Способ сравнительной индикаторной оценки на популяционном уровне риска формирования нарушений жирового и углеводного обмена у детей, потребляющих питьевую воду с различным содержанием хлорорганических соединений

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для сравнительной индикаторной оценки на популяционном уровне риска формирования нарушений жирового и углеводного обмена у детей, потребляющих питьевую воду с различным содержанием хлорорганических соединений. Для этого производят выборку двух групп детей, подлежащих сравнению, потребляющих питьевую воду с различным содержанием хлорорганических соединений. Определяют у каждого обследуемого ребенка из обеих групп следующие значения: уровень триглицеридов, уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и уровень липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Используя полученные результаты, в каждой группе находят среднее значение для каждого количественного маркерного показателя как с отклонением от физиологической нормы, так и без этого отклонения. На основании полученных рассчитанных параметров, вычисляют значение индикаторного показателя риска (R) нарушений жирового и углеводного обмена для совокупности указанных маркерных показателей по каждой группе детей. Затем производят сравнение установленного индикаторного показателя риска по каждой группе. Изобретение является универсальным для сравнительной характеристики различных популяций, испытывающих влияние питьевой воды с различным содержанием хлорорганических соединений. 1 ил., 5 табл.

 

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для прогнозирования и оценки риска формирования нарушений жирового и углеводного обмена у детского населения, потребляющего питьевую воду с повышенным содержанием остаточных количеств продуктов хлорирования питьевой воды (преимущественно, хлороформа), т.е. выше предельно-допустимой концентрации (ПДК).

Актуальность предлагаемого способа определяется тем, что повышенный уровень продуктов хлорирования в воде может явиться причиной патологии эндокринной системы. По данным Федерального информационного фонда социально-гигиенического мониторинга в каждом пятом субъекте РФ содержание хлорорганических соединений в воде централизованного хозяйственно-питьевого водоснабжения не соответствовало гигиеническому нормативу (ГН 2.1.5.2280-07), в семи территориях страны доля проб питьевой воды с превышением ПДК по хлороформу (0,06 мг/л) составляла от 22,6% до 84,6%, в Пермском крае - 33,2% (4 ранговое место). На отдельных территориях содержание хлорорганических соединений в питьевой воде по хлороформу достигало 2,8 ПДК (в концентрации до 0,15-0,17 мг/л), по тетрахлорметану - до 3,7 ПДК (0,0044-0,0074 мг/л), доля нестандартных проб по содержанию хлороформа составляла 78-100% от общего количества исследованных проб, по тетрахлорметану - 12,5-14,3%.

Результаты оценки параметров зависимости «доза загрязняющего вещества - концентрация химического соединения в крови» выявили адекватные модели зависимости (критерий Фишера 2,41≤F≤3,96, уровень статистической достоверности р≤0,05) между суточной дозой хлороформа (коэффициент корреляции r=0,27) и тетрахлометана (r=0,38), поступающих с питьевой водой, и концентрацией данных токсических соединений в крови детей.

По результатам эпидемиологических исследований, распространенность избыточной массы тела у детей в разных регионах России колеблется от 5,5 до 11,8%. Ожирение и избыток массы тела (согласно Международной классификации болезней МКБ-10: Е66.0-Е67.8) вышли на первое место и составили - 10,98 (48,1% случаев в структуре эндокринной заболеваемости), опередив патологию щитовидной железы - 10,65 (46,6% случаев). При этом Пермский край по уровню распространенности ожирения занимает 4 ранговое место в РФ и 2 место в Приволжском федеральном округе (18,0%). У детей, потребляющих питьевую воду с повышенным содержанием продуктов хлорирования, установлена достоверная причинно-следственная связь вероятности развития заболеваний эндокринной системы и избыточного питания с повышенным содержанием хлороформа в крови (доля дисперсии зависимой переменной R²=0,57-0,8; 289,5≤F≤708,9; р≤0,05).

Из уровня техники известны различные прогностические подходы к установлению нарушений жирового и углеводного обмена, приводящие к возможному ожирению и избыточной массе тела.

Например, известен способ прогнозирования прогрессирования абдоминального ожирения у больных метаболическим синдромом, при котором в крови определяется уровень С-пептида (Патент РФ №2297002). При его значении более 3,5 нг/мл прогнозируют прогрессирование абдоминального ожирения. Однако, данный известный способ учитывает риск прогрессирования нарушения жирового обмена только в случаях метаболического синдрома и не рассматривает последующую вероятность нарушения жирового обмена задолго до метаболических нарушений, что снижает его прогностическую ценность и возможность использования в доклинический период.

Также известен способ дифференциальной диагностики экзогенно-конституциональной и гипоталамической форм первичного ожирения у женщин (Патент РФ №1442189), согласно которому исследуют динамику секреции пролактина на введение нейропептида - люлиберина путем определения в пробе венозной крови исходного уровня гормона и последующего введения внутривенно люлиберина в дозе 100 мкг однократно. Затем исследуют кровь на пролактин на 30, 60, 90 и 120-й минуте после введения препарата. И при повышении уровня секреции по сравнению с исходным делают вывод об экзогенно-конституциональной форме ожирения, а при стабильном уровне в сравнении с исходным определяют гипоталамическую форму первичного ожирения. Способ направлен на постановку правильного диагноза в спорных случаях.

Недостатками указанного известного способа является то, что данная методика лишь уточняет клинический диагноз, не определяя вероятность развития нарушений углеводного и жирового обменов, ассоциированных с воздействием негативных факторов среды обитания.

В уровне техники описан способ оценки показания для медикаментозной терапии ожирения в сочетании с инсулинорезистентностью у детей (Патент РФ №2279080). Сущность способа: в эритроцитах капиллярной крови у детей с ожирением и подтвержденной инсулинорезистентностью определяют соотношение водных фракций - коэффициент гидратации и при его значении равном или выше 5,36 состояние расценивают как требующее медикаментозной терапии метформином. Применение способа, при простоте выполнения, позволяет осуществлять индивидуальный подход к назначению метформина у детей с ожирением и сформировавшейся инсулинорезистентностью.

Его недостатками является то, что данный способ применим лишь для коррекции лечения, а не для определения индивидуальной чувствительности и всего комплекса медико-профилактических мероприятий (формирование контингентов риска, подбор индивидуальной диеты и физической нагрузки, медикаментозной коррекции и др.).

Из Патента РФ №2452966 известен способ прогнозирования риска развития ожирения у практически здоровых людей, согласно которому в крови людей определяют концентрацию α-фетопротеина (АФП) и содержание Т-лимфоцитов с рецептором к трансферрину (CD71+). На основании полученных данных рассчитывают прогностический индекс (ПИ) как результат отношения концентрации АФП в МЕ/л к абсолютному содержанию лимфоцитов CD71+ в кл/л (ПИ=АФПЛ1Ю71). При величине ПИ, равной 8,1 и более, прогнозируется риск развития ожирения. Заявленный способ можно применять для выявления риска нарушения жирового обмена у лиц, ведущих малоподвижный образ жизни, а также при назначении глюкокортикоидов и иммунодепрессивной терапии, при наследуемой патологии с метаболическим дефектом. Его недостатком является то, что данный способ не учитывает вероятность формирования нарушения жирового обмена у детей в условиях воздействия негативных факторов среды обитания.

Также известен способ, описанный в презентации «Риск ассоциированные механизмы формирования избытка массы тела и ожирения в условиях пероральной экспозиции остаточными количествами продуктов гиперхлорирования питьевой воды (хлороформ, тетрахлорметан)», автор Лужецкий К.П., 2015 г. (http://fcrisk.ru/sites/default/files/upload/conference/953/fcrisk_conf_13-15.05.2015_luzhetskiy.pdf).

Согласно этому известному способу проводят отбор пробы крови у ребенка, устанавливают в ней концентрацию хлороформа и тетрахлорметана; далее определяют ряд лабораторных показателей, по отклонению которых от нормы судят о возможности формирования нарушений жирового и углеводного обмена, приводящих к ожирению у ребенка. В известном способе указано, что в качестве основных риск ассоциированных механизмов формирования избытка массы тела и ожирения у детей в условиях пероральной экспозиции остаточными количествами продуктов гиперхлорирования выступают:

- дисфункция гипоталамо-адреналовой (лабораторные маркеры-показатели: повышение уровня адреналина, норадреналина, серотонина, кортизола) и гипофизарно-тиреоидной системы (маркеры: снижение гормоны щитовидной железы Т3 и Т4, повышение тиреотропного гормона ТТГ),

- развивающаяся на фоне активации процессов свободнорадикального окисления, накопления продуктов пероксидации, перенапряжения и истощение ресурсов антиоксидантной защиты (маркеры: повышение гидроперекисей липидов, малонового диальдегида (МДА), глутатионпероксидазы, снижение антиоксидантной активности сыворотки и супероксиддисмутазы),

- с нарушением нейромедиаторных процессов (маркеры: снижение у-Аминомасляной кислоты (ГАМК), повышение глутомата),

- и последующей дисрегуляцией жирового и углеводного обмена (резкая дисгармоничность физического развития, формирование избытка массы тела и ожирения, повышение уровня лептина и С-пептида в крови).

Все это позволяет обосновать комплекс информативных биохимических показателей ранней донозологической диагностики формирования нарушения жирового и углеводного обмена, приводящего к избытку массы тела и ожирению.

Недостатком указанного известного способа является его сложность выполнения, ввиду того, что требуется определять уровень множества лабораторных показателей.

Из уровня техники (Патент РФ №2619872) известен способ оценки индивидуального риска формирования избыточной массы тела и ожирения у детей, потребляющих питьевую воду с повышенным содержанием хлороформа и тетрахлорметана. Согласно известному способу, осуществляют отбор пробы крови, определение в ней концентрации хлороформа и тетрахлорметана, определение уровней общего холестерина и липопротеида низкой плотности ЛПНП. Проводят анамнестическое обследование ребенка по трехбалльной шкале и генотипирование. Риск формирования у ребенка избыточной массы тела прогнозируют в случае повышения уровня общего холестерина выше 3,9 ммоль/л и уровня ЛПНП выше 1,8 ммоль/л, наличия у ребенка 6 и более баллов при анамнестическом обследовании, наличия гетерозиготного генотипа гена HTR2A rs7997012, повышения концентрации тетрахлорметана в крови выше референтной и концентрации хлороформа в пределах 5,17-5,59 мкг/л. Риск формирования ожирения прогнозируют при концентрации хлороформа равной или более 5,79 мкг/л.

Однако известный способ обеспечивает оценку именно индивидуального риска формирования избыточной массы тела и ожирения у детей, и не пригоден к использованию для установления сравнительной интегральной оценки на популяционном уровне формирования нарушений жирового и углеводного обмена у детей, потребляющих питьевую воду с различным повышенным содержанием хлорорганических соединений.

При этом из уровня техники не были выявлены известные способы сравнительной индикаторной оценки на популяционном уровне риска формирования нарушений жирового и углеводного обмена у детей, потребляющих питьевую воду с различным содержанием хлорорганических соединений, поэтому сделать выбор ближайшего аналога к заявляемому объекту не представляется возможным.

Технический результат, достигаемый предлагаемым изобретением, заключается в создании информативного и доказательного способа получения сравнительной индикаторной оценки на популяционном уровне риска формирования нарушений жирового и углеводного обмена у детей, по которой можно достоверно судить о различиях в условиях потребления питьевой воды с различным содержанием хлорорганических соединений, для определения, например, последующей специфики лечебно-профилактических мероприятий. Одновременно с указанным, технический результат заключается в универсальности предлагаемого способа для различных популяций детского населения, испытывавших влияние указанных факторов, как негативных от ненадлежащего качества питьевой воды с наличием в ней хлорорганики, так и положительных, например, до и после программы оздоровительных мероприятий, и т.п.

Поставленный технический результат достигается предлагаемым способом сравнительной индикаторной оценки на популяционном уровне риска формирования нарушений жирового и углеводного обмена у детей, потребляющих питьевую воду с различным содержанием хлорорганических соединений, заключающийся в том, что производят выборку групп детей, подлежащих сравнению, потребляющих питьевую воду с различным содержанием хлорорганических соединений, определяют у каждого обследуемого ребенка из обеих групп значения следующих лабораторных маркерных показателей нарушений жирового и углеводного обмена: уровень триглицеридов, уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и уровень липопротеидов низкой плотности (ЛПНП); далее, используя ранее полученные результаты, в каждой группе находят среднее значение для каждого количественного маркерного показателя, как с отклонением от физиологической нормы, так и без этого отклонения, далее, используя указанные средние значения для каждого маркерного показателя, определяют вклад каждого из указанных маркерных показателей в формирование нарушений жирового и углеводного обмена, для этого сначала находят для каждого i-ого маркерного показателя функцию отклонения F_i, где F_i∈[0;1], принимая, что при F_i, равном нулю, маркерный показатель соответствует нормальному значению, а при F_i, равном единице, маркерный показатель соответствует критическому значению, т.е. имеет отклонения от нормы, а также принимая, что поведение функции отклонения F_i на отрезке между нормой и критическим значением описывается с помощью параболического закона по формуле:

где n - количество маркерных показателей системы;

x_i - найденное среднее значение маркерного показателя в группе;

- минимальное нормативное значение маркерного показателя;

- максимальное нормативное значение маркерного показателя;

- середина нормативного интервала для выбранного маркерного показателя;

далее, каждому установленному в группе среднему маркерному диагностическому показателю нарушений жирового и углеводного обмена придают следующий весовой коэффициент C_i:

Индикаторы маркерного показателя C_i

нарушений жирового и углеводного обмена:

Повышенный уровень триглицеридов в крови	0,8
Повышенный уровень липопротеидов низкой плотности	0,7
Пониженный уровень липопротеидов высокой плотности	0,9;

и с учетом ранее установленных функции отклонения F_i и весового коэффициента C_i, вычисляют значение индикаторного показателя риска R нарушений жирового и углеводного обмена для совокупности указанных маркерных показателей по каждой группе детей, подлежащих сравнению, по формуле:

где R - индикаторный показатель риска нарушений жирового и углеводного обмена (ИПР);

n - количество маркерных показателей нарушения жирового и углеводного обмена;

C_i - весовой коэффициент маркерного показателя;

F_i - значение функции отклонения маркерного показателя,

затем производят сравнение установленного индикаторного показателя риска по каждой группе, и те из них, которые характеризуются большей величиной индикаторного показателя риска, считаются на популяционном уровне группой с более высоким риском формирования нарушений жирового и углеводного обмена у детей, потребляющих питьевую воду с повышенным содержанием хлорорганических соединений.

Сравнительную индикаторную оценку групп населения по риску формирования нарушений жирового и углеводного обмена производят для целей сравнения популяционных групп на разных территориях, отличающихся различной концентрацией хлорорганических соединений в питьевой воде; или сравнения групп одной территории до и после программы оздоровительных мероприятий; или сравнения групп территорий для выделения на каждой одного или нескольких маркерных показателей риска нарушений жирового и углеводного обмена для определения специфики профилактических мероприятий.

Указанный технический результат достигается за счет следующего.

Приоритетным направлением современной профилактической медицины является предупреждение развития заболеваний, ассоциированных с негативным воздействием факторов среды обитания. Данные эпидемиологических и клинических наблюдений свидетельствуют о том, что на территориях загрязнения объектов среды обитания заболеваемость населения хронической соматической патологией в 1,2-2,6 раза превышает среднероссийские показатели. Среди химических техногенных факторов, загрязняющих питьевую воду, серьезную опасность из-за возможности нарушения состояния здоровья, в т.ч. патологии эндокринной системы, жирового и углеводного обмена, при хроническом пероральном поступлении, представляют хлорорганические соединения (далее - ХОС) в воде (преимущественно, хлороформ, тетрахлорметан).

Хлор и его соединения при поступлении в организм в процессе биотрансформации обладают способностью образовывать более токсичные, по сравнению с исходными загрязнениями, метаболиты, способные преодолевать гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, кумулироваться в жировой ткани, путем алкилирования и (или) стимуляции перекисного окисления липидов, повреждать плазматические и внутриклеточные мембраны, запуская кальциевый механизм гибели клеток и нарушение липидного обмена.

При нарушении жирового и углеводного обмена отмечаются структурно-функциональные изменения клеточных мембран. Изменения структуры клеточных мембран связаны с активацией процессов перекисного окисления липидов при ожирении. Нарушение жирового и углеводного обмена тесно связано с развитием ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии, возникновением сахарного диабета 2 типа. Сопутствующими патологиями являются синдром обструктивных апноэ во сне, артрозы, выявлено увеличение частоты регистрации рака толстого кишечника и желчного пузыря. Вот почему ранняя оценка риска формирования нарушений жирового и углеводного обмена у детей является важной задачей для современной педиатрии и эндокринологии.

Для ранней диагностики формирования нарушений жирового и углеводного обмена необходимо проведение комплекса биохимических исследований. Получаемая в результате выполнения медико-биологических исследований в рамках санитарно-эпидемиологических экспертиз, обследований и расследований информация используется организациями Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека для формирования доказательной базы причинения вреда здоровью. При этом зачастую возникает необходимость обработки большого числа и объема разнородной информации, получаемой в результате клинико-лабораторных и инструментальных диагностических исследований, требующая для адекватного сравнения и сопоставления предварительной обработки.

Кроме того, зачастую, при этом получался неполный массив данных. Обычно индивиды, для которых имеется информация не по всем интересующим исследователя показателям (отсутствует значение хотя бы по виду исследования), игнорируются. Такой способ решения проблемы в настоящее время является самым простым и признается корректным для массивов, собранных на большой выборке. Вместе с тем, такой шаг может привести к смещениям, в том случае если пропуски не случайны, а характерны для определенного вида территории. Кроме того, исключать из анализа индивида, у которого содержится пусть и не вся, но ценная информация, не совсем рационально, поскольку на сбор этих данных были потрачены средства. Вот почему разработка универсального способа индикаторной оценки на популяционном уровне формирования нарушений жирового и углеводного обмена у детей, потребляющих питьевую воду с различным содержанием хлорорганических соединений, использующих строго определенные маркерные показатели, с последующей их математической обработкой, является очень актуальной и значительно сокращает временные затраты на обследование различных популяций на предмет установления указанных нарушений.

Следует отметить, что оценка текущего состояния индивида является необходимым условием для построения прогноза вероятности заболевания с помощью инструментов математического моделирования. Но использование отдельных показателей в качестве оценочных не является корректным, что снижает точность оценки. Поэтому в предлагаемом способе и была выстроена необходимость построения интегральных индексов с учетом именно ряда маркерных показателей.

Использование при реализации предлагаемого способа инструментов математического моделирования через нахождение по математической формуле функции отклонения F_i по каждому заявленному маркерному показателю, а также - индикаторного показателя риска R нарушений жирового и углеводного обмена для совокупности указанных маркерных показателей по каждой группе детского населения, подлежащих сравнению, по формуле:

где R - индикаторный показатель риска нарушений жирового и углеводного обмена (ИПР);

n - количество маркерных показателей заболевания;

C_i - весовой коэффициент маркерного показателя;

F_i - значение функции отклонения маркерного показателя, обеспечивает объективных характер полученных результатов, т.е. лишенный неточностей.

Кроме того, в заявляемом способе было предложено при исследованиях в реальных условиях впервые классифицировать маркерные показатели нарушений жирового и углеводного обмена со стороны детей по условной интервальной шкале от 0,7 до 0,9 соответствующим численным значением весового коэффициента C_i. Было установлено, что использование этого коэффициента позволяет наиболее точно определить индикаторный показатель, по которому производится сравнение групп населения на популяционном уровне, что делает предлагаемый способ информативным, точным и универсальным. Придание весового коэффициента конкретным отклонениям маркерных показателей нарушений жирового и углеводного обмена зависело от вклада данного показателя в изменение ИПР и основывалось на патогенетических механизмах воздействия ХОС на гормональный обмен. Из 16-ти общеизвестных маркерных показателей метаболических нарушений (например, уровень глюкозы в крови и в моче, содержание холестерина, триглицеридов, липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), С-пептида, инсулина и антител к инсулину в сыворотке крови) неожиданно было установлено, что основной вклад в индикаторный показатель риска формирования нарушений на уровне популяций вносили отклонения от нормы уровня триглицеридов, ЛПВП и ЛПНП (до 93%), наименьший - повышение уровня глюкозы (0,02%). Числовые значения С_i были установлены экспериментальным путем, исходя из задач настоящего изобретения.

Исходя из вышеизложенного, можно сделать вывод, что поставленный технический результат обеспечивается за счет совокупности всех операций предлагаемого способа, их последовательности и режимов его реализации.

При реализации предлагаемого способа осуществляют следующие операции в нижеуказанной последовательности:

1. Для сравнительной индикаторной оценки на популяционном уровне риска формирования нарушений жирового и углеводного обмена у детей производят выборку групп детей, подлежащих сравнению. Например, для сравнения популяционных групп проживающих на территориях, отличающихся различной техногенной нагрузкой питьевой воды по содержанию хлорорганических соединений, или для сравнения групп одной территории до и после программы оздоровительных мероприятий; или для сравнения групп территорий для выделение на каждой одного или нескольких маркерных показателей нарушений жирового и углеводного обмена для определения специфики профилактических мероприятий, и прочее. Количество детей в выборке может быть различным, при этом группы должны быть сопоставимы по полу, возрасту, национальности, и отличаться лишь по исследуемому фактору (питьевой воды с различным содержанием ХОС).

2. Определяют у каждого обследуемого ребенка из обеих групп значения следующих лабораторных маркерных показателей нарушений жирового и углеводного обмена: уровень триглицеридов, ЛПНП и ЛПВП, на предмет соответствия их норме или величины их отклонения от нормы.

4. Затем, используя полученные результаты в каждой группе, находят среднее значение для каждого количественного маркерного показателя, как с отклонением от физиологической нормы, так и без этого отклонения.

5. Далее, используя указанные средние значения для каждого маркерного показателя, определяют вклад каждого из них в формирование нарушений жирового и углеводного обмена. Для этого сначала находят для каждого i-ого маркерного показателя функцию отклонения F_i, где F_i∈[0;1], принимая, что при F_i равном нулю, маркерный показатель соответствует нормальному значению, а при F_i равном единице, маркерный показатель соответствует критическому значению (под критическим значением в рамках настоящего изобретения понимается значение медицинского показателя с отклонением от нормы: http://doorinworld.ru/stati/410-mediczinskie-pokazateli-normy-i-patologii. Такие отклонения от физиологической нормы сами по себе заболеваниями не являются, но являются ранними симптомами нарушений в работе системы обмена). Поведение функции отклонения F_i на отрезке между нормой и критическим значением описывается с помощью параболического закона по формуле:

где n - количество маркерных показателей системы (равно 3);

x_i - среднее значение маркерного показателя в группе;

- минимальное нормативное значение маркерного показателя;

- максимальное нормативное значение маркерного показателя;

- середина нормативного интервала для выбранного маркерного показателя.

6. Каждому установленному в группе среднему маркерному показателю, характеризующему нарушения жирового и углеводного обмена, придают весовой коэффициент C_i в соответствии с нижеуказанным:

Индикаторы маркерного показателя C_i

нарушений жирового и углеводного обмена:

Повышенный уровень триглицеридов в крови	0,8
Повышенный уровень липопротеидов низкой плотности	0,7
Пониженный уровень липопротеидов высокой плотности	0,9.

7. Затем с учетом ранее установленных функции отклонения F_i и весового коэффициента C_i, вычисляют значение индикаторного показателя риска для совокупности указанных маркерных показателей по каждой подлежащей сравнению группе детей, по формуле:

где R - индикаторный показатель риска, описывающий совокупность нарушений жирового и углеводного обмена (ИПР);

n - количество маркерных показателей, характеризующих нарушения жирового и углеводного обмена;

C_i - весовой коэффициент маркерного показателя, характеризующего нарушение жирового и углеводного обмена;

F_i - значение функции отклонения маркерного показателя,

C_i⋅F_i - указанное произведение весового коэффициента и функции отклонения определяет вклад в индикаторный показатель риска R за счет конкретного i-того показателя.

8. Производят сравнение рассчитанных индикаторных показателей риска (ИПР) по каждой группе, и те из них, которые характеризуются большей величиной индикаторного показателя риска, считаются группой с более высоким риском формирования нарушений жирового и углеводного обмена на популяционном уровне.

В заявляемом способе в качестве критериев оценки отклонений маркерных показателей используются стандартные общепринятые возрастные физиологические уровни.

Для доказательства правомерности применяемых в предлагаемом способе диагностических критериев - указанных маркерных показателей нарушений жирового и углеводного обмена, был использован корреляционный анализ между полученными показателями в сравниваемых популяционных группах с использованием модели логистической регрессии, согласно которой рассчитывают вероятность негативного изменения маркера ответа детского организма (вышеуказанные маркерные показатели нарушений жирового и углеводного обмена) при воздействии на организм маркера экспозиции -хлорорганических соединений в питьевой воде, концентрацией которых и отличается воздействие на детей. В качестве критерия для проверки статистических гипотез используется критерий Фишера (F). Различия считаются статистически значимыми при вероятности р≤0,05.

Пример конкретной реализации предлагаемого способа.

Для апробации предложенного методического подхода была сформирована группа наблюдения из 7775 детей в возрасте от 4 до 14 лет (9,2±3,7 лет), проживающих на территориях, использующих для водоподготовки гипохлорит натрия или жидкий хлор (г. Пермь, Краснокамский, Нытвенский районы). Содержание ХОС в городах Пермь, Краснокамск, Нытва от 1,4 до 7,0 раз превышало гигиенические нормативы, преимущественно за счет хлороформа (0,43-0,64 мг/л, т.е. более 3 ПДК). Выявлено от 4,5% до 41% нестандартных проб.

Группу сравнения составили 425 человек (средний возраст 9,3±2,5 лет), потребляющих питьевую воду, соответствующую гигиеническим нормативам (Сивинский, Карагайский р-ны).

Других, загрязняющих питьевую воду веществ, превышающих ПДК и способных оказывать негативное влияние на углеводный и жировой обмен на территориях исследования, выявлено не было. Группы были сопоставимы по полу и возрасту (р>0,05). При анализе медико-социальных анкет статистически значимых различий между группами по структуре, объемам и калоражу питания, двигательной активности и социально-экономическим показателям не выявлено (р>0,05).

Анализ полученной информации осуществлялся статистическими методами (Statistica 6.0) и с помощью специально разработанных программных продуктов, сопряженных с приложениями Microsoft Office. Сравнение групп по количественным признакам проводили с использованием двухвыборочного t-критерия Стьюдента; оценку зависимостей между признаками - методом корреляционного и регрессионного анализа для количественных переменных.

В таблице 1 приведены данные о качестве воды на территории группы наблюдения и группы сравнения.

Содержание ХОС за многолетний период в городах Пермь, Краснокамск, Нытва от 1,4 до 7,0 раз превышало гигиенические нормативы, преимущественно за счет хлороформа. Выявлено от 4,5% до 41% нестандартных проб, при этом максимальные значения содержания хлороформа в питьевой воде гг. Пермь, Краснокамск и Нытва достигали 0,43-0,64 мг/л (более 3 ПДК).

Детям из указанных групп провели клинико-лабораторное обследование, которое включало определение в крови типовых маркеров диагностики жирового и углеводного обмена: уровень триглицеридов, уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и уровень липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Лабораторная диагностика выполнялась по стандартным методикам с помощью биохимического анализатора «Konelab 20» (ThermoFisher, Финляндия).

Далее, используя полученные результаты, в каждой группе находят среднее значение для каждого количественного маркерного показателя, как с отклонением от физиологической нормы, так и без этого отклонения.

Используя указанные средние значения для каждого маркерного показателя, определяют вклад каждого из указанных маркерных показателей: уровень триглицеридов, ЛПВП, ЛПНП, в формирование нарушений жирового и углеводного обмена, для этого сначала находят для каждого i-ого маркерного показателя функцию отклонения F_i, где F_i∈[0;1], принимая, что при F_i, равном нулю, маркерный показатель соответствует нормальному значению, а при F_i, равном единице, маркерный показатель соответствует критическому значению, т.е. имеет отклонения от физиологической нормы. Установленные средние значения маркерных лабораторных показателей, а также соответствующие им функция отклонения F_i и весовой коэффициент C_i в группе наблюдения и в группе сравнения приведены в таблице 2.

Данные по F_i, приведенные в таблице 2, рассчитывали следующим образом (например, для маркерного показателя «Повышение уровня триглицеридов в крови» в группе наблюдения):

x_i (среднее значение указанного показателя в группе наблюдения)=1,45 ммоль/дм³ (определяли по формуле ; где x_i - значение показателя «уровень в крови триглицеридов» у i-го индивида; n - количество индивидов (7775 чел в группе наблюдения);

(минимальное нормативное значение этого маркерного показателя)=0,3 ммоль/дм³;

(максимальное нормативное значение этого маркерного показателя)=1,7 ммоль/дм³;

(середина нормативного интервала для этого маркерного показателя)=1 ммоль/дм³;

C_i (весовой коэффициент «повышения уровня в крови триглицеридов»)=0,8.

C_i⋅F_i (вклад в Индикаторный показатель риска R за счет «повышения уровня в крови триглицеридов»)=0,33.

Точно таким же образом проводили расчеты для других маркерных показателей: ЛПНП и ЛПВП, при реализации предлагаемого способа.

Полученные в ходе исследования результаты детей указанных групп на различных территориях по качеству питьевой воды в отношении ХОС послужили основанием для определения значения индикаторного показателя риска R нарушений жирового и углеводного обмена у детей, потребляющих питьевую воду с повышенным содержанием ХОС, по формуле:

где R - индикаторный показатель риска, описывающий совокупность

нарушений жирового и углеводного обмена в исследуемой группе (ИПР);

n - количество маркерных показателей нарушения жирового и углеводного обмена (3 маркерных показателя);

C_i - весовой коэффициент маркерного показателя (приведен в таблице 2);

F_i - значение функции отклонения маркерного показателя (приведена в таблице 2),

R=1-(1-0,8⋅0,41)⋅(1-0,7⋅0,18)⋅(1-0,9⋅0,25)=0,55

Полученные данные представлены в таблице 3.

Данные, приведенные в таблице 3, показывают, что в условиях пероральной экспозиции ХОС (преимущественно, хлороформ) основной вклад в ИПР у детей обеспечен за счет повышения в крови индикаторного уровня триглицеридов (R=0,41), ЛПНП (R=0,25) и снижения ЛПВП (R=0,18), что в 1,2-1,6 выше, чем на территориях сравнения (р=0,03-0,001).

Таким образом, полученный при реализации предлагаемого способа сравнительный результат по исследованию риска формирования нарушений жирового и углеводного обмена у детского населения, потребляющего питьевую воду с различным содержанием хлорорганических соединений, позволил сделать следующие выводы:

На территории проживания детского населения группы наблюдения необходимо:

1. Усилить контроль за содержанием ХОС в питьевой воде (увеличить число проб).

2. Дети, проживающие на территории группы наблюдения, нуждаются в дополнительном диспансерном наблюдении (в т.ч. с привлечением врача эндокринолога).

3. Выявленные в ходе диспансерного наблюдения дети, имеющие отклонения в показателях триглицеридов, ЛПВП, ЛПНП, нуждаются в проведении комплекса медико-профилактических мероприятий (диета, дозированная физическая нагрузка, поливитамины, ЛФК). По показаниям (наличие избытка массы тела (Е67.8), ожирения (Е66.0), под наблюдением врача эндокринолога, например, может проводиться терапия препаратами, характеризующимися гепатопротекторным и мембраностабилизирующим эффектами («Фосфоглив», «Хофитол» на 21 день), ноотропным («Пантогам», «Пикамилон» на 21 день) и антиоксидантным действием («Реамберин», «Мульти-табс Юниор» на 21 день). Медикаментозное воздействие сочетается с методами физиотерапии (индуктотермия области желчного пузыря и печени №10, транскраниальная магнитотерапия №10), лечебной физкультуры и массажа №8-10. Программа коррекции проводится 2 раза в год курсами по 21 день.

При сравнительной оценке по нарушениям жирового и углеводного обмена других популяционных групп, проживающих в различных условиях среды обитания, или для популяционных групп, которым было проведены или не проведены профилактические мероприятия, и т.п., алгоритм реализации предлагаемого способа аналогичен.

Индикаторный показатель риска (ИПР) нарушений жирового и углеводного обмена, рассчитанный для группы наблюдения (гг.Пермь, Краснокамск, Нытва) за 10 летний период составил 0,52-0,62, что более чем в 1,3 раза (от 1,1 до 1,5 раз) выше значений ИПР для группы сравнения (0,4-0,44, р=0,0001, таблица 4).

С целью верификации предложенных подходов методом наименьших квадратов (ПО Statistica 6.0) идентифицированы параметры линейной регрессионной модели связи индикаторного показателя риска и заболеваемости сахарным диабетом II типа детей территорий Пермского края за многолетний период (18 лет). Адекватность модели подтверждена с помощью дисперсионного анализа, установлена прямая, статистически достоверная зависимость заболеваемости сахарным диабетом II типа детского населения территорий Пермского края с предложенным ИПР (у=5.9666х+0.7442, коэффициент детерминации R²=0,39, р=0,002). Графически распределение значений ИПР и заболеваемости на территориях Пермского края в период с 1999 по 2017 гг. приведено на Рис. 1 (зависимость впервые выявленного у населения территорий Пермского края (случаев/на 1000 чел.), 1999-2017 гг. сахарного диабета II и значения индикаторного показателя риска ИПР (значение коэффициента корреляции 0,622 (р<0,05)).

Также доказательством того, что при потреблении питьевой воды с повышенным содержанием ХОС, нарушается жировой и углеводный обмен, служит статистика заболеваемости детей и подростков ожирением и сахарным диабетом в городах Пермского края, которая в 1,5-2,3 раза выше показателей сельских районов. Наиболее неблагоприятные структурно-динамические тенденции болезней эндокринной системы у детей и подростков на территориях Пермского края за 7 летний период выявлены в городах Пермь, Краснокамск, Нытва, где уровень данной патологии был в 2,3-6,2 раза выше территорий относительного санитарно-гигиенического благополучия (Сивинский, Карагайский р-н). Данные приведены в таблице 5.

Таким образом, в условиях пероральной экспозиции питьевой воды ХОС индикаторный показатель риска нарушений жирового и углеводного обмена у детей (ИПР=0,55) в 1,3 раза превышал уровни на территории сравнения (ИПР=0,42).

В качестве основных маркерных показателей негативного воздействия ХОС (в первую очередь хлороформа), поступающих с питьевой водой выступают: повышение уровня триглицеридов (ИПР=0,41), ЛПНП (ИПР=0,25) и снижение ЛПВП (ИПР=0,18), превышающие в 1,2-1,6 раз уровни территории сравнения.

Полученные результаты согласуются с показателями заболеваемости, установленными в ходе скрининговых обследований и данными популяционной статистики (у=5.9666х+0.7442, R²=0,39, р=0,002), значение коэффициента корреляции составляли - 0,622, р<0,05.

Предлагаемый способ может быть реализован при проведении массовых медицинских исследований, для оценки и анализа риска развития ожирения и сахарного диабета у населения, в условиях воздействия различных факторов среды обитания и образа жизни, а так же для формирования контингентов детей нуждающиеся в дополнительном наблюдении и проведении специализированных медико-профилактических мероприятий.

Таким образом, было доказано, что заявляемый способ является информативным и доказательным для целей получения сравнительной интегральной оценки на популяционном уровне риска формирования нарушений жирового и углеводного обмена у детского населения, по которой можно достоверно судить о различиях в условиях воздействия различных, как негативных, факторов среды обитания, так и положительных факторов, для определения, например, необходимости последующей специфики лечебно-профилактических мероприятий.

Благодаря этому, заявляемый способ является универсальным для сравнительной характеристики различных популяций, испытывавших влияние питьевой воды с различным содержанием ХОС.

Способ сравнительной индикаторной оценки на популяционном уровне риска формирования нарушений жирового и углеводного обмена у детей, потребляющих питьевую воду с различным содержанием хлорорганических соединений, заключающийся в том, что производят выборку групп детей, подлежащих сравнению, потребляющих питьевую воду с различным содержанием хлорорганических соединений, определяют у каждого обследуемого ребенка из обеих групп значения следующих лабораторных маркерных показателей нарушений жирового и углеводного обмена: уровень триглицеридов, уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и уровень липопротеидов низкой плотности (ЛПНП); далее, используя ранее полученные результаты, в каждой группе находят среднее значение для каждого количественного маркерного показателя как с отклонением от физиологической нормы, так и без этого отклонения, далее, используя указанные средние значения для каждого маркерного показателя, определяют вклад каждого из указанных маркерных показателей в формирование нарушений жирового и углеводного обмена, для этого сначала находят для каждого i-го маркерного показателя функцию отклонения F_i, где F_i∈[0;1], принимая, что при F_i, равном нулю, маркерный показатель соответствует нормальному значению, а при F_i, равном единице, маркерный показатель соответствует критическому значению, т.е. имеет отклонения от нормы, а также принимая, что поведение функции отклонения F_i на отрезке между нормой и критическим значением описывается с помощью параболического закона по формуле:

где n - количество маркерных показателей системы;

х_i - найденное среднее значение маркерного показателя в группе;

- минимальное нормативное значение маркерного показателя;

- максимальное нормативное значение маркерного показателя;

- середина нормативного интервала для выбранного маркерного показателя;

далее каждому установленному в группе среднему маркерному диагностическому показателю нарушений жирового и углеводного обмена придают следующий весовой коэффициент С_i.

Индикаторы маркерного показателя С_i

нарушений жирового и углеводного обмена:

Повышенный уровень триглицеридов в крови	0,8
Повышенный уровень липопротеидов низкой плотности	0,7
Пониженный уровень липопротеидов высокой плотности	0,9

и с учетом ранее установленных функции отклонения F_i и весового коэффициента С_i вычисляют значение индикаторного показателя риска R нарушений жирового и углеводного обмена для совокупности указанных маркерных показателей по каждой группе детей, подлежащих сравнению, по формуле:

где R - индикаторный показатель риска нарушений жирового и углеводного обмена (ИПР);

n - количество маркерных показателей нарушения жирового и углеводного обмена;

С_i - весовой коэффициент маркерного показателя;

F_i - значение функции отклонения маркерного показателя,

затем производят сравнение установленного индикаторного показателя риска по каждой группе, и те из них, которые характеризуются большей величиной индикаторного показателя риска, считаются на популяционном уровне группой с более высоким риском формирования нарушений жирового и углеводного обмена у детей, потребляющих питьевую воду с повышенным содержанием хлорорганических соединений.