Полипептид для ингибирования миграции и инвазии рака предстательной железы



Полипептид для ингибирования миграции и инвазии рака предстательной железы
Полипептид для ингибирования миграции и инвазии рака предстательной железы
Полипептид для ингибирования миграции и инвазии рака предстательной железы
Полипептид для ингибирования миграции и инвазии рака предстательной железы
Полипептид для ингибирования миграции и инвазии рака предстательной железы
Полипептид для ингибирования миграции и инвазии рака предстательной железы
Полипептид для ингибирования миграции и инвазии рака предстательной железы
C07K2319/00 - Пептиды (пептиды в пищевых составах A23, например получение белковых композиций для пищевых составов A23J, препараты для медицинских целей A61K; пептиды, содержащие бета-лактамовые кольца, C07D; циклические дипептиды, не содержащие в молекуле любого другого пептидного звена, кроме образующего их кольцо, например пиперазин-2,5-дионы, C07D; алкалоиды спорыньи циклического пептидного типа C07D519/02; высокомолекулярные соединения, содержащие статистически распределенные аминокислотные единицы в молекулах, т.е. при получении предусматривается не специфическая, а случайная последовательность аминокислотных единиц, гомополиамиды и блоксополиамиды, полученные из аминокислот, C08G 69/00; высокомолекулярные продукты, полученные из протеинов, C08H 1/00; получение

Владельцы патента RU 2711085:

Харбинский медицинский университет (CN)
федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (RU)

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к противораковым пептидным агентам на основе фрагмента эндостатина, и может быть использовано в медицине в терапии рака предстательной железы. Пептид получают в результате слияния гексапептида RGDRGD с участком NH2-конца эндостатина (с 1 по 24 аминокислотные остатки). Использование изобретения обеспечивает реализацию антимиграционного и антиинвазивного эффекта в отношении рака предстательной железы в результате антагонизма с αv интегриновыми рецепторами, подавления фосфорилирования FAK и снижения экспрессии ММР-7 и ММР-9 в опухолевых клетках. 12 ил.

 

Изобретение относится к экспериментальной медицине и молекулярной биофармакологии и может быть использовано в качестве средства для ингибирования миграции и инвазии рака предстательной железы.

Описана анти-пролиферативная активность природного ингибитора ангиогенеза эндостатина в отношении рака предстательной железы, реализуемая посредством антагонистического воздействия на андрогеновые рецепторы опухолевых клеток [Lee J.H. et al. Endostatin: A novel inhibitor of androgen receptor function in prostate cancer. Proceedings of the National Academy of Sciences, T. 112, №5, C. 1392-1397 (2015)]. В случае андроген-независимого рака простаты показана возможность блокирования опухолевого роста с помощью эндостатина за счет подавления оксидативного стресса [Lee J.H. et al. Endostatin inhibits androgen-independent prostate cancer growth by suppressing nuclear receptor-mediated oxidative stress. The FASEB Journal, T. 31, №4, C. 1608-1619 (2017)]. Примечательно, что основную терапевтическую ценность полноразмерной молекулы эндостатина несет в себе фрагмент из 27 аминокислотных остатков, соответствующий N-концевой последовательности белка [Sjin R.M.T.T. et al. A 27-amino-acid synthetic peptide corresponding to the NH2-terminal zinc-binding domain of endostatin is responsible for its antitumor activity. Cancer Research, T. 65, №9, C. 3656-3663 (2005)]. Несмотря на сравнительную доклиническую активность эндостатина и его фрагментов, монотерапия на основе ингибиторов ангиогенеза показала весьма ограниченную эффективность на этапе клинических испытаний. При этом отмечено, что терапевтический эффект, реализуемый эндостатином и его полипептидными фрагментами, достигается преимущественно за счет воздействия на эндотелиальные клетки кровеносных сосудов и подавления кровоснабжения в опухолевом очаге.

В известных работах данных о прямом ингибирующем воздействии эндостатина на миграцию и инвазию клеток рака предстательной железы не обнаружено. Вместе с тем показана способность RGD-производного эндостатина оказывать анти-миграционный и анти-инвазивный эффекты в отношении гепатоцеллюлярной карциномы путем воздействия на αvβ3 интегриновый сигнальный путь [Li S. et al. RGD-modified endostatin peptide 30 derived from endostatin suppresses invasion and migration of HepG2 through the αvβ3 pathway. Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals, T. 26, №5, C. 529-538 (2011)]. RGD трипептид представляет собой последовательность из аргинина, глицина и аспарагиновой кислоты, блокирующую связывание αv интегринов с компонентами внеклеточного матрикса и способную подавлять активацию интегрин-зависимых онкогенных сигнальных путей, обеспечивающих адгезию, миграцию и инвазию опухолевых клеток [Hatley R.J.D. et al. An alphav-RGD Integrin Inhibitor Toolbox: Drug Discovery Insight, Challenges and Opportunities. Angewandte Chemie, T. 57, C. 3298-3321 (2018)]. В частности, известен способ ингибирования роста опухолей головного мозга с помощью RGD-содержащих полипептидных антагонистов αv интегринов [патент RU 2255765, конвенционный приоритет 21.01.2000]. При раке предстательной железы описан способ подавления образования de novo, а также прогрессии костного метастазирования с помощью не пептидного антагониста αv интегриновых рецепторов GLPG0187 [van der Horst G. et al. Targeting of αv-Integrins in Stem/Progenitor Cells and Supportive Microenvironment Impairs Bone Metastasis in Human Prostate Cancer. Neoplasia, T. 13, №6, C. 516-525 (2011)]. Также показано использование моноклонального антитела против αv интегриновых рецепторов Абитузумаба (DI17E6, EMD 525797) с целью ингибирования прогрессии рака предстательной железы, в том числе за счет подавления миграции и инвазии опухолевых клеток [Jiang Y. et al. Abituzumab Targeting of αv-Class Integrins Inhibits Prostate Cancer Progression. Molecular Cancer Research, T. 15, №7, C. 875-883 (2017)].

Приведенные данные свидетельствуют о важности взаимодействия αv интегриновых рецепторов опухолевых клеток и внеклеточного матрикса в реализации инвазивного потенциала рака предстательной железы. Вместе с этим известно, что терапевтический эффект эндостатина связан с блокированием α5β1 интегринов эндотелиальных клеток кровеносных сосудов RGD-независимым образом [Wickstrom S.A. et al. Endostatin Associates with Integrin α5β1 and Caveolin-1, and Activates Src via a Tyrosyl Phosphatase-dependent Pathway in Human Endothelial Cells. Cancer Research, T. 62, C. 5580-5589 (2002)]. В имеющейся литературной базе работ по использованию RGD-производных полипептидных фрагментов эндостатина в качестве антагонистов αv интегриновых рецепторов, способных ингибировать миграцию и инвазию клеток рака предстательной железы, не обнаружено.

Наиболее близким аналогом изобретения является peptide 30, представляющий собой активный фрагмент N-концевой последовательности эндостатина, в котором аминокислотные остатки в положениях 25-30 заменены на RGDRGD гексапептид [Li S. et al. RGD-modified endostatin peptide 30 derived from endostatin suppresses invasion and migration of HepG2 through the αvβ3 pathway. Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals, T. 26, №5, C. 529-538 (2011)]. При этом в экспериментах in vitro с гепатоцеллюлярной карциномой Li и соавторы (2011) доказали способность peptide 30 подавлять активность интегрин-зависимых матриксных металлопротеиназ (ММР) -2 и -9, отвечающих за миграцию и инвазию опухоли.

Задачей настоящего изобретения является получение средства для ингибирования миграции и инвазии рака предстательной железы.

Технический результат - получение анти-миграционной и анти-инвазивной активности полипептидного фрагмента эндостатина в отношении рака предстательной железы в результате слияния гексапептида RGDRGD с участком NH2-конца эндостатина (с 1 по 24 аминокислотные остатки).

Сущность изобретения: применение полипептида, имеющего аминокислотную последовательность, соответствующую SEQ ID NO: 1, в качестве средства для ингибирования адгезии, миграции и инвазии рака предстательной железы, подавления активности αv интегринов и фосфорилирования FAK, снижения экспрессии ММР-7 и ММР-9 в опухолевых клетках.

Известно применение полипептида, имеющего аминокислотную последовательность, соответствующую SEQ ID NO: 1, в качестве ингибитора ангиогенеза и подавления прогрессии клеток рака желудка и шейки матки [патент CN 104530199А от 22.04.2015]. Также имеются данные о прямом ингибирующем воздействии полипептида на миграцию и метастазирование колоректальной карциномы в результате антагонизма с αvβ3 интегринами опухолевых клеток [Yu S. et al. РЕР06 polypeptide 30 exerts antitumour effect in colorectal carcinoma via inhibiting epithelial mesenchymal transition. British journal of pharmacology, T. 175, №11, C. 3111-3130(2018)].

Однако до настоящего времени ни в одном исследовании не было предложено применение полипептида, имеющего аминокислотную последовательность, соответствующую SEQ ID NO: 1, в качестве средства для ингибирования миграции и инвазии рака предстательной железы.

Оценку адгезивных свойств клеток рака предстательной железы в результате применения полипептида с аминокислотной последовательностью, соответствующей SEQ ID NO: 1, проводили с использованием фибронектинового матрикса. Характер воздействия полипептида на миграцию и инвазию раковых клеток изучали в ходе эксперимента «заживления раны» и Transwell инвазии, соответственно. Экспрессию белков исследовали с помощью Вестерн блот анализа.

Краткое описание графических материалов

На Фиг. 1 представлены результаты фотомикроскопии адгезивных LNCaP клеток, инкубированных с указанными разведениями веществ на фибронектиновом матриксе в течение 24 часов. Адгезивные клетки окрашены раствором кристального фиолетового.

На Фиг. 2 представлен график, показывающий число адгезивных LNCaP клеток в каждой из указанных групп при 24-часовой инкубации на фибронектине. *Р<0,05, ***Р<0,001, ****P<0,0001 по сравнению с буферным контролем.

На Фиг. 3 представлены результаты нативной фотомикроскопии, демонстрирующие динамику «заживления» экспериментальных царапин-ран на монослое LNCaP культур за счет клеточной миграции в каждой из указанных групп в течение 24 часов.

На Фиг. 4 представлен график, демонстрирующий сокращение просвета «экспериментальной раны» (нм) за счет миграции LNCaP клеток из краев царапин в каждой группе за 24 часа. *Р<0,05, **P<0,01 по сравнению с буферным контролем.

На Фиг. 5 представлены результаты фотомикроскопии мембран каждой из указанных групп в эксперименте Transwell инвазии. Инвазивные LNCaP клетки окрашены раствором кристального фиолетового.

На Фиг. 6 представлен график, демонстрирующий число инвазивных LNCaP клеток в каждой группе при 24-часовой инкубации в камерах Transwell с нанесенным матригелем. **Р<0,01, ***P<0,001, ****P<0,0001 по сравнению с буферным контролем.

На Фиг. 7 представлен результат сканирования нитроцеллюлозной мембраны, инкубированной с первичными антителами против αv интегрина, фосфорилированного (Tyr 397) и тотального FAK, а также GAPDH в эксперименте Вестерн блот.

На Фиг. 8 представлен количественный анализ относительной денситометрии для αv интегрина, фосфорилированного (Tyr 397) и тотального FAK в эксперименте Вестерн блот. ***P<0,001, ****P<0,0001 по сравнению с буферным контролем.

На Фиг. 9 изображен результат сканирования нитроцеллюлозной мембраны, инкубированной с первичными антителами против ММР-7 и GAPDH в эксперименте Вестерн блот.

На Фиг. 10 представлен количественный анализ относительной экспрессии ММР-7 в эксперименте Вестерн блот. *Р<0,05 по сравнению с буферным контролем.

На Фиг. 11 представлен результат сканирования нитроцеллюлозной мембраны, инкубированной с первичными антителами против ММР-9 и GAPDH в эксперименте Вестерн блот.

На Фиг. 12 представлен количественный анализ относительной экспрессии ММР-9 в эксперименте Вестерн блот. ***P<0,001 по сравнению с буферным контролем.

Стоковый раствор полипептида, имеющего аминокислотную последовательность, соответствующую SEQ ID NO: 1, с концентрацией 10 мг/мл получали путем растворения 20 мг сухого вещества полипептида в 2 мл 5% раствора глюкозы для инъекций, после чего фильтровали с помощью 0,22 мкм-микропоровой мембраны (EMD Millipore). Отфильтрованный стоковый раствор хранили при -20°С в защищенном от света месте. Рабочие растворы низкой (50 мкг/мл), средней (100 мкг/мл) и высокой (200 мкг/мл) концентрации полипептида готовили по мере необходимости путем разведения стокового раствора питательной средой DMEM (GE Healthcare HyClone).

Экспериментальные исследования in vitro проводили с культурами клеточной линии рака предстательной железы LNCaP (АТСС® CRL-1740™).

Открепление адгезивных культур рака предстательной железы в результате воздействия полипептида, имеющего аминокислотную последовательность, соответствующую SEQ ID NO: 1, изучали на фибронектиновом матриксе. Для этого 96-луночный планшет предварительно покрывали 5 мкг/мл раствором фибронектина (Sigma-Aldrich) на 3 часа при комнатной температуре. После двукратного промывания лунок раствором фосфатно-солевого буфера в каждую лунку инокулировали LNCaP клетки в количестве 3×104 в объеме 100 мкл бессывороточной питательной среды DMEM и оставляли в инкубаторе на ночь, ожидая их прикрепления. На следующий день питательную среду заменяли на соответствующие разведения полипептида в бессывороточной питательной среде, в группе буферного контроля добавляли 5% раствор глюкозы. После 24-часовой инкубации неприкрепленные LNCaP клетки удаляли осторожным промыванием лунок раствором фосфатно-солевого буфера. Адгезивные клетки на фибронектиновом матриксе фиксировали 4% раствором параформальдегида и окрашивали раствором кристаллического фиолетового в течение 20 минут. В каждой группе осуществляли съемку в трех произвольных полях зрения под 100-кратным увеличением светового микроскопа. Количественный анализ полученных результатов производили с помощью программного обеспечения Image J (U.S. National Institutes of Health).

Характер воздействия полипептида, имеющего аминокислотную последовательность, соответствующую SEQ ID NO: 1, на миграцию рака предстательной железы in vitro изучали в ходе эксперимента «заживления раны». Во-первых, LNCaP клетки выращивали в 6-луночковом планшете, ожидая достижения ими 100% конфлюэнтности. Далее на клеточном монослое каждой группы проводили «царапину» с помощью наконечника 200 мкл пипетки, после чего питательную среду заменяли на разведения полипептида низкой (50 мкг/мл), средней (100 мкг/мл) и высокой (200 мкг/мл) концентрации и продолжали инкубацию в течение 24 часов. В группе буферного контроля использовали 5% раствор глюкозы. Фотосъемку границ «царапины-раны» осуществляли под 40-кратным увеличением микроскопа в соответствующие отрезки времени: 0 ч и 24 ч. Среднее значение ширины экспериментальной раны определяли при помощи программного обеспечения Image-Pro Plus 6.0 (Media Cybernetics). Показатели миграционного расстояния в каждой группе получали как разность значений средней ширины экспериментальной раны в 0 ч и 24 ч относительно группы буферного контроля.

Исследование влияния полипептида, имеющего аминокислотную последовательность, соответствующую SEQ ID NO: 1, на инвазию клеток рака предстательной железы изучали в эксперименте Transwell инвазии. Для этого LNCaP культуры (1×105 клеток в 400 мкл бессывороточной питательной среды) высеивали в BioCoat™ Invasion Chambers (Corning) с нанесенным Matrigel® в соответствующих разведениях полипептида на 24 часа. В группе буферного контроля был использован 5% раствор глюкозы. Нижние камеры заполняли 600 мкл 10% раствора сывороточной питательной среды в качестве хемоаттрактанта. По истечении 24 часов не инвазивные опухолевые клетки удаляли со дна камер при помощи ватного тампона. Визуализацию клеток, приникших через матригель и мигрировавших через поры в мембране, осуществляли путем окрашивания раствором кристаллического фиолетового с предварительной фиксацией 4% раствором параформальдегида. В каждой из камер осуществляли съемку мембран в трех произвольных полях зрения под 200-кратным увеличением светового микроскопа. Подсчет инвазивных клеток производили с помощью программного обеспечения Image J.

Анализ влияния полипептида, имеющего аминокислотную последовательность, соответствующую SEQ ID NO: 1, на экспрессию αv интегрина, тотального и фосфорилированного FAK, ММР-9 и ММР-7 исследовали с помощью Вестерн блоттинга. Для этого LNCaP клетки предварительно инкубировали с разведениями полипептида низкой (50 мкг/мл), средней (100 мкг/мл) и высокой (200 мкг/мл) концентраций в течение 24 часов. Выделение тотального белка из опухолевых клеток осуществляли с помощью RIPA буфера (Thermo Scientific), концентрацию полученного лизата определяли на спектрофотометре NanoDrop 2000 (Thermo Scientific). Протеиновые образцы каждой группы разделяли методом электрофореза, после чего осуществляли трансфер белковых фракций на нитроцеллюлозную мембрану. Для определения содержания искомых белков в образцах мембраны инкубировали при 4°С в течение 10-12 часов с первичными антителами против αv интегрина (Abeam), тотального FAK (Cell Signaling Technology), фосфорилированного FAK(Tyr397) (Cell Signaling Technology), MMP-7 (Abeam) и MMP-9 (Abeam). На следующий день мембраны промывали в фосфатно-солевом буфере с Твин-20 и проводили инкубацию с соответствующими вторичными антителами при комнатной температуре в течение 1 часа. После окончательного промывания в фосфатно-солевом буфере с Твин-20 проводили сканирование мембран с помощью аппарата Odyssey Imaging system (LI-COR Biosciences) с последующим денситометрическим анализом в программном обеспечении LI-COR Image Studio Software.

Статистический анализ результатов осуществляли с помощью программного обеспечения Graphpad Prism 6, используя однофакторный дисперсионный анализ One Way ANOVA. Значение Р<0,05 считали как статистически достоверное.

Анализ результатов эксперимента по изучению адгезивных свойств LNCaP культур выявил значительное открепление опухолевых клеток от фибронектинового матрикса при воздействии полипептида, имеющего аминокислотную последовательность, соответствующую SEQ ID NO: 1 (Фигура №1). По истечении 24-часовой инкубации число адгезивных LNCaP клеток в группе буферного контроля составило 143,3±14,6, тогда как в группе полипептида с концентрацией 50 мкг/мл было 107,0±15,7 (Р<0,05), со 100 мкг/мл - 75,3±7,1 (Р<0,001), а в группе с максимальной концентрацией в 200 мкг/мл - 55,3±5,7 (Р<0,0001) (Фигура №2).

Изучение воздействия полипептида, имеющего аминокислотную последовательность, соответствующую SEQ ID NO: 1, в эксперименте «заживления раны» позволило установить значительное ингибирование миграции LNCaP клеток (Фигура №3). При этом статистически значимое сокращение миграционного расстояния было достигнуто в группах средней (Р<0,05) и максимальной (Р<0,01) концентраций полипептида (Фигура №4).

В ходе эксперимента Transwell инвазии было установлено, что инкубация культур LNCaP клеток с полипептидом, имеющим аминокислотную последовательность, соответствующую SEQ ID NO: 1, привела к значительной супрессии инвазивного потенциала рака предстательной железы in vitro (Фигура №5). Анализ полученных результатов показал статистически значимое уменьшение числа инвазивных клеток во всех группах с полипептидом (Фигура №6).

Сравнительный анализ результатов эксперимента Вестерн блоттинга с полипептидом, имеющим аминокислотную последовательность, соответствующую SEQ ID NO: 1, выявил подавление активности αv интегринов и FAK (Фигура №7). В группе с максимальной концентрацией полипептида зафиксировано статистически значимое снижение экспрессии αv интегрина до уровня 0,62±0,16 (Р<0,001) относительно значений буферного контроля (Фигура №8). При этом значительное подавление фосфорилирования FAK отмечалось во всех группах с полипептидом.

Кроме того, количественный анализ относительной денситометрии экспрессии ММР-7 показал статистически значимое (Р<0,05) уменьшение количества данного белка в группе с концентрацией полипептида 200 мкг/мл (Фигуры №9-10).

Как показали результаты Вестерн блот анализа, 24-часовая инкубация культур рака предстательной железы с полипептидом, имеющим аминокислотную последовательность, соответствующую SEQ ID NO: 1, привела к значительному ингибированию содержания ММР-9 в LNCaP клетках (Фигура №11). Так, в группе с концентрацией полипептида 100 мкг/мл зафиксирована экспрессия ММР-9 на уровне 0,58±0,03 (Р<0,001), а группе с максимальной концентрацией - 0,44±0,04 (Р<0,001) (Фигура №12).

В целом, результаты настоящего исследования свидетельствуют об ингибирующем действии полипептида, имеющего аминокислотную последовательность, соответствующую SEQ ID NO: 1, на миграцию и инвазию рака предстательной железы. Полученные данные об антагонизме полипептида настоящего исследования в отношении αv интегриновых рецепторов, а также его способность подавлять фосфорилирование FAK и снижать экспрессию ММР-7 и ММР-9 позволяют рассматривать данный полипептид в качестве потенциального противоопухолевого средства для терапии рака предстательной железы.

Применение полипептида, имеющего аминокислотную последовательность, соответствующую SEQ ID NO: 1, в качестве средства для ингибирования миграции и инвазии рака предстательной железы, подавления активности αv интегринов и фосфорилирования FAK, снижения экспрессии ММР-7 и ММР-9 в опухолевых клетках.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области биохимии, в частности к полинуклеотиду, кодирующему стабилизированную конструкцию мультиспецифичного антитела. Также раскрыты фармацевтическая композиция, содержащая указанное антитело, вектор экспрессии, содержащий указанный полинуклеотид, клетка-хозяин, содержащая указанный полинуклеотид.

Предложенное изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к иммунологии, и может быть использовано в медицине для противоопухолевой терапии. Описаны варианты антител и их антигенсвязывающих фрагментов, связывающихся с человеческим 4-1ВВ, также называемым CD137 или TNFRSF9.

Изобретение относится к способу получения полоксамера для применения в клеточной культуральной среде. Твердый полоксамер нагревают до 60-185°C до образования жидкого полоксамера.

Группа изобретений относится к концентрированным с низкой вязкостью малообъемным жидким фармацевтическим составам белков. Жидкий фармацевтический состав для инъекции содержит 174-230 мг/мл моноклонального антитела, имеющего молекулярную массу 120-250 кДа, прокаин или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации 0,15-0,25 М и фармацевтически приемлемый растворитель, где указанный состав, находясь в объеме, подходящем для инъекции, имеет абсолютную вязкость 1-100 сП при 25°C, как измеряют, используя вискозиметр с конусом и плоскостью или микрожидкостный вискозиметр, и абсолютная вязкость указанного состава является меньшей, чем абсолютная вязкость контрольной композиции, содержащей указанное антитело и указанный фармацевтически приемлемый растворитель, но не содержащей прокаин или его фармацевтически приемлемую соль, и где абсолютная вязкость является экстраполированной вязкостью при нулевой скорости сдвига.

Настоящее изобретение относится к биотехнологии. Предложено антитело против пресепсина, а также антигенсвязывающий фрагмент антитела, полинуклеотид, экспрессирующий вектор, трансформированный штамм, способы получения антитела и его антигенсвязывающего фрагмента.

Изобретение относится к области биотехнологии. Описана группа изобретений, включающая применение нацеленного на злокачественную опухоль иммуноцитокина, содержащего вариант IL-2, и антитела, которое связывается с человеческим PD-L1, для лечения рака или для предупреждения или лечения метастазов, применение комбинации нацеленного на злокачественную опухоль иммуноцитокина, содержащего вариант IL-2, и антитела, которое связывается с человеческим PD-L1, для ингибирования роста злокачественной опухоли, которая экспрессирует мишень для иммуноцитокина, и/или повышения медианной и/или общей выживаемости индивидуумов, которые имеют злокачественную опухоль, экспрессирующую мишень для иммуноцитокина, применение комбинации нацеленного на карциноэмбриональный антиген (СЕА) иммуноцитокина, содержащего вариант IL-2, и антитела, которое связывается с человеческим фибробластным активирующим белком (PD-L1), для ингибирования роста злокачественной опухоли, которая экспрессирует СЕА, и/или повышения медианной и/или общей выживаемости индивидуумов, которые имеют злокачественную опухоль, экспрессирующую СЕА, применение комбинации нацеленного на фибробластный активирующий белок (FAP) иммуноцитокина, содержащего вариант IL-2, и антитела, которое связывается с человеческим PD-L1, для ингибирования роста злокачественной опухоли, которая экспрессирует FAP, и/или повышения медианной и/или общей выживаемости индивидуумов, которые имеют злокачественную опухоль, экспрессирующую FAP, комбинацию нацеленного на злокачественную опухоль иммуноцитокина, содержащего вариант IL-2, и антитела, которое связывается с человеческим PD-L1, для лечения рака, комбинацию нацеленного на злокачественную опухоль иммуноцитокина, содержащего вариант IL-2, и антитела, которое связывается с человеческим PD-L1, предназначенную для лечения пациента, имеющего экспрессирующую СЕА злокачественную опухоль или злокачественную опухоль, отличающуюся экспрессией или сверхэкспрессией СЕА, имеющего экспрессирующую FAP злокачественную опухоль или злокачественную опухоль, отличающуюся экспрессией или сверхэкспрессией FAP, или злокачественную опухоль, ассоциированную с экспрессией или сверхэкспрессией СЕА или FAP.

Изобретение относится к области биотехнологии. Описана группа изобретений, включающая фармацевтическую композицию для лечения заболевания или расстройства, поддающегося излечению посредством ингибирования активности GDF8 (варианты), и применение вышеуказанной фармацевтической композиции для получения лекарственного средства для лечения пациента, страдающего заболеванием или расстройством, которое поддается излечению посредством ингибирования активности GDF8, для диагностики такого заболевания или расстройства или для лечения пациента с риском развития такого заболевания или расстройства.

Изобретение относится к биотехнологии. Описан поксвирусный вектор для десенсибилизации, индукции переносимости или подавления аллергической реакции у субъекта на аллерген арахиса, который содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую слитый белок, содержащий (i) по меньшей мере четыре аллергена арахиса, выбранных из группы, состоящей из ara h1, ara h2, ara h3, ara h4, ara5, ara h6, ara h7, ara h8, ara h9, ara h10 и ara h11, или их часть, содержащие аминокислотную последовательность, которая может быть объединена с MHC класса I и презентирована Т-лимфоцитам после деградации, и (ii) убиквитин для усиления внутриклеточной деградации слитого белка, последовательность контроля транскрипции и стартовый кодон для облегчения экспрессии слитого белка.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к композиции для инъекций, содержащей частицы, образованные посредством самосборки из полипептидов с SEQ ID NO: 1, индуцирующих адгезию и активацию тромбоцитов, и может быть использовано в медицине.

Настоящее изобретение относится к иммунологии. Предложены варианты человеческого нейтрализующего моноклонального антитела против IL-33, а также молекула кодирующей нуклеиновой кислоты, вектор, клетка-хозяин и способ получения упомянутых вариантов антитела.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к композиции для инъекций, содержащей частицы, образованные посредством самосборки из полипептидов с SEQ ID NO: 1, индуцирующих адгезию и активацию тромбоцитов, и может быть использовано в медицине.

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к каркасным структурам на основе FnIII-домена тенасцина-3 (Tn3). Изобретение позволяет получить каркасную структуру, способную специфически связываться с CD40L и обладающую повышенной аффинностью в отношении мишени в сравнении с известными аналогами.

Группа изобретений относится к медицине, конкретно к тропоэластину и восстановлению тканей с применением эластичных материалов. Описан способ получения эластичного материала из тропоэластина, предусматривающий нагревание раствора тропоэластина для образования эластичного материала из тропоэластина в растворе.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к терапевтическим композициям секретоглобинов человека, и может быть использовано в медицине для предупреждения осложнений острых и хронических состояний дыхательной системы.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к реконструированному сурфактанту, что может быть использовано в медицине. Получают реконструированный сурфактант, включающий фосфолипидную смесь и комбинацию определенных аналогов нативного сурфактантного белка SP-C с аналогами нативного сурфактантного белка SP-B, который используют в фармацевтических композициях и наборах для лечения или профилактики респираторного дистресс-синдрома у недоношенных младенцев и других нарушений дыхания.

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к композициям на основе конъюгата производного оксинтомодулина, и может быть использовано в медицине для снижения уровней липидов в крови при предупреждении или лечении гиперлипидемии, жировой болезни печени или артериосклероза.

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к бифункциональному пептиду, способному активировать синтез коллагена и ингибировать продуцирование матриксных металлопротеиназ, и может быть использовано в медицине и косметологии.

Настоящая группа объектов изобретения относится к области биотехнологии. Предложен рекомбинантный мультимерный скаффолд на основе 3 домена FnIII тенасцина (Tn3), который специфически связывается с рецептором 2 TRAIL (TRAIL R2).

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к рекомбинантному получению белков, и может быть использовано для получения поверхностно-активных белков.

Изобретение относится к области биотехнологии и медицины. Предложен биорезорбируемый микроноситель для доставки клеток в область повреждения ткани кожи для заживления и регенерации ран.

Изобретение относится к новым солевым формам соединения формулы 2 или его гидрату или сольвату. Соединения обладают свойствами селективного ингибирования по меньшей мере одного мутанта рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) по сравнению с EGFR дикого типа (EGFR ДТ).

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к противораковым пептидным агентам на основе фрагмента эндостатина, и может быть использовано в медицине в терапии рака предстательной железы. Пептид получают в результате слияния гексапептида RGDRGD с участком NH2-конца эндостатина. Использование изобретения обеспечивает реализацию антимиграционного и антиинвазивного эффекта в отношении рака предстательной железы в результате антагонизма с αv интегриновыми рецепторами, подавления фосфорилирования FAK и снижения экспрессии ММР-7 и ММР-9 в опухолевых клетках. 12 ил.

Наверх