Новый способ синтеза ментилникотината

Изобретение относится к способу получения ментилникотината высокой чистоты, который включает реакцию переэтерификации ментола с С14-алкиловым эфиром никотиновой кислоты в присутствии щелочного катализатора, относящегося к классу линейных или разветвленных С14-алкоксидов, и перегонку смеси продуктов реакции в вакууме в присутствии активированного угля. Технический результат - высокий выход полученного ментилникотината высокой чистоты. 10 з.п. ф-лы, 2 пр.

 

Настоящее изобретение относится к новому способу синтеза ментилникотината, обеспечивающему приемлемый для промышленности конечный выход ментилникотината высокой чистоты, легко осуществляемому в течение сравнительно короткого времени и без использования растворителя любого типа или предшественников, или промежуточных соединений, или материалов, которые являются опасными или которые трудно обрабатывать или хранить.

Ментилникотинат (регистрационный №CAS: 40594-65-8; EINECS 254-991-1 (Европейский перечень существующих коммерческих химических веществ)) представляет собой сложный эфир ментола и никотиновой кислоты, имеющий формулу C16H23NO2 и структуру:

Эта молекула представляет собой активный ингредиент, использующийся в косметических средствах, например, в кремах и гелях, предназначенных для лечения целлюлита, в лосьонах, предназначенных для лечения выпадения волос, в зубных пастах и жидкостях для полоскания рта, а также в средствах для местного нанесения, предназначенных для стимуляции половой реакции, благодаря его сосудорасширяющему воздействию (активация микроциркуляции в коже).

См. например, патенты JP 48005592B (Ito, Hiroo et al); U S3917613 (Francoise Ernestine Lucie Humbert et al); US 9144572 B2 (Segalla).

Существуют три основные известные в настоящее время методики получения сложного эфира, такого как ментилникотинат:

1. Непосредственно из карбоновых кислот по реакции прямой этерификации, проводимой путем введения в реакцию конкретной карбоновой кислоты (т.е. никотиновой кислоты) со спиртом (т.е. с ментолом) в присутствии сильнокислого катализатора дегидратации (обычно серной кислоты или п-толуолсульфоновой кислоты), обычно или при избытке спирта, который также выступает в роли растворителя, или в неполярных растворителях (т.е. в бензоле, толуоле).

Эта реакция является реакцией этерификации самого классического типа, известная, как этерификация по Фишеру-Шпейеру, впервые описанная Эмилем Фишером и Артуром Шпейером в 1895 г. (Emil Fischer, Arthur Speier "Darstellung der Ester", Chemische Berichte 28: 3252-3258, 1895).

2. Из хлорангидридов карбоновых кислот (т.е. никотиноилхлорид гидрохлорида). Хлорангидрид конкретной карбоновой кислоты, обычно в присутствии слабощелочного растворителя, такого как пиридин, вступает в реакцию со спиртом (т.е. ментолом) с образованием сложного эфира и выделения хлористоводородной кислоты.

См. например, описание, приведенное в публикации №206 в R. Charonnat, М. et J.V. Harispe L. et Chevillard "Sur quelques esters nicotiques de mono et poly-alcools et Chimique, 1948.

3. Из сложных эфиров (т.е. из эфира никотиновой кислоты) по реакции переэтерификации с использованием способности спирта удалять при определенных условиях другой спирт из сложного эфира. Реакцию переэтерификации катализируют и кислотами (серной кислотой или безводной хлористоводородной кислотой), и основаниями (обычно сопряженными основаниями, образованными из спирта, известными, как алкоксиды). См. например, патент US 3917613 (Humbert et al).

Первая методика неприменима для синтеза ментилникотината, поскольку наличие агрессивных кислотных катализаторов, таких, какими в действительности являются концентрированная серная кислота или п-толуолсульфоновая кислота, приводит к быстро протекающей побочной реакции дегидратации ментола и, следовательно, к образованию нежелательных вторичных соединений (ментены, ментаны, димеры ментена, тримеры ментена и т.п.), которые затруднительно отделить от смеси продуктов, что существенно ухудшает образование ментилникотината или даже препятствует ему, а также придает указанной смеси янтарный или темно-коричневый цвет.

Наличие чрезмерно реакционноспособных катализаторов также может привести к одновременно протекающему разложению молекулы никотиновой кислоты, что приводит к образованию вторичных азотсодержащих соединений, которые также обладают цветом и неприятным запахом, и конечному выходу сложного ментилового эфира, который является недостаточным и неприемлемым для промышленного производства.

Аналогичным образом, хотя и по другим причинам, вторую описанную выше методику также затруднительно использовать для синтеза ментилникотината, поскольку она является дорогостоящей, для ее выполнения необходимо длительное время и она также включает использование чрезвычайно реакционноспособных, опасных и токсичных веществ, таких как, например никотиноилхлорид и его предшественник тионилхлорид SOCl2, сильно корродирующее и токсичное соединение, даже только при вдыхании, и токсичных растворителей, таких как, например пиридин, бензол и трихлорметан, а также выделение газообразной хлористоводородной кислоты, также чрезвычайно агрессивной, корродирующей, токсичной при вдыхании и попадании на кожу и в глаза.

В действительности, также при проведении второй методики, в основном вследствие химической агрессивности хлористоводородной кислоты, может легко произойти разложение ментола, в особенности, при работе не при низких температурах. Кроме того, хотя методика обеспечивает приемлемый выход (по данным авторов равный 79%), для выполнения всей процедуры необходимо длительное время и множество стадий проведения реакции (получение никотиноилхлорида и последующая реакция последнего с ментолом), перегонка и извлечение растворителей, промывка подщелоченной водой, нейтрализация кислоты, отделение органической фазы от водной фазы, сушка и т.п., что делает ее слишком сложной для осуществления в промышленности, экономически невыгодной и слишком опасной с экологической точки зрения.

Третья методика получения, описанная выше (переэтерификация), представляет собой процедуру, которая включает меньшее количество недостатков в случае синтеза ментилникотината. Известна методика, которая например, включает введение ментола в реакцию с никотинатом, образованным с метиловым спиртом (метилникотинатом), в присутствии алкоксида натрия, вступившего в реакцию с ментолом (ментолат натрия), использующегося в качестве катализатора, полученного in situ на начальной стадии методики путем предварительного введения металлического натрия в реакцию с ментолом, как это описано в US 3917613.

Однако даже в этой третьей методике синтеза существуют определенные решающие факторы, которые делают ее неприменимой для получения ментилникотината в промышленности, такие как, например, чрезмерно длительное время проведения реакции металлического натрия с ментолом, образование газообразного водорода (огнеопасного и взрывоопасного), использование воды для промывки и последующего отделения органической фазы с использованием опасных органических растворителей, таких как метиленхлорид (предположительно вызывающий рак), а также конечный выход, слишком низкий (50%), чтобы являться приемлемым для промышленного производства в крупном масштабе.

Другая методика синтеза ментилникотината по реакции переэтерификации, которая описана в публикации Organic Syntheses, Coll. Vol.8, p. 350 (1993); Vol.68, p. 155 (1990) "Transesterification of methyl esters of aromatic and α,β - unsaturated acids with bulky alcohols: (-) - Menthyl cinnamate and (-) - Menthyl nicotinate ", в основном включает предварительное введение ментола в реакцию с н-бутиллитием (n-BuLi), сильнощелочным органическим соединением, которое, вследствие его нестабильности на воздухе, обычно поставляют в виде органического раствора (обычно в гексане) и которое считается чрезвычайно опасным, в особенности, при соприкосновении с водой, при этом происходит выделение газов, которые могут самопроизвольно воспламеняться.

В действительности, как это подробно описано авторами этой публикации, такую реакцию необходимо поводить в абсолютно безводной среде и в атмосфере, содержащей инертный газ, такой как аргон (т.е. при изоляции от окружающего воздуха вследствие высокой реакционной способности н-бутиллития и его несовместимости с водой, кислородом и диоксидом углерода), в растворителе, содержащем тетрагидрофуран, который является легколетучей бесцветной жидкостью, обладающей характерным неприятным запахом, огнеопасной и склонной к образованию пероксидов, которая может очень бурно разлагаться, и по этой причине к ней обычно добавляют ингибитор - бутилгидрокситолуол или хранят в герметично закрытых бутылях над гидроксидом натрия.

Конечный выход, указанный авторами, все еще является хорошим (77-83%), хотя по существу такой несомненно высокий выход обеспечен в основном тем, что в этом конкретном случае н-бутиллитий фактически используют не в качестве катализатора (т.е. не при низких концентрациях), а в качестве настоящего промежуточного реагента в являющихся сравнительно очень высокими количествах, даже почти в стехиометрическом соотношении с ментолом (100 ммолей ментола:88 ммолей н-бутиллития), только с целью получения другого реагента, ментолата лития, который, в свою очередь, вступает в реакцию со сложным метиловым эфиром, приводящую к образованию ментилникотината.

Однако все это обеспечено при расходах, которые делают всю процедуру невыгодной для производства в промышленном масштабе (в настоящее время 1 л 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане, продающегося фирмой Sigma-Aldrich, стоит 178,12 евро, а 8 л стоят 958,00 евро).

Поэтому вся процедура является более подходящей для проведения в лаборатории исключительно для учебных целей, чем для выполнения при промышленном производстве, принимая во внимание также тот факт, что в дополнение к указанным выше решающим экономическим факторам, в ней используют опасные растворители и соединения, которые являются токсичными и которые затруднительно хранить.

Кроме того, в этой методике получения также необходимо проведение сложных стадий деаэрации, осушения, непрерывной продувки аргоном, промывок водой, отделения органической фазы, сушки, перегонки и т.п.

Задачей настоящего изобретения является по меньшей мере частичное преодоление недостатков предшествующего уровня техники и обеспечение способа синтеза ментилникотината, который является альтернативным или даже улучшенным по сравнению с известными способами, по выходу и простоте, скорости выполнения, рентабельности и экологической устойчивости всех рабочих и производственных стадий, которые необходимы для получения продукта, обладающего высокой степенью чистоты.

Другой задачей является обеспечение способа, отличающегося также таким высоким выходом, что он является выгодным с промышленной точки зрения для крупномасштабного производства.

Эти и другие задачи, которые раскрытые ниже в настоящем изобретении, решены с помощью способа синтеза, предлагаемого в настоящем изобретении, обладающего особенностями, перечисленными в независимом пункте 1 формулы изобретения.

Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения раскрыты в зависимых пунктах формулы изобретения.

Таким образом, объектом настоящего изобретения является способ синтеза ментилникотината, обеспечивающий приемлемый для промышленности конечный выход ментилникотината, обладающего высокой чистотой, для проведения которого не требуется использование вредных растворителей, включающий две стадии: реакцию переэтерификации и последующую перегонку в вакууме в присутствии активированного угля.

Более подробно, способ синтеза, предлагаемый в настоящем изобретении, включает следующие стадии:

Стадия 1 - реакция переэтерификации ментола с С14-алкиловым эфиром (линейным или разветвленным) никотиновой кислоты (при условии, что этот сложный эфир и соответствующий спирт обладают температурами кипения, существенно более низкими, чем температуры кипения ментилникотината и ментола соответственно, чтобы их можно было легко отделить от смеси путем перегонки), предпочтительно сложного С12-алкилового эфира, более предпочтительно метилникотината, проводимая в присутствии щелочного катализатора, относящегося к классу алкилалкоксидов или алкоголятов R-O-Ме+, где R обозначает линейную или разветвленную С14-алкильную группу, предпочтительно С12-алкильную группу, и где Ме+ выбран из натрия и калия, более предпочтительно, если указанный алкоксид выбран из метоксида натрия и метоксида калия, еще более предпочтительно, если им является метоксид натрия,

предпочтительно, если указанный алкоксид содержится в количестве, составляющем от 0,1 до 10% (в пересчете на массу сложного эфира), и

отношение количества молей указанного ментола к количеству молей указанного алкилового эфира никотиновой кислоты составляет от 1:1 до 20:1,

реакцию проводят при температуре равной 40-150°С, предпочтительно 70-120°С, в соответствии со следующей схемой:

указанную реакцию переэтерификации также проводят при частичном вакууме, например при давлении равном от 100 до 400 мбар, для обеспечения удаления всего и только С14-алкилового спирта, который образуется в ходе реакции,

фильтрование конечной смеси, полученной после отгонки указанного алкилового спирта, для отделения твердого остатка катализатора, в основном содержащего ментилалкоксид, от оставшихся жидких компонентов.

Стадия 2 - перегонка смеси полученной на стадии 1, в присутствии активированного угля, предпочтительно, но не обязательно порошкообразного (РАС, порошкообразный активированный уголь), при концентрации РАС, равной от 0,1 до 5%, предпочтительно 0,3-1,2%, в пересчете на массу продукта, который необходимо перегнать,

проводимая при таких условиях температуры и пониженного давления, при которых сначала отгоняют сложный алкиловый эфир, который не вступил в реакцию на Стадии 1, и затем избыток ментола (оба представляют собой предшественники, которые можно повторно использовать в следующих реакциях), а потом чистый ментилникотинат.

Предпочтительно, если на Стадии 1 отношение количества молей реагента - сложного С14-алкилового эфира к количеству молей метанола составляет от 1:1,5 до 1:2.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, Стадию 1 проводят путем реакции переэтерификации ментола с метилникотинатом в присутствии метоксида натрия, чтобы обеспечить более легкое удаление соответствующего спирта (метилового спирта), который образуется на указанной Стадии 1.

На Стадии 2 размер, пористость и удельная площадь поверхности активированного угля (обычно порядка 500-2500 м2/г, предпочтительно примерно 1400 м2/г) являются существенными факторами, даже если эти параметры можно подходящим образом выбрать в зависимости от условий проведения реакции (температура, давление, скорость и эффективность перемешивания всей массы, которую необходимо перегнать).

Так, например, с целью предоставления информации, а не для какого-либо ограничения, можно отметить подходящий для задач настоящего изобретения порошкообразный активированный уголь, имеющийся в продаже под названием "Norit СА1" или "Norit CAP Super" от фирмы Norit Italia SpA, а также гранулированный (GAC, гранулированный активированный уголь), такой как "Acticarbone NCL 1240" и "Acticarbone NCL 816" от фирмы СЕСА Italiana SpA.

Выраженное в процентах количество использующегося GAC (обычно порядка 0,5-3 мас. %) по понятным причинам (меньшая площадь поверхности контакта) должно быть больше, чем количество РАС, однако он также обладает прекрасными рабочими характеристиками при использовании на Стадии 2, а также его возможно легче отделить и нейтрализовать для использования в следующей реакции. Установлено, что для задач настоящего изобретения применим активированный уголь практически всех имеющихся в настоящее время в продаже типов, хотя установлено, что порошкообразный, обычно использующийся для отбеливания растительных масел, является наиболее подходящим.

Значениями температуры и давления, использующимися на Стадии 2, являются, например примерно 100°С и 15 мбар для отгонки фракции метилникотинат/ментол и примерно 170°С и высокий вакуум (0,5-2,0 мбар) для отгонки ментилникотината.

Стадию перегонки 2 можно провести с помощью любой методики перегонки, известной в данной области техники, например, фракционная перегонка, молекулярная перегонка и т.п.

В предпочтительном варианте осуществления, описанном выше, на Стадии 2, смесь продуктов реакции, которую необходимо обработать путем перегонки в присутствии активированного угля, в основном содержит ментилникотинат, избыток ментола, небольшое количество сложного метилового эфира, который не вступил в реакцию, и вторичные смолообразные соединения, и обычно обладает желтым/янтарным/коричневым цветом в зависимости от количества вторичных терпеновых соединений, которые неизбежно образуются во время проведения Стадии 1.

После проведения Стадии перегонки 2 в присутствии активированного угля остается небольшое количество остатка, который затем отбрасывают, он состоит в основном из пропитанного активированного угля и смолообразных терпеновых соединений, обладающих температурой кипения, превышающей температуру кипения ментилникотината.

Выход ментилникотината, полученного способом, предлагаемым в настоящем изобретении, составляет по меньшей мере 65%, предпочтительно по меньшей мере 79%, более предпочтительно 83-87%.

Высокий выход, обеспечиваемый способом, предлагаемым в настоящем изобретении, в основном связан с тем, что в способе не требуется проведение таких дополнительных стадий, как нейтрализация и/или промывка водой, и/или отделение органической фазы, растворимой в летучих органических растворителях (т.е. метиленхлориде, диэтиловом эфире и т.п.), проведение которых обычно требуется в данной области техники в других способах, в которых используют пути синтеза, отличающиеся от предлагаемого в настоящем изобретении.

Установлено, что по данным GC-MS (газовая хроматография - масс-спектрометрия) степень чистоты ментилникотината, полученного после завершения способа, предлагаемого в настоящем изобретении, составляет по меньшей мере 98,5%, предпочтительно примерно 99,55% (оставшиеся 0,45% представляют собой чистый ментол). Показатель преломления при 20°С: 1,5074; tкип.=168°С (0,7 мбар); Плотность: 1,04 г/см3.

Полученный таким образом дистилированный ментилникотинат является совершенно прозрачным, белым (бесцветным), практически не обладающим запахом и не содержащим остаточных вторичных терпеновых веществ (как показано с помощью GC-MS и колориметрического анализа).

Авторы настоящего изобретения неожиданно и непредвиденно обнаружили, что присутствие такого активированного угля во время проведения перегонки продукта реакции на Стадии 2 обеспечивает значительное увеличение выхода, а также обеспечивает получение продукта обладающего очень высокой чистотой, который невозможно получить при проведении такой же перегонки при отсутствии активированного угля. Для подтверждения этого ниже приведен сравнительный пример.

Если не ограничиваться какими-либо теоретическими соображениями, то можно предположить, что кислая реакция активированного угля (значение рН обычно примерно равно 2,0-3,5) также является одним из факторов, обеспечивающих высокий выход при проведении способа, предлагаемого в настоящем изобретении, поскольку он способствует "нейтрализации" любых остаточных количеств щелочного катализатора, использующегося на Стадии 1.

Химическую инертность активированного угля и его устойчивость к воздействию высоких температур, как неожиданно оказалось, можно выгодно использовать на Стадии 2 перегонки ментилникотината, который вследствие его очень высокой температуры кипения (примерно 160°С при 0,7 мбар), необходимо перегонять при условиях использования высокой температуры (примерно 150-170°С) и высокого вакуума (0,5-2,0 мбар), как уже описано выше.

Исследования, проведенные авторами настоящего изобретения, показали, что в действительности при условиях использования таких температур и давления, если на Стадии 2 не используют активированный уголь, то это неизбежно приводит к попаданию в дистиллят окрашенных терпеновых веществ, которые вследствие промежуточных значений их температур кипения (т.е. находящихся между температурой кипения ментольной фракции и температурой кипения фракции сложного ментилового эфира), легко попадут в приемную колбу для дистиллята вместе с хвостовыми фракциями ментола и головными фракциями ментилникотината, в результате чего происходит неизбежное загрязнение (окрашивание) собираемого конечного продукта, что вынуждает работника, которому необходимо получить чистый и бесцветный продукт, обрабатывать дистиллят путем проведения дополнительных длительных и дорогостоящих стадий фракционной перегонки, что приводит к уменьшению конечного выхода ментилникотината.

Следует отметить, что преимуществом является то, что ни на Стадии 1, ни на Стадии 2, описанной выше, нет необходимости использовать органические растворители или промывать органическую фазу водой.

В действительности во всем способе не требуется проведение дополнительных стадий нейтрализации и/или отделения органической фазы с использованием делительных воронок, и/или последующей дегидратации с использованием осушающих реагентов.

Следует отметить, что в действительности весь способ синтеза ментилникотината (Стадия реакции 1 и Стадия перегонки 2), предлагаемый в настоящем изобретении, описанный выше, всегда осуществляют в безводной среде и в нем никогда нет необходимости проводить несколько промывок водой и последующих отделений органической фазы.

В частности, при проведении всего способа нет необходимости использовать химические органические растворители, не происходит выделения огнеопасных и взрывоопасных газов, не проводят процедур промывки (т.е. нескольких занимающих много времени стадий энергичного перемешивания смеси продуктов реакции в воде и последующего осаждения водной фазы), не проводят отделения органической фазы, нет необходимости сушки/дегидратации органического продукта. Преимуществом является то, что в способе, предлагаемом в настоящем изобретении, сложный эфир ментола и никотиновой кислоты, который отгоняют, является полностью безводным, обладает высокой степенью чистоты (>99,50%) и получен с высоким химическим выходом (>83%).

Легко понять, что наличие такого способа синтеза, как описанный в настоящем изобретении, который является простым, быстро выполнимым, экономичным, эффективным (высокий выход) и обладающим меньшим воздействием на окружающую среду, обеспечивает существенные преимущества, такие как снижение затрат и экономия производственных ресурсов и продолжительности изготовления продукции.

Для специалистов в области промышленного синтеза будет нетрудно понять, как в описанный в настоящем изобретении способ можно внести дополнительные или частичные модификации, такие как, например, использование других щелочных катализаторов или использование в качестве реагентов - сложных эфиров других эфиров никотиновой кислоты, или использование других количественных отношений реагентов или катализатора в зависимости от природы реагентов, или использование активированного угля других типов, однако все эти модификации входят в объем настоящего изобретения.

Ниже приведены иллюстративные, но неограничивающие примеры осуществления настоящего изобретения.

Пример 1

Стадия 1 - Реакция

615,20 г (3,9 М) Ментола и 360,00 г (2,6 М) метилникотината расплавляют в вакууме в реакторе, снабженном дистилляционной колонной. Добавляют 24,80 г щелочного катализатора, представляющего собой раствор метоксида натрия (5,4 М раствор в метаноле; 30 мас. %), который легко приобрести (в настоящее время использующийся, в частности, в промышленности при синтезе биодизельного топлива).

Полученную смесь перемешивают и постепенно нагревают до 70-120°С при пониженном давлении, необходимом и достаточном для отгонки всего метилового спирта (и только метилового спирта), который получают при реакции, обычно при давлении 100-400 мбар. Реакция протекает очень быстро и завершается в течение нескольких часов.

После удаления всего метилового спирта содержимое реактора извлекают и фильтруют (для разделения жидких продуктов реакции от твердого остатка катализатора, который можно собрать для последующего повторного использования).

Стадия 2 - Перегонка

Продукт, полученный на Стадии 1 (в основном содержащий ментилникотинат, избыток ментола, небольшое количество сложного метилового эфира, который не вступил в реакцию, и вторичные терпеновые соединения), обычно обладающий желтым/янтарным/коричневым цветом (в зависимости от количества терпеновых соединений, которые неизбежно образуются во время проведения Стадии 1), выливают непосредственно в роторный испаритель.

Перед началом перегонки добавляют подходящее количество порошкообразного активированного угля. Установлено, что оптимальная концентрация РАС в пересчете на полную массу продукта, который необходимо перегнать, составляет 0,3-1,2 мас. %.

Затем проводят перегонку при таких условиях температуры и пониженного давления, при которых сначала отгоняют небольшое количество метилникотината, который не вступил в реакцию на Стадии 1, и затем избыток метанольной фракции, с последующей отгонкой чистого ментилникотината.

В дистилляционном сосуде остается небольшое количество остатка, который затем отбрасывают, он состоит в основном из пропитанного активированного угля и смолообразных терпеновых соединений, обладающих температурой кипения, превышающей температуру кипения ментилникотината.

Установлено, что выход ментилникотината составляет 83-87%. Степень чистоты по данным GC-MS составляет 99,55% (оставшиеся 0,45% представляют собой чистый ментол). Внешний вид соединения: совершенно прозрачная белая (бесцветная), практически не обладающая запахом жидкость. Насыщенность цвета по шкале Хазена: 9 (колориметр Lange LICO-620, С/2°). Показатель преломления при 20°С: 1,5074 (рефрактометр Abbe, 589 нм).

Пример 2 (сравнительный)

Проводят процедуру, описанную в Примере 1, таким же образом, за исключением того, что не используют активированный уголь.

Получают продукт, обладающий ярко-желтым цветом, запахом пиридина, чрезвычайно загрязненный, обладающий степенью чистоты, составляющей менее 99%. Насыщенность цвета по шкале Хазена: 131. Показатель преломления при 20°С: 1,5053.

Настоящее изобретение не ограничивается описанными выше конкретными вариантами осуществления и без отклонения от объема настоящего изобретения, определенного формулой изобретения, в него можно внести многочисленные конкретные изменения, которые находятся в пределах компетенции специалиста в данной области техники.

1. Способ получения ментилникотината высокой чистоты, проводимый при отсутствии опасных растворителей, включающий следующие стадии:

Стадия 1 - реакция переэтерификации ментола с С14-алкиловым эфиром никотиновой кислоты в присутствии щелочного катализатора, относящегося к классу линейных или разветвленных С14-алкоксидов, при температуре, равной от 40 до 150°С, где отношение количества молей ментола к количеству молей указанного алкилового эфира никотиновой кислоты составляет от 1:1 до 20:1,

указанную реакцию проводят при частичном вакууме для обеспечения удаления только С14-алкилового спирта, который образуется в ходе реакции, и затем

фильтрование полученного при реакции продукта для отделения остатка катализатора от продуктов реакции;

Стадия 2 - перегонка смеси продуктов реакции, полученной на Стадии 1, в присутствии активированного угля, имеющего концентрацию, равную от 0,1 до 5% в пересчете на массу реакционной смеси, которую необходимо перегнать, проводимая при таких условиях температуры и пониженного давления, при которых сначала отгоняют указанный С14-алкиловый эфир никотиновой кислоты, который не вступил в реакцию на Стадии 1, затем избыток ментола, а потом чистый ментилникотинат.

2. Способ по п. 1, в котором С14-алкиловым эфиром никотиновой кислоты, использующимся на Стадии 1, является метилникотинат.

3. Способ по п. 1 или 2, в котором на Стадии 1 отношение количества молей С14-алкилового эфира никотиновой кислоты к количеству молей ментола составляет от 1:1,5 до 1:2.

4. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором температура на Стадии 1 равна от 70 до 120°С.

5. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором пониженное давление на стадии 1 равно от 100 до 400 мбар.

6. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором катализатором на Стадии 1 является метоксид натрия.

7. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором на Стадии 2 используют порошкообразный активированный уголь, обладающий удельной площадью поверхности, обычно составляющей порядка 500-2500 м2/г, предпочтительно удельной площадью поверхности, равной примерно 1400 м2/г.

8. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором температура и пониженное давление, использующиеся на Стадии 2 для перегонки ментилникотината, равны примерно 150-170°С и 0,5-2,0 мбар.

9. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором выход ментилникотината равен по меньшей мере 65%, предпочтительно по меньшей мере 79%, более предпочтительно 83-87%.

10. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором на Стадии 1 используют катализатор в количествах, составляющих от 0,1 до 10 мас.% (в пересчете на количество сложного эфира).

11. Способ по любому из предыдущих пунктов, предназначенный для получения ментилникотината, обладающего чистотой, равной примерно 99,55%.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к способу получения никотиновой кислоты путём прямого газофазного окисления 3-пиколина кислородом или обогащённым кислородом воздухом, в котором 3-пиколин, кислород, воду и газы рецикла подают в реактор, состоящий из трубок с неподвижным слоем гранулированного катализатора, омываемых хладагентом.
Изобретение относится к способу получения никотиновой кислоты путём прямого газофазного окисления 3-пиколина кислородом воздуха, в котором 3-пиколин, воздух, воду и газы рецикла подают в реактор, состоящий из трубок с неподвижным слоем гранулированного катализатора, омываемых хладагентом.
Изобретение относится к способу получения никотиновой кислоты путём прямого газофазного окисления 3-пиколина кислородом воздуха, в котором 3-пиколин, воздух, воду и газы рецикла подают в реактор, состоящий из трубок с неподвижным слоем гранулированного катализатора, омываемых хладагентом.

Настоящее изобретение относится к способу получения производного бензилового эфира 2-аминоникотиновой кислоты. Способ получения производного бензилового эфира 2-аминоникотиновой кислоты, включает взаимодействие производного 2-аминоникотиновой кислоты, описывающегося следующей формулой [I], в которой R1 означает атом водорода или C1-C4 алкильную группу и M означает атом водорода или щелочной металл, с производным бензила, описывающимся следующей формулой [II], в которой R2 означает атом водорода, атом галогена, C1-C4 алкильную группу или C1-C4 алкоксигруппу, A означает атом азота или метиновую группу (CH), X означает гидроксигруппу или атом галогена, и Y означает атом кислорода, метиленовую группу (CH2) или метиленоксигруппу (OCH2), (a) с использованием основания, где M означает атом водорода в формуле [I], и (b) с использованием галогенирующего реагента, где X означает гидроксигруппу в формуле [II], и затем взаимодействие производного 2-аминоникотиновой кислоты с производным бензила в ароматическом углеводородном растворителе в присутствии межфазного катализатора или третичного амина с получением производного бензилового эфира 2-аминоникотиновой кислоты, описывающегося следующей формулой [III], в которой R1, R2, A и Y являются такими, как определено для формул [I] и [II].

Изобретение относится к новому типу димерных четвертичных солей пиридиния общей формулы: где R является линейной или разветвленной алкильной или алкениленовой или алкиновой группой, содержащей от 8 до 18 атомов углерода; n является 0 либо 1; X является атомом галогена: хлором, бромом или йодом, обладающим биоцидным действием, а также к способу их получения.

Изобретение относится к способу получения 2-амино-6-метилникотиновой кислоты, представленной следующей формулой [I]: .Способ включает: (a) реакцию 2-хлор-3-циано-6-метилпиридина, представленного следующей формулой [II]: , в водном растворе аммиака с получением реакционного раствора, содержащего 2-амино-6-метилникотинамид, представленный следующей формулой [III]: ; и (b) удаление аммиака из реакционного раствора, и последующую реакцию 2-амино-6-метилникотинамида, представленного формулой [III], с основанием с получением 2-амино-6-метилникотиновой кислоты, представленной формулой [I].

Изобретение относится к новому способу получения 2-трифторметилизоникотиновой кислоты и ее эфиров формулы I где R1 представляет собой водород или C1-6-алкил, согласно которому осуществляют превращение производного 2-трифторметилпиридина формулы II где X представляет собой галоген или -OSO2CY3, где Y представляет собой галоген, с монооксидом углерода (СО) в присутствии реагента R1OH, в присутствии палладиевого комплексного катализатора, выбранного из хлорида палладия (II) с лигандом 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценом (DPPF).

Изобретение относится к способу получения 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенного)пиколината формулы I, включающему стадии а) контактирования трифторуксусной кислоты с п-метоксианилином в присутствии триарилфосфина и триалкиламинового основания в растворителе четыреххлористый углерод для образования ацетимидоилхлорида формулы А; b) контактирования ацетимидоилхлорида формулы А с 3,3-диалкоксипроп-1-ином формулы В в присутствии иодида меди(I), иодида щелочного металла и фосфата щелочного металла в полярном апротонном растворителе для получения (имино)пент-2-индиалкилацеталя формулы С; с) циклизации (имино)пент-2-индиалкилацеталя формулы С с амином R1-CH2-NH2 в присутствии неорганического основания щелочного металла в полярном апротонном растворителе при температуре приблизительно от комнатной до приблизительно 100°С для образования 4-(4-метоксифенил)амино-5-фтор-6-(замещенный)пиридин-2-диалкилацеталя формулы Е; d) хлорирования 4-(4-метоксифенил)амино-5-фтор-6-(замещенный)пиридин-2-диалкилацеталя формулы Е посредством 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона формулы F в полярном растворителе для получения защищенного 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенный)пиридин-2-диалкилацеталя формулы G; е) удаления защиты и гидролиза защищенного 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенный)пиридин-2-диалкилацеталя формулы G с помощью минеральной кислоты в полярном растворителе для получения 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенного)пиколинальдегида формулы Н; f) окисления 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенного)пиколинальдегида формулы Н хлоритом щелочного металла в присутствии неорганической кислоты и акцептора гипохлористой кислоты в водном спиртовом растворителе для получения 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенной)пиколиновой кислоты формулы J и g) этерификации 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенной)пиколиновой кислоты формулы J соединением формулы R2X, в которой Х представляет собой ОН, Cl, Br или I, для получения 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенного)пиколината формулы I.

Изобретение относится к способу получения производного бензилового эфира 2-аминоникотиновой кислоты формулы с высоким выходом и высокой степенью чистоты.

Изобретение относится к способу получения соединения формулы (I): или его соли, где W представляет собой Cl, Br или I; R представляет собой фенил, замещенный 0-5 заместителями, независимо выбранными из галогена и С1-С4алкокси;и R1 представляет собой С1-С12алкил или незамещенный или замещенный С7-С11арилалкил; включающему:(а) фторирование соединения формулы (II): где А6 представляет собой галоген или R;источником фторидного иона с получением соединения формулы (III): где В6 представляет собой F или R; и преобразование соединения формулы (III) в соединение формулы (IV): (b) галогенирование соединения формулы (IV) источником галогена с получением соединения формулы (V): и(с) конденсацию соединения формулы (VI): где X представляет собой Cl, Br или I; А2 представляет собой водород или R1; А3 представляет собой водород или W; А4 представляет собой Cl, F, NH2, NHCOCH3 или защищенную аминогруппу; А5 представляет собой F или Cl; с соединением формулы (VII): , где Met представляет собой Zn-галогенид, Zn-R, три(С1-С4алкил)олово, медь или В(OR2)(OR3), где каждый R2 и R3 независимо представляет собой водород, С1-С4алкил или взятые вместе образуют этиленовую или пропиленовую группу; в присутствии катализатора на основе переходного металла с получением соединения формулы (VIII): где преобразование (с) можно осуществлять перед, между или после преобразований (а) и (b).

Изобретение относится к дегидратору масла, который используется для обезвоживания масел: трансмиссионных, смазочных, компрессорных или гидравлических, загрязненных водой.

Изобретение относится к способу улучшения качества углеводородной смеси, отводимой в виде части потока орошения из установки дистилляции сырой нефти и имеющей начальную температуру кипения ниже 200°С, и по меньшей мере 5% состава которой имеет температуру кипения выше 500°С.

Изобретение относится к способу и устройству для опреснения воды. Способ опреснения соленой воды, в котором опресняемая соленая вода, подаваемая в виде струи или пелены, периодически подвергается воздействию сильной ударной волны и высокоскоростного потока горячих газообразных продуктов детонации, приводящему к тонкой аэродинамической фрагментации струи или пелены опресняемой соленой воды.
Изобретение относится к области предварительной обработки морской воды перед опреснением в адиабатном многоступенчатом опреснителе путем ее гидродинамической кавитационной обработки и активации атмосферным воздухом.

Изобретение относится к нефтеперерабатывающей промышленности и может быть использовано для перегонки нефтепродуктов под вакуумом. Способ конденсации парогазовой смеси из промышленных аппаратов вакуумной перегонки нефтепродуктов осуществляют с использованием смесительно-конденсационной системы включает в себя, по меньшей мере, охлаждение с частичной конденсацией парогазовой смеси и разделение ее на газовую и жидкую фазы в блоке конденсации, вывод жидкой фазы из блока конденсации в сборник конденсата через барометрический гидрозатвор с последующим ее разделением на углеводородную и водную фазы, подачу газовой фазы из блока конденсации в вакуумсоздающий блок, подачу хладагента в блок конденсации для охлаждения парогазовой смеси и рабочей среды вакуумсоздающего блока, вывод из системы углеводородного конденсата, водной фазы, несконденсировавшихся газов и отработанного хладагента.

Изобретение относится к нефтяной и газовой промышленности и может быть использовано для извлечения жирных газов из смеси углеводородных газов. Установка содержит, по меньшей мере, струйный аппарат, для сжатия смеси углеводородных газов, колонну стабилизации и блок абсорбции.

Заявленное изобретение относится к опреснению воды вакуумным дистилляционным методом и может быть использовано для опреснения и обезвреживания непригодной для употребления воды в районах с большим количеством солнечных дней.

Изобретение относится к ротационно-ударному испарителю (РУИ), который предназначен для испарения жидкостей, например нефти и нефтепродуктов, и может быть применен в установках для вакуумной перегонки, очистки, опреснения, получения элитных эфирных масел и спиртных напитков, а также в ряде других областей.

Изобретение относится к установкам для вакуумного фракционирования и может быть использовано для перегонки мазута в нефтеперерабатывающей промышленности. Вакуумная установка включает линию 1 подачи нагретого мазута в блок 6 вакуумного фракционирования и линию 3 вывода газов разложения с вакуумсоздающей системой 4.

Изобретение относится к нефтеперерабатывающей промышленности и может быть использовано при переработке тяжелых нефтяных остатков. Способ переработки тяжелых нефтяных остатков включает ввод нагретого в печи сырья в вакуумную колонну с отбором вакуумных дизельных и газойлевых фракций и остатка с использованием верхнего и нижнего циркуляционных орошений и вводом испаряющего агента в низ вакуумной колонны, способ отличается тем, что нижнее циркуляционное орошение после охлаждения в теплообменниках вводят в колонну двумя потоками на различные контактные устройства, расположенные выше вывода его из колонны, при этом количество верхнего потока нижнего циркуляционного орошения составляет не более 60% от общего количества вышеупомянутого орошения.

Изобретение относится к способу получения ментилникотината высокой чистоты, который включает реакцию переэтерификации ментола с С1-С4-алкиловым эфиром никотиновой кислоты в присутствии щелочного катализатора, относящегося к классу линейных или разветвленных С1-С4-алкоксидов, и перегонку смеси продуктов реакции в вакууме в присутствии активированного угля. Технический результат - высокий выход полученного ментилникотината высокой чистоты. 10 з.п. ф-лы, 2 пр.

Наверх