и охлаждения.

Сущность изобретения заключается в следующем.

Предлагается средство, обладающее цитотоксической активностью, общей формулы:

где R выбран из следующей группы 1-бензилпирролидин-3-ил; 2-метоксикарбонил-5-фенилпирролидин-4-ил; 2-метоксикарбонил-5-(2-(трифторметил)фенил)пирролидин-4-ил; 2-метоксикарбонил-5-(2-бромфенил)пирролидин-4-ил; 1-акрилоил-2-метоксикарбонил-5-фенилпирролидин-4-ил; 1-(5-(метоксикарбонил)-2-фенилпирролидин-3-карбонил)-2-метоксикарбонил-5-фенилпирролидин-4-ил; 1-(1-акрилоил-5-(метоксикарбонил)-2-фенилпирролидин-3-карбонил)-2-метоксикарбонил-5-фенилпирролидин-4-ил; винил.

Предлагается также способ получения указанного выше средства, где R соответствует винил; 1-акрилоил-2-метоксикарбонил-5-фенилпирролидин-4-ил; 1-(1-акрилоил-5-(метоксикарбонил)-2-фенилпирролидин-3-карбонил)-2-метоксикарбонил-5-фенилпирролидин-4-ил, в котором проводят ацилирование 17-ацетата мепрегенола, либо 4-((8R,10R,13S,14S,17R)-17-ацетокси-17-ацетил-6,10,13-триметил-2,3,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-3-ил)-2-метил-5-фенилпирролидин-2,4-дикарбоксилата, либо 4-((8R,10R,13S,14S,17R)-17-ацетокси-17-ацетил-6,10,13-триметил-2,3,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-3-ил)-2-метил-1-(5-(метоксикарбонил)-2-фенилпирролидин-3-карбонил)-5-фенилпирролидин-2,4-дикарбоксилата акрилоилхлоридом в присутствии третичного амина.

При этом в качестве третичного амина может быть использован триэтиламин.

Предлагается также способ получения патентуемого средства, в котором 17-ацетат мепрегенола получают восстановлением ацетата мегестрола при комнатной температуре борогидридом натрия в тетрагидрофуране в нейтральной среде.

Предлагается способ получения патентуемого средства, где R соответствует 1-бензилпирролидин-3-ил, в котором проводят взаимодействие 17α-ацетокси-3β-акрилоилокси-6-метилпрегна-4,6-диен-20-она с N-метоксиметил-N-(триметилсилилметил)бензиламином в присутствии трифторуксусной кислоты.

Предлагается способ получения патентуемого средства, где R соответствует 2-метоксикарбонил-5-фенилпирролидин-4-ил; 2-метоксикарбонил-5-(2-(трифторметил)фенил)пирролидин-4-ил; 2-метоксикарбонил-5-(2-бромфенил)пирролидин-4-ил; 1-(5-(метоксикарбонил)-2-фенилпирролидин-3-карбонил)-2-метоксикарбонил-5-фенилпирролидин-4-ил, в котором осуществляют взаимодействие 17α-ацетокси-3β-акрилоилокси-6-метилпрегна-4,6-диен-20-она либо 4-((8R,10R,13S,14S,17R)-17-ацетокси-17-ацетил-6,10,13-триметил-2,3,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-3-ил)-2-метил-1-акрилоил-5-фенилпирролидин-2,4-дикарбоксилата с замещенными метил-2-(бензилиденамино)ацетатами в присутствии кислоты Льюиса и третичного амина.

При этом в качестве кислоты Льюиса может быть использован ацетат серебра(I), а в качестве третичного амина - триэтиламин.

Таким образом, разработан новый метод синтеза АМП-17, отличающийся тем, что восстановление ацетата мегестрола проводят при комнатной температуре борогидридом натрия в тетрагидрофуране в нейтральной среде.

Получены новые производные АМП-17, содержащие модифицированную гидроксильную группу в 3-ем положении прегнанового каркаса, общей формулы:

где R выбран из следующей группы 1-бензилпирролидин-3-ил; 2-метоксикарбонил-5-фенилпирролидин-4-ил; 2-метоксикарбонил-5-(2-(трифторметил)фенил)пирролидин-4-ил; 2-метоксикарбонил-5-(2-бромфенил)пирролидин-4-ил; 1-акрилоил-2-метоксикарбонил-5-фенилпирролидин-4-ил; 1-(5-(метоксикарбонил)-2-фенилпирролидин-3-карбонил)-2-метоксикарбонил-5-фенилпирролидин-4-ил; 1-(1-акрилоил-5-(метоксикарбонил)-2-фенилпирролидин-3-карбонил)-2-метоксикарбонил-5-фенилпирролидин-4-ил; винил.

Соединения обладают цитотоксической активностью, что позволяет использовать их в противоопухолевой терапии.

Предлагаемое изобретение представлено химической структурой новых соединений класса прегнановых стероидов, содержащих модифицированную гидроксильную группу в 3-ем положении прегнанового каркаса, общей формулы:

где R выбран из следующей группы 1-бензилпирролидин-3-ил; 2-метоксикарбонил-5-фенилпирролидин-4-ил; 2-метоксикарбонил-5-(2-(трифторметил)фенил)пирролидин-4-ил; 2-метоксикарбонил-5-(2-бромфенил)пирролидин-4-ил; 1-акрилоил-2-метоксикарбонил-5-фенилпирролидин-4-ил; 1-(5-(метоксикарбонил)-2-фенилпирролидин-3-карбонил)-2-метоксикарбонил-5-фенилпирролидин-4-ил; 1-(1-акрилоил-5-(метоксикарбонил)-2-фенилпирролидин-3-карбонил)-2-метоксикарбонил-5-фенилпирролидин-4-ил; винил, обладающих цитотоксической активностью.

Заявляемые соединения представляют собой бесцветные или слабоокрашенные кристаллические вещества, хорошо растворимые в хлористом метилене, хлороформе, тетрагидрофуране, спирте, диметилсульфоксиде. Структура и индивидуальность заявляемых соединений подтверждены элементным анализом, рентгеноструктурным анализом, данными ЯМР 1Н, ЯМР 13С, тонкослойной хроматографией.

Предложен также способ получения ранее неизвестных производных АМП-17, содержащих модифицированную фрагментом замещенной 3-пирролидинкарбоновой кислоты гидроксильную группу в 3-ем положении прегнанового каркаса, общей формулы:

где R выбран из следующей группы 1-бензилпирролидин-3-ил; 2-метоксикарбонил-5-фенилпирролидин-4-ил; 2-метоксикарбонил-5-(2-(трифторметил)фенил)пирролидин-4-ил; 2-метоксикарбонил-5-(2-бромфенил)пирролидин-4-ил, при котором раствор полученного из АМП-17 17α-ацетокси-3β-акрилоилокси-6-метилпрегна-4,6-диен-20-она:

обрабатывают предшественником азометинового илида, последующая генерация которого приводит к целевым соединениям.

Предложен способ получения ранее неизвестных производных АМП-17, содержащих модифицированную гидроксильную группу в 3-ем положении прегнанового каркаса, общей формулы:

где R выбран из следующей группы винил; 1-акрилоил-2-метоксикарбонил-5-фенилпирролидин-4-ил; 1-(1-акрилоил-5-(метоксикарбонил)-2-фенилпирролидин-3-карбонил)-2-метоксикарбонил-5-фенилпирролидин-4-ил, при котором 17-ацетат мепрегенола, либо 4-((8R,10R,13S,14S,17R)-17-ацетокси-17-ацетил-6,10,13-триметил-2,3,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-3-ил)-2-метил-5-фенилпирролидин-2,4-дикарбоксилата, либо 4-((8R,10R,13S,14S,17R)-17-ацетокси-17-ацетил-6,10,13-триметил-2,3,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-3-ил)-2-метил-1-(5-(метоксикарбонил)-2-фенилпирролидин-3-карбонил)-5-фенилпирролидин-2,4-дикарбоксилата обрабатывают акрилоилхлоридом.

Пример 1. Получение 17-ацетата мепрегенола (I).

К раствору 1.000 г ацетата мегестрола в 50 мл тетрагидрофурана при перемешивании добавляют 0.100 г борогидрида натрия при комнатной температуре. Далее в реакционную смесь добавляют при перемешивании 5 мл дистиллированной воды. Через 2 ч добавляют 0.030 г борогидрида натрия. Через 1 ч при перемешивании добавляют 150 мл дистиллированной воды и перемешивают в течение 2 ч до формирования осадка. Осадок отфильтровывают, промывают дистиллированной водой и высушивают до постоянной массы. Получают 0.965 г (97%) АМП-17 в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 195°С. 1Н ЯМР (400 МГц; CDCl3): δ 5.55 (s, 1Н) 5.49 (s, 1H), 4.29 (br.s, 1H), 2.95 (dd, J 13.88, 11.31, 1H), 2.16-2.08 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.08-2.05 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.92 (dd, J 12.8, 4.1, 1H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.73 (s, 1H), 1.71-1.49 (m, 5H), 1.49-1.24 (m, 4H), 1.17-1.04 (m, 1H), 0.97 (s, 3H), 0.69 (s, 3Н). 13C ЯМР (100 МГц; CDCl3): δ 14.37, 18.08, 20.08, 20.31, 21.14, 23.29, 26.33, 28.67, 30.30, 31.24, 33.69, 35.01, 36.83, 47.55, 49.39, 51.06, 68.25, 96.60, 123.88, 128.32, 131.40, 145.16, 170.70, 204.20.

Пример 2. Получение (3S,8R,9S,10R,13S,14S,17R)-17-ацетокси-17-ацетил-6,10,13-триметил-2,3,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-1Н-циклопента[а]фенантренил-3-ил акрилата (II).

К охлажденному до минус 5°С 9.60 г 17-ацетата мепрегенола (I) в 150 мл хлористого метилена добавляют 3.50 мл триэтиламина. При перемешивании в атмосфере аргона добавляют порциями раствор 2.70 г акрилоилхлорида в 30 мл хлористого метилена, не допуская повышения температуры реакционной среды. Оставляют перемешиваться по окончании добавления акрилоилхлорида при комнатной температуре на 12 ч. Промывают водой, насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат безводным сульфатом натрия, растворитель удаляют при пониженном давлении на ротационном испарителе. Твердый остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюент петролейный эфир/этилацетат 5:1. Получают 7.50 г (73%) заявленного соединения в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 184-185°С. Вычислено, % С27Н36О5: С, 73.61; Н, 8.24. Найдено, %: С, 73.72; Н, 8.29. 1Н ЯМР (400 МГц; CDCl3): δ 6.41 (dd, J 17.3, 1.5, 1Н), 6.13 (dd, J 17.3, 10.4, 1H), 5.82 (dd, J 10.4, 1.5, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.46 (d, J 3.1, 1H), 2.96 (dd, J 15.2, 1.3, 1H), 2.93 (dd, J 15.8, 2.4, 1H), 2.15-2.07 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.94 (td, J 12.7, 4.2, 1H), 1.90-1.79 (m, 3Н), 1.77 (dd, J 1.9, 1.3, 3H), 1.75-1.67 (m, 2H), 1.64-1.57 (m, 1H), 1.56-1.50 (m, 1H), 1.46-1.33 (m, 2H), 1.30 (ddd, J 16.5, 10.8, 3.7, 1H), 1.16-1.06 (m, 1H), 0.97 (s, 3H), 0.67 (s, 3Н). 13C ЯМР (100 МГц; CDCl3): δ 198.92, 165.51, 160.91, 141.72, 126.07, 125.40, 123.72, 123.63, 114.25, 66.04, 45.72, 44.19, 42.38, 31.65, 29.83, 28.25, 26.08, 25.15, 21.15, 19.16, 18.14, 15.99.

Пример 3. Получение (8R,10R,13S,14S,17R)-17-ацетокси-17-ацетил-6,10,13-триметил-2,3,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-3-ил-1-бензилпирролидин-3-карбоксилата (III).

К охлажденному до 0°С 1.000 г акрилата II, полученному из 17-ацетата мепрегенола (I), в 100 мл толуола, в атмосфере аргона при перемешивании добавляют последовательно 0.670 г N-метоксиметил-N-(триметилсилилметил)бензиламина, 0.1 мл 1 М раствора трифторуксусной кислоты в хлористом метилене. Через 30 мин снимают охлаждение и оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 12 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении на ротационном испарителе. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюент хлористый метилен/метанол от 100:1 до 50:1. Получают 1.140 г (88%) заявленного соединения в виде бесцветного маслообразного вещества. Вычислено, % C36H47NO5: С, 75.36; Н, 8.26; N, 2.44. Найдено, %: С, 75.48; Н, 8.29; N, 2.51. 1Н ЯМР (400 МГц; CDCl3): 7.41-7.17 (m, 5Н), 5.51 (s, 1Н), 5.41 (d, J 2.9, 1H), 3.64 (d, J 6.1, 1H), 3.13-2.85 (m, 3H), 2.67 (dd, J 14.1, 7.0, 1H), 2.56 (d, J 9.0, 1H), 2.06 (d, J 14.9, 8H), 2.22-2.01 (m, 4H), 1.96 (d, J 4.2, 1H), 1.92-1.63 (m, 10H), 1.57 (t, J 3.2, 1H), 1.54 (d, J 3.9, 1H), 1.50-1.22 (m, 4H), 1.12 (br. s, 1H), 0.98 (s, 3H), 0.69 (s, 3Н). 13C ЯМР (100 МГц; CDCl3): δ 204.14, 174.98, 170.71, 146.79, 131.26, 128.85, 128.69, 128.39, 128.22, 126.94, 119.52, 96.62, 71.18, 60.02, 56.78, 56.68, 53.80, 50.89, 49.38, 47.57, 47.41, 42.29, 36.83, 35.01, 33.43, 31.26, 30.34, 27.76, 27.59, 26.34, 24.32, 23.32, 21.18, 21.03, 20.27, 20.07, 17.93, 14.38.

Пример 4. Получение 4-((8R,10R,13S,14S,17R)-17-ацетокси-17-ацетил-6,10,13-триметил-2,3,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-3-ил)-2-метил-5-фенилпирролидин-2,4-дикарбоксилата (IV).

К раствору 1.000 г акрилата II, полученному из 17-ацетата мепрегенола (I), в 100 мл толуола в атмосфере аргона при перемешивании добавляют последовательно 0.483 г метил-2-(бензилиденамино)ацетата, 0.568 г ацетата серебра(I), 0.344 г триэтиламина. Перемешивают в темноте 48 ч. Реакционную смесь фильтруют, фильтрат упаривают при пониженном давлении на ротационном испарителе. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюент петролейный эфир/этилацетат от 3:1 до 1:1 до 0:1. Получают 1.200 г (88%) заявленного соединения в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 188°С. Вычислено, % C37H47NO7: С, 71.94; Н, 7.67; N, 2.27. Найдено, %: С, 72.12; Н, 7.59; N, 2.47. 1Н ЯМР (400 МГц; CDCl3): δ 7.21-7.40 (m, 5Н), 5.43 (s, 1Н), 5.27 (s, 1Н), 5.09 (s, 1Н), 4.92 (dt, J 32.1, 7.4, 1H), 4.52 (dd, J 7.4, 1.9, 1Н), 3.97 (t, J 8.1, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.30 (dtd, J 19.3, 7.5, 5.9, 1H), 2.97-2.87 (m, 1H), 2.47-2.40 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.93-1.71 (m, 6H), 1.66 (ddd, J 21.9, 1.6, 1.2, 3H), 1.56-1.26 (m, 6H), 1.26-1.03 (m, 3H), 1.02-0.93 (m, 2H), 0.84 (d, J 8.0, 3H), 0.64 (s, 3H). 13C ЯМР (100 МГц; CDCl3): δ 204.10, 173.68, 172.62, 172.60, 170.68, 146.57, 138.97, 131.19, 128.75, 128.61, 128.22, 128.18, 127.63, 127.48, 127.07, 126.95, 119.33, 96.61, 71.02, 65.89, 59.90, 52.27, 50.77, 49.76, 49.66, 49.34, 47.52, 36.73, 34.82, 33.88, 33.72, 33.25, 31.21, 30.31, 26.31, 24.13, 23.30, 21.16, 20.20, 20.05, 17.80, 14.35.

Пример 5. Получение 4-((8R,10R,13S,14S,17R)-17-ацетокси-17-ацетил-6,10,13-триметил-2,3,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-3-ил)-2-метил-5-(2-(трифторметил)фенил)пирролидин-2,4-дикарбоксилата (V).

К раствору 0.500 г акрилата II, полученному из 17-ацетата мепрегенола (I), в 100 мл толуола в атмосфере аргона при перемешивании добавляют последовательно 0.306 г метил-2-((2-(трифторметил)бензилиден)амино)ацетата, 0.284 г ацетата серебра(I), 0.172 г триэтиламина. Перемешивают в темноте 48 ч. Реакционную смесь фильтруют, фильтрат упаривают при пониженном давлении на ротационном испарителе. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюент петролейный эфир/этилацетат от 3:1 до 1:1 до 0:1. Получают 0.550 г (71%) заявленного соединения в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 117°С. Вычислено, % C38H46F3NO7: С, 66.55; Н, 6.76; N, 2.04. Найдено, %: С, 66.42; Н, 6.59; N, 2.17. 1Н ЯМР (400 МГц; CDCl3): δ 7.81 (d, J 7.9, 1Н), 7.62 (t, J 7.4, 1H), 7.50 (td, J 7.5, 3.8, 1H), 7.35 (td, J 8.0, 2.3, 1H), 5.42 (d, J 4.3, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.21 (d, J 1.9, 1H),4.87 (d, J 8.2, 1H), 4.73 (t, J 7.5, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.80 (d, J 1.6, 2H), 3.31 (dtd, J 19.9, 7.7, 4.5, 1H), 2.98-2.85 (m, 1H), 2.63-2.53 (m, 1H), 2.43 (dtd, J 13.3, 8.4, 2.3, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.00 (d, J 1.1, 3H), 1.97-1.71 (m, 5H), 1.70-1.57 (m, 3H), 1.57-1.30 (m, 4H), 1.28-0.84 (m, 5H), 0.81 (d, J 17.0, 3H), 0.64 (s, 3H). 13C ЯМР (100 МГц, CDCl3): δ 204.12, 173.48, 172.45, 170.65, 146.15, 131.87, 131.20, 128.75, 128.60, 128.55, 128.15, 127.65, 127.52, 119.18, 71.41, 71.05, 59.33, 52.23, 50.79, 49.35, 47.53, 36.74, 36.72, 34.77, 33.24, 33.03, 32.82, 31.21, 30.31, 26.32, 24.20, 23.29, 21.15, 20.17, 20.00, 17.78, 17.71, 14.35.

Пример 6. Получение 4-((8R,10R,13S,14S,17R)-17-ацетокси-17-ацетил-6,10,13-триметил-2,3,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-3-ил)-2-метил-5-(2-бромфенил)пирролидин-2,4-дикарбоксилата (VI).

К раствору 0.500 г акрилата II, полученному из 17-ацетата мепрегенола (I), в 100 мл толуола в атмосфере аргона при перемешивании добавляют последовательно 0.321 г метил-2-((2-бромбензилиден)амино)ацетата, 0.284 г ацетата серебра(I), 0.172 г триэтиламина. Перемешивают в темноте 48 ч. Реакционную смесь фильтруют, фильтрат упаривают при пониженном давлении на ротационном испарителе. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюент петролейный эфир/этилацетат от 3:1 до 1:1 до 0:1. Получают 0.702 г (89%) заявленного соединения в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 129°С. Вычислено, % C37H46BrNO7: С, 63.79; Н, 6.66; N, 2.01. Найдено, %: С, 63.92; Н, 6.69; N, 2.15. 1Н ЯМР (400 МГц; CDCl3): δ 7.57-7.51 (m, 2Н), 7.32-7.27 (m, 1Н), 7.15-7.10 (m, 1Н), 5.45 (s, 1Н), 5.22 (d, J 2.1, 1Н), 4.91 (t, J 7.1, 1Н), 4.80 (dd, J 12.0, 7.6, 1Н), 4.47 (d, J 1.6, 1Н), 4.01-3.94 (m, 1Н), 3.82 (s, 3Н), 3.64-3.51 (m, 1H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.02 (d, J 1.1, 3H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.84-1.05 (m, 14H), 1.04-0.92 (m, 1H), 0.86 (d, J 12.2, 3H), 0.66 (s, 3Н). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3): δ 203.73, 173.11, 172.34, 170.29, 146.11, 137.58, 132.08, 130.85, 128.34, 128.17, 127.61, 127.33, 123.78, 119.04, 70.63, 64.50, 58.81, 51.87, 50.36, 48.94, 47.14, 36.37, 34.41, 33.00, 32.84, 32.77, 30.82, 29.92, 25.94, 22.90, 20.77, 19.88, 19.81, 19.65, 17.44, 17.42, 14.86.

Пример 7. Получение 4-((8R,10R,13S,14S,17R)-17-ацетокси-17-ацетил-6,10,13-триметил-2,3,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-3-ил)-2-метил-1-акрилоил-5-фенилпирролидин-2,4-дикарбоксилата (VII).

К охлажденному до минус 5°С раствору 1.160 г соединения IV в 100 мл хлористого метилена добавляют 0.285 г триэтиламина. При перемешивании в инертной атмосфере добавляют порциями раствор 0.205 г акрилоилхлорида в 20 мл хлористого метилена, не допуская повышения температуры реакционной среды. Оставляют перемешиваться по окончании добавления акрилоилхлорида при комнатной температуре на 12 ч. Промывают водой, насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат безводным сульфатом натрия, растворитель удаляют при пониженном давлении на ротационном испарителе. Твердый остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюент петролейный эфир/этилацетат 1:1. Получают 1.120 г (89%) заявленного соединения в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 145°С. Вычислено, % C40H49NO8: С, 71.51; Н, 7.35; N, 2.08. Найдено, %: С, 71.62; Н, 7.39; N, 2.19. 1Н ЯМР (400 МГц; CDCl3): δ 7.65 (d, J 7.3, 2Н), 7.37-7.24 (m, 3Н), 6.37-6.28 (m, 1H), 6.05 (ddd, J 16.7, 10.3, 1.7, 1H), 5.51 (ddd, J 10.4, 3.0, 1.9, 1H), 5.48 (d, J 13.6, 1H), 5.32 (d, J 8.6, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.03 (t, J 8.3, 1H), 4.49 (ddd, J 11.3, 6.7, 1.8, 1Н), 3.84 (s, 1H), 3.58-3.44 (m, 1H), 2.97-2.89 (m, 1H), 2.56 (ddd, J 24.4, 12.9, 3.5, 1H), 2.39 (dtd, J 10.7, 6.5, 4.2, 1H), 2.12-2.05 (m, 1H), 2.04 (d, J 1.0, 3H), 2.01 (d, J 5.2, 3H), 1.96-1.15 (m, 16H), 1.05-0.97 (m, 1H), 0.90 (d, J 9.4, 3H), 0.65 (s, 3Н). 13C ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 204.08, 171.94, 170.67, 168.53, 165.44, 146.88, 138.23, 131.11, 129.43, 129.28, 129.03, 128.55, 128.53, 128.40, 128.36, 127.84, 127.75, 127.59, 118.90, 71.97, 63.13, 59.26, 52.44, 50.79, 49.32, 47.53, 36.77, 34.86, 33.24, 31.21, 30.32, 28.60, 26.34, 23.30, 21.16, 20.21, 20.16, 17.88, 17.83, 14.36.

Пример 8. Получение 4-((8R,10R,13S,14S,17R)-17-ацетокси-17-ацетил-6,10,13-триметил-2,3,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-3-ил)-2-метил-1-(5-(метоксикарбонил)-2-фенилпирролидин-3-карбонил)-5-фенилпирролидин-2,4-дикарбоксилата (VIII).

К раствору 0.660 г акриламида VII в 100 мл толуола в атмосфере аргона при перемешивании добавляют последовательно 0.209 г метил-2-(бензилиденамино)ацетата, 0.246 г ацетата серебра(I), 0.162 г триэтиламина. Перемешивают в темноте 48 ч. Реакционную смесь фильтруют, фильтрат упаривают при пониженном давлении на ротационном испарителе. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюент петролейный эфир/этилацетат от 2:1 до 1:1 до 0:1. Получают 0.660 г (79%) заявленного соединения в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 213°С. Вычислено, % C50H60N2O10: С, 70.73; Н, 7.12; N, 3.30. Найдено, %: С, 70.52; Н, 7.19; N, 3.47. 1Н ЯМР (400 МГц; CDCl3): δ 7.50 (d, J 7.0, 2Н), 7.42 (d, J 4.3, 3Н), 7.37-7.21 (m, 5Н), 5.46 (d, J 10.2, 1H), 5.06 (d, J 2.3, 1H), 4.97-4.86 (m, 1H), 4.56 (dd, J 8.1, 1.6, 1H), 4.31 (d, J 7.3, 1H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.99-2.87 (m, 2H), 2.42-2.33 (m, 1H), 2.32-2.13 (m, 2H), 2.11-2.04 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.99-1.14 (m, 17H), 1.00 (t, J 10.7, 1H), 0.88 (d, J 5.4, 3H), 0.65 (s, 3Н). 13C ЯМР (100 МГц; CDCl3): δ 204.08, 173.33, 172.28, 171.96, 170.66, 168.48, 146.93, 146.69, 138.21, 137.74, 131.07, 130.98, 129.20, 128.97, 128.68, 128.49, 128.45, 128.37, 128.28, 128.23, 127.82, 127.69, 127.38, 118.93, 71.68, 67.14, 62.75, 60.14, 58.79, 52.28, 52.14, 50.76, 49.32, 47.66, 47.52, 36.74, 34.33, 33.26, 33.21, 31.20, 30.32, 28.17, 26.34, 23.30, 21.16, 20.19, 20.06, 17.91, 17.87, 14.36.

Пример 9. Получение 4-((8R,10R,13S,14S,17R)-17-ацетокси-17-ацетил-6,10,13-триметил-2,3,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-3-ил)-2-метил-1-(1-акрилоил-5-(метоксикарбонил)-2-фенилпирролидин-3-карбонил)-5-фенилпирролидин-2,4-дикарбоксилата (IX).

К охлажденному до минус 5°С раствору 0.510 г соединения VIII в 50 мл хлористого метилена добавляют 0.091 г триэтиламина. При перемешивании в инертной атмосфере добавляют порциями раствор 0.065 г акрилоилхлорида в 15 мл хлористого метилена, не допуская повышения температуры реакционной среды. Оставляют перемешиваться по окончании добавления акрилоилхлорида при комнатной температуре на 4 ч. Промывают водой, насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат безводным сульфатом натрия, растворитель удаляют при пониженном давлении на ротационном испарителе. Твердый остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюент петролейный эфир/этилацетат 1:1. Получают 0.470 г (87%) заявленного соединения в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 165°С. Вычислено, % C53H62N2O11: С, 70.49; Н, 6.92; N, 3.10. Найдено, %: С, 70.45; Н, 6.95; N, 3.19. 1Н ЯМР (400 МГц; CDCl3): δ 7.69 (d, J 7.3, 2Н), 7.51 (d, J 7.2, 2Н), 7.35 (m, 4Н), 7.26-7.21 (m, 2Н), 6.35 (d, J 17.0, 1H), 6.09 (dd, J 16.8, 10.4, 1H), 5.56 (d, J 10.3, 1H), 5.50 (d, J 11.1, 1H) 5.43 (d, J 8.4, 1H), 5.28 (s, J 5.7, 1H), 5.26 (s, 1H),4.26 (dd, J 10.3, 7.2, 1H), 3.88 (ddd, J 23.0, 13.0, 7.0, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.67-3.01 (m, 3H), 2.94 (dd, J 15.3, 10.1, 1H), 2.65-2.41 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.05 (d, J 0.5, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.99-1.16 (m, 16H), 1.03 (ddd, J 13.4, 10.2, 3.2, 1H), 0.91 (d, J 12.2, 3H), 0.66 (s, 3Н). 13C ЯМР (100 МГц; CDCl3): δ 14.33, 17.84, 17.90, 20.05, 20.17, 21.14, 23.27, 24.10, 26.32, 28.32, 29.30, 30.30, 31.18, 33.19, 33.26, 34.86, 34.89, 36.75, 47.51, 48.05, 49.29, 50.77, 52.34, 53.40, 59.00, 59.34, 62.44, 62.90, 96.54, 118.33, 118.64, 126.68, 127.46, 127.61, 127.68, 127.71, 128.16, 128.66, 128.84, 128.86, 128.89, 129.26, 129.59, 137.44, 138.34, 138.36, 165.38, 167.34, 168.27, 168.29, 170.64, 171.66, 204.06.

Пример 10. Определение цитотоксической активности на опухолевых клетках HeLa.

Культивирование клеток HeLa осуществлялось в стерильных условиях с использованием ламинарбокса Jouan (класс защиты II). Клетки культивировали на среде DMEM с глутамином («ПанЭко», Россия) с добавлением эмбриональной телячьей сыворотки (Invitrogen) в концентрации 10% и антибиотика-антимикотика пенициллина-стрептомицина-амфотерицина B в концентрации 100 мкг/мл (Sigma Aldrich) до получения конфлуэнтного монослоя. Инкубация осуществлялась при 37°С в условиях 5% продувки CO2. Культивировались параллельно 2 вида клеточной линии HeLa - с добавлением эстрадиола 10-8 и без добавления. Эстрадиол добавляли для создания модели гормонозависимого рака шейки матки. Клетки культивировались и пересевались с постоянной концентрацией эстрадиола за 4 недели до эксперимента.

Пересев клеток (каждые 3-4 дня) осуществлялся в стерильных условиях следующим образом:

1. Удаление культуральной среды из флакона.

2. Внесение 10 мл фосфатно-солевого буфера PBS (Sigma Aldrich) с последующей промывкой клеточного монослоя покачиванием флакона для вымывания ионов Са2+, дебриса и остатков сыворотки. Процедура повторялась 3 раза.

3. Внесение во флакон 1 мл концентрированного трипсина с последующим покачиванием флакона, и его быстрое удаление.

4. Контроль перехода клеток из монослоя в суспензию под инвертированным микроскопом с параллельным равномерным постукиванием стенок флакона.

5. Внесение 5-10 мл полной среды.

6. Из общего объема отобрать 1 мл клеточной суспензии перенести в новый стерильный флакон с полной средой для культивирования.

7. Для дальнейшего культивирования клеток в культуральный флакон вносили среду (DMEM) 7-10 мл и помещали в термостат (37°C при 5% содержании CO2 в воздухе).

Проведение МТТ-теста оценки жизнеспособности клеток.

Для оценки цитотоксического действия исследуемых соединений клетки высевали в 96-луночные планшеты в количестве 10 тыс.клеток на лунку. Соединения добавляли в диапазоне концентраций 10-9-10-2 М через 24 ч после высевания клеток, предварительно удалив среду инкубации и заменив ее средой без сыворотки для предотвращения лишней стимуляции факторами роста. На каждую концентрацию каждого соединения приходилось 4 лунки (4 повтора). Было проведено 3 независимых эксперимента. Через 72 ч с помощью реагента МТТ оценивалось количество жизнеспособных клеток спектрофотометрическим методом. Проводили оценку оптической плотности образцов на планшетном сканере Униплан-2000 версия 1.01 (Россия) при длине волны λ=530 нм. Отношение средней оптической плотности для данной концентрации вещества к средней оптической плотности в контроле принималось как доля выживших клеток.

Оптическую плотность контрольных образцов принимали за 100% выживаемость клеток. Среднюю ингибиторную концентрацию (IC50, концентрацию вещества, при которой доля жизнеспособных клеток составляла 50%) рассчитывали по формуле IC50=a+b*arctg(1+(d-1)/2c) после аппроксимации кривой Доза/Эффект логистической функцией y=c*(1-tg((x-a)/b))+d, где x - концентрация вещества, методом наименьших квадратов по коэффициентам a, b, c и d.

При обсчете результатов МТТ-теста достоверность отличия образцов от контроля оценивалась с помощью непараметрического критерия Манна-Уитни-Вилкоксона.

Результаты МТТ-тестов выявили цитотоксическую активность предлагаемых прегнановых стероидов по отношению к опухолевым клеткам человека линии Hela, нативным и эстрадиол-стимулированным. Значения IC50 представлены в Таблице 1

1. Средство, обладающее цитотоксической активностью, общей формулы:

где R выбран из следующей группы 1-бензилпирролидин-3-ил; 2-метоксикарбонил-5-фенилпирролидин-4-ил; 2-метоксикарбонил-5-(2-(трифторметил)фенил)пирролидин-4-ил; 2-метоксикарбонил-5-(2-бромфенил)пирролидин-4-ил; 1-акрилоил-2-метоксикарбонил-5-фенилпирролидин-4-ил; 1-(5-(метоксикарбонил)-2-фенилпирролидин-3-карбонил)-2-метоксикарбонил-5-фенилпирролидин-4-ил; 1-(1-акрилоил-5-(метоксикарбонил)-2-фенилпирролидин-3-карбонил)-2-метоксикарбонил-5-фенилпирролидин-4-ил; винил.

2. Способ получения средства по п. 1, где R соответствует винил; 1-акрилоил-2-метоксикарбонил-5-фенилпирролидин-4-ил; 1-(1-акрилоил-5-(метоксикарбонил)-2-фенилпирролидин-3-карбонил)-2-метоксикарбонил-5-фенилпирролидин-4-ил, в котором проводят ацилирование 17-ацетата мепрегенола, либо 4-((8R,10R,13S,14S,17R)-17-ацетокси-17-ацетил-6,10,13-триметил-2,3,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-3-ил)-2-метил-5-фенилпирролидин-2,4-дикарбоксилата, либо 4-((8R,10R,13S,14S,17R)-17-ацетокси-17-ацетил-6,10,13-триметил-2,3,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-3-ил)-2-метил-1-(5-(метоксикарбонил)-2-фенилпирролидин-3-карбонил)-5-фенилпирролидин-2,4-дикарбоксилата акрилоилхлоридом в присутствии третичного амина.

3. Способ получения по п. 2, в котором в качестве третичного амина используют триэтиламин.

4. Способ получения по п. 2, в котором 17-ацетат мепрегенола получают восстановлением ацетата мегестрола при комнатной температуре борогидридом натрия в тетрагидрофуране в нейтральной среде.

5. Способ получения средства по п. 1, где R соответствует 1-бензилпирролидин-3-ил, в котором проводят взаимодействие 17α-ацетокси-3β-акрилоилокси-6-метилпрегна-4,6-диен-20-она с N-метоксиметил-N-(триметилсилилметил)бензиламином в присутствии трифторуксусной кислоты.

6. Способ получения средства по п. 1, где R соответствует 2-метоксикарбонил-5-фенилпирролидин-4-ил; 2-метоксикарбонил-5-(2-(трифторметил)фенил)пирролидин-4-ил; 2-метоксикарбонил-5-(2-бромфенил)пирролидин-4-ил; 1-(5-(метоксикарбонил)-2-фенилпирролидин-3-карбонил)-2-метоксикарбонил-5-фенилпирролидин-4-ил, в котором осуществляют взаимодействие 17α-ацетокси-3β-акрилоилокси-6-метилпрегна-4,6-диен-20-она либо 4-((8R,10R,13S,14S,17R)-17-ацетокси-17-ацетил-6,10,13-триметил-2,3,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-3-ил)-2-метил-1-акрилоил-5-фенилпирролидин-2,4-дикарбоксилата с замещенными метил-2-(бензилиденамино)ацетатами в присутствии кислоты Льюиса и третичного амина.

7. Способ получения по п. 6, в котором в качестве кислоты Льюиса используют ацетат серебра(I), а в качестве третичного амина - триэтиламин.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения N-бетулоноил-ω-аминокислот формулы 1, в котором целевой продукт получают взаимодействием гидрохлорида сложного эфира ω-аминокислоты в присутствии триэтиламина в течение 10-14 час с предварительно обработанным водой раствором бетулоноилхлорида в органическом растворителе, с последующим гидролизом сложноэфирной группы водно-спиртовой щелочью.

Изобретение относится к химическому соединению 17α-ацетокси-3β-гексаноилокси-6-метилпрегна-4,6-диен-20-он формулы I, обладающему гестагенной, контрацептивной и противоопухолевой активностью.
Изобретение относится к способу получения бисформиата бетулина, включающий, кипячение коры берёзы с последующей фильтрацией, концентрированием маточного раствора, разбавлением маточного раствора с последующей фильтрацией и сушкой полученного целевого продукта, а далее с повторной обработкой коры ацетоном и выделением дополнительной порции целевого продукта, отличающийся тем, что одновременно в качестве растворителя и экстрагента используют муравьиную кислоту, общей продолжительностью процесса 20 часов при температуре 105°C.

Изобретение относится к способу получения (8R)-8,13-цикло-13,14-секо-5β-прегн-2-ен-6,14,20-триона формулы (1), в котором 2,3-O-мезилат постстерона облучают ультразвуком (22 кГц, 20 Вт) в растворе диметилформамида в присутствии 12 эквивалентов йодистого натрия и 12 эквивалентов цинка в течение 4 ч с последующей водной обработкой реакционной смеси и выделением целевого продукта с помощью колоночной хроматографии на силикагеле.

Изобретение относится к способу получения бетулина, включающему экстракцию этиловым спиртом подготовленного сырья при повышенных температуре и давлении, при этом температура составляет 90–150ºС, давление - не менее 10 атм, расход этилового спирта составляет 5-25 кг/кг сырья, продолжительность экстракции составляет 20 минут – 4 часа.

Изобретение относится к способу получения дициннамата бетулина ацилированием бетулина, в котором в качестве ацилирующего агента используют коричную кислоту, при этом ацилирование проводят сплавлением бетулина с коричной кислотой при температуре 220-230°С в течение 5-7 минут при мольном соотношении бетулина и коричной кислоты равном 1:4 с последующей перекристаллизацией целевого продукта из этанола.

Изобретение относится к способу получения 6-метиленгидрокортизона (11β,17α,21-тригидрокси-6-метиленпрегн-4-ен-3,20-диона) или его эфиров общей формулы I в которой R=COCF3 или Н; R1=СОСН3 или Н, из 21-ацетата гидрокортизона формулы II, последовательностью превращений, включающей защиту 11β-гидроксильной группы этерификацией производным трифторуксусной кислоты в среде апротонного растворителя в условиях основного катализа с использованием эффективного количества катализатора с образованием 21-ацетокси-17α-гидрокси-11β-трифторацетилоксипрегн-4-ен-3,20-диона формулы III, енолэтерификацию Δ4-3-кетосистемы полученного соединения действием триалкилортоформиата в присутствии кислого катализатора с образованием 3-алкоксиэфира Δ3,5-3-гидроксипроизводного общей формулы IV, конденсацию его с реагентом, полученным из формальдегида и вторичного амина, в присутствии кислого катализатора с образованием смеси 6α- и 6β-изомеров 6-(N-метил-Т-фенил)-аминометилпроизводного общей формулы V, расщепление полученной смеси стероидных оснований Манниха по связи C-N действием протонной минеральной кислоты в присутствии солей галогеноводородной кислоты и удаление защитных группировок 11β- и 21-гидроксильных групп полностью или частично.

Изобретение относится к способу получения 6-дегидро-6-метилгидрокортизона (11β,17α,21-тригидрокси-6-метилпрегна-4,6-диен-3,20-диона) или его эфиров общей формулы I в которой R=COCF3 или Н; R1=СОСН3 или Н, из 21-ацетата гидрокортизона формулы II, последовательностью превращений, включающей защиту 11β-гидроксильной группы этерификацией производным трифторуксусной кислоты в среде апротонного растворителя в условиях основного катализа с использованием эффективного количества катализатора с образованием 21-ацетокси-17α-гидрокси-11β-трифторацетилоксипрегн-4-ен-3,20-диона формулы III, енолэтерификацию Δ4-3-кетосистемы полученного соединения действием триалкилортоформиата в присутствии кислого катализатора с образованием 3-алкоксиэфира Δ3,5-3-гидроксипроизводного общей формулы IV, конденсацию его с реагентом Манниха, образующимся in situ из формальдегида и вторичного амина, в присутствии кислого катализатора с образованием смеси 6α- и 6β-изомеров 6-(N-метил-N-фенил)-аминометилпроизводного общей формулы V, расщепление полученной смеси стероидных оснований Манниха по связи C-N действием протонной минеральной кислоты в присутствии солей галогеноводородной кислоты с образованием 6-метиленпроизводного формулы VI, изомеризацию 6-экзометиленовой связи в 6,7-эндометиленовую; удаление защитных группировок 11β- и 21-гидроксильных групп полностью или частично; этерификацию 21-гидроксильной группы производным уксусной кислоты в условиях основного катализа.

Изобретение относится к способу получения 6α-метилгидрокортизона (11β, 17α, 21-тригидрокси-6α-метилпрегн-4-ен-3,20-диона) или его эфиров общей формулы I в которой R=COCF3 или Н; R1=СОСН3 или Н, из 21-ацетата гидрокортизона формулы II, последовательностью превращений, включающей защиту 11β-гидроксильной группы этерификацией производным трифторуксусной кислоты в среде апротонного растворителя в условиях основного катализа с образованием 21-ацетокси-17α-гидрокси-11β-трифторацетилоксипрегн-4-ен-3,20-диона формулы III, енолэтерификацию Δ4-3-кетосистемы полученного соединения действием триалкилортоформиата в присутствии кислого катализатора с образованием 3-алкоксиэфира Δ3,5-3-гидроксипроизводного общей формулы IV, конденсацию его с реагентом Манниха в присутствии кислого катализатора с образованием смеси 6α- и 6β-изомеров 6-(N-метил-N-фенил)-аминометилпроизводного общей формулы V, расщепление полученной смеси стероидных оснований Манниха по связи C-N действием минеральной кислоты в присутствии солей галогеноводородной кислоты с образованием 6-метиленпроизводного формулы VI, изомеризацию 6-экзометиленовой связи в 6,7-эндометиленовую с образованием соединения VII; каталитическое гидрирование 6,7-эндометиленовой связи с образованием смеси 6α-метил- и 6β-метил-изомеров и последующей изомеризацией 6β-метил-изомера в 6α-метилпроизводное формулы VIII, удаление защитных группировок 11β- и 21-гидроксильных групп полностью или частично.

Изобретение относится к способу получения 6-(N-метил-N-фенил)аминометил-гидрокортизона (11β,17α,21-тригидрокси-6-(N-метил-N-фенил)аминометилпрегн-4-ен-3,20-диона) или его эфиров общей формулы I в которой R=COCF3 или Н; R1=СОСН3 или Н, из 21-ацетата гидрокортизона формулы II, последовательностью превращений, включающей защиту 11β-гидроксильной группы этерификацией производным трифторуксусной кислоты в среде апротонного растворителя в условиях основного катализа с использованием эффективного количества катализатора с образованием 21-ацетокси-17α-гидрокси-11β-трифторацетоксипрегн-4-ен-3,20-диона формулы III, енолэтерификацию Δ4-3-кетосистемы полученного соединения действием триалкилортоформиата в присутствии кислого катализатора с образованием 3-алкоксиэфира Δ3,5-3-гидроксипроизводного общей формулы IV, конденсацию его с реагентом Манниха, образующимся in situ из формальдегида и N-метиланилина, в присутствии кислого катализатора и удаление защиты 11β- и 21-гидроксильных групп методами химического сольволиза полностью (R=R1=H) или частично (R=Н; R1=СОСН3).

Изобретение относится к соединению формулы (I), в котором А выбирают из группы , , , и ; R1 представляет собой -CH3, -CH2F, -CHF2, -CH2CH3, -CH2OCH3 или -CH2OCH2CH3; R2 и R3 выбирают независимо из -H, галогена, -CH3, -OCH3 или -OCH2CH3; R4 представляет собой -CF3, циано, -CH3, -C(O)ORa или -C(O)NRbRc; Ra представляет собой -H, или (C1-C2)алкил; каждый Rb и Rc представляет собой независимо H; и n равен целому числу от 0 до 1; или когда A представляет собой (A-3) или (A-5), R1 представляет собой -CН3, -CH2F, -CH2ОCН3 или -CHF2, и n равен 0, тогда по меньшей мере один из R2 и R3 не является H.

Изобретение относится к химическому соединению 17α-ацетокси-3β-гексаноилокси-6-метилпрегна-4,6-диен-20-он формулы I, обладающему гестагенной, контрацептивной и противоопухолевой активностью.

Изобретение относится к области биотехнологии и биохимии, в частности к рекомбинантному штамму мицелиального гриба Aspergillus nidulans 031/pDHG25-SgrDI (pyrG-). Указанный штамм обладает стероид-11α-гидроксилирующей активностью, способностью конвертировать прогестерон в 11α-ацетоксипрогестерон, ацетилирующей активностью и способностью этерифицировать 11α-гидроксипрогестерон.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле (I) представляет собой простую или двойную связь; R1 представляет собой C1-6 алкил, необязательно замещенный С1-6 алкокси или одной-двумя галогеновыми группами; R2 представляет собой водород, незамещенный C1-6 алкил или -ORA2, где RA2 представляет собой незамещенный C1-6 алкил; R3a представляет собой водород и R3b представляет собой водород; каждый из R4a и R4b в каждом случае независимо представляют собой водород или галоген, при условии, что если между C5 и C6 представляет собой простую связь, тогда водород в положении C5 и заместитель R4a, каждый независимо, представлен в альфа- или бета-конфигурации, и R4b отсутствует; каждый из R5, R6 и R7 в каждом случае независимо представляют собой водород, галоген, -NO2, -CN, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -SRGA, -S(=O)RGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA или C1-6 алкил, необязательно замещенный галогеном; RGA в каждом случае независимо представляет собой незамещенный C1-6 алкил; и где по меньшей мере один из R5, R6 и R7 независимо представляет собой галоген, -NO2, -CN, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -SRGA, -S(O)RGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA или C1-6 алкил, необязательно замещенный галогеном, где RGA представляет собой незамещенный C1-2 алкил.

Настоящее изобретение относится к соединению Формулы I, в которой R1 представляет собой C1-8 алкил, C1-8 алкокси, CN, COOCH3 или галоген, и R2 представляет собой H, C1-8 алкил, Bn-. Изобретение относится также к фармацевтической композиции, к способу получения соединения Формулы I, к способу лечения организма человека или животного.

Изобретение относится к соединению формулы (I-g) или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 выбирают из (C1-C4 алкил)-O, спирооксирана, циано, =O, нитро, (C1-C4 алкил)C(O) и HO(C1-C4 алкил)C(O); R2 является H; R3 является H; Rb означает метил; R8 является H; - - - означает необязательную дополнительную C-C связь, дающую C=C связь между C16-C17, при условии, что, если присутствует, R1 не является =O или спирооксираном.

Изобретение относится к способу получения 17α-ацетокси-3β-бутаноилокси-6-метил-прегна-4,6-диен-20-она, включающего стадию восстановления ацетата мегестрола борогидридом натрия с последующей стадией ацилирования полученного осадка масляным ангидридом, разложение избытка масляного ангидрида, выделение целевого продукта путем высаживания и сушки осадка, в котором стадию восстановления ацетата мегестрола борогидридом натрия осуществляют в 87%-ном водном растворе изопропанола в присутствии соляной кислоты при температуре (11±2)°С, а стадию ацилирования полученного осадка масляным ангидридом - в ацетоне в присутствии каталитического количества третичного амина, а высаживание целевого продукта осуществляют трехкратным по отношению к ацетону количеством смеси изопропанола, воды и соляной кислоты при температуре 13±2°С, причем изопропанол и воду используют в объемных отношениях 2:1, а соляную кислоту берут в соотношении моль на моль к суммарному количеству третичных аминов.

Изобретение относится к способу получения монокристаллического сольвата этанола кортизона ацетата, включающему растворение кристаллического кортизон ацетата в хлороформе в массовом соотношении 1:15 при комнатной температуре, добавление к полученному раствору этилового спирта в массовом отношении к исходному раствору 1:10, выпаривание полученного раствора при температуре 3-10°С до полного высыхания.

Изобретение относится к фармацевтическим композициям на основе соединений формул (B), (D), (E), обладающих свойством аллостерического ингибитора рецептора СВ1 для применения в лечении патологического состояния или расстройства, выбранного из группы, состоящей из расстройств мочевого пузыря и желудочно-кишечного тракта; воспалительных заболеваний; сердечно-сосудистых заболеваний; нефропатий; глаукомы; спастичности; рака; остеопороза; метаболических расстройств; ожирения; расстройств, вызванных пагубными пристрастиями, зависимостями, злоупотреблениями и их рецидивами; психиатрических и неврологических расстройств; нейродегенеративных расстройств; аутоиммунного гепатита и энцефалита; боли; и воспалительных и фиброзных заболеваний кожи.

Изобретение относится к соединению, представленному Формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли. В Формуле I Ra представляет собой водород или -С1-С8 алкил; Rb выбран из группы, состоящей из: 1) -C(O)NR'10R'11; 2) -C(O)NHSO2R1; и 3) -SO2R1; R1 выбран из группы, состоящей из: 1) -C1-C8 алкила, незамещенного или замещенного галогеном, фенилом, карбоксилом или гидроксилом; 2) -С3-С8 циклоалкила, незамещенного или замещенного C1-С6 алкилом или галогеном; бицикло[2.2.1] гептана или 2-оксо-7,7-диметилбицикло[2.2.1] гептана; 3) фенила, незамещенного или замещенного галогеном, С1-С6 алкилом, галоген-C1-C6 алкилом, гидрокси-С1-С6 алкилом, C1-C6 алкокси, галоген-С1-С6 алкокси, пиперидинилом, ди(С1-С6 алкил)амином, С3-C8 циклоалкилом, С3-С8 циклоалкилом, замещенным галоген-С1-С6 алкилом, фенилом, карбокси, C1-C6 алкилоксикарбонилом, метоксикарбонил-С1-С6 алкилом, 2-метилтиазол-4-илом, 4-метилтиазол-2-илом, изоксазол-5-илом, 2-метилоксазол-5-илом или 1,3,4-оксадиазол-2-илом; 1,3-бензодиоксола; 1,4-бензодиоксана; индана; нафтила или 1,2,3,4-тетрагидронафталина; 4) 6-членного гетероциклоалкила, в котором два кольцевых гетероатома выбраны из N, О и S, замещенного одной или двумя группами, выбранными из C1-C6 алкила, оксо, С1-С6 алкилкарбонила или 3-азабицикло[3.1.0]гексана; 2-оксо-7-азаспиро[3.5]нонана или 6-азаспиро[2.5]октана; 5) пяти- или шестичленного гетероарила, в котором один или два кольцевых гетероатома выбраны из S и N, незамещенного или замещенного C1-C6 алкилом, фенилом; 2,3-дигидроиндола, замещенного ацетилом, или хинолина, и 6) -NR10R11; R2 представляет собой водород; m выбрано из 0, 1, 2 и 3; R3 представляет собой водород или гидроксил; R4 представляет собой водород; R5 и R6 независимо выбраны из водорода или защитной группы для гидрокси группы, выбранной из трет-бутилдиметилсилила, ацетила и N-метилкарбамоила; R7 выбран из -C1-C8 алкила; R10 и R11 каждый независимо выбран из водорода и -C1-C8 алкила, или R10 и R11, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пяти-семичленное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одной-четырьмя группами, выбранными из C1-С6 алкила и галогена; R'10 представляет собой C1-C8 алкил; и R'11 представляет собой водород.

Изобретение относится к средству, обладающему цитотоксической активностью, общей формулы, в которой R выбран из следующей группы 1-бензилпирролидин-3-ил; 2-метоксикарбонил-5-фенилпирролидин-4-ил; 2-метоксикарбонил-5-фенил)пирролидин-4-ил; 2-метоксикарбонил-5-пирролидин-4-ил; 1-акрилоил-2-метоксикарбонил-5-фенилпирролидин-4-ил; 1--2-фенилпирролидин-3-карбонил)-2-метоксикарбонил-5-фенилпирролидин-4-ил; 1--2-фенилпирролидин-3-карбонил)-2-метоксикарбонил-5-фенилпирролидин-4-ил; винил. Изобретение также относится к способам получения средства. Технический результат: получены новые средства, обладающие цитотоксической активностью по отношению к злокачественным опухолевым клеточным линиям – клеткам рака шейки матки человека HeLa. 4 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл., 10 пр.

Наверх