6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4(5h)-оновые соединения и их применение в качестве отрицательных аллостерических модуляторов рецепторов mglur2

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы (I)

или его стереоизомерной форме, или таутомеру, или его фармацевтически приемлемой соли. В соединении формулы (I): R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-4алкила, моногалоген-C1-4алкила, полигалоген-C1-4алкила и -CN; R2 выбран из группы, состоящей из H; C1-4алкила; C3-7циклоалкила; -CN; -NRaRb; -C(O)NRcRd; -C1-4алкил-O-C1-4алкила; арила; Het и C1-4алкила, замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых выбран из галогена; где каждый из Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбран из H и C1-4алкила; арил представляет собой фенил; Het представляет собой 6-членный ароматический гетероциклильный заместитель, выбранный из группы, состоящей из пиридинила и пиразинила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-4алкила и -NReRf; каждый из Re и Rf представляет собой водород; R3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-4алкила и -CN; R4 представляет собой водород; и R5 представляет собой C1-4алкил. Также предложены фармацевтическая композиция, ее применение и способ ее получения, и применение соединения формулы (I). Технический результат: получены новые производные 6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4(5H)-она в качестве отрицательных аллостерических модуляторов (NAM) метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 2 ("mGluR2"). 5 н. и 9 з.п. ф-лы, 8 табл., 8 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к новым производным 6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4(5H)-она в качестве отрицательных аллостерических модуляторов (NAM) метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 2 ("mGluR2"). Настоящее изобретение также направлено на фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, на способы получения таких соединений и композиций и на применение таких соединений и композиций для предупреждения или лечения расстройств, в которые вовлечены метаботропные рецепторы подтипа mGluR2.

ПРЕДПОСЫЛКИ К СОЗДАНИЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Глутаматергическая система в CNS является одной из нейромедиаторных систем, играющей ключевую роль в некоторых функциях головного мозга. Метаботропные глутаматные рецепторы (mGluR) принадлежат к семейству рецепторов, сопряженных с G-белком, и к настоящему времени было идентифицировано восемь различных подтипов, распределенных в различных участках головного мозга (Ferraguti & Shigemoto, Cell & Tissue Research, 326:483-504, 2006). mGluR участвуют в модулировании синаптической передачи и возбудимости нейронов в CNS посредством связывания глутамата. Это активирует рецептор c вовлечением участников внутриклеточной передачи сигнала, что приводит к клеточным событиям (Niswender & Conn, Annual Review of Pharmacology & Toxicology 50:295-322, 2010).

mGluR дополнительно подразделяют на три подгруппы на основе их фармакологических и структурных свойств: группу I (mGluR1 и mGluR5), группу II (mGluR2 и mGluR3) и группу III (mGluR4, mGluR6, mGluR7 и mGluR8). Лиганды рецепторов группы II, являющиеся как ортостерическими, так и аллостерическими модуляторами, считаются потенциально применимыми в лечении различных неврологических расстройств, в том числе психоза, расстройств настроения, болезни Альцгеймера и форм когнитивного дефицита или дефицита памяти. Это соответствует их первичной локализации в таких участках головного мозга, как кора головного мозга, гиппокамп и полосатое тело (Ferraguti & Shigemoto, Cell & Tissue Research 326:483-504, 2006). В частности, сообщается, что антагонисты и отрицательные аллостерические модуляторы обладают потенциалом для лечения расстройств настроения и когнитивной дисфункции или нарушения памяти. Это основано на полученных данных для антагонистов и отрицательных аллостерических модуляторов рецепторов группы II, тестируемых на лабораторных животных, подвергаемых воздействию ряда экспериментальных условий, считающихся соответствующими этим клиническим синдромам (Goeldner et al, Neuropharmacology 64:337-346, 2013). В настоящее время, например, продолжаются клинические испытания антагониста mGluR2/3, декоглуранта RO4995819 (F. Hoffmann-La Roche Ltd.), в качестве вспомогательной терапии у пациентов с большим депрессивным расстройством, у которых отсутствует адекватный ответ на проводящееся лечение антидепрессантами (идентификатор NCT01457677 в ClinicalTrials.gov, данные получены 19 февраля 2014 г.).

В WO 2013066736 (Merck Sharp & Dohme Corp.) описаны хинолинкарбоксамидные и хинолинкарбонитрильные соединения в качестве NAM mGluR2. В WO2013174822 (Domain Therapeutics) описаны 4H-пиразоло[1,5-a]хиназолин-5-оны и 4H-пирроло-

[1,2-A]хиназолин-5-оны, а также их активность in vitro в качестве NAM mGluR2. В WO 2014064028

(F. Hoffman-La Roche AG) раскрыты отбор отрицательных аллостерических модуляторов mGlu2/3 и их возможное применение в лечении расстройств аутистического спектра (ASD).

Рецепторы группы II расположены главным образом на пресинаптических нервных окончаниях, где они влияют на высвобождение глутамата в синапс по механизму отрицательной обратной связи (Kelmendi et al, Primary Psychiatry 13:80-86, 2006). Функциональное ингибирование этих рецепторов антагонистами или отрицательными аллостерическими модуляторами, таким образом, отключает торможение высвобождения глутамата, что приводит в результате к усилению глутаматергической передачи сигнала. Полагают, что данный эффект лежит в основе антидепрессантоподобных и прокогнитивных эффектов, наблюдаемых для различных молекул, исследуемых в доклинических исследованиях ингибиторов рецептора группы II. Кроме того, было показано, что обработка мышей с помощью ортостерических антагонистов рецепторов группы II усиливает передачу сигнала под действием факторов роста, таких как нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) (Koike et al, Behavioural Brain Research 238:48-52, 2013). Поскольку было показано, что BDNF и другие факторы роста вовлечены в опосредование синаптической пластичности, являясь критически важными для нее, то данный механизм, вероятно, способствует как антидепрессантным, так и прокогнитивным свойствам этих соединений. Таким образом, считается, что ингибирование рецепторов группы II из семейства mGluR представляет собой возможный механизм терапии неврологических расстройств, в том числе депрессии и когнитивной дисфункции или нарушения памяти.

Описание изобретения

Настоящее изобретение относится к производным 6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4(5H)-она формулы (I),

(I),

и их стереоизомерным формам и таутомерам, где

R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-4алкила, моногалоген-C1-4алкила, полигалоген-

C1-4алкила, -CN и C3-7циклоалкила;

R2 выбран из группы, состоящей из H; C1-4алкила; C3-7циклоалкила; -CN; -NRaRb;

-C(O)NRcRd; -C(O)C1-4алкила; -C1-4алкил-OH; -C1-4алкил-O-C1-4алкила; арила; Het и

C1-4алкила, замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и C3-7циклоалкила; где

каждый из Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбран из H и C1-4алкила;

арил представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-4алкила, моногалоген-C1-4алкила и полигалоген-C1-4алкила;

Het представляет собой (a) 6-членный ароматический гетероциклильный заместитель, выбранный из группы, состоящей из пиридинила и пиразинила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-4алкила и -NReRf;

или (b) 5-членный ароматический гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила, оксазолила, 1H-пиразолила и 1H-имидазолила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-4алкила, моногалоген-C1-4алкила и полигалоген-C1-4алкила;

каждый из Re и Rf независимо выбран из водорода и C1-4алкила; и

R3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-4алкила, C3-7циклоалкила,

-CN и -OC1-4алкила;

R4 выбран из водорода и C1-4алкила;

R5 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-4алкила и -C1-4алкил-O-

C1-4алкила;

а также к их N-оксидам и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.

Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) для применения в качестве лекарственного препарата и к соединению формулы (I) для применения в лечении или в предупреждении состояний или заболеваний центральной нервной системы, выбранных из расстройств настроения; делирия, деменции, амнестических и других когнитивных расстройств; расстройств, обычно впервые диагностируемых в младенчестве, детстве или подростковом возрасте; расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ; шизофрении и других психотических расстройств; соматоформных расстройств и гиперсомнического расстройства сна.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) в комбинации с дополнительным фармацевтическим средством для применения в лечении или предупреждении состояний или заболеваний центральной нервной системы, выбранных из расстройств настроения; делирия, деменции, амнестических и других когнитивных расстройств; расстройств, обычно впервые диагностируемых в младенчестве, детстве или подростковом возрасте; расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ; шизофрении и других психотических расстройств; соматоформных расстройств и гиперсомнического расстройства сна.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, характеризующемуся тем, что фармацевтически приемлемый носитель тщательно перемешивают с терапевтически эффективным количеством соединения формулы (I).

Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предупреждения расстройства центральной нервной системы, выбранного из расстройств настроения; делирия, деменции, амнестических и других когнитивных расстройств; расстройств, обычно впервые диагностируемых в младенчестве, детстве или подростковом возрасте; расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ; шизофрении и других психотических расстройств; соматоформных расстройств и гиперсомнического расстройства сна, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.

Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему соединение формулы (I) и дополнительное фармацевтическое средство, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении или предупреждении состояний или заболеваний центральной нервной системы, выбранных из расстройств настроения; делирия, деменции, амнестических и других когнитивных расстройств; расстройств, обычно впервые диагностируемых в младенчестве, детстве или подростковом возрасте; расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ; шизофрении и других психотических расстройств; соматоформных расстройств и гиперсомнического расстройства сна.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение, в частности, относится к соединениям формулы (I), определенным выше в данном документе, а также к их стереоизомерным формам и таутомерам, где

R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-4алкила, моногалоген-C1-4алкила, полигалоген-

C1-4алкила и -CN;

R2 выбран из группы, состоящей из H; C1-4алкила; C3-7циклоалкила; -CN; -NRaRb;

-C(O)NRcRd; -C1-4алкил-O-C1-4алкила; арила; Het и C1-4алкила, замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена; где

каждый из Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбран из H и C1-4алкила;

арил представляет собой фенил;

Het представляет собой (a) пиридинил, необязательно замещенный -NReRf или C1-4алкильным заместителем;

каждый из Re и Rf представляет собой водород;

R3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-4алкила и циано;

R4 представляет собой водород; и

R5 представляет собой С1-4алкил;

а также к их N-оксидам и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.

В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), определенным выше в данном документе, а также к их стереоизомерным формам, где

R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-4алкила, моногалоген-C1-4алкила, полигалоген-

C1-4алкила и -CN;

R2 выбран из группы, состоящей из H; C1-4алкила; C3-7циклоалкила; -CN; -NRaRb;

-C(O)NRcRd; -C1-4алкил-O-C1-4алкила; арила; Het и C1-4алкила, замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена; где

каждый из Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбран из H и C1-4алкила;

арил представляет собой фенил;

Het представляет собой (a) пиридинил, необязательно замещенный -NReRf или C1-4алкильным заместителем;

каждый из Re и Rf представляет собой водород;

R3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-4алкила;

R4 представляет собой водород; и

R5 представляет собой С1-4алкил;

а также к их N-оксидам и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.

В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), определенным выше в данном документе, а также к их стереоизомерным формам, где

R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, моногалоген-C1-4алкила и полигалоген-

C1-4алкила;

R2 выбран из группы, состоящей из C1-4алкила; C3-7циклоалкила и C1-4алкила, замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена;

R3 представляет собой водород;

R4 представляет собой водород; и

R5 представляет собой С1-4алкил;

а также к их N-оксидам и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.

В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), определенным выше в данном документе, а также к их стереоизомерным формам, где

R1 представляет собой фенил, замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, моногалоген-C1-4алкила и полигалоген-C1-4алкила;

R2 выбран из группы, состоящей из C1-4алкила; C3-7циклоалкила и C1-4алкила, замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена;

R3 представляет собой водород;

R4 представляет собой водород; и

R5 представляет собой С1-4алкил;

а также к их N-оксидам и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.

В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), определенным выше в данном документе, а также к их стереоизомерным формам, где

R1 представляет собой фенил, замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, моногалоген-C1-4алкила и полигалоген-C1-4алкила;

R2 выбран из группы, состоящей из C1-4алкила и C1-4алкила, замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена;

R3 представляет собой водород;

R4 представляет собой водород; и

R5 представляет собой С1-4алкил;

а также к их N-оксидам и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.

В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), определенным в данном документе, и их стереоизомерным формам, где R2 представляет собой C1-4алкил, а остальные переменные являются такими, как определено в данном документе.

В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), определенным в данном документе, где R4 представляет собой водород, а R5 является заместителем, отличным от водорода, с конфигурацией, изображенной в формуле (I') ниже, где 6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4(5H)-оновое ядро, R1 и имидазольный заместитель находятся в плоскости рисунка, а R5 направлен в сторону над плоскостью рисунка (связь показана жирной клиновидной линией), а остальные переменные являются такими, как определено для формулы (I) в данном документе

(I').

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), определенным в данном документе, где R5 представляет собой водород, а R4 является заместителем, отличным от водорода, например, C1-4алкильным заместителем, с конфигурацией, изображенной в формуле (I") ниже, где 6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4(5H)-оновое ядро, R1 и имидазольный заместитель находятся в плоскости рисунка, а R4 направлен в сторону над плоскостью рисунка (связь показана в виде жирной клиновидной линии), а остальные переменные являются такими, как определено для формулы (I) в данном документе

(I").

Конкретные соединения согласно настоящему изобретению включают:

(7S)-7-метил-3-(2-метил-1H-имидазол-4-ил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;
(7S)-5-[3-хлор-4-(трифторметил)фенил]-7-метил-3-(2-метил-1H-имидазол-5-ил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;
(7S)-3-(1H-имидазол-4-ил)-7-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;
(7S)-3-(5-бром-1H-имидазол-4-ил)-7-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;
(7S)-3-(2-циклопропил-1H-имидазол-4-ил)-7-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;
(7S)-5-[3-хлор-4-(трифторметил)фенил]-3-(2-циклопропил-1H-имидазол-4-ил)-7-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;
(7S)-5-[3-хлор-4-(трифторметил)фенил]-3-(2-изопропил-1H-имидазол-4-ил)-7-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;
(7S)-3-(2-изопропил-1H-имидазол-4-ил)-7-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;
4-[(7S)-7-метил-4-оксо-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил]-1H-имидазол-2-карбонитрил;
4-[(7S)-5-[3-хлор-4-(трифторметил)фенил]-7-метил-4-оксо-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил]-1H-имидазол-2-карбонитрил;
(7S)-7-метил-3-[2-(метиламино)-1H-имидазол-5-ил]-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;
(7S)-3-[2-(метоксиметил)-1H-имидазол-5-ил]-7-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;
5-[(7S)-7-метил-3-(2-метил-1H-имидазол-4-ил)-4-оксо-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5-ил]-2-(трифторметил)бензонитрил;
(7S)-7-метил-3-[2-(трифторметил)-1H-имидазол-5-ил]-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;
4-[(7S)-5-[3-хлор-4-(трифторметил)фенил]-7-метил-4-оксо-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил]-1H-имидазол-2-карбоксамид;
4-[(7S)-5-[3-хлор-4-(трифторметил)фенил]-7-метил-4-оксо-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил]-N-метил-1H-имидазол-2-карбоксамид;
4-[(7S)-5-[3-хлор-4-(трифторметил)фенил]-7-метил-4-оксо-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил]-N,N-диметил-1H-имидазол-2-карбоксамид;
(7S)-7-метил-3-(2-фенил-1H-имидазол-4-ил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;
(7S)-5-[3-хлор-4-(трифторметил)фенил]-3-(2,4-диметил-1H-имидазол-5-ил)-7-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;
(7S)-5-[3-хлор-4-(трифторметил)фенил]-3-(2-циклопропил-4-метил-1H-имидазол-5-ил)-7-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;
(7S)-3-[2-(6-амино-3-пиридил)-5-бром-1H-имидазол-4-ил]-7-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;
(7S)-5-[3-(фторметил)-4-(трифторметил)фенил]-7-метил-3-(2-метил-1H-имидазол-5-ил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;
(7S)-5-[3-хлор-4-(трифторметил)фенил]-7-метил-3-[5-метил-2-(3-пиридил)-1H-имидазол-4-ил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;
(7S)-3-[2-(6-амино-3-пиридил)-1H-имидазол-4-ил]-7-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;
(7S)-3-(2-циклопропил-4-метил-1H-имидазол-5-ил)-7-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;
(7S)-3-[2-(6-амино-3-пиридил)-5-метил-1H-имидазол-4-ил]-7-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;
(7S)-3-[2-(6-амино-3-пиридил)-5-метил-1H-имидазол-4-ил]-5-[3-хлор-4-(трифторметил)фенил]-7-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;
(7S)-3-[2-(6-амино-3-пиридил)-1H-имидазол-4-ил]-5-[3-хлор-4-(трифторметил)фенил]-7-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;
(7S)-3-[2-(6-амино-3-пиридил)-5-хлор-1H-имидазол-4-ил]-7-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;
(7S)-7-метил-3-[5-метил-2-(3-пиридил)-1H-имидазол-4-ил]-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;
(7S)-3-[2-(6-амино-3-пиридил)-1H-имидазол-4-ил]-7-метил-5-[3-метил-4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;
(7S)-7-метил-3-[5-метил-2-(2-пиридил)-1H-имидазол-4-ил]-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;
(7S)-3-[2-(6-амино-3-пиридил)-1H-имидазол-4-ил]-5-(3,4-дихлорфенил)-7-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;
(7S)-5-[3-хлор-4-(трифторметил)фенил]-7-метил-3-[2-(2-пиридил)-1H-имидазол-4-ил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;
(7S)-7-метил-5-[3-метил-4-(трифторметил)фенил]-3-[2-(2-пиридил)-1H-имидазол-4-ил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;
(7S)-5-[3-хлор-4-(трифторметил)фенил]-7-метил-3-[5-метил-2-(2-пиридил)-1H-имидазол-4-ил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;
(7S)-3-(2-циклопропил-4-метил-1H-имидазол-5-ил)-7-метил-5-[3-метил-4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;
(7S)-5-[3-хлор-4-(трифторметил)фенил]-7-метил-3-[2-(3-пиридил)-1H-имидазол-4-ил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;
(7S)-5-(3,4-дихлорфенил)-7-метил-3-[2-(2-пиридил)-1H-имидазол-4-ил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;
(7S)-7-метил-3-[2-(2-метил-4-пиридил)-1H-имидазол-5-ил]-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;
(7S)-3-(2-циклобутил-1H-имидазол-5-ил)-7-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;
2-(6-амино-3-пиридил)-4-[(7S)-5-[3-хлор-4-(трифторметил)фенил]-7-метил-4-оксо-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил]-1H-имидазол-5-карбонитрил;
(7S)-7-метил-3-(2-пиразин-2-ил-1H-имидазол-4-ил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;
(7S)-5-[3-хлор-4-(трифторметил)фенил]-7-метил-3-(2-пиразин-2-ил-1H-имидазол-4-ил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;
(7S)-5-[3-хлор-4-(трифторметил)фенил]-3-(2-циклобутил-1H-имидазол-5-ил)-7-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он;

а также их N-оксиды и фармацевтически приемлемые соли и сольваты таких соединений.

В дополнительном варианте осуществления соединение представляет собой

(7S)-5-[3-хлор-4-(трифторметил)фенил]-3-(2,4-диметил-1H-имидазол-5-ил)-7-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он или его гидрохлоридную соль.

Названия соединений по настоящему изобретению были составлены в соответствии с правилами номенклатуры, принятыми Международным союзом теоретической и прикладной химии (IUPAC), при этом составлены с помощью Accelrys Direct Revision 8.0 SP1 (Microsoft Windows 64-bit Oracle11) (8.0.100.4) OpenEye:1.2.0. В случае таутомерных форм составляли название изображенной таутомерной формы структуры. Тем не менее, следует понимать, что другая не изображенная таутомерная форма также включена в объем настоящего изобретения.

Определения

Обозначение "C1-4алкил", применяемое в данном документе отдельно или в качестве части другой группы, означает насыщенный, углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий, если не указано иное, от 1 до 4 атомов углерода, такой как метил, этил, 1-пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метил-пропил, 2-метил-1-пропил, 1,1-диметилэтил и т. п. Обозначение

"-C1-4алкил-OH", применяемое в данном документе отдельно или в качестве части другой группы, относится к C1-4алкилу, определенному ранее, замещенному одной группой OH при любом доступном атоме углерода. Обозначение "галоген" или "галогенид", применяемое в данном документе отдельно или в качестве части другой группы, относится к фтору, хлору, брому или йоду, при этом фтор или хлор являются предпочтительными. Обозначение "моногалоген-C1-4алкил, полигалоген-C1-4алкил", применяемое в данном документе отдельно или в качестве части другой группы, относится к C1-4алкилу, определенному ранее, замещенному 1, 2, 3 или, при наличии возможности, большим количеством атомов галогена, определенных ранее. Обозначение "C3-7циклоалкил", применяемое в данном документе, относится к насыщенному циклическому углеводородному радикалу, содержащему от 3 до 7 атомов углерода, такому как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Конкретная C3-7циклоалкильная группа представляет собой циклопропил.

Предполагается, что формы N-оксидов соединений формулы (I) предполагают включение таких соединений формулы (I), в которых один или несколько атомов азота окислены до так называемого N-оксида, в частности, такие N-оксиды, в которых окислен атом азота в пиридинильном радикале. N-оксиды можно получать в соответствии с процедурами, известными специалисту в данной области. Реакцию N-окисления, как правило, можно проводить путем осуществления реакции исходного вещества формулы (I) с соответствующим органическим или неорганическим пероксидом. Соответствующие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных металлов или щелочноземельных металлов, например, пероксид натрия, пероксид калия; соответствующие органические пероксиды могут включать пероксикислоты, такие как, например, бензолкарбопероксовая кислота или галогензамещенная бензолкарбопероксовая кислота, например,

3-хлорпероксибензойная кислота (или 3-хлорпербензойная кислота), пероксоалкановые кислоты, например, пероксоуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие алканолы, например, этанол и т. п., углеводороды, например, толуол, кетоны, например, 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например, дихлорметан, и смеси таких растворителей.

Предполагается, что термин "замещенный" во всех случаях использования в настоящем изобретении означает, если иное не указано или четко не следует из контекста, что один или несколько атомов водорода, предпочтительно от 1 до 3 атомов водорода, более предпочтительно от 1 до 2 атомов водорода, более предпочтительно 1 атом водорода, на атоме или радикале, обозначенном с использованием выражения "замещенный", замещены выбранным из указанной группы, при условии, что не превышается нормальная валентность, и что замещение дает в результате химически стабильное соединение, т. е. соединение, которое является достаточно устойчивым, чтобы выдержать выделение из реакционной смеси до пригодной степени чистоты и составление в терапевтическое средство.

Термин "субъект", применяемый в данном документе, относится к животному, предпочтительно к млекопитающему, наиболее предпочтительно к человеку, которое является или являлось объектом лечения, наблюдения или эксперимента.

Термин "терапевтически эффективное количество", применяемый в данном документе, означает такое количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологический или медицинский эффект в системе тканей, у животного или человека, который стремится получить исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист, который включает облегчение симптомов заболевания или расстройства, подлежащего лечению.

Подразумевается, что применяемый в данном документе термин "композиция" охватывает продукт, содержащий заданные ингредиенты в заданных количествах, а также любой продукт, который получают, прямо или опосредованно, в результате комбинаций заданных ингредиентов в заданных количествах.

Следует понимать, что некоторые из соединений формулы (I), и их фармацевтически приемлемых солей присоединения, и их сольватов могут содержать один или несколько центров хиральности и существуют в виде стереоизомерных форм. Подразумевается, что термин "соединения по настоящему изобретению", применяемый в данном документе, включает соединения формулы (I), а также их соли и сольваты. Любая химическая формула, применяемая в данном документе, связи в которой показаны только в виде сплошных линий, а не в виде сплошных клиновидных или пунктирных клиновидных связей, или иным образом показанная как имеющая конкретную конфигурацию (например, R, S) возле одного или нескольких атомов, предусматривает каждый возможный стереоизомер или смесь двух или более стереоизомеров. Выше и ниже в данном документе подразумевается, что термин "соединение формулы (I)" включает его стереоизомеры и его таутомерные формы. Термины "стереоизомеры", "стереоизомерные формы" или "стереохимически изомерные формы" выше или ниже в данном документе применяют взаимозаменяемо. Настоящее изобретение включает все стереоизомеры соединений по настоящему изобретению либо в виде чистого стереоизомера, либо в виде смеси двух или более стереоизомеров. Энантиомеры представляют собой стереоизомеры, которые представляют собой несовпадающие при наложении зеркальные отображения друг друга. Смесь 1:1 пары энантиомеров представляет собой рацемат или рацемическую смесь. Диастереомеры (или диaстереоизомеры) представляют собой стереоизомеры, которые не являются энантиомерами, т. е. они не соотносятся как зеркальные отображения. Если соединение содержит двойную связь, то заместители могут находиться в E- или Z-конфигурации. Заместители в двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут находиться либо в цис-, либо в транс-конфигурации; например, если соединение содержит двузамещенную циклоалкильную группу, то заместители могут быть в цис- или транс-конфигурации. Таким образом, настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереомеры, рацематы, E-изомеры, Z-изомеры, цис-изомеры, транс-изомеры и их смеси во всех случаях, когда это возможно с точки зрения химии. Значения всех этих терминов, т. е. энантиомеры, диастереомеры, рацематы, E-изомеры, Z-изомеры, цис-изомеры, транс-изомеры и их смеси, известны специалисту в данной области.

Абсолютную конфигурацию определяют согласно системе Кана-Ингольда-Прелога. Конфигурацию при асимметрическом атоме определяют либо как R, либо как S. Выделенные стереоизомеры, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут обозначаться как (+) или

(-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света.

Например, выделенные энантиомеры, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут обозначаться как (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света.

Если указан конкретный стереоизомер, это означает, что указанный стереоизомер практически не содержит другие изомеры, т. е. связан с менее 50%, предпочтительно с менее 20%, более предпочтительно с менее 10%, еще более предпочтительно с менее 5%, в частности с менее 2% и наиболее предпочтительно с менее 1% других изомеров. Таким образом, если соединение формулы (I), например, указано как (R), то это означает, что соединение практически не содержит изомер (S); если соединение формулы (I), например, указано как E, то это означает, что соединение практически не содержит изомер Z; если соединение формулы (I), например, указано как цис-, то это означает, что соединение практически не содержит транс-изомер.

Некоторые соединения формулы (I) также могут существовать в своей таутомерной форме. Предполагается, что такие формы, ввиду того, что они могут существовать, хотя явно и не показаны вышеприведенной формулой, включены в объем настоящего изобретения. Из этого следует, что одно соединение может существовать как в стереоизомерных, так и в таутомерных формах.

Для терапевтического применения соли соединений формулы (I) являются такими, противоион которых является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут находить применение, например, в получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, независимо от того, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в объем настоящего изобретения.

Предполагается, что фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты и основания, упоминаемые выше или ниже в данном документе, включают терапевтически активные нетоксичные формы солей присоединения кислоты или основания, которые могут образовывать соединения формулы (I). Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты в целях удобства можно получать путем обработки формы основания такой соответствующей кислотой. Соответствующие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например, хлористоводородная или бромистоводородная кислота, серная, азотная, фосфорная и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (т. е. этандиовая), малоновая, янтарная (т. е. бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и подобные кислоты. И наоборот, указанные формы солей можно превратить путем обработки соответствующим основанием в форму свободного основания. Соединения формулы (I), содержащие кислотный протон, также можно превратить в формы их нетоксичных солей присоединения металла или амина путем обработки соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Соответствующие соли присоединения основания включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочноземельных металлов, например, соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т. п., соли с органическими основаниями, например, первичными, вторичными и третичными алифатическими и ароматическими аминами, такими как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин; соли бензатина,

N-метил-D-глюкамина, гидрабамина, а также соли аминокислот, таких как, например, аргинин, лизин и т. п. И наоборот, форму соли можно превратить путем обработки кислотой в форму свободной кислоты.

Термин "сольват" включает формы присоединения растворителя, а также их соли, которые могут образовывать соединения формулы (I). Примерами таких форм присоединения растворителя являются, например, гидраты, алкоголяты и т. п.

В рамках настоящей заявки элемент, в частности, при упоминании в отношении соединения формулы (I), включает все изотопы и смеси изотопов этого элемента, как встречающиеся в природе, так и полученные синтетическим путем, либо с природным изотопным составом, либо в изотопно-обогащенной форме, например, 2H. Меченные радиоактивным изотопом соединения формулы (I) могут содержать радиоактивный изотоп, выбранный из группы, состоящей из 3H, 11H, 14C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br и 82Br. Радиоактивный изотоп предпочтительно выбран из группы, состоящей из 3H, 11C и 18F.

Получение

Соединения согласно настоящему изобретению в целом можно получать с помощью последовательности стадий, каждая из которых известна специалисту в данной области. В частности, соединения можно получить согласно следующим способам синтеза.

Соединения формулы (I) можно синтезировать в виде рацемических смесей энантиомеров, которые можно отделить друг от друга, следуя известным из уровня техники процедурам разделения. Рацемические соединения формулы (I) можно превращать в соответствующие формы диастереомерных солей посредством реакции с подходящей хиральной кислотой. Указанные формы диастереомерных солей затем разделяют, например, с помощью селективной или фракционной кристаллизации, а энантиомеры выделяют оттуда с помощью щелочи. Указанные чистые стереохимически изомерные формы можно также получить из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных веществ при условии, что реакция протекает стереоспецифически.

Абсолютную конфигурацию соединений по настоящему изобретению, описанных в данном документе, определяли с помощью анализа рацемической смеси посредством сверхкритической флюидной хроматографии (SFC), после которой следовало сравнение с помощью SFC отдельного(отдельных) энантиомера(энантиомеров), полученного путем асимметричного синтеза, после которого следовал анализ колебательного кругового дихроизма (VCD) конкретного энантиомера(энантиомеров).

A. Получение конечных соединений

Экспериментальная процедура 1

Конечные соединения формулы (I) можно получать в ходе реакции сочетания Сузуки соединения формулы (II), где каждый из R6a и R7a может быть независимо выбран из H, C1-4алкила, или R6a и R7a могут быть взятыми вместе с образованием, например, бивалентного радикала формулы -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- или -C(CH3)2C(CH3)2-, с подходящим галогенимидазольным производным соединением формулы (III), где X представляет собой галоген, в частности, бром или йод, в присутствии палладиевого катализатора в соответствии с условиями реакции, известными специалисту в данной области. Такие условия реакции включают применение палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или альтернативной системы катализаторов, полученной in situ из Pd(OAc)2 и PPh3, подходящего основания, такого как Na2CO3, K2CO3, NaOAc, NaHCO3 или K3PO4, и в подходящем растворителе, в таком как 1,4-диоксан или смесь диметоксиэтана (DME) и воды. Дегазирование реакционной смеси инертным газом, таким как N2 или аргон, и нагревание реакционной смеси до высоких температур, таких как температура флегмы, в частности, 80°C, с помощью традиционного нагревания или микроволнового облучения могут увеличить выход реакции. Соединение формулы (III) можно приобрести коммерческим путем или получить в соответствии с процедурами, известными в данной области техники. На схеме реакции 1 все переменные определены как в формуле (I).

Схема реакции 1

Экспериментальная процедура 2

В качестве альтернативы конечные соединения формулы (I), где R3 представляет собой галоген (R3=X), обозначаемые в данном документе как соединения формулы (I-a), можно получать путем проведения реакции галогенирования соединения формулы (I), где R3 представляет собой водород (R3=H), обозначаемого в данном документе как соединения формулы (I-b), с галогенирующим реактивом, таким как N-бромсукцинимид, в инертном растворителе, таком как ацетонитрил, в подходящих условиях реакции, как например, при соответствующей температуре, как правило, к. т., в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции. На схеме реакции 2 X представляет собой галоген, а все другие переменные определены в формуле (I).

Схема реакции 2

Экспериментальная процедура 3

В качестве альтернативы конечные соединения формулы (I) можно получать в ходе реакции удаления защитной группы из соединения формулы (IV) согласно условиям, известным специалисту в данной области. Соединение формулы (I) можно получать путем удаления защитной группы, такой как, например: a) защитной группы SEM (триметилсилил)этоксиметил) в соединении формулы (IV), в присутствии кислой среды, такой как хлористоводородная кислота в инертном растворителе, таком как 2-пропанол, в подходящих условиях реакции, как например, при соответствующей температуре, как правило, в диапазоне от 50°C до 70°C, в частности, при 60°C, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции. Нагревание реакционной смеси в условиях микроволного облучения, в частности, при 100°C, может увеличить выход реакции; b) бензилоксиметильной группы в присутствии кислоты Льюиса, такой как трибромид бора, в инертном растворителе, таком как толуол, в подходящих условиях реакции, как, например, при соответствующей температуре, в частности при 90°C, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции; c) бензильной группы с помощью каталитического гидрирования в присутствии соответствующего катализатора, такого как гидроксид палладия, в атмосфере водорода, в инертном растворителе, таком как смесь EtOH/уксусной кислоты, при соответствующей температуре, как правило, в диапазоне от 90 до 110°C, в частности, при 100°C, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции. На схеме реакции 3 PG представляет собой защитную группу, а все другие переменные определены в формуле (I).

Схема реакции 3

Экспериментальная процедура 4

В качестве альтернативы конечные соединения формулы (I), где R2 представляет собой NHRb, обозначаемые в данному документе как соединение формулы (I-c), можно получать в ходе двухстадийного протокола, выполняемого в одном реакторе, из соединения формулы (V), путем следования условиям, описанным D.S. Ermolat'ev и соавт. в Mol Divers., 2011, 15(2), 491-6. Данный процесс предусматривает последовательное образование солей 2,3-дигидро-2-гидроксиимидазо[1,2-a]пиримидиния из α-бромкетона формулы (V) и соединения формулы (VI), с последующим расщеплением пиримидинового кольца с помощью гидразина. Соединение формулы (VI) можно приобрести коммерческим путем или получить согласно процедурам, известным в данной области техники. На схеме реакции 4 все переменные определены как в формуле (I).

Схема реакции 4

B. Получение промежуточных соединений

Экспериментальная процедура 5

Промежуточное соединение формулы (II) можно получать путем проведения реакции образования сложного эфира бороновой кислоты или бороновой кислоты, начиная от промежуточного соединения формулы (VII), с помощью средства для трансметаллирования, такого как, например, nBuLi или реактив Гриньяра, при этом конкретный пример реактивов включает раствор комплекса хлорида изопропилмагния/хлорида лития, и соединения бора, такого как 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан, в инертном растворителе, таком как безводный THF, в подходящих условиях реакции, как, например, при подходящей температуре, как правило, при -25°C, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции. В зависимости от условий реакции получают сложный эфир бороновой кислоты и/или бороновую кислоту. В схеме реакции 5 R6a и R7a представляют собой H или C1-4алкил или R6a и R7a, взятые вместе с образованием, например, бивалентного радикала формулы

-CH2CH2-, -CH2CH2CH2- или -C(CH3)2C(CH3)2-, а все остальные переменные определены как в формуле (I).

Схема реакции 5

Экспериментальная процедура 6

Промежуточное соединение формулы (VII) можно получать посредством проведения реакции галогенирования промежуточного соединения формулы (VIII) с помощью галогенирующего реактива, такого как йод, в присутствии нитрата аммония церия (IV) и в инертном растворителе, таком как ацетонитрил, в подходящих условиях реакции, как например, при подходящей температуре, как правило, при 70°C, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции. На схеме реакции 6 все переменные определены как в формуле (I).

Схема реакции 6

Экспериментальная процедура 7

Промежуточное соединение формулы (VIII) можно получать посредством проведения реакции сочетания промежуточного соединения формулы (IX) с соответствующим галогенидом арила/гетероарила формулы (X), где X представляет собой галоген, с помощью подходящего катализатора на основе меди(I), такого как йодид меди(I), в присутствии лиганда, такого как N,N'-диметилэтилендиамин, в присутствии основания, такого как Na2CO3, в подходящем растворителе, таком как толуол, в подходящих условиях реакции, как например, при подходящей температуре, как правило, в диапазоне от 100°C до 140°C, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции. Промежуточное соединение формулы (X) можно приобрести коммерческим путем. На схеме реакции 7 все переменные определены как в формуле (I).

Схема реакции 7

Экспериментальная процедура 8

Промежуточное соединение формулы (IX) можно получать путем удаления защитной группы в промежуточном соединении формулы (XI), например, в присутствии кислотной среды, такой как хлористоводородная кислота, в инертном растворителе, таком как 1,4-диоксан, в подходящих условиях реакции, как например, при подходящей температуре, как правило, при 80°C, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции, с последующей обработкой основанием, таким как Na2CO3 или NaHCO3, в подходящих условиях реакции, как например, при подходящей температуре, как правило, в диапазоне от 0°C до 40°C, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции. На схеме реакции 8 R8 представляет собой C1-4алкил, PG представляет собой защитную группу, а все остальные переменные определены как в формуле (I).

Схема реакции 8

Экспериментальная процедура 9

Промежуточное соединение формулы (XI), где R8 представляет собой C1-4алкил, а PG представляет собой защитную группу, можно получить в ходе реакции Мицунобу между соединением формулы (XII) и соответствующим спиртом формулы (XIII), в присутствии подходящего триарилфосфина, такого как трифенилфосфин, или подходящего триалкилфосфина и подходящего диалкилазодикарбоксилатного реактива, такого как ди-трет-бутилазодикарбоксилат, в подходящем инертном растворителе, таком как THF, в подходящих условиях реакции, как например, при подходящей температуре, как правило, к. т., в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции. Промежуточные соединения формулы (XII) или формулы (XIII) можно приобрести коммерческим путем или синтезировать в соответствии с процедурами, описанными в литературе. На схеме реакции 9 R8 представляет собой C1-4алкил, PG представляет собой защитную группу, а все остальные переменные определены как в формуле (I).

Схема реакции 9

Экспериментальная процедура 10

Промежуточное соединение формулы (IV) можно получить в ходе реакции сочетания Сузуки соединения формулы (II), где каждый из R6a и R7a может быть независимо выбран из H, C1-4алкила или R6a и R7a могут быть взятыми вместе с образованием, например, бивалентного радикала формулы -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- или -C(CH3)2C(CH3)2-, с подходящим N-защищенным галогенимидазольным производным соединением формулы (III-a), и при этом X представляет собой галоген, в частности, бром или йод, в присутствии палладиевого катализатора, в соответствии с условиями реакции, известными специалисту в данной области. Такие условия реакции включают применение палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или альтернативной системы катализаторов, полученной in situ из Pd(OAc)2 и PPh3, подходящего основания, такого как Na2CO3, K2CO3, NaOAc, NaHCO3 или K3PO4, и в подходящем растворителе, в таком как 1,4-диоксан или смесь диметоксиэтана (DME) и воды. Дегазирование реакционной смеси инертным газом, таким как N2 или аргон, и нагревание реакционной смеси до высоких температур, таких как температура флегмы, в частности, 80°C, с помощью традиционного нагревания или микроволнового облучения могут увеличить выход реакции. Соединение формулы (III-a) можно приобрести коммерческим путем или получить в соответствии с процедурами, известными в данной области техники. На схеме реакции 10a PG представляет собой защитную группу, а все другие переменные определены в формуле (I).

Схема реакции 10a

В частности, промежуточное соединение формулы (IV), где R2=X представляет собой галоген, в частности, хлор или бром, а R3=H, обозначаемое в данном документе как соединения формулы

(IV-a), можно получить в ходе реакции сочетания Негиши соединения формулы (VII) с подходящим N-защищенным галогенимидазольным соединением, таким как производное формулы (III-b) с хлоридом магния, в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), и соединения цинка, такого как хлорид цинка, в подходящем растворителе, таком как THF. На схеме реакции 10b X представляет собой галоген (бром или хлор), PG представляет собой защитную группу, а все остальные переменные определены в формуле (I).

Схема реакции 10b

Экспериментальная процедура 11

Промежуточное соединение формулы (III-b) можно получить посредством проведения процесса металлирования из соединения формулы (III-c), следуя условиям, описанным T. Petersen и соавт. в Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 7933-7937. Выполняя реакцию в условиях потока можно улучшить выход реакции.

Промежуточное соединение формулы (III-c) можно получить путем проведения реакции введения защитной группы в соединение формулы (III-d) в соответствии с условиями, известными специалисту в данной области. Соединение формулы (III-d) можно приобрести коммерческим путем или получить в соответствии с процедурами, известными в данной области техники. На схеме реакции 11 X представляет собой галоген, в частности, хлор или бром, а PG представляет собой защитную группу.

Схема реакции 11

Экспериментальная процедура 12

Промежуточное соединение формулы (IV) можно получить в ходе реакции сочетания Сузуки соединения формулы (IV-a) с подходящим боронатным производным или бороновой кислотой в присутствии палладиевого катализатора в соответствии с условиями реакции, известными специалисту в данной области. Такие условия реакции включают применение палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или альтернативной системы катализаторов, полученной in situ из Pd(OAc)2 и PPh3, подходящего основания, такого как Na2CO3, K2CO3, NaOAc, NaHCO3 или K3PO4, и в подходящем растворителе, в таком как 1,4-диоксан или смесь диметоксиэтана (DME) и воды. Дегазирование реакционной смеси инертным газом, таким как N2 или аргон, и нагревание реакционной смеси до высоких температур, таких как температура флегмы, в частности, 90°C, с помощью традиционного нагревания или микроволнового облучения могут увеличить выход реакции.

В качестве альтернативы промежуточное соединение формулы (IV) можно получить в ходе реакции сочетания Негиши соединения формулы (IV-a) с подходящим соединением цинка в присутствии палладиевого катализатора в соответствии с условиями реакции, известными специалисту в данной области. На схеме реакции 12 PG представляет собой защитную группу, а все другие переменные определены в формуле (I).

Схема реакции 12

Экспериментальная процедура 13

Промежуточное соединение формулы (V) можно получить посредством проведения реакции галогенирования промежуточного соединения формулы (XIV) с помощью галогенирующего реактива, такого как, например, трибромид пиридиния, в инертном растворителе, таком как дихлорметан, в подходящих условиях реакции, как например, при соответствующей температуре в диапазоне от 0°C до 30°C в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции.

Промежуточное соединение формулы (XIV) можно получить в ходе реакции в одном реакторе. Вначале проводится реакция сочетания Стилле соединения формулы (VII) с подходящим станнанильным соединением формулы (XV), таким как, например, трибутил-(1-этоксивинил)олово, в присутствии палладиевого катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)палладия(II) хлорид, подходящего основания, такого как K2CO3, и в подходящем растворителе, таком как смесь 1,4-диоксана и воды, в подходящих условиях реакции, как например, при подходящей температуре, как правило, при 110°C, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции. Затем проводят гидролиз в кислой среде, такой как, например, с 2 M водного раствора хлористоводородной кислоты, в подходящих условиях реакции, как например, при подходящей температуре, как правило, при 80°C, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции. На схеме реакции 13 все переменные определены как в формуле (I).

Схема реакции 13

Для получения соединений в форме солей HCl можно применять некоторые процедуры, известные специалистам в данной области. При типичной процедуре, например, можно растворять свободное основание в DIPE или Et2O, а затем по каплям можно добавлять 6 н. раствор HCl в 2-пропаноле или 1 н. раствор HCl в Et2O. Смесь, как правило, перемешивают в течение 10 минут, после чего можно отфильтровать продукт. Соль HCl обычно сушат in vacuo.

Специалистам в данной области будет понятно, что в вышеописанных способах функциональные группы промежуточных соединений может быть необходимым блокировать защитными группами. В случае если функциональные группы промежуточных соединений были блокированы защитными группами,то защитные группы могут быть удалены из них после завершения стадии реакции.

ФАРМАКОЛОГИЯ

Соединения, представленные в настоящем изобретении, являются отрицательными аллостерическими модуляторами (NAM) метаботропных глутаматных рецепторов, в частности, они являются отрицательными аллостерическими модуляторами mGluR2. Соединения по настоящему изобретению, по-видимому, связываются не с сайтом распознавания глутамата, сайтом ортостерического лиганда, а с аллостерическим сайтом в пределах семиспирального трансмембранного участка рецептора. В присутствии глутамата соединения по настоящему изобретению ослабляют ответ mGluR2. Ожидается, что соединения, представленные в настоящем изобретении, оказывают свой эффект на mGluR2 благодаря своей способности к ослаблению ответа таких рецепторов на глутамат, снижая амплитуду ответа рецептора.

Подразумевается, что применяемый в данном документе термин "лечение" относится ко всем способам, которые могут предусматривать замедление, нарушение, подавление или прекращение прогрессирования заболевания или облегчение симптомов, но не обязательно означает полное устранение всех симптомов.

Следовательно, настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I), или его стереоизомерной форме, или его N-оксиду, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в частности, к соединению формулы (I), или его стереоизомерной форме, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, для применения в качестве лекарственного препарата.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения общей формулы (I), или его стереоизомерной формы, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, в частности, соединения формулы (I), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для производства лекарственного препарата.

Настоящее изобретение также относится к соединению общей формулы (I), или его стереоизомерной форме, или его N-оксиду, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в частности, к соединению формулы (I), или его стереоизомерной форме, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, или к фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для применения в лечении или предупреждении, в частности, в лечении, состояния у млекопитающего, в том числе у человека, лечение или предупреждение которого зависит от нейромодуляторного эффекта аллостерических модуляторов mGluR2, в частности, их отрицательных аллостерических модуляторов, или облегчается им.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения общей формулы (I), или его стереоизомерной формы, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, в частности, соединения формулы (I), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для производства лекарственного препарата для лечения или предупреждения, в частности, для лечения, состояния у млекопитающего, в том числе у человека, лечение или предупреждение которого зависит от нейромодуляторного эффекта аллостерических модуляторов mGluR2, в частности, их отрицательных аллостерических модуляторов, или облегчается им.

Настоящее изобретение также относится к соединению общей формулы (I), или его стереоизомерной форме, или его N-оксиду, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в частности, к соединению формулы (I), или его стереоизомерной форме, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, или к фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для применения в лечении, предупреждении, уменьшении интенсивности проявлений, контроле или снижении риска развития различных неврологических и психических расстройств, ассоциированных с нарушением глутаматергической передачи сигнала, у млекопитающего, в том числе у человека, лечение или предупреждение которых зависит от нейромодуляторного эффекта отрицательных аллостерических модуляторов mGluR2 или облегчается им.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения общей формулы (I), или его стереоизомерной формы, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, в частности, соединения формулы (I), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для производства лекарственного препарата для лечения, предупреждения, уменьшения интенсивности проявлений, контроля или снижения риска развития различных неврологических и психических расстройств, ассоциированных с нарушением глутаматергической передачи сигнала, у млекопитающего, в том числе у человека, лечение или предупреждение которых зависит от нейромодуляторного эффекта отрицательных аллостерических модуляторов mGluR2 или облегчается им.

В частности, неврологические и психические расстройства, ассоциированные с нарушением глутаматергической передачи сигнала, включают одно или несколько следующих состояний или заболеваний центральной нервной системы: расстройство настроения; делирий, деменцию, амнестические и другие когнитивные расстройства; расстройства, обычно впервые диагностируемые в младенчестве, детстве или подростковом возрасте; расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ; шизофрению и другие психотические расстройства; соматоформные расстройства и гиперсомническое расстройство сна.

В частности, расстройство центральной нервной системы представляет собой психотическое расстройство, выбранное из группы шизофрении (в частности, у пациентов, стабилизация состояния которых достигается за счет антипсихотических средств), шизофреноформного расстройства, шизоаффективного расстройства, бредового расстройства, кратковременного психотического расстройства и психотического расстройства, вызванного употреблением психоактивных веществ.

В частности, расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ, выбранное из группы алкогольной зависимости, злоупотребления алкоголем, амфетаминовой зависимости, злоупотребления амфетамином, кофеиновой зависимости, злоупотребления кофеином, зависимости от каннабиноидов, злоупотребления каннабиоидами, кокаиновой зависимости, злоупотребления кокаином, зависимости от галлюциногенных веществ, злоупотребления галлюциногенными веществами, никотиновой зависимости, злоупотребления никотином, опиоидной зависимости, злоупотребления опиоидами, фенциклидиновой зависимости и злоупотребления фенциклидином.

В частности, расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство настроения, выбранное из группы большого депрессивного расстройства, депрессии, терапевтически резистентной депрессии, дистимического расстройства, циклотимического расстройства и расстройства настроения, вызванного употреблением психоактивных веществ.

В частности, расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство, обычно впервые диагностируемое в младенчестве, детстве или подростковом возрасте, выбранное из умственной отсталости, нарушения способности к обучению, нарушения двигательных навыков, коммуникативного расстройства, расстройств дефицита внимания и социального поведения (таких как синдром дефицита внимания/гиперактивности (ADHD)). Дополнительным расстройством, обычно впервые диагностируемым в младенчестве, детстве или подростковом возрасте, является аутистическое расстройство.

В частности, расстройство центральной нервной системы представляет собой когнитивное расстройство, выбранное из группы деменции, в частности, деменции альцгеймеровского типа, сосудистой деменции, деменции, обусловленной заболеванием, вызываемым ВИЧ, деменции, обусловленной травмой головы, деменции, обусловленной болезнью Паркинсона, деменции, обусловленной болезнью Хантингтона, деменции, обусловленной болезнью Пика, деменции, обусловленной болезнью Крейтцфельда-Якоба, и персистирующей деменции, вызванной употреблением психоактивных веществ.

В частности, расстройство центральной нервной системы представляет собой амнестическое расстройство, такое как персистирующее амнестическое расстройство, вызванное употреблением психоактивных веществ.

Как уже упоминалось выше в данном документе, термин "лечение" не обязательно означает полное устранение всех симптомов, а может также относиться к симптоматическому лечению любого из упомянутых выше расстройств. В частности, симптомы, которые можно лечить, включают, без ограничения, ухудшение памяти, в частности, при деменции или при большом депрессивном расстройстве, возрастное снижение когнитивных способностей, умеренные когнитивные нарушения и симптомы депрессии.

Среди расстройств, упомянутых выше, особо важное значение имеет лечение деменции, большого депрессивного расстройства, депрессии, терапевтически резистентной депрессии, синдрома дефицита внимания/гиперактивности и шизофрении, в частности, у пациентов, стабилизация состояния которых достигается за счет антипсихотических средств.

В четвертом издании Руководства по диагностике и статистике психических расстройств (DSM-IV) Американской психиатрической ассоциации представлен способ диагностики для идентификации расстройств, описанных в данном документе. Специалист в данной области примет во внимание, что для неврологических и психических расстройств, описанных в данном документе, существуют альтернативные системы номенклатуры, нозологические подходы и системы классификации, и что они видоизменяются вместе с прогрессом в области медицины и научным прогрессом.

Специалисту в данной области хорошо известны альтернативные системы номенклатуры, нозологические подходы и системы классификации для заболеваний или состояний, упоминаемых в данном документе. Например, в "American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition. Arlington, VA, American Psychiatric Association, 2013" (DSM-5TM) используются такие термины, как депрессивные расстройства, в частности, большое депрессивное расстройство, устойчивое депрессивное расстройство (дистимия), депрессивное расстройство, вызванное употреблением психоактивных веществ/лекарственных препаратов; нейрокогнитивные расстройства (NCD) (как тяжелые, так и легкие), в частности, нейрокогнитивные расстройства, обусловленные болезнью Альцгеймера, сосудистое NCD (такое как сосудистое NCD, проявляющееся в виде множественных инфарктов), NCD, обусловленное ВИЧ-инфекцией, NCD, обусловленное травматическим повреждением головного мозга (TBI), NCD, обусловленное болезнью Паркинсона, NCD, обусловленное болезнью Хантингтона, лобно-височное NCD, NCD, обусловленное прионной болезнью, и NCD, вызванное употреблением психоактивных веществ/лекарственных препаратов; нарушения нервно-психического развития, в частности, интеллектуальное нарушение, специфическое нарушение способности к обучению, нарушение нервно-психического развития двигательных функций, коммуникативное расстройство, а также синдром дефицита внимания/гиперактивности (ADHD); расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ, и аддиктивные расстройства, в частности, расстройство, связанное с употреблением алкоголя, расстройство, связанное с употреблением амфетаминов, расстройство, связанное с употреблением каннабиоидов, расстройство, связанное с употреблением кокаина, расстройство, связанное с употреблением других галлюциногенных веществ, расстройство, связанное с употреблением табака, расстройство, связанное с употреблением опиоидов, и расстройство, связанное с употреблением фенциклидина; расстройства шизофренического спектра и другие психотические расстройства, в частности, шизофрения, шизофреноформное расстройство, шизоаффективное расстройство, бредовое расстройство, кратковременное психотическое расстройство, психотическое расстройство, вызванное употреблением психоактивных веществ/лекарственных препаратов; расстройства, проявляющиеся соматическими симптомами; гиперсомнолентное расстройство и циклотимическое расстройство (которое согласно DSM-5TM подпадает под категорию биполярных и родственных им расстройств). Такие термины могут применяться специалистом в данной области в качестве альтернативной номенклатуры для некоторых заболеваний или состояний, упоминаемых в данном документе. Дополнительное нарушение нервно-психического развития включает расстройство аутистического спектра (ASD), которое согласно DSM-5TM охватывает расстройства, ранее известные под терминами ранний детский аутизм, детский аутизм, аутизм Каннера, высокофункциональный аутизм, атипичный аутизм, первазивное расстройство развития без дополнительных уточнений, дезинтегративное расстройство детского возраста и синдром Аспергера. В частности, расстройство представляет собой аутизм. Определители, связанные с ASD, включают те определители, где у индивидуума имеется наследственное заболевание, такое как синдром Ретта или синдром ломкой X-хромосомы.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к соединению общей формулы (I), или его стереоизомерной форме, или его N-оксиду, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в частности, к соединению формулы (I), или его стереоизомерной форме, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, для применения в лечении любого из заболеваний, упомянутых выше в данном документе.

Настоящее изобретение также относится к соединению общей формулы (I), или его стереоизомерной форме, или его N-оксиду, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в частности, к соединению формулы (I), или его стереоизомерной форме, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, для применения в лечении любого из заболеваний, упомянутых выше в данном документе.

Настоящее изобретение также относится к соединению общей формулы (I), или его стереоизомерной форме, или его N-оксиду, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в частности, к соединению формулы (I), или его стереоизомерной форме, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, для лечения или предупреждения, в частности, для лечения, любого из заболеваний, упомянутых выше в данном документе.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения общей формулы (I), или его стереоизомерной формы, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, в частности, соединения формулы (I), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, для производства лекарственного препарата для лечения или предупреждения любого из болезненных состояний, упомянутых выше в данном документе.

Соединения по настоящему изобретению можно вводить млекопитающим, предпочтительно людям, для лечения или предупреждения любого из заболеваний, упомянутых выше в данном документе.

Ввиду полезности соединений формулы (I) предусмотрен способ лечения теплокровных животных, в том числе людей, страдающих каким-либо из заболеваний, упомянутых выше в данном документе, и способ предупреждения какого-либо из заболеваний, упомянутых выше в данном документе, у теплокровных животных, в том числе у людей.

Указанные способы включают введение, т. е. системное или местное введение, предпочтительно пероральное введение, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), его стереоизомерной формы, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, в частности, соединения формулы (I), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, теплокровным животным, в том числе людям.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к способу предупреждения и/или лечения любого из заболеваний, упомянутых выше в данном документе, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению субъекту, нуждающемуся в этом.

Специалисту в данной области будет понятно, что терапевтически эффективным количеством NAM по настоящему изобретению является количество, достаточное для модулирования активности mGluR2, и что это количество варьирует, помимо прочего, в зависимости от типа заболевания, концентрации соединения в терапевтическом составе и состояния пациента. Как правило, количество NAM, подлежащего введению в качестве терапевтического средства для лечения заболеваний, при которых модулирование mGluR2 является целесообразным, таких как расстройства, описанные в данном документе, будет определяться в каждом конкретном случае лечащим врачом.

Как правило, подходящей дозой является доза, которая дает в результате концентрацию NAM в месте лечения в диапазоне от 0,5 нМ до 200 мкМ и в более типичном случае от 5 нМ до 50 мкМ. Для достижения этих лечебных концентраций пациенту, нуждающемуся в лечении, видимо, будут вводить эффективное терапевтическое суточное количество, составляющее от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 50 мг/кг массы тела, предпочтительно от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 25 мг/кг массы тела, более предпочтительно от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг массы тела, более предпочтительно от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 2,5 мг/кг массы тела, еще более предпочтительно от приблизительно 0,05 мг/кг до приблизительно 1 мг/кг массы тела, более предпочтительно от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 0,5 мг/кг массы тела. Количество соединения согласно настоящему изобретению, также называемого в данном документе активным ингредиентом, необходимое для достижения терапевтического эффекта, будет, разумеется, изменяться в каждом конкретном случае, изменяться в зависимости от конкретного соединения, пути введения, возраста и состояния пациента, получающего лечение, и конкретного расстройства или заболевания, подвергаемого лечению. Способ лечения может также включать введение активного ингредиента в режиме от одного до четырех раз в сутки. В таких способах лечения соединения согласно настоящему изобретению предпочтительно составляют перед введением. Как описано в данном документе ниже, подходящие фармацевтические составы получают с помощью известных процедур с применением широко известных и общедоступных ингредиентов.

Соединения по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами в лечении, предупреждении, контроле, уменьшении интенсивности проявлений или снижении риска развития заболеваний или состояний, для которых соединения формулы (I) или другие лекарственные средства могут иметь полезность, если лекарственные средства вместе в комбинации являются более безопасными или более эффективными, чем каждое из лекарственных средств в отдельности. Примеры таких комбинаций включают соединения по настоящему изобретению в комбинации с антипсихотическим(антипсихотическими) средством(средствами), антагонистами NMDA-рецепторов (например, мемантином), антагонистами NR2B, ингибиторами ацетилхолинэстеразы (например, донепезилом, галантамином, физостигмином и ривастигмином) и/или антидепрессантами из группы ингибиторов обратного захвата нейромедиаторов. Конкретные комбинации включают соединения по настоящему изобретению в комбинации с антипсихотическими средствами или соединения по настоящему изобретению в комбинации с мемантином и/или антагонистами NR2B.

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ

В настоящем изобретении также предусмотрены композиции для предупреждения или лечения заболеваний, при которых модулирование рецептора mGluR2 является целесообразным, таких как расстройства, описанные в данном документе. Хотя активный ингредиент можно вводить отдельно, предпочтительно, чтобы он был представлен в виде фармацевтической композиции. Соответственно, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, а в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению, в частности, соединения формулы (I), его N-оксида, фармацевтически приемлемой соли, его сольвата или его стереохимически изомерной формы, более конкретно соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, его сольвата или его стереохимически изомерной формы. Носитель или разбавитель должны быть "приемлемыми" в том смысле, что они должны быть совместимыми с другими ингредиентами композиции и не являться вредоносными для получающих ее пациентов.

Соединения согласно настоящему изобретению, в частности, соединения формулы (I), их N-оксиды, их фармацевтически приемлемые соли, их сольваты и стереохимически изомерные формы, более конкретно, соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли, их сольваты и стереохимически изомерные формы, или любая их подгруппа или комбинация могут быть составлены в различные лекарственные формы в целях введения. В качестве подходящих композиций могут быть упомянуты все композиции, обычно применяемые для системно вводимых лекарственных средств.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно получать любыми способами, хорошо известными в области фармации, например, при помощи таких способов, как описанные в Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, см. в особенности Part 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture). Для получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению терапевтически эффективное количество конкретного соединения, необязательно в форме соли, в качестве активного ингредиента объединяют в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, при этом носитель или разбавитель могут принимать широкое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, требуемого для введения. Данные фармацевтические композиции целесообразно получать в виде единичной лекарственной форме, подходящей, в частности, для перорального, местного, ректального или чрескожного введения, введения путем парентеральной инъекции или путем ингаляции. Например, при получении композиций в лекарственной форме для перорального введения можно использовать любую из обычных фармацевтических сред, таких как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т. п., в случае жидких препаратов для перорального введения, таких как, например, суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как, например, крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие средства, связующие вещества, разрыхлители и т. п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря простоте введения пероральное введение является предпочтительным, а таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительные единичные лекарственные формы для перорального введения, в случае которых, очевидно, используются твердые фармацевтические носители. В случае композиций для парентерального введения носитель будет обычно представлять собой стерильную воду, по меньшей мере в значительной степени, хотя могут быть включены и другие ингредиенты, например, поверхностно-активные вещества, для улучшения растворимости. Например, можно получать растворы для инъекций, в которых носитель представляет собой физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Также можно получать суспензии для инъекций, в случае которых можно применять подходящие жидкие носители, суспендирующие средства и т. п. Также включены препараты в твердой форме, которые предназначены для преобразования в препараты жидкой формы непосредственно перед применением. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно включает в себя средство, повышающее проницаемость, и/или подходящее смачивающее средство, необязательно в комбинации с подходящими добавками любой природы в минимальных пропорциях, при этом добавки не оказывают значительного вредного воздействия на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть полезными при получении необходимых композиций. Данные композиции можно вводить различными путями, например, в форме трансдермального пластыря, путем точечного нанесения, в форме мази.

Особенно предпочтительным является составление вышеупомянутых фармацевтических композиций в виде единичной лекарственной формы для простоты введения и равномерности дозирования. Единичная лекарственная форма, как используется в данном документе, относится к физически отдельным единицам, подходящим в качестве единичных доз, при этом каждая единица содержит предварительно установленное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения необходимого терапевтического эффекта, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных лекарственных форм являются таблетки (в том числе делимые таблетки или таблетки, покрытые оболочкой), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, облатки, суппозитории, растворы или суспензии для инъекций и т. п., чайные ложки с верхом, столовые ложки с верхом, а также их отдельные множества.

Поскольку соединения согласно настоящему изобретению являются соединениями, вводимыми перорально, фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения для перорального введения, являются особенно предпочтительными.

Для повышения растворимости и/или стабильности соединений формулы (I) в фармацевтических композициях может быть предпочтительным использование α-, β- или γ-циклодекстринов или их производных, в частности замещенных гидроксиалкилом циклодекстринов, например, 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина или сульфобутил-β-циклодекстрина. Сорастворители, такие как спирты, также могут улучшать растворимость и/или стабильность соединений согласно настоящему изобретению в фармацевтических композициях.

Точная дозировка и частота введения зависят от конкретного применяемого соединения формулы (I), конкретного состояния, подвергаемого лечению, тяжести состояния, подвергаемого лечению, возраста, массы, пола, степени расстройства и общего физического состояния конкретного пациента, а также от другого медикаментозного лечения, которое индивидуум может получать, что хорошо известно специалистам в данной области. Более того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество можно уменьшать или увеличивать в зависимости от реакции субъекта, подвергаемого лечению, и/или в зависимости от оценки врача, назначающего соединения по настоящему изобретению.

В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция будет содержать от 0,05% до 99% по весу, предпочтительно от 0,1% до 70% по весу, более предпочтительно от 0,1% до 50% по весу активного ингредиента и от 1% до 99,95% по весу, предпочтительно от 30% до 99,9% по весу, более предпочтительно от 50% до 99,9% по весу фармацевтически приемлемого носителя, при этом все процентные содержания приводятся в расчете на общий вес композиции.

Количество соединения формулы (I), которое можно объединять с материалом носителя для получения лекарственной формы с однократной дозировкой, будет варьировать в зависимости от заболевания, подвергаемого лечению, вида млекопитающего и конкретного способа введения. Однако в качестве общего руководства, подходящие стандартные дозы соединений по настоящему изобретению могут, например, предпочтительно содержать от 0,1 мг до приблизительно 1000 мг активного соединения. Предпочтительная стандартная доза составляет от 1 мг до 500 мг. Более предпочтительная стандартная доза составляет от 1 мг до приблизительно 300 мг. Еще более предпочтительная стандартная доза составляет от 1 мг до приблизительно 100 мг. Такие стандартные дозы можно вводить более одного раза в сутки, например, 2, 3, 4, 5 или 6 раз в сутки, но предпочтительно 1 или 2 раза в сутки, с тем, чтобы общая дозировка для взрослого человека массой 70 кг находилась в диапазоне от 0,001 мг на кг до приблизительно 15 мг на кг массы субъекта в расчете на одно введение. Предпочтительная дозировка составляет от 0,01 мг на кг до приблизительно 1,5 мг на кг массы субъекта в расчете на одно введение, и такая терапия может продолжаться в течение нескольких недель или месяцев, а в некоторых случаях в течение нескольких лет. Однако следует понимать, что определенный уровень дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от ряда факторов, в том числе активности определенного используемого соединения; возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и режима питания индивидуума, подвергаемого лечению; времени и пути введения; скорости выведения; других лекарственных средств, которые были введены ранее; и тяжести конкретного заболевания, подвергаемого терапии, что хорошо понятно специалистам в данной области.

Типичная дозировка может представлять собой одну таблетку с дозой от 1 мг до приблизительно 100 мг или от 1 мг до приблизительно

300 мг, принимаемую один раз в день или несколько раз в день, или одну капсулу или таблетку с замедленным высвобождением, принимаемую один раз в день и содержащую активный ингредиент в пропорционально более высоком содержании. Эффекта пролонгированного действия можно достичь с помощью материалов капсулы, которые растворяются при различных значениях pH, с помощью капсул с медленным высвобождением при осмотическом давлении или с помощью любых иных известных средств, обеспечивающих контролируемое высвобождение.

В некоторых случаях может понадобиться применение дозировок вне этих диапазонов, что будет очевидно специалистам в данной области. Кроме того, следует отметить, что клиницист или лечащий врач будут знать, как и когда начинать, прерывать, корректировать или завершать терапию в соответствии с реакцией отдельного пациента.

Как уже отмечалось выше, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединения согласно настоящему изобретению и одно или несколько других лекарственных средств, для применения в качестве лекарственного препарата или для применения в лечении, предупреждении, контроле, уменьшении интенсивности проявлений или снижении риска развития заболеваний или состояний, при которых соединения формулы (I) или другие лекарственные средства могут быть полезными. Также предполагается применение такой композиции для изготовления лекарственного препарата, а также применение такой композиции для производства лекарственного препарата для лечения, предупреждения, контроля, уменьшения интенсивности проявлений или снижения риска развития заболеваний или состояний, при которых соединения формулы (I) или другие лекарственные средства могут быть полезными. Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения согласно настоящему изобретению и дополнительного лекарственного средства, выбранного из группы антипсихотических средств; антагонистов NMDA-рецепторов (например, мемантина); антагонистов NR2B; ингибиторов ацетилхолинэстеразы (например, донепезила, галантамина, физостигмина и ривастигмина) и/или антидепрессантов из группы ингибиторов обратного захвата нейромедиаторов. В частности, настоящее изобретение также относится к комбинации соединения согласно настоящему изобретению и антипсихотического(антипсихотических) средства(средств) или к комбинации соединения согласно настоящему изобретению и мемантина и/или антагониста NR2B. Настоящее изобретение также относится к такой комбинации для применения в качестве медикамента. Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (a) соединение согласно настоящему изобретению, его N-оксид, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват, в частности, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват, и (b) дополнительный компонент, выбранный из антипсихотических средств, антагонистов NMDA-рецепторов (например, мемантина), антагонистов NR2B, ингибиторов ацетилхолинэстеразы и/или антидепрессанта(антидепрессантов) из группы ингибиторов обратного захвата нейромедиаторов, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении или предупреждении состояния у млекопитающего, в том числе у человека, лечение или предупреждение которого зависит от нейромодуляторного эффекта аллостерических модуляторов mGluR2, в частности, отрицательных аллостерических модуляторов mGluR2, или облегчается им. Более конкретно, дополнительный компонент (b) выбран из антипсихотического(антипсихотических) средства(средств) или мемантина и/или антагониста NR2B. Различные лекарственные средства в такой комбинации или продукте могут быть объединены в одном препарате вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, или каждое из них может присутствовать в отдельном препарате вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями.

Следующие примеры предназначены для иллюстрации, но не для ограничения объема настоящего изобретения.

ХИМИЯ

Некоторые способы получения соединений по настоящему изобретению проиллюстрированы в следующих примерах. Если не указано иное, то все исходные вещества получали от коммерческих поставщиков и применяли без дополнительной очистки.

В дальнейшем в данном документе "DAD" означает детектор на диодной матрице; "THF" означает тетрагидрофуран; "DIPE" означает диизопропиловый эфир; "DMF" означает N,N-диметилформамид; "Et2O" означает диэтиловый эфир; "EtOAc" означает этилацетат; "DCM" означает дихлорметан; "DMSO" означает диметилсульфоксид; "л" означает литр; "HPLC" означает высокоэффективную жидкостную хроматографию; "мл" означает миллилитр; "NH4Ac" означает ацетат аммония; "EtOH" означает этанол; "ES" означает электрораспыление; "iPrOH" означает изопропанол; "MeOH" означает метанол; "экв." означает эквивалент(эквиваленты); "RP" означает обращенно-фазовый; "к. т." означает комнатную температуру; "т. пл." означает температуру плавления; "мин." означает минуты; "ч" означает час(часы); "с" означает секунду(секунды); "TOF" означает времяпролетный; "QTOF" означает квадрупольный времяпролетный; "насыщ." означает насыщенный; "раств." означает раствор; "RT" означает время пребывания; "S-Phos" означает 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил.

Реакции с помощью микроволнового излучения проводили в одномодовом реакторе: микроволновом реакторе InitiatorTM Sixty EXP (Biotage AB), или в многомодовом реакторе: MicroSYNTH Labstation (Milestone, Inc.).

Химические реакции в потоке проводили в микрореакторе объемом 1 мл Starter Kit от Sigma-Aldrich, прокачивая реактивы через него с помощью сдвоенного шприцевого насоса Labtrix Start от CHEMTRIX и применяя стандартные PTFE-гибкие трубки и ETFE-соединительные вставки от Dolomite. Для получения дополнительной информации об этом оборудовании посетите сайты: http://www.chemtrix.com/products/Labtrix-Start-1, чтобы узнать о насосах, http://www.sigmaaldrich.com/chemistry/chemical-synthesis/technology-spotlights/microreactor-explorer-kit.html, чтобы узнать о микрореакторах, и http://www.upchurch.com/, чтобы узнать о гибких трубках и соединительных вставках. В качестве альтернативы можно применять LTF-микрореакторы. Для получения дополнительной информации, посетите сайт: http://www.ltf-gmbh.com/.

Тонкослойную хроматографию (TLC) проводили на пластинах со слоем силикагеля 60 F254 (Merck) с применением растворителей с высокой степенью чистоты. Капиллярную хроматографию осуществляли на силикагеле с размером пор 60 Å, размером частиц 230-400 меш (Merck) с применением стандартных методик. Автоматизированную колоночную флэш-хроматографию проводили с применением готовых к подключению картриджей от различных поставщиков на силикагеле с частицами неправильной формы, размером частиц 15-40 мкм (одноразовые колонки для нормально-фазовой флэш-хроматографии), в различных системах для флэш-хроматографии: либо в системах SPOT или LAFLASH от Armen Instrument, либо в системах PuriFlash® 430evo от Interchim, или в системах 971-FP от Agilent, или в системах Isolera 1SV от Biotage.

Ядерный магнитный резонанс (ЯМР): для ряда соединений 1H-ЯМР-спектры регистрировали на спектрометрах Bruker Avance III, или Bruker DPX-400, или Bruker AV-500 со стандартными последовательностями импульсов, работающих при 400 МГц и 500 МГц, соответственно. Химические сдвиги (δ указаны в частях на миллион (ppm) для слабопольного сдвига от тетраметилсилана (TMS), который применяли в качестве внутреннего стандарта.

Синтез промежуточных соединений

Промежуточное соединение 1 (I-1)

Ди-трет-бутилазодикарбоксилат (765 г, 3,32 моль) добавляли к перемешиваемому раствору этил-1H-пиразол-5-карбоксилата (310 г, 2,21 моль), сложного трет-бутилового эфира (2R-гидроксипропил)карбаминовой кислоты (582 г, 3,32 моль) и трифенилфосфина (870 г, 3,31 моль) в THF (4 л) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при к. т. в течение 24 ч. Растворитель выпаривали in vacuo с получением соединения I-1 (2000 г, 91%), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Промежуточное соединение 2 (I-2)

.HCl

Промежуточное соединение I-1 (2000 г, 2,02 моль) растворяли в 4 M растворе HCl в 1,4-диоксане (5 л). Смесь перемешивали при 80°C в течение 18 ч. Растворитель выпаривали in vacuo с получением соединения I-2 (1500 г, чистота 23%, 87%), которое применяли в следующей стадии без дополнительной очистки.

Промежуточное соединение 3 (I-3)

Соединение I-2 в виде соли HCl (1500 г, 1,48 моль) растворяли в насыщ. раств. NaHCO3 (4 л). Смесь перемешивали при к. т. в течение 24 ч. Смесь фильтровали и фильтрат экстрагировали с помощью DCM. Органические слои отделяли, высушивали (Na2SO4), фильтровали и растворители выпаривали in vacuo. Затем остаток кристаллизовали из DCM с получением соединения I-3 (92 г, чистота 76%, 96%), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Промежуточное соединение 4 (I-4)

Смесь соединения I-3 (5 г, 33,01 ммоль), йодида меди(I) (3,78 г, 19,85 ммоль) и K2CO3 (9,14 г, 66,15 ммоль) в толуоле (150 мл) продували азотом в течение нескольких мин. Затем

добавляли 4-бромбензотрифторид (9,3 мл, 66,1 ммоль) и N,N'-диметилэтилендиамин (2,1 мл, 19,8 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере азота при к. т. в течение 10 мин. и затем перемешивали при 100°C в течение 16 ч. Затем добавляли DMF (20 мл) и смесь перемешивали при 100°C в течение 8 ч. Затем добавляли воду, конц. раств. аммиака и DCM. Органический слой отделяли, высушивали (Na2SO4), фильтровали и растворители выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; EtOAc в DCM от 0/100 до 50/50). Требуемые фракции собирали и растворители выпаривали in vacuo с получением соединения I-4 (9,6 г, 98%) в виде светло-желтого масла.

Промежуточные соединения I-5 - I-9

Следующие промежуточные соединения синтезировали в соответствии с процедурой синтеза, аналогичной описанной для промежуточного соединения 4.

Промежуточное соединение Исходные материалы
I-5 I-3
I-6 I-3
I-7 I-3
I-8 I-3
I-9 I-3

Промежуточное соединение 10 (I-10)

Трифторид бис(2-метоксиэтил)аминосеры (1,83 мл, 9,92 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору I-5 (646 мг, 1,98 ммоль) в DCM (12,5 мл) при 0°C и в атмосфере азота. Смесь оставляли нагреваться до к. т. и перемешивали в течение 3 дней. Затем ее обрабатывали насыщ. NaHCO3 при 0°C и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой отделяли, высушивали (Na2SO4), фильтровали и растворители концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; EtOAc в DCM от 0/100 до 80/20). Требуемые фракции собирали и растворители концентрировали in vacuo с получением соединения I-10 (345 мг, 53%) в виде бесцветного масла, которое отвердевало при отстаивании.

Промежуточное соединение 11 (I-11)

К раствору соединения I-4 (19,2 г, 65,0 ммоль) и нитрата аммония-церия (IV) (24,95 г, 45,5 ммоль) в ацетонитриле (350 мл) добавляли йод (11,55 г, 45,5 ммоль). Смесь перемешивали при 70°C в течение 1 ч. Затем смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали насыщ. раств. Na2S2O3 и солевым раствором. Органический слой отделяли, высушивали (Na2SO4), фильтровали и растворители выпаривали in vacuo. Остаток осаждали с помощью DIPE, а затем очищали с помощью хроматографии на коротких колонках (диоксид кремния, DCM), а затем с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; DCM в гептане от 50/50 до 100/0). Требуемые фракции собирали и растворители выпаривали in vacuo с получением соединения I-11 (24,8 г, 90%) в виде твердого вещества.

Промежуточные соединения I-12 - I-16

Следующие промежуточные соединения синтезировали в соответствии с процедурой синтеза, аналогичной описанной для соединения I-16 (SM означает исходный материал).

Промежуточное соединение SM

I-12
I-5

I-13
I-6

I-14
I-7

I-15
I-8

I-16
I-9

Промежуточное соединение 17a (I-17a)

К перемешиваемому раствору соединения I-11 (10 г, 23,7 ммоль) и 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (9,7 мл, 47,5 ммоль) в безводном THF (100 мл) при -25°C в атмосфере азота по каплям добавляли комплекс хлорида изопропилмагния/хлорида лития (1,3 M раствор, 32,9 мл, 42,7 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин. при -25°C. Затем реакционную смесь гасили 10% водн. раств. NH4Cl и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой отделяли, высушивали (Na2SO4), фильтровали и растворители выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; MeOH в DCM от 0/100 до 3/97). Требуемые фракции собирали и растворители выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт растирали с DIPE, фильтровали и высушивали с получением соединения I-17a (6,4 г, 64%) в виде белого твердого вещества. Раствор и фракции с примесями после очистки на колонке объединяли и повторно очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния, EtOAc в гептане от 30/70 до 70/30). Требуемые фракции собирали и растворители выпаривали in vacuo. Продукт растирали с DIPE/гептаном, фильтровали и высушивали с получением соединения I-17a (1 г, 10%) в виде белого твердого вещества.

Промежуточное соединение 17b (I-17b)

К перемешиваемому раствору соединения I-11 (100 г, 237,4 ммоль) и 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (20 мл, 95 ммоль) в безводном THF (1 л) при -25°C в атмосфере азота по каплям добавляли комплекс хлорида изопропилмагния/хлорида лития (1,3 M раствор, 273 мл, 354,9 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин. при

-10°C. Затем реакционную смесь гасили насыщ. раств. NH4Cl и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой отделяли, высушивали (Na2SO4), фильтровали и растворители выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с получением соединения I-17b (43 г, 51%).

Промежуточные соединения I-18 - I-22

Следующие промежуточные соединения синтезировали в соответствии с процедурой синтеза, аналогичной описанной для промежуточного соединения I-17 (SM означает исходный материал).

Промежуточное соединение SM

I-18
I-12

I-19
I-13

I-20b
I-14

I-21
I-15

I-22
I-16

Промежуточное соединение 20a (I-20a)

Два раствора соединения I-11 (3 г, 6,58 ммоль) и 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (2,69 мл, 13,16 ммоль) в THF (64,5 мл) и комплекс хлорида изопропилмагния/хлорида лития (1,3 M раствор, 7,59 мл, 9,87 ммоль) в THF (30 мл) закачивали через LTF смеситель (0,5 мл/мин.), при 0°C, Rt= 1 мин. Выходящий раствор разбавляли насыщ. раств. NH4Cl и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой отделяли, высушивали (Na2SO4), фильтровали и растворители выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт растирали с DIPE/гептаном, фильтровали и высушивали с получением соединения I-17a (1,772 г, 59%) в виде белого твердого вещества. Фильтрат выпаривали in vacuo и остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; EtOAc в DCM от 0/100 до 100/0). Требуемые фракции собирали и растворители концентрировали in vacuo. Остаток растирали с DIPE, фильтровали и высушивали с получением другой фракции соединения I-17a (0,406 г, 13%) в виде белого твердого вещества. Фильтрат выпаривали in vacuo и остаток снова растирали с DIPE/гептаном, фильтровали и высушивали с получением другой фракции соединения I-17a (0,238 г, 8%) в виде белого твердого вещества.

Промежуточное соединение 23 (I-23)

4,5-Дийод-2-фенил-1H-имидазол (0,59 г, 1,49 ммоль) добавляли к суспензии сульфита натрия (1,31 г, 10,43 ммоль) в воде (10 мл) и EtOH (2,85 мл). Смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 18 ч. Твердое вещество фильтровали и промывали с помощью H2O. Твердое вещество высушивали in vacuo с получением соединения I-23 (350 мг, 87%) в виде бежевого твердого вещества.

Промежуточное соединение 24 (I-24)

Циклопропанкарбоксальдегид (0,6 мл, 8,03 ммоль) в EtOH (4 мл) обрабатывали водным раствором аммиака (28% в воде, 4 мл) при 55°C в течение 30 мин. По каплям добавляли пировиноградный альдегид (1,56 мл, 10,12 ммоль) и смесь перемешивали при 60°C в течение 16 ч. Растворитель выпаривали in vacuo. Смесь обрабатывали солевым раствором и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой отделяли, высушивали (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали in vacuo с получением соединения I-24 (900 мг, 92%).

Промежуточное соединение 25 (I-25)

N-йодсукцинимид (1,62 г, 7,20 ммоль) добавляли порциями к перемешиваемому раствору промежуточного соединения I-24 (800 мг, 6,54 ммоль) в ацетонитриле (38 мл) и смесь перемешивали при к. т. в течение 70 мин. Смесь обрабатывали насыщ. раств. Na2S2O4 и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, высушивали (MgSO4), фильтровали и растворители выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; EtOAc в DCM от 0/100 до 30/70). Требуемые фракции собирали и растворители концентрировали in vacuo с получением соединения I-25 (1,345 г, 83%) в виде твердого вещества.

Промежуточное соединение 26 (I-26)

Диизопропиламид лития (2,38 мл, 4,77 ммоль) по каплям добавляли к раствору 2-[(4-йодимидазол-1-ил)метокси]этилтриметилсилана (1,29 г, 3,97 ммоль) в сухом THF (29,5 мл) в атмосфере азота при -78°C. Смесь перемешивали при

-78°C в течение 10 мин., а затем добавляли DMF (2,21 мл; 28,54 ммоль). Смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин., а затем нагревали до 0°C в течение 2 ч. Осторожно добавляли воду к смеси и ее экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором. Органический слой высушивали (MgSO4), фильтровали и растворители выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; EtOAc в гептане от 0/100 до 10/90). Требуемые фракции собирали и растворители концентрировали in vacuo с получением соединения I-26 (856 мг, 61%) в виде белого твердого вещества.

Промежуточное соединение 27 (I-27)

Карбонат натрия (257 мг, 2,43 ммоль) добавляли к раствору соединения I-26 (856 мг, 2,43 ммоль) и гидрохлорида гидроксиламина (338 мг, 4,86 ммоль) в воде (4,86 мл). Смесь перемешивали при 70°C в течение 1 ч. После охлаждения образовывался осадок, его фильтровали, промывали водой и высушивали in vacuo с получением соединения I-27 (884 мг, 99%) в виде белого твердого вещества.

Промежуточное соединение 28 (I-28)

Соединение I-27 (884 мг, 2,41 ммоль) перемешивали при 140°C в уксусном ангидриде (8,86 мл) в течение 6 ч. Растворитель выпаривали in vacuo. Остаток поглощали с помощью EtOAc и промывали насыщ. раств. Na2CO3. Органический слой высушивали (MgSO4), фильтровали и растворители выпаривали in vacuo. Остаток перемешивали во фториде тетрабутиламмония (1 M в THF, 2,65 мл) при 65°C в течение 4 ч. Эту смесь охлаждали и выливали в EtOAc и водн. раств. буфера K2HPO4-KH2PO4. Органический слой отделяли и водный слой промывали еще раз с помощью EtOAc. Объединенные органические слои высушивали (MgSO4), фильтровали и растворители выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; MeOH в DCM от 0/100 до 5/95). Требуемые фракции собирали и растворители концентрировали in vacuo с получением соединения I-28 (255 мг, 48%) в виде желтоватого твердого вещества.

Промежуточное соединение 29 (I-29)

Гидрид натрия (160 мг, 4,24 ммоль) добавляли порциями к раствору этил-4-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазол-2-карбоксилата (988 мг, 2,82 ммоль) в EtOH (20 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 16 ч. Затем добавляли воду и смесь экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, высушивали (Na2SO4), фильтровали и растворитель выпаривали in vacuo с получением соединения I-29 (840 мг, чистота 81%, 78%) в виде бесцветного масла, которое применяли на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.

Промежуточное соединение 30 (I-30)

Боргидрид натрия (102 мг, 2,562 ммоль) добавляли порциями к перемешиваемому раствору соединения I-29 (820 мг, 2,135 ммоль) в THF (10 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 10 мин. при 0°C. Затем добавляли йодметан (145 мкл, 2,345 ммоль) и смесь перемешивали при к. т. в течение 16 ч. Затем еще добавляли йодметан (27 мкл, 0,430 ммоль) и смесь перемешивали при к. т. в течение 4 ч. Затем добавляли воду и смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой отделяли, высушивали (MgSO4), фильтровали и растворители выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; EtOAc в DCM от 0/100 до 10/90). Требуемые фракции собирали и растворители выпаривали in vacuo с получением соединения I-30 (570 мг, 83%) в виде бесцветного масла.

Промежуточное соединение 31 (I-31)

Гидрид натрия (60% в минеральных маслах, 155 мг, 3,895 ммоль) добавляли к 2,5-дийод-4-метил-1H-имидазолу (867 мг, 2,596 ммоль) в THF (8,7 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при к. т. в течение 10 мин. Затем добавляли при 0°C 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (689 мкл, 3,895 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью NH4Cl и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой отделяли, высушивали (MgSO4), фильтровали и растворители выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; EtOAc в гептане от 0/100 до 15/85). Требуемые фракции собирали и растворители выпаривали in vacuo с получением соединения I-31 (823 мг, 68%) в виде твердого вещества.

Промежуточное соединение I-81

Следующее промежуточное соединение синтезировали в соответствии с процедурой синтеза, аналогичной описанной для соединения I-31.

Промежуточное соединение Исходный материал

I-81
CAS: 1067894-54-5

Промежуточное соединение 32 (I-32)

N-йодсукцинимид (2,48 г, 11,056 ммоль) добавляли порциями к перемешиваемому раствору 2-(4-метил-1h-имидазол-2-ил)пиридина (1,6 г, 11,056 ммоль) в ацетонитриле (58 мл) и смесь перемешивали при к. т. в течение 70 мин. Смесь обрабатывали насыщ. раств. Na2CO3 и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, высушивали (MgSO4), фильтровали и растворители выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; EtOAc в DCM от 0/100 до 30/70). Требуемые фракции собирали и растворители выпаривали in vacuo с получением соединения I-32 (1,55 г, 54%) в виде твердого вещества.

Промежуточный продукт I-82

Следующее промежуточное соединение синтезировали в соответствии с процедурой синтеза, аналогичной описанной для соединения I-32.

Промежуточное соединение Исходный материал

I-82
CAS: 119165-68-3

Промежуточное соединение 33 (I-33)

Раствор йода (6,99 г, 27,555 ммоль) в DCM (29 мл) по каплям добавляли к суспензии 2-(1H-имидазол-2-ил)пиридина (2 г, 13,777 ммоль) в NaOH (2 M в воде, 29 мл). Двухфазную смесь энергично перемешивали при к. т. в течение 18 ч. Водный слой отделяли и нейтрализовали с помощью AcOH, а затем промывали насыщ. раств. Na2S2O3, который пока раствор оставался бесцветным. Суспензию перемешивали в течение 10 мин. и осадок фильтровали и высушивали in vacuo с получением соединения I-33 (4,45 г, 81%) в виде твердого вещества.

Промежуточное соединение I-34

Следующее промежуточное соединение синтезировали в соответствии с процедурой синтеза, аналогичной описанной для соединения I-33.

Промежуточное соединение Исходный материал
I-34

Промежуточное соединение 35 (I-35)

Сульфит натрия (4,89 г, 38,79 ммоль) добавляли к суспензии соединения I-33 (4,4 г, 11,08 ммоль) в воде (177 мл) и EtOH (90 мл). Смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворители частично выпаривали in vacuo и твердое вещество отфильтровывали и промывали водой. Твердое вещество высушивали in vacuo с получением соединения I-35 (2,5 г, 83%) в виде бежевого твердого вещества.

Промежуточный продукт I-83

Следующее промежуточное соединение синтезировали в соответствии с процедурой синтеза, аналогичной описанной для соединения I-35.

Промежуточное соединение Исходный материал

I-83
I-82

Промежуточный продукт I-36

Следующее промежуточное соединение синтезировали в соответствии с процедурой синтеза, аналогичной описанной для соединения I-35.

Промежуточное соединение Исходный материал
I-36

Промежуточные соединения I-37 - I-39 и I-84

Следующие промежуточные соединения синтезировали в соответствии с процедурой синтеза, аналогичной описанной для соединения I-31 (SM означает исходный материал).

Промежуточное соединение SM

I-37a и

I-37b
I-32

I-38
I-36

I-39
I-35

I-84
I-83

Промежуточное соединение 40 (I-40)

Pd(PPh3)4 (199 мг, 0,172 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии 2-амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (759 мг, 3,45 ммоль) и триметил-[2-[(2,4,5-трибромимидазол-1-ил)метокси]этил]силана (1,5 г, 3,45 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) и насыщ. раств. Na2CO3 (5 мл). Смесь перемешивали при 80°C в течение 16 ч. Затем смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, высушивали (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт снова очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; EtOAc в DCM от 0/100 до 85/15). Требуемые фракции собирали и растворители выпаривали in vacuo с получением соединения I-40 (1,1 г, 71%) в виде масла, которое отвердевало при отстаивании.

Промежуточные соединения I-41 - I-42

Следующие промежуточные соединения синтезировали в соответствии с процедурой синтеза, аналогичной описанной для соединения I-40.

Промежуточное соединение Исходные материалы
I-41 I-31
I-42 I-31
I-31

I-85

Промежуточное соединение 43 (I-43)

n-BuLi (1,6 M в гексанах, 2,1 мл, 3,346 ммоль) добавляли к раствору соединения I-40 (1 г, 2,231 ммоль) в THF (15 мл) в атмосфере азота при -78°C и смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 мин. Затем добавляли воду при -78°C и обеспечивали нагревание смеси до к. т. и перемешивали в течение еще 1 ч. Затем смесь разбавляли насыщ. раств. NH4Cl и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, высушивали (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (диоксид кремния; MeOH в DCM от 0/100 до 10/90). Требуемые фракции собирали и растворители концентрировали in vacuo с получением соединения I-43 (500 мг, 60%).

Промежуточное соединение 44 (I-44)

Этил-4-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазол-2-карбоксилат (1,5 г, 4,29 ммоль) растворяли в 7 M растворе аммиака в MeOH (17,5 мл) и смесь перемешивали при 70°C в течение 16 ч. в запаянной пробирке. Растворитель выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; MeOH в DCM от 0/100 до 10/90). Требуемые фракции собирали и растворители выпаривали in vacuo с получением соединения I-44 (705 мг, 51%).

Промежуточное соединение 45 (I-45)

Бис(триметилсилил)амид лития (4,23 мл, 4,23 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору этил-4-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазол-2-карбоксилата (591 мг, 1,692 ммоль) и метиламина (33% раствор в EtOH, 318 мкл, 2,538 ммоль) в THF (5,7 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Смесь гасили насыщ. раств. NH4Cl при 0°C и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой отделяли, высушивали (Na2SO4), фильтровали и растворители концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; 7 M аммиак в MeOH в DCM от 0/100 до 10/90). Требуемые фракции собирали и растворители выпаривали in vacuo с получением соединения I-45 (380 мг, 64%).

Промежуточное соединение 46 (I-46)

Pd(PPh3)4 (23 мг, 0,020 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии соединения I-19 (189 мг, 0,446 ммоль) и соединения I-43 (150 мг, 0,406 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и насыщ. раств. Na2CO3 (1 мл). Смесь перемешивали при 90°C в течение 16 ч. Затем смесь разбавляли с помощью H2O и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, высушивали (Na2SO4), фильтровали и растворитель выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; MeOH в DCM от 0/100 до 10/90). Требуемые фракции собирали и растворители выпаривали in vacuo с получением соединения I-46 (220 мг, 93%) в виде масла.

Промежуточные соединения I-47 - I-63

Следующие промежуточные соединения синтезировали в соответствии с процедурой синтеза, аналогичной описанной для промежуточного соединения I-46.

Реагенты Промежуточное соединение

I-40

I-47
I-17b

I-43

I-48
I-17b

I-30

I-49
I-17b

I-41

I-50
I-17b

I-42

I-51
I-17b

I-37a

I-52
I-17b

I-39

I-53
I-19

I-43

I-54
I-22

I-39

I-55
I-22

I-44

I-56
I-20b

I-41

I-57
I-20a

I-43

I-58
I-20a

I-42

I-59
I-20a

I-45

I-60
I-20b

I-38

I-61
I-20a
Смесь соединения I-37a и соединения I-37b
Соединение I-62 (смесь 2 региоизомеров)
I-20a

I-39

I-63
I-20a
I-84
I-86
I-20a
I-85
I-87
I-20a

Промежуточное соединение 64 (соединение I-64)

Гидрид натрия (60% в минеральных маслах, 6 мг, 0,291 ммоль) добавляли к соединению I-60 (100 мг, 0,171 ммоль) в THF (0,3 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 40 мин. Затем добавляли при 0°C йодметан (18 мкл, 0,291 ммоль) и смесь перемешивали при 0°Cв течение 10 мин. и при к. т. в течение 2,5 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой отделяли, высушивали (MgSO4), фильтровали и растворители выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; MeOH в DCM от 0/100 до 10/90). Требуемые фракции собирали и растворители выпаривали in vacuo с получением соединения I-64 (50 мг, 48%).

Промежуточное соединение 65 (соединение I-65)

К смеси 2,4-диметилимидазола (200 мг, 2,080 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) при 0°C порциями добавляли N-бромсукцинимид (444 мг, 2,496 ммоль). Затем смесь оставляли при перемешивании при к. т. в течение 1 ч. Затем добавляли воду, разбавленный раств. Na2CO3 и разбавленный раств. Na2S2O3 и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, высушивали (Na2SO4), фильтровали и растворители выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; 7 н. аммиак в MeOH в DCM от 0/100 до 3/97). Требуемые фракции собирали и растворители выпаривали in vacuo с получением соединения I-65 (210 мг, 58%) в виде белого твердого вещества.

Промежуточное соединение 66 (соединение I-66)

2-Метилимидазол (821 мг, 10 ммоль) порциями добавляли к перемешиваемой суспензии гидрида натрия (60% в минеральных маслах, 440 мг, 11 ммоль) в THF (50 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при к. т. в течение 30 мин. Затем добавляли бензилхлорметиловый эфир (1,39 мл, 10 ммоль) и смесь перемешивали при к. т. в течение 16 ч. Смесь обрабатывали водой и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой отделяли, высушивали (MgSO4), фильтровали и растворители выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния, 7 н. раствор аммиака в МеОН в DCM от 0/100 до 5/95). Требуемые фракции собирали и растворители выпаривали in vacuo с получением соединения I-66 (1,68 г, 83%) в виде бесцветного масла.

Следующие промежуточные соединения синтезировали в соответствии с процедурой синтеза, аналогичной описанной для промежуточного соединения I-66.

Промежуточное соединение Исходный материал

I-67

Промежуточное соединение 68 (соединение I-68)

Диизопропиламид лития (993 мкл, 1,986 ммоль) по каплям добавляли к раствору соединения I-67 (520 мг, 1,655 ммоль) в сухом THF (10 мл) в атмосфере азота при -78°C. Смесь перемешивали при -78°C в течение 10 мин., затем добавляли DMF (640 мкл, 8,277 ммоль). Смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч., а затем оставляли при к. т. в течение 18 ч. Осторожно добавляли воду и ее экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой высушивали (MgSO4), фильтровали и растворители выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; MeOH в DCM от 0/100 до 03/97). Требуемые фракции собирали и растворители выпаривали in vacuo с получением соединения I-68 (267 мг, 47%) в виде твердого вещества.

Промежуточное соединение 69 (соединение I-69)

Карбонат натрия (165 мг, 1,56 ммоль) добавляли к раствору соединения I-68 (267 мг, 0,780 ммоль) и гидрохлорида гидроксиламина (108 мг, 1,56 ммоль) в воде (3,1 мл). Смесь перемешивали при 70°C в течение 90 мин. и образовывался осадок. После охлаждения до к. т. суспензию фильтровали, промывали водой и высушивали in vacuo с получением соединения I-69 (295 мг, колич.) в виде белого твердого вещества.

Промежуточное соединение 70 (соединение I-70)

Соединение I-69 (278 мг, 0,778 ммоль) в уксусном ангидриде (3 мл) перемешивали при 140°C в течение 20 ч. Растворитель выпаривали in vacuo. Остаток разбавляли с помощью EtOAc и промывали насыщ. раств. Na2CO3. Органический слой высушивали (MgSO4), фильтровали и растворители выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; MeOH в DCM от 0/100 до 02/98). Требуемые фракции собирали и растворители выпаривали in vacuo с получением соединения I-70 (280 мг, колич.).

Промежуточное соединение 71 (соединение I-71)

Трифторметансульфонат дифенил(трифторметил)сульфония (626 мг, 1,549 ммоль) добавляли к раствору 1-бензил-2-йодимидазола (220 мг, 0,774 ммоль) и меди (147 мг, 2,323 ммоль) в безводном DMF (3 мл). Смесь перемешивали при 65°C в течение 2,5 ч. Смесь разбавляли водой, гасили водн. раств. NH3 и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой высушивали (MgSO4), фильтровали и растворители выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; элюент DCM 100%). Требуемые фракции собирали и растворители выпаривали in vacuo с получением соединения I-71 (65 мг, 37%) в виде масла.

Промежуточное соединение 72 (соединение I-72)

Ацетат палладия(II) (5 мг, 0,022 ммоль) и бутилди-1-адамантилфосфин (12 мг, 0,033 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси соединения I-66 (200 мг, 0,448 ммоль), соединения I-15 (109 мг, 0,538 ммоль) и K2CO3 (124 мг, 0,896 ммоль) в DMF (4 мл) (ранее продутой азотом течение 5 мин.) в запаянной пробирке. Смесь перемешивали при 120°C в течение 30 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой высушивали, фильтровали и растворители выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; MeOH в DCM от 0/100 до 03/97). Требуемые фракции собирали и растворители выпаривали in vacuo с получением соединения I-72 (110 мг, 47%).

Следующее промежуточное соединение синтезировали в соответствии с процедурой синтеза, аналогичной описанной для промежуточного соединения I-72.

Реагенты Промежуточное соединение
I-71
I-73
I-11

Следующее промежуточное соединение синтезировали в соответствии с процедурой синтеза, аналогичной описанной для промежуточного соединения I-46.

Реагенты Промежуточное соединение
I-70
I-74
I-20b

Промежуточное соединение 75 (соединение I-75)

Хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,25 г, 0,356 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии соединения I-11 (3 г, 7,12 ммоль), трибутил-(1-этоксивинил)олова (2,88 г, 8,548 ммоль) и K2CO3 (1,969 г, 14,245 ммоль) в дегазированной смеси 1,4-диоксана (30 мл) и воды (6 мл) в запаянной пробирке и в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 110°C в течение 20 ч. Затем смесь обрабатывали раств. HCl (2 M в H2O, 17,8 мл, 35,6 ммоль) и смесь перемешивали при 80°C в течение 1 ч. Затем смесь ощелачивали с помощью раств. NaOH (2 M в H2O) при 0°C и экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую фазу отделяли, сушили (Na2SO4), фильтровали и растворитель выпаривали in vacuo. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния, EtOAc в DCM от 0/100 до 30/70). Требуемые фракции собирали и растворитель выпаривали in vacuo с получением соединения I-75 (1,84 г, 76%) в виде светло-желтого твердого вещества.

Промежуточное соединение 76 (соединение I-76)

Соединение I-75 (1,84 г, 5,455 ммоль) добавляли в перемешиваемый раствор трибромида пиридиния (1,22 г, 3,818 ммоль) в DCM (38 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 20 мин., а затем при к. т. в течение 30 мин. Смесь обрабатывали раств. Na2S2O3 и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, высушивали (Na2SO4), фильтровали и растворители выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; EtOAc в DCM от 0/100 до 10/90). Требуемые фракции собирали и растворители выпаривали in vacuo с получением соединения I-76 (850 мг, 37%) в виде бесцветного масла.

Промежуточное соединение 77 (соединение I-77)

Гидрид натрия (60% в минеральных маслах, 468 мг, 11,7 ммоль) добавляли к 2-хлор-1H-имидазолу (800 мг, 7,8 ммоль) в THF (24 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при к. т. в течение 10 мин. Затем добавляли 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (2 мл, 11,7 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали в течение 2 ч. Смесь разбавляли с помощью насыщ. раств. NH4Cl и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой отделяли, высушивали (MgSO4), фильтровали и растворители выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; EtOAc в гептане от 0/100 до 50/50). Требуемые фракции собирали и растворители концентрировали in vacuo с получением I-77 (1,52 г, 89%).

Промежуточное соединение 78 (соединение I-78)

Два раствора соединения I-77 (328 мг, 1,41 ммоль) в THF (1,8 мл) и комплекса хлорида 2,2,6,6-тетраметилпиперидинилмагния/хлорида лития (0,9 M в THF, 1,77 мл, 1,60 ммоль) закачивали через реактор Sigma-Aldrich (объем 1 мл) при 0,5 мл/мин. для каждого (RT=1 мин.) и при к. т. Выходящий раствор собирали в герметичный сосуд в атмосфере азота. К этому раствору добавляли дихлорид цинка (0,5 M в THF, 2 мл, 1,03 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 15 мин. Затем добавляли Pd(PPh3)4 (54 мг, 0,047 ммоль) и соединение I-11 (400 мг, 0,940 ммоль) в THF (1 мл) и смесь перемешивали при 50°C в течение 16 ч. Затем смесь разбавляли насыщ. раств. NH4Cl и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой отделяли, высушивали (Na2SO4), фильтровали и растворитель выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; EtOAc в гептане от 0/100 до 40/60). Требуемые фракции собирали и растворители выпаривали in vacuo с получением соединения I-78 (375 мг, 75%) в виде белого твердого вещества.

Промежуточное соединение 79 (соединение I-79)

Бромид циклобутилцинка (0,5 M в THF, 0,48 мл, 0,242 ммоль) добавляли к суспензии соединения I-78 (85 мг, 0,161 ммоль), Pd2(dba)3 (7 мг, 0,008 ммоль) и S-Phos (6 мг, 0,016 ммоль) в THF (0,44 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 60°C в течение 3 ч. Затем добавляли насыщ. раств. NH4Cl и смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой отделяли, высушивали (Na2SO4), фильтровали и растворители выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; EtOAc в DCM от 0:100 до 50:50). Требуемые фракции собирали и выпаривали in vacuo с получением соединения I-79 (68 мг, 77%) в виде желтого масла.

Промежуточное соединение 80 (соединение I-80)

Pd(PPh3)4 (16 мг, 0,014 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии соединения I-78 (150 мг, 0,285 ммоль) и сложного пинаколового эфира 2-метилпиридин-4-бороновой кислоты (75 мг, 0,342 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) и насыщ. раств. Na2CO3 (1 мл). Смесь перемешивали при 90°C в течение 36 ч. Добавляли дополнительное количество Pd(PPh3)4 (16 мг, 0,014 ммоль) и смесь перемешивали при 100°C в течение 6 ч. Затем смесь разбавляли с помощью EtOAc и фильтровали через подушку из диатомовой земли. Фильтрат выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; EtOAc в DCM от 0/100 до 100/0). Требуемые фракции собирали и растворители выпаривали in vacuo с получением соединения I-80 (60 мг, 36%) в виде желтого масла.

Получение конечных соединений

Пример 1 (E-1, Соед. № 27)

Pd(PPh3)4 (51 мг, 0,044 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии соединения I-20a (400 мг, 0,877 ммоль) и 4-бром-2-метил-1H-имидазола (141 мг, 0,877 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) и насыщ. раств. Na2CO3 (4 мл). Смесь продували азотом, а затем перемешивали при 120°C в течение 15 мин. при воздействии микроволнового излучения. Затем смесь разбавляли с помощью H2O и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, высушивали (Na2SO4), фильтровали и растворитель выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; MeOH в EtOAc от 0/100 до 2/98). Требуемые фракции собирали и растворители выпаривали in vacuo. Продукт растирали с гептаном, фильтровали и высушивали in vacuo с получением конечного продукта Соед. № 27 (200 мг, 56%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,56 (d, J=6,6 Гц, 3 H) 2,29 (s, 2 H) 2,31 (s, 1 H) 3,99-4,13 (m, 1 H) 4,27-4,40 (m, 1 H) 4,68-4,81 (m, 1 H) 7,39 (d, J=1,2 Гц, 0,25 H) 7,61-7,68 (m, 1 H) 7,79 (d, J=2,0 Гц, 0,75 H) 7,88 (d, J=1,7 Гц, 0,75 H) 7,91 (d, J=1,2 Гц, 0,25 H) 7,94 (d, J=8,7 Гц, 0,75 H) 7,97 (d, J=9,0 Гц, 0,25 H) 7,98 (s, 0,75 H) 8,04 (s, 0,25 H) 11,73 (br. s., 0,75 H) 11,88 (br. s., 0,25 H).

Следуя процедуре, аналогичной описанной для соединения E-1, также синтезировали следующие соединения.

Промежуточное соединение Реагент Конечное соединение
I-17a
Соед. № 2
I-17a
Соед. № 4
I-17b
I-23

Соед. № 5
I-17a
Соед. № 6
I-17b
Соединение I-25
(полученное в соответствии с процедурой, описанной в WO2014/008197)

Соед. № 7
I-17a I-28
Соед. № 10
I-17a
Соед. № 12
I-22
I-25

Соед. № 21
I-20b
Соед. № 26
I-20a
I-25

Соед. № 28
I-20a/I-20b
I-65
.HCl
Соед. № 30
I-20a
Соед. № 42

Пример 2 (E-2, Соед. № 24)

Pd(PPh3)4 (46 мг, 0,040 ммоль) добавляли к деоксигенированной перемешиваемой смеси соединения I-18 (261 мг, 0,576 ммоль), 5-бром-2-метил-1H-имидазола (463 мг, 2,88 ммоль) и K2CO3 (397 мг, 2,88 ммоль) в 1,4-диоксане (7 мл) и воде (1,9 мл) в герметизированной пробирке в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 120°C в течение 30 мин. при воздействии микроволнового излучения. Затем смесь разбавляли водой/солевым раствором и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой отделяли, высушивали (Na2SO4), фильтровали и растворители выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт растирали с DCM, фильтровали и высушивали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; EtOAc в DCM от 0/100 до 100/0 и MeOH в EtOAc от 0/100 до 4/96). Требуемые фракции собирали и растворители концентрировали in vacuo с получением продукта в виде сиропа, который растирали с DIPE, фильтровали и высушивали in vacuo с получением Соед. № 24 (116 мг, 49%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 1,73 (d, J=6,5 Гц, 3 H) 2,42 (s, 3 H) 4,00 (dd, J=12,6, 7,5 Гц, 1 H) 4,26 (dd, J=12,7, 4,2 Гц, 1 H) 4,69-4,80 (m, 1 H) 5,68 (d, J=46,7 Гц, 2 H) 7,30 (d, J=1,4 Гц, 1 H) 7,50 (dd, J=8,4, 0,8 Гц, 1 H) 7,69 (s, 1 H) 7,81 (d, J=8,6 Гц, 1 H) 7,90 (s, 1 H) 11,85 (br. s., 1 H).

Пример 3 (E-3, Соед. № 19)

Раствор соединения I-46 (220 мг, 0,376 ммоль) в HCl (6 M в iPrOH, 6,3 мл) перемешивали при 60°C в течение 16 ч. Затем растворитель концентрировали in vacuo. Смесь разбавляли насыщ. раств. Na2CO3 и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, высушивали (MgSO4), фильтровали и растворители концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; MeOH в DCM от 0/100 до 10/90). Требуемые фракции собирали и растворители выпаривали in vacuo. Продукт растирали с Et2O, фильтровали и высушивали in vacuo с получением твердого вещества, которое растирали с DCM, фильтровали и высушивали in vacuo с получением Соед. № 19 (125 мг, 73%) в виде твердого вещества (смесь таутомеров 90:10). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 1,72 (d, J=6,7 Гц, 3 H) 3,94 (dd, J=12,7, 7,4 Гц, 1 H) 4,21 (dd, J=12,7, 4,2 Гц, 1 H) 4,57 (s, 2 H) 4,68-4,81 (m, 1 H) 6,54 (d, J=8,6 Гц, 1 H) 7,28 (dd, J=8,6, 2,5 Гц, 1 H) 7,47 (d, J=1,2 Гц, 1 H) 7,52 (d, J=2,5 Гц, 1 H) 7,58 (d, J=8,6 Гц, 1 H) 7,93 (dd, J=8,6, 2,5 Гц, 1 H) 7,94 (s, 1 H) 8,64 (d, J=1,8 Гц, 1 H) 12,70 (br. s., 0,9 H) 12,79 (br. s., 0,1 H).

Следуя процедуре, аналогичной описанной для соединения E-3, также синтезировали следующие соединения (в таблице ниже I обозначает промежуточное соединение).

I Конечное соединение
I-47
Соед. № 9
I-48
Соед. № 11
I-49
Соед. № 13
I-50
Соед. № 14
I-51
Соед. № 16
I-52
Соед. № 17
I-53
Соед. № 18
I-54
Соед. № 20
I-55
Соед. № 22
I-56
Соед. № 31
I-57
Соед. № 32
I-58
Соед. № 33
I-59
Соед. № 34
I-60
Соед. № 35
I-64
Соед. № 36
I-61
Соед. № 37
I-62
Соед. № 38
I-63
Соед. № 39
I-79
Соед. № 40
I-80 Соед. № 41
I-86
Соед. № 43
I-86
Соед. № 44
I-87
Соед. № 45

Пример 4 (E-4, Соед. № 23)

Трибромид бора (1 M в DCM, 605 мкл, 0,605 ммоль) добавляли к суспензии соединения I-72 (105 мг, 0,202 ммоль) в толуоле (2 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 90°C в течение 3 ч. Затем смесь гасили с помощью 10% водн. раств. K2CO3 и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, высушивали (MgSO4), фильтровали и растворители выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; MeOH в DCM от 0/100 до 07/93). Требуемые фракции собирали и растворители выпаривали in vacuo. Продукт растирали с DIPE, фильтровали и высушивали in vacuo с получением соед. № 23 (42 мг, 52%) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 1,74 (d, J=6,5 Гц, 3 H) 2,45 (s, 3 H) 4,03 (dd, J=12,5, 7,6 Гц, 1 H) 4,27 (dd, J=12,5, 4,2 Гц, 1 H) 4,72-4,82 (m, 1 H) 7,33 (br. s., 1 H) 7,77 (dd, J=8,7, 1,5 Гц, 1 H) 7,87-7,94 (m, 2 H) 7,95 (d, J=2,1 Гц, 1 H) 11,72 (br. s., 1 H).

Следуя процедуре, аналогичной описанной для соединения E-4, также синтезировали следующие соединения.

Промежуточное соединение Конечное соединение
I-74
Соед. № 29

Пример 5 (E-5, Соед. № 8)

Раствор соединения I-73 (62 мг, 0,119 ммоль) и уксусной кислоты (0,05 мл) в EtOH (2 мл) гидрогенизировали в реакторе H-cube (1 мл/мин., 30 мм картридж 20% Pd(OH)2, режим полностью H2, 100°C, 3 цикла). Растворитель выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; EtOAc в гептане от 0/100 до 60/40). Требуемые фракции собирали и растворитель выпаривали in vacuo. Продукт очищали посредством RP HPLC (неподвижная фаза: C18 Sunfire 30×100 мм 5 мкм, подвижная фаза: градиент от 80% 10 мМ раствора NH4CO3H с pH 9 в воде, 20% CH3CN до 0% 10 мМ раствора NH4CO3H с pH 9 в воде, 100% CH3CN) с получением соед. № 8 (5 мг, 10%) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 1,75 (d, J=6,4 Гц, 3 H) 4,02 (dd, J=12,7, 7,5 Гц, 1 H) 4,29 (dd, J=12,7, 4,0 Гц, 1 H) 4,75-4,83 (m, 1 H) 7,48 (s, 1 H) 7,54 (d, J=8,4 Гц, 2 H) 7,78 (d, J=8,7 Гц, 2 H) 7,98 (s, 1 H) 13,15 (br. s., 1 H).

Пример 6 (E-6, Соед. № 1)

N-бромсукцинимид (386 мг, 2,167 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору соед. № 12 (712 мг, 1,9705 ммоль) в ацетонитриле (3,6 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при к. т. в течение 1 ч. Смесь обрабатывали насыщ. раств. NaHCO3 и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и растворители выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; EtOAc в DCM от 0/100 до 50/50). Требуемые фракции собирали и растворители выпаривали in vacuo с получением соед. № 1 (580 мг, 67%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 1,75 (d, J=6,4 Гц, 3 H) 4,01 (dd, J=12,7, 7,5 Гц, 1 H) 4,29 (dd, J=12,9, 4,2 Гц, 1 H) 4,76-4,84 (m, 1 H) 7,47 (d, J=1,2 Гц, 1 H) 7,52 (d, J=8,4 Гц, 2 H) 7,78 (d, J=8,4 Гц, 2 H) 8,63 (s, 1 H) 12,98 (br. s., 1 H).

Следуя процедуре, аналогичной описанной для соединения E-6, также синтезировали следующие соединения.

Промежуточное соединение Конечное соединение
Соед. № 11
и
N-хлорсукцинимид

Соед. № 3

Пример 7 (E-7, Соед. № 15)

Смесь соединения I-76 (220 мг, 0,528 ммоль), 2-метиламинопиридина (58 мг, 0,528 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина (0,6 мг, 0,005 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) перемешивали при 85°C в течение 16 ч. Затем добавляли гидрат гидразина (179 мкл, 3,7 ммоль) и смесь перемешивали при 100°C в течение 10 мин. при воздействии микроволнового излучения. Затем растворитель выпаривали in vacuo и неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; MeOH в DCM от 0/100 до 10/90). Требуемые фракции собирали и растворители выпаривали in vacuo с получением Соед. № 15 (135 мг, 65%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 1,70 (d, J=6,4 Гц, 3 H) 2,94 (s, 3 H) 3,96 (dd, J=12,6, 7,4 Гц, 1 H) 4,23 (dd, J=12,6, 4,2 Гц, 1 H) 4,26 (br. s., 1 H) 4,66-4,75 (m, 1 H) 7,07 (s, 1 H) 7,51 (d, J=8,4 Гц, 2 H) 7,75 (d, J=8,4 Гц, 2 H) 7,83 (s, 1 H) 11,10 (br. s., 1 H).

Пример 8 (E-8, Соед. № 25)

Pd(PPh3)4 (23,2 мг, 20,1 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии соединения I-20b (150 мг, -0,40 ммоль) и 2-циклопропил-5-йод-1H-имидазола (112,8 мг, 0,48 ммоль) в насыщ. раств. NaHCO3 (2 мл) и 1,4-диоксане (1 мл). Смесь перемешивали при 120°C в течение 10 мин. при воздействии микроволнового излучения. Смесь концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; MeOH/DCM от 0/100 до 6/94). Необходимые фракции собирали и выпаривали in vacuo. Продукт очищали с помощью RP HPLC (неподвижная фаза: C18 XBridge 30×100 мм 5 мкм; подвижная фаза: градиент от 60% 0,1% раствора NH4CO3H/NH4OH в воде с pH 9, 40% CH3CN до 43% 0,1% раствора NH4CO3H/NH4OH в воде с pH 9, 57% CH3CN), с получением Соед. № 25 (90 мг, 51%) в виде светло-желтого рассыпчатого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 0,91-1,02 (m, 4 H) 1,72 (d, J=6,7 Гц, 3 H) 1,90-2,00 (m, 1 H) 3,98 (dd, J=12,5, 7,4 Гц, 1 H) 4,24 (dd, J=12,7, 4,2 Гц, 1 H) 4,68-4,79 (m, 1 H) 7,28 (s, 1 H) 7,42 (dd, J=8,3, 1,4 Гц, 1 H) 7,60 (d, J=2,1 Гц, 1 H) 7,82 (d, J=8,6 Гц, 1 H) 7,88 (s, 1 H) 11,88 (br s, 1 H).

Таблица 1. Следующие соединения получали согласно способам, приведенным в качестве примера в экспериментальной части (прим. №). Соединения, приведенные в качестве примера и описанные в экспериментальной части, обозначены звездочкой *. cPr означает циклопропил, iPr означает изопропил и cBu означает циклобутил


соед.

прим.
R1 R2 R3 >CR4R5 Солевая
форма
1 E-6* --H --Br >CH(CH3) (S)
2 E-1 --cPr --H >CH(CH3) (S)
3 E-6 --Cl >CH(CH3) (S)
4 E-1 --CH3 --H >CH(CH3) (S)
5 E-1 --H >CH(CH3) (S)
6 E-1 --iPr -H >CH(CH3) (S)
7 E-1 --cPr --CH3 >CH(CH3) (S)
8 E-5* --CF3 -H >CH(CH3) (S)
9 E-3 -Br >CH(CH3) (S)
10 E-1 --CN --H >CH(CH3) (S)
11 E-3 --H >CH(CH3) (S)
12 E-1 --H --H >CH(CH3) (S)
13 E-3 --CH2OCH3 --H >CH(CH3) (S)
14 E-3 --CH3 >CH(CH3) (S)
15 E-7* --NHCH3 --H >CH(CH3) (S)
16 E-3 --CH3 >CH(CH3) (S)
17 E-3 --CH3 >CH(CH3) (S)
18 E-3 --H >CH(CH3) (S)
19 E-3* --H >CH(CH3) (S)
20 E-3 --H >CH(CH3) (S)
21 E-1 --cPr --CH3 >CH(CH3) (S)
22 E-3 --H >CH(CH3) (S)
23 E-4* --CH3 --H >CH(CH3) (S)
24 E-2* --CH3 --H >CH(CH3) (S)
25 E-1 --cPr --H >CH(CH3) (S)
26 E-1 --iPr --H >CH(CH3) (S)
27 E-1* --CH3 --H >CH(CH3) (S)
28 E-1 --cPr --CH3 >CH(CH3) (S)
29 E-4 --CN --H >CH(CH3) (S)
30 E-1 --CH3 --CH3 >CH(CH3) (S) . HCl
31 E-3 --CONH2 --H >CH(CH3) (S)
32 E-3 --CH3 >CH(CH3) (S)
33 E-3 --H >CH(CH3) (S)
34 E-3 --CH3 >CH(CH3) (S)
35 E-3 --CONHCH3 --H >CH(CH3) (S)
36 E-3 --CON(CH3)2 --H >CH(CH3) (S)
37 E-3 --H >CH(CH3) (S)
38 E-3 --CH3 >CH(CH3) (S)
39 E-3 --H >CH(CH3) (S)
40 E-3 --cBu --H >CH(CH3) (S)
41 E-3 --H >CH(CH3) (S)
42 E-1 --H >CH(CH3) (S)
43 E-3 --H >CH(CH3) (S)
44 E-3 --H >CH(CH3) (S)
45 E-3 --CN >CH(CH3) (S)

Аналитическая часть

Температуры плавления

Значения представляют собой пиковые значения, и их получают с экспериментальными погрешностями, которые обычно связаны с данным аналитическим способом.

DSC823e (A)

Для ряда соединений температуры плавления определяли с помощью прибора DSC823e (Mettler-Toledo). Значения температуры плавления измеряли при градиенте температуры 10°C/минута. Максимальная температура составляла 300°C. Значения представляют собой пиковые значения.

Прибор Mettler Toledo Mettler FP 81HT/FP90 (B)

Для ряда соединений температуры плавления определяли в открытых капиллярных трубках на приборе Mettler FP 81HT/FP90. Значения температуры плавления измеряли при градиенте температуры 1, 3, 5 или 10°C/минута. Максимальная температура составляла 300°C. Температуру плавления считывали с цифрового дисплея.

LCMS

Общая процедура

Измерения в ходе высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) проводили с помощью насоса для LC, детектора на диодной матрице (DAD) или УФ-детектора и колонки, как описано в соответствующих способах. При необходимости включали дополнительные детекторы (см. приведенную ниже таблицу способов).

Поток из колонки направляли в масс-спектрометр (MS), который был оснащен источником ионизации при атмосферном давлении. В компетенции специалиста в данной области находится установка настраиваемых параметров (например, диапазона сканирования, минимального времени измерения и т. п.) с целью получения ионов, обеспечивающих определение номинальной моноизотопной молекулярной массы (MW) соединения и/или точной моноизотопной молекулярной массы. Сбор данных проводили с помощью соответствующего программного обеспечения.

Соединения описывали по их экспериментальному времени удерживания (Rt) и ионам. Если не указано иное, в таблице данных указанный молекулярный ион представляет собой [M+H]+ (протонированную молекулу) и/или [M-H]- (депротонированную молекулу). В случае если соединение не было способно к непосредственной ионизации, указан тип аддукта (т. е. [M+NH4]+, [M+HCOO]-, [M+CH3COO]- и т. п.). Для молекул со сложными изотопными распределениями (Br, Cl и т. п.) описанное значение является таким значением, которое получено для наименьшей массы изотопа. Все результаты получали с экспериментальными погрешностями, которые обычно связаны с применяемым способом.

В дальнейшем в данном документе "SQD" обозначает одноквадрупольный детектор, "MSD" обозначает масс-селективный детектор, "QTOF" обозначает квадрупольный времяпролетный, "к. т" обозначает комнатную температуру, "BEH" обозначает мостиковый гибрид этилсилоксан/диоксид кремния, "CSH" обозначает гибрид с заряженной поверхностью, "UPLC" обозначает сверхэффективную жидкостную хроматографию, "DAD" обозначает детектор на диодной матрице.

Таблица 2. Способы LC-MS (скорость потока выражена в мл/мин.; температура колонки (T) в °C; время анализа в мин.)

Способ Прибор Колонка Подвижная фаза Градиент Поток
-------T колонки
Время анализа
1 Waters: Acquity® UPLC® - DAD/SQD Waters: CSH™ C18 (1,7 мкм, 2,1×50 мм) A: 95% 6,5 мМ CH3COONH4+5% CH3CN, B: CH3CN От 95% A до 5% A за 4,6 мин., удерживание в течение 0,4 мин. 1
------
50
5
2 Waters: Acquity® IClass UPLC® - DAD/Xevo G2-S QTOF Waters: CSH™ C18 (1,7 мкм, 2,1×50 мм) A: 95% 6,5 мМ CH3COONH4+5% CH3CN, B: CH3CN От 95% A до 5% A за 4,6 мин., удерживание в течение 0,4 мин. 1
------
50
5
3 Agilent: HP1100-DAD, MSD G1956B Waters: XbridgeTM C18
(5,0 мкм, 4,6×100 мм)
A: HCO3NH4 10 мМ+NH4OH (pH=9,0)
B: CH3CN
От 90% A до 0% A за 6,0 мин., удерживание в течение 0,5 мин., обратно до 90% A за 0,5 мин., удерживание в течение 2,0 мин. 1,2
------
к. т.
9
4 Waters: Acquity® IClass UPLC® -DAD/SQD Waters: CSH™ C18 (1,7 мкм, 2,1×50 мм) A: 95% 6,5 мМ CH3COONH4+5% CH3CN, B: CH3CN От 95% A до 5% A за 4,6 мин., удерживание в течение 0,4 мин. 1
------
50
5

(*) Различные настраиваемые параметры MS из-за низкой чувствительности.

Таблица 3. Аналитические данные - температура плавления (т. пл.) и LCMS: [M+H]+ означает массу протонированной молекулы соединения в форме свободного основания, [M-H]- означает массу депротонированной молекулы соединения в форме свободного основания или типа аддукта, указанного как [M+CH3COO]-). Rt означает время удерживания (в мин.) Для некоторых соединений определяли точную массу.

№ соед. Т. пл. (°C) [M+H]+ Rt Способ LCMS
1 228,68 (A) 440 2,26 1
2 н. о. 402 2,31 1
3 н. о. 488,1208 (-0,5мДа) 2,29 2
4 167,9 (B) 376 1,82 1
5 119,88 (A) 438,1540 (-0,1мДа) 2,63 2
6 156,03 (A) 404 2,23 1
7 н. о. 416,1696 (-0,2мДа) 2,3 2
8 н. о. 430 2,42 1
9 н. о. 532,0705 (-0,3мДа) 2,35 2
10 219,19 (A) 386 2,08 1
11 276,61 (A) 454,1606 (+0,3мДа) 1,94 2
12 176,92 (A) 362 1,78 1
13 н. о. 406 1,91 1
14 244,74 (A) 453,1653 (+0,3мДа) 2,24 2
15 205,00 (A) 391 5,02 3
16 215,62 (A) 468,1758 (-0,1мДа) 2,04 2
17 198,73 (A) 453,1653 (+0,3мДа) 2,53 2
18 278,31 (A) 439,084 (-0,1мДа) 2,55 2
19 н. о. 454,0957 (+0,7мДа) 2,01 2
20 246,15 и 275,27(A) 468,1764 (+0,5мДа) 2,11 2
21 146,20 (A) 430,1856 (+0,2мДа) 2,5 2
22 140,50 (A) 453,1651 (+0,1мДа) 2,63 2
23 226,81 (A) 401 1,74 1
24 174,28 (A) 408,1447 (0,0 мДа) 1,97 2
25 н. о. 436 2,53 1
26 160,38 (A) 438 2,48 1
27 188,27 (A) 410,0993 (-0,2 мДа) 2,16 2
28 158,23 (A) 450,1309 (+0,1мДа) 2,55 2
29 212,06 (A) 421 2,32 1
30 270,45 (A) 424,1151 (-0,1мДа) 2,24 2
31 269,95 (A) 439 1,98 4
32 269,39 (A) 487,1274 (+1,3мДа) 2,44 2
33 267,48 и 286,55 (A) 488,1216 (+0,3мДа) 2,12 2
34 280,85 (A) 502 2,3 1
35 174,70 (A) 453,1063 (+1,0 мДа) 2,15 2
36 н. о. 467,1213 (+0,3мДа) 2,31 2
37 131,60 и 188,06 (A) 473,111 (+0,6мДа) 2,33 2
38 232,11 (A) 487,1267 (+0,6мДа) 2,74 2
39 н. о. 473,1128 (+2,4мДа) 2,67 2
40 н. о. 416,1698 (0,0 мДа) 2,36 2
41 н. о. 453,1661 (+1,1мДа) 2,21 2
42 173,18 (A) 450,1308 (0,0мДа) 2,63 2
43 227,75 (A) 474,1057 (0,0мДа) 2,45 2
44 н. о. 440,1446 (0,0мДа) 2,26 2
45 н. о. 513,1174 (+0,8мДа) 2,40 2

н. о. означает не определено.

Углы оптического вращения

Углы оптического вращения измеряли на поляриметре Perkin-Elmer 341 с натриевой лампой и обозначали следующим образом: [α]° (λ, c г/100 мл, растворитель, T°C).

[α]λT=(100α)/(l x c): где l означает длину пути в дм, а c означает концентрацию в г/100 мл для образца при температуре T (°C) и длине волны λ (в нм). Если используемая длина волны света составляет 589 нм (D-линия натрия), то вместо этого можно использовать символ D. Всегда следует приводить знак направления вращения (+ или -). В случае использования данного уравнения концентрацию и растворитель всегда приводят в круглых скобках после угла вращения. Угол вращения указывают в градусах, а единицы концентрации не приводят (принято, что они представлены в г/100 мл).

Таблица 4. Данные об оптическом вращении

№ соед. αD (°) Длина волны (нм) Концентрация,
вес/объем %
Растворитель Темп. (°C)
1 +28,0 589 0,53 DMF 25
2 +25,7 589 0,59 DMF 20
4 +26,7 589 0,52 DMF 20
5 +19,5 589 0,73 DMF 20
6 +20,6 589 0,56 DMF 20
7 +18,9 589 0,51 DMF 20
10 +24,7 589 0,5 DMF 20
11 +20,7 589 0,54 DMF 20
12 +24,3 589 0,55 DMF 20
13 +21,8 589 0,57 DMF 20
14 +10,8 589 0,51 DMF 20
15 +21,9 589 0,5 DMF 20
16 -0,1 589 0,5 DMF 20
17 +0,4 589 0,5 DMF 20
18 +19,6 589 0,76 DMF 20
20 +16,1 589 0,51 DMF 20
21 +18,4 589 0,51 DMF 20
22 +9,6 589 0,5 DMF 20
23 +24,6 589 0,5 DMF 20
24 +24,3 589 0,53 DMF 20
25 +25,7 589 0,59 DMF 20
26 +26,1 589 0,57 DMF 20
27 +28,7 589 0,51 DMF 20
29 +29,9 589 0,46 DMF 20
30 +25,4 589 0,52 DMF 20
31 +27,3 589 0,55 DMF 20
32 +8,3 589 0,49 DMF 20
33 +26,6 589 0,48 DMF 20
34 +5,0 589 0,51 DMF 20
37 +19,6 589 0,76 DMF 20
38 +3,4 589 0,51 DMF 20
39 +14,7 589 0,5 DMF 20
40 +19,2 589 0,51 DMF 20
42 +25,0 589 0,53 DMF 20
43 +9,1 589 0,92 DMF 20
44 +1,0 589 0,30 DMF 20
45 н. о.*

н. о.*: данные не доступны из-за плохой растворимости

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ

A) Фармакология in vitro

Соединения, представленные в настоящем изобретении, являются отрицательными аллостерическими модуляторами mGluR2. Данные соединения, по-видимому, ингибируют ответы на глутамат путем связывания с аллостерическим участком, отличным от глутамат-связывающего участка. В случае присутствия соединений формулы (I) ответ mGluR2 на концентрацию глутамата ослабляется. Ожидается, что соединения формулы (I) оказывают свой эффект главным образом на mGluR2 благодаря своей способности к снижению функции рецептора. Эффекты отрицательных аллостерических модуляторов, тестируемых в отношении mGluR2 с использованием нижеописанного способа анализа связывания [35S]GTPγS, который подходит для идентификации таких соединений, и более конкретно соединений формулы (I), показаны в таблице 7.

1) Анализ связывания [35S]GTPγS

Анализ связывания [35S]GTPγS представляет собой функциональный анализ с использованием мембран, применяемый для изучения функции рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR), с помощью которого измеряют включение негидролизуемой формы GTP, [35S]GTPγS (гуанозин-5'-трифосфата, меченного гамма-излучающим 35S). Субъединица α G-белка катализирует обмен гуанозин-5'-дифосфата (GDP) на гуанозинтрифосфат (GTP), и при активации GPCR агонистом [35S]GTPγS включается в структуру и не может быть отщеплена, чтобы продолжить цикл обмена (Harper (1998) Current Protocols in Pharmacology 2.6.1-10, John Wiley & Sons, Inc.). Количество включенного радиоактивного [35S]GTPγS является непосредственным показателем активности G-белка, и следовательно можно определить активность антагониста. Показано, что рецепторы mGlu2 преимущественно сопряжены с Gαi-белком, что является предпочтительным сопряжением для данного способа, и следовательно он широко применяется для изучения рецепторной активации рецепторов mGlu2 как в линиях рекомбинантных клеток, так и в тканях. В данном документе авторы настоящего изобретения описывают применение анализа связывания [35S]GTPγS с использованием мембран клеток, трансфицированных рецептором mGlu2 человека, на основе материалов Schaffhauser et al. (Molecular Pharmacology, 2003, 4:798-810) для выявления свойств отрицательного аллостерического модулирования (NAM) у соединений по настоящему изобретению.

Получение мембран

Клетки CHO культивировали до состояния предконфлюентности и стимулировали 5 мМ бутиратом в течение 24 ч. Затем клетки собирали путем соскабливания в PBS и суспензию клеток центрифугировали (10 мин. при 4000 об./мин. в настольной центрифуге). Надосадочную жидкость сливали и осадок осторожно повторно суспендировали в 50 мМ Tris-HCl, pH 7,4, при перемешивании в гомогенизаторе Ultra Turrax. Суспензию центрифугировали при 12400 об./мин. (Sorvall F14S-6×250Y) в течение 10 минут и надосадочную жидкость сливали. Осадок гомогенизировали в 5 мМ Tris-HCl, pH 7,4, с помощью гомогенизатора Ultra Turrax и вновь центрифугировали (13000 об./мин., 20 мин., 4°C). Конечный осадок повторно суспендировали в 50 мМ Tris-HCl, pH 7,4, и хранили при -80°C в подходящих аликвотах до применения. Концентрацию белка определяли по способу Бредфорда (Bio-Rad, США) с бычьим сывороточным альбумином в качестве стандарта.

Анализ связывания [35S]GTPγS

Измерение активности отрицательного аллостерического модулирования mGluR2 у тестируемых соединений проводили следующим образом. Тестируемые соединения и глутамат разбавляли в аналитическом буфере, содержащем 10 мМ кислоты HEPES, 10 мМ HEPES в форме соли, pH 7,4, 100 мМ NaCl, 3 мМ MgCl2 и 10 мкМ GDP. Мембраны, содержащие рецептор mGlu2 человека, размораживали на льду и разбавляли аналитическим буфером, дополненным 18 мкг/мл сапонина. Мембраны предварительно инкубировали с соединением вместе с глутаматом в предварительно определенной (~EC80) концентрации (60 мкМ) в течение 30 мин. при 30°C. После добавления [35S]GTPγS (конечная концентрация 0,1 нМ), анализируемые смеси встряхивали в течение короткого периода и дополнительно инкубировали для обеспечения включения [35S]GTPγS при активации (30 минут, 30°C). Конечные аналитические смеси содержали 7 мкг мембранного белка в 10 мМ HEPES в форме кислоты, 10 мМ HEPES в форме соли, pH 7,4, 100 мМ NaCl, 3 мМ MgCl2, 10 мкМ GDP и 10 мкг/мл сапонина. Общий объем реакционной смеси составлял 200 мкл. Реакции останавливали путем быстрой фильтрации через планшеты Unifilter-96 GF/B (Perkin Elmer, Массачусетс, США) с применением универсального коллектора FilterMate для 96-луночных планшетов. Фильтры 6 раз промывали ледяной смесью 10 мМ NaH2PO4/10 мМ Na2HPO4, pH 7,4. Затем фильтры высушивали на воздухе и в каждую лунку добавляли 30 мкл жидкой сцинтилляционной смеси (Microscint-O). Радиоактивность мембраносвязанных комплексов подсчитывали в TopCount.

Анализ данных

Построение кривых зависимости концентрация-ответ для иллюстративных соединений по настоящему изобретению осуществляли с применением программного интерфейса Lexis (разработанного в J&J). Данные рассчитывали как % от контрольного ответа на глутамат, определяемого как ответ, вызываемый при добавлении глутамата в концентрации, эквивалентной EC80. Сигмоидальные кривые зависимости концентрация-ответ, построенные путем нанесения этих значений в процентах в зависимости от логарифма концентрации тестируемого соединения, анализировали с помощью нелинейного регрессионного анализа. Концентрацию, вызывающую полумаксимальное ингибирование, рассчитывали как IC50.

Значения pIC50 рассчитывали как -log IC50, если IC50 выражали в M. Emax определяли как относительный максимальный эффект (т. е. максимальный % ингибирование по сравнению с контрольным ответом на глутамат).

Таблица 5. Фармакологические данные для соединений согласно настоящему изобретению

№ соед. GTPγS
- антагонизм в отношении mGluR2 человека,
pIC50
GTPγS
- антагонизм в отношении mGluR2 человека,
Emax
1 7,94 99,26
2 7,7 103,485
3 7,6 107,81
4 7,59 103,88
5 7,56 104,81
6 7,51 103,905
7 7,5 105,645
8 7,48 107,65
9 7,46 108,155
10 7,44 106,915
11 7,26 108,945
12 7,15 100,61
13 7,08 103,715
14 6,96 102,565
15 6,77 102,105
16 6,73 108,14
17 6,84 106,335
18 8,04 110,345
19 7,3 107,82
20 7,27 107,245
21 8,24 107,93
22 7,79 109,72
23 7,19 103,86
24 7,8 106,205
25 8,7 105,86
26 8,57 111,21
27 8,46 106,485
28 8,43 111,495
29 8,41 111,36
30 8,2 108,795
31 7,99 107,24
32 7,81 108,8
33 7,79 106,065
34 7,51 108,665
35 7,42 110,71
36 6,96 106,185
37 7,89 109,01
38 7,67 105,425
39 8,08 103,79
40 8,16 107,01
41 6,78 105,555
42 8,73 109,175
43 8,31 105,635
44 7,41 103,425
45 7,46 105,79

B) Фармакология in vivo

1) Устранение уменьшения глазной щели, вызываемого LY-404039, у крыс, которым вводили апоморфин.

Самцов крыс Wiga Wistar (CrI:WI; Charles River, Германия; 220 ± 40 г) содержали в стандартных лабораторных условиях (21 ± 2C; относительная влажность 50-65%; цикл чередования света и темноты установлен с интервалами в 12 ч.; включение освещения в 6.00 ч.) и лишали пищи в течение ночи перед началом экспериментов (водопроводная вода оставалась доступной без ограничений). В течение периода тестирования их содержали в отдельных клетках. Величину глазной щели оценивали в баллах каждые 5 мин. в течение первого часа после инъекции апоморфина (1,0 мг/кг, i.v.) у животных, предварительно обработанных или не обработанных предварительно с помощью LY-404039 (2,5 мг/кг, s.c.) за 1 ч. до инъекции апоморфина. Животных также предварительно обрабатывали тестируемым соединением или растворителем с предварительно определенным интервалом перед введением апоморфина. Система подсчета баллов была следующей: (5) экзофтальм, (4) широко открытая, (3) открытая на три четверти, (2) открытая наполовину, (1) открытая на четверть, (0) закрытая. Баллы величины глазной щели суммировали за 60-минутный период наблюдения. Для обусловленного действием лекарственного средства устранения уменьшения глазной щели, вызываемого LY-404039 (встречающегося у 3,2% контрольных животных, предварительно обработанных с помощью LY-404039 (n=154), по сравнению с 99,5% контрольных животных, не обработанных предварительно с помощью LY-404039 (n=6335)), был выбран суммарный балл величины глазной щели > 26.

В таблице 6 показан балл величины глазной щели у контрольных животных, получавших только апоморфин, и у животных, получавших апоморфин и LY-404039. У животных, получавших апоморфин в отдельности, медианный балл величины глазной щели равен 43, тогда как у животных, получавших апоморфин и LY-404039, медианный балл величины глазной щели равен 17. У животных, обработанных только апоморфином, балл величины глазной щели почти всегда (у 95,5% крыс) превышает 34, тогда как среди животных, обработанных комбинацией (апоморфин+LY-404039), только 3,2% животных показывают балл величины глазной щели, превышающий 26.

Таблица 6. Балл величины глазной щели у контрольных животных

Измерение Только апоморфин
(n=6335)
Апоморфин+LY-404039
(n=154)
Балл величины глазной щели
Медианный балл:
Частота встречаемости балла > 26 (%):
Частота встречаемости балла > 34 (%):
43
99,5
95,9
17
3,2
0,0

2) Устранение эффекта ингибирования, вызываемого PAM mGluR2 JNJ-42153605, гиперлокомоции, вызываемой скополамином

Аппарат

Двигательную активность измеряли в аренах для анализа двигательной активности под управлением микропроцессоров (закрытых серых цилиндрах из PVC высотой 39 см и диаметром 31 см). Каждую арену помещали на ящик (белый квадратный ящик из PVC; 40×40 см2; высота 12,5 см), освещаемый инфракрасными LED (8×8 LED). Для слежения за животным к потолку над камерой для наблюдений прикрепляли видеокамеру с трубкой, чувствительной к инфракрасным лучам, и источник белого света. Общее пройденное расстояние (см) регистрировали и анализировали с применением системы видеослежения Noldus Ethovision XT (версия 7.0.418; Noldus, Вагенинген, Нидерланды). Интенсивность освещения в клетках для оценки общей активности (измеряемая в центре на уровне пола) находилась в диапазоне от 4 до 8 люкс.

Общая процедура

Крыс предварительно обрабатывали тестируемым соединением или носителем за 60 мин. до начала регистрации активности и помещали в отдельные клетки. Крысам вводили JNJ-42153605 (3-(циклопропилметил)-7-(4-фенилпиперидин-1-ил)-8-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин; WO2010/130424; Cid et al. J. Med. Chem. 2012, 55, 8770-8789) (20 мг/кг, i.v.) за 30 мин. до начала регистрации активности в комбинации со скополамином (0,16 мг/кг, i.v.) непосредственно перед началом измерений активности. Сразу после инъекции скополамина крыс помещали в камеры для контроля активности и измеряли общее пройденное расстояние в течение первых 30 мин.

Контрольные крысы, предварительно обработанные растворителем

Распределения частот, полученные во временном ряду для контрольных крыс, предварительно обработанных растворителем, приведены в таблице 7 ниже. Животные, получавшие комбинацию JNJ-42153605 и скополамина (n=433), почти всегда проходили расстояние менее 1500 см (< 1500 см) (только 2,5% контрольных крыс проходили расстояние более 1500 см (> 1500 см)). В то же время животные, которых стимулировали только скополамином (n=215), всегда проходили общее расстояние более 1500 см (> 1500 см) и почти всегда (95,8% крыс) расстояние более 4400 см (> 4400 см). Крысы, не получавшие никаких вводимых веществ, почти всегда проходили расстояние более 1500 см (> 1500 см) (93,3% крыс) и менее 4400 см (< 4400 см) (98,9% крыс). В отношении устранения ингибирующего эффекта JNJ-42153605 в отношении гиперлокомоции, вызываемой скополамином, применяли следующие дихотомические критерии: (1) устранение: общее расстояние > 1500 см.

Таблица 7. Распределения частот, полученные во временном ряду для контрольных крыс, предварительно обработанных растворителем. Nтестируемых означает количество тестируемых животных

Медианное значение (см) > 1500 см (%) > 4400 см (%) Nтестируемых
Комбинация 480 2,5 0,0 433
Без введения 2618 93,3 1,1 638
Скополамин 7246 100 95,8 215

3) Индукция мидриаза

Диаметр зрачка крыс Wiga измеряли с помощью микроскопического микрометра (1 единица=1/24 мм). Критерии для эффектов, вызываемых лекарственными средствами: диаметр зрачка > 25 единиц для мидриаза (в контролях: 1,9%)через 1 ч. после введения тестируемого соединения (тест 1) или 1, 2 или 3 ч. после введения тестируемого соединения (тест 2, где указан максимальный диаметр зрачка за весь 3-часовой период).

В таблице 8 ниже представлены данные, полученные в тестах 1)-3), описанных выше.

Таблица 8. Итоговые данные в тестах 1)-3). В таблице: SCOP JNJ-42153605 означает устранение эффекта JNJ 42153605 в отношении гиперлокомоции, вызываемой скополамином, APO LY-404039 означает устранение уменьшения, вызываемого LY-404039, глазной щели у крыс, которым вводили апоморфин, MYD означает индукцию мидриаза, ED50 означает медианную эффективную дозу; PO означает пероральный путь

№ соед. Путь ED50 (мг/кг)
SCOP JNJ-42153605 APO LY-404039 MYD
Тест 1 Тест 2
4 PO > 2,5
27 PO > 2,5 (*) 0,2 >10 > 40
25 PO 0,726 0,79
26 PO 1,99
29 PO > 2,5
31 PO > 0,63
30 PO 1,99
28 PO > 0,63
32 PO > 0,63
11 PO > 0,63
7 PO > 0,63
16 PO > 0,63
34 PO > 0,63
33 PO > 0,63
22 PO > 0,63
21 PO > 0,63
18 PO > 0,63

(*) ED50=1,25 мг/кг, если используют более чувствительный критерий обусловленного действием лекарственного средства устранения, общее расстояние > 1300 см (встречающегося только у 4,8% крыс, предварительно обработанных растворителем)

ПРИМЕРЫ ВОЗМОЖНЫХ КОМПОЗИЦИЙ

"Активный ингредиент", как используется во всех данных примерах, относится к конечному соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемым солям, его сольватам и стереохимически изомерным формам и таутомерам.

Типичные примеры рецептур для состава по настоящему изобретению являются следующими:

1. Таблетки

Активный ингредиент 5-50 мг

Фосфат дикальция 20 мг

Лактоза 30 мг

Тальк 10 мг

Стеарат магния 5 мг

Картофельный крахмал до 200 мг

В данном примере активный ингредиент можно заменить таким же количеством любого из соединений согласно настоящему изобретению, в частности, таким же количеством любого из приведенных в качестве примера соединений.

2. Суспензия

Водную суспензию для перорального введения получают таким образом, что каждый 1 миллилитр содержит от 1 мг до 5 мг одного из активных соединений, 50 мг карбоксиметилцеллюлозы натрия, 1 мг бензоата натрия, 500 мг сорбита и воды до 1 мл.

3. Форма для инъекций

Композицию для парентерального введения получают путем перемешивания 1,5% по весу активного ингредиента по настоящему изобретению в 10% по объему пропиленгликоля в воде.

4. Мазь

Активный ингредиент 5-1000 мг

Стеариловый спирт 3 г

Ланолин 5 г

Белый вазелин 15 г

Вода до 100 г

В данном примере активный ингредиент можно заменить таким же количеством любого из соединений согласно настоящему изобретению, в частности, таким же количеством любого из приведенных в качестве примера соединений.

Допустимые варианты не следует рассматривать как отклонение от объема настоящего изобретения. Будет очевидно, что специалисты в данной области могут изменять описанное таким образом изобретение различными способами.

1. Соединение формулы (I)

(I)

или его стереоизомерная форма или таутомер, где

R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-4алкила, моногалоген-C1-4алкила, полигалоген-C1-4алкила и -CN;

R2 выбран из группы, состоящей из H; C1-4алкила; C3-7циклоалкила; -CN; -NRaRb; -C(O)NRcRd; -C1-4алкил-O-C1-4алкила; арила; Het и C1-4алкила, замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых выбран из галогена; где

каждый из Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбран из H и C1-4алкила;

арил представляет собой фенил;

Het представляет собой 6-членный ароматический гетероциклильный заместитель, выбранный из группы, состоящей из пиридинила и пиразинила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-4алкила и -NReRf;

каждый из Re и Rf представляет собой водород;

R3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-4алкила и -CN;

R4 представляет собой водород; и

R5 представляет собой C1-4алкил;

или фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п. 1 или его стереоизомерная форма или таутомер, где

R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-4алкила, моногалоген-C1-4алкила, полигалоген-C1-4алкила и -CN;

R2 выбран из группы, состоящей из H; C1-4алкила; C3-7циклоалкила; -CN; -NRaRb; -C(O)NRcRd; -C1-4алкил-O-C1-4алкила; арила; Het и C1-4алкила, замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена; где

каждый из Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбран из H и C1-4алкила;

арил представляет собой фенил;

Het представляет собой пиридинил, необязательно замещенный -NReRf или C1-4алкильным заместителем;

каждый из Re и Rf представляет собой водород;

R3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-4алкила и циано;

R4 представляет собой водород; и

R5 представляет собой С1-4алкил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п. 1 или 2 или его стереоизомерная форма или таутомер, где

R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, моногалоген-C1-4алкила и полигалоген-C1-4алкила;

R2 выбран из группы, состоящей из C1-4алкила; C3-7циклоалкила и C1-4алкила, замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена;

R3 представляет собой водород;

R4 представляет собой водород; и

R5 представляет собой С1-4алкил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по любому из пп. 1-3, характеризующееся формулой (I')

(I'),

где 6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4(5H)-оновое ядро, R1 и имидазольный заместитель находятся в плоскости рисунка, R4 представляет собой водород, и R5 направлен в сторону над плоскостью рисунка, и где R1, R2 и R3 являются такими, как определено в любом из пп. 1-3.

5. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью отрицательного аллостерического модулятора (NAM) метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 2 (mGluR2), содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-4 и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.

6. Применение соединения по любому из пп. 1-4 в качестве лекарственного препарата, обладающего активностью отрицательного аллостерического модулятора (NAM) метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 2 (mGluR2).

7. Применение фармацевтической композиции по п. 5 в качестве лекарственного препарата, обладающего активностью отрицательного аллостерического модулятора (NAM) метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 2 (mGluR2).

8. Применение по любому из пп. 6 или 7 для лечения или предупреждения состояний или заболеваний центральной нервной системы, выбранных из расстройств настроения; делирия, деменции, амнестических и других когнитивных расстройств; расстройств, обычно впервые диагностируемых в младенчестве, детстве или подростковом возрасте; расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ; шизофрении и других психотических расстройств; соматоформных расстройств и гиперсомнического расстройства сна.

9. Применение по любому из пп. 6 или 7 для лечения или предупреждения расстройств или состояний центральной нервной системы, выбранных из депрессивных расстройств; нейрокогнитивных расстройств; нарушений нервно-психического развития; расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, и аддиктивных расстройств; расстройств шизофренического спектра и других психотических расстройств; расстройств, проявляющихся соматическими симптомами, и родственных им расстройств; а также гиперсомнолентного расстройства.

10. Применение по п. 8 или 9, где состояния или заболевания центральной нервной системы выбраны из деменции или нейрокогнитивного расстройства, большого депрессивного расстройства, депрессии, терапевтически резистентной депрессии, синдрома дефицита внимания/гиперактивности, а также шизофрении.

11. Способ получения фармацевтической композиции по п. 5, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый носитель тщательно перемешивают с терапевтически эффективным количеством соединения по любому из пп. 1-4.

12. Соединение по п. 1, представляющее собой

,

или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение по п. 1, представляющее собой

,

или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Соединение по п. 1, представляющее собой

,

или его фармацевтически приемлемая соль.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к органической химии и касается новой кристаллической модификации 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-она (ибрутиниб - международное непатентованное название).

Изобретение относится к соединению химической формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли, в которой X представляет собой CH или N; Z представляет собой O или S; R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С1-С5 алкила, С1-С5 алкокси, С1-С5 алкилтио, амино, ди(С1-С5)алкиламино, циано, формила, галоген-С1-С5 алкила, гидрокси-С1-С5 алкила, С1-С5 алкоксиС1-С5 алкила, карбамоилоксиС1-С5 алкила, С1-С5 алкил-C(O)O-С1-С5 алкила, ди(С1-С5)алкиламино-С1-С5 алкила и 5-членного гетероциклоС1-С5 алкила, где гетероциклоалкил имеет 1 гетероатом, выбранный из N; или 9-членный ненасыщенный гетероциклил, имеющий 2 гетероатома, выбранных из О, который необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена; 5-10-членный гетероарил, имеющий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N или S, который необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С1-С5 алкила, С1-С5 алкокси, галогенС1-С5 алкила и ди(С1-С5)алкиламино, и R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, дейтерия и гидрокси, или 6-10-членный гетероарил, имеющий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, который необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена и С1-С5 алкила.

Изобретение относится к новому соединению формулы I, обладающему свойствами ингибитора PDE2. Соединение может найти применение при лечении заболевания, расстройства или состояния опосредованного PDE2, таких как тревожность, депрессия, расстройство аутического спектра, шизофрения, тревожность и/или депрессия у аутичных и/или больных шизофренией, и когнитивные нарушения, связанные с шизофренией или деменцией и др.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы I или их фармацевтически приемлемой соли. Соединения обладают свойствами ингибитора Trk и могут быть использованы для лечения TRK-опосредованного заболевания, выбранного из группы, состоящей из папиллярной карциномы щитовидной железы, рака поджелудочной железы, рака легких, рака толстой кишки, карциномы молочной железы, нейробластомы, боли, кахексии, дерматита и астмы, В соединении формулы I Формула IR1 представляет собой фенильное кольцо, замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, метокси и этокси; R2 представляет собой Н; X выбран из группы, состоящей из -CH2- и -CH(Z)-, где Z представляет собой галоген; и Q выбран из группы, состоящей из -CH=CR3C(O)NR4R5, -C≡CC(O)NR4R5 и ; где R3 представляет собой H, где -NR4R5 либо образует 4-7-членное гетероциклическое кольцо или не образует кольцевую структуру, причем гетероциклическое кольцо представляет собой 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, где когда -NR4R5 образует 4-7-членное гетероциклическое кольцо, то 4-7-членное гетероциклическое кольцо включает необязательное второй гетероатом, выбранный из N или O в дополнение к азоту в -NR4R5, и оно необязательно замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из линейного C1-C6 алкила, разветвленного C1-C6 алкила, гидроксила, где когда -NR4R5 не образует кольцевую структуру, то R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, линейного C1-C6 алкила и разветвленного C1-C6 алкила, линейного C1-C6 гидроксиалкила и разветвленного C1-C6 гидроксиалкила, и R5 выбирают из H, метила, этила, изопропила, циклопропила, трет-бутила, метоксиэтила и гидроксиэтила, где каждый Y1, Y2, Y3 и Y4 независимо выбран из группы, состоящей из -CH, N, O, S, -CR6 и -NR6, при условии, что три из Y1, Y2, Y3 и Y4 выбраны из N или NR6, или один из Y1, Y2, Y3 и Y4 представляет собой O или S, и один или два из Y1, Y2, Y3 и Y4 представляют собой N или NR6, где R6 выбран из группы, состоящей из водорода, линейного С1-С4 алкила, разветвленного С1-С4 алкила, 5-членного гетероарильного кольца, имеющего 2 атома азота в кольце, 5-7-членного гетероциклоалкильного кольца, имеющего 1-2 атома азота и/или кислорода в кольце, 3-7-членного циклоалкильного кольца, -NHCO-(фенильное кольцо) и -CH2CO-(6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода);или R1 представляет собой пиридиновое кольцо, замещенное по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора и метокси; R2 представляет собой Н; X выбран из группы, состоящей из -CH2- и -CH(Z)-, где Z представляет собой галоген; и Q выбран из группы, состоящей из -CH=CR3C(O)NR4R5, -CCC(O)NR4R5 и , где R3 представляет собой H, где -NR4R5 либо образует 4-7-членное гетероциклическое кольцо или не образует кольцевую структуру, причем гетероциклическое кольцо представляет собой 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, где когда -NR4R5 образует 4-7-членное гетероциклическое кольцо, то 4-7-членное гетероциклическое кольцо включает необязательный второй гетероатом, выбранный из N или O, в дополнение к азоту в -NR4R5, и оно необязательно замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из линейного C1-C6 алкила, разветвленного C1-C6 алкила, гидроксила, где когда -NR4R5 не образует кольцевой структуры, то R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, линейного C1-C6 алкила и разветвленного C1-C6 алкила, линейного C1-C6 гидроксиалкила и разветвленного C1-C6 гидроксиалкила, и R5 выбран из группы, состоящей из H, метила, этила, изопропила, циклопропила, трет-бутила, метоксиэтила и гидроксиэтила, при условии, что R4 и R5 не являются одновременно водородом, где каждый Y1, Y2, Y3 и Y4 независимо выбран из группы, состоящей из -CH, N, O, S, -CR6 и -NR6, при условии, что три из Y1 , Y2, Y3 и Y4 выбраны из N или NR6, или один из Y1, Y2, Y3 и Y4 представляет собой O или S, и один или два из Y1, Y2, Y3 и Y4 представляют собой N или NR6, где R6 выбран из группы, состоящей из водорода, линейного С1-С4 алкила, разветвленного С1-С4 алкила, 5-членного гетероарильного кольца с 2 атомами азота в кольце, 5-7-членного гетероциклоалкильного кольца, имеющего от 1 до 2 атомов азота и/или кислорода в цикле, 3-7-членного циклоалкильного кольца, -NHCO-(фенильное кольцо) и -CH2CO-(6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода); или соединение представляет собой (R,E)-4-(3-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)акрилоил)пиперазин-2-он (химическое соединение 51) или (E)-3-(5-((R)-2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-1-(3-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он (химическое соединение 52).

Изобретение относится к конкретным соединениям, представляющим собой (S)-4-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид, (R)-4-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид, 4-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид, 4-((1-акрилоилазетидин-3-ил)(метил)амино)-1Н-индол-7-карбоксамид, 4-(3-акриламидофенил)-2-(2-гидроксиэтил)-1Н-индол-7-карбоксамид, 4-(3-акриламидофенил)-2-этил-1Н-индол-7-карбоксамид, или их фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к новым производным 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4(5Н)-она формулы (I), а также к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения. Технический результат: получены новые соединения, которые могут быть использованы в виде отрицательных аллостерических модуляторов (NAM) метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 2 ("mGluR2") и могут быть пригодны для профилактики или лечения расстройств, в которых участвует подтип mGluR2.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I), где представляет собой: представляет собой: ,и X представляет собой CH или N; или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к модуляторам пируваткиназы, которые представляют собой соединения формулы (I). Соединения формулы (I) используют в качестве активаторов PKR, которые могут найти применение для лечения заболеваний и расстройств, связанных с PKR и/или PKM2, таких как недостаточность пируваткиназы (PKD), серповидноклеточное заболевание (SCD) и талассемия.

Заявлены соединения Формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, их содержащая фармацевтическая композиция, способы лечения и применение этих соединений для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, опосредованных фактором D комплемента.

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям - серебряным солям 3,4-диарил-5-[4-(ацетиламиносульфонил)фенил]-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6-онов формулы (I, II, III), в которой R1=4-СН3О, R2=4-Cl (I), R1=4-СН3О, R2=2-NO2 (II), R1=4-Br, R2=2-NO2 (III).

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к рекомбинантному получению нейропротекторных белков, и может быть использовано в медицине для лечения инсульта.

Группа изобретений относится к фармации, ветеринарии и медицине. Предложено применение фармацевтической композиции для предотвращения и/или лечения поражений ткани центральной нервной системы, вызванных церебральным гипоксическим патологическим состоянием, где указанная композиция содержит биосовместимый полимер (в частности, OTR4131) и мезенхимальную стволовую клетку; предложено применение указанной композиции для получения лекарственного средства того же назначения.

Изобретение относится к применимому в медицине и фармацевтической промышленности диэтиламинному сольвату соединения формулы (I): ,имеющему одну молекулу диэтиламина на одну молекулу соединения формулы (I), композиции на его основе, способу его получения и ингибированию натрий-зависимых глюкозных котранспортеров (SGLT) с его использованием для лечения заболеваний.

Изобретение относится к фармацевтической композиции, а именно к фармацевтической композиции для лечения деменции и умеренных когнитивных нарушений. Фармацевтическая композиция для лечения деменции и умеренных когнитивных нарушений, содержащая соединение, представленное формулой (1): или N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-амино-5-метил-4a,5,7,7a-тетрагидро-4H-фуро[3,4-d] [1,3]тиазин-7a-ил)-4-фторфенил]-5-дифторметилпиразин-2-карбоксамид, или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанного и соль соединения, содержащего алифатическую насыщенную C12-22-углеводородную группу, где соль соединения, содержащего алифатическую насыщенную C12-22-углеводородную группу, представляет собой по меньшей мере одну соль, выбранную из группы, состоящей из соли алифатической насыщенной органической C12-22-кислоты и металла, моно-C12-22-алкилфумаратной моносоли щелочного металла и моно-C12-22-алкилфумаратной моносоли щелочноземельного металла, содержащего алифатическую насыщенную C12-22-углеводородную группу, к общей массе фармацевтической композиции от 0,1% по массе до 10% по массе.

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к иммуногенным пептидам, и может быть использовано для понижения или блокирования иммунного ответа к антигену, входящему в состав иммуногенного пептида.
Изобретение относится к области медицины и касается фармацевтических композиций для парентерального капельного введения, предназначенных для лечения стресс-индуцированных патологий центральной нервной системы.
Изобретение относится к области медицины и касается фармацевтических композиций для парентерального капельного введения, предназначенных для лечения синдрома смены часового пояса.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), к способам их получения и к содержащим их фармацевтическим композициям. Технический результат: получены новые соединения, обладающие двойной фармакологической активностью в отношении как сигма (σ1) рецептора, так и µ-опиоидного рецептора, которые могут быть применимы для лечения, в частности для лечения боли.

Изобретение относится к 1,3,4-оксадиазольному производному соединению, представленному следующей формулой I, его стереоизомеру или его фармацевтически приемлемой соли, где L1, L2 или L3 каждый независимо представляют собой связь или -(C1-C2 алкилен)-; R1 представляет собой -CX2H или -CX3; R2 представляет собой -NRARB, -ORC, структуру (а) или структуру (b), где по меньшей мере один Н, входящий в состав структуры (а) или (b), может быть замещен -X, -OH, -NRDRE или -(C1-C4 алкил); R3 представляет собой -(C1-C4 алкил), -(C3-C7 циклоалкил), -фенил, -пиридил, -пиримидинил, -тиофенил, -тиазолил, -тиадиазолил, -адамантил, структуру (с) или структуру (d), которые могут быть замещены; Y1, Y2 и Y4 каждый независимо представляют собой -CH2-, -NRF-, -O-, -C(=O)- или -S(=O)2-; Y3 представляет собой -CH2- или -N-; Z1-Z4 каждый независимо представляют собой N или CRZ, где три или четыре из Z1-Z4 каждый независимо представляют собой CRZ, и RZ представляет собой -H, -X или -O(C1-C4 алкил); Z5 и Z6 каждый независимо представляют собой -CH2- или -O-; Z7 и Z8 каждый независимо представляют собой =CH- или =N-; Z9 представляет собой -NRG- или -S-; представляет собой одинарную связь или двойную связь, при условии, что представляет собой двойную связь, Y1 представляет собой =CH-; a-e каждый независимо представляют собой целое число 0, 1, 2, 3 или 4, при условии, что a и b не могут быть одновременно равны 0, и c и d не могут быть одновременно равны 0; и X представляет собой F, Cl, Br или I.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к фармакологии, и может быть использована как профилактическое и терапевтическое средство против синдрома дефицита внимания и гиперактивности.

Изобретение относится к новым производным 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4(5Н)-она формулы (I), а также к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения. Технический результат: получены новые соединения, которые могут быть использованы в виде отрицательных аллостерических модуляторов (NAM) метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 2 ("mGluR2") и могут быть пригодны для профилактики или лечения расстройств, в которых участвует подтип mGluR2.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы или его стереоизомерной форме, или таутомеру, или его фармацевтически приемлемой соли. В соединении формулы : R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-4алкила, моногалоген-C1-4алкила, полигалоген-C1-4алкила и -CN; R2 выбран из группы, состоящей из H; C1-4алкила; C3-7циклоалкила; -CN; -NRaRb; -CNRcRd; -C1-4алкил-O-C1-4алкила; арила; Het и C1-4алкила, замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых выбран из галогена; где каждый из Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбран из H и C1-4алкила; арил представляет собой фенил; Het представляет собой 6-членный ароматический гетероциклильный заместитель, выбранный из группы, состоящей из пиридинила и пиразинила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-4алкила и -NReRf; каждый из Re и Rf представляет собой водород; R3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-4алкила и -CN; R4 представляет собой водород; и R5 представляет собой C1-4алкил. Также предложены фармацевтическая композиция, ее применение и способ ее получения, и применение соединения формулы. Технический результат: получены новые производные 6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-она в качестве отрицательных аллостерических модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 2. 5 н. и 9 з.п. ф-лы, 8 табл., 8 пр.

Наверх