Синтез меченного тритием 6,7-диметокси-4,4-диметил-1-[4-(4-трифторметилфенокси)фенил]-3н-изохинолина

Изобретение относится к меченному тритием 6,7-диметокси-4,4-диметил-1-[4-(4-трифторметилфенокси)фенил]-3Н-изохинолина формулы I. Технический результат: получено новое меченное тритием производное изохинолина, полезное для применения в аналитической химии и биологических исследованиях. 1 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии и может найти применение в аналитической химии и биологических исследованиях.

При изучении физиологически активных соединений необходимы их меченые аналоги.

Известно, что замена атомов соединений на их меченые аналоги не приводит к изменению каких-либо свойств исходного соединения (Evans Е.А. - Tritium and its compounds, London Butterworths, 1974, p. 48) [1].

Кроме того, показано, что реакции дейтерия и трития с веществами, нанесенными на поверхность катализатора, происходят с близкими скоростями и одинаковой селективностью, а отношение скоростей этих реакций приближается к единице (Золотарев Ю.А., Дадаян А.К., Кост Н.В., Воеводина М.Э., Соколов О.Ю., Козик B.C., Шрам С.И., Азев В.Н., Бочаров Э.В., Богачук А.П., Липкин В.М., Мясоедов Н.Ф. "Количественный анализ пептида HLDF-6-амида и его метаболитов в тканях лабораторных животных с использованием их меченных тритием и дейтерием производных" // Биоорганическая химия, 2015, Т. 41, №6, С. 644-656 и Zolotarev Yu.A., Dadayan А.K., Borisov Yu.A., Kozik V.S., Nazimov I.V., Ziganshin R.H., Bocharov E.V., Chizhov A.O., Myasoedov N.F. "New Development in the Solid-State Isotope Exchange with Spillover Hydrogen in Organic Compounds" // J. Phys. Chem. C., 2013, Vol. 117, P. 16878-16884) [2, 3].

Также в работе [1] показано, что в биологических исследованиях принципиально важную роль играет распределение трития в молекулах меченых препаратов. В работе подчеркивается, что при исследовании метаболизма лекарственных препаратов стабильность положения трития является одним из наиболее важных условий биологического эксперимента. Для каждого конкретного исследования требуется определенное распределение трития в молекулах меченых препаратов. Химически устойчивый связанный атом трития может стать подвижным при взаимодействии тритийсодержащего соединения с энзимом. В результате этого атом трития может быть потерян, несмотря на полную сохранность углеродного скелета молекулы. Если же тритий находится в другом фрагменте молекулы вещества, или в молекулах вещества их несколько, то вероятность получения более достоверных данных значительно повышается. При этом важно не только распределение трития, но даже и его стереохимическая конформация. Например, показано, что конверсия холестерина-4-14С-7α-3Н в холевую кислоту в организме крысы in vivo ведет к потере, по меньшей мере, 93% трития из положения 7. Однако при использовании весь тритий оставался в холевой кислоте.

Известен 6,7-диметокси-4,4-диметил-1-[4-(4-трифторметилфенокси)фенил]-3Н-изохинолин формулы I:

Производные изохинолина проявляют спазмолитическое и гипотензивное действие. Ингибируют фосфодиэстеразы, вызывают накопление в клетке циклоаденозинмонофосфата и снижение содержания Са2+; снижают тонус и расслабляют гладкие мышцы внутренних органов (желудочно-кишечный тракт, дыхательной и мочеполовой системы) и сосудов. В больших дозах снижают возбудимость сердечной мышцы и замедляет внутрисердечную проводимость. В больших дозах оказывают седативный эффект. [4] Xu Х.Н., Yu G.D., Wang Z.T. "Resource investigation and quality evaluation on wild Corydalis yanhusuo. (Chinese)" // Zhongguo Zhong Yao Za Zhi., 2004,. Vol. 29, №5. P. 399-401. [5] Hebb A.L., Robertson H.A., Denovan-Wright E.M. "Phosphodiesterase 10A inhibition is associated with locomotor and cognitive deficits and increased anxiety in mice" // Eur. Neuropsychopharmacol., 2008, Vol. 18, №5, P. 339-363.

Однако меченный тритием 6,7-диметокси-4,4-диметил-1-[4-(4-трифторметилфенокси)фенил]-3Н-изохинолин не описан.

Техническим результатом, достигаемым настоящим изобретением, является расширение ассортимента меченых аналогов физиологически активных соединений.

Достигается указанный технический результат получением меченного тритием 6,7-диметокси-4,4-диметил-1-[4-(4-трифторметилфенокси)фенил]-3Н-изохинолина формулы I:

Ниже приведен пример реализации изобретения.

Пример I.

Раствор 13.5 мг N-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-метил-пропил]-4-(4-трифторметилфенокси)бензамина в 270 мкл МеОН упарили при перемешивании с 135 мг катализатора Линдлара (Merck) и лиофильно высушили. После вакуумирования до давления 0.1 Па напускали газообразный тритий до давления 333 гПа и нагревали при 195°С в течение 15 мин. После удаления избыточного трития вакуумированием, вещество экстрагировали метанолом (5×1 мл) и смесью метанола с 1 н. HCl (50:1) (5×1 мл). Фильтраты упаривали, лабильный тритий удаляли упариванием с метанолом (3×3 мл) и меченый препарат очищали хроматографическими методами. Выход меченого N-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-метил-пропил]-4-(4-трифторметилфенокси)бензамина составил 83% с молярной радиоактивностью - 72 Ки/ммоль.

Анализ и очистку меченого препарата проводили высокоэффективной хроматографией на колонке Kromasil 100C18, 8×150 мм, v - 2 мл/мин, 80% метанол с 0.1% TFA, время удерживания N-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-метил-пропил]-4-(4-трифторметилфенокси)бензамина - 6.65 мин.

Для превращения меченного тритием N-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-метил-пропил]-4-(4-трифторметилфенокси)бензамина в меченный тритием 6,7-диметокси-4,4-диметил-1-[4-(4-трифторметилфенокси)фенил]-3Н-изохинолин 1 мг меченного тритием N-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-метил-пропил]-4-(4-трифторметилфенокси)бензамина растворяли в 0.15 мл ацетонитрила, при перемешивании добавляли 0.15 мл ацетонитрильного раствора POCl3 (110 мг/мл). Ампулу запаивали и продолжали перемешивание при 75°С в течение 100 мин. Затем реакционную смесь охлаждали до 5°С и добавляли 50 мкл 1 М Na2CO3, затем реакционную смесь упаривали и остаток экстрагировали 4 мл смеси хлороформа с водой (3:1). Хлороформный слой промывали водой (3×0.5 мл), упаривали и остаток очищали хроматографией на колонке Kromasil 100C18, 7 мкм, 8×150 мм, 70% метанол с 0.1%TFA, v - 2 мл/мин, время удерживания 6,7-диметокси-4,4-диметил-1-[4-(4-трифторметилфенокси)фенил]-3Н-изохинолин - 5.85 мин, на колонке Kromasil 100C18, 4×150 мм, 65% метанол с 0.1% TFA, v - 1 мл/мин, время удерживания 6,7-диметокси-4,4-диметил-1-[4-(4-трифторметилфенокси)фенил]-3Н-изохинолина - 9.82 мин.

Суммарный выход меченного тритием 6,7-диметокси-4,4-диметил-1-[4-(4-трифторметилфенокси)фенил]-3Н-изохинолина составил 75% с молярной радиоактивностью - 53 Ки/ммоль.

Таким образом, получен меченный тритием 6,7-диметокси-4,4-диметил-1-[4-(4-трифторметилфенокси)фенил]-3Н-изохинолин.

Меченный тритием 6,7-диметокси-4,4-диметил-1-[4-(4-трифторметилфенокси)фенил]-3Н-изохинолин формулы I:



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению указанной ниже формулы или к его фармацевтически приемлемой соли или N-оксиду, где W, X, Y, Z, -L3P-, -R3N, R4-R8 имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединениям формулы I и формулы IV где значения радикалов такие, как указано в пп.1 и 4 формулы изобретения, а также к их терапевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I: где атом углерода, обозначенный *, находится в R- или S-конфигурации; Х означает конденсированный бициклический карбоцикл или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из бензофуранила, бензо[b]тиофенила, бензоизотиазолила, индазолила, индолила, бензооксазолила, бензотиазолила, инденила, инданила, дигидробензоциклогептенила, нафтила, тетрагидронафтила, хинолинила, изохинолинила, хиноксалинила, 2Н-хроменила, имидазо[1,2-а]пиридинила, пиразоло[1,5-а]пиридинила, и конденсированный бициклический карбоцикл или конденсированный бициклический гетероцикл, необязательно замещен заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R14 ; R1 означает Н, C1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил, C1-С3 -алкил, замещенный OR11, -NR9R10 или -CN; R2 означает Н, C1-С6 -алкил, или гем-диметил; R3 означает Н, -OR11 , C1-С6-алкил или галоген; R4 означает Н, галоген, -OR11, -CN, C1-С 6-алкил, C1-С6-алкил, замещенный -NR9R10, С3-С6-циклоалкил, замещенный -NR9R10, C(O)R12; или R4 означает морфолинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пирролил, изоксазолил, пирролидинил, пиперазинил, 2-оксо-2Н-пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил, 3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил, хиноксалинил, которые необязательно замещены заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R14; R5 означает Н или C1-С6-алкил; R6 означает Н, C1-С6-алкил или -OR11; R 7 означает Н; R8 означает Н, -OR9 , C1-С6-алкил, -CN; R9 означает Н или C1-C4-алкил; R10 означает Н или С1-С4-алкил; или R9 и R10, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолин; R11 означает Н, С1-С 4-алкил; R12 означает С1-С4 -алкил; R14 в каждом случае независимо выбирают из заместителя, выбранного из группы, состоящей из галогена, -OR 11, -NR11R12, C1-С 6-алкила, который необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-С3-алкила, арила; или к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым соединениям (2Z,5Z)-1-арил-3-гидрокси-5-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-илиден)-пент-2-ен-1,4-дионам общей формулы: III: R=H, Ar=Ph (a), C6H 4F-n (б), R-OMe, Ar=Ph (в), C6H4OMe-n (г), C6H4F-n (д), C6H4 NO2-n (e).

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается получения активной фармацевтической субстанции на основе ДНК-аптамеров для синтеза радиофармпрепарата, тропного к клеткам карциномы Эрлиха.

Изобретение в целом относится к фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (IV), где соль содержит галогенидный, фосфатный, сульфатный, трифторацетатный, толуолсульфонатный, ацетатный, мезилатный (метансульфонатный) или бензоатный анион; R1 представляет собой фенил, который необязательно замещен галогеном или C1-6 алкилом; R3, R4, R5 и R6 могут быть одинаковыми или различными и по отдельности представляют собой водород или галоген; m равно 3; n равно 1.

Изобретение относится к способу изготовления фторзамещенного органического алифатического соединения (в частности, [18F] фторпропилкарбометокситропан), пригодного для использования в качестве радиофармацевтического препарата, включающему в себя стадию обеспечения взаимодействия соли фтора с алифатическим соединением, содержащим замещаемую группу, с использованием многофункционального растворителя, имеющего химическую формулу 1, с получением алифатического соединения, меченного [18F] фторидом.

Изобретение относится к медицине, в частности к способу получения активной фармацевтической субстанции циркония-89 в форме [89Zr]Zr-оксалата и [89Zr]Zr-цитрата для радиофармацевтических лекарственных препаратов.

Изобретение относится к медицине, в частности к радионуклидной диагностике злокачественных лимфом методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии. Способ включает внутривенное введение радиофармацевтического препарата (РФП) с последующим выполнением однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) на двухдетекторной гамма-камере и визуализацию участков гиперфиксации РФП в ткани лимфатических узлов и экстранодально.

Изобретение относится к соединению формулы (I), которое способно специфически связываться с рецептором α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (АМРА) и характеризуется чрезвычайно высокой степенью накопления в мозге.

Группа изобретений к обнаружению основного белка миелина. Композиция для мечения нервов содержит агент формулы I или его соль: и водный фармацевтический носитель, содержащий PEG (полиэтиленгликоль)-300 в комбинации с поливинилпирролидоном или поливиниловым спиртом.
Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии и лучевой диагностике, и может быть использовано для диагностики МРТ-негативных АКТГ-продуцирующих аденом гипофиза.

Группа изобретений относится к области ядерной медицины. Набор для приготовления суспензии полипептидных биодеградабельных микрочастиц для проведения трансартериальной радиоэмболизации капилляров печени, находящихся в изотоническом 0,9% водном растворе хлорида натрия, меченных изотопом рения, состоящий из вспомогательных реагентов: антиоксиданта - аскорбиновой кислоты в количестве 10 мг; восстановителя рения до более низкого валентного состояния - хлорида олова дигидрата - 13,3 мг; эмульгатора - полисорбата-80 - 2,5 мг; полипептидного носителя радионуклидов - микросфер альбумина крови человека диаметром 20-40 мкм - 10 мг; трансхелатора и стабилизатора рН - K,Na- виннокислого (тартрат K, Na) - 18,9 мг; при этом все вспомогательные реагенты расфасованы по трем флаконам: во флаконе №1 содержится смесь восстановителя и антиоксиданта, во флаконе №2 содержится смесь полипептидного носителя атомов радионуклида и эмульгатора, во флаконе №3 содержится трансхелатор и стабилизатор рН, способствующий достижению величины рН суспензии полипептидных биодеградабельных микрочастиц, находящихся в изотоническом 0,9% водном растворе хлорида натрия, меченных изотопом рения, в интервале от 2 до 5, при этом содержимое каждого флакона стерильно и лиофилизировано.

Группа изобретений относится к области ядерной медицины. Набор для приготовления суспензии полипептидных биодеградабельных микрочастиц для радиосиновэктомии, находящихся в изотоническом 0,9%-ном водном растворе хлорида натрия, меченных изотопом рения, состоит из вспомогательных реагентов: антиоксиданта - аскорбиновой кислоты в количестве 7 мг, восстановителя рения до более низкого валентного состояния - хлорида олова дигидрата - 11,4 мг, эмульгатора - полисорбата-80 - 1,25 мг, полипептидного носителя радионуклидов - микросфер альбумина крови человека диаметром 5-10 мкм - 5 мг, трансхелатора и стабилизатора рН - K,Na-виннокислого (тартрат K, Na) - 10 мг, при этом все вспомогательные реагенты расфасованы по трем флаконам: во флаконе №1 содержится смесь восстановителя и антиоксиданта, во флаконе №2 содержится смесь полипептидного носителя атомов радионуклида и эмульгатора, во флаконе №3 содержится трансхелатор и стабилизатор рН, при этом содержимое каждого флакона стерильно и лиофилизировано.
Наверх