Состав и способ получения быстрорастворимого противомикробного лекарственного препарата на основе нитрофурала (варианты)
Владельцы патента RU 2712123:
Общество с ограниченной ответственностью "Технофарм" (RU)
Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, в частности противомикробным лекарственным препаратам в виде быстрорастворимых таблеток и саше, используемых для приготовления раствора для местного и наружного применения, и к способу их получения. Препарат содержит действующее вещество нитрофурал и наполнитель - натрия хлорид и дополнительно содержит бета-циклодекстрин и в качестве разрыхлителей используется органическая кислота и щелочной компонент при следующем соотношении компонентов, мас. %: нитрофурал 1,5-2,5; натрия хлорид 8,0-75,2; бета-циклодекстрин 1,5-30,0; органическая кислота 9,0-30,0; щелочной компонент 11,7-40,0; вспомогательные вещества - остальное. Также раскрыт способ получения противомикробного лекарственного препарата, где производится измельчение необходимого количества натрия хлорида и нитрофурала, производят тщательное перемешивание, затем полученный состав делят на две части; в одну часть вводят измельченную органическую кислоту, производят перемешивание и затем в состав вводится бета-циклодекстрин, который смачивается водой и производится перемешивание до равномерного распределения компонентов, во вторую часть смеси добавляется измельченный щелочной компонент, производят перемешивание и затем в состав вводится бета-циклодекстрин, который смачивается водой и производится перемешивание до равномерного распределения компонентов, обе смеси смешивают и производят гранулирование и таблетирование. Группа изобретений позволяет получить лекарственный препарат с уменьшенным временем распадаемости и улучшенной стабильностью препарата при хранении до 4-5 лет. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 4 табл.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к производству противомикробного лекарственного препарата, а именно к составу быстрорастворимых таблеток и саше, используемых для приготовления раствора для местного и наружного применения, содержащих фармацевтическую субстанцию - производное нитрофурана - (нитрофурал, 2-[(5-нитро-2-фуранил)метилен]гидразинкарбоксамид) в качестве действующего вещества. Лекарственный препарат применяется в качестве противомикробного средства и наружно и местно:
наружно: гнойные раны, пролежни; ожоги II-III степени, мелкие повреждения кожи, в том числе ссадины, царапины, трещины, порезы;
местно: блефарит, конъюктивит, остеомиелит, эмпиема околоносовых пазух, плевры, инфекции мочевыводящих путей, инфекционно-воспалительных заболеваниях ротовой полости и горла, в том числе ангине, стоматите, гингивите, тонзиллите.
В качестве противомикробных средств применяются такие лекарственные формы, как аэрозоль для наружного применения, мазь для наружного применения, раствор для наружного применения (водный), раствор для наружного применения (спиртовый), таблетки для приготовления раствора для местного или наружного применения.
Известен лекарственный препарат (аналог) в виде таблеток для приготовления раствора для местного и наружного применения, содержащий 20 мг нитрофурала и в качестве вспомогательного вещества - натрия хлорид. Таблетки получают методом прямого прессования смеси нитрофурала и натрия хлорида.
Особенностью фармацевтической субстанции нитрофурала является то, что она очень мало растворима в воде, поэтому недостатком таблеток для приготовления раствора для местного и наружного применения, содержащих нитрофурал, является неудобство и длительное время приготовления раствора для применения. Для приготовления 0,02% водного раствора нитрофурала одну таблетку, содержащую 20 мг нитрофурала, растворяют в 100 мл дистиллированной воды комнатной температуры или в теплой кипяченной воде. Для более быстрого растворения рекомендуется кипящая или горячая вода. Затем раствор охлаждают до комнатной температуры.
Известен способ получения быстрорастворимых лекарственных форм нитрофурала, заключающийся в том, что смесь нитрофурала и поливинилпирролидона с молекулярной массой 10000±2000 в соотношении 1:1-3 растворяют в спирте этиловом при соотношении смеси и этанола 1:100-300 при температуре 95±5°С, половиной полученного раствора гранулируют порошок гидрокарбоната натрия, взятый в соотношении 1,0:34,0-34,5 от общей массы нитрофурала, другой половиной гранулируют порошок лимонной кислоты, взятый в соотношении 1,0:39,0-39,5 от общей массы нитрофурала, полученные грануляты смешивают в соотношении 1,00:1,12-1,14 и таблетируют или фасуют в герметичные упаковки.
Известен способ получения быстрорастворимых лекарственных форм нитрофурала, заключающийся в том, что смесь нитрофурала и поливинилпирролидона с молекулярной массой 10000±2000 в соотношении 1:1-3 помещают в спирт этиловый 30-40% при соотношении смеси порошков и спирта 1:9-12 при температуре 95±5°С, половиной полученной взвеси гранулируют порошок гидрокарбоната натрия, взятый в соотношении 1,00:2,58-2,60 от общей массы нитрофурала, другой половиной гранулируют порошок лимонной кислоты, взятый в соотношении 1,00:2,96-3,00 от общей массы нитрофурала, полученные грануляты смешивают в соотношении 1,00:1,05-1,10, таблетируют или фасуют в герметичные упаковки.
Недостатки данных способов - использование в производстве этилового спирта, что усложняет производство, а также увеличивает требования к технике безопасности. Также недостатком является отсутствие натрия хлорида, который позволяет равномерно распределить в таблеточной смеси небольшое количество действующего вещества-нитрофурала. Наличие натрия хлорида в составе также усиливает противовоспалительные и противомикробные свойства лекарственного средства.
Ближайшим аналогом-прототипом заявленного быстрорастворимого противомикробного лекарственного препарата является противомикробный лекарственный препарат в виде шипучих таблеток, используемых для приготовления раствора для местного и наружного применения. Препарат содержит действующее вещество нитрофурал, 2-[(5-нитро-2-фуранил)метилен]гидра-инкарбоксамид), наполнитель - натрия хлорид, газообразующую смесь, регулятор кислотности для создания рН от 6,5 до 7,5 и, при необходимости, лубрикант. Газообразующая смесь состоит из органической кислоты и гидрокарбоната натрия. Согласно способу получения шипучих таблеток фурацилина проводят совместное измельчение фурацилина и натрия хлорида, загружают все ингредиенты в смеситель и полученную смесь таблетируют методом прямого прессования.
Преимущества изготовления лекарственного препарата в виде шипучих таблеток следующие:
- быстрое растворение, что приводит к уменьшению времени приготовления раствора;
- отпадает необходимость использования для растворения кипящей или горячей воды и, соответственно, необходимость охлаждения приготовленного раствора.
В связи с этим шипучие таблетки востребованы как потребителями, так и производителями.
Предположительный недостаток состава и способа: совместное смешение газообразующей смеси и прямое прессование - провоцируют возможность вступления в реакцию органической кислоты и гидрокарбоната натрия при нарушении условий производства и хранения.
В основу изобретения поставлена задача создания подбором компонентов и их количества быстрорастворимого лекарственного препарата нитрофурала с уменьшением показателя времени распадаемости (до 5-10 мин) и улучшение стабильности препарата при хранении.
Вторая задача, поставленная в основу изобретения, состоит в создании за счет подбора компонентов режимов и параметров, последовательности этапов технологического цикла способа получения быстрорастворимого лекарственного препарата.
Первая поставленная задача решается тем, что в лекарственный препарат, содержащий нитрофурал и натрия хлорид вводится бета-циклодекстрин, что позволяет создать комплексы включения, которые в воде диссоциируют на циклодекстрин и исходное вещество.
Циклодекстрины способны увеличивать растворимость малорастворимых лекарств в воде, а также усиливать проникновение лекарств через биологические мембраны. Внутренняя полость циклодекстринов является гидрофобной и способна образовывать в водных растворах комплексы включения с другими молекулами органической и неорганической природы. В комплексах включения кольцо циклодекстрина является «молекулой хозяином», включенное вещество называют «гостем».
В процессе образования комплексов меняются многие исходные свойства включаемых соединений. Нерастворимые в воде вещества, приобретают большую растворимость, становятся стабильными в процессах окисления и гидролиза, меняют вкус, цвет и запах.
Все циклодекстрины представляют собой белые кристаллические порошки, нетоксичные, практически не имеющие вкуса. Внешне - это белые кристаллические и аморфные субстанции.
Вещество циклодекстрин получают из крахмала, данное вещество не имеет вкуса, оно белого цвета и обладает кристаллической структурой. Бета-циклодекстрин не, токсичен и полностью безопасен для здоровья человека.
Поглощая излишки кожного жира, бета-циклодекстрин помогает улучшить состояние кожи, уменьшить воспалительные процессы и не допустить их развития в дальнейшем, поскольку вещество блокирует попадание их на кожу. Помимо этих функций, бета-циклодекстрин является еще и прекрасным проводником полезных веществ на клеточном уровне. Эти качества способствуют усилению противомикробных свойств предлагаемого лекарственного препарата на основе нитрофурала, ускорению процесса лечения инфекционно-воспалительных заболеваний.
Именно у бета-циклодекстрина наблюдается наибольший по сравнению с альфа- и гамма-циклодекстринами срок хранения клатратов. Это качество помогает увеличить срок хранения предлагаемого лекарственного препарата на основе нитрофурала до 4-5 лет.
Размер полости бета-циклодекстрина считается наиболее подходящим для большинства «гостей» и обусловливает большую прочность его комплексов в водных растворах. Открытый доступ к полости с двух сторон также облегчает проникновение молекулы «гостя» во внутреннюю полость и делает возможным образование комплексов не только состава 1:1, но и других составов, а также трехкомпонентных комплексов. При этом, наблюдается увеличение их химической стабильности при хранении препаратов в форме клатрата.
Приготовление клатратов бета-циклодекстрина с каждым отдельным «гостем» требует индивидуального выбора способа получения, а также оптимизации условий и соотношений реагентов. Различные способы приготовления способны приводить к образованию продуктов различающего состава, структуры и, соответственно, с различными свойствами.
Предлагаются разные варианты составов и способов получения быстрорастворимого лекарственного препарата, изготовленного в виде саше или таблеток.
Для ускорения процесса растворения комплексов включения в состав лекарственного препарата предлагается включить в качестве разрыхлителей - дезинтегранты и/или щелочной компонент (натрия гидрокарбонат, натрия дигидроцитрат, натрия фосфата дигидрат и др.) и органические кислоты (безводная лимонная кислота, карбоновая кислота, фумаровая, адипиновая, винная, янтарная кислота или известные аналоги, или их смесь). Предпочтительнее использование натрия гидрокарбоната и безводной лимонной кислоты. Однако соединение лимонной кислоты и гидрокарбоната натрия очень гигроскопично и проявляет тенденцию к абсорбции воды и потере реакционной способности, поэтому необходим строгий контроль над уровнем влажности в рабочем помещении, Экспериментальным путем было установлено, что использование бета - циклодекстрина и изготовление клатратов бета-циклодекстрина раздельно с кислотным и щелочным компонентами позволяет устранить эту проблему.
Экспериментальным путем также было установлено, что пригодными дезинтегрантами для препаративных форм этого изобретения являются гликолят крахмала натрия, кроскармеллоза натрия и кросповидон. Учитывая, что натрия хлорид выполняет функции разрыхлителя в предлагаемом составе возможны и варианты состава без дезинтегрантов при незначительном количестве бета-циклодекстрина.
Также предлагается введение в состав лекарственного препарата регулятора кислотности (карбонат натрия, дигидроцитрат натрия, гидроцитрат натрия или цитрат натрия, или известный аналог, или их смесь).
При изготовлении лекарственного препарата в виде таблеток для улучшения технологичности процесса необходимо использование лубрикантов.
При создании быстрорастворимых таблеток при использовании липофильных лубрикантов возникает проблема - появление после дезинтеграции нерастворимых частичек в виде пенообразного тонкого слоя.
При оптимизации выбора лубрикантов быстрорастворимых таблеток необходимо учесть принцип главного компонентного анализа по критериям - сила выталкивания, механическая прочность и время дезинтеграции таблеток.
Экспериментальным путем при изготовлении лекарственного препарата в виде быстрорастворимых таблеток для улучшения технологичности процесса таблетирования подобраны водорастворимые лубриканты: аминокислоты L-лейцин, натрия стеарил фумарат (PRUV®), полиэтиленгликоли (марки 4000 и 6000) и растворимые в воде стеараты растительного происхождения.
Натрия стеарил фумарата (PRUV®) - (белый кристаллический порошок, растворимость в воде при 25°С - 0,005 г/100 мл; плотность (насыпная) - 0,2-0,35 г/мл; температура плавления -224-245°С). В сравнении с классическим смазывающим ВВ - магния стеаратом, он обладает следующими преимуществами: более гидрофильный, относительно инертен, имеет высокую точку плавления; превосходящую прочность таблетки при эквивалентном давлении прессования; более низкое усилие выталкивания таблетки.
Полиэтиленгликоль 4000 и 6000, также известные как Carbowax 4000 и 6000, являются водорастворимыми смазочными материалами.
Фармацевтическим концерном MERCK KGaA выпускаются растворимые в воде стеараты. растительного происхождения под торговой маркой Parteck® LUB: CST - кальция стеарат; MST - магния стеарат и STA - кислота стеариновая. Стабильные размер частиц и площадь поверхности стеаратов марки Parteck® LUB способствуют формированию устойчивой смазки, а их эффективные смазывающие свойства гарантируют необходимые показатели таблетирования.
При изготовлении лекарственного препарата в виде саше данные лубриканты могут отсутствовать.
Предлагаемый вариант 1 состава быстрорастворимого лекарственного препарата, изготовленного в виде саше или таблеток содержит следующие компоненты, % масс.:
| нитрофурал | 1,5-2,5 |
| натрия хлорид | 8,33-97,0 |
| бета-циклодекстрин | 1,5-30,0 |
| вспомогательные вещества | - остальное. |
Возможный состав и способ по варианту 1 изготовления быстрорастворимого лекарственного препарата на основе нитрофурала в виде саше или таблеток.
Содержание компонентов, % масс.:
| нитрофурал | 1,5-2,5 |
| натрия хлорид | 8,33-97,0 |
| бета-циклодекстрин | 1,5-30,0 |
| дезинтегрант | 0-7,0 |
| лубрикант | 0-1,0 |
Способ по варианту 1 осуществляется следующим образом:
Взвешивается необходимое количество натрия хлорида, производят измельчение, затем взвешивается измельченный нитрофурал и добавляется к 1/2 или 1/3 количества натрия хлорида, производят перемешивание, возможно добавление дезинтегранта с последующим перемешиванием, затем в состав вводится бета-циклодекстрин, который смачивается водой и производится перемешивание до равномерного распределения компонентов, добавляется оставшееся количество натрия хлорида, при необходимости лубрикант с последующим перемешиванием и производят гранулирование и таблетирование. Также возможно смешение всего количества натрия хлорида с нитрофуралом и остальные стадии процесса проводят аналогично вышеописанному.
В случае изготовления лекарственного препарата в виде саше производят фасовку препарата без стадии таблетирования, причем лубриканты могут отсутствовать.
Предлагаемый вариант 2 состава быстрорастворимого лекарственного препарата, изготовленного в виде саше или таблеток содержит следующие компоненты, % масс.:
| нитрофурал | 1,5-2,5 |
| натрия хлорид | 8,0-75,2 |
| бета-циклодекстрин | 1,5-30,0 |
| органическая кислота | 9,0-30,0 |
| щелочной компонент | 11,7-40,0 |
| вспомогательные вещества | - остальное. |
Органическая кислота и щелочной компонент в этом варианте используются в качестве разрыхлителей, что позволяет ускорить распадаемость комплексов включения и приводит к быстрому растворению лекарственного препарата.
Возможный состав и способ по варианту 2 изготовления быстрорастворимого лекарственного препарата на основе нитрофурала в виде саше или таблеток.
содержание компонентов, % масс:
| нитрофурал | 1,5-2,5 |
| натрия хлорид | 8,0-75,2 |
| бета-циклодекстрин | 1,5-30,0 |
| органическая кислота | 9,0-30,0 |
| щелочной компонент | 11,7-40,0 |
| дезинтегрант | 0-15,0 |
| регулятор кислотности | 0-28,0 |
| лубрикант | 0-1,0 |
Способ по варианту 2 осуществляется следующим образом:
Взвешивается необходимое количество натрия хлорида, производят измельчение, затем взвешивается измельченный нитрофурал, производят тщательное перемешивание, при необходимости возможно добавление дезинтегранта с последующим перемешиванием, затем полученный состав делят на две части; в одну часть вводят измельченную органическую кислоту, производят перемешивание и затем в состав вводится бета-циклодекстрин, который смачивается водой и производится перемешивание до равномерного распределения компонентов, возможен и вариант предварительного перемешивания компонентов и затем смачивание смеси водой и перемешивание с последующим гранулированием, во вторую часть смеси добавляется измельченный щелочной компонент, производят перемешивание и затем в состав вводится бета-циклодекстрин, который смачивается водой и производится перемешивание до равномерного распределения компонентов, возможен и вариант предварительного перемешивания компонентов и затем смачивание смеси водой и перемешивание с последующим гранулированием, обе смеси смешивают, добавляют при необходимости регулятор кислотности и лубрикант с последующим перемешиванием и производят гранулирование и таблетирование. Возможен вариант введения регулятора кислотности в часть смеси с щелочным компонентом и остальные стадии процесса проводят аналогично вышеописанному.
В случае изготовления лекарственного препарата в виде саше производят фасовку препарата без стадии таблетирования, причем лубриканты могут отсутствовать.
Предлагаемые варианты состава и способа получения быстрорастворимого противомикробного лекарственного препарата позволяют улучшить технологические параметры производства, качественные показатели препарата в виде таблеток: внешний вид, распадаемость, прессуемость; вкусовые качества, а также усиливаются противомикробные свойства препарата.
Предлагаемые соотношения действующего вещества и вспомогательных веществ и нормы ведения технологического процесса являются оптимальными и позволяют получать таблетки, распадающиеся в течение 5-10 мин, соответствующие требованиям Государственной Фармакопеи XI издания. Государственной Фармакопеи XII издания. Европейской Фармакопеи 7 издания.
Способ применения: местно, наружно в виде 0,02% свежеприготовленного водного раствора. Непосредственно перед применением одно саше или одну таблетку (20 мг нитрофурала) растворяют в 100 мл кипяченой воды при температуре 40-60°С.
Терапевтический эффект лекарственного препарата был апробирован на 40 добровольцах в возрасте от 30 до 60 лет, которые применяли препарат и местно и наружно. Для сравнения был предложен лекарственный препарат в виде таблеток для приготовления раствора для местного и наружного применения, содержащий 20 мг нитрофурала и в качестве вспомогательного вещества - натрия хлорид.
Испытания были проведены следующим образом:
10 человек применяли препарат наружно в виде 0,02% раствора, изготовленного из лекарственных форм препарата - саше и в виде таблеток, вторая группа из 10 человек - применяла препарат также наружно, но для лечения были предложены таблетки для приготовления раствора для местного и наружного применения, содержащие 20 мг нитрофурала и в качестве вспомогательного вещества - натрия хлорид.
Третья группа из 10 человек применяла препарат местно при остром тонзиллите для полоскания горла в виде 0,02% раствора, изготовленного из лекарственных форм препарата -саше и в виде таблеток, четвертая группа из 10 человек - применяла препарат также местно, но для лечения были предложены таблетки для приготовления раствора для местного и наружного применения, содержащие 20 мг нитрофурала и в качестве вспомогательного вещества - натрия хлорид.
Опрос после лечения дал следующие результаты.
1 группа отметила:
- быстрое растворение лекарственного препарата, особенно гранул (саше);
- отсутствие необходимости охлаждения приготовленного раствора;
- усиление эффективности лекарственного препарата, уменьшение продолжительности лечения.
2 группа отметила:
- длительное растворение лекарственного препарата;
- необходимость охлаждения приготовленного раствора;
Терапевтический эффект лечения в 1 группе добровольцев был достигнут раньше.
3 группа отметила:
- быстрое растворение лекарственного препарата, особенно гранул (саше);
- отсутствие необходимости охлаждения приготовленного раствора;
- усиление эффективности лекарственного препарата, уменьшение продолжительности лечения;
- улучшение вкуса препарата;
- приятный внешний вид препарата.
4 группа отметила:
- длительное растворение лекарственного препарата;
- необходимость охлаждения приготовленного раствора;
- горький неприятный вкус препарата.
Терапевтический эффект лечения в 1 и 3 группе добровольцев был достигнут раньше.
Предлагаемые варианты состава и способа получения быстрорастворимого противомикробного лекарственного препарата обеспечивают указанное фармакологическое действие, соответствуют требованиям Государственной Фармакопеи XI издания. Государственной Фармакопеи XII издания, стабильна при хранении и имеет срок годности более двух лет (3-4 года).
Литература:
1. Европейская фармакопея, издание 7,0, часть 1, стр. 737.
2. Европейская фармакопея, издание 7,0, часть 2, стр. 2582.
3. Государственная Фармакопея, издание XI, часть 2, стр. 154-157.
4. Государственная Фармакопея, издание XI, часть 1, стр. 159-165.
5. Государственная Фармакопея, издание XII, часть 1, стр. 89.
6. Государственная Фармакопея, издание XII, часть 1, стр. 160.
7. Журнал "Фармация", №6, 1968 г., с. 73-74,
8. Синтетические и биологические полимеры в фармации. М., 1990 г., с. 58.
9. Исследования ИО АО "Татхимфармпрепараты".
10. Платная база данных ФИПСа в сети Интернет.
1. Противомикробный лекарственный препарат в виде быстрорастворимых таблеток и саше, используемых для приготовления раствора для местного и наружного применения, содержащий действующее вещество нитрофурал и наполнитель - натрия хлорид, отличающийся тем, что дополнительно содержит бета-циклодекстрин и в качестве разрыхлителей используется органическая кислота и щелочной компонент при следующем соотношении компонентов, мас. %:
| нитрофурал | 1,5-2,5 |
| натрия хлорид | 8,0-75,2 |
| бета-циклодекстрин | 1,5-30,0 |
| органическая кислота | 9,0-30,0 |
| щелочной компонент | 11,7-40,0 |
| вспомогательные вещества | остальное |
2. Противомикробный лекарственный препарат в виде быстрорастворимых таблеток и саше, используемых для приготовления раствора для местного и наружного применения по п. 1, отличающийся тем, что дополнительно содержит дезинтегрант в количестве до 7 мас. %, и/или лубрикант до 1 мас. %, и/или регулятор кислотности до 28 мас. %.
3. Противомикробный лекарственный препарат в виде быстрорастворимых таблеток и саше, используемых для приготовления раствора для местного и наружного применения по п. 1, отличающийся тем, что содержит компоненты в следующих соотношениях, мас. %:
| нитрофурал | 2,0 |
| натрия хлорид | 47,0 |
| бета-циклодекстрин | 20,0 |
| органическая кислота | 9,0 |
| щелочной компонент | 11,7 |
| дезинтегрант | 10,0 |
| регулятор кислотности | - |
| лубрикант | 0,3 |
4. Способ получения противомикробного лекарственного препарата по пп. 1, 2 и 3, характеризующийся тем, что производится измельчение необходимого количества натрия хлорида и нитрофурала, производят тщательное перемешивание, затем полученный состав делят на две части; в одну часть вводят измельченную органическую кислоту, производят перемешивание и затем в состав вводится бета-циклодекстрин, который смачивается водой и производится перемешивание до равномерного распределения компонентов, во вторую часть смеси добавляется измельченный щелочной компонент, производят перемешивание и затем в состав вводится бета-циклодекстрин, который смачивается водой и производится перемешивание до равномерного распределения компонентов, обе смеси смешивают и производят гранулирование и таблетирование.
5. Способ получения противомикробного лекарственного препарата по пп. 1-4, отличающийся тем, что после смешения натрия хлорида и нитрофурала добавляют дезинтегрант с последующим перемешиванием, затем полученный состав делят на две части.
6. Способ получения противомикробного лекарственного препарата по пп. 1-5, отличающийся тем, что производят предварительное перемешивание компонентов первой и второй части с бета-циклодекстрином до равномерного распределения компонентов и затем производят смачивание каждой части водой.
7. Способ получения противомикробного лекарственного препарата по пп. 1-6, отличающийся тем, что обе смеси смешивают и добавляют регулятор кислотности.
8. Способ получения противомикробного лекарственного препарата по пп. 1-7, отличающийся тем, что регулятор кислотности добавляют в часть смеси с щелочным компонентом.
9. Способ получения противомикробного лекарственного препарата по пп. 1-8, отличающийся тем, что обе смеси смешивают и добавляют лубрикант.
10. Способ получения противомикробного лекарственного препарата по пп. 1-9, отличающийся тем, что при изготовлении лекарственного препарата в виде саше производят фасовку препарата без стадии таблетирования и лубриканты могут отсутствовать.
