Производные нитропиридина, обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью

Изобретение относится к средству на основе соединений формулы (1а, б), обладающему антибактериальной и протистоцидной активностью. 3 табл.

 

Изобретение относится к медицинской химии и сельскому хозяйству, а именно, к препаратам, используемым для борьбы с инфекционными и паразитарными заболеваниями людей, животных и растений.

Известны производные 3-карбоксихинолонов-4, обладающие антибактериальным действием и применяющиеся в медицинской и ветеринарной практике, однако, эти соединения имеют серьезные побочные эффекты (М.Д. Машковский. Лекарственные средства. Изд. 15, М., 2006, 842 с.).

Известны производные бензимидазола, выбранные нами в качестве прототипа, обладающие антибактериальным действием в концентрации 25-128 мкг/мл (А.С. Морковник, Л.Н. Диваева, А.А. Зубенко, О.Н. Подладчикова, Л.Н. Фетисов, А.Р. Акопова. Пат. РФ №2423355). Однако эти соединения обладают выраженной активностью только в отношении грамм-положительных бактерий и, кроме того, не обладают активностью в отношении простейших.

Цель данного изобретения - синтез новых производных нитропиридина, обладающих одновременно протистоцидной и антибактериальной активностью, что представляется весьма существенным для решения хозяйственных проблем, связанных с возрастающей лекарственной устойчивостью бактерий, а также связанных с достаточно широким распространением эймериозной инвазии среди млекопитающих животных, птиц и рыб. (Колабский Н.А., Пашкин П.И. Кокцидиозы сельскохозяйственных животных. Л., «Колос».- 1974 - 160 с.; Хованских А.Е., Илюшечкин Ю.П., Кирилов А.И. Кокцидиоз сельскохозяйственной птицы. Л., «Агропромиздат». - 1990. - 152 с.; Дженсен Р., Маккей Д., Болезни крупного рогатого скота при промышленном откорме. - Москва: Колос, 1977. - 358 с.).

Поставленная цель достигается тем, что в качестве соединений, обладающих сочетанным высоким антибактериальным и протистоцидным действием, предлагаются разработанные нами производные нитропиридина общей формулы 1 (схема 1).

Описание синтеза (схема 1): при взаимодействии 2-хлор-5-нитропиридина 2 с меркаптопроизводными бензимидазола 3 в присутствии оснований получают тиоэфиры 4, которые далее окисляют перекисью водорода в заявляемые структуры 1.

Методика синтеза 2-(5-нитро-пиридин-2-илсульфанил) - 1H - бензимидазола 4а. К раствору 2- меркаптобензимидазола 3а (n=0) 1,5 г (0,01 моль) в 10 мл диметилформамида прибавляют при перемешивании 0,01 моль гидрида натрия, перемешивают 15 минут при 25-30°С и добавляют 1,58 г (0,01 моль) 2-хлор-5-нитропиридина 2, нагревают реакционную смесь до 60-70°C и перемешивают при этой температуре 15 минут, охлаждают до 25°С, добавляют 40 мл воды, отфильтровывают выпавший осадок, промывают водой (3×10 мл) и петролейным эфиром (2×5 мл). Выход 79%, т.пл. 187-189°С (этанол).

Методика синтеза 2-(5-нитро-пиридин-2-илсульфанилметил) - 1Н - бензимидазола 4б. К раствору 1,58 г (0,01 моль) 2 и 1,64 г (0,01 моль) 3б в 15 мл диметилформамида прибавляют при перемешивании 2,76 г (0,02 моль) поташа, перемешивают при 40-45°С 20 минут, выливают реакционную смесь в 100 мл воды, отфильтровывают осадок, промывают водой (3×15 мл). Выход 95%, т.пл. 190-192°С (этанол).

Методика синтеза 2-(5-нитро-пиридинил-2-сульфонил)-1Н-бензимидазола 1а (n=о). К суспензии 2,72 г (0,01 моль) 4а в 25 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют раствор 0,05 г натрия вольфрамовокислого в 1 мл воды и затем прибавляют 5 мл 30% перекиси водорода. Перемешивают 30 минут при температуре 40°С и затем при 50°С 2 часа, охлаждают реакционную смесь, отфильтровывают осадок, промывают 50% водной уксусной кислотой (2×3 мл) и водой (3×5 мл). Выход 65%, т.пл. 231-233°С (этанол). Спектр ЯМР !Н:

Методика синтеза 2-(5-нитро-пиридинил-2-сульфонилметил)-1Н-бензимидазола 1б. К смеси 2,86 г (0,01 моль) 4б в 25 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют раствор 0,05 г натрия вольфрамовокислого в 1 мл воды и затем добавляют по каплям при интенсивном перемешивании 5 мл 30% перекиси водорода, поддерживая температуру 30-33°С, затем нагревают 15 минут при 40°С. Выливают реакционную смесь в 150 мл воды, отфильтровывают осадок, промывают водой (3×5 мл). Выход 68%, т.пл. 216-220°С (этанол).

Испытание протистоцидной и антибактериальной активности производных нитропиридина 1а,б.

Протистоцидную активность новых соединений изучали методом серийных разведений по разработанной нами и изложенной в наших публикациях методике: (Фетисов Л.Н., Зубенко А.А., Бодряков А.Н., Бодрякова М.А. Изыскание протистоцидных средств. - Международный паразитологический симпозиум «Современные проблемы общей и частной паразитологии» 15-16 сентября 2012 года опубл. в ж. Вопросы нормативно-правового регулирования в ветеринарии, 4/1, 2012. - С. 70-72) на культуре простейших вида Colpoda steinii и других на средах, описанных в кн.: «Методы экспериментальной химиотерапии», М., «Медицина», 1971, С. 24-26). Препарат сравнения толтразурил. Оценивали активность по величине минимальной ингибирующей концентрации соединения (мкг/мл).

Разработанная нами методика в переводе на английский язык опубликована в высокорейтинговом зарубежном журнале Polyhedron. 2018. Т. 144. С. 249-258. DOI: 10.1016/j.poly.2018.01.020

Результаты представлены в таблице 1.

Обозначения (+) - простейшие погибли; (-) - простейшие живы, активны

Таким образом, производные нитропиридина обладают протистоцидной активностью многократно превышающей активность препарата сравнения толтразурила; 1а - в 156 раз, 1б - в 32 раза.

Антибактериальную активность новых соединений изучали на жидких питательных средах методом серийных разведений («Методы экспериментальной химиотерапии», М., «Медицина», 1971, с. 100-106), выражали ее в мкг/мл и методом диффузии в агар (Рациональная антибиотикотерапия. Справочник. С.М. Навашин, И.П. Фомина. Москва, «Медицина». - 1982. - С. 42-43), активность в этом случае оценивали по величине зоны задержки роста культуры (мм). На первом этапе (скрининг активных соединений) использовали две культуры: E.coliF50 и St.aureus 6538Р. Препаратами сравнения были фуразолидон и ципрофлоксацин.

Методика в нашей модификации в переводе на английский язык опубликована в высокорейтинговом зарубежном журнале Polyhedron. 2018. Т. 144. С. 249-258. DOI: 10.1016/j.poly.2018.01.020; Polyhedron. 2018. Т. 154. С. 65-76. DOI: 10.1016/j.poly.2018.07.034.

Результаты представлены в таблицах 2 и 3.

Таким образом, оба соединения в жидкой питательной среде подавляют рост как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий. Производное нитропиридина 1а обладает антибактериальной активностью, равной активности препарата сравнения, а в отношении E.coli, превосходящей ее в 4 раза. Соединение 1б также демонстрирует антибактериальную активность высокого уровня, хотя и уступает активности ципрофлоксацина.

Таблица 3. Антибактериальная активность, определяемая методом диффузии в агар

Таким образом, производные нитропиридина 1а и 1б подавляют рост грамотрицательных и грамположительных бактерий на плотной питательной среде. Уровень активности производных нитропиридина равен активности препарата сравнения фуразолидона.

Литература

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Изд. 15, М, 2006,. 842 с.

2. Патент Р.Ф. 2423355. 1,3-дизамещенные 2-иминобензимидазолина, обладающие антибактериальным действием / А.С. Морковник, Л.Н. Диваева, А.А. Зубенко [и др.] - заявка: 2009134924/04, опуб: 27.03.2011 Бюл. №9

3. Фетисов Л.Н. Изыскание протистоцидных средств. /Фетисов Л.Н., Зубенко А.А., Бодряков А.Н., Бодрякова М.А. // Международный паразитологический симпозиум «Современные проблемы общей и частной паразитологии» 15-16 сентября 2012 года опубл. в ж. Вопросы нормативно-правового регулирования в ветеринарии, 4/1, 2012. - С. 70-72

4. Методы экспериментальной химиотерапии. Под ред. Г.Н. Першина. - М., «Медицина», 1971. - с. 100-106.

5. Навашин С.М. Рациональная антибиотикотерапия / С.М. Навашин, И.П. Фомина // Справочник. Москва, «Медицина». - 1982. - С. 42-43

6. Burlov A.S. Complexes of zinc(ii) with n-[2-(hydroxyalkyliminomethyl)phenyl]-4-methylbenzenesulfonamides: synthesis, structure, photoluminescence properties and biological activity / Burlov A.S., Koshchienko Y.V., Makarova N.I., Borodkin G.S., Metelitsa A.V., Vlasenko V.G., Zubenko A.A., Drobin Y.D., Zubavichus Y.V., Garnovskii D.A. // Polyhedron. 2018. T. 144. С. 249-258. http:/doi.org//10.1016/j.poly.2018.01.020

7. Burlov A.S. Synthesis, characterization, luminescent properties and biological activities of zinc complexes with bidentate azomethine Schiff-base ligands / A.S. Burlov, V.G. Vlasenko, Yu.V. Koshchienko, N.I. Makarova, A.A. Zubenko, Yu.D. Drobin, L.N. Fetisov, A.A. Kolodina, Ya.V. Zubavichus, A.L. Trigub, S.I. Levchenkov, D.A. Garnovskii // Polyhedron. 2018. T. 154. С. 65-76. http:/doi.org//10.1016/j.poly.2018.07.034

8. Колабский H.A., Пашкин П.И. Кокцидиозы сельскохозяйственных животных. Л.,» Колос». - 1974 - 160 с.

9. Хованских А.Е., Илюшечкин Ю.П., Кирилов А.И. Кокцидиоз сельскохозяйственной птицы. Л., «Агропромиздат».-1990.- 152 с.

10. Дженсен. Р. Болезни крупного рогатого скота при промышленном откорме / Дженсен Р., Маккей Д.; Перевод с англ. канд. вет.наук Л.Е. Вереты, канд. биол. наук Д.В. Карликова; Под ред. и с предисл. канд. биол. наук В.Ф. Лищенко. - Москва: Колос, 1977. - 358 с.

Антибактериальное и протистоцидное средство на основе соединений формулы (1а, б)

обладающее антибактериальной и протистоцидной активностью в эффективном количестве.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому соединению формулы (2) и его вариантам, которые являются антагонистами рецептора FLT3 и могут быть использованы для лечения болевых расстройств.

Изобретение относится к конкретным соединениям, представляющим собой (S)-4-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид, (R)-4-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид, 4-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид, 4-((1-акрилоилазетидин-3-ил)(метил)амино)-1Н-индол-7-карбоксамид, 4-(3-акриламидофенил)-2-(2-гидроксиэтил)-1Н-индол-7-карбоксамид, 4-(3-акриламидофенил)-2-этил-1Н-индол-7-карбоксамид, или их фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к новым соединениям - пара-толуолсульфонату и ди(пара-толуолсульфонату 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)фенил]мочевины и их кристаллическим формам.

Изобретение относится к 2-((2-фтор-4-иодфенил)амино)-1-метил-4-((6-метилпиридин-3-группа)оксигруппа)-6-карбонил-1,6-дигидропиридин-3-формамид п-толуолсульфонату (соединение, представленное формулой (I)), его кристаллической форме и способу его получения.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым соединениям 2-аминопиримидина формулы I, где R1 выбирается из группы, включающей галоген, циано, замещённый или незамещённый C1-C6 алкил или незамещённый C1-C6 алкокси; R2 выбирается из группы, включающей Н, галоген, незамещённый C1-C6 алкил, незамещённый C1-C6 алкокси; R3 - это H или -(CH2)mNR8R9; R4 и R5 каждая по отдельности является H, незамещённым C1-C6 алкилом, галогеном, -(CH2)mNR8R9; при этом каждая m по отдельности представляет 0 или 1; каждая R8 и каждая R9 по отдельности выбирается из замещённого и незамещённого C1-C6 алкила, или R8, R9 и связанные N вместе формируют незамещённое или замещённое 4-7-членное моноциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из O, N; W - это NH, N(C1-C3 алкил), O или S; X, Y, Z каждая по отдельности является N или -CR10, где R10 - это H; - это незамещённое 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0, 1 гетероатома, выбранных из N; где каждый замещённый элемент по отдельности замещён 1 или 3 группами, выбранными из галогена, C1-C3 алкила, -NH(C1-C3 алкил), -N(C1-C3 алкил)(C1-C3 алкил) и - C(=O)(C1-C3 алкил).

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I), где каждый из A1, А2, А3, А4, А5 и А6 представляет собой метилен; В1 представляет собой этилен, бутилен или гексилен; В2 представляет собой связь, этилен, фенилен, , , , , , , или ; L1 представляет собой связь, NH, NHCH2, NHC(O), NHSO2, NHC(O)NH, или ; L2 представляет собой СО; каждый из W1, W2, W3, W4, W5, W6, W7 и W8 представляет собой CН; или каждый из W1, W2, W3, и W4 представляет собой N, и каждый из W5, W6, W7 и W8 представляет собой CH; Х представляет собой связь, О или NН; Y представляет собой или ; и Z представляет собой или .

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению, выбранному из указанных соединений или его фармацевтически приемлемой соли. Также раскрываются фармацевтическая композиция для ингибирования активности BTK или ее мутанта, способ ингибирования активности BTK или ее мутанта, способ лечения опосредованного BTK расстройства, способ лечения волчанки и применение указанных соединений для производства лекарственного средства для профилактического или терапевтического лечения опосредованного BTK расстройства.

Изобретение относится к способу синтеза 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина (церитиниба) и/или его промежуточных соединений, к их применению в качестве фармацевтических средств и фармацевтических композиций и к применению промежуточных соединений для получения церитиниба.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), в которой L представляет собой NR2R3; R2 представляет собой водород или незамещенный алкил; R3 представляет собой замещенный алкил, незамещенный алкенил, незамещенный арил, замещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный карбонил или замещенный арилсульфонил; Y представляет собой замещенный гетероциклил, представляющий собой , где R9 представляет собой водород; R10 представляет собой гидрокси, замещенный или незамещенный С1-С6алкилокси или гетероциклил-окси; m обозначает целое число 0; Z представляет собой -N=; R1 представляет собой водород; R4 представляет собой водород, галоген, циано или галогеналкил; R5 представляет собой водород; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к применению диаминопиримидинового соединения формулы I или IB, или его фармацевтически приемлемой соли, или его дейтерированной формы. Соединения обладают свойствами ингибитора JNK1, JNK2, IL2 или TNFα и предназначены для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения неалкогольного стеатогепатита, фиброза почек, воспаления, гиперплазии, некроза или волчанки.

Изобретение относится к области ветеринарии, в частности к профилактике и лечению паразитарных болезней сельскохозяйственных животных и птиц. Способ заключается в том, что животным и птице при поражении экто- и/или эндопаразитами однократно или двукратно подкожно, или внутримышечно, или перорально в смеси с концентрированным кормом или с водой вводят лекарственное средство, содержащее в г на 100 мл: ивермектин - 0,4-0,6, празиквантел - 5,0-7,0, метилпирролидон - 24,0-26,0, спирт бензиловый - 0,5-1,5, пропиленгликоль - до 100, в дозе 0,6-1,2 мл на 15-20 кг живой массы.

Изобретение относится к области ветеринарии и представляет собой комбинацию, составленную для введения курице или индейке для обеспечения улучшения коэффициента кормоотдачи, продуктивности и/или сопротивляемости к инфекции кокцидиями у курицы или индейки, содержащую: от 200 ppm до 5000 ppm первой композиции, содержащей Quillaja saponaria в форме размолотых в порошок, раздавленных, измельченных или перетертых корней, стеблей, стволов, коры, листьев, цветков, стеблей цветов, семян, или их комбинации, и/или либо (i) его экстракт, полученный с помощью прессования, или (ii) его химический экстракт, либо (iii) оба указанных экстракта (i) и (ii), и Yucca schidigera в форме размолотых в порошок, раздавленных, измельченных или перетертых корней, стеблей, стволов, коры, листьев, цветков, стеблей цветов, семян, или их комбинации, и/или либо (i) его экстракт, полученный с помощью прессования, или (ii) его химический экстракт, либо (iii) оба указанных экстракта (i) и (ii); и вторую композицию, содержащую противомикробное средство, антибиотик, противококцидийное средство или их комбинации.

Изобретение относится к области ветеринарной медицины, в частности к средству для лечения кур, больных маллофагозом. Средство включает полисульфид калия, лимонную кислоту и воду дистиллированную.

Изобретение относится к области медицины, в частности, предназначено для оптимизации условий длительного хранения сыворотки крови и направлено на повышение стабильности диагностических параметров антител к возбудителям паразитарных болезней (токсокароз, эхинококкозы) при длительном хранении в низкотемпературных условиях.

Настоящее изобретение относится к медицине, а именно к ветеринарии, и касается лечения протозойных инфекций у животных. Для этого вводят комбинацию толтразурила и комплекса железа.

Изобретение относится к области ветеринарии, а именно к способу производства мягкого жевательного ветеринарного фармацевтического препарата для перорального введения, содержащего по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент, который включает стадии: a) смешивания по меньшей мере одного активного фармацевтического ингредиента с одним или несколькими сухими и/или жидкими компонентами, включающими наполнитель(и), вкусовую(ые) добавку(и) и сахар(а), с получением предварительной смеси, b) нагревания формующего агента до плавления, c) смешивания предварительной смеси и формующего агента вместе с получением пасты, d) загрузки пасты в контейнер, связанный с роторной формовочной машиной; и e) формования пасты фармацевтического препарата в роторной формовочной машине с получением мягкого жевательного ветеринарного фармацевтического препарата в виде дозированных форм.
Изобретение относится к медицине и может быть использовано при оздоровлении организма человека. Для этого проводят комплекс процедур и сеансов, включающих лечебное голодание.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к препарату для терапии животных, больных гемобартонеллезом. Препарат на основе пчелиного маточного молочка для лечения мелких домашних животных при гемобартонеллезе, включающий маточное молочко и воду, физиологический раствор, сахарозу, желатин и воду, при определенном соотношении компонентов.
Изобретение относится к ветеринарии и может быть использовано для лечения паразитарных заболеваний молодняка северных оленей. Для этого животному 3 дня проводят подкормку смесью комбикорма с минерально-витаминной добавкой.

Изобретение относится к области ветеринарии и представляет собой средство в виде мази для комплексного лечения телязиоза крупного рогатого скота, осложненного стафилококками, стрептококками, хламидиями, Pseudomonas aeruginosa, Hemophilus spp., включающее ципрофлоксацина гидрохлорида моногидрата, отличающееся тем, что содержит микронизированный фенбендазол с размером частиц 25-50 микрон, а в качестве мазевой основы - сплав вазелина сорта «для глазных мазей» и ланолина безводного, и консервант – нипазол, причем компоненты в средстве находятся в определенном соотношении в мас.%, на 100 г мази.

Изобретение может быть использовано в биотехнологии для производства противобактериального антибиотика ИНА 5812. Антибиотик ИНА 5812 по химическому строению является оригинальным линейно-циклическим гликопептидным соединением, активным в отношении грамположительных патогенов in vitro и высокоэффективным в опытах in vivo при экспериментальном лечении стафилококкового сепсиса у белых мышей.

Изобретение относится к средству на основе соединений формулы, обладающему антибактериальной и протистоцидной активностью. 3 табл.

Наверх